开始时间：2022-11-03至2022-11-17结束征集单位：黑龙江省药品监督管理局为促进我省医疗机构制剂发展，丰富人民群众临床用药需求，我局组织修订了《黑龙江省医疗机构制剂注册管理办法实施细则（征求意见稿）》《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则（征求意见稿）》《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则（征求意见稿）》（见附件1-3）。现向社会公开征求意见，请于2022年11月17日前，将反馈意见表（见附件4）通过电子邮箱反馈至zhucechu203@163.com，邮件标题格式为：单位名称+意见反馈。联系人：刘晶 联系电话：0451-88313116附件：1.《黑龙江省医疗机构制剂注册管理办法实施细则（征求意见稿）》；2.《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则（征求意见稿）》；3.《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则（征求意见稿）》；4.反馈意见表。黑龙江省药品监督管理局2022年11月3日黑龙江省医疗机构制剂注册管理办法实施细则（征求意见稿）第一章　总　则第一条　为加强医疗机构制剂的管理，规范医疗机构制剂的申报与审批，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）、《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号）及《医疗机构制剂注册管理办法》（试行）（局令第20号）的有关规定，结合本省实际，制定本实施细则。第二条　在黑龙江省辖区内申请医疗机构制剂的配制、调剂使用，以及进行相关的审批、检验和监督管理，适用本细则。第三条　黑龙江省药品监督管理局（以下简称省药监局）负责全省医疗机构制剂注册的审批和监督管理工作，负责全省制剂质量标准的发布。省药监局药品注册管理处负责医疗机构制剂注册及相关申请的资料受理、形式审查。省药品审核查验中心负责组织制剂注册及相关申请的现场核查、制剂的抽样；负责组织制剂注册及相关申请的申报资料的综合技术审评；省药品检验研究院负责制剂质量标准及变更制剂质量标准的技术复核及检验工作；负责制剂质量标准的管理。各地市药品监督管理部门负责本辖区内医疗机构制剂的日常监督管理工作。第四条 下列情形不纳入医疗机构制剂管理范畴：（一）中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用；（二）鲜药榨汁；（三）受患者委托，按医师处方（一人一方）应用中药传统工艺加工而成的制品； （四）为应对突发公共卫生应急事件，政府举办的中医医疗机构根据省人民政府中医药主管部门发布的固定处方，预先调配或者集中代煎的预防性中药制剂;（五）法律、行政法规规定的其他情形。第五条　医疗机构制剂的申请人，应当是持有《医疗机构执业许可证》并取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构。未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构可以申请医疗机构中药制剂，但是必须同时提出委托配制制剂的申请。接受委托配制的单位应当是取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或者取得《药品生产许可证》的药品生产企业。委托配制的传统中药制剂剂型应当与受托方持有的《医疗机构制剂许可证》或者《药品生产许可证》所载明的范围一致。第六条 办理医疗机构制剂注册事务的人员应当是相应的专业技术人员，并且应当熟悉相关法律、法规和医疗机构制剂注册的技术要求。第七条　医疗机构制剂只能在本医疗机构内凭执业医师或者执业助理医师的处方使用，并与《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。第八条　医疗机构制剂的注册管理，应当遵循科学、公开、公平、公正、高效和便民的原则。第二章　申报与审批第一节　基本要求第九条 申请医疗机构制剂，申请人应直接向省药监局提出，并报送有关资料。申请人应当对申报资料全部内容的真实性负责。第十条　申请医疗机构制剂，一般应当进行相应的临床前研究和临床研究。第十一条　申请医疗机构制剂注册所报送的资料应当完整、规范，数据真实、可靠；引用文献资料应当注明著作名称、刊物名称及卷、期、页等；未公开发表的文献资料应当提供资料所有者许可使用的证明文件；外文资料应当提供中文译本。第十二条　申请制剂所用的化学原料药必须具有药品批准文号，并符合法定的药品标准。申请制剂所用的中药材、中药饮片必须符合法定的药品标准及饮片炮制规范。第十三条　申请人应当对其申请注册的制剂或者使用的处方、工艺、用途等提供申请人或者他人在中国的专利及其权属状态说明；他人在中国存在专利的，申请人应当提交对他人的专利不构成侵权的声明。第十四条　医疗机构制剂批准后发生专利权纠纷的，当事人可以自行协商解决，或者依照有关法律、法规的规定，通过管理知识产权的部门或者人民法院解决。专利权人可以依据管理知识产权的部门的最终裁决或者人民法院认定构成侵权的生效判决，向省药监局申请注销侵权人的医疗机构制剂批准文号。省药监局据此注销侵权人的医疗机构制剂批准证明文件。第十五条　医疗机构制剂的名称，应当按照国家药品监督管理部门颁布的药品命名原则命名，不得使用商品名称。第十六条　医疗机构配制制剂使用的辅料和直接接触制剂的包装材料、容器等，应当符合国家药品监督管理部门有关辅料、直接接触药品的包装材料和容器的管理规定。第十七条　医疗机构制剂的说明书由省药监局根据申请人申报的资料，在批准制剂申请时一并予以核准。医疗机构制剂的说明书和标签应当按照本细则中有关要求印制，其文字不得超出规定的内容，并需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”字样。第十八条　有下列情形之一的，不得作为医疗机构制剂申报：（一）市场上已有供应的品种；（二）含有未经国家药品监督管理部门批准的活性成份的品种；（三）除变态反应原外的生物制品；（四）中药注射剂；（五）中药、化学药组成的复方制剂；（六）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品（含毒性药材的中药复方制剂除外）、放（七）其他不符合国家有关规定的制剂。第二节　临床前研究第十九条 制剂的临床前研究，一般包括剂型选择、处方筛选、配制工艺、检验方法、质量标准、稳定性、药理、毒理等研究。中药制剂还包括原药材的来源、加工及炮制等的研究。其技术要求应根据拟申报品种的具体情况参照药品研究技术指导原则执行，并按申报制剂注册要求提供相应的临床前研究资料。第二十条 申请人可以委托其他机构进行药物研究或者进行单项试验、检测、样品的试制、配制等，应当与被委托方签订合同。被委托机构必须具有与试验研究项目相适应的人员、场地、设备、仪器和管理制度；所用试验动物、试剂和原材料应当符合国家有关规定和要求，并应当保证所有试验数据和资料的真实性。第二十一条 申请人完成临床前研究后，应按医疗机构制剂注册申报资料要求收集资料，向省药监局提出临床研究申请，报送相关资料和申请表。第二十二条 申请配制的化学制剂已有同品种获得制剂批准文号的，可以免于进行临床研究。第三节　临床研究第二十三条　医疗机构制剂的临床研究，应当在获得《医疗机构制剂临床研究批件》后，取得伦理委员会的同意以及受试者知情同意书，按照《药物临床试验质量管理规范》的要求实施。第二十四条　开展医疗机构制剂的临床研究，应当具有与该临床研究相适应的设备设施，研究者应熟悉《药物临床试验质量管理规范》的有关要求并具有相应的临床试验技能、专业技术水平和执业资格，医疗机构应制定相应的管理文件并指定固定的人员对临床研究的实施进行监查。第二十五条　临床研究用的制剂，应当在《医疗机构制剂临床研究批件》中批准的医疗机构制剂室或药品生产企业配制，配制过程应按照《医疗机构制剂配制质量管理规范》或者《药品生产质量管理规范》的要求配制。　　第二十六条　申请人可以按照省药监局审定的制剂标准自行检验临床试验用制剂，也可以委托其他具有制剂检验条件的机构进行检验。临床试验用制剂经检验合格后方可用于临床试验。申请人对临床试验用制剂的质量负责。第二十七条　医疗机构制剂的临床研究，应按照临床研究方案进行，受试例数应满足临床研究设计的要求，试验组例数不得少于60例，多个适应症或主治病证的，每一适应症或主治病证的病例数不得少于60例。特殊情况要求减少临床试验病例数或者免做临床试验的，必须经省药监局审查批准。　　第二十八条　临床试验应当在批准后三年内实施。临床试验申请自获准之日起，三年内未有受试者签署知情同意书的，该临床试验许可自行失效。仍需实施临床试验的，应当重新申请。第二十九条　参加临床试验的人员应当熟悉供临床试验用制剂的性质、作用、疗效和安全性；了解研究者的责任和义务；获得由受试者或者其法定代理人自愿签署的知情同意书；真实、准确、完整、及时、合法地做好临床试验记录。第三十条　申请人或受托的临床研究机构有义务采取必要的措施，保障受试者的安全。申请人或受托的临床研究机构应当密切注意临床试验用制剂不良事件的发生，及时对受试者采取适当的处理措施，并记录在案。临床试验过程中发生严重不良事件的，申请人或受托的临床研究机构应当在24小时内报告省药监局，并及时向伦理委员会报告。第三十一条　对已批准的临床试验，省药监局应当进行监督检查，必要时可以指定药品检验机构对临床试验用的制剂进行抽查检验。第三十二条　临床试验期间发生下列情形之一的，省药监局可以责令申请人修改临床试验方案、暂停或者终止临床试验：（一）伦理委员会未履行职责的；（二）不能有效保证受试者安全的；（三）申办者未按照要求提交研发期间安全性更新报告的；（四）申办者未及时处置并报告可疑且非预期严重不良反应的；（五）有证据证明研究药物无效的；（六）临床试验用药品出现质量问题的；（七）药物临床试验过程中弄虚作假的；（八）其他违反药物临床试验质量管理规范的情形。第三十三条　临床试验用制剂的使用由申请人负责。申请人必须保证所有临床试验用制剂仅用于该临床试验的受试者，其用法与用量应当符合临床试验方案。申请人不得把试验用制剂转用于任何非临床试验参加者。临床试验用制剂不得销售。第三十四条 申请人完成临床试验后，应向省药监局报送临床试验总结资料及其他变更和补充的资料，并详细说明依据和理由。第四节　制剂的审批第三十五条　制剂的审批一般包括批准临床研究和批准配制两个阶段。申请人申请医疗机构制剂临床研究或配制时，应当填写《医疗机构制剂注册申请表》，直接向省药监局提出申请，并报送有关资料。第三十六条　省药监局药品注册管理处受理部门收到申报资料后即对申报资料进行形式审查，符合要求的予以受理；不符合要求的，应当在5日内书面通知申请人并说明理由，逾期未通知的自收到材料之日起即为受理。第三十七条　省药监局药品注册管理处应当在受理后3日内通知省药品审核查验中心进行综合技术审评，省药品审核查验中心应对申报的技术资料进行技术审核，形成初步意见。第三十八条 省药品审核查验中心自收到申报资料后，应当在10日内组织现场考察，形成考察报告并通知申请人，符合规定的，申请临床研究应抽取样品1批，申请配制应抽取连续配制的样品3批，3倍检验用量样品，送省药品检验研究院进行样品检验和质量标准技术复核。第三十九条　申请人应当提供注册检验所需要的有关资料、配合抽取检验用样品，必要时提供检验用标准物质。第四十条　接到检验通知的省药品检验研究院应当在40日内完成样品检验和质量标准技术复核，其中在申请临床时已对质量标准进行复核的，且质量标准未做改变的，申请配制时仅对样品进行检验，出具检验报告书及标准复核意见，报送省药监局药品注册管理处并抄送省药品审核查验中心及申请人。第四十一条　申请人收到复核意见后，对于省药品检验研究院认为申报的制剂标准无法控制质量的，可以提出将该申请撤回。申请人未提出撤回申请，省药监局经审核认为标准确实无法控制质量的，应当对该申请不予以许可。省药品检验研究院在出具复核意见之前，必要时应当以书面形式告知申请人。申请人有异议的，应当在10日内向省药品检验研究院提出书面意见。该院如不同意申请人的申诉意见，应当将复核意见及申请人的申诉意见一并报送省药监局药品注册管理处，由省药监局药品注册管理处会同省药品检验研究院再审查后作出决定。第四十二条　省药品审核查验中心应当在收到全部资料后40日内组织管理、药学、医学和其他学科专家或技术人员完成技术审评工作，必要时可以要求申请人补充资料、提供制剂实样。需要申请人补充资料的，应当一次性发出补充资料通知。申请人在接到通知后90日内按照通知要求一次性完成补充资料。未能在规定的时限内补充资料的，省药品审核查验中心应上报省药监局药品注册管理处，发给《审批意见通知件》，对该申请予以退审，并说明理由。第四十三条 申请人对补充资料通知内容有异议的，可在10日内向省药品审核查验中心提出书面意见。仍有异议的，可直接向省药监局药品注册管理处提出书面意见，说明理由并提供技术资料和科学依据，由省药监局药品注册管理处会同省药品审核查验中心在审查后作出决定。第四十四条 省药品审核查验中心完成综合技术审评后，将审评意见及全部资料上报省药监局药品注册管理处，符合规定的，由省药监局药品注册管理处通知省药品检验研究院，由省药品检验研究院出具质量标准正文，报省药监局药品注册管理处。第四十五条　省药监局药品注册管理处应当在上述工作完成后10日内做出是否准予许可的决定。符合规定的，应当自做出行政许可之日起10日内向申请人核发《医疗机构制剂临床研究批件》或《医疗机构制剂注册批件》，同时报国家药品监督管理部门备案；不符合规定的，核发《审批意见通知件》并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。第四十六条　对未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构申请的中药制剂，省药监局在核发的《医疗机构制剂注册批件》中同时注明受委托配制的医疗机构制剂室或药品生产企业，委托配制的备案有效期为1年，有效期满或提前变更受委托单位应另行申请。第四十七条　制剂说明书由申请人提出，省药监局根据申请人申报的资料对说明书予以核准。申请人应当跟踪制剂临床应用后的安全性、有效性情况，必要时应当及时提出修改说明书的申请。第四十八条 黑龙江省医疗机构制剂批准文号的格式为：黑药制字H（Z）+4位年号+4位流水号。H—化学制剂，Z—中药制剂。第三章　制剂的补充申请和审批第四十九条　医疗机构配制制剂，应当严格执行经批准的质量标准，并不得擅自变更工艺、处方、配制地点和委托配制单位。需要变更的，申请人应当提出补充申请，报送相关资料，经批准后方可执行。第五十条　申请补充申请，申请人应当填写《医疗机构制剂补充申请表》，向省药监局药品注册管理处报送有关资料。省药监局药品注册管理处对申报资料进行形式审查，符合要求的予以受理；不符合要求的，应当在5日内书面通知申请人并说明理由，逾期未通知的自收到材料之日起即为受理。第五十一条　需进行技术审评的补充申请，省药监局药品注册管理处应当在受理后3日内通知省药品审核查验中心进行技术审评，省药品审核查验中心应在30日内完成该制剂的技术审评，并将审查结果和审评意见报送省药监局药品注册管理处。第五十二条　需进行样品检验和质量标准技术复核的补充申请，省药监局药品注册管理处应在收到申报资料后3日内通知省药品检验研究院进行样品检验和质量标准技术复核。第五十三条　接到检验通知的省药品检验研究院应当在40日内完成样品检验和质量标准技术复核，出具检验报告书、复核后的质量标准及标准复核意见，报送省药监局药品注册管理处并抄送申请人。第五十四条　省药监局药品注册管理处应当在上述工作完成后10日内做出是否准予许可的决定；不需进行技术审评、样品检验和质量标准技术复核的补充申请，由省药监局直接做出是否准予许可的决定。符合规定的，应当自做出行政许可之日起10日内向申请人核发《医疗机构制剂补充申请批件》，同时报国家药品监督管理部门备案；不符合规定的，应当核发《审批意见通知件》并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。　　第五十五条　补充申请批准证明文件的有效期与原批准证明文件相同，有效期满应当一并申请再注册。第四章　再注册第五十六条　医疗机构制剂批准文号的有效期5年。有效期届满需要继续配制的，申请人应当在有效期届满前6个月填写《医疗机构制剂再注册申请表》，按照原申请配制程序提出再注册申请，报送有关资料。第五十七条　省药监局药品注册管理处对申报资料进行形式审查，符合要求的予以受理；不符合要求的，应当在5日内书面通知申请人并说明理由，逾期未通知的自收到材料之日起即为受理。第五十八条　省药监局药品注册管理处应当在受理后3日内通知省药品审核查验中心进行综合审查，省药品审核查验中心应在25日内完成该制剂的技术审评，并将审查结果和审评意见报送省药监局药品注册管理处。省药监局药品注册管理处应当在收到审查结果和审评意见后5日内作出是否批准再注册的决定。准予再注册的予以换发制剂批准文号，并报国家药品监督管理部门备案。决定不予再注册的，核发《审批意见通知件》并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。第五十九条　有下列情形之一的，省药监局不予再注册，并注销制剂批准文号：（一）市场上已有供应的品种；（二）按照本办法应予撤销批准文号的；（三）未在规定时间内提出再注册申请的；（四）符合批准文号有效期届满的传统中药制剂情形的；（五）其他不符合规定的。