2019年8月1日，国家药品监督管理局发布了《关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》（国药监械注〔2019〕33号），明确了医疗器械注册人制度由原来的3个试点省份扩大到包括湖南省在内的21个省份，现就我省开展医疗器械注册人制度试点工作政策解读如下：一、制定依据中央办公厅国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》、《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650号）、《医疗器械注册管理办法》（原国家食品药品监督管理总局局令第4号）、《体外诊断试剂管理办法》（原国家食品药品监督管理总局局令第5号）、国家药品监督管理局《关于扩大医疗器械注册人制度试点工作的通知》（国药监械注〔2019〕33号）、《关于发布《长江三角洲区域医疗器械注册人制度试点工作实施方案》的通知》（沪药监械管〔2019〕112 号）等规定。二、目的和意义医疗器械注册人制度是通过解放现有《医疗器械监督管理条例》法规框架下医疗器械注册证书、医疗器械生产许可证书的“捆绑”模式，推进“两证分离”改革制度，是由医疗器械注册申请人（以下简称“申请人”）提出申请，其样品委托受托人生产并获得《医疗器械注册证》后，成为医疗器械注册人（以下简称“注册人”），注册人委托生产企业（以下简称“受托人”）生产产品并以注册人名义上市。“注册人”须对医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、不良事件报告等全生命周期产品质量承担全部法律责任，确保提交的研究资料和临床试验数据真实、完整、可追溯，确保对上市医疗器械持续研究，及时报告发生的不良事件，评估风险情况，并提出改进措施；“受托人”须承担法律法规规定的责任和双方协议约定的责任。实施医疗器械注册人制度激发医疗器械市场主体创新活力，优化资源配置，落实主体责任，实现管理创新，鼓励医疗器械产业园区集约发展，鼓励企业做优做强。三、实施注册人/受托人/产品的范围和条件（一）试点范围境内第二类、第三类医疗器械（含创新医疗器械），原国家食品药品监督管理总局发布的禁止委托生产医疗器械目录的产品除外。（二）注册人应当具备以下条件：1.住所或者生产地址位于湖南省内的企业、科研机构。2.能够承担法律法规规定的责任和协议约定的责任。3.具备专职的法规事务、质量管理、上市后事务等工作相关的技术与管理人员，具有医疗器械监管法规和标准相关知识和经验。4.建立与产品相适应的质量管理体系并保持有效运行，有对质量管理体系独立进行评估、审核和监督的人员。5.具备承担医疗器械质量安全责任的能力。（三）受托人应当具备以下条件：1.具有与受托生产医疗器械相适应的生产条件。2.具备与受托生产医疗器械相适应的质量管理体系。四、实施医疗器械注册人试点主要内容1.注册人可以自行生产，也可以委托一家或多家受托企业生产。受托企业可提交注册人的《医疗器械注册证》办理《医疗器械生产许可证》或申请相关变更。注册人委托生产的《医疗器械注册证》应当载明受托企业、生产地址等信息。2.注册人可以自行销售，也可以委托具备《医疗器械经营许可证》或备案凭证的企业销售医疗器械。3.注册人可以通过聘用独立法规事务、质量管理等第三方机构，协助落实医疗器械全生命周期的主体责任。鼓励购买商业责任保险，探索担保人制度。五、试点申请注册申请人或注册人明确样品或产品的受托生产企业后，由受托生产企业应当向所在地省级药品监督管理部门备案，由省局医疗器械处出具湖南省医疗器械注册人制度试点工作受托企业备案凭证。注册申请人申请试点流程：1.受托企业备案 2.首次注册 3.申请许可证核发或变更。注册人（已获证产品企业）申请试点流程：1.受托企业备案 2.生产许可证变更 3.注册登记事项变更。关于产品注册、生产许可的申报要求可以在省局网站政务服务办事指南栏目中查看，需要补充内容见《湖南省医疗器械注册人试点工作实施指南》（试行）。六、办理窗口省药品监管局政务窗口已入驻省政务服务中心（长沙市天心区银杏路6号）。七、医疗器械注册人制度试点监督检查生产许可证变更由受托生产企业提供相关资料，受理后根据情况对注册人及受托企业同步进行现场核查验收，如注册人产品与受托企业生产范围一致且对受托企业在一年内通过全项目监督检查的原则上可不重复检查，由注册人、受托方根据《湖南省医疗器械注册人委托生产质量管理体系实施指南（试行）》要求提交双方质量管理体系符合相关要求的承诺。医疗器械注册人制度试点申请通过后“注册人”“受托人”将被列为重点监管企业，如监督检查中发现存在违法情形或产品质量安全问题的，监管部门将依法予以查处，并对相关产品进行责令召回等处理。

各药品生产企业：　　为加强全省药品生产企业生产质量监管，结合国家局工作要求、《黑龙江省药品监督管理局2020年工作要点》中对上市后药品监管的工作要求，落实企业主体责任，防止省内企业发生重大药品生产质量问题，现提示企业在日常的生产和质量控制过程中须特别关注以下5方面问题：　　一、确保生产和检验过程真实可追溯。批生产记录设计内容应真实反应生产全过程；应确保批记录中填写的数据与实际生产过程的数据相一致；应做好检验数据备份和管理，确保原始记录、原始图谱、原始数据、检验辅助记录真实可追溯；要严格按照法定质量标准（或企业内控质量标准）进行检验，严禁套用图谱。加强记录管理，应采取必要措施确保空白批生产、批检验及各类记录受控发放和回收；严禁随意发放、废弃、誊写记录，严禁编造记录。　　二、加强物料及供应商管理。应确保物料从购进到使用全过程可追溯，保证相关票据、台账、记录真实可靠；应加强物料供应商审计，建立完整全面的供应商审计档案，合理划分物料等级，完成必要的现场审计工作，确保真看真审，杜绝原料中药材把关不严的问题；对需要进行生产和使用备案的中药提取物，要及时按照国家有关规定进行备案。　　三、严格按照批准的生产工艺和处方组织生产。严禁擅自改变生产工艺和处方，严禁未按照处方投料、擅自添加辅料的违法行为；不得偷工减料，不得以次充好；涉及生产工艺和处方变更的，要做好变更控制，并及时按照国家有关法律法规进行研究、申报。　　四、对发现的质量风险采取有效的纠正预防措施。全省药品生产企业要认真学习贯彻药品生产监管法律法规，持续关注各级监管部门发出的各类公告、通告，进一步加强守法守规意识，认真查找自身存在的质量安全隐患和风险点。对药品抽检不合格、不良反应监测、企业自检中发现的质量风险开展系统性调查，制定有效的整改措施及时弥补生产质量管理漏洞，防范重大质量安全风险发生。　　五、积极配合监管部门检查。各企业不得拒绝和逃避检查。因发生拒绝、逃避检查行为，造成无法完成检查工作的，检查结果按照不符合相关质量管理规范或者其他相关要求进行处理。我局将对企业存在涉嫌违法或严重违反《药品生产质量管理规范》依法严厉查除涉嫌犯罪的依法移交公安机关处理。　　

　　为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《无源医疗器械产品原材料变化评价指南》，现予发布。　　特此通告。　　附件：无源医疗器械产品原材料变化评价指南无源医疗器械产品原材料变化评价指南医疗器械产品获批上市后，注册人为进一步提高产品质量、满足法规及标准要求，或完善供应链等原因常需要对产品的生产设备、原材料、生产工艺、检验方法、质量控制标准等进行改变。根据医疗器械生产质量管理体系要求，当选用的材料、零件或者产品功能的改变可能影响到医疗器械产品安全性、有效性时，应当评价因改动可能带来的风险，必要时采取措施将风险降低到可接受水平，同时应当符合相关法规的要求。注册人建立有效的变更控制程序是确保生产管理体系持续改进以实现生产高质量产品的关键，也是医疗器械生产质量管理体系中的重要环节。一般来说，变更控制程序包括变更的识别、发起、分析、评审、验证、确认、批准、实施等环节。其中，对变化内容进行分析、验证和/或确认、评审是企业应着重完成的工作。原材料是医疗器械产品实现其预期功能的重要载体，也是其安全性和有效性的重要保障，使得医疗器械原材料变化的变更控制在各项变更事项中显得尤为重要。因此，当生产产品所用的原材料发生变化时，注册人应充分评估原材料变化对最终医疗器械产品可能带来的影响，以将变化引起的风险降低至可接受范围，并根据法规要求评估是否需要进行注册审批。本指南旨在给出系统的、具有指导意义的无源医疗器械产品原材料变化进行风险分析的指南性文件，用于指导注册人规范相关产品的设计开发、注册申报及质量控制，同时也用于指导监管部门对相关无源医疗器械原材料变化引起的注册申请的技术审评。本指南是对无源医疗器械产品原材料变化的一般评价流程，注册人应依据具体产品的特性对评价的内容进行充实和细化，还应依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用。若不适用，需详细阐述其理由及相应的科学依据。本指南是对注册人和审查人员的指导性文件，不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指南。本指南是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指南相关内容也将进行适当的调整。一、适用范围本指南仅适用于无源医疗器械产品原材料变化评价的一般程序，不适用于无源医疗器械产品的适用范围、规格型号等的其他变化。无源医疗器械初包装材料改变、有源医疗器械中的无源组件原材料改变，以及无源医疗器械因生产工艺的改变而带来最终产品的生物相容性和/或物理化学特性等的改变，也可以参考本指南执行，比如骨科器械用金属材料喷砂工艺的改变、牙种植体的表面酸蚀处理工艺的改变等。本指南不对材料变更是否需要进行注册审评审批以及具体注册形式（如首次注册、注册变更）进行规定，企业可参考《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）、《医疗器械注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）等相关法规及指南要求并根据企业产品变化情形进行判定。由于医疗器械产品种类多样、不同产品的风险差异较大等原因，本指南亦不可能将所有产品的所有原材料变化的事项进行穷举，仅对因原材料变化而应进行的评价思路进行阐述并给出了可参考的评价流程（见附录1）及变更事项举例（见附录2）。对未列举到的材料变化情形，注册人可按照评价流程图要求、参考相关案例并根据企业产品特点参考进行评估。二、基本原则风险管理贯穿于医疗器械生产质量管理体系全过程，变更控制也应符合医疗器械生产质量管理体系中风险管理的要求，特别是风险分析、风险评价、风险控制以及再评价等。针对原材料变化的评价，注册人应首先遵循风险管理的原则，制定有效的风险控制方案并对控制措施的有效性进行分析验证（包括确认活动）。在采取风险控制措施后，对于任何剩余风险，都应使用风险管理计划中规定的准则进行评价。如果剩余风险判断为不可接受，则应采取进一步的风险控制措施或进行风险受益分析，直至接受或拒绝原材料变化。在进行具体的风险管理时，注册人可以参照医疗器械安全有效基本要求清单、医疗器械设计开发相关程序等文件要求进行评估。医疗器械安全有效基本要求清单包括基本要求、采用的方法、客观证据三个方面，企业可对照清单，考虑变更是否对基本要求造成影响，适当时应通过一定的方法评判其带来的风险大小。三、变更决策评估路径需要明确的是医疗器械的种类多样，所用材料也各有不同，即便是同一种原材料的改变，其在同一器械的不同结构/部位中所发挥的作用不同，当原材料变化时对产品的临床应用风险影响也各不相同。