考虑到我国儿童药物研发及药品注册中的实际需要，帮助企业更好地理解《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》在儿童药物研发中的应用，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自发布之日起施行。 特此通告。附件 ：真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）

为鼓励抗肿瘤新药研发，进一步规范急性淋巴细胞白血病药物临床试验中微小残留病检测的应用提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《急性淋巴细胞白血病药物临床试验中检测微小残留病的技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审核同意，现予发布,自发布之日起施行。 特此通告。

一、起草必要性一是药品经营活动监管体系基础性数据建设的需要。新修订药品管理法建立了药品上市许可持有人（MAH）制度和新的药品检查制度, MAH及药品经营活动相关方将可以委托销售、储存和运输，即所谓按药品第三方物流管理。同一主体的药品经营储存地址将可以跨环节、跨区域分布并实行报告管理。药品经营活动检查时实施延伸检查、委托检查或联合检查。在MAH制度下，药品经营场地特别是委托销售储存地址并非仅有生产经营许可管理的地址，且有多个承诺告知方式需监管的地址。如MAH委托药品销售时，其药品储存不仅可以储存在生产地址设立的仓库，也可以跨行政区委托其他药品批发企业多点储存。药品批发企业既可以在许可的仓库地址自行储存，也可以跨省、多仓进行委托储存。二是实行新的药品检查制度，提高监管质效的需要。新修订药品管理法实施后，已取消原原药品GMP、GSP认证检查制度。原GMP、GSP认证申报资料，本质上与欧美国家药品生产经营场地主文件相似，只不过在认证申请时才申请报告或更新。《药品经营监督管理办法和《药品检查管理规定》等征求意见稿，有关检查计划制定（第五十一条）和检查前准备（第十七条）均要求检查组现场检查前需要熟悉被检查场地基本情况和质量体系运行情况。因此，已实施的《药品生产监督管理办法》实行了生产场地信息管理制度，国家局将出台相关配套管理规定。三是监督药品经营活动相关企业履行法定义务和质量体系内审的需要。新修订药品管理法第三十七条明确规定药品上市许可持有人应当建立年度报告制度。其中药品生产销售情况，包括委托销售情况，相关药品经营企业将配合MAH实施年度报告。其次，新修订药品管理法第三十五条规定药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业委托储存、运输药品的，应当对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，与其签订委托协议，约定药品质量责任、操作规程等内容。委托方应定期对受托方进行质量审核。而《药品经营质量管理规范》第十七条也明确规定企业应对质量管理体系进行内审。药品经营活动场地主文件主要围绕质量管理体系质量审核或内审结果由企业进行汇总。综上，本指导原则是药品经营活动监管体系基础性文件，是监督药品经营活动参与方履行相关责任，提高监管效能并实施社会共治的科学监管方式。二、起草依据（一）药品管理法（二）药品经营质量管理规范（三）国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见（国办发〔2017〕13号）（四）国家药监局即将出台的《药品经营监督管理办法和《药品检查管理规定》等三、起草过程本指导原则在起草过程中除依据上述法律、法规、政策、规范性文件外，还总结、吸收了原省食品药品监督管理局关于发布《湖北省药品经营企业质量管理体系年度自查报告编写指南》的通告有关内容。同时参考了WHO药品场地主文件撰写指南、国家局正在起草的药品生产场地主文件编制指南等。先后通过视频会议组织部分药品经营企业、省局分局、市州药品监管部门、省局相关处室进行集中讨论，2020年6月在省局官网公开征求意见。征求意见采纳情况如下：（一）删去“企业质量体系获得认证认可的情况，包括认证认可日期、认可内容、认可机构名称等”及要求的附件4。因通用质量体系认证情况不能代表药品GSP规范实施情况，且非药品监管部门必须了解的信息。（二）将统计供应商及其产品、购货客户、销售人员等质量审核情况清单，修改为仅需提供统计数据及通过质量审核发现的不合规情况，减少SMF文件篇幅，且更具监管针对性。（三）根据国家局相关管理规定，将备案事项统一修改为报告事项（即承诺告知）；将境外MAH在鄂代理机构，统一称为境外MAH在鄂代理人；增加药品零售连锁总部注册在外省，但在鄂管理机构应履行编制相关经营场地主文件义务。

　京药监发〔2020〕265号　　各有关单位：　　为指导临床试验用医疗器械的规范管理，保证临床试验用医疗器械的安全、有效，根据《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）《医疗器械临床试验质量管理规范》(国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号）等法规文件，我局组织制定了《北京市临床试验用医疗器械管理指南》，现予以印发。　　北京市药品监督管理局　　2020年8月31日　　北京市临床试验用医疗器械管理指南　　第一章 总则　　第一条 为指导临床试验用医疗器械的规范管理，保证临床试验用医疗器械的安全、有效，根据《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第680号）《医疗器械临床试验质量管理规范》（国家食品药品监督管理总局 中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会令第25号），制定本指南。　　第二条 本指南适用于本市申办者开展的拟申请注册的医疗器械临床试验，对试验用医疗器械在临床试验开展前准备、临床试验实施过程管理及临床试验后处理等环节的要求进行规范。本指南不适用于体外诊断试剂临床试验管理和医疗器械拓展性临床试验管理。　　第三条 本指南所称试验用医疗器械，是指临床试验中对其安全性、有效性进行确认或者验证的拟申请注册的医疗器械。　　第四条 申办者应当对试验用医疗器械质量负责，医疗器械临床试验机构和研究者应当对试验用医疗器械的使用负责。　　第二章 临床试验开展前准备　　第五条 申办者提供的临床试验用医疗器械应当符合《医疗器械生产质量管理规范》《医疗器械注册质量管理体系核查指南》等相关要求，临床试验开始前，申办者应当进行试验用医疗器械注册检验，持具有资质的检验机构出具的1年内的产品注册检验合格报告申请开展临床试验。　　第六条 申办者应当按照试验用医疗器械的管理类别、风险、预期用途等组织制定科学、合理的临床试验方案，不得夸大宣传试验用医疗器械的机理、疗效及安全性。　　第七条 申办者应当参照《医疗器械说明书和标签管理规定》，对试验用医疗器械进行标识，并标注“试验用”字样。　　第八条 申办者、临床试验机构应当制定试验用医疗器械相关操作规程，包括试验用医疗器械的运输、接收、储存、分发、使用、处理、回收等环节。　　