第五章　制剂质量标准的管理第六十条　制剂质量标准，是指为保证制剂质量所制定的质量指标、检验方法以及配制工艺等的技术要求，制剂质量标准实行标准号管理，质量标准号的格式为：黑H（Z）—ZJ＋4位流水号＋4位年号。H-ZJ-化学制剂，Z-ZJ-中药制剂。涉及质量标准修订的，应在原标准号的基础上增加4位修订年号。第六十一条　制剂质量标准的项目及其检验方法的设定，应当符合国家药品监督管理部门最新发布的国家药品标准制定的有关要求或指导原则。第六十二条　申请人应当在原料的质量和配制工艺稳定的前提下进行标准的研究工作。第六十三条　制剂获准临床批件后，其质量标准仅为临床研究用，需要进一步考察配制工艺及产品质量稳定性，报配制时转为有标准号的质量标准。第六十四条　增修订制剂质量标准的补充申请获得批准后，原制剂标准废止。第六章　监督管理第六十五条　配制和使用制剂的医疗机构应当注意观察、收集制剂不良反应，并按照国家药品监督管理部门的有关规定报告和处理。第六十六条　省药监局对质量不稳定、疗效不确切、不良反应大或者其他原因危害人体健康的医疗机构制剂，应当责令医疗机构停止配制，并注销其批准文号。第六十七条 已被注销批准文号的医疗机构制剂，不得配制和使用；已经配制的，由本省辖区内药品监督管理部门监督销毁或者处理。第六十八条　医疗机构制剂的抽查检验，按照国家药品监督管理部门药品抽查检验的有关规定执行。第六十九条　医疗机构不再具有配制制剂的资格或者条件时，其取得的相应制剂批准文号自行废止，并由省药监局予以注销，但允许委托配制的中药制剂批准文号除外。第七十条　未经批准，医疗机构擅自使用其他医疗机构配制的制剂的，依照《药品管理法》第一百二十九条的规定给予处罚。第七十一条　医疗机构配制制剂，违反《药品管理法》第九十八条规定的，分别依照《药品管理法》第一百一十六条、第一百一十七条的规定给予处罚。第七十二条　提供虚假的证明文件、申报资料、样品或者采取其他欺骗手段申请批准证明文件的，依照《药品管理法》第一百二十三条的规定给予处罚。第七十三条　医疗机构配制的制剂不得在市场上销售或者变相销售，不得发布医疗机构制剂广告。医疗机构将其配制的制剂在市场上销售或者变相销售的，依照《药品管理法》第一百三十三条的规定给予处罚。第七十四条 依据本细则具体承担有关许可、检验和监督管理工作的人员，应当依法履行职责。对有违规行为的工作人员，应当按照法律、法规的有关规定予以处理。第七章　附　则第七十五条　黑龙江省内申请医疗机构制剂调剂使用的，按照省药监局《黑龙江省医疗机构中药制剂调剂使用管理办法（试行）》的要求办理。第七十六条 本办法规定的期限以工作日计算。第七十七条　本细则中有关用语的含义：“医疗机构制剂”，是指医疗机构根据本单位临床需要经批准而配制、自用的固定处方制剂。“固定处方制剂”，是指制剂处方固定不变，配制工艺成熟，并且可在临床上长期使用于某一病症的制剂。“传统工艺配制”，是指配制工艺与传统工艺基本一致，包括中药饮片经粉碎或仅经水提取制成的固体、半固体和液体传统剂型、现代剂型，也包括按传统方法制成的酒剂、酊剂。“本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史”，是指能够提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料，并提供100例以上相对完整的临床病历。文字证明资料包括医师处方、科研课题记录、临床调剂记录、病历档案、诊疗手册、成果申报、发表论文、专利申请受理等能够证实该组方绝大多数药味及用量的历史文字资料。相对完整的临床病历是指病情 诊断正确，处方药味、用量相对稳定，能够反映用药安全、疗效确切，有一定阶段性的临床病例资料。原始病历资料及有关证明性材料应齐全、可核查。“技术审评”是指省药品审核查验中心组织有关专家及技术人员对制剂的安全性、有效性及质量可控性进行技术评价的过程。中药材、饮片的“法定药品标准”，是指收载于中国药典、部颁标准或省、自治区、直辖市的地方药材、饮片标准或规范。“制剂质量标准技术复核”，是指省药品检验研究院对所申报制剂质量标准中检验方法的可行性、科学性、设定项目和指标能否控制制剂质量等进行的实验室检验和审核工作。“样品检验”，是指省药品检验研究院按照申请人申报的制剂质量标准对样品进行的检验。“制剂的再注册”，是指对制剂批准证明文件有效期满后继续配制的制剂实施审批的过程。第七十八条 本细则由黑龙江省药品监督管理局负责解释。第七十九条　本办法自公布之日起三十日后施行。原《黑龙江省医疗机构制剂注册管理办法实施细则（试行）》同时废止。附件（下载原文档）：1.医疗机构制剂注册申报资料要求2.医疗机构制剂补充注册申报资料要求3.医疗机构制剂再注册申报资料项目4.医疗机构制剂有关的申请表格及批件格式黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则（征求意见稿）第一章　总　则第一条　为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）和《中华人民共和国中医药法》，做好对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂（以下简称传统中药制剂）的备案管理工作，规范传统中药制剂的备案，促进其健康、有序发展，根据国家药品监督管理部门关于医疗机构应用传统工艺配制中药制剂的有关规定，结合本省实际，制定本实施细则。第二条　在黑龙江省辖区内申请医疗机构传统中药制剂的配制备案、信息变更和监督管理，适用本细则。第三条　黑龙江省药品监督管理局（以下简称省药监局）负责全省医疗机构传统中药制剂备案和监督管理工作。各地市药品监督管理部门负责本辖区内医疗机构传统中药制剂的使用的监督检查。第四条 传统中药制剂的范畴：（一）由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸、散剂、丹剂、锭剂、茶剂等）、半固体（膏滋、膏药、浸膏剂、流浸膏剂、糊剂等）和液体（汤剂、合剂、口服溶液剂、糖浆剂、搽剂、洗剂等）传统剂型；（二）由全部（或部分）中药饮片经水提取制成的颗粒剂和胶囊剂、由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；（三）由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。第五条 配制应用传统工艺医疗机构中药制剂可使用现代中药制剂药用辅料（糊精、凡士林等）及现代中药制剂技术（如喷雾干燥等）。第六条 医疗机构应严格论证传统中药制剂立题依据的科学性、合理性和必要性，并对其配制的传统中药制剂实施全过程的质量管理，对制剂安全、有效负总责。第七条 医疗机构所备案的传统中药制剂应与其《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。属于下列情形之一的，不得备案：（一）市场上已有供应的品种；（二）与市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种；（三）含有未经国家药品监督管理部门批准的活性成份的品种；（四）中药、化学药组成的复方制剂；（五）中药配方颗粒；（六）鲜药榨汁；（七）中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用；（八）受患者委托，按医师处方(一人一方)应用中药传统工艺加工而成的制品；（九）为应对突发公共卫生应急事件，政府举办的中医医疗机构根据省人民政府中医药主管部门发布的固定处方，预先调配或者集中代煎的预防性中药制剂；（十）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品;（十一）其他不符合国家有关规定的制剂。第八条　医疗机构传统中药制剂的备案管理，应当遵循科学、公开、公平、公正、高效和便民的原则。第二章　首次备案第九条　医疗机构配制传统中药制剂备案的申请人，应当是持有《医疗机构执业许可证》并取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构。未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的的医疗机构可以委托符合条件的单位配制，但须同时向省局备案。接受委托配制的单位应当是取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或者取得《药品生产许可证》的药品生产企业。委托配制的传统中药制剂剂型应当与受托方持有的《医疗机构制剂许可证》或者《药品生产许可证》所载明的范围一致。第十条 申请医疗机构传统中药制剂备案，申请人应当通过省药监局备案信息平台填写《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》（附件三），并填报完整备案资料。医疗机构应当对资料真实性、完整性和规范性负责，并将《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件报送省药监局。第十一条　申请传统中药制剂备案所用的中药材、中药饮片必须符合法定的药品标准及饮片炮制规范。第十二条　申请人应当对其申请备案的传统中药制剂或者使用的处方、工艺等提供专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。第十三条　医疗机构传统中药制剂备案后发生专利权纠纷的，当事人可以自行协商解决，或者依照有关法律、法规的规定，通过相关知识产权部门或者人民法院解决。专利权人可以依据知识产权部门的最终裁决或者人民法院认定构成侵权的生效判决，向省药监局申请注销侵权人的医疗机构传统中药制剂备案号。省药监局据此注销侵权人的医疗机构传统中药制剂备案号。第十四条　医疗机构传统中药制剂的名称，应当按照《中成药通用名称命名技术指导原则》命名，不得使用商品名称。第十五条　医疗机构传统中药制剂使用的辅料和直接接触制剂的包装材料、容器等，应当符合有关辅料、直接接触药品的包装材料和容器的管理规定。第十六条　医疗机构传统中药制剂的说明书和包装标签应当按照国家药品监督管理部门有关药品说明书和包装标签的管理规定印制，其文字、图案不得超出核准的内容，并需标注“本传统中药制剂仅限本医疗机构使用”字样。第十七条　备案材料符合要求的，省药监局在30日内在传统中药制剂备案信息平台公开传统中药制剂名称、医疗机构名称、配制单位名称、配制地址、备案时间、备案号、配制工艺路线、剂型、不良反应监测信息。传统中药制剂备案中的内控制剂标准、处方、辅料、工艺参数等资料不予公开。第十八条　医疗机构传统中药制剂备案信息平台按备案顺序自动生成传统中药制剂备案号，备案号格式为：黑药制备字Z+4位年号+4位顺序号+3位变更顺序号（首次备案3位变更顺序号为000）。第三章　变更备案及备案后管理第十九条　医疗机构传统中药制剂，应当严格执行经备案后的内控质量标准，并不得变更处方。第二十条　已备案的传统中药制剂，涉及中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范、炮制及生产工艺（含辅料）、包装材料、内控制剂标准、配制地址和委托配制单位等影响制剂质量的信息发生变更的，备案医疗机构应当通过省药监局备案信息平台填写《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂变更备案表》（附件四），并填报变更情况的说明及相关证明文件、研究资料，并将《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂变更备案表》原件报送省药监局。第二十一条 变更的备案材料符合要求的，省药监局在30日内进行备案变更，同时该传统中药制剂将获得新的备案号。不符合要求的，应当一次性告知申请人补正相关材料。第二十二条 医疗机构传统中药制剂不得在市场上销售或者变相销售，不得发布医疗机构制剂广告，仅限于取得该制剂品种备案号的医疗机构使用，一般不得调剂使用，需要调剂使用的，按照国家相关规定执行。第二十三条 医疗机构应当开展制剂临床使用不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似不良反应信息，对已识别风险的医疗机构制剂及时采取风险控制措施。第二十四条　医疗机构应当于每年1月10日前按上述程序和要求向省药监局汇总提交上一年度所配制的传统中药制剂变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等的年度报告。年度报告备案完成后，传统中药制剂备案号不变。第四章　监督管理第二十五条　各地市药品监督管理部门负责对本辖区内传统中药制剂品种使用的监督检查。备案信息作为监督检查的重要依据。第二十六条　有下列情形之一的，由省药监局注销医疗机构该制剂品种的备案，并公开相关信息：（一）备案资料与配制实际不一致的；（二）属本细则第七条规定的不得备案情形的；（三）质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大于效益的；（四）不按要求备案变更信息或履行年度报告的；（五）其它注销备案情形的。第二十七条　已被注销备案号的医疗机构传统中药制剂，不得配制和使用；已经配制的，由药品监督管理部门监督销毁或者处理。第二十八条　医疗机构传统中药制剂的抽查检验，按照国家药品监督管理部门药品抽查检验的有关规定执行。第二十九条　医疗机构备案资料不真实的，依据《药品管理法》第一百二十三条进行查处。第三十条 医疗机构配制的中药制剂违反《药品管理法》第九十八条的，依据《药品管理法》第一百一十六条、第一百一十七条进行查处。第三十一条　医疗机构将其配制的传统中药制剂在市场上销售或者变相销售的，依照《药品管理法》第一百三十三条的规定给予处罚。第五章　附　则第三十二条 已取得批准文号的传统中药制剂，在该批准文号有效期届满后，省药监局不予再注册，符合备案要求的，可按规定进行备案。鼓励医疗机构按黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则开展研究工作，提高制剂质量标准。第三十三条 本办法规定的期限以工作日计算。第三十四条　本细则由省药监局负责解释。第三十五条　本办法自公布之日起三十日后施行。2018年6月15日公布的《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则（试行）》同时废止。附件目录（下载原文档）1、医疗机构传统中药制剂备案申报资料项目及要求2、医疗机构传统中药制剂备案变更申报资料项目及要求3、医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表4、医疗机构应用传统工艺配制中药制剂变更备案表黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则（征求意见稿）本指导原则主要用于指导黑龙江省医疗机构开展应用传统工艺配制中药制剂在配制工艺、质量控制、有效性、安全性等方面的研究。申请人应当根据原国家食品药品监督管理总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号）的要求，对申请备案的中药制剂进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向黑龙江省药品监督管理局提出备案申请。本指导原则主要包括以下内容：配制工艺研究技术指导原则、质量研究技术指导原则、稳定性研究技术指导原则、主要药效学研究技术指导原则、单次给药毒性研究技术指导原则、多次给药毒性研究技术指导原则。一、配制工艺研究技术指导原则（一）概述传统中药制剂包括：1、由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸、散剂、丹剂、锭剂、茶剂等）、半固体（膏滋、膏药、浸膏剂、流浸膏剂、糊剂等）和液体（汤剂、合剂、口服溶液剂、糖浆剂、搽剂、洗剂等）传统剂型；2、由全部（或部分）中药饮片经水提取制成的颗粒剂和胶囊剂、由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；3、由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。配制工艺的研究应遵循源头控制、过程控制的理念，体现传统用药经验、处方组成及剂型特点，结合所用设备实际等进行设计，力求做到配制工艺合理、可行、稳定、可控。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的工艺研究。根据中药制剂的特点，配制工艺研究包括下列内容：1、中药原料的来源与前处理2、粉碎、提取工艺研究3、制剂成型工艺研究4、配制生产研究（二）基本内容1、中药原料的来源与前处理中药原料包括中药材、中药饮片等。中药原料的来源与前处理是保障中药制剂安全、有效、可控的首要步骤，一般包括中药原料的来源与鉴定和检验、炮制与加工及中药投料形式。（1）中药原料的来源与鉴定和检验中药材应确定来源，多来源一般应固定品种，对品种不同而质量差异较大的药材应提供品种选用的依据。药材质量随产地不同而有较大变化时应固定产地，药材质量随采收期不同而明显变化时应注意采收期。由于存在品种、产地、加工方法、储藏方式等环节的差异，造成了中药材质量的差别，为保证制剂质量和投料准确，中药材必须经过鉴定和检验合格方能使用，鉴定和检验的依据为法定质量标准。