依据《中华人民共和国药品管理法》和《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）有关规定，按照《国家药监局关于发布〈中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求〉的通告》（2021年第16号）及国家药品标准制定相关程序，我局已组织完成吴茱萸（石虎）、白薇（白薇）及蝉蜕等28个品种配方颗粒质量标准审定，现予以发布，自发布之日起正式实施。如有同品种的中药配方颗粒国家药品标准颁布实施，我省制定的相应中药配方颗粒标准即行废止。特此公告。附件：江西省中药配方颗粒颗粒标准（第七批）江西省药品监督管理局2022年11月8日江西省中药配方颗粒标准（第七批）目录序号标准编号标准名称1JXYBZ-PFKL-2022008吴茱萸（石虎）配方颗粒2JXYBZ-PFKL-2022009白薇（白薇）配方颗粒3JXYBZ-PFKL-2022010蝉蜕配方颗粒4JXYBZ-PFKL-2022011醋五灵脂配方颗粒5JXYBZ-PFKL-2022012广东王不留行配方颗粒6JXYBZ-PFKL-2022013鸡内金配方颗粒7JXYBZ-PFKL-2022014焦麦芽配方颗粒8JXYBZ-PFKL-2022015马鞭草配方颗粒9JXYBZ-PFKL-2022016甜杏仁（杏）配方颗粒10JXYBZ-PFKL-2022017土大黄（巴天酸模）配方颗粒11JXYBZ-PFKL-2022018醋鳖甲配方颗粒12JXYBZ-PFKL-2022019大蓟炭配方颗粒13JXYBZ-PFKL-2022020独脚金配方颗粒14JXYBZ-PFKL-2022021茯苓配方颗粒15JXYBZ-PFKL-2022022高良姜配方颗粒16JXYBZ-PFKL-2022023桂枝配方颗粒17JXYBZ-PFKL-2022024卷柏（垫状卷柏）配方颗粒18JXYBZ-PFKL-2022025六月雪（白马骨）配方颗粒19JXYBZ-PFKL-2022026茅根炭配方颗粒20JXYBZ-PFKL-2022027牡丹皮配方颗粒21JXYBZ-PFKL-2022028甜叶菊配方颗粒22JXYBZ-PFKL-2022029土鳖虫（地鳖）配方颗粒23JXYBZ-PFKL-2022030五灵脂配方颗粒24JXYBZ-PFKL-2022031薏苡仁配方颗粒25JXYBZ-PFKL-2022032栀子炭配方颗粒26JXYBZ-PFKL-2022033制天南星（天南星）配方颗粒27JXYBZ-PFKL-2022034竹茹（青秆竹）配方颗粒28JXYBZ-PFKL-2022035紫草（新疆紫草）配方颗粒相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步做好特殊食品注册审评核查专家管理工作，我中心组织起草了《特殊食品注册审评核查专家管理办法（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，欢迎有关单位或个人提出宝贵意见。一、征求意见时间2022年11月9日至2022年11月23日二、意见反馈方式1.网上意见反馈。收件邮箱：shouliyuyue@cfe-samr.org.cn。请在邮件标题注明“专家管理办法修改意见”。2.书面信函反馈。邮寄地址：北京市丰台区南四环西路188号十一区12号楼综合业务部（邮编100070），联系人：胡嘉琳，联系电话：010-66230656。请在信封上注明“专家管理办法修改意见”。感谢您的参与和支持！附件：1.特殊食品注册审评核查专家管理办法（征求意见稿）2.编制说明食审中心2022年11月8日特殊食品注册审评核查专家管理办法（征求意见稿）第一章 总则第一条为了规范特殊食品注册审评核查专家管理工作，充分发挥专家技术支撑作用，明确专家责任、权利和义务，根据《保健食品注册与备案管理办法》《婴幼儿配方乳粉产品配方注册管理办法》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》《特殊食品注册现场核查工作规程（暂行）》等规定，制定本办法。第二条 本办法所称专家，是指按照规定程序选聘，为特殊食品注册审评核查工作提供技术支持和决策建议，纳入特殊食品注册审评核查专家库管理的人员。第三条国家市场监督管理总局食品审评中心（以下简称食审中心）负责特殊食品注册审评核查专家库的组建、使用和管理，包括专家遴选、日常使用、培训考核、聘用、解聘和续聘等。第四条 根据特殊食品注册审评核查工作需要，食审中心组建保健食品注册咨询专家库、特殊医学用途配方食品注册咨询专家库、婴幼儿配方乳粉产品配方注册论证专家库、特殊食品注册核查专家库。第五条各专家库人数与专业设置应当以满足特殊食品注册审评核查工作需求为基本原则。第二章 资格条件第六条入选专家应当具备以下基本条件：（一）具有良好的政治素质、个人修养和职业道德，遵守国家法律法规；（二）关注特殊食品行业发展，熟悉特殊食品法律法规和相关政策要求，能按时参与特殊食品注册审评核查工作；（三）保健食品注册咨询专家、特殊医学用途配方食品注册咨询专家、婴幼儿配方乳粉产品配方注册论证专家应具有全日制本科（含）以上学历，在相关专业领域具有较深造诣和10年以上实践工作经验，具有相关领域副高级（含）以上专业技术职称或者同等专业水平；（四）特殊食品注册核查专家应具有本科（含）以上学历，获得相关专业中级（含）以上技术职称，或在监管工作岗位担任正科级（含）以上职务，或具有同等专业水平并在相关专业岗位工作5年以上；（五）具有良好的分析、判断以及语言表达能力；（六）身体健康，能按要求承担和完成特殊食品注册审评核查工作，首次聘任时年龄一般不超过65岁，资深专家、院士可适当放宽；（七）任期内，不在企业、中介机构等营利性组织任职或兼职；（八）法律、法规和规章规定的其他条件。第三章 聘任程序第七条 专家遴选采取单位或组织推荐的方式：（一）食审中心发布组建特殊食品注册审评核查专家库的公告，明确专家库规模、所需专业类别及遴选条件等内容；（二）专家向食审中心提交相关申请资料；（三）食审中心对专家申请资格和资料信息进行审查；（四）食审中心对审查通过专家进行培训并考核，根据考核结果，择优提出专家候选人名单；（五）候选人名单在食审中心官网公示7日，公示后无异议的候选人由食审中心聘任；（六）聘任的专家名单将在食审中心官网公开，供公众查询并接受社会监督。第八条专家向食审中心提交的申请资料包括：（一）经档案所在单位、协会（学会）盖章的XXX（参报专家库）专家申请表（附件1）；（二）身份证复印件；（三）最高学历、学位及专业资格证书复印件；（四）与拟参报专家库工作职责有关的研究、工作经历或成就简况，包括学术论文、科研成果、表彰奖励等。第四章 职责与任务第九条入库专家的主要职责是利用专业知识分析研判特殊食品的安全性、功能（营养）性、质量可控性，承担特殊食品注册现场核查工作，为特殊食品注册审评核查工作提供理论指导、政策建议、业务咨询和技术支持。第十条入库专家在履行职责时应当遵守科学、严谨、独立、公正、公平的基本要求。第十一条入库专家的主要任务是：（一）参加特殊食品注册审评会议，提出审评意见；（二）参加特殊食品注册核查，形成核查报告；（三）为特殊食品注册审评核查过程中的技术问题提供日常咨询；（四）对特殊食品注册审评核查过程中的重大技术争议、复杂专业问题进行论证，形成论证报告；（五）为特殊食品注册审评核查相关法规制修订，处理现行技术标准不能涵盖的新领域、新技术、新问题提供技术指导与建议；（六）提供其他与特殊食品注册审评核查相关的技术指导与支持。第五章 权利与义务第十二条 入库专家在履行职责期间享有以下权利：（一）自主陈述个人意见，不受任何单位和个人的干涉；（二）查阅、获取履行职责所需要的资料、信息；（三）对食审中心的专家管理工作进行监督，直接向食审中心反映情况，提出意见和建议；（四）对特殊食品注册审评核查工作制度与工作方式等提出意见和建议；（五）按照有关财务规定获得相应劳动报酬；（六）根据本人意愿提出辞聘；（七）法律、法规和规章规定的其他权利。第十三条入库专家在履行职责期间承担以下义务：（一）积极配合食审中心工作安排，按要求参加特殊食品注册审评核查工作，因特殊原因不能参加有关工作的，应当及时请假并说明理由；（二）以科学、公正、公平、严谨的态度从事注册审评核查工作，独立形成审评核查意见并签字（意见如有修改，应重新签字），对所出具意见负责；（三）遵守特殊食品注册审评核查专家工作纪律；（四）开展特殊食品注册审评核查工作前，签署专家承诺书（附件2）；（五）接受食审中心的培训、考核、监督和管理；（六）法律、法规和规章规定的其他义务。第六章 工作纪律第十四条入库专家应遵守廉洁纪律、保密纪律、利益冲突回避等原则：（一）在参与注册审评核查工作期间，不与申报单位以及与申报单位有关的中介机构或人员进行可能影响工作公正性的接触，不利用职务之便获取不当利益。在参与特殊食品注册审评核查工作后，不接受上述单位或人员的邀请，参与被审评核查特殊食品的后续注册相关工作，获取不当利益；（二）不在有关工作开展前公开本人参加特殊食品注册审评核查的身份；对工作期间接触的信息（包括文件资料、数据参数、生产现场等）负保密责任，不对外传播；不透露工作中的讨论情况、其他专家个人陈述的意见及有关工作信息；不在注册审评核查结论公布前泄露注册审评核查意见；（三）本人或近亲属（配偶、父母、子女及其配偶）存在参与被审评核查特殊食品的研发、检验、申报、有偿咨询等工作，与被审评核查特殊食品的申报单位、个人有任何其他利害关系，以及其他可能影响科学、公正、公平履职情况，有可能导致利益冲突的，应主动向食审中心申明并在工作中回避。第十五条 除上述要求外，参与注册核查工作的专家还应遵守《特殊食品注册现场核查工作纪律守则》。第七章 日常管理第十六条 食审中心应建立专家信息档案，记录专家履职、考核及聘任等情况，并做好信息更新和汇总。第十七条工作单位、所在部门、联系方式等个人信息发生变化时，入库专家应当及时、主动告知食审中心。食审中心及时更新专家个人信息。第十八条食审中心应根据工作需要，按照随机原则选用专家，并做好日常考核。第十九条 食审中心通过工作期间考核表（附件3）对专家在参与注册审评核查工作期间的履职情况进行考核；在专家未参与注册审评核查工作期间，食审中心发现的其注册审评核查意见有误、违规违纪等情况，通过非工作期间考核表（附件4）进行考核。第二十条 入库专家出现以下情形的，食审中心视情况予以提醒、约谈，必要时同时向专家所在单位书面通报：（一）参与注册审评核查工作期间，无故迟到早退的；（二）参与注册审评核查工作期间，同时进行其他无关工作的；（三）工作懈怠，影响整体工作进度的；（四）形成的注册审评核查意见不严谨、不规范，尚未造成不良后果的。第二十一条 入库专家出现以下情形的，食审中心予以解聘，书面告知被解聘专家及其所在单位，并在食审中心外网予以公告，被解聘的专家不得重新聘任：（一）不履行专家义务，或因主客观原因无法胜任有关工作任务的；（二）形成的注册审评核查意见不科学、不公正，造成严重不良后果的；（三）违反本办法第二十条有关规定，被食审中心约谈3次的；（四）不遵守工作纪律的；（五）特殊食品注册核查专家，每季度报名参加核查次数少于1次的；（六）被遴选通知后，不参加相关工作一年累计3次的；（七）未经食审中心同意或委托，以特殊食品注册审评核查专家的身份参加商业活动及其他与职责无关活动的；（八）提供虚假个人材料的；（九）违反国家法律、法规和相关规定的；（十）影响正常履职的其他情形。第二十二条 对于在特殊食品注册审评核查工作中成绩显著，做出突出贡献的专家，食审中心视情况给予表扬。第二十三条 特殊情况下，现有专家不能满足实际所需专业需求时，食审中心可选取库外专家临时参与特殊食品注册审评核查工作。第二十四条 临时参与特殊食品注册审评核查工作的库外专家在履行职责期间，应遵守有关工作纪律，享有并承担与入库专家同等的权利与义务。第二十五条 食审中心应根据专家库和法规更新变化情况，以及实际工作需要，适时开展专家培训工作并进行考核。第二十六条 由于健康或者其他原因较长时间（3个月及以上）不能参与特殊食品注册审评核查工作的专家，应向食审中心报告，说明不能参加相关工作的理由和时限。食审中心予以记录，并合理安排有关工作。第二十七条 入库专家聘任实行任期制，每届任期5年，期满前3个月，日常考核合格、年龄未超过70岁（资深专家、院士可适当放宽）且本人未提出辞聘的，食审中心与专家协商后予以续聘。第二十八条 各专家库实行动态管理，食审中心应根据专家履职情况及特殊食品注册审评核查工作需要，及时解聘违规专家，并在每届任期结束前及时完成专家库解聘、续聘、增补工作，专家增补程序参照本办法第三章。第二十九条 入库专家参与特殊食品注册审评核查工作的交通费、食宿费和劳务报酬由食审中心按国家有关规定支付。第八章 附则第三十条 本办法由国家市场监督管理总局食品审评中心负责解释。第三十一条 本办法自发布之日起实施。编制说明一、编制背景为规范特殊食品注册审评核查专家管理工作，明确专家责任、权力和义务，建立健全科学的专家遴选、使用和管理机制，根据《保健食品注册与备案管理办法》《婴幼儿配方乳粉产品配方注册管理办法》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》《特殊食品注册现场核查工作规程（暂行）》等规定，结合特殊食品注册审评核查工作实际，起草《特殊食品注册审评核查专家管理办法（征求意见稿）》。二、主要内容《特殊食品注册审评核查专家管理办法（征求意见稿）》共8章31条，主要包括总则、资格条件、聘任程序、职责与任务、权力与义务、工作纪律、日常管理、附则等8部分内容。（一）总则。共5条，主要明确立法目的、专家的概念、食品审评中心职责、各专家库类别及组建原则。（二）资格条件。共1条，主要从个人素养、兴趣方向、专业水平、工作能力、身体素质等多个方面明确入选专家应当具备的基本条件。（三）聘任程序。共2条，主要明确专家遴选方式、流程以及需要提交的申请资料。（四）职责与任务。共3条，主要明确专家的职责和任务。（五）权力与义务。共2条，主要明确专家的权力和义务。（六）工作纪律。共2条，主要明确专家的工作纪律。入库专家应遵守廉洁纪律、保密纪律、利益冲突回避等原则，参与注册核查工作的专家还应遵守《特殊食品注册现场核查工作纪律守则》。（七）日常管理。共14条，主要明确专家档案管理、使用原则、日常考核、专业培训、解聘、续聘等内容。（八）附则。共2条。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