因此，想通过一个指南给出所有材料改变带来的风险是不太现实的，但可以参考某些相似的路径进行简化。本指南即对常用的路径进行了描述。评价首先要根据医疗器械自身的特性和预期用途，按照风险管理的要求，对照医疗器械安全有效基本要求清单、设计开发及变更控制程序要求等相关文件，识别所有原材料变化可能带来的危险（源）或伤害，然后对每种风险进行不同的验证和评估，比如通过已有数据及信息的搜集论证、实验室研究等，必要时还应通过动物实验甚至临床评价进行论证。当风险被评价为不能接受时应制定措施降低或控制风险，甚至拒绝原材料变化。需要说明的是，当完成变更后还应继续通过不良事件监测等手段对医疗器械风险信息进行收集、评价、干预、控制等，最大限度地控制医疗器械潜在的风险，才能保证医疗器械安全有效。一般来说，原材料变化可能对医疗器械的产品性能、生物相容性、生物安全性、灭菌/消毒效果及残留、有效期等产生影响。实验室研究、生物学评价或临床评价等均是验证风险控制措施有效性的手段。注册人宜先通过已有数据及信息对已识别风险所实施控制措施的可行性及有效性进行评审。当证据不足时，需通过实验室研究等前期研究对已识别风险所实施控制措施的有效性进行验证。只有在前述研究不足时，才考虑通过动物实验开展进一步验证，必要时还应进行临床评价，对于动物实验研究和临床评价的决策可参考相关指南规定。实验室研究一般指针对非活体动物/人体开展的研究，为便于讨论，本指南将非生物学评价、非动物实验的其他临床前研究统一在实验室研究部分进行阐述，比如有效期、灭菌/消毒效果及残留（如适用）、性能研究等。（一）判断材料变化形式参考附录1决策路径要求，注册人应首先判断产品原材料是否发生变化。一般来说，产品原材料发生改变一般包括以下几种情形：一是原材料类型的改变，如管路类材料由聚氯乙烯变成聚氨酯等；二是材料组分和/或配比发生改变，如聚氯乙烯材料中增塑剂、抗氧化剂的成分和/或比例改变，虽然材料类型仍为聚氯乙烯，但材料的性能已经完全不同；三是材料制备工艺的改变，比如某些橡胶材料的硫化工艺、金属材料的锻造工艺、透明质酸钠的提纯方法等的改变。除此之外，还会存在其他可能涉及前述类型的改变，如原材料制造商、牌号等的变化。具体可参考附录2举例。值得注意的是，医疗器械生产企业有义务通过各种方式获得原材料变化的具体内容。当某些情况下不能获得原材料组成成分信息时，可通过相关标准及文献或者适当的化学分析提供进一步的证据。化学分析的过程、方法及要求等可参考相关标准及相关指南（如相关原材料标准、GB/T 16886系列标准、可沥滤物相关指南等）。（二）生物学评价一般来说，注册人应首先判断变化材料是否与人体发生直接或间接接触。需要说明的是某些器械可通过关联路径（如液体或气体）接触人体组织或人体成分，那么这种材料应被认为与人体间接接触。还有一部分医疗器械，虽然不直接接触人体，但仍需考虑生物学危害（如接触配子、胚胎的体外辅助生殖用器械）。尽管大多数植入物材料与患者接触，也存在例外情况。例如，某些植入式产品会与人体组织或体液直接接触，但植入物内部的某些组件由于被密封不与患者接触，那么这类材料可被认为不与人体接触。其次，注册人应对任何材料变化进行评估以判断是否引发任何新的生物学危害。风险评估过程中应根据材料变化的类型、材料在器械中发挥的作用等特点，并充分考虑申报器械的临床应用、接触时间、接触性质等进行，某些情况下还应考虑因材料变化造成的某些物理特性（几何构造、颗粒等）改变，进而带来的潜在生物相容性风险，具体可参考ISO/TR 15499-2016《医疗器械的生物学评价在风险管理过程中进行生物评价的指导》、GB/T 16886系列标准等文件中的生物相容性的风险评估要求。在进行危害识别过程中应注意文献资料的收集评估，以识别出与使用器械相关的特殊风险或可能的风险消减措施。例如，如果注册人拟新引入一种原材料，而参考文献指示该材料中的某种成分具有潜在的致癌性风险，则应对特殊风险开展评价，必要时拒绝变化。在进行生物学评价过程中，注册人应判断是否使用了与已上市类似器械相同的材料（包括接触时间及接触性质等）。如果注册人使用的材料与已上市的类似器械相同，并且，该类似器械不存在上市后引发生物相容性问题的证据，那么注册人可以认为原材料改变带来的生物学风险已得到了控制。在与已获批相似器械进行比较时宜考虑已在中国境内获得医疗器械注册证的器械材料的相关数据和信息，因为可能无法获取其他制造商或供应商完整的制造和加工工艺，注册人利用本企业生产产品的数据和信息将更加有意义。值得注意的是，前述与已获批类似器械相同指的是应具有相同的配方或化学成分，并且应使用相同工艺（包括灭菌工艺）的器械（应与含有该材料的最终器械进行比较，而不是在原料之间进行比较），或通过充分的化学表征及毒理学等评价手段获得其与已进行评价的器械材料具有等同性，或具有更低的风险。此外，发生材料变更的器械或组件的物理特性、聚合物固化时间等物理特性也应属于评价的因素。如无法与已获批相似器械进行有效对比时，注册人应针对已识别出的生物学危害并参考相关标准及指南进行生物学评价（如GB/T 16886系列标准、YY/T 0268系列标准等）。（三）实验室研究医疗器械原材料变化除通过生物学评价评估其可能的生物学危害之外，还宜对照产品安全有效性清单要求、设计开发程序等文件，通过实验室研究评估变化对产品性能、灭菌、有效期等的影响。首先，注册人应考虑原材料改变是否影响相关组件或最终产品的理化性能、使用性能等。其次，还应参考安全有效性清单、设计开发程序要求等文件规定，考虑前述性能风险之外的其他风险，比如消毒/灭菌效果及残留、有效期等均应在考虑范围之内。比如某些管路类产品由聚氨酯变更为聚氯乙烯（PVC），鉴于不同材料的老化性能有所不同，应对此类变更后产品的有效期影响进行评估。不仅是材料类型的改变需要考虑前述影响，材料组分或者牌号的改变时也应考虑，比如不同配方PVC制品中的增塑剂含量有所不同，体现在最终医疗器械成品的增塑剂溶出量也有所不同，因此，改变牌号或材料的组分还应考虑可沥滤物的影响。（四）动物实验及临床评价当生物学评价和实验室研究结束后，应评价其风险是否可接受。只有当前述研究不足时，才考虑通过动物实验开展进一步的验证，具体原则和要求可参考医疗器械动物实验研究相关技术审查指导原则。而某些材料的改变可能产生临床的影响，这种影响又无法通过前述实验室研究和/或生物相容性和/或动物实验评价进行充分评价时，则应考虑进行临床评价。如果材料变更后产品仍属于豁免临床试验目录产品，则可以不进行临床试验验证，但注册人应根据《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2015年第14号）进行评价。如材料变更后产品不在豁免目录，则应考虑其是否和已获准上市产品在基本原理、结构组成、制造材料、生产工艺、性能要求、安全性评价等方面基本相同，或者差异性不对产品的安全有效性产生不利影响。具体可参考《医疗器械临床评价技术指导原则》规定。如上述评价路径均无法充分验证因材料变化所带来的风险，则还应进行临床试验验证。（五）风险评价及控制需要说明的是，当风险评价认为存在风险时，应根据YY /T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》等标准要求继续通过风险控制措施、风险受益分析等手段进行评价，直至拒绝变化或降低风险至可接受水平。我国已实施医疗器械主文档制度，不管原材料制造商是否已进行主文档登记，医疗器械注册人作为医疗器械产品质量的责任方，均应与原材料制造商签署责任义务协议，并对任何可能对最终医疗器械产生影响的原材料改变进行充分评估。建议注册人充分利用医疗器械主文档中关于原材料的相关技术资料开展评价工作。最后，风险管理应贯穿于医疗器械产品整个生命周期，变更后产品上市后也应继续通过不良事件监测等手段对医疗器械风险信息进行收集、评价、干预、控制、预防，最大限度地控制医疗器械的潜在风险，确保医疗器械产品的安全有效。四、参考文献1.FDA.Deciding When to Submit a 510（k） for a Change to an Existing Device[EB/OL].2.医疗器械动物实验研究技术审查指导原则 第一部分：决策原则（国家药品监督管理局通告2019年第18号）3.FDA.Deciding When to Submit a 510（k） for a Software Change to an Existing Device[EB/OL].4.FDA:30-Day Notices, 135-Day PremarketApproval （PMA） Supplements and 75-Day Humanitarian Device Exemption（HDE） Supplements for ManufacturingMethod or Process Changes[EB/OL].5.YY/T 0316-2016 医疗器械风险管理对医疗器械的应用6.GB/T16886.1-2011医疗器械的生物学评价-第1部分：风险管理过程中的评价与试验中的相关生物相容性的风险评估要求7.ISO 14971,Medical Devices -- Application of Risk Management to Medical Devices.8.ISO/TR 15499-2016,Biological evaluation of medical devices — Guidance on the conduct of biological evaluation within a risk management process.9.FDA:Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices - Part 1: Evaluation and testing within a risk management process"[EB/OL].六、编写单位本指导原则由国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心编写并负责解释。附录1无源医疗器械产品原材料改变评价流程附录2常见无源医疗器械产品原材料变化评价举例医疗器械种类繁多，按照其与人体接触时间的不同，可分为短期、长期及持久接触类产品，按照与人体接触性质分类，可分为表面接触器械、外部接入器械和植入器械。所用材料更是多种多样，按照器械所用材料种类可分为高分子材料、金属材料、无机非金属材料等，高分子材料包括聚氯乙烯、聚氨酯、苯乙烯类热塑性弹性体等，金属材料包括不锈钢、钛合金等，无机非金属材料包括羟基磷灰石、β-磷酸三钙等。一方面，相同类型原材料其组成、配比及加工方法的不同可能会对最终医疗器械产品产生不同程度的影响。比如改变聚氨酯聚合物合成所用单体组分及分子量都会对最终聚氨酯材料的性能产生影响，进而对最终医疗器械产品的物理化学性能和生物相容性产生不同的影响。再比如聚氯乙烯材料，一般由聚氯乙烯聚合物和一定比例的添加剂组成，常见的添加剂包括增塑剂、抗氧化剂、稳定剂等。所以，同是聚氯乙烯材料，其组成组分及含量可能完全不同。另一方面，医疗器械产品通常包括多种组件，每种组件在器械中所发挥的作用各不相同，且每种组件的材料可能有所不同。所以不同组件的相同材料的变更对产品的安全性、有效性产生的影响也有所差异。所以，在进行因产品原材料变化引起的风险评估过程中，注册人可根据产品原材料变化的具体情形、材料在医疗器械中发挥的作用以及医疗器械产品预期用途、接触方式、接触时间等风险因素进行综合分析评判，合理利用各种手段进行风险评估，最大限度降低变化带来的可能风险。（一）原材料类型的改变一般来说，原材料类型的改变需要结合原材料变化情况、原材料所在组件在器械中发挥的作用、材料变化对产品性能产生的影响程度等情况进行综合判断。