制剂中使用的中药原料应符合法定标准，包括中国药典、部颁中药材标准、省级药材标准及中药饮片炮制规范。实施品种文号管理的中药材、中药饮片必须具有批准文号，来自濒危物种的药材应符合国家相关规定。（2）中药材的炮制与加工中药材炮制是中医用药的重要特点，与中药制剂质量的关系非常密切。处方中若使用炮制品，其炮制与加工应符合法定标准，包括中国药典、省中药饮片炮制规范，未收载的炮制方法应提供方法来源及研究资料。（3）中药原料的投料形式中药制剂原则上应以中药饮片投料，其他需特殊处理的应根据制剂配制的需求确定其投料形式并提供相关研究资料。2、粉碎、提取工艺研究（1）粉碎工艺研究粉碎是指将饮片加工成一定粒度的粉粒，其粒度的大小应根据配制工艺需求确定。经粉碎的饮片应说明粉碎的粒度，提供出粉率。含挥发性成分的饮片应注意粉碎温度；含糖或胶质较多且质地柔软的饮片应注意粉碎方法；毒性饮片应单独粉碎。（2）提取工艺研究提取主要是指用水提取制成的固体、半固体和液体传统制剂或用规定浓度的乙醇提取或溶解制成的酊剂及用蒸馏酒提取制成的酒剂。一般包括提取、固液分离、浓缩及干燥等。1）提取：为了保证提取效率及质量一致性，应对影响质量的主要工艺参数进行研究与评价。明确提取用饮片切制（破碎）规格、提取方法、提取温度、加水量、提取次数等主要参数。2）固液分离：对所选用固液分离方法、设备参数进行考察，确定技术参数。3）浓缩：对所选用浓缩方法、温度、真空度等进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。4）干燥：对所选用干燥方法、设备及其工艺参数进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。若干燥过程中使用了辅料，应明确辅料的种类、作用和用量。3、制剂成型工艺研究成型工艺研究应充分考虑临床需要和制剂性质，借鉴传统组方、用药理论和经验、结合配制设备实际，选择具有代表性的指标对关键工艺参数进行优选，应进行制剂处方和成型工艺研究，包括辅料的种类和用量、制粒方法、干燥方法、设备及其技术参数、成品得率、包装材料等，明确辅料的种类、用量和各项工艺参数以及包装材料。（1）处方研究制剂处方研究是根据药物性质、剂型特点、临床用药要求、给药途径等筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程。首先应了解与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的理化性质及其影响因素，然后根据各辅料在不同剂型中作用的特点，采用科学合理的评价指标与方法，有针对性的筛选辅料的种类与用量。辅料应用的原则是在满足剂型制备需要的前提下，尽量少用或不用。辅料的选择一般应考虑以下原则：满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响制剂的检测。如用于制备固体制剂，应了解原料的吸湿性、流动性、溶解性等；用于制备液体制剂，应了解溶解性、pH值、相对密度等。制剂处方量一般应以1000个制剂单位（粒、g、ml等）计，提供制剂规格选择与使用量确定的依据，包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）和结论等在内的研究资料。所用辅料一般应符合药用要求，且应提供合法来源，并有固定的供应商。辅料经检验合格后方可使用。（2）成型工艺研究制剂成型工艺是在剂型选择、制剂处方研究基础上的具体实施过程，并通过实施进一步调整和完善处方设计，选定制剂处方、制剂技术和制药设备。制剂成型工艺应注意实验室条件与中试和配制的衔接，保障中试和配制的可行性、适应性。考察的重点是操作的可重复性、制剂质量的稳定性和一致性，为此应确定工艺参数及其所用设备。在上述条件确定后，应进行验证试验和稳定性考察。在配制过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性。制剂配制应明确所用设备及其工艺参数、各工序技术条件，提供详细的制剂成型工艺流程、试验依据等资料，以保证制剂配制的一致性。制剂处方筛选、制剂成型需在一定的技术和配制设备下实现。制剂配制工艺一经研究确定，不得随意变更其配制用制剂技术、工艺参数、辅料种类及用量和配制设备，以减少批间差异，保障配制制剂的质量稳定及制剂临床使用的安全有效。（3）直接接触制剂包装材料和容器的选择包装材料和容器是制剂的组成部分，应符合相关要求。在选择包装材料和容器时，可以通过对同类药品及其包装材料和容器的文献调研，为包装材料和容器的选择提供参考，并通过稳定性试验进行考察，所用直接接触制剂的包装材料和容器必须有药品标准。4、配制生产研究配制生产研究是对工艺合理与否的验证和完善，是保证制备工艺可行、稳定、可重复的必要环节。根据确定的工艺路线、技术参数，结合生产设备进行三批大生产试验，根据生产规模试验或验证批次数据，结合研发试验批次数据综合评价，确定各项生产工艺参数，明确生产过程质控点及控制方法，提供研究数据，包括批号、投料量、辅料量、半成品量、成品量、成品率、规格和制剂检验数据等，提供主要生产设备，建立生产工艺规程。二、质量研究技术指导原则（一）概述质量研究与质量标准的制订是医疗机构中药制剂研究的主要内容之一。中药制剂质量标准应优先考虑制剂的安全性和有效性，结合处方、配制工艺、使用等环节，有针对性地研究并设定检测项目和限度，尽可能选择先进的方法，达到有效控制制剂质量的目的。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的质量研究。根据中药制剂的特点，质量研究包括下列内容：1、质量研究技术要求2、质量标准正文3、质量标准起草说明（二）基本内容1、质量研究技术要求中药制剂质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性，使质量研究的内容能充分反映制剂的特性及质量的变化。中药制剂质量研究必须在处方固定、理化性质研究基本明确、原辅料来源准确、制备工艺稳定的基础上进行，需对3批以上规格样品进行研究。根据试验研究的结果，确定专属性强、重现性好的项目和方法。制剂的质量标准内容主要包括：名称、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏等。（1）处方及原料①处方中的药味应符合中国药典的规定，中国药典中未收载的中药材和饮片，应符合国务院或省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门的有关规定。②所用药材应明确品种来源、采收季节、主要产地等。对于多品种来源的药材，如仅用一个或几个来源的应在质量标准中予以明确。属于濒危物种的药材应符合国家的相关规定，并采用合法来源的药材入药。③处方中含有毒性药材时，应根据处方量和制成总量、用量等计算出毒性药材的日用量，不得超过法定标准规定。毒性药材是指《医疗用毒性药品管理办法》（国务院令第23号）收录的毒性药材和历版《中国药典》、部颁标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材，各级标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。现代毒理学证明有明确毒性的药味可以参考国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》等。（2）制法应参照中国药典中相应剂型相应工艺写出简明的工艺全过程，列出关键工艺参数。如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量控制参数；提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度、浓缩干燥方法及温度、辅料种类及用量、制成品总量等。（3）性状应根据至少3批以上规模样品的颜色、外形描述制剂的剂型和形态，依次描述制剂的颜色、形态、气、味及其特异性或可能变化状况。色泽的描述可规定一定的范围，由浅至深描述。丸剂如系包衣者，应就丸芯的性状进行描述，胶囊剂等应就其内容物的性状进行描述。（4）鉴别鉴别试验应具有专属性，能区别同类相关品种或可能存在的易混品种。鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别等，应力求专属性强、灵敏度高、重现性较好。原则上应对制剂处方中的全部药味进行鉴别研究，君、臣药味的鉴别如未列入标准正文应至少提供两种方法研究资料。列入标准正文的鉴别药味一般不少于处方药味的1/2。方法建立后，需提供方法学验证资料。①显微鉴别含有中药材粉末的制剂首选显微鉴别，应选择具有专属性的显微特征收入质量标准正文。各药味显微特征后应注明所鉴别药味的归属。同一药味不同特征之间应用分号隔开，不同药味的显微特征用句号隔开。②理化鉴别理化鉴别主要以色谱方法为主，应注意选择专属性强、灵敏高、易观察的方法。色谱鉴别包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。薄层色谱首选以对照药材作为对照，或同时加以对照品作为对照。对于多来源的药材，应注意不同来源品种色谱的差异，应采用与实际投料相符的对照药材品种进行对照。展开剂和流动相应避免使用毒性较大的试剂。薄层展开时应注意环境因素的影响，如相对湿度、温度等，实验时应记录展开时的温度及相对湿度。气相色谱、液相色谱中供试品色谱峰保留时间应与对照品色谱峰保留时间一致。阴性对照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白样品（包括辅料），样品处理应按质量标准规定的方法操作；若制剂中含有相同化学成分的药味时，阴性对照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。申报资料应提供相关图谱，如显微鉴别及色谱鉴别的代表性图像或图谱。薄层色谱鉴别应对3批供试品、对照药材和/或对照品与阴性对照在同一薄层板上进行图注。（5）检查应根据中国药典附录相关的制剂通则及必要的检查项目进行研究。①处方中含有毒性药材的，应建立相应毒性成分的限量检查，并进行方法学验证。已建立含量测定的毒性药材可不再进行限量检查。②应对口服制剂含有的重金属、砷盐进行考察，视结果决定是否列入质量标准正文。若重金属含量大于百万分之十，或砷盐含量大于百万分之二，应将相应的检查方法及限度列入质量标准正文。③采用色谱法或光谱法等进行限量检查的应提供代表性的图谱，图谱中应对供试品、对照品和阴性对照进行图注。（6）浸出物未建立含量测定项的中药制剂可以建立浸出物检查。检查应根据处方组成和制备工艺，结合制剂所含化学成分，选择适宜的溶剂和方法，制定合理的限度。（7）含量测定中药制剂原则上应进行含量测定，首选处方中君臣药、毒性药、贵重药所含的有效成分或指标成分制定含量测定项目。①含量测定方法应具有专属性、准确性、重复性。研究建立含量测定方法时，应进行方法学验证，包括准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性，应提供相关研究图谱。②含量限度指标应参考相应药材、饮片标准，根据样品实测数据制定，应提供至少3批样品、不少于6个数据的研究资料，应规定低限或制定限度范围。国家已有含量测定方法的毒性药味（包括有毒矿物药和动物药），应建立毒性成分的含量测定方法，并规定高限和低限。2、质量标准正文（1）质量标准的编排顺序与一般要求①标准正文的构成与编排顺序应与中国药典基本一致。具体编排顺序如下：中文名和汉语拼音名、处方、工艺、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏。②标准中所用术语、符号的含义和计量单位应符合中国药典凡例的规定。所使用的试液或指示液、指示剂与中国药典不同或没有收载时，应在标准正文中以附注的形式列出。③检测所需的对照品、对照药材、对照提取物等的来源应首选中国食品药品检定研究院，其来源、批号等信息须在申报资料中注明。若中国食品药品检定研究院无法提供，可自行建立对照药材或对照品的标准，并提供制备方法和质量标准。④除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中涉及检验的方法按中国药典凡例和附录要求。（2）质量标准正文具体要求①名称制剂名称包括中文名、汉语拼音名，应按国家食药监总局颁布的《中成药通用名称命名技术指导原则》（2017年第188号）要求命名，要遵循“科学简明，避免重名”原则，“规范命名，避免夸大疗效”原则，“体现传统文化特色”原则。②处方制剂处方量应为实际投料量，一般均以制成1000个制剂单位（粒、g、ml等）计算，数量单位以“g”、“ml”等表示。各药味的名称以中国药典或地方标准收载的饮片名称为准，按君、臣、佐、使顺序排列，一行两味、分行书写、处方中采用炮制品的应用炮制品名称表述。某些毒性较大或必须注明生用者，在名称前，加注“生”字，以免误用。③制法写明配制工艺的过程，列出关键工艺的条件及技术参数、辅料品种和用量、制成量等。④性状写明中药制剂剂型、色泽、形态、气、味等。⑤鉴别列出所建立的鉴别项，检测方法描述应准确，术语、剂量单位应规范。鉴别按照处方顺序排列。⑥检查根据中国药典附录相关的制剂通则，列出必要的检查项目以及相应的限度范围。⑦浸出物列出所建立的测定方法和限度。⑧含量测定列出含量测定方法及含量限度。⑨功能主治采用国家规定的规范术语，一般应按功能、中医证候、临床主次症状、舌脉象、西医诊断顺序书写，在西医诊断病名后加注“见上述证候者”。⑩用法用量列出制剂的服用或使用方法、每次用药剂量及每日用药次数，必要时注明一个疗程的时间。儿童用药应按体重或年龄段分述用药量；老年人用药、孕妇及哺乳期妇女用药如有特殊要求，应分别列出用药量；不适宜或不建议以上及其他特殊人群使用的制剂应在制剂说明书中明确标注。处方中含有毒性药味或其他特殊成分的应规定一日用量上限。对依患者调整用量的，可在用量后加“或遵医嘱”表示。⑪规格要按照国家食药监总局颁布的《中成药规格表述技术指导原则》（2017年第219号）的要求进行表述。⑫贮藏根据制剂性质及稳定性试验制定贮藏条件，贮藏条件所用术语应符合中国药典凡例的规定。3、质量标准起草说明质量标准起草说明是对质量标准的注释，本项资料应详述质量标准中各项目的设置及限度确定的依据，包括原理的解释、试验数据和实验结果等。未收入质量标准正文中的鉴别、检查、含量测定等项目的试验数据，应将详细的实验条件、方法和结果等归纳在质量研究资料中。①名称应阐明命名的依据和含义。申报配制时如修改名称，应予以说明。②处方说明处方中各药味的名称、来源、产地、加工方法以及所依据的法定标准等。③制法参照工艺研究资料，说明质量标准正文中制法项书写内容的依据。④性状说明性状描述的依据。⑤鉴别逐项说明所鉴别药味的归属及鉴别方法的依据和试验条件的选定，理化鉴别和色谱鉴别需列出阴性对照试验结果，以证明其专属性。对中国药典未收载的试液应注明配制方法及依据。⑥检查中国药典附录制剂通则规定的各项检查均应列出实测数据。根据制剂特性研究建立的检查项目应说明项目制订理由，列出实测数据及确定限度的依据。⑦浸出物说明所采用溶剂和方法的依据，并列出实测数据及限度制定的依据。⑧含量测定说明含量测定药味和测定成分选择的依据，阐明含量测定方法的原理，提供实验条件的选择依据和各项方法学考察数据、实际测定数据及含量限度制定的依据。⑨功能主治、用法用量、规格及贮藏等应根据相关研究资料叙述其需说明的问题。三、稳定性研究技术指导原则（一）概述稳定性研究是医疗机构制剂研究的重要内容之一，通过稳定性试验，考察制剂在一定条件（温度、湿度、光照、包装等）下的质量特性的变化规律，预测其稳定趋势，为制剂的配制、包装、贮存条件及有效期的确定提供科学依据。稳定性研究包括加速试验和长期试验。加速试验是在规定条件下进行的稳定性试验，其目的是通过加速制剂的化学或物理变化速度来考察制剂稳定性，为制剂处方设计、剂型、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、质量控制等提供依据，并初步预测制剂的稳定性。长期试验是在接近制剂实际包装、贮存条件下进行的稳定性试验，为制定制剂的有效期提供依据。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的稳定性研究。（二）基本内容稳定性研究应根据制剂的具体情况，围绕稳定性研究的目的（如确定处方工艺、包装材料和容器、贮存条件和制定有效期），结合处方组成的理化性质、剂型特点和具体工艺进行设计和实验。1、样品的批次和规模加速试验和长期试验一般应采用不少于3批中试规模样品。2、样品包装及放置条件加速试验和长期试验用样品的包装应与配制制剂拟用包装一致。稳定性试验要求在一定温度、湿度、光照条件下进行，放置条件的设置应充分考虑制剂的特性、贮存及使用过程中可能遇到的环境因素。稳定性试验所用仪器设施应能对试验条件进行控制和监测，满足一下精度要求；如温度±2℃，相对湿度±5%，照度±5000lx等，并应对实际温度、湿度与照度进行监测记录。3、考察项目稳定性试验的考察项目应根据制剂的特点和质量控制的要求设置，选择在制剂保存期易于变化，可能影响制剂质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价产品的稳定性。一般以质量标准的相关指标为考察项目，主要包括性状、鉴别、浸出物、崩解时限、溶化性、含量测定、微生物限度等，必要时可根据需要增加相应的考察指标。