某省药监连发两文，剑指“关键少数”与“生产行为”——MAH监管全面进入“穿透式”实质合规新阶段

2026年6月初，海南省药品监督管理局接连发布两份重磅文件——《关于紧盯“关键少数”全面压实药品生产企业质量管理体系主体责任的若干措施》和《关于加强药品生产行为监管 规范生产质量管理的若干措施》。两份文件相互配套、互为补充，标志着海南药品生产监管从“宏观合规要求”向“微观过程实质性管控”的全面升级，对药品上市许可持有人（MAH）提出了更为严格、更为具体的合规要求。

一、 文件定位与核心逻辑

这两份文件的关系可以概括为：“管住关键人，才能管好关键事”。前者是后者的组织保障和动力来源，后者是前者职责的具体落脚点和检验标准。

二、《紧盯“关键少数”》对MAH关键人员的要求再压实

1. 企业负责人：文件明确企业负责人是药品质量管理的第一责任人，并提出三项具体要求：

第一，资源保障责任：企业负责人必须保障质量管理体系建设、设备设施改造升级、检验仪器配置及人员培训等所需资金投入，确保质量管理条件与生产规模及品种风险相匹配。严禁削减必要的质量控制环节、降低检验标准或减少安全保障投入。

第二，管理评审机制：企业负责人应当每年至少组织一次质量管理体系的全面管理评审，定期听取质量负责人关于产品质量风险、偏差趋势、客户投诉及监管检查发现问题的专题汇报，并对重大质量事项作出明确决策。

第三，禁止商业干预：严禁企业负责人以销售目标、交货期限、降低成本等商业理由向生产部门和质量部门施加不当压力，迫使降低质量标准、放宽放行条件或放行存在质量隐患的产品。

2. 质量负责人：确保独立行使质量管理职权

文件强调，企业应当保障质量负责人独立履行职责，严禁企业负责人、实际控制人或任何部门以商业理由干预、限制或阻碍质量负责人开展质量否决、供应商否决、偏差调查及变更控制等质量管理工作。质量负责人应当全面负责药品生产全过程的质量管理，建立质量控制和质量保证体系，监督相关质量管理规范执行。

3. 质量受权人：严禁“只盖章不审核”

文件特别强调，质量受权人应当独立履行产品放行职责，确保每批放行产品的生产、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准。质量受权人应确保对批生产记录和批检验记录进行实质性审核，严禁“只盖章不审核”或流于形式。严禁企业负责人或任何层级人员干预、胁迫质量受权人违规放行不合格产品。

4. 生产负责人：必须严格按照核准工艺组织生产

文件明确，生产负责人必须严格按照监管部门核准的处方工艺组织生产，确保严格执行《药品生产质量管理规范》《药品上市后变更管理办法（试行）》等要求。严禁生产负责人指使或默许生产人员擅自更改生产工艺、删减操作步骤、放松中间体控制标准或无视生产偏差，防范因追求利益而导致的质量失控风险。

同时，生产负责人应当基于企业实际的生产条件、设备产能及质量管理保障能力，科学编制并严格执行生产计划。严禁在质量管理体系无法有效覆盖的条件下，盲目承接订单、超设备设计产能或超人员负荷组织生产。

5. 关键人员变更管理

企业关键人员发生变更的，企业应当对其进行充分的资质评估和能力确认，确保接任人员具备相应的能力和经验，并按规定及时申请许可登记事项变更，严禁“挂名”或“空降”不具备履职能力的人员。

企业负责人、质量负责人、质量受权人和生产负责人等关键人员应当是企业的全职人员，具备足够的时间精力履行相应职责。

三、《加强药品生产行为监管》对生产过程的要求再升级

1. 严格依据注册核准工艺组织生产

企业必须严格按照经核准的药品注册标准和生产工艺组织生产，确保生产全过程持续符合法定要求。任何未经法定程序批准的变更，或未按规定进行备案、报告的变更，一律禁止投入生产；严禁擅自调整关键工艺参数。

