一、法律依据依据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册与备案管理办法》、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《关于优化审评审批服务推动创新药械使用促进医药产业高质量发展的行动方案（2022－2024年）》等有关要求。二、受理标准（一）与已取得第二类医疗器械注册证的注册人隶属于同一集团。（二）拟申报产品与同一集团已取得的注册证产品为同一品种器械，并在江苏境内生产。（三）根据现行的医疗器械分类目录、产品注册指导原则及有关分类界定文件，拟申报产品明确为第二类医疗器械。（四）注册申请人应为省内医疗器械生产企业。拟申报产品为首次按照同一集团来苏注册程序进行申报的。如该产品存在因审批决定不予注册或注册申请人自行撤审的情形，该产品再次申报注册时按照常规程序开展审评审批。三、一次性申报材料（一）《江苏省药品监督管理局关于调整医疗器械及体外诊断试剂注册申报资料要求的通告》（2021年第22号）附件1或附件4相关要求。（二）同一集团的证明性文件，至少包括以下资料：注册申请人与原医疗器械注册人/进口医疗器械注册人属同一集团的股权关系（包括说明文件，应当附相关协议、质量责任、股权证明等文件）。（三）来苏申报产品与同一集团已取得注册证的产品对比情况。（四）其他资料：包括已取得第二类医疗器械/体外诊断试剂注册证、变更文件、说明书、技术要求复印件及相关检验报告，历次变更注册情况以及产品获批后历年来强制性标准与注册指导原则发布与执行情况等。（五）如已取得的注册证为同一集团进口第二类医疗器械，相关资料可参考《国家药监局关于进口医疗器械产品在中国境内企业生产有关事项的公告》(2020年第104号)的相关要求。（六）沟通意见表（如有）。四、办理流程（一）受理 省局行政许可受理中心（以下简称受理中心）应自收到申请之日起1个工作日内对注册申请人提交的注册申报资料进行形式审查，对资料齐全、形式符合要求的应予受理，在系统上将该注册事项标记为“同一集团”，申报资料应当日流转至省局审评中心（以下简称审评中心）和审核查验中心。受理中心开展形式审查时，必要时可就注册申报的可行性会商省局行政审批处和审评中心。（二）审评 审评中心应自收到申报资料之日起5个工作日内完成技术审评，核查时间不计入技术审评时间。技术审评期间，审评中心、审核查验中心、检查分局以及企业所在地审评核查分中心应及时相互沟通资料审查、补正以及体系核查情况，尽可能减少企业等待时间。（三）核查 审核查验中心应在申报资料受理后5个工作日内组织开展现场核查并及时提交体系核查结果。以沟通会议形式开展咨询的申报产品，审核查验中心可在收到沟通意见表后提前组织开展现场检查。对因不可抗力因素导致注册申请人无法按期接受现场核查，应向审核查验中心提出延迟核查书面申请，阐明原因和拟接受核查的时间。延迟检查、整改及复查时间，不计入审评时限。（四）检验 省医疗器械检验所对注册申请人提交的产品补充检验申请优先检验，及时出具检验报告。（五）审批 行政审批处收到审评报告当日作出决定，符合条件的当日发证。五、沟通咨询（一）注册申请人正式注册申报前，关于注册申报的可行性以及申报资料准备情况等问题可通过电话、电子邮件、现场等方式开展受理前的沟通咨询（沟通渠道见附件1）。（二）对于符合以下情形之一的申报产品，审评中心可组织受理、审核查验、检验、审批以及注册申请人所在地审评核查分中心等单位人员组成工作组以沟通会议形式开展咨询：1.注册申请人一次性申报多个产品（原则5个以上）；2.获批的第二类医疗器械系创新医疗器械或通过优先审批程序注册；3.申报产品具有一定复杂性，审评中心认为需要开展多部门会商；4.其他需要开展现场咨询的情形。（三）工作组对产品申报注册情况（具体见附件2），通过沟通会议形式，进行沟通指导，对注册申请人申报资料需要完善的内容以及审评核查工作联动提出书面沟通意见（《沟通意见表》见附件3）。沟通会议后，审评中心可适情采用主动对接、提前介入方式等方式，指导注册申请人完善申报资料。