4、考察时间点考察时间点的设置是在对制剂理化性质的充分了解以及对制剂稳定性变化趋势的预测基础上设立的。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。长期试验的考察时间点应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置应考虑制剂的稳定特性和剂型特点。5、试验方法（1）加速试验此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、贮存提供必要的资料。加速试验一般应在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下进行6个月试验。在试验期间的第0、1、2、3、6个月末取样检测。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件30℃±2℃、相对湿度65%±5%同法进行6个月试验。对采用不可透过性包装材料的液体制剂，如玻璃瓶装的汤剂等，稳定性研究中可不要求相对湿度。对温度敏感制剂（需在4-8℃冷藏保存）的加速试验可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下进行。需要冷冻保存的制剂可不进行加速试验。（2）长期试验长期试验一般在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下进行，也可在常温条件下进行，分别于第0、3、6、9、12、18、24个月末取样检测。对温度特别敏感制剂的长期试验可在温度6℃±2℃条件下进行。根据长期稳定性试验结果，制定制剂的有效期。6、试验要求与结果评价（1）稳定性研究要求原则上应提供6个月的加速试验和不少于12个月的长期试验资料。（2）稳定性研究结果评价制剂稳定性评价是对稳定性研究的各项试验得到的信息进行系统的分析和结果判断。①贮存条件的确定制剂的贮存条件应根据稳定性研究结果确定。②直接接触制剂的包装材料和容器的确定根据加速试验的结果，初步选择直接接触制剂的包装材料或容器，结合长期稳定性试验结果进一步验证并确定采用直接接触制剂的包装材料和容器的合理性。（3）有效期的确定制剂的最终有效期一般以长期试验的结果为依据，取长期试验中与0月检测数据相比无明显改变的最长时间点确定为有效期。有效期一般以“××个月”表述；有效期一般不超过24个月。7、试验资料的撰写稳定性试验资料一般由概述、试验方法、检测数据、分析结论和文献资料等组成。（1）概述一般包括稳定性试验的目的、方法依据、制剂名称、规格、批号、包装、配制单位、配制时间等。（2）试验方法一般包括试验条件、考察指标、标准依据、考察时间点和具体日期等。（3）检测数据一般以表格的方式表示，应列出每一考察项目、标准规定、各个取样点的检测结果。考察项目依质量标准项目顺序分述；检测结果应为具体的数据或文字描述，不宜描述为“符合要求、合格、同左”等。检测结果表应记录检测的制剂名称、规格、批号、配制日期、考察温度及相对湿度等。每个考察点应注明月份和考察具体时间。（4）分析结论：要根据试验数据，得出初步结论。四、主要药效学研究技术指导原则（一）概述药效学研究是医疗机构制剂研究的重要内容之一。该项研究应以中医药理论为指导，结合现代医学科学理论，根据临床用药、处方组成及剂型等特点制定试验方案，开展实验研究，为制剂的临床有效性提供实验依据。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的主要药效学试验研究。（二）一般要求药效学研究应遵守原国家食药监局颁布的《药物非临床研究质量管理规范》（局令第2号），遵循药效学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。研究机构必须具有法人资格，具备从事药物有效性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。本指导原则不可能涵盖相关研究中的所有情况，仅作为目前对制剂药效学研究的基本要求。具体制剂品种的相关研究应在本指导原则基础上，根据制剂的自身特点，遵循“具体问题具体分析”的原则。（三）基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在药效学研究立题之前应进行文献查阅，根据备案品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。1、受试药受试药应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。如因给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。由于中药的特殊性，建议临用现配。2、动物病理模型一般应根据拟备案制剂的功能主治开展主要药效学研究。动物模型和试验方法的选择，应以其能否反映临床疾病的病理生理过程，反映药理作用本质为前提。对于目前尚不清楚其发病机理、尚无合适的动物模型的功能主治，应根据目前公认的该疾病的病理生理过程，设计适当的体内或体外检测指标，以评价该制剂对病理生理过程的影响，从而说明该制剂的人体临床作用。鼓励采用与中医临床证候相关的动物模型。3、实验动物根据实验的具体要求，合理选择动物。一般多采用成年动物，动物种属、遗传背景、年龄、体重、性别和微生物状况均应符合试验要求。根据动物种属和研究目的确定所需动物数量，动物数量应符合试验方法及结果分析评价的需求。特殊情况应根据试验的具体要求选择适宜的动物。4、试验方法药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。由于中药制剂常具有多方面的药理作用，试验设计应充分考虑中医药特点，根据制剂的功能主治选择适宜的试验方法。①试验分组药效学试验应设置对照组，及受试药物不同剂量组。对照组包括阴性对照和阳性对照，必要时设空白对照。阳性对照药物一般选择目前已经上市，与受试制剂药理作用（机理）相同或相似、功能主治相同或相近的药物。②给药途径应选用与临床用药一致的给药途径。如确有困难，也可选用其它给药途径进行试验，但应说明理由。③给药剂量一般设置3个剂量组，通过药效学预试验探索药效学剂量范围，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系。④观察指标指标的选择应科学、合理、客观、避免出现假阳性或假阴性。必要时需做预试验，以验证指标的可靠性、合理性。5、数据分析及评价根据试验设计方法的特点、资料数据的性质，选择恰当的统计方法。比较受试制剂组、阳性对照组与阴性对照组间的统计学差异及作用特点，并说明数据处理的统计学方法，若使用计算机处理数据，应说明所用软件的有关信息。结果应以清楚、准确的方式表示。五、单次给药毒性研究技术指导原则（一）概述急性毒性是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。该研究用以初步阐明受试制剂的毒性作用和了解其毒性靶器官，为医疗机构制剂的使用提供安全性参考信息。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的单次给药毒性试验研究。（二）一般要求单次给药毒性研究应遵守原国家食药监局颁布的《药物非临床研究质量管理规范》（局令第2号），遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。（三）基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在单次给药毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据备案品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。1、受试物受试物应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。如因给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。由于中药的特殊性，建议临用现配。2、实验动物一般应选择正常、健康的动物，雌性动物须未孕。体重差异应在平均体重的20%之内。动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），并具有实验动物质量合格证。①种属一般采用1～2种种属的实验动物进行。②性别通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。③年龄通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童或可能用于儿童，必要时应采用幼年动物进行试验。④体重动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%。⑤动物数根据动物种属和研究目的确定所需的动物数，动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要。3、给药途径通常情况下给药途径应与临床拟用途径一致。如不采用临床拟用途径，必须充分说明理由。经口给药前动物一般应禁食（不禁水）12～16小时。4、方法选择和给药剂量常用的试验方法有最大给药量法、最大耐受量法、半数致死量法等。应根据受试物的特点选择合适的方法进行单次给药毒性研究，根据不同的试验方法选择合适的剂量水平。必要时应设空白和/或溶媒（辅料）对照组。5、观察时间及指标给药后，一般连续观察至少14天，观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应的出现时间及恢复时间、动物死亡时间等。如果毒性反应出现较慢或恢复较慢，应适当延长观察时间。观察指标包括临床症状（如动物外观、行为、饮食、对刺激的反应、分泌物、排泄物等)、动物死亡情况（死亡时间、濒死前反应等）、动物体重变化等。应记录所有的死亡情况、出现的症状、以及症状的起始时间、严重程度、持续时间等。试验过程中死亡动物、因濒死而处死的动物应及时进行大体解剖，其余动物在观察期结束后应处死并进行大体解剖。当组织器官出现体积、颜色、质地等改变时，应进行组织病理学检查。组织病理学检查报告应附有相应的组织病理学照片，须检查者签名和病理检查单位盖章。6、数据分析及评价根据所观察到的各种反应出现的时间、严重程度、持续时间以及大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。判断出现的各种反应可能涉及的组织、毒性器官或系统等。对所使用的计算方法和统计学方法进行说明，必要时提供所选用方法合理性的依据。六、多次给药毒性研究技术指导原则（一）概述多次给药毒性研究可为医疗机构制剂的使用提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过多次给药毒性研究，可预测受试动物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物多次给药给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床使用的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床使用中需重点监测的指标；提供临床使用中解毒或解救措施的参考。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的多次给药毒性试验研究。（二）一般要求多次给药毒性研究应遵守原国家食药监局颁布的《药物非临床研究质量管理规范》（局令第2号），遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应试验动物使用许可证，具有与所用的试验动物级别相符的试验环境。试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。（三）基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在多次给药毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。1、受试物受试物应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。如因给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。由于中药的特殊性，建议临用现配。2、实验动物一般应选择健康、成年的动物，雌性动物须未孕。体重差异应在平均体重的20%之内。动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），并具有实验动物质量合格证。①种属通常先进行一种动物（啮齿类）的多次给药毒性试验。当发现明显毒性时，为进一步研究毒性情况，再采用第二种动物（非啮齿类）进行研究。②性别通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。③年龄根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。一般情况下，大鼠为6～9周龄；Beagle犬为6～12月龄。原则上，动物应雌雄各半。当临床拟用于单性别时，可采用相应性别的动物。④体重动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%。⑤动物数每组动物的数量应满足试验结果分析和评价的需要。一般大鼠可为雌、雄各10～30只，犬可为雌、雄各3～6只。3、给药方案①给药剂量多次给药毒性研究至少应设3个给药剂量组以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组。高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，低剂量原则上高于动物药效学试验的等效剂量、并不使动物出现毒性反应，在高剂量和低剂量之间设立中剂量，以考察毒性反应剂量-反应关系。②给药途径应与临床拟用途径一致，如不一致则应提供相关研究资料或充分说明理由。③给药频率原则上应每天对试验动物进行给药，给药期限长（3个月或以上）的制剂每周至少应给药6天。④给药期限原则上临床单次用药，需进行2周多次给药毒性试验；临床用药不超过2周者，需进行1个月多次给药毒性试验；临床用药超过2周者，试验周期应为临床疗程的3～4倍。采用啮齿类进行试验的一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。4、检测指标和检测时间给药前，对动物进行适应性饲养。啮齿类动物至少应进行3～5天的适应性观察，非啮齿类动物至少应驯养观察2周。给药期间，对动物进行外观体征、行为活动、摄食量、体重、腺体分泌、呼吸、粪便性状、给药局部反应、血液学指标、血液生化学指标等的观测。非啮齿类动物还应进行体温、眼科检查、心电图、尿液分析，根据试验周期长短和受试物的特点确定检测时间和检测次数。大鼠体重应雌雄分开进行计算。多次给药毒性研究除必须的检测指标（参见附录）外，还应根据受试物的特点、在其他试验中已观察到的某些改变或其他相关信息（如处方中组成成分有关于毒性的文献报道），增加相应的观察和检测指标。在试验结束时应进行一次全面检测。当给药期限较长时，应根据受试物的特点选择合适的时间进行中期阶段性的检测；试验期间应对濒死或死亡动物及时取到标本进行观察和组织学检查，分析濒死或死亡原因；恢复期结束时应进行一次全面的检测。给药结束，对动物（除恢复期观察动物）进行全面的大体解剖，称重主要脏器并计算脏器系数；进行组织病理学检查并出具病理学检查报告，应附有相应的组织病理学照片。对照组动物、高剂量组动物以及尸检异常动物应详细检查。若高剂量组动物某一组织发生病理改变，应对其他剂量组动物的相同组织进行组织病理学检查。通常需要制备骨髓涂片，以便当受试物可能对造血系统有影响时进一步进行骨髓的检查。在给药结束后对部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。5、结果分析和评价分析多次给药毒性研究结果可判断动物是否发生毒性反应，最终可判断人体可能出现的毒性反应。只有通过研究结果的科学分析和评价才能够清楚描述动物的毒性反应，并推断其与人体的相关性。通过分析多次给药毒性研究结果的毒性起始时间、程度、持续时间、可逆性等和靶器官等，确定安全范围，并探讨可能的毒性作用机制。在分析多次给药毒性研究结果时应综合考虑数据的统计学意义和生物学意义，正确利用统计学假设检验有助于确定时间结果的生物学意义，需要注意的是具有统计学意义并不比一定代表具有生物学意义。在多次给药毒性研究结果进行分析时，应对异常数据进行合理的解释。由于动物和人体的实际差异，动物多次给药毒性研究的结果一般不会完全再现于人体临床试验。但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关，在进行制剂评价时必须首先假设人最为敏感，多次给药毒性研究中动物的毒性反应将会在临床试验中再现。总之，在对多次给药毒性研究结果进行评价时，应结合受试物的药学特点、药效学和其他毒理学研究的结果以及已取得的临床应用的结果，进行综合评价。【附录】多次给药毒性实验中必须检测的指标相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