具体示例如下：1.中空纤维血液透析器中空纤维透析器一般由外壳、透析膜、封装胶、端盖、密封圈等组成，用于肾衰竭患者的血液透析治疗。中空纤维膜与人体循环血液发生直接接触，是透析器产品发挥作用的基本载体，因此膜材料发生改变，按照附录中评价流程，则需要进行生物学评价以确保不会产生生物学风险。除此之外，由于新材料的使用，其对产品的物理、化学和生物学性能均产生影响，还应进行其他实验室研究，特别是对产品有效期、可沥滤物等都需要重新评估。但充分的实验室研究和生物学评价并不足以消除其所有潜在的风险。比如，由于该类产品与循环血液接触，材料与血液的相互影响以及临床清除性能等无法通过实验室研究及生物学评价完全验证，因此还需要通过临床评价的方式评价其安全有效性。但如果是透析器外壳材料的改变，其材料的改变不会对透析器最主要的清除及滤过性能产生实质性影响，因此材料改变带来的评价一般可通过常规的实验室研究完成，不需要通过临床试验的方式评价其新增风险。2.面部植入材料整形用面部假体由膨体聚四氟乙烯变更为硅橡胶，属于医疗器械主体材料类型发生变更。两类材料制备的面部植入体在理化性能方面存在较大差异，例如膨体聚四氟乙烯材料属于高分子树脂，表面有微孔，具有高强度耐腐蚀等优点，硅橡胶材料属于弹性体，存在较好的弹性，表面往往较光滑。鉴于两者化学组成、生产工艺、高分子结构完全不同，此种变化情况，注册申请人应提交产品理化性能的研究资料、生物学评价资料等。考虑到整形用面部假体材料的变化对于填充整形效果、局部植入异物反应等安全性指标存在较大影响，还需要进行规范的临床评价。3.球囊扩张导管球囊扩张导管外管材料由聚氨酯变更为聚醚嵌段聚酰胺，应开展实验室研究评价产品性能的变化情况，重点关注物理性能（模拟使用、推送性能、抗扭转性、追踪性能等）及化学性能，另外应重新开展生物学评价。评价产品是否有新增的临床风险时，注册申请人可重点关注变化前后产品性能的对比分析数据，分析变化情况对产品安全性有效性是否造成不利影响。4.椎间融合器椎间融合器作为骨科植入性医疗器械，是实现脊柱相邻椎间隙融合的永久植入物，其安全性和有效性直接影响相邻椎体骨性融合的效果。由于融合器是属于与人体骨/组织发生直接接触的产品，如材料类型发生改变，如钛制椎间融合器变为PEEK椎间融合器，按照附录中评价流程，需要进行生物学评价。除此之外，由于新材料的使用，其对产品的力学和生物学性能均产生影响，还应进行其他实验室研究，如：沉陷试验、动静态压缩、剪切试验等。但实验室研究和生物学评价并不足以证明其有效性，比如，由于新材料选用，融合器植入后的椎体间骨融合效果无法通过实验室研究及生物学评价完全验证，因此还需要通过临床评价的方式评价其安全有效性。5.骨科手术工具手柄聚缩醛变成胶木手柄，在满足使用和反复灭菌要求的情况下，可以不进行临床评价。（二）材料组分/配比发生变化鉴于材料的复杂性，虽然有些材料名称未发生变化，但其组分或者配比已发生改变，比如聚氯乙烯材料中所用的添加剂的改变等。根据变化发生的部位可分为主要组件材料的改变和次要组件材料的改变，参考附录中的路径基本与前述材料特征的改变相似。1.一次性使用输液器一次性使用静脉输液器一般包括静脉针或注射针、针头护帽、输液管路、药液过滤器、流速调节器、滴壶、瓶塞穿刺器、空气过滤器等组成，用于静脉输液。因输液管路为输液器的主要组件，且其与药液直接接触，属于产品风险点，审评时属于关注重点。聚氯乙烯材料一般包括聚氯乙烯聚合物、增塑剂、抗氧化剂、稳定剂等成分组成，且增塑剂比例一般占比30%以上，当该类产品的增塑剂发生改变时，需要根据产品风险特点确定评价路径。比如由于输液器中的聚氯乙烯管路和药液直接接触，且管路属于产品的主要部件，评估的流程与前述相似，值得指出的是，由于绝大部分输液器产品均属于豁免临床试验的产品，因此，即便是管路中材料的组分含量的改变，一般也不需要进行临床验证。2.可吸收缝合线可吸收缝线主要包括羊肠线和合成纤维线两大类，用于手术期间的组织缝合。其中合成纤维线材料品种较多，如PGLA、PDO等。以PGLA缝合线为例，PGLA也就是乙交酯丙交酯共聚物，可通过调整乙交酯丙交酯的比例，获得不同降解性能和力学性能的缝合线。如果企业调整了其中PLA和PGA的比例，则会导致缝线降解性能、力学性能等材料学特征的不同，该性能的差异除了进行实验室研究外，还应进行充分生物学评价以及动物实验研究。同时，由于变更配方后的材料性能差异，导致其临床使用部位及其安全有效性的不同，还应进行临床评价，验证其是否满足临床安全有效性的要求。3.角膜接触镜护理液角膜接触镜护理液包括氯化钠、磷酸盐等成分。若申请人将护理液中各成分的比例进行调整，属于医疗器械主体材料的组分/配比发生变化。建议开展pH、渗透压、黏度等理化性能的测试，同时验证与镜片的物理相容性、产品稳定性及清洁率等可能影响的产品功能。鉴于组分/配比的变化对产品功能可能造成影响，建议通过实验室性能研究重点评价申报产品与市售产品在功能方面的差异，必要时开展进一步的临床评价以分析变化情况对产品临床应用时安全性有效性是否带来不利影响。4.彩色角膜接触镜彩色角膜接触镜用于矫正近视并改变虹膜颜色，产品分为不同种颜色的镜片，相互之间涉及染料成分及配比的不同。若角膜接触镜中使用的染料成分/配比发生改变，应提供新增染料的安全性数据，包括该染料在医疗器械方面的临床使用史、接触镜萃取试验资料等，对于萃取率限量要求进行重新验证。另外考虑重新进行生物学评价及褪色试验等研究。若上述临床前研究资料充分，可不需要通过临床评价进一步收集产品安全性及有效性证据。5.人工关节用丙烯酸骨水泥该类产品一般由粉体与液体两部分组成，粉体中包含聚甲基丙烯酸甲酯均聚物或含有聚甲基丙烯酸甲酯的共聚物或者两者的混合物构成的聚合物粉体、引发剂过氧化二苯甲酰、显影剂二氧化锆或者硫酸钡、抗生素、着色剂等；液体中含有甲基丙烯酸甲酯（MMA）单体、活化剂N，N-二甲基对甲苯胺、阻聚剂对苯二酚、着色剂等。丙烯酸树脂骨水泥粉体和液体的组分和配比改变，产品性能及工作特性也会产生相应改变，这种改变仅通过实验室研究、生物学评价等无法评估其风险或验证其与改变前的产品等，同时，这种情况下有必要通过临床评价评估其关节固位的有效性。（三）原材料的制备工艺的改变医疗器械所用原材料主要包括高分子、金属材料等。以合成高分子材料为例，其材料制备过程一般包括聚合物聚合、混合、造粒等过程，常见聚合物的聚合方式又可分为加聚反应和缩聚反应等方式，聚合方式、引发物的不同等均对聚合物的聚合度等产生影响，进而造成合成高分子材料的性能差异。在医疗器械注册人获知原材料制备工艺改变的前提下，注册人应按照附录1中评估路径并根据产品特点充分评估材料制备工艺差异对产品性能的影响。例如，硅橡胶植入物材料由双组份加成硫化变更为热硫化，该硫化方式的变化预期将对产品物理性能、化学性能及生物相容性造成影响，企业应提供相关研究资料。例如乳房植入体的壳体材料硫化方式变化，产品应考虑壳体扯断伸长率、壳体拉伸永久形变、壳体抗撕裂性能、壳体耐磨性能、植入体抗冲击性能、静态破裂性能、疲劳性能等。该硫化方式的变化预期影响产品的化学性能，例如干燥失重、微量元素、蒸发残渣、酸碱度、紫外吸收、重金属总量、D4与D5等小分子硅氧烷的残留限量，针对加成硫化方式的硅橡胶需考虑还原物质项目，而针对热硫化的硅橡胶需测试过氧化物项目。鉴于硫化方式的变化对产品理化性能影响较大，建议对产品的安全性及有效性开展规范的临床评价。TC4钛合金塑性加工材在骨科植入领域得到广泛应用，随着技术的进步，部分由传统锻造制备工艺制造的产品，如人工髋臼杯、定制型假体等，如采用增材制造技术可实现多孔与实体结构的结合，但制备工艺的改变，会带来产品弯曲疲劳性能的下降和金属离子析出的风险，除进行相关力学性能验证和生物学评价外，还需采用临床评价的方式证明其安全有效性。（四）其他相关变更生产医疗器械用原材料除前述材料类型、材料组分的改变、制备工艺外，实际还会存在其他具体涉及原材料的改变形式，这些变化形式可能涉及前述三种变化情况，举例如下：1.原材料制造商发生改变出于生产的需要，对于同一种原材料，注册人常常会采用两个或两个以上的原材料制造商供货，或在产品获批后对其材料制造商进行变更，以确保生产的稳定进行。但对于某些材料特别是对于高分子材料而言，不同制造商商的同一种原材料的组分可能差异较大，甚至相同的高分子聚合物和添加剂组成及比例的不同、聚合物的聚合方式、聚合度等的不同，也会对产品的性能产生较大的影响，因此，对医疗器械原材料制造商改变应区别对待。对制造商进行改变时，注册人首先需对新增制造商按照生产企业采购控制程序要求进行质量控制，如签订外购协议（包括质量协议）、原材料制造商提供原材料质量控制标准、原材料检测报告、原材料制造商资质证明等。如无法确定两个制造商所用原材料的组分、含量、合成方式相同或者新制造商提供原料相关风险低于原制造商提供原料的情况下，一般还应提供的资料包括：对不同来源原材料制成的产品分别进行性能验证/确认和风险评估（包括生物学评价），以确保两种来源原材料制成的产品性能一致，且均符合安全有效性要求。必要时，还应进行临床评价，具体可参照前述材料改变部分论述。例如，骨科植入类产品所用金属材料，如符合GB/T13810标准的TC4钛合金塑性加工材，因已有成熟国标行标，生产企业在采购时，在保持符合的标准和原材料牌号不变的情况下，制造商A换为制造商B时，经过供应商评估，在满足生产质量体系规范的情况下，更换原材料制造商。骨科植入类产品所用PEEK材料，不同制造商提供的原材料虽然符合YY/T0660《外科植入物用聚醚醚酮PEEK聚合物的标准规范》标准，但标准中只规定了此类聚合物的基本要求，不同制造商、不同牌号的PEEK材料在理化参数及性能上存在差异，当企业更换制造商或材料牌号时，除通过实验室研究及生物学评价说明其差异可接受外，还需要通过临床评价的方式证明其安全有效性。硅橡胶乳房植入体内容物凝胶的制造商发生变更，若变化前后的两个制造商均有硅凝胶材料主文档进行过备案，审评时可分别调取主文档材料对硅凝胶材料的助剂使用情况、理化性能情况进行对比分析，初步掌握因制造商变化而造成的材料实质变化情况，确定风险点，进一步要求注册申请人有针对性的提供研究资料。2.原材料牌号的改变对于部分金属材料来说，由于有国际上公认的牌号，所以改变制造商但不改变其牌号，对其产品性能影响不大，一般不需要额外的评估。但如果是牌号的改变，某些情况下是由于标准的升级而带来的牌号改变，但其实际组分与原来完全相同，则可以认为其未发生变化。但如果牌号改变的同时伴随着组分的改变，则需要根据具体的变更情形参考流程图要求进行评价。对于高分子材料而言，由于国际上没有统一的牌号，都是由企业根据产品特点自定，因此原材料牌号的改变，企业一般需要根据实际的改变，参考前述材料改变的评价路径具体问题具体分析、评价。其他如原材料制备所用材料的来源改变、材料物理形态的改变、控制标准的改变（包括质量控制项目、控制要求和检验方法等）、涂层改变等涉及制造最终医疗器械所用材料的改变项目，均可参照上述评价过程进行。

北京、天津、辽宁、上海、浙江、山东、湖北、广东省（市）药品监督管理局，中检院（国家药监局医疗器械标准管理中心）,北京大学口腔医学院口腔医疗器械检测中心：　　为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，按照《“十三五”国家药品安全规划》有关医疗器械行业标准制修订工作要求，现将2020年医疗器械行业标准制修订计划项目印发给你们，有关要求通知如下：　　一、各相关省（市）局要高度重视，认真组织本行政区域标准承担单位开展标准制修订工作，加强监督管理，确保按要求完成各项工作任务。　　二、国家药监局医疗器械标准管理中心要认真组织协调各医疗器械标准化技术委员会及技术归口单位，严格按照《医疗器械标准制修订工作管理规范》开展标准制修订工作，加强业务管理和检查指导，保证标准质量和水平。　　三、承担标准制修订任务的医疗器械标准化技术委员会及技术归口单位要做好标准的组织起草、验证、征求意见和技术审查等工作，广泛听取意见，加强与有关方面的沟通协调，确保标准技术内容的科学性、合理性、适用性以及与相关政策要求的符合性。　　附件：2020年医疗器械行业标准制修订计划项目　