附件：1、受理前沟通咨询渠道2、汇报会议主要内容3、沟通意见表附件1受理前沟通咨询渠道电话咨询：审评中心：025-84536859（有源医疗器械产品）、025-84536875（无源医疗器械产品）、025-84536871（体外诊断试剂产品）；审核查验中心：025-68770193；省医疗器械检验所：025-69655908、69655906。电子邮件咨询：填写《同一集团已注册产品来苏注册申报咨询信息表》（见附件）发送至邮箱qxspktyjt@yeah.net。现场咨询：登录江苏省药品监督管理局审评中心微信公众号预约。附件：同一集团已注册产品来苏注册申报咨询信息表企业概况注册申请人注册人住所生产地址企业简介（包括注册人概况、同一集团情况概述等）申报产品情况产品名称结构特征◎有源◎无源◎体外诊断试剂产品简介（包括工作原理、结构组成、主要成分、预期用途、生产条件和工艺等）与已获证产品的对比◎一致◎存在差异情况提供产品对比表，逐一列出产品名称、结构组成、工作原理、预期用途、生产条件和工艺等方面的差异。咨询问题（请详细准确表述）联系人联系方式备注（其它情况）附件2注册申请人汇报主要内容一、在境内取得原第二类医疗器械或体外诊断试剂注册证获批与变更的情况。二、本次注册申报产品与已取得原第二类医疗器械或体外诊断试剂注册证产品在产品名称、型号规格、结构组成、适用范围、作用机理、技术特征、生产条件和工艺等方面的对比情况。三、已取得原第二类医疗器械或体外诊断试剂注册证产品获得批准后，与该产品相关的法律法规、申报要求、强制性标准、注册审查指导原则的颁布与执行等情况。四、已取得原第二类医疗器械或体外诊断试剂注册证产品上市后临床评价、客户反馈、不良事件等情况。附件3沟通意见表XXX公司XXX产品时间：地点：产品名称：参会人员：关于申报资料完善的指导意见提前组织开展现场体系核查◎是　　◎否签字

天津市药品监督管理局根据工作实际，决定自本公告发布之日起启用“天津市药品监督管理局医疗器械注册专用章”（印章式样见附件），现将有关事项公告如下：一、“天津市药品监督管理局医疗器械注册专用章”适用于天津市药品监督管理局驻市政务服务中心窗口制作的《医疗器械注册证》及《医疗器械变更注册（备案）文件》。二、“天津市药品监督管理局医疗器械注册专用章”用于上述证件或文件时，与天津市药品监督管理局印章具有同等效力。特此公告。2022年6月30日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

津药监械注〔2022〕9号各有关单位：为有效预防、及时控制和消除我市突发公共卫生事件的危害，确保我市突发公共卫生事件应急所需第二类医疗器械尽快完成审批，根据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册与备案管理办法》、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《天津市突发公共卫生事件应急办法》和《国家药监局关于发布〈医疗器械应急审批程序〉的公告》（2021年第157号）等法规、规章及规范性文件，结合我市实际，制定了《天津市医疗器械应急审批程序》，现予以印发，自发布之日起施行。天津市药品监督管理局2022年6月30日（此件主动公开）附件天津市医疗器械应急审批程序第一条为有效预防、及时控制和消除我市突发公共卫生事件的危害，确保我市突发公共卫生事件应急所需第二类医疗器械尽快完成审批，根据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册与备案管理办法》、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《天津市突发公共卫生事件应急办法》和《国家药监局关于发布〈医疗器械应急审批程序〉的公告》（2021年第157号）等法规、规章及规范性文件，制定本程序。第二条存在突发公共卫生事件威胁时，以及突发公共卫生事件发生后，天津市药品监督管理局按照统一指挥、早期介入、随到随审、科学审批的原则，对突发公共卫生事件应急处理所需第二类医疗器械实施应急审批。第三条天津市药品监督管理局根据突发公共卫生事件的情形和变化情况，决定启动及终止本程序的时间，并向社会公告。