随着《化妆品监督管理条例》及相关配套法规的逐步实施，为深入贯彻党中央、国务院关于优化营商环境的决策部署，进一步优化营商环境，推进包容审慎监管，对采取非强制手段能够达到行政管理目的的，免于实施行政强制措施。北京市药监局制定了《北京市化妆品经营监管领域轻微违法行为查处原则（试行）（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，欢迎社会各界提出意见建议。公开征集意见时间为：2022年11月2日至11月23日。意见反馈渠道如下：1.邮寄通信地址:北京市西城区枣林前街70号中环广场A座1406室 化妆品监管处，邮政编码：1000532.电子邮件：邮件主题请注明“原则反馈意见”，邮箱地址：huazhuangpinchu@yjj.beijing.gov.cn3.电话：010-839785434.传真：010-839785455.登录北京市人民政府网站（http://www.beijing.gov.cn），在“政民互动”版块下的“政策性文件意见征集”专栏中提出意见。附件1：北京市化妆品经营监管领域轻微违法行为查处原则（试行）（征求意见稿）附件2：北京市化妆品经营监管领域轻微违法行为查处原则（试行）（征求意见稿）的起草说明附件3：制定依据北京市药品监督管理局2022年11月2日北京市化妆品经营监管领域轻微违法行为查处指导原则（试行）（征求意见稿）为了在化妆品经营监管领域探索实施包容审慎监管，规范市场监管执法行为，优化营商环境，激发市场活力，推动全市经济高质量发展，根据《中华人民共和国行政处罚法》《优化营商环境条例》以及市委、市政府有关文件精神，制定本原则。一、适用范围本原则适用于本市承担药品监督管理职责的部门对化妆品小规模经营者实施的行政处罚工作。二、基本原则1.依法监管原则。坚持依法监管，确保执法有据、程序合法，处理结果符合相关法律、法规、规章规定。2.过罚相当原则。承担药品监督管理职责的部门对轻微违法行为作出不予处罚的决定，应当以事实为依据，严格遵守法定程序，根据法律、法规、规章的规定，综合考虑违法行为的事实、性质、情节、社会危害程度等因素，做到过罚相当，合理、规范行使行政处罚裁量权。3.处罚和教育相结合原则。实施行政处罚，纠正违法行为，应当坚持处罚与教育相结合，教育公民、法人或者其他组织自觉守法。对违法的当事人，应当强化事中事后监管，充分运用约谈、引导、建议、提醒、回访等行政指导手段，加强法治宣传和教育，促进当事人依法合规开展经营活动，提升法律意识和主体责任意识。4.诚实信用原则。督促市场主体加强自律意识，对符合法律法规要求立即改正或者在规定期限内及时改正的,不予或从轻减轻行政处罚。市场主体未改正或者改正后再犯的，结合其违法的情节、危害程度，依法处罚。三、主要法律依据《中华人民共和国行政处罚法》：第三十三条 违法行为轻微并及时改正，没有造成危害后果的，不予行政处罚。初次违法且危害后果轻微并及时改正的，可以不予行政处罚。当事人有证据足以证明没有主观过错的，不予行政处罚。法律、行政法规另有规定的，从其规定。对当事人的违法行为依法不予行政处罚的，行政机关应当对当事人进行教育。四、涉及的违法行为本原则主要适用于以下化妆品经营环节的违法行为：1.经营未经备案的普通化妆品或未注册的特殊化妆品的行为（仅限于经营者通过进货查验，无法获知该产品为未经注册或未经备案化妆品的情形）；2.经营不符合强制性国家标准、技术规范或者不符合化妆品注册、备案资料载明的技术要求的化妆品的行为；3.化妆品经营者、美容美发机构、宾馆等经营变质、超过使用期限的化妆品的的行为；4.经营标签不符合《化妆品监督管理条例》规定的化妆品的行为；5.未依照《化妆品监督管理条例》规定建立并执行进货查验记录制度的行为；6.未依照《化妆品监督管理条例》规定贮存、运输化妆品的行为；7.化妆品电子商务平台经营者未依照《化妆品监督管理条例》规定履行实名登记、制止、报告、停止提供电子商务平台服务等管理义务的行为。五、认定标准1.小规模化妆品经营者：指有固定经营场所，经营场所使用面积小于60 ㎡（含60 ㎡），依法取得营业执照，通过实体门店从事化妆品零售的经营者，但以连锁方式经营的除外。视情况还可涵盖电子商务平台内的零星小额营业者。2.违法行为轻微，可以结合下列因素综合认定：（1）主观过错较小；（2）初次违法；（3）违法行为持续时间较短；（4）及时中止违法行为；（5）没有违法所得或者违法所得金额较小；（6）案涉货值金额较小；（7）案涉产品或者服务合格或者符合标准；（8）其他能够反映违法行为轻微的因素。3.危害后果轻微，可以结合下列因素综合认定：（1）危害程度较轻，如产品未经使用、对消费者欺骗、误导作用较小等；（2）危害范围较小；（3）危害后果易于消除或者减轻；（4）主动消除或者减轻违法行为危害后果；（5）主动与违法行为对象达成和解；（6）其他能够反映危害后果轻微的因素。4.当事人有下列情形之一的，属于及时改正：（1）在承担药品监督管理职责的部门发现违法行为线索之前主动改正；（2）在承担药品监督管理职责的部门发现违法行为线索之后，责令改正之前主动改正；（3）在承担药品监督管理职责的部门责令改正后按要求改正。前款所列三种情形的及时性、主动性依次减弱，承担药品监督管理职责的部门在作出不予行政处罚的决定时，应当综合考虑改正情节。改正的方式包括停止并纠正违法行为、召回或者下架案涉产品、退还违法所得等。5.当事人的主观过错包括故意和过失，故意的过错程度大于过失。当事人是否存在主观过错，可以结合下列因素综合认定：（1）当事人对违法行为是否明知或者应知；（2）当事人是否有能力控制违法行为及其后果；（3）当事人是否履行了法定的经营责任；（4）当事人是否通过合法途径取得商品或者相关授权；（5）其他能够反映当事人主观状态的因素。没有主观过错的举证责任由当事人承担。法律、行政法规另有规定的，从其规定。6.初次违法是指当事人第一次实施该类型违法行为。确认初次违法，应当询问当事人并查询国家企业信用信息公示系统、北京市市场监督管理局综合执法办案平台、北京市药品监督管理局监督检查系统、本部门相关信息，未发现当事人有同一类型违法行为的，可认定为初次违法。六、处置程序1.不予处罚按照《市场监督管理行政处罚程序规定》《北京市药品监督管理局行政处罚裁量权适用规定（试行）》及北京市市场监督管理局有关案件审核、集体讨论的相关规定等执行。2.已适用本原则不予处罚的当事人故意隐瞒非首次违法事实，且尚未超过处罚时效的，承担药品监督管理职责的部门应当依照有关法律法规规定重新予以调查处理。3.已适用本原则不予处罚的当事人，三年内再次因违反化妆品监管领域法律法规规章应受行政处罚的，依法从严处理。4.对触及安全底线、严重危害公民生命健康安全、严重侵犯知识产权、严重危害市场公平竞争秩序以及其他具有从重处罚情节的违法行为，不得不予处罚。5.本原则施行后，法律、法规、规章或者上级文件对不予处罚或者从轻、减轻处罚另有规定的，从其规定。七、工作要求1.严格落实，避免“不作为，乱作为”。各级承担药品监督管理职责的部门在查处违法行为时，应当综合违法事实、性质、情节、社会危害程度等因素，准确把握本原则的适用范围，避免出现应罚不罚，过罚不当的情形。2.强化执法痕迹化管理。适用本原则应严格落实执法全过程记录制度的相关要求，有条件的可以采用音像记录方式记录执法全过程。3.强化执法监督。通过案卷抽查、行政复议等方式对适用原则不予处罚的案件进行执法监督，对认定事实不清或者程序违法的予以纠正，需要追责问责的，根据有关规定处理。北京市药品监督管理局2022年10月附件：北京市药品监督管理局化妆品经营监管领域轻微违法行为容错纠错清单（试行）一、下列违法行为，初次违法且危害后果轻微并及时改正的，可以不予行政处罚。序号违法行为类型适用条件涉及的法规规范1化妆品经营者经营变质、超过使用期限的化妆品同时具备以下条件：1.初次违法；2.立即自行改正或在行政机关责令改正的期限内改正；3.没有造成实际危害后果，或危害后果轻微；4.经营主体为小规模化妆品经营者。《化妆品监督管理条例》第三十九条　化妆品生产经营者应当依照有关法律、法规的规定和化妆品标签标示的要求贮存、运输化妆品，定期检查并及时处理变质或者超过使用期限的化妆品。第六十条　有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门没收违法所得、违法生产经营的化妆品和专门用于违法生产经营的原料、包装材料、工具、设备等物品；违法生产经营的化妆品货值金额不足1万元的，并处1万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业、由备案部门取消备案或者由原发证部门吊销化妆品许可证件，对违法单位的法定代表人或者主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员处以其上一年度从本单位取得收入的1倍以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事化妆品生产经营活动；构成犯罪的，依法追究刑事责任：（五）经营变质、超过使用期限的化妆品。2化妆品经营者经营的化妆品标签不符合《化妆品监督管理条例》规定的化妆品同时具备以下条件：1.初次违法；2.立即自行改正或在行政机关责令改正的期限内改正；3.没有造成实际危害后果，或危害后果轻微；4.经营主体为小规模化妆品经营者。《化妆品监督管理条例》第三十五条 化妆品的最小销售单元应当有标签。标签应当符合相关法律、行政法规、强制性国家标准，内容真实、完整、准确。进口化妆品可以直接使用中文标签，也可以加贴中文标签；加贴中文标签的，中文标签内容应当与原标签内容一致。第三十六条 化妆品标签应当标注下列内容：（一）至（八）。第六十一条 有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门没收违法所得、违法生产经营的化妆品，并可以没收专门用于违法生产经营的原料、包装材料、工具、设备等物品；违法生产经营的化妆品货值金额不足1万元的，并处1万元以上3万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额3倍以上10倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业、由备案部门取消备案或者由原发证部门吊销化妆品许可证件，对违法单位的法定代表人或者主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员处以其上一年度从本单位取得收入的1倍以上2倍以下罚款，5年内禁止其从事化妆品生产经营活动：（五）生产经营标签不符合本条例规定的化妆品。3化妆品经营者未依照规定《化妆品监督管理条例》贮存、运输化妆品同时具备以下条件：1.初次违法；2.立即自行改正或在行政机关责令改正的期限内改正；3.没有造成实际危害后果，或危害后果轻微；4.经营主体为小规模化妆品经营者。《化妆品监督管理条例》第三十九条　化妆品生产经营者应当依照有关法律、法规的规定和化妆品标签标示的要求贮存、运输化妆品，定期检查并及时处理变质或者超过使用期限的化妆品。第六十二条 有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，给予警告，并处1万元以上3万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，并处3万元以上5万元以下罚款，对违法单位的法定代表人或者主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员处1万元以上3万元以下罚款：（四）未依照本条例规定贮存、运输化妆品。4化妆品经营者未依照《化妆品监督管理条例》规定建立并执行进货查验记录制度的同时具备以下条件：1.初次违法；2.立即自行改正或在行政机关责令改正的期限内改正；3.没有造成实际危害后果，或危害后果轻微；4.经营主体为小规模化妆品经营者。《化妆品监督管理条例》第三十八条 化妆品经营者应当建立并执行进货查验记录制度，查验供货者的市场主体登记证明、化妆品注册或者备案情况、产品出厂检验合格证明，如实记录并保存相关凭证。记录和凭证保存期限应当符合本条例第三十一条第一款的规定。第六十二条 有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，给予警告，并处1万元以上3万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，并处3万元以上5万元以下罚款，对违法单位的法定代表人或者主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员处1万元以上3万元以下罚款：（二）未依照本条例规定建立并执行进货查验记录制度、产品销售记录制度。二、下列违法行为，及时改正的，依法不予行政处罚序号违法行为类型适用条件涉及的法规规范5化妆品经营者经营的化妆品的标签存在瑕疵但不影响质量安全且不会对消费者造成误导的立即自行改正或在行政机关责令改正的期限内改正《化妆品监督管理条例》第六十一条……生产经营的化妆品的标签存在瑕疵但不影响质量安全且不会对消费者造成误导的，由负责药品监督管理的部门责令改正；拒不改正的，处2000元以下罚款。6化妆品电子商务平台经营者未依照《化妆品监督管理条例》规定履行实名登记、制止、报告、停止提供电子商务平台服务等管理义务的立即自行改正或在行政机关责令改正的期限内改正《化妆品监督管理条例》第四十一条　电子商务平台经营者应当对平台内化妆品经营者进行实名登记，承担平台内化妆品经营者管理责任，发现平台内化妆品经营者有违反本条例规定行为的，应当及时制止并报告电子商务平台经营者所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门；发现严重违法行为的，应当立即停止向违法的化妆品经营者提供电子商务平台服务。第六十七条 电子商务平台经营者未依照本条例规定履行实名登记、制止、报告、停止提供电子商务平台服务等管理义务的，由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门依照《中华人民共和国电子商务法》的规定给予处罚。《中华人民共和国电子商务法》第八十条电子商务平台经营者有下列行为之一的，由有关主管部门责令限期改正；逾期不改正的，处二万元以上十万元以下的罚款；情节严重的，责令停业整顿，并处十万元以上五十万元以下的罚款：（一）不履行本法第二十七条规定的核验、登记义务的；（三）不按照本法第二十九条规定对违法情形采取必要的处置措施，或者未向有关主管部门报告的；7化妆品经营者经营不符合强制性国家标准、技术规范或者不符合化妆品注册、备案资料载明的技术要求的化妆品化妆品经营者履行了本条例规定的进货查验记录等义务，有证据证明其不知道所采购的化妆品是不符合强制性国家标准、技术规范或者不符合化妆品注册、备案资料载明的技术要求的《化妆品监督管理条例》第六十八条 化妆品经营者履行了本条例规定的进货查验记录等义务，有证据证明其不知道所采购的化妆品是不符合强制性国家标准、技术规范或者不符合化妆品注册、备案资料载明的技术要求的，收缴其经营的不符合强制性国家标准、技术规范或者不符合化妆品注册、备案资料载明的技术要求的化妆品，可以免除行政处罚。《化妆品生产经营监督管理办法》第六十二条 化妆品生产经营者违反法律、法规、规章、强制性国家标准、技术规范，属于初次违法且危害后果轻微并及时改正的，可以不予行政处罚。当事人有证据足以证明没有主观过错的，不予行政处罚。法律、行政法规另有规定的，从其规定。8化妆品经营者经营未经备案的普通化妆品或未注册的特殊化妆品的行为（仅限于经营者通过进货查验，无法获知该产品为未经注册或未经备案化妆品的情形）同时具备以下条件：1.初次违法；2.立即自行改正或在行政机关责令改正的期限内改正；3.没有造成实际危害后果，或危害后果轻微；4.经营主体为小规模化妆品经营者。5.化妆品经营者履行了本条例规定的进货查验记录等义务，有证据足以证明没有主观过错。《化妆品监督管理条例》第五十九条　有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门没收违法所得、违法生产经营的化妆品和专门用于违法生产经营的原料、包装材料、工具、设备等物品；违法生产经营的化妆品货值金额不足1万元的，并处5万元以上15万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上30倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业、由备案部门取消备案或者由原发证部门吊销化妆品许可证件，10年内不予办理其提出的化妆品备案或者受理其提出的化妆品行政许可申请，对违法单位的法定代表人或者主要负责人、直接负责的主管人员和其他直接责任人员处以其上一年度从本单位取得收入的3倍以上5倍以下罚款，终身禁止其从事化妆品生产经营活动；构成犯罪的，依法追究刑事责任：(二)生产经营或者进口未经注册的特殊化妆品；《行政处罚法》第三十三条 当事人有证据足以证明没有主观过错的，不予行政处罚。法律、行政法规另有规定的，从其规定。《北京市化妆品经营监管领域轻微违法行为查处指导原则（试行）（征求意见稿）》的起草说明一、起草的背景和必要性随着《化妆品监督管理条例》及相关配套法规的逐步实施，为深入贯彻党中央、国务院关于优化营商环境的决策部署，进一步优化营商环境，推进包容审慎监管，对采取非强制手段能够达到行政管理目的的，免于实施行政强制措施。