2. 落实数据完整性主体责任

企业必须全面落实“可归属、清晰、同步、原始、准确、完整、一致、持久、可用”的数据管理原则，建立健全数据管理程序。确保所有生产检验数据全生命周期真实、准确、可追溯，严密防范数据篡改、伪造及隐匿等违规风险。

3. 规范计算机化系统合规管理

企业应当严格管控实验室信息管理系统（LIMS）、制造执行系统（MES）等计算机化系统。确保系统权限分配合理，审计追踪功能全面开启且不可关闭；明确所有使用和管理计算机化系统人员的职责和权限，只有经授权人员，方可修改已输入的数据，严禁通过技术手段绕过系统控制修改、删除业务数据。

4. 强化物料与能耗逻辑校验

文件特别指出，药品监管部门应当通过现场核算物料平衡、比对收率异常波动、校验水电气等生产消耗与产量的逻辑匹配度等实质性手段，验证生产过程的真实性，提升发现隐蔽性质量风险的能力。

对MAH的影响：这一要求意味着监管检查已从“文件对文件”升级为“数据对实物”的穿透式核查。MAH对受托方的年度审计，也应当将受托方的物料平衡、能耗数据等纳入审计范围，确保受托方生产过程真实、可控。

5. 完善生产检验异常数据内部报告制度

企业应当完善生产检验数据异常偏差的内部报告与彻底排查机制。对于产量突增突降、物料消耗异常、成品率畸高畸低、检验结果超标（OOS）或超趋势（OOT）等关键异常信号，企业必须开展深层次的根源性调查，杜绝避重就轻或虚假说明。

6. 严格落实MAH委托生产延伸责任

文件明确要求，MAH必须对受托方的质量保证能力和风险控制能力进行实质性现场审计，定期对受托生产全过程进行监督和质量管理评估，确保受托方严格按照批准的工艺组织生产，防范“委托即卸责”倾向。

对MAH的影响：这正是MAH年度审计的核心法律依据。MAH应当每年至少一次对受托方进行现场审计，审计内容应涵盖受托方的生产条件、技术水平、质量管理体系、物料管理、生产过程控制、检验能力、数据完整性等。审计报告应真实反映受托方的实际状态，发现的问题应跟踪整改闭环。

四、两份文件对MAH的影响

五、合规行动建议

面对监管持续升级，MAH应从以下方面着手，将主体责任落到实处：

（一）开展体系差距分析

对照两份文件的要求，对现有质量管理体系进行全面评估，明确差距和整改方向，为后续完善提供依据。

（二）完善关键人员履职机制

ü 企业负责人：落实年度管理评审，定期听取质量汇报

ü 质量受权人：确保批放行实质性审核，留存完整审核记录

ü 质量负责人：保障独立行使质量管理职权

ü 生产负责人：严格按照核准工艺组织生产

ü 关键人员变更：做好资质评估，及时办理变更登记

（三）强化委托生产延伸管理

ü 将年度审计从“形式合规”转向“实质有效”，重点核查工艺一致性、数据完整性、物料平衡、偏差变更管理等

ü 在质量协议中补充数据查阅、偏差报告、变更批准等条款

ü 建立双方质量信息沟通清单，确保信息传递及时、记录完整

（四）规范生产行为管理

ü 严格依据注册工艺组织生产，未经批准不得变更

ü 落实数据完整性要求，确保计算机化系统审计追踪开启

ü 完善偏差、OOS、OOT的根源调查和CAPA跟踪

六、CIO合规保证组织——MAH年度审计及合规解决方案

对受托方的年度现场审计，自126号公告以来已是MAH的法定义务。然而，在实际执行中，部分MAH的年度审计仍存在深度不足、整改跟踪不到位等问题。在监管持续升级的背景下，MAH亟需将年度审计从“形式合规”转向“实质有效”。

CIO合规保证组织深耕药品合规领域多年，为MAH提供专业的受托方年度审计及合规解决方案：

CIO的优势：近22年药品GMP合规服务经验，资深GMP专家团队，已为全国多家B证持有人提供GMP审计服务，审计报告获得行业认可。