第九条 列入需进行临床试验审批的第三类医疗器械目录的，申办者在开展临床试验前还应当获得国家药品监督管理局同意。　　第十条 临床试验应当获得临床试验机构伦理委员会审批同意，申办者与临床试验机构签订协议或合同并向北京市药品监督管理局备案后方可开展。　　第三章 临床试验实施过程管理　　第十一条 伦理委员会同意开展临床试验后，申办者应当向临床试验机构提供试验用医疗器械，确保产品质量安全和运输过程符合要求，并做好交接记录，记录至少包括：临床试验名称、申办者名称、临床试验机构名称及地址、试验用医疗器械信息（产品名称、规格型号、生产日期、批号或序列号、灭菌日期、有效期等）、产品数量、运输条件等内容。　　第十二条 研究者应当核对接收的试验用医疗器械，应当与交接记录信息一致，记录至少包括：申办者名称、临床试验名称、试验用医疗器械信息（产品名称、规格型号、生产日期、批号或序列号、灭菌日期、有效期等）、产品数量、运输条件等内容，核对无误后双方签名、填写日期。　　第十三条 临床试验机构应当配备与试验用医疗器械品种、数量、储存条件相适应的场所和设施，专人负责管理，并做好储存记录。　　第十四条 申办者应当对参与试验的工作人员进行试验用医疗器械使用管理培训。参与试验的工作人员应当熟悉试验用医疗器械的原理、适用范围、产品性能、操作方法、安装要求及技术指标等，了解试验用医疗器械的临床前研究资料和安全性资料，按照临床试验方案、产品说明书、技术操作规范等要求科学合理使用试验用医疗器械。　　第十五条 申办者承担临床试验相关费用，研究者不得向受试者收取。试验用医疗器械原则上只用于该临床试验的受试者，研究者不得把试验用医疗器械转交任何非临床试验受试者。　　第十六条 临床试验机构、研究者在使用试验用医疗器械时应当做好发放记录，记录至少包括：申办者名称、临床试验名称、试验用医疗器械信息（产品名称、规格型号、生产日期、批号或序列号、灭菌日期、有效期等）、产品数量、发放日期、交接双方签名、日期等内容。　　第十七条 研究者应当在每个受试者使用试验用医疗器械时做好使用记录，记录至少包括：受试者信息、试验用医疗器械信息（产品名称、规格型号、生产日期、批号或序列号、灭菌日期、有效期等）、使用日期、使用情况等内容。　　第十八条 临床试验过程中，申办者、临床试验机构和研究者发现试验用医疗器械可能存在影响受试者安全的，应当立即停止临床试验，并向伦理委员会和药品监督管理部门报告。产品风险消除后，涉及临床试验方案、知情同意书等材料相关内容修改的，应当经伦理委员会审查同意后方可继续开展临床试验。　　第十九条 申办者、临床试验机构和研究者应当对试验用医疗器械不良事件及时进行收集、分析、评价、处置。发生严重不良事件时应当按照《医疗器械临床试验质量管理规范》规定上报相关部门。　　第四章 临床试验后处理　　第二十条 研究者应当确保所使用的、废弃的或者返还的试验用医疗器械与申办者提供的一致，记录至少包括: 申办者名称、临床试验名称、试验用医疗器械信息（产品名称、规格型号、生产日期、批号或序列号等）、返还产品数量、日期、交接双方签名等内容。　　第二十一条 临床试验结束后，申办者、临床试验机构应当按照国家有关规定对剩余的试验用医疗器械进行处理，并留存相关记录。　　第二十二条 申办者、临床试验机构和研究者应当妥善保存临床试验资料，并确保信息具有可追溯性。临床试验机构应当保存临床试验资料至临床试验结束后10年，申办者应当保存临床试验资料至无该医疗器械使用时。　　第五章 附 则　　第二十三条 本指南由北京市药品监督管理局负责解释。　　第二十四条 本指南自2020年9月1日起施行。

为扩大保健食品备案产品剂型，根据相关食品安全国家标准以及注册产品情况，我局组织起草了凝胶糖果和粉剂备案的技术要求，并配套修订《保健食品备案可用辅料及其使用规定（2020年版）（征求意见稿）》和《保健食品备案产品剂型及主要生产工艺（2020年版）（征求意见稿）》。现将面向社会公开征求意见，公众可以通过以下途径和方式提出意见建议：　　一、登陆市场监管总局网站（网址：http://www.samr.gov.cn），通过首页“互动”栏目中的“征集调查”提出意见。　　二、通过电子邮件将意见建议发送至：bjspda@cfe-samr.org.cn，邮件主题请注明“将凝胶糖果、粉剂纳入保健食品备案剂型公开征求意见”字样。　　三、通讯地址：北京市西城区展览路北露园1号，市场监管总局特殊食品司（邮政编码100820），并在信封上注明“将凝胶糖果、粉剂纳入保健食品备案剂型公开征求意见”字样。　　意见建议反馈截止时间为2020年9月28日。 附件：1.保健食品备案剂型 凝胶糖果的技术要求（2020年版）（征求意见稿）及起草说明 2.保健食品备案剂型 粉剂的技术要求（2020年版）（征求意见稿）及起草说明 3.《保健食品备案可用辅料及其使用规定（2020年版）（征求意见稿）》及起草说明 4.《保健食品备案产品剂型及主要生产工艺（2020年版）（征求意见稿）》及起草说明

根据《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国疫苗管理法》，以及《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）、《国家药监局关于实施新修订〈药品生产监督管理办法〉有关事项的公告》（2020年第47号）、《医疗机构制剂配制监督管理办法》，结合我省实际情况，制定吉林省重新发放《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》工作方案，具体如下：　　一、重新发放范围　　本省辖区内有效期至2020年12月31日的《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》。　　截至2020年12月31日尚未到期的，也可以受理企业提前申请重新发放许可证。　　因搬迁、改造等原因无法按时提出重新发证申请的，省局可以在许可证有效期届满前受理企业延期申请，要求企业阐明原因并承诺合理期限。　　二、职责分工　　（一）省局药品生产监管处　　1.负责制订重新发放许可证工作方案，明确各部门任务分工和重新发证工作程序，并依职责组织实施。　　2.负责对重新发证申报材料进行审核，依据风险原则提出需要现场检查企业名单。　　3.对重新发证申报资料和现场检查报告进行综合审查，出具重新发证审查意见。　　4.依职责调查处理重新发证工作中出现的问题，必要时对重新发证单位进行现场抽查。　　（二）省局行政审批办公室　　1.负责受理重新发放《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》的申请，并对申报资料进行形式审查。　　2.依据省局药品生产监管处出具的审查意见，进行审批、制证、发证、公告。　　（三）省药品审核查验中心　　1.负责组织实施重新发证涉及的药品生产质量管理规范符合性检查。　　2.对检查组提交现场检查报告及企业提交的整改报告进行审核，并出具审核意见。　　（四）各检查分局　　1.负责落实省局重新发证工作方案要求，组织辖区重新发证单位按集中受理时间进行申报。　　2.负责对除符合性检查外其他需要进行现场检查的药品生产企业进行检查。　　3.负责组织对辖区内申请重新发证的医疗机构制剂室进行现场检查。　　4.