北京市药监局制定了《北京市化妆品经营监管领域轻微违法行为查处指导原则（试行）（征求意见稿）》（以下简称《原则》）。二、起草过程在起草《原则》过程中，对《中华人民共和国行政处罚法》和《化妆品监督管理条例》等相关法规进行了逐条研究，罗列了适用范围、基本原则、主要违法行为、判定标准等，并以清单的形式列明了主要违法行为的处置参考。在征求各级监管部门意见的基础上，不断修改完善，现向社会公开征求意见。三、制定依据依据《中华人民共和国行政处罚法》《优化营商环境条例》《化妆品监督管理条例》《化妆品生产经营监督管理办法》《市场监督管理行政处罚程序规定》等法律法规的规定，结合我市实际，制定本《原则》。四、主要内容《北京市化妆品经营监管领域轻微违法行为查处指导原则（试行）（征求意见稿）》明确了查处原则的适用范围、基本原则、法律依据、涉及到违法行为、认定标准、处置程序、工作要求等七项内容。《北京市药品监督管理局化妆品经营监管领域轻微违法行为容错纠错清单（试行）（征求意见稿）》区分了可以不予处罚和依法不予处罚两种情形，罗列了8类违法行为，作为轻微违法行为的执法参考。《北京市化妆品经营监管领域轻微违法行为查处指导原则（试行）（征求意见稿）》制定依据序号名称制定机关实施日期1《中华人民共和国行政处罚法》（2021年修订版）全国人民代表大会常务委员会2021年1月22日2《优化营商环境条例》中华人民共和国国务院令第722号2020年1月1日3《化妆品监督管理条例》中华人民共和国国务院令第727号2021年1月1日4《化妆品生产经营监督管理办法》国家市场监督管理总局令第46号2022年1月1日5《市场监督管理行政处罚程序规定》国家市场监督管理总局令第2号2019年4月1日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各相关企业：按照山西省药品监督管理局《关于开展化妆品生产质量管理规范自查报告工作的通知》（晋药监办函〔2021〕54号）文件要求，为做好《化妆品生产质量管理规范检查要点》在我省贯彻落实工作，我局组织开展2022年度企业执行《化妆品生产质量管理规范》情况自查工作，现就有关事项通知如下：一、自查主体山西省取得化妆品生产许可的生产企业、国家药监局“化妆品注册备案信息服务平台普通化妆品备案管理系统”中注册的山西省内化妆品注册人、备案人、境内责任人。二、自查范围（一）生产企业1.对照《化妆品生产质量管理规范》、《化妆品生产质量管理规范检查要点》（实际生产版）中的81条（附件1）就人员与机构、质量保证与控制、厂房设施与设备管理、物料与产品管理、生产过程管理、产品销售管理6部分进行逐项自查。2.化妆品生产活动的基本情况，包含生产运行情况，全年产品生产、注册备案、变更、注销以及“化妆品注册备案信息服务平台普通化妆品备案管理系统”中产品年报等情况（附件3、4）。（二）注册人、备案人、境内责任人1.对照《化妆品生产质量管理规范》、《化妆品生产质量管理规范检查要点》（委托生产版）中的24条（附件2）就企业人员与机构、委托情况、质量管理制度、产品留样放行等进行逐项自查。2.化妆品注册人、备案人、境内责任人基本情况,包含企业基本信息、全年产品注册备案、变更、注销以及“化妆品注册备案信息服务平台普通化妆品备案管理系统”中产品年报等情况等情况（附件4）。三、其他事项（一）生产企业根据自查情况报送生产运行情况、年度质量管理体系自查报告（附件3、4）、整改报告。（二）化妆品注册人、备案人、境内责任人根据自查情况报送年度质量管理体系自查报告（附件4）、整改报告。（三）各相关单位按照检查要点逐项自查，自查结束后，将自查报告、整改报告电子版发送至指定邮箱（邮件注明企业名称），纸质版经法定代表人或企业负责人签名并加盖公章后，邮寄至山西省药品监督管理局，报告（纸质版、电子版）接收截止时间为2022年12月1日。（四）各相关单位未按规定向药品监督管理部门提交质量管理规范自查报告的，将按照《化妆品监督管理条例》第六十二条的规定处罚。（五）根据国家局有关规定，自2022年1月1日起，通过原注册备案平台和新注册备案平台备案的普通化妆品，统一实施年度报告制度。备案人应当于每年1月1日至3月31日期间，通过新注册备案平台，提交备案时间满一年普通化妆品的年度报告。请各单位务必提前梳理产品，按时在系统提交年报。联系方式：山西省太原市小店区龙城大街85号，山西省药品监督管理局化妆品监管处联系人：吕海霞电话：0351-8383551邮编：030031邮箱：sxjhzp@126.com附件：1、《化妆品生产质量管理规范检查要点》（实际生产版）  2、《化妆品生产质量管理规范检查要点》（委托生产版）3、《生产运行情况表》（生产企业）4、《化妆品生产质量管理规范自查报告》山西省药品监督管理局办公室2022年11月2日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市（州）市场监管局，省药品不良反应监测中心，相关医疗机构：为贯彻落实《国家药监局关于进一步加强药品不良反应监测评价体系和能力建设的意见》（国药监药管〔2020〕20号），进一步巩固医疗机构器械不良事件报告工作机制，提升我省医疗器械不良事件监测工作水平，省药监局将启动首批四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）遴选认定工作。现将有关事项通知如下。一、各市（州）市场监管局应高度重视，切实将医疗器械不良事件监测哨点建设作为重要工作内容，按照《四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）工作实施方案》（见附件）要求，组织辖区内符合条件并有意愿、有能力开展好医疗器械不良事件监测工作的医疗机构积极申报，原则上各市（州）遴选至少1家，最多不超过4家。二、各市（州）市场监管局应对医疗机构申报资料的真实性、完整性及合规性进行初步审核，于2022年11月20日前将四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资格申请表、申报材料及初审意见单（一式两份）邮寄至省药品不良反应监测中心（以下简称省中心），并将电子版发送至指定邮箱（邮箱号：scsypblfy@163.com。）三、省药监局根据审核意见择优认定，对四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）下发认定通知。联系人：文竹、宋迪（省中心）联系电话：028-86927623联系地址：四川省成都市高新区科园南路69号金蓉大厦704室（邮编：610041）。附件：四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）工作实施方案四川省药品监督管理局办公室2022年11月2日附件四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）工作实施方案为进一步推进我省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）（以下简称哨点医院）建设工作，提升医疗器械不良事件监测工作水平，制定本实施方案。一、哨点医院认定程序（一）哨点医院申请条件申请哨点医院遵循自愿加入的原则，需具备以下条件:1.必备条件：（1）具有独立法人资格。（2）卫生行政部门认定的三级综合医疗机构（综合医院、中医（综合）医院及中西医结合医院），其中甘孜、阿坝为卫生行政部门认定的二甲及以上综合医疗机构。（3）建立医疗器械不良事件报告和监测管理制度，设立或指定机构并配备专（兼）职人员，承担医疗器械不良事件报告和监测工作。（4）与市（州）药品不良反应监测机构〔以下简称市（州）监测机构〕沟通合作良好，配合开展医疗器械不良事件的调查、评价工作，配合开展医疗器械上市后安全性监测、评价和相关研究工作。2.优先条件：（1）国家药品不良反应监测中心已认定的国家医疗器械不良事件监测哨点或国家药品不良反应监测哨点联盟成员医院。（2）近三年被评选为省药监局年度监测工作上报单位优秀集体。（3）省药监局已确定的“十四五”期间胰岛素泵不良事件重点监测哨点。（4）省中心已确定的四川省首批医疗器械故障类不良事件自动报告试点单位。（5）具有省级以上重点专科三个及以上。（二）哨点医院资格认定1.哨点医院的资格认定包括申请、资料初审、综合审核和认定。2.哨点医院申请。医疗机构向所在地市（州）市场监管局提供以下资料，申请资料一式三份。（1）四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资格申请表（见附1）。（2）医疗机构资格证明材料、医疗机构等级证书、省级以上重点专科证明材料复印件。（3）医疗器械不良事件报告和监测相关制度及监测工作开展情况总结。（4）其他可证明有能力承担监测哨点职责的资料。3.哨点医院资料初审。市（州）市场监管局应在收到医疗机构申请资料10日内对资料真实性、完整性、合规性进行初审。通过初审的，市（州）市场监管局填写四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资料初审意见单（见附2），加盖本单位公章后与医疗机构申请资料（一式两份）一并报送省中心。4.哨点医院综合审核。省中心应在收到资料后20日内对申请医疗机构进行综合审核，并将审核意见报省药监局。5.哨点医院认定。省药监局根据审核意见择优认定，下发认定通知。二、工作职责和权利（一）省药监局负责组织开展哨点医院的认定、考评、撤销和动态管理工作，为市（州）市场监管局推进哨点医院相关工作提供经费支持，纳入年度经费预算。（二）省中心负责哨点医院申请资料的综合审核，负责哨点医院医疗器械不良事件报告的分析、评价、上报，对哨点医院进行技术指导，同时每年对哨点医院工作完成情况进行考评，并将考评结果上报省药监局。（三）市（州）市场监管局负责组织辖区内符合条件的医疗机构进行申报，对申报资料进行初审，并对认定的哨点医院进行日常管理。（四）市（州）监测机构负责对辖区内哨点医院进行技术指导。（五）哨点医院承担下列职责：1.建立医疗器械不良事件报告和监测相关制度，开展医疗器械不良事件发现、收集和上报工作，每年在国家医疗器械不良事件监测信息系统上报合格（指市（州）监测机构审核通过）医疗器械不良事件报告数不低于50份（甘孜、阿坝不低于30份）。2.配合监管部门和监测机构开展医疗器械不良事件的调查评价，以及宣传培训等工作。3.配合省药监局、省中心组织的医疗器械上市后安全性监测、评价和研究项目。4.每年1月31日前向省中心提交上年度医疗器械不良事件监测工作总结，内容包括年度工作开展情况、制度建设情况、医疗器械不良事件收集和报告情况、存在问题和工作建议等。5.应遵守保密制度，不得擅自对外发布与医疗器械不良事件监测工作相关的数据及内容。6.其他职责。（六）哨点医院享有以下权利：1.可优先参与省药监局、省中心组织的相关课题研究工作。2.可自行或联合其他哨点医院开展医疗器械上市后安全性监测、评价和研究项目。经省中心审核同意，可以使用全省医疗器械不良事件监测数据用于课题研究。3.可优先参加省药监局、省中心组织的专家评估、培训考察等活动。4.可优先评选省药监局年度监测工作上报单位优秀集体。5.优先获得省中心的相关技术支持及相关医疗器械不良事件监测资料。6.其他权利。三、哨点医院管理（一）省中心每年对已认定的哨点医院进行考评，并将考评情况报省药监局进行通报。对工作突出的哨点医院，在省药监局年度监测工作优秀集体评选中予以倾斜。（二）哨点医院实施动态管理，每5年由省药监局组织一次哨点医院认定，重新确定发布哨点医院名单。已认定的哨点医院，若欲保留哨点资格，应于有效期满（以省药监局下发认定通知时间为起始时间）前3个月向省中心提出延续申请；省中心对哨点医院职责履行情况进行审核，审核结果报省药监局认定。（三）医疗机构出现下列情形之一的，撤销哨点医院资格：1.每年上报医疗器械不良事件报告数量和质量不符合相关要求的。2.未配合开展医疗器械不良事件的调查评价，造成严重后果的。3.未提交医疗器械不良事件监测年度工作总结的。4.未遵守保密制度，擅自对外发布与医疗器械不良事件监测工作相关的数据及内容的。5.存在上报医疗器械不良事件监测虚假信息行为的。6.哨点医院主动提出撤销的。7.其他应撤销哨点医院资格的情形。（四）各市（州）市场监管局可参照本制度，结合本辖区的实际情况，建立市级监测哨点，市级监测哨点由各市（州）自行管理。附：1.四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构资格申请表 2.四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资料初审意见单附1四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资格申请表单位名称：医疗机构等级：单位地址：编制床位数： 开放床位数：年住院人次： 年门诊量：年均医疗器械不良事件报告数（近3年）：医疗器械监测工作制度（ 个）,详细内容附后。国家级、省级重点专科名单：申请单位联系人：分管院领导： 手机： 邮箱：监测工作部门负责人： 手机： 邮箱：监测工作联络人： 手机： 邮箱：申请单位意见：我单位自愿申请成为四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构），愿意积极开展医疗器械不良事件发现、收集和上报工作，承诺配合开展医疗器械不良事件的调查、评价工作，参与省药监局、省中心组织的医疗器械上市后安全性监测、评价和研究项目。 申请单位（公章） 年 月 日附2四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资料初审意见单序号资料名称是否符合要求备注1四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资格申请表2单位资格证明材料复印件3医疗机构等级证书4省级以上重点专科证明材料5医疗器械不良事件报告和监测工作相关制度6近3年医疗器械不良事件监测工作情况总结7其他证明材料资料审核意见：经对（ ）申报资料进行初步审核，该单位提供资料真实、完整、合规，符合《四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）工作实施方案》监测哨点申报条件。 审核单位（公章） 年 月 日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步完善药品网络销售监管有关政策，明确药品网络销售范围，国家药监局组织起草了《药品网络销售禁止清单（征求意见稿）》（附件1），现公开征求意见。请填写意见反馈表（附件2），于2022年11月10日前反馈至电子邮箱：ypjgs@nmpa.gov.cn，邮件主题请注明“药品网络销售禁止清单意见反馈”。附件：1.药品网络销售禁止清单（征求意见稿）2.反馈意见表国家药监局综合司2022年11月2日药品网络销售禁止清单（征求意见稿）（第一版）（2022年11月制定）一、政策法规明确禁止销售的药品疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品、医疗机构制剂、中药配方颗粒。二、其他禁止通过网络零售的药品（一）注射剂（降糖类药物除外）。（二）含麻黄碱类复方制剂（不包括含麻黄的中成药，下同）、《关于进一步加强含可待因复方口服溶液、复方甘草片和复方地芬诺酯片购销管理的通知》（食药监办药化监〔2013〕33号）《食品药品监管总局办公厅关于进一步加强含麻醉药品和曲马多口服复方制剂购销管理的通知》（食药监办药化监〔2014〕111号）所列的品种以及右美沙芬。（三）《兴奋剂目录》所列的蛋白同化制剂和肽类激素（胰岛素除外）。（四）用药风险较高的品种：地高辛、丙吡胺、奎尼丁、哌唑嗪、普鲁卡因胺、普罗帕酮、胺碘酮、奎宁、氨茶碱、胆茶碱、异丙肾上腺素；苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、水合氯醛、达比加群酯、华法林、替格瑞洛、西洛他唑、扑米酮、碳酸锂、异氟烷、七氟烷、恩氟烷、地氟烷、秋水仙碱；米非司酮、复方米非司酮、环丙孕酮、卡前列甲酯、雌二醇、米索前列醇、地诺前列酮；法罗培南、夫地西酸、伏立康唑、利奈唑胺、奈诺沙星、泊沙康唑、头孢地尼、伊曲康唑、左奥硝唑、头孢泊肟酯。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步鼓励儿童用药研发生产，满足儿童用药需求，保障儿童用药安全，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2022年10月28日儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）一、概述口服给药是目前临床最常用的给药方式，除吞咽困难情况之外，口服也常是临床首选的给药方式。口感是影响口服制剂临床应用的因素之一，不良口感可能对患者的服药依从性产生影响，导致理想治疗效果难以达到或维持，还有可能导致体内药物暴露量不稳定，从而带来安全性隐患。因此，口感评价通常作为药品研发环节中的一项特殊研究内容。口感并非儿童用药所特有的评价内容，所有通过口服途径给药的制剂均应考虑其口感问题，特别是那些将被用于性疾病长期治疗的药品。