与成人抗肿瘤药物的研发热度相比，儿童抗肿瘤药的研发明显不足。儿童肿瘤治疗领域存在更为迫切的临床需求；同时，相较于成人，儿童抗肿瘤药物研发的难度也更大。为了对儿童抗肿瘤新药的临床研发提供思路和技术建议，药品审评中心组织撰写了《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则》，形成征求意见稿，供药物研发的申请人和研究者参考。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：唐凌，宋媛媛联系方式：tangl@cde.org.cn，songyy@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年11月8日附件：1、《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》2、《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《儿童抗肿瘤药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》意见反馈表相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

近期，我局向全社会公开征求《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022修订版）》意见，得到了社会各界的大力支持。为深入贯彻市委市政府关于优化营商环境的决策部署，进一步加大营商环境改革力度，持续打造市场化法治化国际化营商环境，着力培育和激发市场主体活力，我局就三个医疗器械经营主体经营场所和库房使用面积的具体问题，继续向社会公开征求意见，欢迎社会各界提出意见建议。公开征集意见时间为：2022年11月8日至11月16日。意见反馈渠道如下：1．电子邮件:邮件主题请注明“经营场所和库房使用面积反馈意见”，邮箱地址: shichangchu@yjj.beijing.gov.cn。2．邮寄通信地址：北京市西城区枣林前街70号中环广场A座1402室药械流通处，邮政编码:100053。(请在信封上注明“意见征集”字样)3．传真:010-839795184．电话:010-839793785．登录北京市人民政府网站(http://www.beijing.gov.cn)，在“政民互动”版块下的“政策性文件意见征集”专栏中提出意见。附件：《医疗器械经营主体经营场所和库房使用面积征求意见反馈表》北京市药品监督管理局2022年11月8日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

2022年11月1日起，国家药监局本级签发的涉企证照全面发放电子证照。为深入贯彻落实国务院办公厅《关于加快推进电子证照扩大应用领域和全国互通互认的意见》有关要求，国家药监局坚持制度引领、强化标准先行，有力有序推进电子证照实施工作。自2020年10月试点发放医疗器械电子注册证以来，国家药监局已陆续发放药品、医疗器械、化妆品注册证等全部25种涉企电子证照。国家药监局电子证照与纸质证照具有同等法律效力，支持在政务办事中线上线下的应用，可依托全国一体化政务服务平台实现跨部门、跨地区调取、验证等共享互用，实现全生命周期管理。电子证照制发后的送达、通知、获取等服务均已通过国家药监局网上办事大厅向社会提供。全面提升政务服务信息化水平，让涉企服务更方便、更快捷、更高效，有效提高人民群众获得感。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

设区市、杨凌示范区市场监督管理局（药监分局）、韩城市市场监督管理局，省内中药生产企业，有关单位：按照《国家药品监督管理局综合司关于中药饮片生产企业采购产地加工（趁鲜切制）中药材有关问题的复函》（药监综药管函〔2021〕367号）要求，我局组织制定了《陕西省趁鲜切制药材品种目录（第一批）》及《陕西省趁鲜切制药材质量标准编制要求》（见附件1、2），经组织专家评审并征求意见，现予发布，自发布之日起施行。附件：1.陕西省趁鲜切制药材品种目录（第一批） 2.陕西省趁鲜切制药材质量标准编制要求陕西省药品监督管理局2022年11月2日（公开属性：主动公开）附件1陕西省趁鲜切制药材品种目录（第一批）大黄、天麻、白及、丹参、西洋参、玄参、甘草、远志、茜草、苦参、苍术、延胡索、秦皮、秦艽、葛根、柴胡、黄连黄柏、黄芩、黄芪、黄精、猪苓、淫羊藿、杜仲、厚朴、牡丹皮（共计26个品种）。附件2陕西省趁鲜切制药材质量标准编制要求一、编制原则陕西省中药材产地趁鲜切制品质量标准，应遵循品质提升、数据支持、指标不低于《中国药典》（2020年版）的原则，根据中药材自身的生物学与理化特性，在总结传统经验的基础上，通过科学的研究评价，制定能够确保最终产品质量，并在实践应用中证实其切实可行的质量标准。二、标准编制（一）标准所用术语、符号、计量单位、检验方法及相关要求等，均执行《中国药典》（2020年版）等法定标准的有关规定。（二）为体现产地趁鲜切制的产品特点，标准编制过程中应注意下述要求，其品种正文内容包括但不限于以下项目：【名称】同现行版《中国药典》的中药材及饮片，含中文名称、汉语拼音、药材及饮片拉丁名。【来源】同现行版《中国药典》的中药材及饮片，包括基原（单基原或多基原）即原植（动）物的中文名、拉丁学名、药用部位等。【采收加工】趁鲜加工应遵循传统加工习惯，按照保证质量、利于储存、便于运输的总体要求，重点强化规范化种植、采收、加工、干燥、包装、仓储等环节的管理。（1）主要描述产地加工工艺流程与技术要求，包括生长年限、采收季节、鲜制品的加工方法及干燥方法等。（2）趁鲜切制，应选择适宜的加工时机。不能及时完成加工的药材，应有适宜的暂存方法和保护措施。（3）在加工方法中，应根据鲜药材具体情况，分别选用清洗、挑选、风选、水选、筛选、剪、切、刮削、剔除、刷、擦、碾串、火燎及泡洗等方法，制定适宜的净制技术，鼓励运用科学、现代、稳定的净制设备代替人工进行。（4）应根据鲜药材切制并干燥后的片型、长度、厚度等变化，通过试验研究，制定趁鲜切制的片、段、节、块、丝鲜品规格参数，选择适宜的切制工具。切制一般选择不锈钢机械，辅以手工切制。（5）应注意不同炮制（加工）规格的加工方法及工艺参数间的差异。（6）应根据鲜药材特点，以不影响饮片质量为原则，研究确定适宜的干燥设备，并制定干燥温度、干燥时间等工艺参数。（7）应关注并评估加工过程中可能污染微生物的情况。【性状】按实际形态描述主要特征，尤其注意鲜制品因趁鲜加工所引起的部分性状改变：包括形状、大小（长度/厚度、直径）、颜色、表面特征、质地、断面、气、味等。性状的描述应包含所有规格。【鉴别】（1）应满足《中国药典》（2020年版）的检验要求，适当提高。（2）应研究趁鲜切制过程引起理化鉴别特征的变化。例如：1.显微鉴别，因鲜制引起的显微特征改变。2.薄层色谱鉴别，因鲜制引起的样品前处理和色谱条件的改变等。【检查】一般包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、内源性有毒有害物质、外源性有毒有害物质等的检查。应注重中药安全性检测方法和指标的建立和完善，加强对重金属及有害元素、残留农药、二氧化硫、真菌毒素、生长调节剂等外源性有害物质的检查，监测和评估有毒有害物质对药材质量的影响。【浸出物】应按照《中国药典》（2020年版）相关要求建立浸出物的检测项，并对溶剂、浸出方法等作必要的考察，根据品种具体研究数据拟定限度，限度应不低于原标准该品种项下的规定。【含量测定】（1）在满足《中国药典》（2020年版）要求的基础上，建立具有代表性的、与活性相关联的多成分含量测定，含量限度的制定应有充分的依据和监测数据积累。（2）应加强对毒性药材相关成分的限量研究，保证安全用药。【炮制】（1）应描述饮片的净选加工方法或炮制方法。（2）其格式参照现行版《中国药典》，包括原料来源、净选\炮制加工方法、鉴别\检查\含量测定等项目。【性味与归经】【功能与主治】【用法与用量】同现行版《中国药典》（2020年版）或《陕西省药材标准》《陕西省中药饮片标准》。【处方应付】根据不同的炮制规格或品种，明确临床方用要求。【包装】应明确选用的包装材料的安全卫生等级，最小包装规格（如小包装、大包装），包装方式（如手工包装、半自动包装和全自动包装）。同时明确外包装箱标识内容、包件重量等。【注意】使用或贮藏等的注意事项。【贮藏】确定鲜制品的贮藏条件。三、编制说明（1）应充分反映研究的全过程，应突出趁鲜切制的技术特点。主要内容包括：标准编制概况、标准编制过程（样品收集、研究方法、研究结果以及必要的数据、彩色图片、参考文献）、对比鲜制品与一般品质量指标提升情况、三批次生产工艺验证与试验数据、鲜制品企业检验报告、其他相关资料等信息。（2）起草说明的内容，应当对质量标准所列项目及参数逐项、逐条说明，并列出研究试验的数据、图表、图谱、图片等。图谱、图片应注意清晰可辨。【来源】、【采收加工】、【性状】、【炮制】、【包装】等项目是起草说明的重点关注项目。（3）【来源】项中除标准内容规定的生长年限、采收季节、鲜制品的加工方法及干燥方法等外，应说明具体产地及生产情况（种苗来源、种植面积或鲜药材来源渠道、产量）、鲜药材的采收和运输方法。应简要说明质量管理体系情况。（4）应列出标准中引用文件的清单，其排列顺序为：国家标准、行业标准、国际标准或文件、其他国际标准或文件。（5）列出标准的主要编制单位和编制人及联系方式等信息。（6）提交文件的格式：纸质文件，A4规格，字号小四，宋体；电子文件，文字部分WORD（.doc）或WPS（. docx）格式，可采用图文混排方式。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各设区市、杨凌示范区市场监督管理局（药监分局）、韩城市市场监督管理局，局机关各处室、直属单位：《陕西省关于优化境内第二类医疗器械审评审批的若干措施（试行）》已经局长办公会议审议通过。现印发给你们，请严格遵照实施。陕西省药品监督管理局办公室2022年11月1日（公开属性：主动公开）陕西省优化境内第二类医疗器械审评审批的若干措施（试行）为进一步深化审评审批制度改革，全面落实《陕西省药品监督管理局关于印发〈以高质量监管和服务促进全省医药产业高质量发展的若干措施〉的通知》（陕药监发〔2021〕37号）相关要求，持续优化营商环境，激发医疗器械市场发展活力，促进全省医疗器械产业高质量发展，特制定进一步优化境内第二类医疗器械审评审批九条措施，具体内容如下。一、提升受理服务效能。制定科学合理、统一规范的受理标准和服务指南。建立立卷审查制度，属首次注册事项的，省局受理大厅对申报资料形式审查后，当天即转省药品技术审评中心进行立卷审查。省药品技术审评中心对注册申报资料是否满足相关法律法规及规范性文件要求、是否足够用于开展深入的技术审评等完整性、合规性、一致性进行研判，必要时可与企业沟通，一次性提出立卷审查意见。优化受理服务，完善电子申报功能，对申请人已提交符合要求的材料进行确认关联，避免重复提交、重复补正，提高申报质量和效率。加强事前服务，提供创新医疗器械产品相关技术支持，为需要开展临床试验的项目提供临床试验机构对接、临床试验方案指导等服务。二、优化现场检查工作流程。根据实际情况，综合研判，实行医疗器械注册体系核查与生产许可现场检查、日常监督检查结果互认。对信用等级评定为A级的医疗器械生产企业，两年内（以检查通过日期为准）在原生产地址通过同类产品注册质量体系现场核查的，企业申请首次注册、延续注册、变更注册，可免于现场质量体系核查或仅进行样品真实性核查；两年内（以检查通过日期为准）在原生产地址通过同类产品注册体系现场核查或生产许可现场全项检查的，企业申请生产许可核发、生产许可延续、生产许可变更（不影响产品安全、有效的），可免于现场检查（具体申报程序见附件1）。