建立本辖区监管相对人药品安全信用档案，将药品生产许可、监督检查、违法行为查处、药品质量抽查检验、不良行为记录和投诉举报等内容纳入档案。　　三、工作程序　　本次重新发放《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》工作由省局统一组织，统筹安排。分为申报受理、审核检查、审批发证三个阶段。　　（一）申报受理阶段（2020年9月15日前）　　1.各检查分局按照属地监管的原则，对本辖区需重新发证单位情况进行调查摸底，组织、指导拟申请重新发证的药品生产企业、医疗机构制剂室对照药品、医疗机构制剂室相关法律法规及质量管理规范要求进行自查和整改，按照附件相关要求准备申报资料，督促拟申请重新发证单位按规定时间申报，做好接受现场检查的准备。　　2.已经办理药品委托生产批件，委托双方任何一方的《药品生产许可证》到期，需要继续委托生产的，省局按照《药品生产监督管理办法》有关生产地址和生产范围变更的规定受理。　　3.药品生产企业、医疗机构制剂室许可事项或登记事项变更的，省局可按相关要求受理变更申请材料；涉及现场检查的，与重新审查发证的现场检查合并开展。　　省局各处室、检查分局、直属单位要科学统筹工作进程，妥善组织企业申报工作，在2020年9月15日前完成申报受理。　　（二）审核检查阶段（9月16日-11月30日）　　本次重新发放许可证采取书面检查和现场检查相结合的方式。依据风险管理原则并结合申报单位遵守药品管理法律法规、质量管理规范和质量体系运行等情况，确定是否进行现场检查。　　有下列情形之一的，省局应当进行组织现场检查：　　1.已列入2020年度符合性检查计划且未组织实施检查的药品生产企业；　　2.已取得《药品生产许可证》，但从未取得药品GMP认证证书也未通过药品GMP符合性检查的药品生产企业或生产范围；　　3.申请重新发证前已连续停产1年以上的药品生产企业或生产范围；　　4.2019年以来存在生产假劣药品等违法行为被行政处罚的药品生产企业；　　5.全部医疗机构制剂室；　　6.根据风险评估或申报资料审核情况认为需要现场核实有关情况的。　　 各检查分局、省药品审核查验中心对确定需要进行现场检查的单位实施现场检查，必要时可联合进行检查。经现场检查，已不具备药品生产条件、制剂配制条件，或存在严重生产质量隐患，且无法整改或整改后仍达不到要求的，将不予重新发放许可证或核减相应的生产（配制）范围。　　（三）审批发证阶段（12月1日-12月31日）　　各检查分局、省药品审核查验中心将重新发证现场检查审核意见报省局药品生产监管处。药品生产监管处根据资料审核情况和重新发证现场检查情况，出具审查意见。　　省局行政审批办公室根据重新发证审查意见，符合规定的，予以重新发放许可证，并将相关信息在省局网站公告，同时收回申请重新发证的各药品生产企业、医疗机构制剂室持有的原《药品生产许可证》或《医疗机构制剂许可证》正、副本原件。重新发放的《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》将于2021年1月1日起正式启用，有效期为五年。　　符合下列条件的，省局予以重新发放许可证：　　1.符合法律、法规规定药品、医疗机构制剂生产条件的；　　2.按照《药品生产质量管理规范》和《医疗机构制剂配制质量管理规范》要求通过现场检查的。　　有下列情形之一的，省局依法予以注销《药品生产许可证》或《医疗机构制剂许可证》：　　1.主动申请注销药品生产许可证、医疗机构制剂许可证的；　　2.药品生产许可证、医疗机构制剂许可证有效期届满未申请重新发证的；　　3.营业执照依法被吊销或者注销的；　　4.药品生产许可证、医疗机构制剂许可证依法被吊销或者撤销的；　　5.法律、法规规定应当注销行政许可的其他情形。　　四、工作要求　　（一）加强领导，周密部署。许可证重新发放工作是加强药品生产监管，保证药品质量安全的重要措施。省局各相关处室、各检查分局，直属单位要高度重视，加强领导，按照省局的统一安排部署，规范操作程序，严格审查标准，切实做好许可证重新发放工作。　　（二）依法行政，严格监督。加强对《药品生产许可证》和《医疗机构制剂许可证》有效期满但未重新发证或暂缓重新发证的企业监督检查。许可证重新发放工作中，发现药品生产企业和医疗机构制剂室有违法违规行为的，要依法进行查处，涉嫌犯罪的移送公安机关追究刑事责任。　　（三）严肃纪律，公正执法。工作人员和现场检查人员要坚持原则，依法行政，秉公办事，廉洁自律，严格执行省局党风廉政建设要求和现场检查纪律，保证许可证重新发放工作的公平、公正。对违反廉政要求的，给予严肃处理。　　　　附件：1. 重新发放《药品生产许可证》申请材料　　2. 药品生产许可证申请表　　3.《药品生产许可证》生产设施条件补充信息表　　4. 重新发放《医疗机构制剂许可证》申请材料　　5. 医疗机构制剂许可证申请表　　6.《医疗机构制剂许可证》制剂配制条件补充信息表

为深入贯彻落实国务院关于加快推进“互联网+政务服务”工作部署，为企业提供更加便利高效的服务，辽宁省药品监督管理局（以下简称省药监局）决定，自2020年8月28日起，对药品、医疗器械广告审批实行全程网上办理。现将有关事宜通告如下：一、申请人按照公布的行政许可服务指南要求，登录辽宁政务服务网办事平台（https://www.lnzwfw.gov.cn/），通过注册账户填报申请信息，提交符合要求的电子申请材料，不再提交纸质申请材料。申请人可在线查询审批进度，并按要求在网上提交补正、整改材料。二、省药监局将通过辽宁政务服务网上办事平台，依法对企业申请开展受理、审查、批准等工作。通过网上系统向企业发出补正、受理、不予受理等电子通知书，确需纸质的，可由省药监局行政服务窗口予以提供。三、对省药监局尚未作出受理决定的，申请人可在线进行修改或终止申请；对省药监局已受理但未作出审批决定的，申请人可在线提出书面撤回申请，省药监局依法作出审查决定。四、省药监局作出行政许可决定后，将通过免费邮寄或自取等方式向申请人送达广告审查批件。实施过程中如有问题，请及时联系省药监局（024-83988721）。特此通告。

省局机关各处室、各检查分局、各直属单位：　　为贯彻落实新修订的《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）（以下简称《办法》）、《国家药品监督管理局关于实施新修订有关事项的公告》（2020年第47号）（以下简称《公告》）等要求，进一步规范全省药品生产许可等有关工作，现就有关事项通知如下：　　一、加强学习，切实做好《办法》《公告》宣贯工作　　省局各相关处室、各检查分局、各直属单位要加大对持有人和药品生产企业的宣贯和培训力度，认真贯彻落实，严格执行《办法》《公告》要求，扎实做好药品生产监督管理工作。指导药品上市许可持有人（以下简称持有人）和药品生产企业主动学习，深刻领会和准确把握《办法》《公告》的精神实质和基本内容，严格落实主体责任，从源头上保证药品质量安全。　　二、有序做好药品生产许可有关工作　　药品生产许可有关事项办理，可登录吉林省网上办事大厅（http://zwfw.jl.gov.cn/jlszwfw/）查阅，积极引导持有人和药品生产企业，了解药品生产许可事项办事指南和办理流程，申请办理药品生产许可的核发、变更等事项要按照要求提交相关资料。　　