但是，儿童因其生理和心理发育特点，在不良感觉的耐受性方面有别于成人，口感不佳所导致的不良用药行为风险也相应增高，因此，相比于成人用药，儿童用药口感评价具有更强的临床意义与价值，也逐渐成该类药品临床价值综合评价的重要内容。在2020年12月发布的《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》中，就儿童患者对制剂的可接受性进了阐述，提出了口感评价在儿童用药研制中的重要意义。为进一步明确相关研究要求，制定本指导原则在本指导原则中，将“口感”界定为与制剂的剂型、质地、容积或体积（大小和形状）、气味、味道、余味等相关，涉及易吞咽性和适口性两个核心评价维度。本指导原则所指儿童用药泛指在我国研发的专用于儿童的药品或可用于儿童的药品（同时具有儿童和成人适应症）。应用本指导原则时，应同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）、人用药品技术要求国际协调理事会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他国内已发布的与研发儿童用药相关的技术指导原则。本指导原则仅代表药品监管机构当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、口感设计与评价的总体原则（一）良好口感设计儿童用药口感设计的目的是在良好服药体验与误用风险之间建立平衡。在努力减少儿童患者服药期间的不舒适感受的同时，还应尽可能避免由于良性感受刺激过强而可能导致的自主觅药行为所带来的误用风险。目前，我国尚未就儿童用药所涉及的口感偏好形成统一标准。现阶段仍将儿童用药的良好口感定位在具有中性味道（可以理解为没有特殊味道或无味道）或具有普遍可接受的味道，易于吞咽，并且与服药相关的口腔残留感受持续时间短且不会引起明显不适。对儿童具有明显诱惑力的口感，例如提供像糖果一样的口感体验，可能增加误用风险，因此，通常不被认为是儿童用药口感设计的目标。（二）评价结论的外推现阶段，针对儿童使用的新颖口感设计通常不被独立认可为制剂创新性的体现。延续已被广泛接受和认可的良好口感设计且外推口感评价结论仍是目前常用的策略。如果已有用于相同目标治疗人群的口服制剂上市，且满足良好口感设计标准时，新研发制剂可以采用相同的口感设计并外推一致的口感评价结论。例如，开发与已上市的儿童用片剂具有相同大小、形状、味道、质地的片剂，用于同年龄段人群不同适应症时，如果已上市儿童用片剂的口感设计已被广泛接受和认可，则新片剂通常无需重复开展儿童直接参与的口感评价研究。已上市的成人用药扩展儿童应用时，也应在原口感基础上进行儿童服用时可接受性的评估，充分利用已有研究资料进行评价，尽可能避免仅以评估口感为目的而开展儿童直参与的研究。（三）与常规开发流程的关系在儿童用药研发中可能涉及的口感设计与评价不可逾越临床需求价值和制剂开发原则。为满足所谓理想口感，而影响部分年龄段儿童的用药可及性、影响剂型设计的合理性，或导致必要的临床研究流程无法推进，是不可取的策略。如，针对成人和儿童共患病开发的药品，在缺乏参考信息或研究证据的前提下，仅以制剂口感不适合儿童为由，不进行儿童临床研究或拒绝开发儿童应用，是无法被接受的。反之，应充分认识到口感设计与评价在儿童用药开发中的必要性，重视儿童用药良好口感设计与评价过程中可能涉及到的改变制剂的药学性质或临床特征而需要额外开展的制剂学研究、体外研究、生物利用度研究或临床安全性和有效性研究，并同样以科学和严谨的态度设计实施。三、口感设计与评价的基本思路（一）准确把握目标治疗人群特征和临床应用条件目标治疗人群特征和临床应用条件是制剂研发立项阶段需掌握的重要内容，也是影响口感设计与评价的基础要素。不同年龄段的儿童患者因其生理和心理发育程度不同，对口感的耐受性也存在差异。即使是同一年龄段的儿童患者，在使用不同剂型的口服制剂时，口感耐受性能力的差异也可能较大。另外，临床应用条件也会影响对制剂口感的要求，例如，对于疾病导致躯体状态不佳，口服配合度差的患儿，对制剂的易吞咽性要求可能更高，而对于长期慢性疾病每日多次给药的制剂，良好的适口性需求可能更为突出。因此，充分了解目标治疗人群的生理和心理发育特点及临床应用条件是进行制剂口感设计与评价的首要任务。在开发相同目标治疗人群的新口服制剂时，已上市口服制剂口感设计与评价研究资料及其上市后实际临床应用中收集的口感评价信息，有助于提高对目标治疗人群特征和临床应用条件的把握。在没有已上市口服制剂的资料可参考时，建议针对目标治疗人群特征和临床应用条件进行调研，以支持口感设计的合理性及后续口感评价研究计划的制定。（二）合理安排研究时机与过程儿童用药与成人用药的口感评价思路并无本质差异，均遵循以下一般原则：以制剂矫掩味策略及其相应体外试验结果、成人口感评价结果为基础，以动物味觉实验结果等作为支持性依据或补充，以目标治疗人群为受试者开展的口感评价结果来验证良好口感设计的合理性。评价过程大致如下：首先，在药物处方开发期间，如在辅料选择时即考虑选择合适的矫掩味技术，例如，甜味剂或矫味剂的使用，制剂包衣等，使用体外评估方法（如电子舌）和/或成人口尝试验对成分搭配的感官特性进行考察，也可以考虑在非临床研究中开展动物偏好实验或短暂摄取味觉测试等，初步达到避免制剂明显不良口感的目的。然后，在临床研究阶段，在目标治疗人群中进行直接口感评估（单独设计试验或在常规临床试验中开展），同时，可以在目标治疗人群参与的常规临床试验中收集依从性和觅药行为数据等，验证口感设计的合理性。开发儿童专用的口服制剂时，较为理想的策略是，尽早启动口感设计与评价工作，在保证安全性的前提下，口感设计与初步评价（包括成人口尝试验）尽量在进入疗效确证性试验前完成，以确保与不良口感相关的问题不会影响确证性试验中的依从性，也能尽量保证确证性试验中儿童受试者可以使用到满足良好口感设计的最终制剂形式，利于口感设计与评价结果的验证。开发可用于儿童的口服制剂时（同时具有儿童和成人适应症），应在制剂药学开发阶段即考虑在满足成人口感要求的基础上达到儿童口感的可接受性。在考虑进入儿童临床研究阶段前，最好已经获得了支持初步评估的体外味觉评价结果或成人口尝试验结果，儿童口尝试验作为儿童临床研究计划的一部分。已上市成人用药扩展儿童应用时，应考虑制剂口感对于儿童患者的可接受性。如果已上市成人用药计划扩展目标治疗人群年龄段至12岁及以上儿童，在没有证据证明该制剂在成人中存在明显口感不良问题而影响服药行为的前提下，可不再针对儿童应用进行额外口感评价。如果已上市成人用药计划扩展目标治疗人群年龄段至不满 12 岁儿童，应提供该制剂的口感适合于目标治疗儿童患者的证据，若证据充分可靠，则无需针对儿童应用进行额外口感评价，否则，需在相应的目标治疗儿童患者中开展口感评价。对于通过豁免儿童临床试验获得批准的品种，若支持良好口感的证据不足，可能涉及在上市后临床研究中收集儿童口感评价数据。（三）不同剂型的口感特点及评价思路在《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》中针对不同剂型开发的口感特点及评价思路已有述，并且基于已有文献和技术指导原则的相关信息，在附表中列举了不同年龄段儿童对于部分给药途径和剂型的可接受性调研结果，供申请人参考。在开发儿童用药时，建议首先基于《儿童用药（化学药品）药学开发指导原（试行）》，根据目标治疗人群年龄特点选择适宜的制剂剂型，然后针对具体剂型考虑合理的口感评价思路。儿童（尤其是低龄儿童）的吞咽功能不健全，在服用片剂或胶囊剂等常规剂型时，可能存在吞咽困难，因此，为满足儿童（尤其是低龄儿童）使用而研发的制剂常常涉及将吞咽前状态（包括经溶剂或唾液分散溶解后状态）设计为真溶液或混悬型溶液，以解决易吞咽性问题，但是，由于这些剂型在服用时会与口腔味蕾充分接触，适口性评价问题就变得较为突出。可见不同剂型制剂的口感特点别，相应的口感评价思路也有差异。对于吞咽前状态为片剂或胶囊剂的制剂，其口感评价的重点为易吞咽性评价，适口性可不作为评价内容。对于需在吞咽前进行咀嚼的制剂，需进行易吞咽性评价和适口性评价。对于吞咽前状态（包括经溶剂或唾液分散溶解后状态）为真溶液剂或混悬型溶液剂的制剂，其口感评价的重点为适口性评价，易吞咽性可不作为评价内容。不同剂型的口感特点及评价思路（四）调制口服固体制剂的评价考虑虽然在儿童用药研发中，鼓励针对目标治疗人群开发适宜的剂型和规格，以尽可能避免或减少分剂量问题或吞咽性问题。但是由于实际给药环境、地域文化差异、照料习惯等客观条件的影响，儿童使用的口服固体制剂仍可能面临分割、碾碎、打开服用内容物、分散或溶解在液体中等改变原有给药方式的情况，进而需要考虑调制口服固体制剂的口感评价问题。对于在临床使用中涉及到分割、碾碎、分散或溶解在液体中的片剂，需额外进行适口性评价。对于在临床使用中涉及到打开服用内容物的胶囊，可能直接口服，也可能分散或溶解在液体中，需额外进行适口性评价。在已有证据证明无法进一步改进或开发儿童适宜剂型的情况下，且确定混合方式属于改善制剂口感的可接受方式时（写入说明书中的给药方式），可以采用与食物、饮料或乳汁等混合的方式改善口感，并需进行混合后状态的口感评价。由于可能涉及定量不准确，搭配种类不固定等问题，导致对药物安全性和有效性的影响，因此，除非临床需求明确，否则与食物、饮料或乳汁等混合的方式不应作为口感设计的首选。四、口感评价相关的研究方法口感评价的具体研究方法应由研发单位参考以上评价思路进行选择与设计，并论证方法的合理性和可行性。以列举部分易吞咽性和适口性评价方法，作为开展相关研发工作的参考：（一）易吞咽性评价方法对于儿童用药，易吞咽性评价是吞咽前状态为片剂或胶囊剂的制剂口感评价的重点内容，咀嚼片也涉及易吞咽性评价。制剂的易吞咽性通常与药品属性（如大小、性状、质地等）相关，也受到儿童主观服药意愿的影响。由于目前尚未确立满足儿童易吞咽性的药品属性标准，难以通过固定的标准衡量和判断制剂的易吞咽性，因此，在缺乏可供外推的易吞咽性结论的情况下，可考虑进行儿童易吞咽性评估试验。在试验中应尽可能避免主观服药意愿对结果判定的影响。儿童易吞咽性评估试验应以制剂的目标治疗人群为试者。最常用的方法是直接观察，在给药后检查儿童的口腔。易吞咽性评估可以“完全吞咽”为指标采用两分法。首先，根据目标治疗人群的疾病特征、服药配合度、服药情境或条件（如有无医护人员或看护者辅助）等设置“完全吞咽”的标准，对制剂放置位置、送服溶剂性质和容积（或体积）、完成吞咽所需的时间、有无窒息反射或呛咳等进行具体规定。针对不同使用人群和使用条件开发的药品，“完全吞咽”的标准可能有差异，能否满足目标治疗人群的实际治疗目标是判断“完全吞咽”标准合理性的主要依据，例如，针对吞咽功能已发育完全的患儿且疾病本身不影响吞咽功能时，单次温水送服成功作为“完全吞咽”标准具有合理性，而2次及以上温水送服成功作为“完全吞咽”标准时，其合理性需要讨论。然后，以“是”或“否”达到完全吞咽标准为判断进行评估。可接受的研究设计包括：在目标治疗人群参与的临床试验中增加易吞咽性评估指标作为次要终点评估，或者在独立开展的儿童口尝试验中增加易吞咽性评估指标。无论采用何种设计，试验数据应至少包括20例可评价样本，可以根据目标治疗人群年龄段跨度适当增加及合理分配样本。建议采用同一受试者不同时点单次给药重复测量的方法，以减少偏倚。例如，在儿童参与的临床试验的首次给药和第二次给药时，对同一受试者分别进行一次单次给药评估。通常，单次给药足以满足易吞咽性评价要求，长期服药制剂（包括每日多次给药或每日一次给药连续数日）无需进行连续给药评估。当满足“完全吞咽”标准的受试者比例达到90%以上，且无受试者发生窒息反射或咳嗽，两次重复测量结果具有一致性时，可视为易吞咽性良好。（二）适口性评价方法制剂的适口性评价是一种相对主观的评价维度，评价的主体是儿童对于制剂口服过程的体验和偏好。如果仅以儿童主观感受进行描述，由于个体差异影响，将给适口性评价结果带来变异性和不确定性，同时，对于上市后更广泛人群的应用来说，小样本的个体偏好结果本身也缺少临床实际意义。因此，为了提高适口性评价的科学性和效率，通常以前期的药学掩味技术、体外适口性评价、成人口尝试验、动物实结果，以及已知的人体适口性情况（如已上市其他制剂信息）等为基础。1．药学掩味技术绝大多数药物在研发过程中均采用了掩味技术，以掩盖原料药或制剂的不良味道，或防止溶解的活性药物成分与口咽部的味觉受体相互作用。常用的掩味技术可分为物理、化学和生理方法。物理方法涉及但不限于在药物或制剂中使用物理或分子屏障，阻止口腔中的药物溶解。化学方法涉及但不限于通过使用盐、共晶或改变pH值来改变药物溶解度。生理方法涉及但不限于使用添加甜味剂或调味剂或改变粘度以掩盖味道或减弱味蕾的敏感性。应充分结合体外释放特征和给药特性，合理选择适宜的矫掩味技术。2．体外味觉评价2.1．基于分析方法的味道定量评价/体外溶出试验基于分析方法的味道定量评价/体外溶出试验与确定药物释放的方法相似，主要基于在短时间内检测水性介质中的药物成分（例如不超过3ml的模拟唾液），间接评估掩味技术是否达标，如在固定时间区间内（例如前30秒）未检测到药物成分或检测到的药物成分量低于可识别其不良味道的阈值。通常，此种体外研究方法的结果会用于评估掩味技术水平，而不用于直接评价制剂的口感。2.2．使用味觉传感器定量评价味道/电子舌技术电子舌又称味觉传感器，可以类似于人类味觉的方式检测味觉感觉。目前有多种不同检测原理的电子舌，比如可检测味觉物质引起的脂质/聚合物膜表面电荷密度变化和/或传感器膜表面附近的离子分布，不同响应电势反映不同味觉品质的物质，味觉感觉信息以膜电势模式进行模拟。电子舌技术用于制剂口感评价时，其检测结果具有较好的客观性，检测速度也相对更快，可以避免人体口尝试验中受试者个体差异和主观因素的影响，以及对受试者的潜在安全风险，因此，适合在大量样品的处方筛选阶段使用。其不足之处在于，目前电子舌的传感器尚不能完全模拟人舌的全部味觉受体，也无法评价除味觉之外的特征（例如砂砾感）因此，电子舌技术主要适用于前期口味筛选，其结果不适合直接作为口感评价的结论。3．动物偏好实验和短暂摄取味觉测试动物偏好实验通常采用双瓶偏好法或单瓶摄取法，将两种或多种受试物同时或交替提供给动物，观察并记录动物在特定实验周期内对不同受试物的摄取量，并观察动物饮水后的反应。短暂摄取味觉测试是在动物摄取少量的受试物后立刻观察动物的行为反应，如口面部运动反应，通过比较接受反应和排斥反应的次数，评价受试物的口感情况。评估动物实验结果与人类味觉测试结果的吻合度是理使用此类方法的关键。4．成人口尝试验成人口尝试验通常包括但不限于伦理审查、受试者的筛选与训练、方法学研究（如重复性、重现性、参比样品的标化、盲法的可操作性等）、数据采集、处理和分析等步骤，可快速而直观地反映受试者对制剂在口腔内的真实感受。在设计成人口尝试验时，可参考食品行业中广泛应用的标准化感官分析技术，结合具体的研发需求选择适宜的评价方法。常见的口尝评价方法包括但不限于：排序评分法(integrated score evaluation method，ISEM)、模糊数学综合评价法(fuzzy synthetic evaluation method，FSEM)、视觉模拟评分法（Visual Analog Scoring，VAS）、单一样品对照评价法、苦度值等级评价法、多因素调查评价法、量度匹配幅度标记评价法等。应充分利用成人逻辑思维成熟，表达能力强的特点，对适口性进行综合性评价，必要时可联使用多种口尝评价方法。成人口尝试验通常作为药学处方开发阶段进行口感设计时的研究方法。在评价成人口感试验结果时，需要基于成人与儿童之间在味觉感知及偏好方面可能存在的差异进行分析。5．儿童口尝试验通常选择目标治疗人群作为受试者进行儿童口尝试验，采用0-100 VAS评分方法进行测评。根据目标治疗人群的理解力、感受力和表达能力等，可以在0-100的VAS评分中给予相应等级的表情图示或语言描述，以使得受试者能够相对准确的做出选择。目前，在儿童口尝试验中较常见的VAS评分采用5等级划分，即非常差（0分）、差（20分）、不好不差（50分）、好（80分）、非常好（100分）。对于吞咽前状态（包括经溶剂或唾液分散溶解后状态）为真溶液剂的制剂，在儿童口尝试验中可对适口性进行整体评估，即VAS评分反应制剂的整体适口性情况，但需要事先对适口性的评估内容予以明确，例如，适口性包括味道、余味、气味。对于吞咽前状态（包括经溶剂或唾液分散溶解后状态）为混悬型溶液剂的制剂，在儿童口尝试验中除了对适口性进行整体评估之外，还应评估砂砾感。砂砾感评估也可以采用VAS评分，需要事先对砂砾感的评估内容予以明确。对于需在吞咽前进行咀嚼的制剂，在儿童口尝试验中除了对适口性进行整体评估之外，还应至少增加咀嚼体评估和砂砾感评估。咀嚼体验评估和砂砾感评估也可以采用VAS评分，需要事先对咀嚼体验和砂砾感的评估内容予以明确。在实施测评前，应对受试者进行测评方法的详细解释说明，确保受试者已准确理解方法及VAS所示含义，以确测评结果的可靠性。在不影响测评结果的前提下，儿童口尝试验可以选择将试验药物咽下或吐出。可接受的研究设计包括但不限于：在目标治疗人群参与的临床试验中增加儿童口尝试验评估指标作为次要终点评估，或者开展独立的儿童口尝试验。无论采用何种设计，试验数据应至少包括20例可评价样本，可以根据目标治疗人群年龄段跨度适当增加及合理分配样本。建议采用同一受试者不同时点单次给药重复测量的方法，以减少偏倚。例如，在首次给药和第二次给药时，对同一受试者分别进行一次评估。通常，单次给药足以满足适口性评价要求，长期服药制剂（包括每日多次给药或每日一次给药连续数日）无需进连续给药评估。对于儿童专用药品，儿童口尝试验中VAS评分大于等于50分（包括不好不差、好、非常好）的受试者比例达到90%以上，两次重复测量结果具有一致性时，可视为儿童适口性良好。