本程序启动后，天津市药品监督管理局及相关技术机构，根据各自职能和本程序规定，开展相关医疗器械的检验、质量管理体系考核、技术审评和行政审批等工作。第四条本程序适用于我市突发公共卫生事件应急所需，且在我市尚无同类产品上市，或虽在我市已有同类产品上市，但产品供应不能满足突发公共卫生事件应急处理需要，并经天津市药品监督管理局确认的第二类医疗器械的审批。第五条申请医疗器械应急审批的，注册申请人应当将产品应急所需的情况及产品研发情况告知天津市药品监督管理局，天津市药品监督管理局应当及时了解相关医疗器械研制情况，必要时采取早期介入的方式，对拟申报产品进行评估，并及时指导注册申请人开展相关申报工作。第六条申请第二类医疗器械应急审批的，应当向天津市药品监督管理局提交《医疗器械应急审批申请表》和产品研究综述资料及相关说明。第七条天津市药品监督管理局组织专家，通过会议、函审、书面征求意见等方式对申请应急审批的医疗器械和天津市应急响应工作机制推荐的应急所需医疗器械是否符合本程序第四条要求，以及研发成熟度、生产能力等进行评估，及时对产品是否进行应急审批予以确认，并将结果通知申请人。第八条对于经天津市药品监督管理局确认进行应急审批的医疗器械（以下简称应急审批医疗器械），如委托天津市医疗器械质量监督检验中心开展检验的，天津市医疗器械质量监督检验中心应当在接收样品后24小时内组织开展医疗器械检验，并及时出具检验报告。相关检验能力不足时，天津市药品监督管理局可以指定具有检验能力的医疗器械检验机构开展检验。第九条对于应急审批医疗器械，天津市医疗器械审评查验中心应当指定专人，早期介入，按照注册申请人需求，通过适当方式开展咨询，指导注册申报资料准备，并按照医疗器械审评工作要求，对企业拟提交注册的资料按照随到随审原则开展受理前审查。第十条对于应急审批医疗器械，天津市药品监督管理局政务服务窗口经审查注册申请符合受理要求后，于当天完成受理并转入技术审评阶段。第十一条对于应急审批医疗器械，天津市医疗器械审评查验中心应当在注册申请转入技术审评阶段后1日内组织开展注册质量管理体系核查，并及时出具注册质量管理体系核查报告。必要时，天津市医疗器械审评查验中心可采取视频远程检查等适当方式进行检查。应急审批医疗器械适用《天津市药品监督管理局关于减免第二类医疗器械注册体系核查现场检查有关事项的通知》。第十二条应急审批医疗器械注册申请受理并转入技术审评阶段后，天津市医疗器械审评查验中心应当在3日内完成技术审评；技术审评结束后，天津市药品监督管理局在1日内完成行政审批。第十三条对于应急审批医疗器械，天津市药品监督管理局在接到相关医疗器械生产许可申办或变更申请后，应当按照《医疗器械生产监督管理办法》的相关规定，在受理后1日内做出是否予以核发或变更医疗器械生产许可证的决定。第十四条按照《医疗器械注册与备案管理办法》第六十一条规定，附条件批准上市的应急审批产品，医疗器械注册证的有效期与注册证注明的附带条件的完成时限按照国家药监局《医疗器械应急审批程序》第十四条执行。第十五条对于应急审批医疗器械，自确认应急审批之日起90日内，如注册申请人无法按照注册要求完成注册申报资料准备并获得注册申请受理，不再按照应急审批办理，原则上可以参照《天津市药品监督管理局关于印发天津市第二类医疗器械优先审批程序的通知》，受理后优先审评审批。第十六条天津市药品监督管理局应当综合运用现场检查、产品抽检、不良事件监测等手段，做好对应急审批医疗器械产品上市后监管；对于附条件批准上市的，督促企业按时限完成附带条件。附件：医疗器械应急审批申请表延伸阅读：《天津市医疗器械应急审批程序》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为了贯彻落实《医疗器械监督管理条例》《国家药监局关于进口医疗器械产品在中国境内企业生产有关事项的公告》(2020年第104号)有关要求，促进我市医疗器械技术创新，推动我市医疗器械行业高质量发展，加快境外医疗器械在我市落地上市的进程，现就优化境外医疗器械产品迁入我市有关审批事项通知如下：一、注册申报要求（一）本通知适用的境外医疗器械产品（以下简称“境外产品”）为国内按照第二类医疗器械管理的产品，同时符合我市医疗器械“鼓励清单”品种。