（一）《药品生产许可证》的申请和核发　　根据持有人自行生产、持有人委托他人生产、药品生产企业接受委托生产和原料药生产企业四种情形，按照《公告》附件要求，省局行政审批办接收申请资料并受理申请。持有人或药品生产企业对其申请材料全部内容的真实性负责。省局按照《办法》第九条规定作出决定。　　《药品生产许可证》除按《办法》第十四条规定载明内容外，在正本生产范围载明剂型，在副本载明相应的车间和生产线，原料药、生物制品等载明品种。　　（二）《药品生产许可证》的变更　　1.《药品生产许可证》许可事项变更。　　持有人或药品生产企业许可事项发生变更的，指导填写《药品生产许可证变更申请表》并提交涉及变更内容的有关材料，由省局审查决定。　　原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的，应当符合相关规定和技术要求。已具备药品批准证明性文件和通过关联审评审批的原料药（包括未实施批准文号管理的中药饮片）的企业在提交涉及变更内容的有关材料时，同步报省局进行药品生产质量管理规范（以下简称药品GMP）符合性检查，现场检查结果符合规定，产品符合放行要求的可以上市销售。　　对变更许可事项涉及药品注册证书及其附件载明内容的，按照国家药品监督管理局药品注册及药品上市后变更管理相关要求办理。　　2.《药品生产许可证》登记事项变更。　　持有人或药品生产企业登记事项发生变更的，指导其及时向省局申请变更，要填写《药品生产许可证变更申请表》并提交涉及变更内容的有关材料。省局行政审批办按《办法》规定办理。　　（三）《药品生产许可证》的重发、补发和注销　　《药品生产许可证》有效期5年届满，需要继续生产药品的，应当在有效期届满前六个月向省局申请重新发放《药品生产许可证》，具体要求和安排另行通知。　　《药品生产许可证》遗失的，持有人、药品生产企业应当申请补发，补发《药品生产许可证》载明内容与原许可证一致。　　持有人、药品生产企业具有《办法》第二十条情形之一的，注销其持有的《药品生产许可证》，并在网站上公告注销信息。　　三、其他需要说明的事项　　（一）依据《药品管理法》和《疫苗管理法》及《办法》的规定，药品委托生产不再作为独立办理的许可项目，按照《办法》有关生产地址和生产范围变更的规定办理。　　持有人需要委托生产的，依据《公告》附件提交申报材料。受托生产企业无《药品生产许可证》或《药品生产许可证》无相应生产范围的，应首先取得《药品生产许可证》或《药品生产许可证》增加相应的生产范围。受托生产企业为省内企业的，持有人和受托生产企业可同时申请《药品生产许可证》变更或申请《药品生产许可证》增加生产范围，省局可关联审批。　　持有人多品种委托一个或多个企业生产的，可整合各项申报材料，合并提出申请。接受不同持有人委托生产或同一持有人多剂型、多品种委托生产的，可整合各项申报材料，合并提出许可变更申请。　　（二）上市前GMP符合性检查，不作为行政许可事项管理，检查结果纳入药品生产许可证管理，有关变更情况在药品生产许可证副本中载明。申请《药品生产许可证》核发、变更需同时进行GMP符合性检查的，可以同时申请GMP符合性检查。已取得《药品生产许可证》或已经完成许可变更但未进行GMP符合性检查的，企业可另行申请GMP符合性检查。未取得药品批准证明文件的企业，申请《药品生产许可证》核发或变更相应生产范围、生产地址的，应符合《办法》第六条规定，同时完成设施设备必要的确认验证工作，省局按要求进行现场检查，并将在《药品生产许可证》副本中标注未进行GMP符合性检查的附加内容。　　（三）2020年7月1日后，省局不再受理药用辅料生产企业有关药品生产许可证的核发、重发、变更申请。　　（四）2020年7月1日后，省局不再办理药品生产企业关键设施设备变更备案。药品生产企业关键生产设施设备等条件发生变更的，企业应当按照《药品注册管理办法》相关规定，参照相关技术指导原则开展研究工作，全面评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并根据影响程度提交补充申请、备案或者报告。　　（五）2020年7月1日后，省局不再办理接受境外制药厂商委托加工药品备案，接受境外制药厂商委托加工药品按变更生产许可事项办理。　　鉴于国家药监局正对《药品生产监督管理办法》配套制度文件体系持续修订完善，省局机关各处室、各检查分局、各直属单位应密切关注相关制度文件的制修订进展和发布执行情况。本通知与相关规定不一致的，按照国家药监局公布的配套制度文件执行。

为规范我市药品第三方物流管理，保证药品质量安全，促进药品第三方物流健康发展，根据国务院《关于第二批取消152项中央指定地方实施行政审批事项的决定》（国发〔2016〕9号）和《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》（国办发〔2017〕13号）等文件精神，我局结合重庆实际，制定了《重庆市药品监督管理局关于加强药品第三方物流监管工作的通知》，现公开征求意见。　　请将修改意见于2020年9月7日前以电子邮件形式反馈我局。　　联系人：唐效鸣　　联系电话：60353705　　邮箱：2896483@qq.com

2019年4月，国家药监局启动了中国药品监管科学行动计划，首批研究项目包括“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”，该项目将通过发布一系列技术指南，建设和完善细胞和基因治疗产品的技术评价体系。近期，我中心组织起草了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，以期为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：高建超，万志红联系方式：gaojch@cde.org.cn, wanzhh@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2020年8月24日人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述（一）前言干细胞指一类具有自我更新、多向分化潜能的细胞，在再生医学领域有广阔的应用前景。人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品（以下称“干细胞相关产品”）作为重要的再生医学产品，可能应用到几乎涉及人体所有重要组织器官的修复及研究人类面临的许多医学难题，在细胞替代、组织修复、疾病治疗等方面具有巨大潜力。本指导原则中“人源性干细胞”包括人胚干细胞、成体干细胞和诱导形成的干细胞。来源包括人的配子、囊胚（体外培养期限自受精开始不超过14天）、脐带、胎盘、脂肪、骨髓等细胞和组织。人源性干细胞衍生细胞治疗产品指由上述人源性干细胞诱导分化，或成熟体细胞转分化获得的细胞治疗产品。当干细胞相关产品进入临床试验时，应遵循《药物临床试验质量管理规范》（2020年修订版）（GCP）等一般原则要求。干细胞相关产品在细胞来源、类型、制备工艺等方面差异较大，而治疗机制和体内活性等相较传统药物更加复杂。为了获得预期治疗效果，干细胞相关产品还可能需要通过特定的给药方法或联合治疗策略来进行给药，因此，在干细胞相关产品的临床研究过程中，需要针对该类产品特点设计严谨科学的试验方案，以保护受试者安全并得到可靠的临床试验数据。