　　各有关单位：  　　为贯彻实施黑龙江省委办公厅、省政府办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的实施意见》，省药监局《关于支持生物医药产业高质量发展若干措施》，优化医疗器械审评审批流程，鼓励创新，促进产业高质量发展，规范医疗器械飞行检查活动，加强医疗器械监督管理，根据原国家食品药品监督管理总局《医疗器械优先审批程序》《创新医疗器械特别审查程序》《药品医疗器械飞行检查办法》，黑龙江省药品监督管理局起草了《黑龙江省第二类医疗器械优先审批程序（征求意见稿）》《黑龙江省创新医疗器械审批程序（征求意见稿）》《黑龙江省医疗器械飞行检查管理办法（征求意见稿）》，现面向社会公开征求意见。黑龙江省第二类医疗器械优先审批程序（征求意见稿）第一条 为保障黑龙江省医疗器械临床使用需求，推动我省医疗器械产业健康发展，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第680号）、中办国办《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）、《医疗器械优先审批程序》（原国家食品药品监督管理总局公告2016年第168号）等有关规定，制定本程序。第二条 省药品监督管理局（以下简称省局）对符合下列条件之一的本省辖区内第二类医疗器械注册申请实施优先审批：（一）诊断或者治疗罕见病，且具有明显临床优势的医疗器械；（二）诊断或者治疗老年人特有和多发疾病，且目前尚无有效诊断或治疗手段的医疗器械；（三）专用于儿童，且具有明显临床优势的医疗器械；（四）临床急需，且在本省尚无同品种产品获准注册的医疗器械，或虽在省内已有同类产品上市，但产品供应不能满足突发公共卫生事件应急处理需要的；（五）列入国家、黑龙江省科技重大专项或国家、黑龙江省重点研发计划的医疗器械；（六）黑龙江省战略性新兴产业骨干企业等黑龙江省重点扶持的医疗器械生产企业申请注册的医疗器械。第三条 对于符合本程序第二条情形的，申请人应当在提交医疗器械注册申请时一并提交优先审批申请表（见附件1）。对于本程序第二条第（五）、（六）项情形的医疗器械优先审批申请，申请人还应当提交相关证明文件。第四条 省局医疗器械注册申请受理部门对优先审批申请材料进行形式审查，对优先审批申请材料齐全且予以受理的注册申请项目，注明优先审批申请。第五条 对于本程序第二条情形的医疗器械优先审批申请，省局自收到申请之日起5个工作日内进行审核，符合优先审批情形的，出具审核意见，拟定予以优先审批。第六条 省局将拟定优先审批项目的申请人、产品名称、受理号在其网站上予以公示，公示时间应当不少于5个工作日。公示期内无异议的，即优先进入审评程序，并告知申请人。第七条 对公示项目有异议的，应当在公示期内向省局提交书面意见并说明理由（异议表见附件2）。省局应当在收到异议起10个工作日内，对相关意见进行研究，并将研究意见告知申请人和提出异议方。第八条 经审核不予优先审批的，将不予优先审批的意见和原因告知申请人，并按常规审批程序办理。第九条 对列入优先审批的医疗器械注册申请，省审核查验中心按照接收时间单独排序，优先技术审评、优先现场检查、优先临床核查。第十条 对于优先审批的项目，省审核查验中心在技术审评过程中，应当按照相关规定积极与申请人进行沟通交流，必要时，可以安排专项交流。第十一条 对于优先审批的项目，省审核查验中心在技术审评报告中注明为优先审批项目，省局优先进行行政审批。第十二条 本程序由黑龙江省药品监督管理局负责解释，自发布之日起施行。附件：1.黑龙江省第二类医疗器械优先审批申请表2.黑龙江省第二类医疗器械优先审批项目异议表

　　各有关单位：  　　为贯彻实施黑龙江省委办公厅、省政府办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的实施意见》，省药监局《关于支持生物医药产业高质量发展若干措施》，优化医疗器械审评审批流程，鼓励创新，促进产业高质量发展，规范医疗器械飞行检查活动，加强医疗器械监督管理，根据原国家食品药品监督管理总局《医疗器械优先审批程序》《创新医疗器械特别审查程序》《药品医疗器械飞行检查办法》，黑龙江省药品监督管理局起草了《黑龙江省第二类医疗器械优先审批程序（征求意见稿）》《黑龙江省创新医疗器械审批程序（征求意见稿）》《黑龙江省医疗器械飞行检查管理办法（征求意见稿）》，现面向社会公开征求意见。黑龙江省创新医疗器械审批程序（征求意见稿）第一条 为了鼓励医疗器械的研究与创新，促进医疗器械新技术的推广和应用，推动医疗器械产业发展，保障医疗器械的安全、有效，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第680号）、《医疗器械注册管理办法》(国家食品药品监督管理总局令第4号) 、中办国办《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）和《创新医疗器械特别审批程序》（国家药监局公告2018第83号）等法规规章和有关规定，制定本程序。第二条 本程序适用于黑龙江省第二类创新医疗器械（简称创新医疗器械）认定，已获得国家药品监督管理局审查认定的创新医疗器械，可直接按已获得本程序认定的创新医疗器械情形执行。第三条 省药品监督管理局及省内相关技术机构，根据各自职责和本程序规定，按照早期介入、专人负责、科学审批的原则，在标准不降低、程序不减少的前提下，对创新医疗器械予以优先安排注册检验、体系核查、技术审评、行政审批，并加强与申请人的沟通交流。第四条 省药品监督管理局对同时符合下列情形的医疗器械按本程序实施审批：（一）申报产品为第二类医疗器械，申请人属于我省辖区。（二）申报产品拥有如下知识产权或获奖证明之一：1.国家级发明奖、科技进步奖；2.省级科技进步奖二等奖以上；3.市级科技进步奖一等奖；4.技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开。（三）申报产品具有显著的临床应用价值，产品技术为国际或国内领先，或可填补省内该品种医疗器械的空白。（四）申请人已完成申报产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。第五条 申请人申请创新医疗器械审批，应当填写《黑龙江省创新医疗器械审批申请表》（见附件1），并提交支持拟申报产品符合本程序第四条要求的资料。资料应当包括：（一）申请人资格证明文件。（二）产品知识产权情况或获奖证明文件。（三）产品作为医疗器械管理的分类依据。（四）产品研发过程及结果的综述，产品技术文件，至少应当包括：1.产品的预期用途；2.产品工作原理/作用机理；3.产品主要技术指标及确定依据，主要原材料、关键元器件的指标要求，主要生产工艺过程及流程图，主要技术指标的检验方法。（五）产品说明书（样稿）。（六）其他证明产品符合本程序第四条的资料。（七）体现临床应用价值的资料。申报资料应当使用中文。原文为外文的，应当有中文译本。第六条 省药品监督管理局成立创新医疗器械审查小组（以下简称审查小组），负责创新医疗器械的审查认定，审查小组由省药品监督管理局医疗器械监管处、省药品监督管理局审核查验中心（以下简称省审查中心）等组成，审查小组下设办公室，办公室设在省审核查验中心。第七条 审查小组办公室负责接收创新医疗器械审批申请，对符合本程序第五条规定的申请资料给予接收编号，接收编号编排方式为:黑械新××××1-×××2，其中××××1为申请的年份；×××2为产品流水号。第八条 审查小组办公室对接收后的申报材料是否符合本程序第四条要求进行初审，并于5个工作日内完成初审。初审符合要求的，由审查小组召集研发、工程、检验、临床等领域专家，通过会审或函审等方式进行技术审查，在20个工作日内出具审查意见，并将审查意见在省药品监督管理局网站进行公示。公示内容应包括申请人、产品名称，公示时间不少于5个工作日。对于公示有异议的，应当对相关异议研究后作出最终审查意见。初审不符合要求的，审查小组办公室应当通知申请人。第九条 审查小组作出最终审查意见后，由审查小组办公室书面通知申请人审查结果（格式见附件2）。第十条 对于按本程序审查认定的创新医疗器械（简称已认定创新医疗器械），省药品监督管理局应当指定专人，应申请人的要求及时沟通、提供指导，对申请人的相关申请予以优先办理，在不计算申请人补充资料和整改时限的情形下，注册质量体系核查、技术审评、行政审批等各环节办理时限，应比法定时限缩减40%以上。第十一条 对已认定创新医疗器械，省内医疗器械检验机构在进行注册检验时，应当及时对申请人提交的产品技术要求进行预评价，对存在问题的，应当及时向申请人提出修改建议。第十二条 对已认定创新医疗器械，省内医疗器械检验机构应当在接受样品后优先开展医疗器械注册检验，并出具检验报告。经过省内医疗器械检验机构预评价的产品技术要求和《拟申请注册医疗器械产品技术要求预评价意见表》应当加盖检验机构印章，随检验报告一同出具。第十三条 对已认定创新医疗器械，临床试验应当按照医疗器械临床试验相关规定的要求进行，省药品监督管理局应当根据临床试验的进程进行监督检查。第十四条 对已认定创新医疗器械，临床研究工作需重大变更的，如临床试验方案修订，使用方法、规格型号、预期用途、适用范围或人群的调整等，申请人应当评估变更对医疗器械安全性、有效性和质量可控性的影响。产品主要工作原理或作用机理发生变化的已认定创新医疗器械，需继续申请后续注册创新医疗器械审批，应当按照本程序重新申请再认定。第十五条 对已认定创新医疗器械，在产品注册申请受理前以及技术审评过程中，省审核查验中心应当指定专人，应申请人的要求及时沟通、提供指导，共同讨论相关技术问题。第十六条 对已认定创新医疗器械，申请人可填写创新医疗器械沟通交流申请表（见附件3），就下列问题向省审核查验中心提出沟通交流申请：（一）重大技术问题；（二）重大安全性问题；（三）临床试验方案；（四）阶段性临床试验结果的总结与评价；（五）其他需要沟通交流的重要问题。第十七条 省审核查验中心应当对申请人提交的沟通交流申请及相关资料进行审核，并将审核结果通知申请人（见附件4）。省审核查验中心同意进行沟通交流的，应当明确告知申请人拟讨论的问题，与申请人商定沟通交流的形式、时间、地点、参加人员等，安排与申请人沟通交流。沟通交流应形成记录，记录需经双方签字确认，供该产品的后续研究及审评工作参考。第十八条 省药品监督管理局行政许可处受理第二类已认定创新医疗器械注册申请后，应当在该注册申请资料卷首标注“创新医疗器械”字样，并及时进行注册申报资料流转。第十九条 属于下列情形之一的，省药品监督管理局可终止本程序的审批并告知申请人：（一）申请人主动要求终止的；（二）申请人未按规定的时间及要求履行相应义务的；（三）申请人提供伪造和虚假资料的；（四）经审查小组讨论确定不宜再按照本程序管理的。第二十条 按本程序对创新医疗器械的审查认定不得收取申请人费用，对创新医疗器械审查认定需要聘请专家的，专家劳务服务费由省药品监督管理局按相关标准列支。第二十一条 本程序由黑龙江省药品监督管理局负责解释，自发布之日起开始实施。 附件：1.黑龙江省创新医疗器械审批申请表2.黑龙江省创新医疗器械审批申请审查通知单3.黑龙江省创新医疗器械沟通交流申请表4.黑龙江省创新医疗器械沟通交流申请回复单