（二）境外产品包括：已取得国内进口医疗器械注册证书的产品；尚未取得国内进口医疗器械注册证书，但在境外已获准上市的产品。（三）境外企业应指定我市企业法人作为其产品的注册申请人，负责申报办理产品入津注册事项。境内企业持有境外获准上市产品的适用本通知，应由境内企业自行申报产品注册。二、申请资料要求注册申请资料应符合《天津市药品监督管理局关于调整医疗器械及体外诊断试剂注册申报资料要求的通告》（2021年第3号）要求；对于提交境外临床资料的，还应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（2018年第13号通告）《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》（2020年第77号通告）要求。三、办理流程（一）已取得国内进口医疗器械注册证书的产品1.注册申请人向天津市药品监督管理局提交注册申请。天津市药品监督管理局政务服务窗口负责对注册申报材料进行形式审查，对材料齐全且符合我市医疗器械“鼓励清单”品种的第二类医疗器械产品予以受理，注册申报材料转入天津市医疗器械审评查验中心，开展技术审评。2.天津市医疗器械审评查验中心接到注册申报材料后，应于10个工作日内对产品类别、申报产品与已取得国内进口医疗器械注册证书的产品一致性进行审查，并安排检查组，对注册申请人医疗器械注册质量管理体系现场开展核查。符合要求的，给出技术审评结论，并转入行政审批环节。3.天津市药品监督管理局告知注册申请人及利害关系人依法申请听证的权利，依据注册申请人及利害关系人的申请，按照法律法规规定的程序组织听证会，形成听证意见。4.天津市药品监督管理局依据技术审评结论、医疗器械注册质量管理体系核查结论和听证意见，5个工作日作出审批决定。（二）尚未取得国内进口医疗器械注册证书，但在境外已获准上市的产品对尚未取得国内进口医疗器械注册证书，但在境外已获准上市的产品，对其注册申请人的产品注册实施提前介入、精准施策，开展专项服务指导，审查流程参照我市第二类医疗器械注册审批工作流程执行，并按照《天津市第二类医疗器械优先审批程序》实施优先审批。四、上市后监管天津市药品监督管理局在境外产品入津企业取得生产许可证后3个月内组织开展质量管理体系现场检查，加大日常检查频次、检查力度，每年至少开展一次全项目检查；综合运用现场检查、产品抽检、不良事件监测等手段，做好对迁入我市的境外产品上市后监管；定期组织召开风险会商会议，重点分析产品不良事件等上市后监管数据，排查企业及产品质量安全风险并采取防控措施。五、其他方面（一）香港、澳门、台湾地区第二类医疗器械产品有关事项参照本通知执行。（二）本通知自发布之日起试行，试行期一年。天津市药品监督管理局2022年6月29日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

沪药监规〔2022〕2号机关各处、相关直属单位：《上海市第二类医疗器械应急审批程序》已经2022年6月16日第12次局长办公会议审议通过，现印发给你们，请认真按照执行。上海市药品监督管理局2022年6月27日（公开范围：主动公开）上海市第二类医疗器械应急审批程序第一条 为有效预防、及时控制和消除突发公共卫生事件危害，满足本市应对突发公共卫生事件急需医疗器械的快速审评审批及上市，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》以及国家药品监督管理局《医疗器械应急审批程序》，制定本程序。第二条 本程序适用于上海市突发公共卫生事件应急所需，但本市范围内尚无同类产品上市，或虽已有同类产品上市，但相关产品供应不能满足本市突发公共卫生事件应急处理需要，且经上海市药品监督管理局确认的本市第二类医疗器械的审评审批。第三条 上海市药品监督管理局根据本市突发公共卫生事件情形和变化情况，结合本市应对突发公共卫生事件所需医疗器械保障情况，决定启动及终止本程序的时间。本程序启动后，申请人应当向上海市药品监督管理局递交《第二类医疗器械应急审批申请表》，提出第二类医疗器械应急审批申请，并附相关产品综述资料、产品研发情况概述、产品技术要求。