（二）目的和适用范围本指导原则适用于按照《药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规进行研发和注册申报的干细胞相关产品，旨在为该类产品开展临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方面提供必要的技术指导，规范药物临床试验申办者(以下简称申办者)和临床试验研究者对干细胞相关产品的安全性和有效性的评价方法，并最大程度地保护受试者参加临床试验的安全和权益。部分干细胞相关产品兼具细胞治疗产品和基因治疗产品的特性。本指导原则的目的不是对其监管属性或分类进行认定，而是基于现有认识，对干细胞相关产品开展临床试验时若干技术问题的建议和推荐，内容不具有强制性，随着研究和认识的深入，本原则内容将继续修订和完善。鼓励申办者适时与药品审评中心就具体试验方案的设计和实施细节进行沟通。（三）定义干细胞相关产品临床试验指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作形成产品制剂后输入（或植入）人体，用于疾病防治的临床试验。体外操作包括干细胞相关产品在体外的提取、分离、纯化、培养、扩增、基因编辑或基因修饰、诱导分化、冻存及复苏、运输等。二、临床试验设计（一）一般考虑1 、伦理考量伦理审查是当今国际通行的控制研究风险的重要手段，涉及干细胞相关产品的临床试验项目必须进行充分的伦理审查。我国的《药物临床试验质量管理规范》(2020年)、世界医学会的《赫尔辛基宣言》(2013版)以及国际医学科学组织委员会(CIOMS)的《涉及人类健康相关研究的国际伦理指南》(2016年)，均制定并确立了人体生物医学研究的伦理标准和科学标准，所有干细胞相关产品临床试验均应遵循尊重原则、受益原则、公正原则、无伤原则四个伦理审查的基本原则。干细胞相关产品临床试验的伦理审查过程应符合我国《药物临床试验质量管理规范》、ICH GCP (E6)等规范文件的要求。干细胞相关产品的临床试验均应符合《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》（2019版，附则六：干细胞临床研究伦理审查）规定。2、研究人群临床试验的受试人群选择取决于预期获益和潜在风险，在不同的临床研究阶段，应利用已获得的研究证据分析受试者的获益-风险预期。在干细胞相关产品的早期临床试验中，可依据预期的作用机制、临床前研究数据及既往相同或类似的干细胞相关产品的人体研究数据等评估受试者的潜在获益和风险。除了潜在获益和风险的评估，试验数据的可评价性也是选择研究人群的重要考量。（1）健康志愿者干细胞相关产品在体内的存活和作用持续时间较长，并具备自我复制和多向分化潜能，其长期安全性风险尚不明确。此外，鉴于干细胞相关产品特性，体内药物代谢动力学（PK）以及药物效应动力学（PD）的研究方法与传统药物相比尚不成熟，可能给健康受试者带来不确定的安全性风险。因此，干细胞及其衍生细胞治疗产品的临床试验通常不考虑在健康志愿者中进行。（2）适应症人群为一项临床试验选择最适当的受试者时有多方面考量，包括潜在风险和获益，以及研究数据的可解读性等。常规治疗失败、缺乏有效治疗手段的受试者能够承受的治疗风险可能更高，或者其病情更能支持承担风险的合理性。此外，因重度或晚期疾病导致生理机能大幅下降的受试者，与病情较轻的受试者相比，耐受额外生理机能损失的能力更低。因此，干细胞及其衍生细胞治疗产品在开展临床试验时，应结合产品作用特点、潜在风险和获益、疾病严重性和病情进展等多个因素综合考虑。研究数据的可解读性也是选择适当研究人群时的重要考量，例如，目标适应症的常规治疗（如药物、手术、物理治疗等）可能影响干细胞相关产品安全性和有效性的评估。选择常规治疗无效、且缺乏有效治疗手段的受试者，可能有助于降低常规治疗对试验药物安全性及有效性评价的影响。如果无法避免干细胞相关产品与常规治疗联合使用，则有必要在临床试验中采用稳定的常规治疗方案，如药物类型、剂量、给药频率等，以提高试验结果的可解读性。（3）儿童受试者对于纳入儿童受试者的临床试验，在儿童开展临床试验前，应已获得相关干细胞相关治疗产品的成人受试者的安全性和耐受性数据。如果申办者拟在无成人安全性研究数据的情况下进行儿童受试者试验，应提供成人研究不可行原因或不首先开展成人研究的依据。3、受试者保护和风险控制（1）受试者筛选除研究人群的一般考虑外，在某些干细胞相关产品的临床试验中，受试者入组时可能正在接受针对目标适应症或其他疾病的治疗。如果受试者在临床试验期间需要暂停现有治疗、或改变现有治疗药物的剂量或给药频率，申办者应谨慎评估暂停或改变现有治疗可能导致受试者病情进展的风险，以及试验产品预期产生的临床获益。只有预期临床获益显著高于暂停或改变现有治疗的疾病进展风险时，才考虑采用该试验方法，同时有必要制定详细的补救治疗方案，避免延误或加重受试者的病情。（2）研究者培训和操作程序记录干细胞相关产品较传统化药或大分子药物，在药物存储监测、细胞复苏、使用配制等方面有较大区别，应该给研究者以及参与临床试验相关操作的研究中心工作人员进行专门培训。对于干细胞相关产品可能产生的不良事件以及预防和处理措施也需要制定相关文件，并对研究者进行相关培训 。当研究者和操作人员的临床经验和技能可能影响产品使用的安全性和有效性时，申办者应该明确参与临床试验的研究者和操作人员的基本资质要求，并对研究者和操作人员进行必要培训。某些情况下（例如同一研究中心有多个操作者），对相关人员进行统一的，特定给药及治疗操作程序的培训，可有效减少配药、给药治疗过程操作差异对于试验数据的影响，有助于研究结果的解读。详细的书面标准操作规程（SOP）也能有助于确保产品给药的安全性和一致性。仔细记录给药过程和后续观察有助于识别研究者和操作人员对方案的依从性，还有助于分析操作或治疗差异与临床结局之间的相关性，并识别可能的操作或治疗优化。（3）研究停止规则在目前国内已经开展的干细胞相关产品药物临床试验中，尚未观察到反复出现的严重安全性风险，但考虑到有限的数据量以及观察时间较短，产品安全性仍需要持续评估。此类产品的试验方案建议包括研究停止规则，以及时控制暴露于风险的程度和受试者人数。研究停止规则通常规定事件（如同适应症或给药方式相关的特定医学事件或死亡）的严重性或发生频率，达到后将暂停入组和给药，直至情况得到评估。基于评估结果，可能修订临床研究方案以降低受试者的安全风险。修订内容一般包括入组标准的修订（例如排除出现特定不良事件风险较高的受试者人群），或者剂量降低、产品配制或给药方式的调整、或受试者安全监测方案的改进等。在研究方案进行调整改进以后，可能考虑恢复试验。因此，研究停止规则不一定终止试验。合理设计的停止规则允许研究者评估和解决在试验过程中识别的风险，确保受试者风险维持在合理水平。（4）风险控制干细胞相关产品的临床安全性受细胞来源、细胞类型、增殖和分化潜能、制备工艺、作用活性等多重因素影响，不良反应的发生时间和严重性也与细胞在体内的存活、增殖和分布等特征密切相关。在临床试验方案中需根据产品特点和前期研究结果，针对临床试验中可能出现的安全性风险，制定全面、可操作的风险控制方案，对具体风险的预防、识别、诊断、处理和预后随访等进行详细描述。4、其他考虑（1）个体化治疗产品的考虑对于自体来源的干细胞及其衍生细胞治疗产品，其生产过程高度个体化，需要为每例受试者单独生产，生产过程可能需要数周时间。