两年期内存在投诉举报较多、严重不良反应事件且与产品有关、产品抽检不合格、违法违规被行政处罚以及生产条件发生重大变化等情况或申报产品风险较高的，不适用上述条款。对实施注册人制度跨省委托生产的，建立质量体系核查结果互认机制，认可外省核查结论，避免重复检查。三、提速审评审批工作时限。并联开展技术审评和注册质量管理体系核查，省药品技术审评中心应当自收到医疗器械注册申请材料之日起10个工作日内启动体系核查。探索开展线上线下相结合的注册核查模式。主动向注册申请人公开技术审评人员信息及补正资料通知书，实施审评办结及时告知，实现注册与服务协同并进。建立注册审评预警机制，实现所有办件时限全部提前30%时段自动预警，严格落实办件时限要求。四、健全快速审批工作机制。属于国家、省委和省政府医疗器械产业发展政策扶持方向的项目，纳入快速审批程序，开通“绿色通道”，在检验、受理、审评、核查、审批等各环节单独排队，实行随到随检、随到随审、随到随核、优先审批。组建“快速审批”帮扶团队，坚持“早期介入、全程参与、研审联动”的工作原则，主动靠前指导，密切跟踪进度，强化沟通服务和审评服务，落实精准服务（具体申报程序见附件2）。五、完善补正预审服务。实施补正资料发布前沟通机制，对在沟通交流中存在重大技术分歧的，由省局医疗器械监管处根据需要组织召开专家咨询会或专家论证会，研判确立补正资料。建立技术审评开放日制度，畅通线上线下咨询沟通渠道，指导申请人准确理解补正要求，提高补正准确率。在补正环节可申请补正资料预审查服务，也可直接提交补正资料进入技术审评。省药品技术审评中心应自收到预审申请之日起20个工作日内作出回复意见。对通过预审的，预审资料可作为补正资料。六、加大助推产业向陕转移支持力度。支持已上市进口产品和省外产品迁入我省注册。境外医疗器械注册人以独资、合资或者合作方式在我省设立的企业，以及跨省兼并、重组或属同一集团的省内企业，进行第二类医疗器械注册申报时，可使用原产品注册时的有关申报材料。对产品无实质改变、符合现行法律法规及强制性标准，完成工艺验证且注册检验合格的，申报注册时可采用原注册资料，符合要求的，采信原审评审批意见，合并审批产品注册和生产许可。对产品分类明确、临床评价证据充分的，技术审评时可仅对产品执行标准、检验报告进行审查，原则上审评时限不超过10个工作日，优先安排注册质量管理体系核查，时间另计。七、拓展注册产品检验渠道。搭建自检能力交流平台，组织专业机构开展培训，省医疗器械质量检验院可提供相关检验技术服务支持，帮扶企业提升检验检测质量管理能力。支持企业建设研发自检实验室，提升自检能力。八、完善助企咨询服务机制。严格按照《陕西省药品监督管理局办公室关于医疗器械注册和生产许可业务咨询工作安排的通知》（陕药监办函〔2021〕107号），开辟多种咨询渠道，提供多种咨询方式，方便企业来人来电咨询。定期组织医疗器械检验检测、审评审批、监督检查、不良反应监测等相关人员召开企业发展需求座谈会，听取企业意见建议和需求，提高咨询服务效能。九、优化注册检验服务。加快推进省医疗器械质量检验院检验资质认定扩项工作，建立省内注册检验“绿色通道”，优化工作流程，采取并联检验、协同检验等方式，提高检验效率，分类规范产品检验周期，公开检验时限，强化检验时限监督。对企业不具备自检能力的少量项目、补充检验项目，实行随到随检。附件1减免现场核查情况说明（参考格式）我单位申请注册的***产品（生产许可）与两年内已通过体系核查（包括三类医疗器械体系核查）的***产品，生产地址均为***，对应《医疗器械分类目录》“一级产品类别”均为***，……。上述两年内已通过体系核查的***产品，注册证号为***，体系核查现场检查时间为***，整改后通过体系核查时间为***。（申请人可根据实际情况详细开展描述，包括但不限于以上内容）申请注册产品与既往已通过体系核查产品对比表（样表）对比项目申请注册产品既往已通过体系核查产品差异性说明产品名称生产地址规格、型号/包装规格结构组成/主要组成分预期用途/适用范围生产条件生产工艺质量管理体系要素的异同点其他需要说明的事项（申请人可根据实际情况填写对比情况，包括但不限于样表中所列内容）附件2第二类医疗器械快速审查申请表申请人名称申请人住所生产地址产品名称规格型号性能结构及组成主要工作原理或者作用机理适用范围或者预期用途申报理由：联系人： 联系电话： 传真：联系地址： e-mail： 手机：申请人（盖章）： 法定代表人（签字）： 申期日期：初审意见： 经办人： 年 月 日复核意见： 处室负责人： 年 月 日审批意见： 分管局领导： 年 月 日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市、县、自治县人民政府，省政府直属各单位：《海南省药品安全突发事件应急预案》已经省政府同意，现印发给你们，请结合实际认真贯彻执行。海南省人民政府办公厅2022年10月24日(此件主动公开)海南省药品安全突发事件应急预案目 录1 总则1.1 编制目的1.2 编制依据1.3 事件分级1.4 适用范围1.5 处置原则2 组织机构及职责2.1 应急机制启动2.2 省级指挥机构2.2.1 省应急指挥部设置2.2.2 省应急指挥部职责2.2.3 省应急指挥部办公室职责2.2.4 省应急指挥部成员单位职责2.2.5 省应急指挥部各工作组设置及职责2.2.6 专家咨询组2.3 市县指挥机构3 监测、预警、报告3.1 监测3.2 预警3.3 报告3.3.1 报告责任主体3.3.2 报告程序和时限3.3.3 报告内容3.3.4 报告形式4 应急响应和终止4.1 事发地先期处置4.2 应急响应措施4.2.1 Ⅰ级应急响应4.2.2 Ⅱ级应急响应4.2.3 Ⅲ级、Ⅳ级应急响应4.3 应急响应的级别调整和终止4.4 信息发布及风险沟通4.4.1 信息发布4.4.2 发布方式4.4.3 风险沟通5 后期处置5.1 善后处置5.2 总结评估5.3 责任与奖惩6 应急保障6.1 队伍保障6.2 医疗保障6.3 物资保障6.4 资金保障6.5 信息保障6.6 科普宣教6.7 应急演练7 附则7.1 名词术语7.2 预案管理7.3 预案解释7.4 预案实施附件1 药品安全突发事件分级标准附件2 医疗器械安全突发事件分级标准附件3 化妆品安全突发事件分级标准附件4 海南省药品安全突发事件应急响应处置流程图1 总则1.1 编制目的建立健全药品(包含药品、医疗器械、化妆品，不含疫苗，下同)安全突发事件应急处置机制，有效预防、积极应对、及时控制药品安全突发事件，高效组织应急处置工作，最大限度降低药品安全突发事件危害，保障人民群众生命安全和身体健康，维护正常社会经济秩序。1.2 编制依据《中华人民共和国突发事件应对法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》《国家突发公共事件总体应急预案》《药品安全突发事件应急预案》《医疗器械安全突发事件应急预案》《化妆品安全突发事件应急预案》《海南省突发公共事件总体应急预案》等法律法规和规范性文件。1.3 事件分级根据事件造成的损失、危害程度和影响范围等因素，药品安全突发事件由高到低划分为特别重大(Ⅰ级)、重大(Ⅱ级)、较大(Ⅲ级)和一般(Ⅳ级)四个级别。国家药品安全突发事件分级标准有调整的，随其调整，确保上下衔接联动。1.4 适用范围本预案适用于发生在我省的Ⅱ级药品安全突发事件，或需要由我省配合处置的Ⅰ级药品安全突发事件，或者超出事发地市县人民政府处置能力的药品突发事件的应对工作，指导全省的药品安全突发事件应对工作。1.5 处置原则人民至上、生命至上。坚持以人民为中心的思想，把人民群众生命安全和身体健康放在第一位，最大程度地减少药品安全突发事件的危害和影响。统一领导，属地管理。在省人民政府的统一领导下，实施属地管理、专业处置，各市县人民政府对本行政区域内发生的药品安全突发事件负有属地管理责任，各有关部门依法履行监督管理职责。预防为主，高效应对。坚持预防为主，预防与应急相结合，强化药品安全风险管理。提升监测预警和应急技术能力，规范、科学、高效应对药品安全突发事件。强化合作，依法处置。全省各级各有关部门按照职责分工，各司其职，各负其责，加强配合，密切合作，建立健全跨区域、跨部门的联动机制。依照有关法律法规和制度，加强对药品的监督管理，严厉打击各类违法行为，共同做好药品安全突发事件防范应对工作。2 组织机构及职责2.1 应急机制启动药品安全突发事件发生后，药品监管部门会同卫生健康部门组织对事件进行分析研判，核定事件级别。达到Ⅱ级药品安全突发事件标准的，由省药监局向省人民政府提出启动应急响应的建议，经省人民政府批准后，由省药品安全突发事件应急指挥部统一组织、协调和指挥事件应急处置工作。Ⅰ级药品安全突发事件，在国家药监局统一领导和指挥下开展应急处置工作。Ⅲ级、Ⅳ级药品安全突发事件，由事发地市县人民政府组织成立相应应急处置指挥机构，统一组织开展本行政区域内事件应急处置工作。必要时，省应急指挥部办公室、相关部门对事发地的应急处置工作给予指导、支持。执行过程中，各级应急处置指挥机构可以根据社会影响、舆情等因素，相应启动或提升药品安全突发事件的级别，积极妥善处置突发事件。2.2 省级指挥机构2.2.1 省应急指挥部设置省人民政府设立药品安全突发事件应急指挥部 (以下简称省应急指挥部)，总指挥长由省人民政府分管副省长担任，副总指挥长由省人民政府分管副秘书长、省药监局主要负责人担任。省应急指挥部成员单位主要包括：省药监局、省卫生健康委、省市场监管局、省应急管理厅、省委宣传部、省委网信办、省公安厅、省工业和信息化厅、省财政厅、省外办等。根据事件处置工作需要，可增加相关部门和事发地人民政府为成员单位。省应急指挥部办公室设在省药监局，省药监局主要负责人担任办公室主任。2.2.2 省应急指挥部职责省应急指挥部负责统一组织、协调和指挥突发事件应急处置工作，研究重大应急决策和部署，决定启动应急预案，发布事件处置重要信息，审议批准应急指挥部办公室提交的应急处置工作报告等。2.2.3 省应急指挥部办公室职责省应急指挥部办公室承担省应急指挥部的日常工作，主要负责贯彻落实省应急指挥部的各项部署，承担常态应急管理和非常态突发事件应对处置综合协调、指导等工作；及时收集、上报、通报有关药品安全突发事件信息；会同其他成员单位研究制定处置方案，督促落实处置措施，并对处置全过程进行分析总结；制(修)订药品安全突发事件应急预案和组织预案演练；组织开展药品安全突发事件应急知识和应急管理宣传培训。2.2.4 省应急指挥部成员单位职责省应急指挥部各成员单位在省应急指挥部统一领导下开展工作，根据工作职责，加强对事发地人民政府有关部门工作的督促指导，积极参与应急处置救援工作。具体职责如下：(1)省药监局：组织各级药品监管部门开展重大药品安全突发事件应急处置工作，配合开展特别重大药品安全突发事件应急处置工作，指导开展较大和一般药品安全突发事件应急处置工作；负责药品安全突发事件的应急值守、信息报告、综合协调等工作，组织实施药品安全突发事件调查，对出现药品安全突发事件的相关药品采取紧急控制措施。组织检查和督导药品安全突发事件应急预案的落实。(2)省卫生健康委：组织药品安全突发事件的医疗救治工作。会同药品监管部门对药品安全突发事件进行调查，对事件的疑似病例进行确认，对医疗机构中相关物品和资料采取控制措施。(3)省市场监管局：指导查处药品安全突发事件中的虚假违法广告。(4)省应急管理厅：指导协调药品安全突发事件应急处置。(5)省委宣传部：指导协调药品安全突发事件信息发布、舆论引导等工作。(6)省委网信办：指导协调药品安全突发事件网络舆情管控、网络舆论引导等工作。(7)省公安厅：组织侦办涉嫌假劣等药品刑事犯罪案件，协调、指导做好药品安全突发事件发生地的社会稳控工作。(8)省工业和信息化厅：协助省卫生健康委做好应急药品储备，保障应急药品供应等工作。(9)省财政厅：结合财力，按事权与支出责任划分有关原则，统筹保障药品安全突发事件应急处置经费。(10)省外办：指导协调药品安全突发事件应急处置的涉外事务。本预案未列出的其他部门和单位，根据省应急指挥部指令，按照本部门职责和事件处置需要，全力做好药品安全突发事件应急处置的相关工作。2.2.5 省应急指挥部各工作组设置及职责根据应急处置工作需要，省应急指挥部成立综合协调、医疗救治、事件调查、产品控制、新闻宣传、社会稳定等工作组，在省应急指挥部统一领导和指挥下开展应急处置工作，及时向省应急指挥部办公室报告工作开展情况。根据需要，省应急指挥部可增设其他工作组或增加工作组成员单位。(1)综合协调组。由省药监局牵头，省应急指挥部相关成员单位组成，负责组织协调各单位开展事件调查、产品控制、新闻宣传等应急处置工作；负责应急值守、综合协调及信息收集、整理和报送；负责应急指挥部会议的组织和重要工作的督办；编写应急指挥部工作动态和日志；承担省应急指挥部交办的其他工作。(2)医疗救治组。由省卫生健康委牵头，省药监局等相关部门组成，负责组织指导相关医疗卫生机构开展患者救治和心理疏导工作，排查和确认疑似病例。(3)事件调查组。由省药监局牵头，省公安厅、省卫生健康委等相关部门组成，负责对引发药品安全突发事件的医疗行为、事件发生原因和药品质量进行全面调查，提出调查结论和处理意见；组织对相关药品进行监督抽样和应急检验。(4)产品控制组。