第四条 对于经上海市药品监督管理局确认进行应急审批的第二类医疗器械（以下简称经确认应急审批的医疗器械），上海市药品监督管理局及相关技术机构按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批，以及满足市场实际需求的原则，根据各自职责和本程序规定，在标准不降低、程序不减少的前提下，开展应急审批工作，包括应急检验、资料预审、体系核查、技术审评、行政审批、生产许可等，并加强对申请人的服务指导。第五条 上海市药品监督管理局在收到应急审批申请后，应当安排人员赴企业现场勘查产品研发成熟度、生产能力、自检能力、体系建立等情况。上海市药品监督管理局根据现场勘查情况，结合相关产品保障情况，会同检验、技术审评单位，以及临床或公共卫生专家，对申请应急审批的医疗器械进行评估和研判，及时对产品是否进行应急审批予以确认，并将结果通知申请人。第六条 对于经确认应急审批的医疗器械，如上海市医疗器械检验研究院受委托开展检验的，应当在接收样品后24小时内组织开展检验工作，并及时出具检验报告。第七条 对于经确认应急审批的医疗器械，上海市药品监督管理局器审中心在注册申请受理前以及技术审评过程中，应当指定专人，全程做好对申请人的服务指导。第八条 对于经确认应急审批的医疗器械，上海市药品监督管理局在申请人正式递交注册申请前，应当组织对相关注册申报资料开展预审查服务。第九条 对于经确认应急审批的医疗器械，在准予受理相关注册申报资料、体系核查资料、医疗器械生产许可申报资料后，上海市药品监督管理局行政服务中心应当对相关资料标记“应急审批”，并于当日指派专人负责资料流转。第十条 对于经确认应急审批的医疗器械，上海市药品监督管理局器审中心在接收体系核查资料后2日内，应当组织开展体系核查，并及时作出体系核查结论。第十一条 对于准予受理应急审批医疗器械注册申请并确认缴费的，上海市药品监督管理局器审中心应当在5日内完成技术审评。第十二条 对于通过技术审评的应急审批医疗器械注册申请，上海市药品监督管理局应当在3日内完成行政审批，并及时核发医疗器械注册证。第十三条 对于准予注册的应急审批医疗器械，上海市药品监督管理局在接到相关医疗器械生产许可申办或变更申请后，应当按照《医疗器械生产监督管理办法》相关规定，在受理后5日内作出是否予以核发或变更医疗器械生产许可证的决定。第十四条 对于附条件批准上市的应急审批医疗器械，医疗器械注册证有效期与注册证载明的附带条件完成时限一致，原则上不超过1年。注册人可在注册证到期前申请延续注册。对于符合延续注册要求且完成附带条件的，准予延续注册，注册证有效期为5年。第十五条 对于经确认应急审批的医疗器械，自确认同意应急审批之日起90日内，如申请人无法按相关要求递交注册申请并获得注册申请受理的，不再按照应急审批程序办理，原则上可以参照《上海市第二类医疗器械优先审批程序》，受理后优先审评审批。第十六条 上海市药品监督管理局在相关产品获批且准予相关企业医疗器械生产许可或变更3个月内，加强对应急审批医疗器械生产企业的监督检查，监督企业落实主体责任，保障产品质量安全。第十七条 本程序自2022年8月1日起实施，有效期5年。相关附件：第二类医疗器械应急审批申请表延伸阅读：《上海市第二类医疗器械应急审批程序》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、制订《上海市第二类医疗器械应急审批程序》依据及意义2021年12月国家药品监督管理局修订《医疗器械应急审批程序》，第十六条明确省、自治区、直辖市药品监督管理局可参照本程序制定本辖区内应急审批程序，用于本辖区内境内第二类医疗器械应急审批工作。为更好把握国家与本市相关程序之间的总体一致性，我局着手制订《上海市第二类医疗器械应急审批程序》，目的在于有效预防、及时控制和消除突发公共卫生事件危害，满足本市应对突发公共卫生事件急需医疗器械的快速审评审批及上市。二、哪些情形可以纳入本市第二类医疗器械应急审批程序？