如果产品生产出现问题，可能导致受试者无法参加临床试验。临床试验过程中出现生产失败时，深入分析失败原因非常重要，这些分析可能有助于改善后续试验的受试者筛选标准，降低生产失败概率，或者针对生产失败制定应急治疗方案，改进后续临床试验设计。研究方案还应明确规定，对于生产失败无法按计划给药的受试者，是否再次尝试生产和治疗，以及是否将招募新的受试者入组，以替换未接受治疗的受试者。不能按计划治疗是临床试验可行性评估的一部分，也可能是一个重要的试验中止点（甚至终点），应制定计划统计未能治疗的受试者比例，分析未能进行产品给药的原因，并评估未能给药对受试者造成的后果。（2）临床试验的可行性评估很多干细胞相关产品的生产环节和给药过程需要专门的设备和操作程序，产品的保存、转运和使用过程较传统药物复杂，建议在首次人体试验正式实施前，研究评估干细胞及其衍生细胞治疗产品运输、研究中心存储、配制等各个环节操作的可行性，并制定相应的实施方案，对临床试验早期发现的产品供应、保障程序中存在的问题，需要及时处理解决。（3）非临床研究的完整性完整的非临床研究有助于了解干细胞相关产品的作用机制、体内增殖/分化/迁移、急性和长期毒性、致瘤性等生物学特性，是人体临床研究的重要补充，对于确定临床研究的给药方案、预测细胞在人体内的分布和安全性等有重要意义。申办者开展干细胞相关产品的临床研究前，须参考药品审评机构及ICH等发布的相关指导原则开展非临床研究，并在注册申报时递交给药品审评机构。（二）探索性临床试验1、探索性试验的目的早期探索性试验，尤其是首次人体试验（first in human, FIH）的主要目的是探索安全性和耐受性。安全性评估包括对潜在不良反应性质和发生率的评估及其与剂量之间关系的估计。干细胞相关产品的探索性试验设计，通常还会考虑不同于其他药品的临床安全性问题（例如体内异常增殖和成瘤性、宿主抗移植物反应等）。探索性试验的一个常见次要目的是对产品活性进行初步评估，如临床症状改善、细胞在体内的增殖存活和生物分布、药效学活性及生物学活性相关指标等，为后续验证性临床试验确定给药剂量和给药方案，以及明确研究设计、研究终点、统计假设等提供数据基础。2、剂量选择和递增探索（1）临床起始剂量与其他传统药物相比，干细胞相关产品的非临床研究方法受到多种因素影响，例如动物模型的选择、免疫应答的种属差异等，对人体安全起始剂量的预测可能不如小分子药物精确。如果有可用的动物实验或体外数据，可能有助于判断初始细胞剂量的风险水平。如果有同类或相关产品的既往临床数据（即使采用不同给药途径或不同适应症），也有助于预测临床起始剂量。（2）剂量递增和队列规模干细胞相关产品在FIH试验中选择剂量增幅时，应考虑非临床研究及类似产品的临床数据中剂量变化对受试者安全性和有效性的影响。对每一剂量水平的受试者数量的要求，应考虑不同适应症人群对风险的可接受程度，或者安全性的评价要求。相对于严重危及生命疾病的患者，在慢性病或非致命性疾病患者中开展临床试验时，可能需要通过更大的队列规模提供更高的安全保障。此外，其他研究目的，如耐受性和临床药理学活性评估等也可能影响队列规模及剂量增幅的设计。（3）给药方式在FIH试验中，一般采用受试者之间设置一定间隔、逐例给药的方式，避免多个受试者同时暴露而增加安全性风险。对首例患者应加强不良事件监测，还要考虑迟发性不良事件。向同一剂量组内下一例受试者或下一个剂量组受试者给药前，应规定一定的随访间隔，以观察急性和亚急性不良反应。间隔期的选择一般基于非临床研究中急性或亚急性毒性的发生情况，细胞在体内的活性持续时间和/或既往类似产品在人体中的应用经验。干细胞相关产品可能在受试者体内长期存活，在对产品毒性和活性持续时间有初步了解之前，可能较难预测重复给药的风险。因此，建议首次用于人体的干细胞相关产品采用单次给药方案。当已有研究证据提示安全性风险较低且多次给药可能增加活性时，在早期试验中有可能采用多次给药的方式。（4）最大耐受剂量对最大耐受剂量（maximum tolerance dose, MTD）的摸索通常通过剂量递增设计实现。干细胞相关产品可接受的毒性或不良反应的严重程度，应基于疾病的严重性和获益风险预期进行判断，建议申办者在临床试验方案中明确探索方法。对于干细胞相关产品，还可以通过剂量探索确定其生物学活性范围或最佳有效剂量，如果在较低剂量水平可以观察到稳定的生物学活性或临床获益，申办者可能不必要确定MTD。但须认识到，早期研究往往难以准确估计产品的有效推荐剂量，申办者需仔细评估早期研究未能确定MTD对后续试验的影响，原则上确证性临床试验剂量不应超出探索性研究的剂量范围。3、探索性试验对照设置早期探索性临床试验以观察安全性为主，对照设置的重要性不如确证性试验，如果合并用药影响本品的不良反应观察，或者在早期探索性研究中初步观察产品活性或疗效，申办者可能有必要设置对照。当临床上对疾病进程的认识尚不充分，或入组受试者的疾病严重程度差异很大时，设置平行对照组对于评价试验产品的安全性或有效性就更加重要。如果需要设置对照，对照品的选择应考虑研究目的、疾病的进展程度和严重性、治疗选择等多重因素，例如，I期临床试验采用安慰剂对照可能有助于评价试验产品的安全性，并初步评价有效性。4、探索性试验的其他考虑申办者可以基于总体临床研究规划考虑早期探索性研究的设计，在早期研究中纳入有助于未来产品研发的设计要素，例如，在I期临床试验中设置有效性或体内药效学观察指标，以收集有效性的初步证据。申办者可能考虑将早期研究设计为I期和II期合并进行的I/II期试验，在剂量递增和推荐剂量明确后，进入扩展期，以推荐的剂量水平继续入组额外的患者，进一步观察干细胞相关产品的疗效。如果采用该类设计，在试验方案中应明确从剂量递增阶段转到扩展阶段的原则和方法。（三）确证性临床试验与其它药物一样，干细胞相关产品的确证性研究（或关键研究）的目的是确认探索性研究中初步提示的安全性和疗效，为药品注册提供关键的获益/风险评估证据。确证性研究的目标人群、主要和次要终点的选择、研究持续时间、样本量估计和统计学设计等应符合具体治疗领域的一般指南要求。1、对照和设盲良好的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）是确证性研究中优先推荐的设计方法，该研究方法可以消除受试者的基线差异、减少偏倚，有利于客观评价试验产品的治疗效果。对于某些适应症，可能缺少合适的对照药物，或伦理上不宜采用安慰剂作为对照药，可考虑与最佳支持性治疗进行对照。干细胞相关产品的确证性试验通常建议保持盲法，对于部分自体来源的干细胞及其衍生细胞治疗产品，研究者或医务人员参与细胞的采集并配合操作给药过程，这种情况下有必要采用其它方法降低试验的偏倚，如设立不受研究者影响的独立审评委员会（independent review committee，IRC），对临床终点进行判读并作为主要终点的判定标准，或对研究者评估的结果进行敏感性分析。2、疗效和安全性在确证性临床试验中，针对适应症或目标人群选择合理的临床疗效终点是临床评价的基础，支持干细胞相关产品批准的临床试验终点通常应当是直接反映临床获益的指标，疗效指标的评价标准须与适应症相关的诊疗指南或临床共识保持一致。生物学活性指标如细胞因子或生物标志物的变化、合并用药或伴随治疗的减量或停止等通常不作为确证性临床试验的主要疗效评价标准。