由省药监局牵头，省公安厅、省卫生健康委等相关部门组成，负责组织对引发事件的药品采取停止使用、召回等紧急控制措施；查处事件中涉及的药品案件。(5)新闻宣传组。由省委宣传部牵头，省委网信办、省药监局、省卫生健康委等相关部门组成，负责事件处置的信息发布、宣传报道、舆情管控和舆论引导工作。(6)社会稳定组。由省公安厅牵头，负责指导事发地公安机关加强治安管理，关注事件动态和社会动态，依法处置由药品安全突发事件引发的社会安全事件。2.2.6 专家咨询组省药监局会同省卫生健康委等部门设立省药品安全突发事件应急处置专家库，由相关方面专家组成。药品安全突发事件发生后，根据需要，从专家库中遴选相关专家组成专家咨询组，负责应急处置工作的咨询和指导，参与事件调查，向省应急指挥部提出处置工作意见和建议。2.3 市县指挥机构Ⅲ级、Ⅳ级药品安全突发事件，由事发地市县人民政府成立指挥机构组织应对。省人民政府有关部门要加强指导、密切协作，共同做好应对处置工作。3 监测、预警、报告3.1 监测全省各级药品监管部门按照相关法律、法规、规章要求，认真做好日常不良反应监测工作，切实做到早发现、早报告、早评价、早控制。3.2 预警全省各级负责药品监管的部门根据监测信息对行政区域内药品安全突发事件相关危险因素进行分析，对可能危害公众健康的风险因素、风险级别、影响范围、紧急程度和可能存在的危害提出分析评估意见，及时采取预警措施。根据可能发生的事件的特点和造成的危害，采取以下相应措施：1.做好启动应急响应的准备；2.组织加强对事件发展情况的动态监测，及时对相关信息进行分析评估；3.加强对事发地应急处置工作的指导，必要时派出工作组赶赴现场；4.向社会发布所涉及药品警示信息，开展相关科普宣传，公布咨询电话；5.向有关部门进行预警提示；6.其他。3.3 报告任何单位和个人均有权向各级人民政府及药品监管部门报告药品安全突发事件及其隐患。任何单位和个人对药品安全突发事件不得瞒报、缓报、谎报或授意指使他人瞒报、缓报、谎报。3.3.1 报告责任主体(1)发生药品安全突发事件的医疗卫生机构，药品上市许可持有人、注册人、备案人，药品生产经营企业、使用单位；(2)药品不良反应监测机构；(3)药品监管部门；(4)卫生健康部门；(5)药品检验检测机构；(6)事发地人民政府；(7)鼓励其他单位和个人向各级人民政府或各级药品监管部门报告药品安全突发事件的发生情况。3.3.2 报告程序和时限按照由下至上逐级报告的原则，各责任主体应及时报告药品安全突发事件，紧急情况可同时越级报告。药品生产经营企业、医疗卫生机构等责任报告单位及其责任报告人发现或获知药品安全突发事件，应当立即如实向所在地药品监管部门报告。事发地市县药品监管部门在接到报告后应当立即组织有监管职责的相关部门与有关单位人员赴现场调查核实事件情况，研判事件发展趋势，对研判为Ⅱ级事件或Ⅰ级事件的，应在30分钟内电话报告、1小时内书面上报上级药品监管部门和本级人民政府。接到报告的市县人民政府和省药监局应当立即如实向省人民政府报告，最迟不得超过1小时。省药监局还应同时向国家药监局和省市场监管局报告。涉及特殊药品滥用的事件，各级药品监管部门和同级公安部门应分别向上一级主管部门报告。对重要敏感时段，涉及敏感人群或事件本身比较敏感的，或社会舆论广泛关注的热点、焦点事件信息，不受事件分级标准限制，一律第一时间报告。3.3.3 报告内容信息报告分为初报、续报、终报和核报。初报内容主要包括：信息来源、事件发生时间地点、当前状况(建议明确死亡人数、重症人数、疑似人数；可能涉事产品、企业信息等)、危害程度、先期处置、发展趋势研判、报告单位、联络员和通讯方式等信息。续报内容主要包括：事件进展、发展趋势、后续应对措施、调查详情、原因分析等信息。Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级药品安全突发事件每天至少上报1次信息。在处置过程中取得重大进展或可确定关键性信息的，应在24小时内上报进展情况。终报内容主要包括：事件概况、调查处理过程、事件性质、影响因素、责任认定、追溯或处置结果、整改措施、监管措施完善建议等，应在药品安全突发事件处置结束后7个工作日内上报。核报内容主要包括：上级单位要求核实的信息，原则上对要求核报的信息要及时反馈。3.3.4 报告形式事件信息报告一般采取书面形式报送，紧急情况下可通过电话、网络形式报告，后续及时报送相关书面材料。报告时应确保信息核实无误，涉密信息的报告按保密有关规定处理。4 应急响应和终止4.1 事发地先期处置药品安全突发事件发生后，在事件性质尚不明确的情况下，事发地市县人民政府及其相关部门要在报告突发事件信息的同时，立即组织开展患者救治、舆情应对、药品不良反应监测、产品控制、事件原因调查、封存相关患者病历资料等工作；根据情况可在本行政区域内对相关药品采取暂停销售、使用等紧急控制措施，对相关产品进行抽验，对相关产品经营企业、使用单位进行现场调查，涉及省药监局监管事权的应立即报告省药监局。4.2 应急响应措施药品安全突发事件的应急响应分为特别重大(Ⅰ级)、重大(Ⅱ级)、较大(Ⅲ级)、一般(Ⅳ级)四个等级。按照统一领导、属地管理、分级负责的原则，药品安全突发事件发生后，Ⅰ级、Ⅱ级应急响应分别由国家药监局、省人民政府启动并组织实施，Ⅲ级、Ⅳ级应急响应由市县人民政府根据实际自行确定。4.2.1 Ⅰ级应急响应当药品安全突发事件达到Ⅰ级标准或Ⅱ级事件有进一步升级为Ⅰ级趋势时，在Ⅱ级应急响应的基础上，省应急指挥部还应采取以下应对措施：(1)建立日报告制度。各工作组牵头部门每天将工作进展情况报省应急指挥部，省应急指挥部汇总后报告省人民政府和国家药监局。(2)派出由省应急指挥部负责人带队的工作组赶赴现场，指挥、协调患者救治，开展事件调查，维护社会稳定，做好善后处置等工作。(3)进一步加强对社会舆情的监测，加强舆论引导，并采取措施，防止大规模群体性事件或极端事件的发生。4.2.2 Ⅱ级应急响应当事件达到Ⅱ级标准，启动Ⅱ级应急响应后，省应急指挥部根据事发地、相关企业所在地的分布情况以及事件的性质、类别、危害程度、范围和可控情况，作出如下处置：(1)召开省应急指挥部会议，成立各应急处置工作组，迅速开展工作，收集、分析、汇总相关情况，紧急部署处置工作。(2)建立每日会商制度，由综合协调组汇总其他工作组每日处置情况，及时向省人民政府和国家药监局报告，按照省人民政府和国家药监局的指示，全力开展各项处置工作。必要时，请求国家药监局支持。(3)根据事件情况，派出工作组到事发地指导处置；省应急指挥部负责人视情况赶赴事发地现场指挥。(4)组织医疗救治专家赶赴事发地，组织、指导医疗救治工作。必要时，报请国家卫生健康委派出国家级医疗专家，赶赴事发地指导医疗救治工作。(5)对事发地和事件所涉药品生产企业均在我省的，及时对相关市县人民政府提出应急处置要求，及时通报波及或可能波及的其他省(自治区、直辖市)药品监管部门；对事发地在我省，事件所涉药品生产企业在外省(自治区、直辖市)的，及时对事发地市县人民政府提出应急处置要求，并通报相关药品生产企业所在地的省级药品监管部门。(6)核实引发事件药品的品种及生产批号，指导相关部门、医疗机构、生产经营单位和使用单位依法采取封存、溯源、流向追踪、召回等紧急控制措施；组织对相关药品进行监督抽样和应急检验。(7)赶赴事发地或相关药品生产、经营企业，组织开展事件调查工作。根据调查进展情况，适时组织专家对事件性质、原因进行研判，作出研判结论。(8)及时向社会发布相关警示信息，设立并对外公布咨询电话；制定新闻报道方案，及时、客观、准确地发布事件信息；密切关注社会及网络舆情，做好舆论引导工作。(9)密切关注社会动态，做好安抚、信访接访工作，及时处置因事件引发的群体性事件等，确保社会稳定。4.2.3 Ⅲ级、Ⅳ级应急响应各市县人民政府按照分级响应原则，参照Ⅰ级、Ⅱ级应急响应措施，分别制定Ⅲ级、Ⅳ级应急响应措施。省药监局对Ⅲ级、Ⅳ级药品安全突发事件进行密切跟踪，对处置工作给予指导和支持，必要时在全省范围内对事件涉及药品采取紧急控制措施。4.3 应急响应的级别调整和终止事件超出本级应急处置能力时，应及时报请上一级人民政府或药品监管部门提高响应级别。事件得到有效控制时，由各级应急指挥部决定下调或终止应急响应。4.4 信息发布及风险沟通事件发生后，在第一时间向社会发布权威信息，并根据事件发展情况，做好后续信息发布工作。4.4.1 信息发布Ⅰ级药品安全突发事件，根据国家药监局相关预案由国家药监局统一发布信息；Ⅱ级药品安全突发事件由省人民政府或其授权的机构发布信息，并报国家药监局备案；Ⅲ级、Ⅳ级药品安全突发事件按照市县制定的预案要求发布相关信息。4.4.2 发布方式信息发布包括授权发布、组织报道、接受记者采访、召开新闻发布会、重点新闻网站或政府网站报道等形式。4.4.3 风险沟通风险沟通遵循积极准备、及时主动、信息真实、口径一致、注重关切的原则，加强正面引导，营造良好的舆论环境。Ⅰ级应急响应，根据国家药监局相关预案由国家药监局做好相应风险沟通，Ⅱ级应急响应由省药监局做好相应风险沟通，Ⅲ级、Ⅳ级应急响应按照市县制定的预案做好相应风险沟通。5 后期处置5.1 善后处置善后处置工作由事发地人民政府负责，省人民政府及其相关部门提供支持。按照事件级别，由相应级别的药品执法部门根据调查结果和认定结论，依法对相关责任单位和责任人采取处理措施。涉嫌生产、销售假劣药品并构成犯罪的，及时移交公安机关并协助开展案件调查工作；确定是药品质量导致的，依法对有关上市许可持有人、注册人、备案人、药品生产经营使用单位进行查处；确定是临床用药不合理或错误导致的，移交卫生健康执法部门对有关医疗机构依法处理；确定是新的严重药品不良反应的，由省药监局统一报请国家药监局组织开展安全性再评价，根据再评价结果调整生产和使用政策；确定是其他原因引起的，按照有关规定处理。妥善处理因药品安全突发事件造成的群众来信来访及其他事项。造成药品安全突发事件的责任单位和责任人，应当按照有关规定对受害人给予赔偿，承担受害人的后续治疗及保障等相关费用。5.2 总结评估Ⅰ级、Ⅱ级事件处置工作结束后，省应急指挥部组织对事件的处理情况进行评估，报省人民政府和国家药监局。评估内容主要包括事件概况、现场调查处理情况、患者救治情况、所采取措施效果评价和应急处置过程中存在的问题、取得的经验及改进建议。Ⅲ级、Ⅳ级事件总结评估工作，由事发地人民政府组织完成。5.3 责任与奖惩对药品安全突发事件应急管理和处置中做出突出贡献的集体和个人，按照有关规定和程序，给予奖励或通报表扬。对有失职、渎职的责任单位或责任人，依法追究责任。6 应急保障6.1 队伍保障省应急指挥部和省药监局组织由药品监督管理人员、专家等组成常态和非常态下的应急处置队伍，加强应急处置人员的教育培训工作，提高应急处置实施技能和水平。6.2 医疗保障省卫生健康委负责组织医疗救援队伍，指定应急救治机构，根据需要及时赶赴现场开展医疗救治。6.3 物资保障省应急指挥部和有关部门做好药品的生产和储备工作。各级药品监管部门、药品不良反应监测中心、药品检验检测机构建立和完善本单位开展应急工作所需物资、设施和设备的管理和维护机制，防止被盗用、挪用、流散和失效。物资缺失或报废后必须及时补充和更新。6.4 资金保障按照分级负责的原则，药品安全突发事件应急处置所需经费列入同级政府财政预算，保证应对工作需要。6.5 信息保障应急响应启动后，省应急指挥部及有关部门要派专人24小时负责值守，确保信息通畅。各级应急指挥机构必须向社会公布应急值班电话、电子邮箱等官方渠道，便于公众及时反馈事件相关情况。同时，建立完善与相关部门信息沟通方式，保证事件信息及时互通。6.6 科普宣教各级人民政府及其有关部门要利用各种媒体，采取多种形式，对社会公众开展药品安全突发事件应急常识，药品不良反应监测和合理用药用械知识的教育，提高公众的风险和责任意识，促进合理用药用械，避免、减少和减轻药品不良反应；引导媒体正确宣传药品不良反应，避免引发社会恐慌。6.7 应急演练各级人民政府及其有关部门要按照“统一规划、分类实施、分级负责、突出重点、适应需求”的原则，定期或不定期组织开展药品安全突发事件应急演练，检验和强化应急处置能力，并对演练结果进行总结和评估，进一步完善应急预案。7 附则7.1 名词术语药品安全突发事件：是指突然发生，对社会公众健康造成或可能造成严重损害，需要采取应急处置措施予以应对的药品群体不良事件、重大药品质量事件，以及其他严重影响公众健康的药品安全事件。7.2 预案管理本预案实施后，根据使用情况，适时开展评估修订。各市县人民政府应参照本预案，结合实际制定本级药品安全突发事件应急预案。7.3 预案解释本预案的具体运用问题由省药监局负责解释。7.4 预案实施本预案自发布之日起施行。附件1药品安全突发事件分级标准事件类别分级标准特别重大（Ⅰ级）符合下列情形之一的与药品质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一药品引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良反应的人数超过50人（含）；或者引起特别严重不良反应（可能对人体造成永久性伤残、对器官功能造成永久性损伤或危及生命的，下同）的人数超过10人（含）；（2）同一批号药品短期内引起5人（含）以上患者死亡；（3）短期内2个以上省（自治区、直辖市）因同一药品发生Ⅱ级药品安全突发事件；（4）其他危害特别严重的药品安全突发事件。