根据《上海市第二类医疗器械应急审批程序》第二条规定，上海市突发公共卫生事件应急所需，但本市范围内尚无同类产品上市，或虽已有同类产品上市，但相关产品供应不能满足本市突发公共卫生事件应急处理需要的本市第二类医疗器械，经上海市药品监督管理局确认后进入应急审批程序。三、本市第二类医疗器械应急审批程序启动条件是什么？根据《上海市第二类医疗器械应急审批程序》第三条规定，上海市药品监督管理局根据本市突发公共卫生事件情形和变化情况，结合本市应对突发公共卫生事件所需医疗器械保障情况，决定启动及终止本程序的时间。申请人应及时关注上海市药品监督管理局政务网发布的相关信息。四、申请人需要向哪个部门提出本市第二类医疗器械应急审批申请，需要递交哪些申请资料？应急审批程序启动后，申请人向上海市药品监督管理局行政服务中心递交以下资料：（一）第二类医疗器械应急审批申请表（二）产品综述资料（按照医疗器械或体外诊断试剂注册申报资料要求“综述资料”部分的编写要点进行资料准备）（三）产品研发情况概述（四）产品技术要求五、如何评估和研判相关产品是否可以纳入本市第二类医疗器械应急审批程序？对申请人提出的应急审批申请，上海市药品监督管理局一是安排人员赴企业现场勘查产品研发成熟度、生产能力、自检能力、体系建立等情况。二是根据现场勘查情况，结合相关产品保障情况，会同检验、技术审评单位，以及临床或公共卫生专家进行评估和研判，及时对产品是否进行应急审批予以确认，并将结果通知申请人。六、对于纳入本市第二类医疗器械应急审批程序的相关产品，通过那些举措加快审评审批？对于纳入应急审批程序的本市第二类医疗器械，上海市药品监督管理局及相关技术机构按照统一指挥、早期介入、快速高效、科学审批，以及满足市场实际需求的原则，根据各自职责和本程序规定，在标准不降低、程序不减少的前提下，开展应急审批工作，包括应急检验、资料预审、体系核查、技术审评、行政审批、生产许可等，并加强对申请人的服务指导。七、对于纳入本市第二类医疗器械应急审批程序的相关产品，何时申报注册资料？对于纳入本市第二类医疗器械应急审批程序的相关产品，申请人应尽快申报注册资料。根据《上海市第二类医疗器械应急审批程序》第十五条规定，自确认同意应急审批之日起90日内，如申请人无法按相关要求递交注册申请并获得注册申请受理的，不再按照应急审批程序办理，原则上可以参照《上海市第二类医疗器械优先审批程序》，受理后优先审评审批。延伸阅读：上海市药品监督管理局关于印发《上海市第二类医疗器械应急审批程序》的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范伴随诊断试剂的管理，国家药监局器审中心组织制定了《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年6月28日附件：与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则一、前言随着肿瘤生物学研究的进展，一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现，同时，临床实践中发现不同个体对同一药物的反应存在差异。宿主、肿瘤和外在因素会影响个体对抗肿瘤药物的反应。使用伴随诊断试剂检测肿瘤患者生物样本中生物标志物状态，能够为抗肿瘤药物的安全和有效使用提供重要信息；在抗肿瘤药物研发过程中，通过对疾病相关生物标志物的检测，有助于筛选出适合某类药物治疗的特定人群。部分抗肿瘤药物的开发过程会同步开发伴随诊断试剂，其临床试验尤其是其关键性临床试验过程会使用伴随诊断试剂。抗肿瘤药物临床试验既可以支持药物上市，亦可作为伴随诊断试剂伴随用途的确认证据支持其上市。同步开发过程中抗肿瘤药物及伴随诊断试剂如何共同开展临床试验是行业一直关注的问题。本指导原则旨在指导申请人开展与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验及相关临床研究的注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是针对伴随诊断试剂及抗肿瘤药物临床试验的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。