任何未经验证的终点或替代终点应首先在探索性研究中确认与患者临床获益的相关性后，才能用于确证性临床试验。干细胞相关产品可以在体内存活较长时间，并产生长期疗效。对于异体来源的干细胞相关产品，反复给药可能诱导机体产生免疫应答，进而降低重复给药的有效性或增加安全性风险。因此，确证性试验的临床终点还应关注疗效的持续时间，建议申办者根据目标人群的疾病特点和临床获益评价标准，设置足够的观察期以评价受试者的长期获益。在确证性临床研究阶段应继续监测安全性风险，分析重要和潜在的风险信息，包括迟发性不良事件（如致瘤性）的发生率、严重性和危险因素等，并有必要采取措施使风险最小化。安全性分析集应足够大，以充分评价干细胞相关产品的安全性，以确保上市后的安全使用。如果临床试验过程中出现药学重大变更，应在确证性试验开始之前实施这些变更，并从临床角度评价工艺变更对产品疗效和安全性的影响。三、临床试验结束后研究（一）临床试验受试者的长期随访由于干细胞相关产品长期存活及持久性作用的不确定性，申办者应对临床试验期间接受治疗的所有受试者进行适当的长期随访。建议申办者在完成临床试验方案设定的访视后，继续关注受试者的疾病预后、长期疗效、免疫功能变化以及肿瘤形成等迟发性安全风险，并观察产品在体内的持续存在时间、免疫原性等。随访时间主要取决于干细胞相关产品的风险水平、疾病进程的认识等，应在不短于迟发不良反应事件预期发生的时间段内，尽量观察到由于产品特性、暴露性质等给受试者造成的风险。干细胞相关产品的风险水平与多种因素有关，如细胞来源、增殖或分化潜能、体内存活和作用时间、是否有外源基因表达、是否具有转分化能力等。例如，间充质干细胞产品的增殖或分化潜能有限、免疫原性相对较低，建议对于间充质干细胞或符合间充质干细胞特征的细胞治疗产品进行不少于2年的随访，以观察成瘤性等迟发性安全风险。其他类型的干细胞相关产品，需要根据细胞特性或风险水平进行适当调整。根据临床试验的研究计划和持续时间，长期随访可能作为临床试验的一部分，或者设计为一项单独研究，如果对长期监测有一个单独的研究方案，在受试者参加临床试验前，除获得受试者对临床试验的知情同意外，还应获得其对长期随访研究计划的知情同意。如果长期随访作为临床试验的一部分，随访时间可能超过主要终点或获益风险评估所需要的观察时间，这种情况下，通常无需在开始后续试验或提交上市申请之前完成长期随访。儿童受试者可能因较为年幼而存在长期药物活性影响，干细胞相关产品给药后的长期随访可能需要监测对生长和发育的影响，因此，较长时间的临床随访数据对于评估安全性和发育影响可能很重要，尤其是在婴儿和年幼儿童中进行临床试验时。与成人相比，在儿童受试者中监测长期安全性和作用持续时间可能更加困难，申办者在拟定长期随访计划时应予以妥善考虑。（二）上市后研究或监测干细胞相关产品的治疗方式和体内活性特征与传统小分子或生物大分子药物有较大区别，目前尚缺乏该类产品在人体中大规模研究和应用的经验。由于临床试验的持续时间和受试者数量有限，上市后通过收集真实世界数据，有助于进一步观察产品的长期疗效，或暴露罕见的不良反应等。因此，申办者取得产品的上市许可后，可能有必要通过上市后观察性研究或重点监测等方式，收集真实世界中的有效性及安全性等信息，并通过药品定期安全性更新报告（PSUR）或药品再注册等途径与监管部门进行沟通。四、干细胞备案临床研究结果用于药品注册审评的评价要点原国家卫生计生委和原国家食品药品监管总局于2015年7月印发的《干细胞临床研究管理办法（试行）》（以下称“管理办法”）和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》对干细胞备案临床研究提出了明确的技术要求，依据管理办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。如果申办者向药品监督管理部门递交药物临床试验申请之前，已按管理办法要求开展了备案的干细胞临床研究，并拟用于药品注册申报，应按照《生物制品注册分类及申报资料要求》，提供备案临床研究中使用的干细胞相关产品的药学、非临床及临床研究相关信息，其中，临床研究报告应按照《ICH E3：临床研究报告的结构与内容》进行撰写并提交。药品审评部门对备案临床研究结果进行技术评价的主要目的和评价标准与药物临床试验相同，即判断干细胞相关产品的安全性、有效性或体内增殖存活和代谢特性等是否达到临床研究的预期目标。如果申办者拟将备案临床研究数据用于支持药品注册，应基于取得的备案临床研究结果，制定后续研发规划或后续临床试验方案，明确研究目标、研究人群和研究方法等。（一）干细胞备案临床研究用于药品注册审评的必要条件1、工艺和质量一致性稳定的生产工艺可以保证细胞治疗产品的质量稳定性，有助于确保临床试验结果的一致性。干细胞备案临床研究数据用于药品注册申报时，申办者应确保干细胞相关产品的药学研究符合药品注册申报的相关技术要求，并提供备案研究中使用的干细胞相关产品的生产工艺参数和生产检验记录等，以证明备案研究中使用的干细胞相关产品与药品注册申报产品的药学一致性或可比性。如果药品注册申办者在临床研究过程中变更了干细胞相关产品的原材料、生产或制备工艺及质量标准等，应解释变更原因，对变更后的产品进行质量可比性研究，并评估变更对产品安全性或有效性的影响，相关研究结果应在递交新药临床试验申请时提供给药品审评部门。2、临床研究的合规性和数据完整性当申办者拟将干细胞备案临床研究结果用于支持药品注册申报时，备案临床研究的策划准备、实施过程、改进和监查记录，以及研究者对临床研究报告真实性、完整性、准确性和可溯源性的确认过程和记录，均应按照《药物临床试验必备文件保存指导原则》的要求进行保存，供药品注册申办者稽查或药品监督管理部门检查。如果临床研究过程中存在违反我国《药物临床试验质量管理规范》、损害受试者利益等情况，或未按照《药物临床试验必备文件保存指导原则》等指导原则保存临床研究原始资料或文件，导致临床研究结果无法溯源，或申办者递交的备案临床研究报告缺乏临床研究的关键信息，如受试者筛选入组和基线情况、给药方法、安全性及有效性评价和随访结果、合并用药等，导致难以对备案研究结果进行评价时，干细胞备案临床研究结果不能作为干细胞相关产品注册申报的支持性证据。（二）干细胞备案临床研究用于药品注册审评的评价结论干细胞相关产品不同临床研究阶段的主要目的、观察指标和试验方法不同，探索性临床试验的研究目的是探索干细胞相关产品的安全性、耐受性以及后续临床试验的给药方案，为确证性临床试验的研究设计、给药方法、观察终点等提供基础。确证性临床试验的研究目的是确证干细胞相关产品的疗效和安全性，为支持注册提供获益/风险评价的基础，同时确定剂量与效应的关系。当备案临床研究数据用于药品注册申报时，申办者需要基于备案临床研究结果，制定产品研发计划及相应的临床试验方案。药品审评部门将对备案研究的科学性、研究进展程度以及积累的安全性或有效性结果等进行分析，在此基础上判断申办者拟定的临床研发计划或临床试验方案是否科学合理。鼓励申办者与药品审评中心就备案临床研究结果，以及拟实施的临床研发计划或临床试验方案等进行沟通交流。