对于可用于儿童的药品（同时具有儿童和成人适应症），儿童口尝试验中VAS评分大于等于50分（包括不好不差、好、非常好）的受试者比例达到70%以上，两次重复测量结果具有一致性时，可视为儿童适口性可接受。对于理解能力与表达能力无法满足评估操作要求的低龄儿童或特殊疾病儿童，可以采用自主评分与面部表情分析系统软件相结合的方式，对服药后的面部表情进行录制与分析，辅助进行适口性评价。6．临床试验中依从性和觅药行为评价通过对儿童参与的临床试验中受试者依从性和觅药行为数据的记录和分析，可以验证儿童适口性评估结果。与成人临床试验不同，当儿童临床试验结果提示依从性差时，需要考虑是否与制剂口感不良存在相关性，相反，觅药行为导致的误用或过量发生时，也需要考虑是否存在良性口感刺激过强的情况。多数情况下，临床试验中依从性和觅药行为评价结果并不足以推翻前期获得的儿童适口性评估结果，但是其数据可以为说明书中与口感相关的注意事项信息（如误服）提供依据。五、参考文献[1]CDE.国家药监局药审中心关于发布《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》的通告（2020年第67号）.2020年12月[2]CDE.国家药监局药审中心关于发布《儿童用化学药品改良型新药临床试验技术指导原则（试行）》的通告（2021年第38号）.2021年9月[3]ICH E11 (R1): Addendum to ICH E11: Clinical Investigation of Medicinal Products in The Pediatric Population. July, 2017.[4]Ternik R, Liu F, Bartlett JA, et al. Assessment of swallowabilityand palatability of oral dosage forms in children: Report from an MCERSI pediatric formulation workshop [J]. Int J Pharm. 2018 Feb 5;536(2):570-581.[5]Mistry P, Batchelor H; SPaeDD-UK project (Smart Paediatric Drug Development - UK). Evidence of acceptability of oral paediatric medicines: a review[J]. J Pharm Pharmacol. 2017 Apr;69(4):361-376.[6]苏敏.儿童药物的剂型设计[J].药学进展,2019,43(9):655-666.[7]陈鑫,卢安,王向宇,等.儿童口服液体药物制剂的技术难点及研发策略分析[J].药学学报,2021,56(1):130-137.[8]张威风,王晓玲,翟光喜,等.儿童用药口感评价方法研究进展[J].中国医药,2021,16(9):1407-1411.[9]Thompson C, Lombardi D, Sjostedt P, et al. Best Practice Recommendations Regarding the Assessment of Palatability and Swallowability in the Development of Oral Dosage Forms for Pediatric Patients. Ther Innov Regul Sci. 2015 Sep;49(5):647-658.[10]王鑫,张定堃,林俊芝,等.口腔给药系统中口感的评价方法研究进展[J].中草药,2015,46(14):2167-2172.[11]赵玥瑛,王昌海,张泽康,等.口服制剂口感评价方法的应用进展[J].中国中药杂志,2022,47(2):358-366[12]Peng Y, Zhang H, Gao L, et al. Palatability Assessment of Carbocysteine Oral Solution Strawberry Taste Versus Carbocysteine Oral Solution Mint Taste: A Blinded Randomized Study[J]. Front Pharmacol. 2022Feb 28;13:822086.[13]刘瑞新,张杏芬,李学林,等. 3 种口尝评价方法用于药物苦度评价的比较[J].中国实验方剂学杂志.2013.19(20):118-122.

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对肝水解肽注射剂（包括肝水解肽注射液和注射用肝水解肽）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：一、上述药品的上市许可持有人均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照肝水解肽注射剂说明书修订要求（见附件），于2023年1月27日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订,说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。特此公告。附件：肝水解肽注射剂说明书修订要求国家药监局2022年10月28日肝水解肽注射剂说明书修订要求一、应增加警示语，内容如下本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治。二、【不良反应】项下应包含以下内容上市后监测数据显示本品可见以下不良反应/事件：1.全身性反应：超敏反应，过敏性休克，寒战，发热，高热，乏力；2.皮肤及皮下组织：瘙痒，皮疹（荨麻疹、斑丘疹、红斑疹等），潮红；3.胃肠系统：恶心，呕吐，腹痛，腹泻，腹部不适；4.呼吸系统：胸闷，呼吸困难，呼吸急促；5.心血管系统：心悸，心慌，低血压；6.神经系统：头晕，头痛，震颤，意识障碍；7.用药部位反应：静脉炎，注射部位疼痛、红肿、瘙痒。三、【注意事项】项下应包含以下内容1.本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治。2.本品应即配即用，单独给药，禁忌与其他药品混合配伍使用。如确需要联合使用其他药品时，应谨慎考虑与本品的间隔时间，输注两种药物之间须以适量稀释液对输液管道进行冲洗。3.用药前应仔细询问患者用药史和过敏史。用药过程中加强监护，密切观察用药反应，特别是开始30分钟。发现异常，立即停药，采用积极救治措施，救治患者。4.缺乏相关研究资料，不推荐孕妇使用。5.目前尚无儿童应用本品的系统研究资料，不推荐儿童使用。6.有文献报道，本品与注射用对氨基水杨酸钠、地塞米松存在配伍禁忌。（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对阿仑膦酸钠制剂（包括阿仑膦酸钠片、阿仑膦酸钠肠溶片、阿仑膦酸钠维D3片和阿仑膦酸钠维D3片(Ⅱ))说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：一、上述药品的上市许可持有人均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照阿仑膦酸钠制剂说明书修订要求（见附件），于2023年1月27日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。特此公告。附件：阿仑膦酸钠制剂说明书修订要求国家药监局2022年10月28日阿仑膦酸钠制剂说明书修订要求一、【不良反应】项下应包含以下内容上市后经验上市后监测到本品的下列不良反应/事件（发生率未知）：全身反应：外周性水肿。肌肉骨骼：关节痛、背痛、股骨干非典型骨折。神经系统：头晕、眩晕、失眠。呼吸系统、胸部：胸部痛、胸部不适、呼吸困难、急性哮喘加重。心血管：心悸。免疫系统：超敏反应。消化系统：食欲减退。泌尿系统：血尿症、尿频、肾功能损害。皮肤：脱发。眼部症状：眼葡萄膜炎、巩膜炎或表层巩膜炎。耳部疾病：罕见外耳道胆脂瘤（病灶骨坏死）的报道。二、【注意事项】项下应包含以下内容颌骨坏死接受双膦酸盐治疗的癌症患者中有发生颌骨坏死的报告，通常与拔牙和/或局部感染伴愈合延迟相关。颌骨坏死的已知风险因素包括侵入性牙齿治疗（如拔牙、种植牙、骨科手术）、癌症诊断、伴随治疗（如化疗、放疗、皮质类固醇类药物、血管生成抑制剂、吸烟）、口腔卫生差、伴随疾病（如牙周病和/或先前存在的牙齿疾病、贫血、凝血病、感染、假牙不合）。接触双膦酸盐的时间越长，颌骨坏死的风险也会随之提高。对于需要接受侵入性牙科手术的患者，停用双膦酸盐治疗可以降低颌骨坏死的风险。治疗医生和/或口腔外科医生的临床判断应基于个体的获益/风险评估，指导每个患者的治疗计划。在接受双膦酸盐治疗时发生颌骨坏死的患者应接受口腔外科医生的医治。在这些患者中，治疗颌骨坏死的大型牙科手术会加重该情况。基于个体获益/风险评估，应考虑是否终止双膦酸盐的治疗。在接受双膦酸盐治疗时，鼓励患者保持良好的口腔卫生，接受常规的口腔检查，并报告任何口腔症状，如牙齿松动、疼痛或肿胀。非典型性股骨干骨折在接受双膦酸盐治疗的患者中，曾报告出现非典型的股骨干骨折。这些骨折可以出现在小转子以下到髁上的任一处股骨干，且这些骨折的方向为横向或短斜，无明显的粉碎现象。由于这些骨折也出现在未接受双膦酸盐治疗的骨质疏松患者中，因此这些骨折与双膦酸盐并无一定的因果关系。有双膦酸盐用药史的患者，如表现出大腿疼或腹股沟疼，则有可能出现了非典型性骨折，应接受评估，以排除不完全股骨骨折。表现出非典型性骨折的患者也应该评估对侧肢体的骨折症状和体征。应依据个体获益/风险评估来判断是否终止双膦酸盐治疗。三、【药物相互作用】项下应包含以下内容阿司匹林在临床研究中，同时接受日剂量高于10mg的阿仑膦酸钠和含阿司匹林药物治疗的患者，上消化道不良事件发生率增加。（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

2021年第37号为规范和加强医疗美容广告监管，有效维护医疗美容广告市场秩序，保护消费者合法权益，依据《中华人民共和国广告法》《医疗广告管理办法》等法律、法规和规章的规定，市场监管总局制定了《医疗美容广告执法指南》（附后），现予以发布。特此公告。市场监管总局2021年11月1日医疗美容广告执法指南严厉打击虚假违法医疗美容广告对于保护消费者合法权益、维护人民群众身体健康和生命安全意义重大。为规范和加强医疗美容广告监管，有效维护医疗美容广告市场秩序，保护消费者合法权益，依据《中华人民共和国广告法》《医疗广告管理办法》等法律、法规和规章的规定，制定本指南。一、本指南旨在向地方各级市场监管部门提示医疗美容广告监管工作中需要重点关注的问题，为地方各级市场监管部门加强医疗美容广告监管工作提供指引。二、本指南所称医疗美容，是指运用手术、药物、医疗器械以及其他具有创伤性或者侵入性的医学技术方法对人的容貌和人体各部位形态进行的修复与再塑。本指南所称医疗美容广告，是指通过一定媒介或者形式直接或间接介绍美容医疗机构或者医疗美容服务的商业广告。三、医疗美容广告属于医疗广告，广告主必须依法取得医疗机构执业许可证才能发布或者委托发布医疗美容广告。广告主发布医疗美容广告，必须依法取得《医疗广告审查证明》；广告经营者、广告发布者设计、制作、代理、发布医疗美容广告必须依法查验《医疗广告审查证明》，并严格按核准内容发布。四、美容医疗机构依据《消费者权益保护法》《电子商务法》等法律法规及国务院卫生健康行政部门规定的内容、形式和途径主动公开医疗美容服务信息，不具有商业目的，一般不视为商业广告行为。五、市场监管部门依法整治各类医疗美容广告乱象，着力解决危害性大、群众反映集中的问题，对以下情形予以重点打击：（一）违背社会良好风尚，制造“容貌焦虑”，将容貌不佳与“低能”“懒惰”“贫穷”等负面评价因素做不当关联或者将容貌出众与“高素质”“勤奋”“成功”等积极评价因素做不当关联。（二）违反药品、医疗器械、广告等法律法规规定，对未经药品管理部门审批或者备案的药品、医疗器械作广告。（三）宣传未经卫生健康行政部门审批、备案的诊疗科目和服务项目。（四）宣传诊疗效果或者对诊疗的安全性、功效做保证性承诺。（五）利用行业协会以及其他社会社团或组织的名义、形象作证明，使用患者名义或者形象进行诊疗前后效果对比或者作证明。（六）利用广告代言人为医疗美容做推荐、证明。医疗美容广告中出现的所谓“推荐官”“体验官”等，以自己名义或者形象为医疗美容做推荐证明的，应当被认定为广告代言人。（七）以介绍健康、养生知识、人物专访、新闻报道等形式变相发布医疗美容广告。（八）对食品、保健食品、消毒产品、化妆品宣传与医疗美容相关的疾病治疗功能。（九）其他违反广告法律法规规定，严重侵害群众权益的行为。六、市场监管部门在医疗美容广告监管过程中，发现从事医疗美容活动的机构未取得执业许可或未经过备案的，以及生活美容机构等非医疗机构开展医疗美容广告宣传的，要及时通报同级卫生健康行政部门。七、市场监管部门在医疗美容广告监管过程中，发现相关广告主未取得《医疗广告审查证明》或者未按《医疗广告审查证明》内容发布医疗广告的，依照《广告法》处理的同时，要通报同级卫生健康行政部门。八、医疗美容广告中涉及“医生”“专家”的，市场监管部门应注意以下情形：（一）医疗美容广告中出现的卫生技术人员、医疗教育科研机构及其人员的名义、形象属实的，应认定为使用医生或者专业人士为医疗广告代言的广告违法行为。（二）广告中将未依法取得医师执业资格或医疗教育、科研相关职称的人宣称为“医生”“医学专家”等医学专业人士，足以误导消费者认为其属于医生等专业人士的，应认定为虚假医疗美容广告。相关人员涉嫌非法行医的，要及时通报同级卫生健康行政部门。（三）对卫生技术人员、医疗教育科研人员的专访、专题报道中出现有关美容医疗机构的地址和联系方式等内容的，应认定为以介绍健康、养生知识、人物专访、新闻报道等形式变相发布医疗美容广告。九、各级市场监管部门在医疗美容广告监管过程中，发现相关违法行为涉嫌犯罪的，依照有关规定移送公安机关。十、各级市场监管部门要指导、督促网络平台建立健全内部审核机制，在广告发布、提供互联网信息服务过程中，拦截违法违规医疗美容广告宣传信息。网络平台经营者未依法履行平台责任的，市场监管部门依法从严查处。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各设区市市场监督管理局，省局各相关处室、直属单位，省局各检查分局，各中药生产企业：为进一步规范我省中药生产管理，提升中药生产质量，促进中药产业高质量发展，根据国家药监局综合司《关于中药饮片生产企业采购产地加工（趁鲜切制）中药材有关问题的复函》（药监综药管函〔2021〕367号，以下简称《复函》）有关意见，现就我省中药生产企业采购产地趁鲜切制中药材（以下简称鲜切药材）有关事宜通知如下：一、鲜切药材是指具备健全质量管理体系的产地加工企业，按照传统加工方法，将采收的新鲜中药材切制成片、块、段、瓣等形态的中药材。二、鲜切药材应当是列入现行《中国药典》或者省级药品监管部门公布的鲜切药材目录的品种，其基原和质量（形态除外）应当符合国家药品标准或者省级中药材标准、省级中药饮片炮制规范有关规定。三、鲜切药材应当有规范的包装和标签，并附质量合格标识。其直接接触药材的包装材料应当至少符合食品包装材料标准，标签内容应当包括：品名、规格、数量、产地、采收日期、生产批号、贮藏、保质期、企业名称等。四、中药生产企业可以采购具备健全质量管理体系的产地加工企业生产的鲜切药材，用于中药饮片、中药制剂、中药配方颗粒、中药提取物的生产。中药生产企业不得从各类中药材市场、个人、质量管理体系不健全的产地加工企业等处购进鲜切药材。五、中药生产企业应当落实质量管理主体责任，按照《复函》和药品GMP等有关要求，严格审核产地加工企业的质量管理体系，签订购买合同和质量协议，明确双方质量责任，建立鲜切药材合格供应商质量档案，并在药品年度报告中列明。六、中药生产企业应当制定不低于国家药品标准或者省级中药材标准、省级中药饮片炮制规范的鲜切药材内控质量标准，建立相应的检验操作规程，对购进的鲜切药材逐批检验、验收入库。七、中药生产企业使用鲜切药材投料生产药品，应当按照法定药品质量标准和经核准的生产工艺进行生产，经检验合格后销售放行。不得将采购的鲜切药材直接包装后作为中药饮片进行销售。涉及药品上市后变更的，应当按照有关规定经批准、备案后实施或报告。八、中药生产企业应当加强质量追溯“源头”管理，将质量管理体系延伸到鲜切药材的种植、采收、加工、干燥、包装、仓储等环节，在产地加工企业质量追溯的基础上，进一步完善信息化追溯体系，保证药品生产销售全过程可追溯。九、各级药品监管部门要切实加强鲜切药材的安全风险排查，依法查处违法违规行为，必要时应对产地加工企业进行延伸检查，严防不符合要求产品、甚至假冒伪劣产品流入药用渠道。发现中药生产企业采购鲜切药材工作存在重大问题的或者有重大完善建议的，请及时报告我局。十、我省鲜切药材品种目录、鲜切药材质量标准编制要求、趁鲜切制加工指导原则、产地加工企业遴选和退出机制等另行研究制定。附件：1、国家药监局综合司关于中药饮片生产企业采购产地加工（趁鲜切制）中药材有关问题的复函2、《中国药典》（2020年版）鲜切药材品种目录江苏省药品监督管理局办公室2022年11月2日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。