重大（Ⅱ级）符合下列情形之一的与药品质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一药品引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良反应的人数超过30人（含），少于50人；或者引起特别严重不良反应的人数超过5人（含）；（2）同一批号药品短期内引起2人以上、5人以下患者死亡，且在同一区域内同时出现其他类似病例；（3）短期内，我省2个以上市县因同一药品发生Ⅲ级药品安全突发事件；（4）其他危害严重的药品安全突发事件。较大（Ⅲ级）符合下列情形之一的与药品质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一药品引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良反应的人数超过20人（含），少于30人；或者引起特别严重不良反应的人数超过3人（含）；（2）同一批号药品短期内引起2人（含）以下患者死亡，且在同一区域内同时出现其他类似病例；（3）短期内，1个设区市内2个以上区因同一药品发生Ⅳ级药品安全突发事件；（4）其他危害较大的药品安全突发事件。一般（Ⅳ级）符合下列情形之一的与药品质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一药品引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良反应的人数超过10人（含），少于20人；或者引起特别严重不良反应的人数超过2人（含）；（2）其他一般药品安全突发事件。附件2医疗器械安全突发事件分级标准事件类别分级标准特别重大（Ⅰ级）符合下列情形之一的与医疗器械质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一医疗器械引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良事件的人数超过50人（含）；或者引起特别严重不良事件（可能对人体造成永久性伤残、对器官功能造成永久性损伤或危及生命的，下同）的人数超过10人（含）；（2）同一批号医疗器械短期内引起5人（含）以上患者死亡；（3）短期内2个以上省（自治区、直辖市）因同一医疗器械发生Ⅱ级医疗器械安全突发事件；（4）其他危害特别严重的医疗器械安全突发事件。重大（Ⅱ级）符合下列情形之一的与医疗器械质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一医疗器械引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良事件的人数超过30人（含），少于50人；或者引起特别严重不良事件的人数超过5人（含）；（2）同一批号医疗器械短期内引起2人以上、5人以下患者死亡，且在同一区域内同时出现其他类似病例；（3）短期内，我省2个以上市县因同一医疗器械发生Ⅲ级医疗器械安全突发事件；（4）其他危害严重的医疗器械安全突发事件。较大（Ⅲ级）符合下列情形之一的与医疗器械质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一医疗器械引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良事件的人数超过20人（含），少于30人；或者引起特别严重不良事件的人数超过3人（含）；（2）同一批号医疗器械短期内引起2人（含）以下患者死亡，且在同一区域内同时出现其他类似病例；（3）短期内，1个设区市内2个以上区因同一医疗器械发生Ⅳ级医疗器械安全突发事件；（4）其他危害较大的医疗器械安全突发事件。一般（Ⅳ级）符合下列情形之一的与医疗器械质量相关事件：（1）在相对集中的时间和区域内，批号相对集中的同一医疗器械引起临床表现相似的，且罕见的或非预期的不良事件的人数超过10人（含），少于20人；或者引起特别严重不良事件的人数超过2人（含）；（2）其他一般医疗器械安全突发事件。附件3化妆品安全突发事件分级标准事件类别分级标准特别重大（Ⅰ级）符合下列情形之一的事件：（1）有证据表明因使用化妆品而导致1人（含）及以上死亡的；（2）在相对集中的时间，因使用同一注册人、备案人的化妆品在2个（含）以上省（自治区、直辖市）引起重大化妆品安全突发事件的；（3）同一注册人、备案人的化妆品因质量安全引发舆情事件、国务院领导批示的化妆品安全突发事件。重大（Ⅱ级）符合下列情形之一的事件：（1）在相对集中的时间，经医疗机构确认，因使用同一品牌的化妆品而导致30例消费者产生严重不良反应、未出现死亡的；（2）在相对集中的时间和区域，因使用同一注册人、备案人的化妆品在我省2个（含）以上市县引发较大化妆品安全突发事件的；（3）同一注册人、备案人的化妆品因质量安全引发国家级媒体关注报道且引发社会广泛关注的舆情事件；（4）省级药品监管部门认为应采取Ⅱ级应急响应措施的化妆品安全突发事件。较大（Ⅲ级）符合下列情形之一的事件：（1）在相对集中的时间和区域，经医疗机构确认，因使用同一品牌的化妆品而导致20例消费者产生严重不良反应、未出现死亡的；（2）在相对集中的时间，因使用同一注册人、备案人的化妆品在1个设区市内2个以上区引发一般化妆品安全突发事件的；（3）属地药品监管部门认为应采取Ⅲ级应急响应措施的化妆品安全突发事件。一般（Ⅳ级）符合下列情形之一的事件：（1）在相对集中的时间，经医疗机构确认，因使用同一品牌的化妆品而导致10例消费者产生严重不良反应、未出现死亡的；（2）属地药品监管部门认为应采取Ⅳ级应急响应措施的化妆品安全突发事件。附件4海南省药品安全突发事件应急响应处置流程图相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范行政执法评议，加强行政执法监督，推进药品监管工作，省药品监督管理局起草了《浙江省药品行政执法评议办法（征求意见稿）》，现征求社会公众意见，如有修改意见，于11月17日前反馈意见。联系人：钱芳芳，联系电话：0571-88903367。浙江省药品监督管理局2022年11月7日浙江省药品行政执法评议办法（征求意见稿）第一条（制定目的）为规范行政执法评议，加强行政执法监督，推进药品监管工作，根据《中华人民共和国行政处罚法》《中华人民共和国药品管理法》《市场监督管理执法监督暂行规定》《市场监督管理行政执法责任制规定》《浙江省行政执法评议办法（试行）》等规定，结合本省药品监管工作实际，制定本办法。第二条（适用范围）本省药品监管部门开展药品行政执法评议工作适用本办法。本办法所称药品行政执法，包括本省药品监管部门实施的行政许可、行政处罚、行政强制、行政检查，以及法律、法规、规章规定的其他药品行政执法活动。本办法所称药品行政执法评议，是指药品监管部门通过听取意见、评查等方式，全面了解药品监管执法体制机制、执法绩效，以及执法人员行使执法职权，履行法定义务等情况，督促改进药品行政执法工作，促进严格规范公正文明执法的监督活动。第三条 （基本原则）药品行政执法评议坚持全面客观、公开公正、定性与定量相结合的原则，通过监督执法促进依法履职，保证法律、法规、规章的正确实施。第四条 （评议对象）药品监管部门可以对本级和下级药品监管部门组织开展药品行政执法评议，药品监管部门法制机构负责行政执法评议的具体工作。第五条 （具体内容）药品行政执法评议内容包括：（一）药品监管行政执法体制运行及机制建设情况，包括落实行政执法改革工作部署、健全落实行政执法“三项制度”、建立完善自由裁量机制、监管和稽查衔接、行政执法与刑事司法衔接等情况。（二）行政执法队伍建设情况，包括人员履职、内部管理、业务培训、纪律建设等情况。（三）行政执法活动情况，包括职权法定、程序规范、结果公正等情况。（四）行政执法效能情况，包括行政执法数字化水平、行政执法质量、社会满意度等情况。（五）行政执法保障情况，包括行政执法经费、行政执法装备及使用、行政执法场所等情况。（六）行政争议化解及行政复议、行政诉讼等制度落实情况；（七）与药品行政执法相关的其他内容。第六条 （综合评议和专项评议）药品行政执法评议包括综合评议和专项评议。综合评议是对药品监管部门行政执法整体情况的全面评议，评议对象为某一级的药品监管部门；专项评议是对药品、医疗器械、化妆品某一方面或某一环节的行政执法情况进行评议，评议对象为某一级药品监管部门的职能处(科)室或直属单位。第七条 （评议方式）药品行政执法评议可以采取自查自评、交叉互评等方式，实行内部评议与外部评议相结合、线上评议与线下评议相结合，征求人大常委会、政协、纪委监委、法院、检察院等意见，可以邀请人大代表、政协委员等参与评议，广泛听取药品监管执法人员和专家学者、药品行业代表、群众代表、媒体记者等社会公众的意见建议。药品监管部门可以自行组织评议，也可以根据委托高校、研究机构、行业协会、律师事务所等第三方机构开展评议工作。第八条 （评议计划）药品监管部门每年制定药品行政执法评议工作计划，部署药品行政执法评议工作。根据工作需要，药品监管部门可以对药品、医疗器械、化妆品某一方面或某一环节的行政执法情况的专项评议。第九条 （评议程序）药品行政执法评议按照下列程序进行：（一）组建评议小组。可以邀请评议对象同级司法行政部门及法治监督员等参加。（二）制定实施方案。结合评议对象特点，研究形成具体药品行政执法评议标准。（三）组织实施评议。药品监管部门自行组织或委托高校、研究机构、行业协会、律师事务所等第三方机构开展评议工作。（四）反馈评议情况。以书面形式向评议对象反馈评议内容、初步意见等情况。（五）复核异议意见。评议对象有异议的可以自收到反馈后7个工作日内书面提出复核申请，组织评议的药品监管部门应充分听取评议对象异议和建议，及时反馈复核结果。（六）撰写评议报告。包括评议过程、评议内容、评议结果、结果反馈、评议对象的经验做法和困难问题、评议意见和建议等。（七）抄告评议情况。组织评议的药品监管部门应及时将药品行政执法评议报告抄告评议对象同级地方人民政府，评议涉及地方人民政府对药品安全工作保障相关问题的，商请当地人民政府予以协调解决。第十条 （信息采集途径）行政执法评议是执法监督的重要方式，药品行政执法评议信息采集途径包括：（一）听取汇报、查阅资料、归集平台数据；（二）现场查看、暗访；（三）组织法律知识考试、能力测验；（四）评查案卷；（五）召开座谈会、公开评议会；（六）问卷调查、设置公众意见箱；（七）其他方式。评议对象可以主动提交药品行政执法评议相关信息。第十一条 （评议要求）评议对象应当自觉接受并配合药品行政执法评议工作，不得拒绝、阻碍评议工作或者提供虚假材料。药品行政执法评议应当与督查检查、考核评价等工作有机衔接，评议时可以直接使用相关工作结果。第十二条 （评议档次）药品行政执法评议实行评分制，总分为100分，按照评分高低分为优秀、良好、合格和不合格4个档次。第十三条 （以评议促整改）评议对象应当及时整改存在问题和不足，并按要求反馈整改情况。整改内容涉及部门协作、支持保障的，需列明协调沟通情况。第十四条 （发挥评议作用）总结推广药品行政执法典型经验做法；对具有普遍性、代表性的药品行政执法困难和问题，组织评议的药品监管部门应当及时向同级人民政府和上级药品监管部门报告、建议。第十五条 （约谈措施）上级药品监管部门在药品行政执法评议工作中发现下级药品监管部门在履行法定职责时存在突出问题的，可以约谈下级药品监管部门负责人。第十六条 （执法评议监督通知程序）上级药品监管部门在药品执法评议工作中发现下级药品监管部门及其执法人员可能存在不履行、违法履行或者不当履行法定职责情形的，可以向下级药品监管部门发出执法评议监督通知书。下级药品监管部门收到执法评议监督通知书后，应当于10个工作日内提供相关材料或者情况说明。第十七条 （执法评议监督决定程序）上级药品监管部门发出执法评议监督通知书后，经过调查核实，认为存在不履行、违法履行或者不当履行法定职责情形的，可以向下级药品监管部门发出执法评议监督决定书，要求限期纠正，必要时可以直接纠正。下级药品监管部门应当在执法评议监督决定书规定的期限内纠正相关行为，并于纠正后10个工作日内向上级药品监管部门报告纠正情况。第十八条 （救济途径）下级药品监管部门对执法评议监督决定有异议的，可以在5个工作日内申请复查，上级药品监管部门应当自收到复查申请之日起10个工作日内予以复查并答复。第十九条 （执法评议监督意见程序）上级药品监管部门在药品执法评议工作中发现下级药品监管部门在药品行政执法工作中存在普遍性问题或者区域性风险，可以向下级药品监管部门发出执法评议监督意见书，提出完善制度或者改进工作的要求。第二十条 （不履行执法评议监督责任）下级药品监管部门不执行执法评议监督通知书、决定书或者意见书的，上级药品监管部门可以责令改正、通报批评，并可以由上级药品监管部门或建议有权机关对负有责任的主管人员和相关责任人员予以批评教育、调离执法岗位或者处分。第二十一条 （追责问责规定）上级药品监管部门在药品执法评议工作中，发现存在不履行、违法履行或者不当履行法定职责情形需要追责问责的，应当根据有关规定处理。第二十二条（尽职免责规定）上级药品监管部门在药品执法评议工作中结合监管履职情况，完善尽职免责机制。