　　各有关单位：  　　为贯彻实施黑龙江省委办公厅、省政府办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的实施意见》，省药监局《关于支持生物医药产业高质量发展若干措施》，优化医疗器械审评审批流程，鼓励创新，促进产业高质量发展，规范医疗器械飞行检查活动，加强医疗器械监督管理，根据原国家食品药品监督管理总局《医疗器械优先审批程序》《创新医疗器械特别审查程序》《药品医疗器械飞行检查办法》，黑龙江省药品监督管理局起草了《黑龙江省第二类医疗器械优先审批程序（征求意见稿）》《黑龙江省创新医疗器械审批程序（征求意见稿）》《黑龙江省医疗器械飞行检查管理办法（征求意见稿）》，现面向社会公开征求意见。黑龙江省医疗器械飞行检查管理办法（征求意见稿）第一章 总 则第一条 为加强黑龙江省医疗器械监督管理，加大监督检查力度，强化对医疗器械安全风险的防控，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《医疗器械生产监督管理办法》和《药品医疗器械飞行检查办法》，制定本办法。第二条 本办法所称飞行检查是指省局和设区的市级医疗器械监督管理部门对辖区内医疗器械研发、生产、经营、使用等环节开展的不预先告知的监督检查。第三条 省局负责组织实施全省范围内的医疗器械飞行检查。设区的市级医疗器械监督管理部门负责组织实施本辖区内的医疗器械飞行检查。第四条 医疗器械飞行检查应当遵循独立、及时、有序、公开、公正的原则，围绕安全风险防控开展检查。第五条 飞行检查程序包括组织检查、现场检查和检查结果处理三个阶段。第六条 参与飞行检查人员应当严格遵守相关法律法规、工作纪律和廉政规定，不得泄露飞行检查相关情况、举报人信息和被检查单位的商业、技术秘密，不得向被检查单位提出与检查无关的要求。第二章 组织检查第七条 医疗器械监督管理部门对存在下列情形的可以开展医疗器械飞行检查：（一）投诉举报或者其他线索表明可能存在质量安全风险的；（二）抽检发现存在质量安全风险的；（三）医疗器械不良事件监测提示可能存在质量安全风险的；（四）对申报资料真实性有疑问的；（五）涉嫌严重违反医疗器械质量管理规范要求的；（六）有严重不守信记录的；（七）其他信息显示以及日常监督检查发现可能存在安全隐患的；（八）其他需要开展飞行检查的情形。根据工作需要，医疗器械专项整治、医疗器械日常监督检查等均可采用飞行检查模式。第八条 飞行检查组织部门应当制定检查方案，明确检查事项、检查时间、检查方式、检查人员。必要时，可以联合公安机关等有关部门共同开展检查，可以邀请新闻媒体参加。第九条 飞行检查组实行组长负责制，组长对检查工作负总责，检查员对所承担的检查项目和检查内容负责。检查组应当由2名或2名以上具有行政执法资格、依法取得检查员资格和取得本次检查授权的人员组成。飞行检查组派出部门可根据工作需要，邀请相关专家参加检查工作。第十条 检查组成员应当签署无利益冲突声明和廉政承诺书（附件1），所从事的检查活动与其个人利益之间可能发生矛盾或者冲突的，应当主动提出回避。第十一条 检查组可适时通知被检查单位所在地医疗器械监督管理部门。被检查单位所在地医疗器械监督管理部门应当派员协助检查，协助检查人员作为飞行检查组观察员应当服从检查组的安排，在检查期间负责与检查有关的协调与联络工作。第三章 现场检查 第十二条 检查组到达检查现场后，检查员应当亮明身份，出示相关证件和受医疗器械监督管理部门委派开展飞行检查的证明文件，通报检查要求，告知被检查单位的权利和义务。检查组应当在被检查单位公共场所公布检查事由和联系方式。 第十三条　被检查单位应按照检查组要求，确定现场检查负责人，开放相关场所或者区域，配合检查，提供真实、有效、完整的文件、记录、票据、凭证、电子数据等相关材料，如实回答检查组的询问。 第十四条 检查组应当详细记录检查时间、地点、现场状况等。对发现的问题应当进行书面记录，并根据实际情况收集或者复印相关文件资料，拍摄相关设施设备及物料等现场情况，采集实物以及询问有关人员等。询问记录应当包括询问对象姓名、工作岗位和谈话内容等，并经询问对象逐页签字或者按指纹。记录应当及时、准确、完整，客观真实反映现场检查情况。飞行检查过程中形成的记录及依法收集的相关资料、实物等，可以作为行政处罚中认定事实的依据。 第十五条 需要抽取成品及其他物料进行检验的，检查组可以按照抽样检验相关规定抽样或者通知被检查单位所在地医疗器械监督管理部门按规定抽样。抽取的样品应当由具备资质的技术检验机构进行检验或者鉴定。　　第十六条　检查组认为证据可能灭失或者以后难以取得的，以及需要采取行政强制措施的，可以通知被检查单位所在地医疗器械监督管理部门。被检查单位所在地医疗器械监督管理部门应当依法采取证据保全或者行政强制措施。　　第十七条　有下列情形之一的，检查组应当立即报组织实施飞行检查的医疗器械监督管理部门及时作出决定：　　（一）需要增加检查力量或者延伸检查范围的；　　（二）需要采取产品召回或者暂停研发、生产、经营、使用等风险控制措施的；　　（三）需要立案查处的；　　（四）涉嫌犯罪需要移送公安机关的；　　（五）其他需要报告的事项。　　需要采取风险控制措施的，被检查单位应当按照组织实施飞行检查的医疗器械监督管理部门的要求采取相应措施。　　第十八条　现场检查时间由检查组根据检查需要确定，以能够查清查实问题为原则。　　经组织实施飞行检查的医疗器械监督管理部门同意后，检查组方可结束检查。　　第十九条　检查结束时，检查组应当向被检查单位通报检查相关情况。被检查单位有异议的，可以陈述和申辩，检查组应当如实记录。　　第二十条　检查结束后，检查组应当撰写检查报告。检查报告的内容包括：检查过程、发现问题、相关证据、检查结论和处理建议等。 检查组集体评议检查结果，整理检查发现的问题并研究处置意见。检查组成员对问题的分析和处置意见不一致时，应当予以记录。　　检查组全体成员和观察员应当在飞行检查报告上签字确认。被检查单位法定代表人或现场负责人应当在飞行检查报告和相关证据材料上签字或按指纹确认。无正当理由和依据，拒绝确认签字或按指纹的，应当由两名检查人员在笔录或者其他材料上注明原因，并邀请有关人员作为见证人签字或者盖章，也可以采取录音、录像等方式记录。　　第二十一条　检查组应当在检查结束后3个工作日内将检查报告、检查记录、相关证据材料等报组织实施飞行检查的医疗器械监督管理部门。第二十二条 检查过程中，发现被检查单位涉嫌存在违法行为时，应按照有关程序，将相关证据材料移交被检查单位所在地医疗器械监督管理部门。第四章　处 理　　第二十三条　根据飞行检查结果，飞行检查组织部门可以依法采取以下风险控制措施：　　（一）发出限期整改通知书；　　（二）发告诫信或风险预警提示函；　　（三）约谈被检查单位法定代表人或企业负责人；　　（四）监督被检查单位主动召回或责令召回涉事产品；　　（五）收回或撤销相关证书；　　（六）责令暂停研发、生产、经营、使用涉事产品；　　（七）在一定范围内通报情况；（八）其他处理措施。设区的市级医疗器械监督管理部门组织的飞行检查，评估检查结果后认为需要收回或撤销问题企业由省局核发的相关证书的，报省局同意后，由省局依法收回或撤销其相应的证书，并予以通报。　　第二十四条　由省局组织实施的飞行检查，可以由省级稽查部门直接组织立案查处，也可责成被检查单位所在地设区的市级医疗器械监督管理部门立案查处。由设区的市级医疗器械监督管理部门组织实施的飞行检查，如发现问题原则上应当由其直接立案查处。　　第二十五条　飞行检查发现的违法行为涉嫌犯罪的，由负责立案查处的医疗器械监督管理部门移送公安机关。　　第二十六条　医疗器械监督管理部门有权在任何时间进入被检查单位研发、生产、经营、使用等场所进行检查，被检查单位不得拒绝、逃避。　　被检查单位有下列情形之一的，视为拒绝、逃避检查：　　（一）拖延、限制、拒绝检查人员进入被检查场所、区域的，或者限制检查时间的；　　（二）无正当理由不提供或者延迟提供相关文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；　　（三）以声称工作人员不在、故意停止研发、生产、经营、使用等方式欺骗、误导、逃避检查的；　　（四）拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；　　（五）其他不配合检查的情形。　　检查组对被检查单位拒绝、逃避检查的行为应当进行书面记录，责令改正并及时报告组织飞行检查的医疗器械监督管理部门。经责令改正后仍不改正、造成无法完成检查工作的，检查结论判定为不符合医疗器械质量管理规范或者其他相关要求。　　第二十七条　被检查单位因违法、违规行为应当受到行政处罚，且具有拒绝、逃避监督检查或者伪造、销毁、隐匿有关证据材料等情形的，由组织飞行检查的医疗器械监督管理部门按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册管理办法》《医疗器械生产监督管理办法》《药品医疗器械飞行检查办法》等有关规定进行处罚。　　第二十八条 上级医疗器械监督管理部门应当及时将其组织实施的飞行检查结果通报被检查单位所在地医疗器械监督管理部门。　　下级医疗器械监督管理部门应当及时将其组织实施的飞行检查中发现的重大问题书面报告上一级医疗器械监督管理部门。　　第二十九条　针对飞行检查中发现的区域性、普遍性或者长期存在比较突出的问题，医疗器械监督管理部门可以约谈被检查单位所在地医疗器械监督管理部门主要负责人或者当地人民政府负责人。　　被约谈的医疗器械监督管理部门应当及时提出整改措施，并将整改情况上报。　　第三十条　医疗器械监督管理部门及有关工作人员有下列情形之一的，应当公开通报，并对其按照干部管理权限给予行政处分和纪律处分，或者提出处理建议：　　（一）泄露飞行检查信息的；　　（二）泄露举报人信息或者被检查单位商业秘密的；　　（三）出具虚假检查报告或者检验报告的；　　（四）干扰、拖延检查或者拒绝立案查处的；　　（五）违反廉政纪律的；　　（六）有其他滥用职权或者失职渎职行为的。涉嫌犯罪的，依法移交司法机关处理。第五章　附　　则　　第三十一条　各级医疗器械监督管理部门应当将医疗器械飞行检查所需费用及相关抽检费用纳入年度经费预算，并根据工作需要予以足额保障。　　第三十二条　本办法自2020年6月1日起施行。附件1医疗器械飞行检查员与被检查单位无利益冲突声明和廉政承诺 本人_______，受聘于黑龙江省药品监督管理局医疗器械监管处，受聘担任本次医疗器械飞行检查员，现作出如下声明：一、本人及直系亲属均不在被检查单位______________任职，且与被检查单位不存在直接利益冲突；二、本人对被检查单位承担保密义务，不会将所掌握的资料、信息提供给任何人或机构；三、本人将客观、公正对待本次检查，不以个人偏见影响检查，客观反映存在的缺陷，不泄漏和隐瞒存在的问题，公正地评价被检查单位；四、本人将严格遵守党风廉政建设的有关要求，不参加企业组织的经营性娱乐活动，不接受企业馈赠的礼金、礼物及有价证券等，不向被检查单位提出与检查无关的要求；五、如出现违法违规行为，本人愿意接受组织及有关部门的调查和处理。 承诺人： 年 月 日