该文件为提供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可采用，但应提供详细的研究资料。本指导原则是在现行法规体系及当前认知水平下制定的，随着法规的不断完善和科学技术的不断发展，本文件相关内容也将适时进行调整。二、适用范围以药物临床试验为时间节点可分为以下三种情况：一是，在抗肿瘤药物的开发过程中同步进行伴随诊断试剂的开发，在药物临床前及临床研究过程中，通过与伴随诊断试剂共同验证确认，确定药物可能安全有效的治疗人群。抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同进行研究的数据作为二者上市的支持性证据。二是，抗肿瘤药物临床试验中采用临床试验分析方法（Clinical Trial Assay，以下简称“CTA”）进行病例的生物标志物分析，相应的伴随诊断试剂开发相对滞后。基于CTA的设计，相关研发人员可以将其作为后续伴随诊断试剂开发的基础或作为后续该药物的候选伴随诊断试剂。三是，如抗肿瘤药物在开发过程中，针对其伴随诊断试剂的需求有已上市产品，在进行充分的验证和确认的基础上，可选择已上市产品作为该药物的伴随诊断试剂，参与药物的研发过程。抗肿瘤药物及伴随诊断试剂的临床研究结果可作为药物上市及伴随诊断试剂变更的证据。本指导原则适用于上述三种情况。如存在其他情况的，针对本指导原则的适用性，可与相关审评部门沟通。三、伴随诊断试剂/CTA相关要求伴随诊断试剂的性能直接影响抗肿瘤药物的疗效或相关不良反应，因此在抗肿瘤药物进行关键性临床研究时，应使用临床前性能已经充分验证的试剂。整个药物关键性临床研究中各机构应使用相同的检测试剂。在产品开发上，鼓励抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发同步申报，药品审评部门与医疗器械技术审评部门针对同步开发的药物和伴随诊断试剂协同审评，在双方对临床试验均认可的前提下，促使抗肿瘤药物与伴随诊断试剂同期上市。临床试验中如使用CTA，应保证该方法学的性能及稳定性，一般而言，该方法的试剂组成、操作步骤、适用仪器、检测实验室应固定，且经过性能评估。临床试验过程中不建议使用多种分析方案、不同技术或缺乏跨实验室可再现的方法作为CTA，因为此类方法可能导致检测性能的变化以及检测结果之间缺乏可比性。如果抗肿瘤药物关键性临床试验过程中应用CTA，申请人应有进一步的伴随诊断试剂的研发计划，以确保抗肿瘤药物上市后能够科学、合理的应用于临床。四、伴随诊断试剂临床性能研究伴随诊断产品的临床性能最终会影响药物临床试验的有效性研究，为了尽量减少试剂对于人群检测的假阳性及假阴性，拟用于新药关键临床试验过程中的伴随诊断试剂，应在符合体外诊断试剂生产质量管理体系的条件下生产，且产品已经定型，并已完成相关的产品性能研究。相关研究包括主要原材料研究、生产工艺及反应体系研究、分析性能评估、能够满足临床验证的稳定性研究等。为了保证临床试验中伴随诊断试剂的质量，试剂申请人应在同步关键临床试验之前完成三批产品的检测报告。（一）临床阳性判断值研究伴随诊断产品阳性判断值是指临床治疗决策的界值（例如，检测结果高于阳性判断值的受试者可参加临床试验并接受治疗，而检测结果低于阳性判断值的受试者不能参加临床试验）。该值可能是检测限、定量限或具有临床意义的阳性判断值。伴随诊断试剂阳性判断值的改变将影响临床试验的有效性结果。因此，在药物临床试验前应确定试剂的阳性判断值，根据该阳性判断值进行临床试验，不可随意调整。如药物临床试验中因伴随诊断试剂阳性判断值设定缺乏合理性导致药物临床试验失败则需要通过另一项临床试验来确认新的阳性判断值。（二）试剂临床性能研究伴随诊断试剂申请人应对产品的临床性能进行确认。建议申请人按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，开展完整的临床试验以确认产品临床性能。临床试验设计可参考《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》中关于伴随诊断试剂临床性能研究的要求。