下列情形不构成行政执法过错行为，不应追究有关人员的行政执法责任：（一）因行政执法依据不明确或者对有关事实和依据的理解认识不一致，致使行政执法行为出现偏差的，但故意违法的除外；（二）因行政相对人隐瞒有关情况或者提供虚假材料导致作出错误判断，且已按规定履行审查职责的；（三）依据检验、检测、鉴定报告或者专家评审意见等作出行政执法决定，且已按规定履行审查职责的；（四）行政相对人未依法申请行政许可或者登记备案，在其违法行为造成不良影响前，药品监管部门未接到举报或者由于客观原因未能发现的，但未按规定履行监督检查职责的除外；（五）因出现新的证据，致使原认定事实或者案件性质发生变化的，但故意隐瞒或者因重大过失遗漏证据的除外；（六）按照年度监督检查、“双随机、一公开”监管等检查计划已经认真履行监督检查职责，或者虽尚未进行监督检查，但未超过法定或者规定时限，行政相对人违法的；（七）因科学技术、监管手段等客观条件的限制，未能发现存在问题或者无法定性的；（八）发生事故或者其他突发事件，非由药品监管部门不履行或者不正确履行法定职责行为直接引起的；（九）对发现的违法行为或者事故隐患已经依法查处、责令改正或者采取行政强制措施，因行政相对人拒不改正、逃避检查、擅自违法生产经营或者违法启用查封、扣押的设备设施等行为造成危害后果或者不良影响的；（十）在集体决策中对错误决策提出明确反对意见或者保留意见的；（十一）发现上级的决定、命令或者文件有错误，已向上级提出改正或者撤销的意见，上级不予改变或者要求继续执行的，但执行明显违法的决定、命令或者文件的除外；（十二）因不可抗力或者其他难以克服的因素，导致未能依法履行职责的；（十三）其他依法不应追究行政执法责任的情形。第二十三条（容错机制）在推进行政执法改革创新中因缺乏经验、先行先试出现的失误，尚无明确限制的探索性试验中的失误，为推动发展的无意过失，免予或者不予追究行政执法责任。但应当依法予以纠正。第二十四条本办法自2022年 月 日起执行。药品行政执法评议监督约谈通知书：在药品行政执法评议工作中，发现你单位在履行法定执法职责方面存在以下问题：1. 2. 3. 根据《市场监督管理执法监督暂行规定》第十六条规定，现对你单位负责人进行约谈。约谈时间：约谈地点：联系人： 联系电话：（印章）年 月 日注：本文书一式三份，一份送达，一份留存，一份归档药品行政执法评议监督通知书 ：在药品行政执法评议工作中，发现你单位存在如下情形：（列明具体情形）根据《市场监督管理执法监督暂行规定》第十八条的规定，现请于年月日前提供以下材料或者情况说明：（列明需要提供的具体材料或者情况说明）逾期不提供的，将按照《市场监督管理执法监督暂行规定》第二十二条的规定予以处理。联系人： 联系电话：（印章）年 月 日注：本文书一式三份，一份送达，一份留存，一份归档药品行政执法评议监督决定书：年 月 日，我局向你单位发出了《浙江省药品监督管理局行政执法评议监督通知书》。经过调查核实，我局认为你单位存在如下情形：（列明具体情形）根据《市场监督管理执法监督暂行规定》第十九条的规定，现作出如下决定：（决定的具体内容）请你单位自收到本决定书后个工作日内执行上述决定，并在执行后十个工作日内向我局报告执行情况。逾期不执行的，将按照《市场监督管理执法监督暂行规定》第二十二条的规定予以处理。如你单位对上述决定有异议，可以自收到本决定书之日起五个工作日内申请复查。联系人： 联系电话：（印章）年 月 日注：本文书一式三份，一份送达，一份留存，一份归档。药品行政执法评议监督意见书:在在药品行政执法评议工作中，发现你单位在行政执法工作中存在如下问题或者风险：（列明具体问题或者风险） 根据《市场监督管理执法监督暂行规定》第二十一条的规定，现提出如下要求：（列明具体要求）请你单位自收到本意见书后工作日内将相关完善制度或者改进工作的情况报告我局。逾期不报告的，将按照《市场监督管理执法监督暂行规定》第二十二条的规定予以处理。联系人： 联系电话：（印章）年 月 日注：本文书一式三份，一份送达，一份留存，一份归档。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2022年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则》，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。根据《重组胶原蛋白生物材料命名指导原则》等规范性文件的相关情况，本指导原则将适时做出调整。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2022年12月2日前反馈至我中心。邮件主题及文件名称请以“《重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人：郭晓磊，刘文博联系方式：010-86452815；010-86452675电子邮箱：guoxl@cmde.org.cn；liuwb@cmde.org.cn附件：1.重组人源化胶原蛋白原材料评价注册审查指导原则（征求意见稿）2. 意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月7日重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对植入类医疗器械所用重组人源化胶原蛋白原材料进行充分的研究，并整理形成产品注册申报资料，同时也为技术审评部门对重组人源化胶原蛋白制成的产品注册申报资料包括所引用主文档内容的技术审评提供参考。本指导原则主要针对植入类医疗器械的重组人源化胶原蛋白原材料的评价，其它医疗器械用重组胶原蛋白原材料的评价也可以参考本指导原则适用的部分。本指导原则系对医疗器械用重组人源化胶原蛋白原材料的一般要求，适用于人胶原蛋白的所有型别，注册申请人需依据具体医疗器械产品的特性对产品注册申报资料涉及的原材料相关内容进行充实和细化，并依据产品的具体特性确定本指导原则相关内容的适用性。本指导原则不直接涉及重组人源化胶原蛋白材料制成的医疗器械终产品的安全性或有效性评价，具体产品的评价请参考相应的产品注册审查指导原则。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料；需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、前言近年来，随着基因重组、蛋白质组学等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，重组胶原蛋白日益成为重要的生物材料，为相关医疗器械的研发提供了新的思路与方法。重组人源化胶原蛋白是由DNA重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码的全长或部分氨基酸序列片段，或是含人胶原蛋白功能片段的组合。重组人源化胶原蛋白仅是重组胶原蛋白的一类，材料特性并不能完全决定最终产品的安全性和有效性。本指导原则中的“原材料”是指用于生产制造医疗器械用的重组人源化胶原蛋白材料。重组人源化胶原蛋白是通过基因工程生产的蛋白，工程细胞构建过程、生产用细胞的质量控制及常规生产过程控制是该原材料生产工艺及风险评价的基础，此方面主要的验证资料，可参考本指导原则的资料性附录作为材料生物安全性研究资料的补充，但不作为产品注册申报资料或主文档的必要内容。结合重组人源化胶原蛋白的特点，该附录修改引用了国家药监局药审中心《重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则》、《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则》等生物制品指导原则的相关内容。二、评价要点（一）重组人源化胶原蛋白原材料性能研究为了确保重组人源化胶原蛋白原材料质量可控，重组人源化胶原蛋白应参考相关行业标准进行必要的鉴别、纯度和杂质等分析，可采用不同的分析方法对材料的分子量、等电点、氨基酸序列、各种翻译后修饰（如脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰、脯氨酸羟基化等）进行充分鉴定，并进行适当的检测，以确认终产物具有预期的构象、聚集状态、降解状态及胶原蛋白高级结构。材料理化特性分析需按照医疗器械制备工艺和特点，结合其风险控制要求进行相关研究，建议对如下常规理化项目进行研究，例如氨基酸序列、蛋白空间结构、剂型（如溶液、冻干粉、凝胶、纤维、海绵等）、胶原蛋白型别等特异性性能，同时结合医疗器械特点，完善理化性能指标要求。需根据不同的预期用途及使用部位、不同生产工艺、预期使用效果和最终医疗器械的状态，选择适用的指标；根据胶原蛋白材料是否经过交联或化学修饰，宜提供交联剂或修饰剂的残留量、降解周期等性能的检测指标，提供相应的检测报告。检测的必要性和纯度等指标要求取决于胶原蛋白材料性质和用途、生产和纯化工艺及生产工艺的经验等多种因素。新的分析技术及对现有技术的改进正在不断进行，适当时应使用这些新的技术。1.鉴别1.1氨基酸序列及覆盖度首先需明确氨基酸序列的选择依据，如为特定氨基酸序列片段组成的，还需明确片段重复次数及依据。需采用综合的方法测定目标胶原蛋白材料的氨基酸序列，并与其基因序列对应的理论氨基酸序列进行比较验证。肽段覆盖率的检测结果应为100%覆盖，末端氨基酸序列检测结果应与理论序列完全一致。如适用，目标胶原蛋白材料的理论氨基酸序列应包括二硫键连接方式。氨基酸序列测定还应考虑可能存在的N端甲硫氨酸(如大肠杆菌来源的胶原蛋白材料），信号肽或前导序列和其他可能的N端、C端修饰（如乙酰化、酰胺化或者由于外肽酶导致的部分降解以及C端加工、N端焦谷氨酸等），以及各种其他异质性（如脱酰胺化、氧化、异构化、碎片化、二硫键错配、N-连接和O-连接的寡糖、糖基化、聚集等）。1.1.1氨基酸组成使用各种水解法和分析手段测定氨基酸的组成，并与目的蛋白基因序列推导的氨基酸组成或天然异构体比较。如需要时应考虑分子量的大小。多数情况下，氨基酸组成分析对肽段和小蛋白可提供有价值的结构资料，但对大蛋白一般意义较小。在多数情况下，氨基酸定量分析数据可用于确定蛋白含量。1.1.2氨基酸末端序列氨基酸末端分析用于鉴别N-端和C-端氨基酸的性质和同质性。若发现目的胶原蛋白材料的末端氨基酸发生改变时，应使用适当的分析手段判定变异体的相应变异数量。应将这些氨基酸末端序列与来自目的胶原蛋白基因序列推导的氨基酸末端序列进行比较。用氨基酸序列分析仪或质谱法测定N端和/或C端氨基酸序列，其结果应符合理论预测（每年应至少做一次）。1.2 肽图按照《中华人民共和国药典》 四部 通则 肽图检查法 第一法 胰蛋白酶裂解-反相高效液相色谱法进行测定，建立胶原蛋白材料标准肽图。推荐利用四极杆飞行时间串联质谱仪（Q-TOF MS）建立标准肽图，作为胶原蛋白材料的指纹图谱，用于材料的批间一致性和稳定性评价，以及材料特异性的鉴别。应用合适的酶或化学试剂使所选的材料片段产生不连续多肽，应用HPLC或其他适当的方法分析该多肽片段。应尽量应用氨基酸组成分析技术，N-末端测序或质谱法鉴别多肽片段。对材料成品放行来说,经验证的肽谱分析经常是确证目的材料结构/鉴别的适当方法。1.3 分子量对申报医疗器械所用胶原蛋白材料可参照《中华人民共和国药典》高效液相色谱法、电泳法第五法SDS-聚丙烯酰氨凝胶电泳法，以及具有Marker的SDS-PAGE方法、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱方法建立分子量及分布检测方法，也可以运用其他适当技术测定分子量，如分子筛层析法等。高分辨质谱法分子量应与参比品一致；SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法分子量电泳条带位置应与参比品一致。1.4 等电点按照《中华人民共和国药典》 四部通则 电泳法第六法（等电聚焦电泳法）或0542毛细管电泳法进行检测，等电点应在标示范围内，也可以运用其他适当的方法测定。1.5 巯基和二硫键如果目的胶原蛋白材料的基因序列存在半胱氨酸残基时，应尽可能确定巯基和/或二硫键的数量和位置。使用方法包括肽谱分析（还原和非还原条件下）、质谱测定法或其他适当的方法。1.6 碳水化合物结构应测定糖蛋白中碳水化合物含量（中性糖、氨基糖、唾液酸）。此外，尽可能分析碳水化合物的结构、寡糖形态（长链状）和多肽的糖基化位点。1.7消光系数（或克分子吸光度）多数情况下，可取目的胶原蛋白材料于UV/可见光波长处测定消光系数（或克分子吸光度）。消光系数的测定为使用UV/可见光或分光光度计检测已知蛋白含量的溶液，蛋白含量应用氨基酸组成分析技术或定氮法等方法测定。1.8电泳图型应用PAGE电泳、等电聚焦、SDS－PAGE电泳、免疫印迹、毛细管电泳法或其他适当的方法,获得目的胶原蛋白材料的一致性,同一性和纯度的电泳图谱和数据。1.9液相层析图谱应用分子筛层析、反相液相层析、离子交换液相层析、亲和层析或其他适当方法，获得目的胶原蛋白材料的一致性、同一性和纯度的层析图谱和数据。2.