为做好疫情防控期间新型冠状病毒检测试剂、呼吸机、医用防护服、医用口罩、红外体温计等五类重点产品出口销售证明办理工作，制定本程序。一、适用范围本程序适用于疫情防控期间山东省内新型冠状病毒检测试剂、呼吸机、医用防护服、医用口罩、红外体温计等医疗器械生产企业《医疗器械产品出口销售证明》（附件1）的办理。二、办理程序（一）提出申请企业向山东省药品监督管理局提交《医疗器械产品出口销售证明登记表》（附件2），并报送加盖企业公章的以下资料，资料内容应与出口产品的实际信息一致：1.企业营业执照的复印件；2.医疗器械生产许可证或备案凭证的复印件；3.医疗器械产品注册证或备案凭证的复印件；申请材料标准要求如下：1.提交纸质申请材料一份，并提供PDF或JPG格式电子文档1套，内容清晰可辨；2.申请材料应真实、完整、清晰、整洁，逐份加盖企业公章，要求签字的须签字，企业法定代表人签字需清晰可辨；3.凡申请材料应提交复印件的，复印件应清晰并与原件一致，并在复印件上注明复印日期，加盖企业公章，页数较多，可盖骑缝章；4.申请材料应装订成册，多册装订时应在封皮外粘贴标签并标注，如：“3-1”，表示资料共计3册，该册为第1册。疫情期间为减少人员流动，建议采取电子邮件方式报送电子文档材料，纸质申请材料可邮寄报送或待现场领取《医疗器械产品出口销售证明》时上交。邮寄地址：山东省济南市经十路16122号电子邮件：fdamd@shandong.cn联系电话：0531-88592071联系人：孙伟（二）审查核对山东省药品监督管理局医疗器械监督管理处对企业提交的相关资料进行审查核对。符合要求的，当场予以办理；不符合要求的，及时向企业说明理由。（三）出具证明审核完成后，对符合条件的企业出具《医疗器械产品出口销售证明》并加盖山东省药品监督管理局公章。《医疗器械产品出口销售证明》编号的编排方式为：鲁X药监械出XXXXXXXX号。其中：第一位X代表生产企业所在地设区的市级行政区域的简称；第二到第五位X代表4位数的证明出具年份；第六到第九位X代表4位数的证明出具流水号。（四）领取方式申请企业可选择现场领取或邮寄送达。现场领取《医疗器械产品出口销售证明》时，领取人应携带纸质申请材料、《授权委托书》(附件3)、身份证原件及复印件到山东省药品监督管理局医疗器械监督管理处领取。选择邮寄送达，企业应在《医疗器械产品出口销售证明登记表》（附件2）领取方式一栏勾选邮寄送达，并注明联系人、联系方式、邮寄地址等信息。（五）省局网站公开相关信息在省局网站公示《医疗器械产品出口销售证明》相关信息，以便公众查证，接受社会监督。三、附则申请企业应当建立并保存出口产品档案。内容包括已办理的《医疗器械产品出口销售证明》和《医疗器械出口备案表》、购货合同、质量要求、检验报告、合格证明、包装、标签式样、报关单等，以保证产品出口过程的可追溯。企业应当保证所出口产品符合医疗器械出口相关规定要求，并应当符合进口国的相关要求。在出口过程中所发生的一切法律责任，由企业自行承担。附件：1.医疗器械产品出口销售证明.doc2.医疗器械产品出口销售证明登记表.doc3.授权委托书（模板）.doc（点击下载）

为加强对化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价工作的指导，药审中心组织制定了《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求》《化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》，根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布。 特此通告。 国家药品监督管理局药品审评中心 2020年5月14日相关附件序号 附件名称1化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf2化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价申报资料要求.pdf3化学药品注射剂（特殊注射剂）仿制药质量和疗效一致性评价技术要求.pdf相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

　　为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《登革病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则》，现予发布。　　特此通告。　　附件：登革病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则　　国家药监局　　2020年5月11日附件登革病毒核酸检测试剂注册技术审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对登革病毒核酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对登革病毒核酸检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围　 登革热是由登革病毒（dengue virus，DV）引起的一种急性传染病，广泛流行于全球热带及亚热带地区，通常由蚊媒传播。登革病毒感染可表现为无症状隐性感染、非重症感染及重症感染等。典型的登革热病程分为三期，即急性发热期、极期和恢复期。登革病毒属黄病毒科黄病毒属，为RNA病毒，基因组由单股正链RNA组成，共有4个血清型（DENV-1、DENV-2 DENV-3和DENV-4），4种血清型均可引起登革热的感染和流行，各型病毒间抗原性有交叉。与寨卡病毒、乙脑病毒、西尼罗病毒等其他黄病毒抗原性有交叉。登革病毒感染的常用的实验室检测包括血常规、血生化检查、病原学和血清学检查等。核酸检测是登革热病原学检测的重要参考。我国《登革热诊疗指南（2014年第2版）》中，明确：患者急性发热期可应用登革病毒核酸检测进行早期诊断。疑似或临床诊断病例，急性期血清检测出病毒核酸，可作为确诊依据。我国卫生行业标准《登革热诊断》（WS 216—2018），也将登革病毒RNA检测列入登革热病原学检测方法，用于登革热的早期诊断。登革病毒核酸检测试剂是指：利用分子生物学检测技术，如逆转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）等，以登革病毒共有的核酸序列为检测靶标，对血液样本中的登革病毒进行体外定性检测的试剂，用于登革热的辅助诊断。本指导原则的技术要求是基于荧光探针PCR方法建立的，对于其他分子生物学检测技术，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行修订或补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。本指导原则适用于以登革病毒共有的靶核酸序列作为靶标进行检测的试剂，对于预期用途为登革病毒分型核酸检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分进行修订或补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。本指导原则适用于进行首次注册申报和相关许可事项变更的产品。二、注册申报资料要求（一）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、研究结果的总结评价以及国内外同类产品上市情况介绍等内容。其中，同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检验原理、最低检测限及被测靶核酸序列的特性等方面写明申报试剂与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。若被测物为新的靶核酸序列，则应详细论述检测靶标与登革热诊断的相关性，并提供充分的支持资料。综述资料应符合《体外诊断试剂注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第5号，以下简称《办法》）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）的相关要求。（二）主要原材料的研究资料应提供主要原材料如引物、探针、酶、阴性对照、阳性对照、内对照以及企业参考品等的选择与来源、制备过程、质量分析和质量控制标准等的研究资料。若主要原材料为企业自己生产，其生产工艺必须相对稳定；如主要原材料购自其他供货商，应提供的资料包括：供货商提供的质量标准、出厂检定报告或性能指标证书，以及该原材料到货后的质量检验资料。申请人应提供企业参考品的详细制备过程，包括组成、来源、毒株特性（如名称、型别、浓度）、溯源及定值资料等信息。企业参考品的项目应包括：阴性参考品、阳性参考品、最低检测限参考品、重复性参考品等。阳性参考品应包含DENV-1、DENV-2 DENV-3和DENV-4型标准毒株或临床分离株；阴性参考品则主要涉及对分析特异性（交叉反应）的验证情况；精密度参考品应至少包含两个浓度水平，其中包含弱阳性水平。建议采用灭活的毒株建立企业参考品，不宜仅采用质粒、假病毒、基因组提取/纯化物等核酸。申报试剂的质控体系应包含阳性、阴性、内对照（内标）等。对样本核酸提取/纯化、配液及加样、试剂及仪器性能、扩增反应抑制物（管内抑制）、交叉污染、靶核酸降解等因素可能造成的假阴性或假阳性结果，进行质量控制。企业应对各种对照的Ct值或相应判断数值做出明确的范围要求。申报资料应详细描述对照的原料选择、制备、定值过程等试验资料。1.内对照（内标）内对照可对实验过程可能存在的扩增反应抑制物、仪器、试剂和操作等所导致的假阴性结果进行质量控制。申请人应对内对照（内标）的目的序列设计、构建进行详细的阐述，并对引物、探针和模板浓度做精确的验证，既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶核酸序列检测造成的抑制而导致假阴性。2.阳性对照阳性对照可对实验完整过程进行质控。阳性对照可为：含有靶核酸序列的病毒样颗粒或灭活的登革病毒标准毒株或临床分离株，浓度水平为高于最低检测限水平的弱阳性或中等阳性。企业应对各种阳性对照的Ct值或相应判断数值做出明确的范围要求。3.阴性对照阴性对照对可能存在的由非特异性引起的假阳性进行质控。阴性对照不含待测靶序列，基质应尽量与待测样本相同或相近。需参与样本核酸的平行提取/纯化。4.空白对照（如适用）由不含模板的缓冲液或样本保存液组成，用于对扩增过程中可能出现的外界靶核酸污染和其他升高的背景进行质控。空白对照需参与样本核酸的平行提取/纯化。对于一些经特殊设计的检测试剂，可不常规设置空白对照。如：采用单管独立反应体系进行检测的试剂。此时应详述不进行设置的考虑。5.核酸提取/纯化组分（如适用）的主要组成、原理介绍及相关的验证资料。6.PCR组分的主要材料（包括引物、探针、各种酶及其他主要原料）的选择、制备、质量标准及实验研究资料，主要包括以下内容：6.1脱氧三磷酸核苷（dNTP）对纯度、浓度、保存稳定性等的详细资料。6.2引物和探针需提供靶序列选择的研究资料；引物、探针的设计资料，包括设计原则、序列信息，设计合理性分析等，需提供对序列准确性、纯度、浓度、稳定性、功能性实验等的详细资料。如为外购，还应提供合成机构出具的合成产物的质检证明。6.3 PCR反应所需酶DNA聚合酶，应具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具热稳定性，如：94℃保温1小时后仍保持50%活性；应提供有关外观、保存稳定性、活性及功能实验等的详细资料。逆转录酶，应具有聚合酶活性，在适宜温度条件下可进行有效的逆转录反应。应提供有关外观、保存稳定性、活性及功能实验等的验证资料。7. RNase抑制剂（如适用）可抑制RNA酶可能造成的污染。应提供外观、活性及功能性试验的验证资料。（三）主要生产工艺及反应体系的研究资料　　主要生产工艺包括：配制工作液、半成品检定、分装和包装。