基于备案临床研究结果，药品审评部门的评价结论可能包括：1、备案临床研究数据提示较高安全性风险，可能无法获准开展注册临床试验如果备案临床研究中出现损害受试者健康和安全的严重不良事件，且申办者制定的风险控制措施不能确保及时识别和处置相应安全性风险，并保障受试者安全；或者非临床安全性研究提示重要安全性风险，且已有人体研究数据无法排除相关风险时，申办者可能有必要暂停临床试验，待查明安全性风险原因，完善相关研究并排除安全性风险后，再考虑继续开展临床试验。2、备案临床研究能够提供初步安全性信息，可能需要扩展探索性临床试验以初步探索有效性，并进一步观察安全性。如果备案临床研究对干细胞相关产品的安全性和耐受性进行了初步探索，研究结果可以提供安全剂量范围和/或给药间隔、体内活性和/或药代动力学、剂量效应关系等信息。在这种情况下，申办者可能在备案研究探索的剂量和给药频率范围内，选择特定的剂量和给药频率，在更大规模的受试者中进一步观察安全性，并初步探索干细胞产品的治疗作用，为明确后续临床试验的试验设计、受试人群、主要终点等提供依据。3、备案临床研究结果初步提示干细胞相关产品在目标适应症中的有效性，且预期获益显著高于风险，可能需开展确证性试验以证明干细胞相关产品的临床价值。如果备案临床研究对干细胞相关产品的安全性、体内活性和/或药代特性、剂量效应关系等积累了较充分的研究数据，研究结果初步提示干细胞在特定剂量和/或给药频率下治疗目标适应症的有效性，且预期获益可能显著高于风险。在这种情况下，申办者可能需要开展确证性试验，利用严谨的试验设计和统计假设，选择合理的主要终点，以证明干细胞相关产品相对于现有治疗手段的临床优势，并提供关键的获益/风险评价依据。4、备案临床研究结果足以满足干细胞相关产品在目标适应症中的获益风险评估要求，可能不需要重复或继续开展临床试验。如果申办者通过探索性和确证性备案临床研究，对干细胞相关产品的安全性和耐受性进行了持续随访和长期观察；明确了干细胞相关产品的作用机制、体内活性和剂量效应关系，以及体内增殖、存活、分布和/或分化等生物学特性；并对干细胞相关产品的有效性进行了科学严谨的研究，临床安全性和有效性记录完整、评价指标科学合理，研究结果足以明确干细胞相关产品在目标适应症人群中的获益和风险，备案临床研究结果可能作为关键支持性证据用于药品注册审评，不需要重复或继续开展药物临床试验，以避免延缓患者获得有效的临床治疗，或者将更多患者暴露在无效治疗中。鼓励申办者在递交申报资料前与药品审评部门进行沟通，就备案临床研究的科学性、研究结果的可靠性及临床研发计划和临床试验方案等进行交流，以提高干细胞相关产品的研究和申报效率。参考文献1.人胚胎干细胞研究伦理指导原则，2003，科学技术部和卫生部2.人体细胞为基础的药物产品指南，2008，欧洲药品管理局3.安全性和有效性随访指南-前沿治疗药物的风险管理，2008，欧洲药品管理局4.临床试验数据监察委员会的操作规范和实践，2013，姚晨等5.干细胞临床研究管理办法（试行），2015，国家卫生计生委、国家食品药品监管总局6.细胞和基因治疗产品早期临床试验设计的考量，2015，美国食品药品监督管理局生物制品评估和研究中心7.药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则，2016，国家食品药品监管总局8.细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)，2017，国家食品药品监管总局9.干细胞通用要求，2017，中国细胞生物学学会干细胞生物学分会10.涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南，2019，国家卫生健康委医学伦理专家委员会办公室、中国医院协会11.药物临床试验质量管理规范，2020，国家食品药品监管总局、国家卫生健康委12.生物制品注册分类及申报资料要求，2020，国家药品监督管理局13.药物临床试验必备文件保存指导原则，2020，国家药品监督管理局《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、背景和目的近年来，全球细胞和基因治疗产业的发展速度不断加快，成为生物医药行业发展最为迅速的领域之一，我国细胞和基因治疗产品的研发和注册申报数量也逐年增加，特别是人源性干细胞及其衍生细胞等治疗产品。我国《药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规中明确了细胞和基因治疗产品研发的法律法规和注册申报要求。为了完善细胞和基因治疗产品的监管和技术评价体系，国家药监局将“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”纳入2019年4月启动的中国药品监管科学行动计划首批重点研究项目，其中制定并发布人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品研发相关技术指导原则是构建干细胞等再生医学产品技术评价体系的重要内容，有助于引导该类产品研发和申报的规范开展。2017年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，对细胞治疗产品研发的技术要求进行了总体阐述。人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品在细胞来源、类型、制备工艺等方面异质性较大，治疗原理和体内活性作用相较传统药物更加复杂。因此，在上述指导原则的基础上，有必要进一步细化该类产品开展临床试验的技术建议，以便为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。二、起草过程本指导原则由药审中心生物制品临床部和“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”合作单位中国科学院干细胞与再生医学创新研究院共同起草。本项工作自2020年4月启动，2020年7月形成初稿，国内部分临床专家参与修订，8月上旬形成征求意见稿。三、主要内容与说明本指导原则介绍了人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品在开展临床试验时的一般考虑及个体化治疗产品的特殊考虑，对该类产品开展探索性临床试验和确证性临床试验的研究目标、研究方法和评价方式等进行了阐述。并对由研究者发起、卫健委备案的干细胞临床研究如何用于药品注册申报进行了具体说明，以期加快我国干细胞相关治疗产品的临床研究，提高注册申报效率。本指导原则的内容适用于按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品，旨在为该类产品开展临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方面提供必要的技术指导，以减少受试者参加临床试验的风险，并规范对该类产品的安全性和有效性的评价方法。部分人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品兼具细胞治疗和基因治疗产品的特性。本指导原则的目的不是对其监管属性或分类的认定，而是基于现有认识，对该类产品开展临床试验时若干技术问题的建议和推荐，内容不具有强制性，随着研究和认识的深入，原则内容将继续修订和完善。鼓励申办者与药品审评中心就试验方案的具体设计和细节进行沟通。