结构表征2.1 氨基酸异质性分析2.1.1 脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰等适用时，应按YY/T 1849《重组胶原蛋白》中的要求进行分析。2.1.2 脯氨酸羟基化若在设计是进行脯氨酸羟基化，应按YY/T 1849《重组胶原蛋白》中的规定进行分析，并规定标示值。2.2 高级结构分析鉴于高级结构与重组人源化胶原蛋白表现出的性能和功能密切相关，鼓励采用多种方法对高级结构进行研究分析，包括以下列举的方法及其他结构表征方法，如冷冻电镜、蛋白质晶体结构等方法。2.2.1三螺旋结构可采用圆二色谱在特定实验条件下的检测结果反映胶原蛋白材料在该条件下可（否）具有形成三螺旋结构能力；可采用X射线晶体学技术或冷冻电镜技术在原子结构水平考证胶原蛋白材料或其包含的特定氨基酸序列的三螺旋结构特性，计算有结构信息的序列占整个蛋白序列的百分比X%；可采用差示扫描量热谱检测胶原蛋白材料结构变化的热效应辅助说明胶原蛋白的高级结构特征；可采用红外光谱进行结构分析，其非特征区（如：酰胺a、b）和特征区（如:酰胺I、酰胺II、酰胺III）的特征峰位置应与参比品一致；可采用拉曼光谱，其拉曼光谱图应与参比品一致；也可应用其它紫外或可见光吸收光谱法、核磁共振（NMR）等适当的方法检测。2.2.2纤维质量/多孔网状结构适用时，使用TEM 或AFM观察胶原蛋白材形成胶原纤维束/多孔网状结构等，须明确两种方法具体的制样和观察测定过程。3.纯度关于纯度的要求可视医疗器械终产品的用途和用法而确定，作为原材料，建议一般应≥95%。4.含量应建立重组人源化胶原蛋白含量检测方法，含量以质量/重量或质量/体积表示。含量检测可通过液相色谱法（HPLC）、凯氏定氮法、特征多肽法等，应在标示量的90%～110%之间。5.杂质、污染物和添加剂对胶原蛋白材料工艺相关杂质以及外源污染物等进行研究，如：细胞基质来源、细胞培养来源和下游工艺。应对潜在的工艺相关杂质（如宿主细胞蛋白质、宿主细胞DNA、细胞培养残留物、下游工艺的残留物等）进行鉴别、评估，并进行定性和/或定量分析，并采用适宜的方法评价其对生物学功能的影响。工艺相关杂质来源于生产工艺，可分三大类：来源于细胞基质、培养基和下游工艺。细菌内毒素、微生物限度和无菌性，是常规的污染物控制要求。5.1源于细胞基质的杂质来源于细胞基质的杂质包括源于宿主生物体的蛋白/多肽；核酸（宿主细胞/载体/总DNA）；多糖及病毒。对于宿主细胞蛋白，一般应用能检测出较宽范围蛋白杂质的灵敏的免疫检测方法。应用不含目的基因的生物体粗提物，即不含胶原蛋白编码基因的生产用细胞，制备上述试验使用的多克隆抗体。可通过对胶原蛋白材料的直接分析方法（如杂交技术法）检测宿主细胞的DNA水平，和/或通过标记实验（实验室规模）检测证实通过纯化工艺能去除核酸。对于有意导入的病毒，应验证生产工艺中去除/灭活病毒的能力。5.1.1外源性DNA残留量按照《中华人民共和国药典》“外源性DNA残留量测定法”的“荧光染色法”或“定量PCR法”进行测定，“荧光染色法”的样品加标回收率应满足70%～130%；“定量PCR法”的样品加标回收率应满足50%～150%，应规定残留限量。如果样品中外源性DNA残留量低于“荧光染色法”的检测限，则应采用“定量PCR法”进行测定。宜根据医疗器械产品的预期临床用途（作为植人物在体内使用，还是作为敷料等在体表、粘膜使用）、使用量等，确定含重组胶原蛋白的材料临床最大使用量的外源性DNA残留量限值。如果重组胶原蛋白产品预期为体内植人剂，推荐参考生物制品外源性DNA残留限量要求，结合残留DNA宿主类型及其风险程度设定每人每次最大使用量限值。建议参考生物制品中大肠杆菌或酵母菌表达的基因工程重组生物制品的外源性DNA残留量限度，如注射用生物制品≤10ng/剂，CHO细胞表达的基因工程重组产品外源性DNA残留量≤100pg/剂(10000IU）等。5.1.2宿主细胞蛋白质残留量5.1.2.1大肠杆菌蛋白质残留量按照《中华人民共和国药典》“大肠埃希菌菌体蛋白质残留量测定法”或采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定，其结果应在总蛋白的0.05%以下（体内植人）。5.1.2.2酵母蛋白质残留量按照《中华人民共和国药典》“酵母工程茵茵体蛋白质残留量测定法” 或采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定，其结果应在总蛋白的0.05%以下（体内植入）。5.1.2.3 CHO细胞蛋白质残留量采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定，CHO细胞蛋白质残留量应在总蛋白的0.05%以下（体内植入）。5.1.3促炎性污染物（肽聚糖）采用经验证的方法或经验证的市售细菌肽聚糖检测试剂盒（ELISA）检测残留肽聚糖，应根据其致热反应风险规定可接受的限量要求。5.2 源于培养基的杂质来源于培养基的杂质包括诱导剂（多核苷酸,病毒）、抗生素、血清及其他培养基组分。应根据工艺中采用的表达体系和使用的抗生素类型，采用经验证的方法测定残余抗生素含量/活性，残余抗生素含量应≤50ng/mg，不应有残余抗生素活性。残余抗生素含量的测定按照YY/T 1849《重组胶原蛋白》中描述的方法或其他经验证的方法进行检测，残余抗生素活性按照《中华人民共和国药典》 四部通则 生物活性测定法中抗生素微生物检定法或《中华人民共和国药典》 四部通则 抗生素残留量检查法进行检测。5.3 源于下游工艺产生的杂质来源于下游工艺产生的杂质一般包括酶、化学/生化处理试剂（如溴化氰、胍、氧化剂和还原剂）、无机盐（如重金属、砷、非有色金属离子）、溶剂、载体/配体（如单克隆抗体），及其他可滤过的物质。需结合实际情况制定相关理化指标。5.3.1 添加剂如果使用了防腐剂、冻干保护剂等添加剂，应给出其限量要求和检测方法。5.3.2 重金属及微量元素含量应符合以下规定。5.3.2.1重金属元素对工艺中添加的重金属元素，应符合规定限值。5.3.2.2重金属含量重金属总量（以Pb计）应≤10μg/g。5.3.2.3微量元素含量微量元素含量：砷（As）≤1 μg/g，汞（Hg）≤4 μg/g，铅（Pb）≤10μg/g，铬（Cr）、镉（Cd）、铜（Cu）、钼（Mo）、铁（Fe）、镍（Ni）总量应≤50μg/g。5.4 细菌内毒素关于细菌内毒素相关限值需结合医疗器械终产品的用途及用法进行设定。5.5 微生物限度若胶原蛋白材料以微生物限度控制状态提供，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法和、非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法进行检测，结果应符合相关要求。5.6 无菌性若胶原蛋白材料以无菌状态提供，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 无菌检查法进行检测，结果应无菌。6.分子变异体建议对胶原蛋白材料的各种分子变异体进行分离、鉴别和分析。如变异体的功能与目标产物一致时可不做杂质考虑。应考虑在生产和/或贮存期间胶原蛋白材料降解产物是否显著增加及其与免疫原性的相关性。以下为最常见的目的胶原蛋白材料的分子变异体，并列出了相应的检测方法：6.1 化学修饰类型应考虑脱酰胺、异构化、错配S-S连接和氧化形式的分离和鉴别。对这些变异体的分离和鉴别，可应用层析法和/或电泳法（如HPLC、毛细管电泳、质谱法、圆二色谱）。6.2 降解物和聚合体降解物和聚合体：聚合体包括二聚体和多聚体，可用分子筛层析法（如SE-HPLC）进行定量；应建立降解物的判定标准，并对稳定性试验产生的降解产物进行监测。7.热稳定性如果重组胶原蛋白是多聚体，可采用差示扫描量热分析（DSC）进行解聚温度分析。可参考《中华人民共和国药典》 四部。如果是单链的蛋白肽，可参考《中华人民共和国药典》 四部,人免疫球蛋白3.3.2.4热稳定性试验，将供试品置（57±0.5）℃水浴中保温4 h后，用可见异物检查装置，肉眼观察应无凝胶化或絮状物。8.降解特性及产物应对胶原蛋白材料降解特性进行研究，可采用GPC测定降解产物的分子量分布及分子量，水解/酶解产物可使用氨基酸分析仪、高效液相色谱或其他适宜的方法测定。9.其它理化指标胶原蛋白材料其它性能指标宜根据医疗器械终产品特性及相关通用要求制定，在适用时，需对相关性能指标检测方法使用的对照品进行性能研究，对照品技术参数应明确且性能稳定。用于理化测定等方面的对照品，应进行必要的分析鉴定，包括但不限于：9.1 外观（如性状、颜色）用肉眼直接观测，应为白色/淡黄色/无色透明液体或凝胶，或白色/类白色冻干粉或海绵状固体。注：随着行业发展，可能存在其他外观要求，应根据原材料具体形态规定外观要求。9.2 可见异物按照《中华人民共和国药典》 四部通则 可见异物检查法第一法（灯检法）进行检测，应无明显异物。9.3 溶解性应根据供试品的溶解特性，对供试品在水、稀酸或中性盐溶液中的溶解程度进行表征和阐述。称取适量样品，于25℃±2℃一定体积的溶剂中，每隔5min强力振摇30s；观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。表7 水溶解性/盐溶解性溶解度指标要求难溶（mg/mL）＜0.1微溶（mg/mL）0.1-10可溶（mg/mL）10-100易溶（mg/mL）＞1009.4 水分适用时（如冻干样品），水分含量应≤10%。除另有规定外，取供试品约1 g～2 g，按照《中华人民共和国药典》“水分测定法”第二法（烘干法）测定，或取供试品约10 mg 按照《中华人民共和国药典》“热分析法”热重法（TG）测定，升温程序：从室温以10 ℃/min 速率升温至105 ℃，保持60 min。减失重量应符合所标示范围。规定仲裁方法为水分测定法。9.5 炽灼残渣除另有规定外，取1.0-2.0g，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 炽灼残渣检查法进行检测，结果应≤2%。9.6 酸碱度液体和凝胶样品直接取样，固体样品用生理盐水稀释为1mg/mL，按照《中华人民共和国药典》 四部通则“pH值测定法”进行检测，应符合所标示值的±1.0，一般应在5.5-8.0之间。9.7 渗透压摩尔浓度液体和凝胶样品直接取样，固体样品用生理盐水稀释为1mg/mL按照《中华人民共和国药典》 四部通则 渗透压摩尔浓度测定法进行检测，渗透压摩尔浓度范围应280-360 mOsmol/kg之间。9.8 动力黏度（凝胶）取供试品按照《中华人民共和国药典》“黏度测定法”的“旋转黏度计测定法”测定，需要详细描述试验条件，动力黏度值应符合所标示范围。9.9 装量及差异根据供试品性状（溶液、凝胶、冻干海绵或冻干粉末等）和装量的不同确定装量的允差要求。单个装量不低于标示装量的93%,平均装量不低于标示装量。9.10 扫描电镜观察适用时，重组人源化胶原蛋白固体在扫描电镜下观察，图像整体应与参比品保持一致。10.生物学功能评价重组胶原蛋白的生物学功能是指以重组胶原蛋白生物学特性相关属性为基础的生物学作用，对声称的生物学功能宜进行定性定量分析。胶原是细胞外基质的主要成分，重组胶原蛋白的主要生物学功能是为细胞提供支架和良好的微环境，如促进细胞黏附、增殖、生长、分化等。因此，可通过评价细胞-胶原蛋白相互作用来评价重组胶原蛋白的生物学功能。细胞增殖、分化、黏附性、迁移或移行评价方法可参考YY/T 1849《重组胶原蛋白》。细胞在体内对基于胶原蛋白-细胞相互作用通过生物化学和生物物理两个方面进行调控。胶原蛋白固有的细胞信号传导能力在很大程度上受以下三个方面驱动：支持整合素介导的细胞粘附；通过结构和材料特性施加物理和机械的作用；参与细胞诱导的动态重建过程（如生物降解，结合生长因子，和微结构的变形）。由于胶原类材料在分子组成、微结构、物理性能方面可能差异显著，应检测材料与细胞之间相互作用及其引导细胞基础响应的性能。细胞响应的参数包括：细胞形态、面积和体积，均可通过二维（2D）或三维（3D）图像技术可视化评价。细胞骨架成分（如肌动蛋白）的协同作用被用来评价细胞与基质间的粘附与收缩解离。测试过程中，在胶原聚合之前通过把细胞混悬在胶原溶液中，细胞很容易进入自组装胶原网内，或者将细胞接种到自组装后的胶原材料表面。抗体阻断试验可用来确定细胞表面的何种受体参与了与胶原的作用，如整合素或盘状结构域受体（DDRs）。在单个细胞或多细胞水平上评价细胞引导的收缩解离的方法有多种。自由漂浮组织构建物的尺寸随时间的变化、施加在培养-力学监测系统上力的大小、以及单个细胞在胶原网络的应力和形变。常规检测的细胞响应参数还包括：存活率，增殖率，程序化凋亡以及迁移。其它适用于干细胞和祖细胞类型的细胞-胶原相互作用的功能性检测包括细胞株的定向分化，特定干细胞或祖细胞的增殖，或组织形态发生（始于内皮祖细胞的血管形成）。按照《中华人民共和国药典》 四部 进行成纤维细胞生长因子生物学活性测定，对胶原蛋白肽-细胞相互作用评价，反映胶原蛋白肽与成纤维细胞增殖的构效关系。按照《中华人民共和国药典》 四部 生物活性测定法对试验结果进行统计学分析，包括对验证指标结果的绘图和统计学分析，以及判断其是否符合可接受标准等。常规的统计学方法一般要求数据之间相互独立，并呈近似正态分布和方差齐性，通常采用相对效价的对数转换值进行数据分析。