配制工作液的各种原材料及其配比应符合要求，原材料应混合均匀，配制过程应对pH等关键参数进行有效控制。　　生产工艺研究资料应能对反应体系涉及到的基本内容，如样本用量、试剂用量、反应条件、质控体系设置、Ct（临界）值确定等，提供确切的依据，主要包括以下内容：1.主要生产工艺介绍，可以图表方式表示。2.对生产工艺主要控制点进行阐述。3.核酸提取/纯化方法确定的研究资料。4.确定最佳PCR反应体系的研究资料，包括酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度、样本量及反应体积等。　　5.确定PCR反应各阶段温度、时间及循环数的研究资料。　　6.对于基线阈值（threshold）和阈值循环数（Ct）确定的研究资料。（四）分析性能评估资料　　企业应提交在产品研制阶段对申报试剂进行的所有性能验证的研究资料，包括具体的试验方法（操作步骤）、内控标准、实验数据、统计分析等详细资料。对于登革病毒核酸检测试剂，建议着重对以下分析性能进行研究。1.检出能力1.1最低检测限的确定建议使用DENV-1～DENV-4型培养后的登革病毒原液的梯度稀释液来确定最低检测限。应采用与待测样本类型一致的样本进行稀释。每个浓度梯度重复3~5份，每份进行不少于20次的重复检测，将具有95%阳性检出率的浓度作为最低检测限。应明确毒株的来源、浓度、浓度的确定方法和制备稀释方法等信息。企业可采用半数组织感染量测定法（TCID50）的方法进行毒株浓度的确认，以TCID50/mL作为毒株浓度的表示方式；也可采用空斑形成单位（PFU）的方法进行毒株浓度的确认，以PFU /mL作为毒株浓度的表示方式进行毒株浓度的确认。1.2最低检测限的验证在最低检测限或接近最低检测限浓度对DENV-1～DENV-4型登革病毒进行验证。每个血清型应至少选择多个流行毒株进行验证。企业应能够提供用于最低检测限验证的各个毒株的来源、制备方法及浓度等信息。1.3 申请人应明确申报产品最低可检出的登革病毒拷贝数水平，并提供确定过程及相关的实验数据，本研究应针对四种不同的血清型分别进行确认。2.分析特异性2.1交叉反应交叉反应验证的病原体种类主要考虑以下几方面：核酸序列具有同源性、易引起相同或相似的临床症状的和常见感染的其他病原体。具体目录参见表1。建议在病原体感染的医学相关水平进行交叉反应的验证。建议进行交叉反应验证的细菌的最低浓度为106 CFU/mL（CFU：菌落形成单位）；进行交叉反应验证的病毒，如可进行体外培养，其最低浓度为1×105 TCID50/mL。应提供用于交叉反应验证的病原体的制备方法、来源、种属和浓度等信息。对于某些难以培养或者因为生物安全性无法培养的病原体，可采用病原体核酸样本进行交叉反应的验证。应提供用于交叉反应验证的病原体核酸的来源、组成和浓度等信息。采用病原体核酸样本进行试验时，应将核酸样本视为实际使用过程中参与PCR反应的核酸样本，根据试剂说明书的要求配制PCR反应体系，进行扩增。有关交叉反应验证的信息应以列表的方式在产品说明书的【产品性能指标】项中体现。表1 用于交叉反应研究的病原体乙型脑炎病毒*森林脑炎病毒*黄热病病毒*圣路易脑炎病毒寨卡病毒*丙型肝炎病毒*西尼罗病毒伯氏疏螺旋体钩端螺旋体基孔肯雅病毒*新疆出血热病毒加利福尼亚脑炎病毒EB病毒麻疹病毒风疹病毒巨细胞病毒单纯疱疹病毒东部马脑炎病毒汉滩病毒汉城病毒发热伴血小板减少综合征病毒普马拉病毒西尼罗病毒甲型流感病毒乙型流感病毒注：*标注的为必做项目2.2干扰物质潜在的干扰物质主要包括：内源性物质（如脂血、溶血、黄疸等）、抗凝剂干扰和外源性药物。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度(最差条件)条件下，采用包含弱阳性样本在内的至少两个登革病毒浓度水平的样本进行干扰研究。对于常见药物干扰试验，建议参照相应药物药代动力学研究确定的治疗药物浓度添加相应药物进行干扰验证。表2 用于干扰研究的物质抗病毒药：如利巴韦林对乙酰氨基酚抗生素（如：阿莫西林）激素类药物：如地塞米松肝素EDTA枸橼酸钠人基因组DNA白蛋白注：建议以上干扰物质均进行验证3.精密度测量精密度的评价方法并无统一的标准可依，可根据不同产品特征或企业的研究习惯进行，前提是必须保证研究的科学合理性。具体实验方法可以参考国内或国外的相关文件进行。企业应对每项精密度指标的评价标准做出合理要求，如标准差或变异系数的范围等。针对申报试剂的精密度评价主要包括以下要求。3.1对可能影响检测精密度的主要变量进行验证，除申报试剂（包括提取/纯化组分和PCR组分）本身的影响外，还应对不同的适用机型（如PCR分析仪）、操作者、地点等要素进行相关的验证。3.2合理的精密度评价周期，例如：为期至少12天的检测，每天至少由2人完成不少于2次的完整检测，从而对批内/运行间、日内/日间以及不同操作者之间的精密度进行综合评价。如有条件，申请人应选择不同的实验室进行重复实验以对室间精密度进行评价。对于校准周期较短的试剂，如短于2个月，精密度研究时间跨度应至少包含两个校准周期。3.3建议采用临床样本或采用含有靶核酸序列的病毒样颗粒/登革病毒标准毒株（“3.3.1阴性样本”不适用）添加至与适用样本类型一致的基质中作为样本，对至少包含阴性和弱阳性浓度的四个浓度水平进行验证：3.3.1阴性样本：不含待测靶物质的样本，阴性检出率应为100%（n≥20）。3.3.2 高阴性/弱阳性样本（C20~C80）：浓度略低于试剂盒的阳性判断值，重复检测阴性率为20%~80%。（n≥20）。　 3.3.3弱阳性样本：浓度略高于试剂盒的阳性判断值，阳性检出率应高于95%（n≥20）。3.3.4中等阳性样本：浓度高于试剂盒的阳性判断值，阳性检出率应100%（n≥20）。4.核酸分离/纯化性能在进行靶核酸检测前，应有适当的核酸分离/纯化步骤。血清/血浆样本经不同的核酸分离/纯化过程所获得登革病毒核酸的纯度和核酸量会有不同。因此，无论检测试剂是否包含有核酸分离/纯化的组分，申请人都应结合检测试剂的性能，对配合使用的核酸分离/纯化试剂（方法）的提取效率、提取浓度和抗干扰进行充分的验证。对于说明书中声称可配合两个或以上提取试剂或提取方法的检测试剂。申请人应对选定的每一种提取试剂/方法进行验证，一般而言，至少包含最低检测限和精密度的验证。（五）阳性判断值确定资料对于基于荧光探针PCR方法的检测试剂，阳性判断值确定资料主要是指Ct值的确定资料。申请人应采用适当的统计学方法建立检测试剂的阳性判断值。申请人可采用受试者工作特征（ROC）曲线的方式确定申报试剂用于结果判断的临界值。有关ROC曲线分析的细节，请参考国内外相关的文件。如存在灰区，应提交灰区确定的详细的研究资料。（六）稳定性研究资料稳定性研究资料主要涉及两部分内容，申报试剂的稳定性和样本的稳定性研究。前者主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶稳定性、运输稳定性（如适用）及冻融次数限制（如适用）等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法、接受标准、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批试剂在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。考虑到病毒RNA极易被降解的特性，企业也应对样本稳定性进行研究，主要包括冷藏、冷冻（如适用）和运送条件下的有效期验证。适于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。对于样本提取后不能立即进行检测的，应明确核酸储存条件、储存时间等，同时应提供相应的核酸稳定性研究资料，核酸样本如可以冷冻，亦应提交冻融次数研究资料。试剂稳定性和样本稳定性两部分内容的研究结果均应在说明书【储存条件及有效期】和【样本要求】两项中进行详细说明。（七）临床评价1.研究方法1.1如有同类产品上市，申请人可选择已上市产品作为参比试剂针对临床样本进行比较研究试验，证明试验用体外诊断试剂与已上市产品等效。选择参比试剂时，应充分考虑其分析性能，如最低检测限等，确保考核试剂与参比试剂具有可比性。1.2申请人亦可采用核酸序列测定方法作为参比方法，验证考核试剂检测结果与核酸序列测定（测序）结果之间的一致性情况。临床研究中应对选用的测序方法做详细介绍，并对委托测序服务的机构（如涉及）资质和选择依据作简要说明或提供相关资料。1.3除上述1.1/1.2比对试验外, 申请人同时应进行部分与病毒分离培养鉴定进行比对的临床试验。1.4其他：关于1.2的测序试验，申请人应提供以下关于测序部分的详细试验资料，需有临床试验单位的签章确认。1.4.1测序方法原理、测序仪型号、测序试剂及消耗品的相关信息。1.4.2测序方法所用引物相关信息，如基因区段选择，分子量、纯度、功能性实验等资料。引物设计应合理涵盖考核试剂扩增的靶核酸区段。1.4.3对所选测序方法的分析性能进行合理验证，尤其是最低检测限的确认，建议将所选测序方法与申报试剂的相关性能进行比对分析。1.4.4测序方法应建立合理的阳性质控品和阴性质控品对临床样本的检测结果进行质量控制。1.4.5提交有代表性的样本测序图谱及结果分析资料。1.4.6提交临床病例的确诊信息，并提交测序结果和临床确诊信息的统计分析资料。2. 临床试验机构的选择登革热属于区域性传染性疾病，建议申请人在相关流行病学多发区域选择临床试验机构，应是经备案的医疗器械临床试验机构。临床试验机构数量应不少于3家，且具有分子生物学方法检测的优势，实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个实验中，考核试剂和参比试剂都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。3.临床试验方案临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床研究方案。各临床试验机构的方案设计应一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床研究机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。试验方案中应确定严格的病例纳入/剔除标准，任何已经入选的病例再被剔除出临床研究都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性，对于编盲的方式应有详细描述。各研究单位选用的参比试剂及试验仪器应一致，以便进行汇总统计分析，且严格遵循考核试剂/参比试剂的说明书要求进行操作。临床方案中还应明确当二者检测结果不一致时，第三方确认试剂/第三方确认方法。另外，考核试剂适用的样本类型等不应超越参比试剂的相应检测要求，若此种情况发生，则应选择其他合理参比方法对额外情形进行验证。由于需采用登革血清学分型试剂，对于需要分型的病例，各临床试验机构应当采用统一的分型确认方法。病毒分离培养鉴别的方法可参考原卫生部发布的《登革热诊断标准》中附录A.3“C 6/36白纹伊蚊细胞分离登革病毒”或附录A.4“应用乳小白鼠分离登革病毒”方法进行病毒分离鉴定检测,各临床试验机构应当采用统一的登革病毒分离培养鉴定方法。4.病例选择及阳性病例比例适当的样本量是保证体外诊断试剂临床性能得到准确评价的必要条件。临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。根据不同的预期用途，设计相应临床试验，以辅助诊断用途为例，临床试验可依据试验用体外诊断试剂相对于对比试剂的阴阳性符合率分别估算最低阴阳性样本例数。临床样本量的估算建议采用如下样本量公式计算，公式中，n为样本量；Z1-α、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为试验用体外诊断试剂评价指标预期值。其中，阴阳性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于95%。获得临床试验数据后，证明产品相对于对比方法的阴阳性符合率（置信区间下限）不低于预设的临床可接受标准（P0）。当评价指标P接近100%时，上述样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算和统计学分析，如精确概率法等。临床试验应以发热疑似登革热患者作为研究对象，应以前瞻性收集样本为主，至少包含前瞻性新鲜样本的DEN-1型、DEN-2型，对于DEN-3型、DEN-4型阳性病例，如较难获得，可采用回顾性收集病例。每种型别阴、阳性例数以及阴、阳性符合率置信区间上下限应当满足统计学要求。病毒分离培养应入组一定数量的阳性及阴性病例，考察考核试剂与病毒分离培养结果的一致性，纳入的例数及与病毒分离培养对比的结果也应当满足统计学要求。申请人还应纳入一定数量其他发热病例、黄病毒（如有）感染病例做为干扰病例进行临床试验。应当在临床试验方案中进行设计，并临床报告中进行统计。5.统计学分析对临床试验结果的统计应选择合适的统计方法，如检测结果一致性分析、阴性/阳性符合率等。对于本类产品对比实验的研究，常选择交叉四格表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行kappa检验以验证两种试剂定性结果的一致性，统计分析应可以证明两种方法的检测结果有无明显统计学差异。在临床研究方案中应明确统计检验假设，即评价考核试剂与参比试剂是否等效的标准。干扰病例应当在临床试验方案中进行设计，并在临床报告中进行统计。6.结果差异样本的验证在数据收集过程中，对于两种方法检测结果不一致的样本，应采用“金标准”方法进行复核，同时结合患者的临床病情对差异原因及可能结果进行分析。7.临床试验总结报告撰写根据《体外诊断试剂临床研究技术指导原则》的要求，临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法。建议在临床总结报告中对以下内容进行详述。7.1临床试验总体设计及方案描述7.1.1临床试验的整体管理情况、临床研究单位选择、临床主要研究人员简介等基本情况介绍。7.1.2病例纳入/排除标准、不同年龄段人群的预期选择例数及标准。7.1.3样本类型，样本的收集、处理及保存等。7.1.4统计学方法、统计软件、评价统计结果的标准。7.2具体的临床试验情况7.2.1临床研究所用产品的名称、批号、有效期及所用机型等信息，以及对比试验产品的注册情况。7.2.2对各研究单位的病例数、年龄分布情况进行综合分析，建议以列表或图示方式给出具体例数及百分比。7.2.3质量控制，试验人员培训、仪器日常维护、质控品运行情况，对检测精密度、质控品测量值的抽查结果评估。7.2.4具体试验过程，样本检测、数据收集、样本保存、结果不一致样本的校验等。7.3统计学分析7.3.1数据预处理、差异数据的重新检测或第三方验证、对异常值或缺失值的处理、研究过程中是否涉及对方案的修改。7.3.2阳性符合率、阴性符合率、总体符合率。7.3.3以交叉四格表的形式总结两种试剂的定性检测结果，对定性结果进行四格表kappa检验以验证两种试剂定性结果的一致性。7.4讨论和结论对总体结果进行总结性描述并简要分析试验结果，对本次临床研究有无特别说明，最后得出临床试验结论。（八）产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据申请人产品研制、临床评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）的有关要求，编写产品技术要求。登革病毒核酸检测试剂的产品性能指标应主要包括：物理性状、阴/阳性参考品符合率、精密度、最低检测限等。阳性参考品主要考察对试剂盒适用范围内不同血清型登革病毒的检测能力，阴性参考品则重点对申报试剂的分析特异性进行验证。如果申报试剂已有适用的国家标准品、参考品发布，则申请人应在产品技术要求中提出检测要求。按照《办法》的规定，此类产品为第三类体外诊断试剂，申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，以附录形式明确主要原材料、生产工艺及半成品要求，附录的编制应符合相关编写规范的要求。（九）产品说明书产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，境外试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书一致，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，下面对登革病毒核酸检测试剂说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地编制说明书。1.【预期用途】应至少包括以下几部分内容：1.1试剂盒用于体外定性检测人血清和/或血浆样本中的登革病毒RNA。1.2简单介绍登革病毒核酸的类型与结构、病毒体的形态结构、分类；登革病毒的传播方式及媒介；包括哪些血清型；致病性与免疫性；感染后的临床表现；流行病学及实验室常用的检测手段。1.3待测人群特征介绍：根据《登革热诊疗指南》确定的疑似登革病毒感染的人群。1.4 注意：登革疫情监控的用途，不属于体外诊断试剂批准范围，不得在预期用途中声称。2.【主要组成成分】2.1说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息，说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。2.2试剂盒中不包含但对该项检测必须的组份，企业应列出相关试剂/耗材的名称、货号及其他相关信息。2.3如果试剂盒中不包含用于核酸提取/纯化的试剂组份，则应在此注明经过验证后推荐配合使用的商品化核酸提取/纯化试剂盒的生产企业、产品名称以及产品货号、医疗器械注册证号等详细信息。3.【检验原理】3.1对试剂盒检测的靶核酸序列进行详细描述（名称和基因位置等），对照设置及荧光信号检测原理等进行逐项介绍。3.2核酸提取/纯化方法、原理等。3.3简要介绍试剂盒技术原理及质控的作用机理。4.【储存条件及有效期】说明试剂盒的效期稳定性、开封稳定性、冻融次数要求等，应明确具体的储存条件及有效期。如需列明运输稳定性，应明确运输条件与时限。5.【样本要求】重点明确以下内容：5.1样本的收集：明确推荐的样本采集时间（如发病后立即进行采样）。样本的取材及处理方式等若有通用的技术规范或指南，则应遵循，并在此处引用。5.2样本的运送和保存：明确保存条件及期限（短期、长期）、运送条件等。如声称样本可以冻存，还应明确冻融次数的限制。6.【适用仪器】所有适用的仪器型号，并提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作。7.【检验方法】详细说明实验操作的各个步骤，包括：7.1实验条件：实验室分区、实验环境的温度、湿度、空调气流方向控制等注意事项。7.2试剂配制方法、注意事项。7.3详述待测样本及相关对照核酸提取/纯化的条件、步骤及注意事项。7.4扩增反应前准备：加样体积、顺序等。7.5 PCR各阶段的温度、时间设置、循环数设置或相应的自动化检测程序及相关注意事项。7.6仪器设置：特殊参数、结合探针的荧光素标记情况、对待测基因及内标的荧光通道选择。7.7基线、循环阈值（Ct值）的选择方法或相应的自动化检测程序。8.【检验结果的解释】结合阳性对照、阴性对照、内对照（内标）、核酸提取/纯化对照（如适用）以及样本管检测结果的Ct值，以列表的形式对所有可能出现的结果组合（如阳性、阴性、无效）及相应的解释进行详述。明确无效结果的处理方式，如重新进行检测等。如存在检测灰区，应明确灰区的Ct值定义，并详述对于灰区结果的处理方式。9.【检验方法的局限性】9.1本试剂仅适用于对具有相关临床症状的患者进行检测。9.2本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。9.3对于免疫抑制患者，应谨慎解释检验结果。9.4阴性结果不能排除登革病毒感染，对于发热症状出现后3~6天内采集的样本，应额外进行登革病毒IgM抗体检测，以提高检出。9.5阳性结果并不表明存在感染性病毒或确定疾病症状是由登革病毒感染引起的。9.6不恰当的样本采集、运送及处理，可能导致假阴性结果；低于最低检测限水平的病原体核酸浓度，也可导致假阴性结果。9.7未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果。9.8本试剂盒未进行基于新生儿样本的性能验证。9.9登革病毒感染患者病情监测的用途未经验证。10.【产品性能指标】详述以下性能指标（包含但不限于）：10.1 最低检测限：说明试剂的最低检出浓度，简单介绍最低检测限的试验方法及结果。10.2精密度：精密度参考品的组成、浓度及结果。10.3分析特异性10.3.1交叉反应：对出现在相应临床标本中可能产生交叉反应的其他病原体的验证情况，建议以列表的方式明确经过交叉反应验证的病原体名称、菌株特性、浓度等信息；10.3.2干扰物质：样本中常见干扰物质对检测结果的影响，包括内源性干扰物质和外源性干扰物质；10.4对比试验研究（如有）：简要介绍对比试剂（方法）的信息、所采用的统计学方法及统计分析结果。10.5境外（如适用）和境内临床试验数据总结。11【注意事项】应至少包括以下内容：11.1有关人源组份（如有）的警告，如：试剂盒内xx组份可能含有人源物质，虽已经通过了HBs-Ag、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等项目的检测，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。11.2临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》（卫办医政发〔2010〕194号，或现行有效版本）等有关分子生物学实验室、临床基因扩增实验室的管理规范执行。11.3实验操作人员应接受过基因扩增或分子生物学方法检测的专业培训，具备相关的实验操作资格，实验室应符合《病原微生物实验室生物安全管理条例》及其他涉及到传染性病原微生物的管理规定中的相关要求。三、参考文献1.《登革热诊疗指南（2014年第2版）》，中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会，2014.10.11。2.《登革热诊断》，中华人民共和国卫生行业标准（WS 216-2018）。3. Class II Special Controls Guideline: Dengue Virus Nucleic Acid Amplification Test Reagents, Guideline for Industry and Food and Drug Administration Staff, September 2014, FDA.四、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心。