当无法满足上述统计学要求时，也可考虑采用其他适宜的替代方法进行数据分析。上述关于胶原—细胞相互作用的功能性测定也可作为医疗器械产品标准化和质量控制的方法。三维支架材料中细胞活性评价方法可参考YY/T 1562《组织工程医疗器械产品 生物材料支架 细胞活性试验指南》。（一）材料免疫学安全性研究临床前安全性评价包括临床前安全性试验，其目的主要是确定新胶原蛋白材料是否会在人体引起未能预料的不良反应，免疫学安全性研究是重组胶原蛋白材料生物安全性研究资料的主体。但是，用传统生物试验方法来评价重组胶原蛋白往往有困难，并受多种因素的影响。例如高度的种属特异性，人的蛋白质对人的生物学活性远高于对动物的活性，而且人的蛋白质氨基酸序列，常常与来自其它种系的蛋白质不同，例如糖基。因而由基因工程技术所制备的蛋白质或肽类往往会在人体以外的其它宿主中产生免疫应答，其生物学效应有所改变，并可能因形成免疫复合物而导致有毒性反应，而这样产生的毒性反应与人体安全性显然无关。另外，由于重组胶原蛋白功能、生产工艺或者胶原蛋白材料稳定性等要求，对胶原蛋白材料进行修饰或者改构，应提供与未修饰或者改构材料比较的研究资料。以简化生产工艺为目的而引入的额外多肽片段如His-tag，在最终的材料成品中应符合相关行业标准的要求。1.免疫原及免疫化学检验基于部分人胶原蛋白核酸序列进行编辑组合而重组的蛋白质产物，特别是长期反复使用时，可能引起人体预测不到的免疫原性。因此，不能完全排除其免疫原性风险，宜增加免疫学研究。重组人源化胶原蛋白作为医疗器械用原材料，可采用适宜方法进行免疫学评价。若用动物进行免疫学试验，可能因为动物模型与临床应用之间存在种属差异，带来对评价试验结果或评价试验数据使用上的局限，应当根据临床试验获得的免疫学评价数据及动物模型获得的免疫评价数据进行综合评价分析。患者对蛋白质类材料产生免疫应答的风险将随医疗器械产品变化而变化。建议采用基于风险的方法来评价和减轻与影响人源化胶原蛋白安全性和有效性相关的免疫应答。人源化胶原免疫原主要源自生产过程中残留的可致免疫原性的各种因子，包括残留的各种杂蛋白（包括DNA转录过程中可能产生的异种蛋白）、残留的大肠杆菌及酵母菌外源性DNA、材料致热原、生产过程中菌体产生的细菌内毒素、DAMPs以及人源胶原特异性免疫等等。为降低人源化胶原蛋白材料的免疫原性风险，一般需在材料设计及生产工艺中采取相应处理措施以降低其免疫原性，如宿主细胞选择，蛋白提取、蛋白纯化。申请人需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证，并提供验证实验性数据或相关研究资料。申请人应提供免疫原性检测范例的理论依据，应使用经完全验证的检测法对来自关键性研究的样品进行检测，并提供支持该检测法的全面验证的数据。杂蛋白的检测可参考YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法》，外源性DNA检测可参考YY/T 0606.25《组织工程医疗产品 第25部分 动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法》。胶原蛋白材料的免疫原检验可通过流式细胞术（FCM）或酶联免疫吸附法（ELISA）测定，检测试验宜考虑，但不限于淋巴细胞增殖试验（YY/T0606.15《组织工程医疗产品 第15部分 评价基质及支架免疫反应的实验方法：淋巴细胞增殖试验》）、细胞迁移试验（YY/T0606.20《组织工程医疗产品 第20部分：评价基质及支架免疫反应的试验方法：细胞迁移试验》），采用非标方法时应进行方法学验证。免疫原性检测可设计为检测不期望的生物或生理结果的抗体，重组人源化胶原蛋白抗体可能降低效果或者引起过敏等反应。抗体检测的免疫原试验可参考《中华人民共和国药典》，选择适宜的方法进行，包括桥联或均相酶免疫法、放射免疫沉淀试验等，并进行相关的方法开发和试验验证。试验过程中，可根据滴度试验和中和活性试验进一步对 ADA 进行分析，还可进行额外的抗体特征分析，包括抗体分型、抗原表位鉴定及交叉反应评价。筛选检测法（也称为结合抗体（BAb）检测法）用于检测与材料结合的所有抗体。使用确证性检测法建立 BAb 对材料的特异性，使用滴定和中和检测法进一步表征重组人源化胶原蛋白抗体。使用滴定检测法表征抗体应答的量级，抗体对安全性和有效性的影响可能与其滴度和持续性而不是发生率相关。中和检测法评估抗体干扰材料-靶标相互作用的能力。中和抗体（NAb）是 BAb 的亚类，ADA 对安全性和有效性的影响可能与 NAb 活性而不是抗体发生率相关。类似地，在一些情况下可能重要的是确定 NAb 滴度。用于检测抗体的首选检测法应当是检测低亲和力和高亲和力抗体的高灵敏度筛选检测法。申请人在开发检测方法以确认重组人源化胶原蛋白特异性抗体结合时，应选择合适的确证性检测法以防止抗体假阳性数据，这些假阳性数据会混淆抗体对安全性和有效性影响的分析。申请人应提供支持该检测法的全面验证的数据。验证包括证明用于给定样品中抗体的定量测量的特定检测法对于预期用途是可靠和可重现的。抗体检测法有助于评价材料的免疫原性，然而抗体的检测依赖于检测法的关键操作参数（如灵敏度、专属性），一般来说，建议申请人开发针对灵敏度、专属性、选择性、精确度、重复性和稳定性进行优化后的检测法。其他的免疫原评价及生物学性能及生物相容性评价等建议做医疗器械终产品的检测，因为加工工艺不同最终产品性能不同，例如有些交联工艺可能会封闭某些免疫原反应簇等等。2.免疫毒理学评价当拟生产医疗器械免疫原性风险与已上市产品无可比性，且无充分的文献数据评价其免疫原性，需进行免疫毒理学试验研究。通过免疫毒理学试验，对炎症反应、免疫抑制、免疫刺激、超敏反应以及自身免疫进行确证评价，评估免疫系统改变导致的潜在人体不良健康作用。免疫毒理学可通过流式细胞术（FCM）、酶联免疫吸附法（ELISA）、组织病理切片等方法测定，试验方法可考虑结合生物学试验、体外T淋巴细胞转化试验（YY/T 1465.1《医疗器械免疫原性评价方法第1部分体外T淋巴细胞转化试验》）等，申请人应对选用检测方法的适用性进行评价，采用非标方法时应进行方法学验证。可参考GB/T 16886.20《医疗器械免疫毒理学试验原则和方法》选择性进行功能性或非功能性免疫毒理学试验，通过啮齿动物试验方式检测和评价物质的不良作用。目前主要研究方法是将医疗器械/材料植入小鼠/模式小鼠，然后研究器械/材料整个降解周期内机体的体液和细胞的免疫应答，以及局部组织的免疫反应。功能性检测测定细胞和/或器官活性，例如淋巴细胞对有丝分裂原或特异性抗原的增殖反应、细胞毒活性和特异性抗体的形成；非功能性检测涵盖形态学方面和/或定量的术语、淋巴组织变化程度、淋巴细胞数目和免疫球蛋白水平或其他免疫功能标志物。（二）材料生物学风险评价作为制备医疗器械产品的原材料，建议参照GB/T 16886.1的要求对重组人源化胶原蛋白原材料进行相应必要的生物学评价，尤其通过胶原蛋白材料到医疗器械终产品的加工工艺分析发现，两者之间的生物学风险相近时。针对医疗器械产品特性（接触方式、接触时间）进行生物学评价或试验，提供胶原蛋白材料的生物相容性评价研究资料，包括：生物相容性评价的依据和方法、胶原蛋白材料的描述及与人体接触的性质、实施或豁免生物学试验的理由和论证、对于现有数据或试验结果的评价。如预期用于植入产品的原材料，还应评估样品是否为内源性凝血系统激活物。若医疗器械终产品与胶原蛋白材料的使用方法不一致，需考虑生物学补充研究。首先根据YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》描述的风险管理过程进行生物学风险评定，建议考虑预期使用/器械表征，识别材料、添加剂、加工助剂和其他潜在可沥滤物中的危害，接触剂量等因素，绘制基于风险管理的生物学评价流程图。对器械的生物学风险进行逐一评估，并详述风险控制措施。如果医疗器械产品以非灭菌的方式提供，可将样品灭菌后用于生物学评价试验，宜考虑灭菌方式及灭菌对重组胶原蛋白的影响。可能需要评价的生物学风险评定终点包括：1.细胞毒性2.致敏性注射胶原、胶原止血剂等具有潜在生物可降解性材料或体内植入材料以及材料制备过程中新增化学成分和制造加工助剂、装配粘合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物可能存在于成品时需进行迟发型超敏反应试验。3.皮肤刺激性伤口修复材料、胶原蛋白敷料等直接与皮肤表面、伤口或其他损伤部位接触材料需进行皮肤刺激试验。4.皮内反应注射胶原、胶原止血剂等具有潜在生物可降解性材料或体内植入材料以及材料制备过程中新增化学成分和制造加工助剂、装配粘合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物可能存在于成品时需进行皮内刺激试验。5.材料介导的致热性6.全身毒性7.溶血性血管修复材料、创伤和烧伤修复材料、胶原止血剂、心脏瓣膜等与循环血液接触的外部接入材料和大部分植入材料以及全部植入血管系统材料需进行溶血试验。8.植入反应皮下植入（胶原支架、血管修复材料、创伤和烧伤修复材料、胶原止血剂等可降解/可吸收材料或需植入生物材料等需进行皮下组织植入试验进行评价）；肌肉植入；骨植入。9.遗传毒性。（三）稳定性研究与直接接触性容器/材料研究1.稳定性研究重组人源胶原合成表达系统如涉及到贮存，则需开展相应的稳定性研究。采用拟贮存阶段样品的代表性批次开展研究，一般包括贮存、运输（如适用）和使用稳定性研究等。研究开展前，需统筹制定稳定性研究方案，关注各稳定性研究所用样品、直接接触性容器/材料、检测时间点、检测条件和分析检项等。研究中需对能够反映质量变化的敏感特征进行研究，如含量、完整性、纯度、微生物安全性和生物学活性等。研究中需涵盖拟定的各项条件，如温度、光照、反复冻融（冷冻贮存时）、振摇等方面。根据实际使用情况，开展使用中稳定性研究，例如复溶或解冻，与复溶稀释剂的相容性等研究。研究中需采用与实际使用相同材质的直接接触性容器/材料。2.直接接触性容器/材料研究如涉及贮存，需对直接接触的包装容器开展相应的包材相容性研究。根据相容性研究结果，结合稳定性研究，选择合理的包装容器。另外，对制备工艺中与样品接触的容器和一次性使用材料（如贮存袋、过滤膜、层析介质、管路等），需开展风险评估和/或相应的相容性研究。三、参考文献[1]医疗器械监督管理条例,2021 [Z].[2]医疗器械注册与备案管理办法,2021[Z].[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典: 三部[M]. 北京:中国医药科技出版社,2020.[4]YY 0954 无源外科植入物 I型胶原蛋白植入剂[S].[5]YY/T 1453组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法[S].[6]YY/T 0606.25组织工程医疗产品 第25部分 动物源性生物材料DNA残留领测定法：荧光染色法[S].[7]YY/T 1849 重组胶原蛋白[S].[8]GBT16886.1 医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].[9]治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则:2007年[Z].[10]人用重组DNA制品质量控制技术指导原则:2003年[Z].[11]特异性人免疫球蛋白药学研究与评价技术指导原则:2022年[Z].[12]重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则:2007年[Z].[13]体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则:2022年[Z].[14]重组胶原蛋白生物材料命名指导原则: 2022年[Z].[15]U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: For the Submission of Chemistry, Manufacturing, and Controls Information for a Therapeutic Recombinant DNA-Derived Product or a Monoclonal Antibody product for in vivo use [EB]. 1996-08[16]U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products —Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection [EB]. 2019-01[17]European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues [EB]. 2014-12-18四、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。