如产品在检测过程中试验操作及结果判断较为复杂，容易受到不同操作人员、不同研究机构影响的情况下，建议申请人针对申报产品开展结果重现性研究，证明申报产品在不同检测条件下检测结果的一致性。（三）使用已上市产品作为伴随诊断试剂抗肿瘤药物可选择境内已上市的试剂作为新药的伴随诊断试剂开展临床试验。其适用人群、肿瘤类型、样本类型、检测目标物等应能够满足同步研发临床试验的要求。临床试验采用境内已上市的产品，在产品阳性判断标准等不发生变化的情况下，开展临床试验之前可不再进行产品性能研究、阳性判断值研究、临床性能等研究。已上市产品可通过变更注册增加新的药物伴随诊断的预期用途。同步开展的临床试验可以支持相关药物上市申请及伴随诊断试剂预期用途的变更申请。五、同步研发临床试验伴随诊断产品与抗肿瘤药物同步开发的临床试验，可为药物安全有效及伴随诊断产品的临床意义提供核心证据。该研究应为抗肿瘤药物安全有效的确证研究，一般为药物的III期或II期临床试验。此类试验通常以抗肿瘤药物有效性为主要目的，同时确认伴随诊断产品的伴随用途。药物临床试验过程中伴随诊断试剂的作用，包括作为药物临床试验过程中入组人群的筛选方法和作为药物临床试验过程中的生物标志物分层分析等。（一）临床试验设计抗肿瘤药物的临床试验设计首先需参考国家药监局发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》。合理的临床试验设计可确认具有伴随诊断试剂的新药的安全性与有效性，通常为随机对照设计，特殊情况下可进行单臂设计的临床试验，还有其他诸如篮式设计、伞式设计等新型研究设计。1.随机对照试验1.1富集人群的随机对照研究在伴随诊断试剂与抗肿瘤药物同步开展的临床试验中，依据伴随诊断试剂进行的富集设计的临床试验一般在受试者入组时，依赖于伴随诊断试剂的检测结果，符合某一生物标志物状态的人群入组至临床试验中，针对此部分人群开展临床研究。富集设计的临床试验中，抗肿瘤药物疗效与伴随诊断试剂的临床意义直接相关，抗肿瘤药物疗效能够满足临床要求，则伴随诊断试剂临床意义明确。1.2非富集人群的随机对照研究在抗肿瘤药物临床试验设计过程中，如同步开发的伴随诊断试剂所检测生物标志物为前期已有充分的基础研究数据支持，但尚未经临床验证的生物标志物，由于不能确定该生物标志物与临床结果的相关性，通常应采用非标志物富集人群的临床试验。该临床试验在进行病例入组时，不依赖伴随诊断试剂进行病例的筛选，对于某一适应证的人群全部入组，同时，在临床试验中采用伴随诊断试剂根据生物标志物的状态进行分层分析。在抗肿瘤药物疗效及伴随诊断临床意义评估时，应考虑试验组与对照组药效差异及试验组标志物阳性人群与标志物阴性人群药效差异。如基于事先良好的设计，研究有足够把握度证实目标人群能够从新药治疗中获益显著，则抗肿瘤药物适应证为此人群，同时，该临床试验亦能够确证伴随诊断的临床意义。2.单臂试验（Single Arm Trial，SAT）对于生物标志物阳性且无标准治疗或者罕见基因突变且相关药物疗效已经明确的晚期肿瘤患者，只有新药单药显示出了突破性的客观缓解率（ORR）和持久的缓解持续时间（DOR），才可以考虑以SAT作为关键注册临床试验，此时应选择独立评审委员会（IRC）评价的ORR作为主要研究终点并结合DOR、无进展生存期（PFS）和1年总生存期（OS）率等综合评价其临床获益。具体是否能够以单臂试验开展关键临床试验，申请人应参考已发布的《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》，充分评估前期研究数据，并且与技术审评部门积极沟通交流。在单臂试验作为抗肿瘤药物上市前关键性临床研究的情况下，伴随诊断试剂亦可考虑基于有限的病例数量基本认可其临床意义，进行附条件批准，待抗肿瘤药物上市后依据产品注册证中要求的确证性临床试验完成后，伴随诊断试剂注册人将该部分上市后资料在产品延续注册时递交，进一步确认其临床意义。如抗肿瘤药物上市后确证性临床试验涉及药物适应证变更的，伴随诊断试剂注册人应适时提交变更申请，同时，提供支持该变更的临床试验资料。3.其他新型研究设计随着肿瘤发生发展的分子机制研究的深入，肿瘤的精准诊断与靶向治疗已成为肿瘤治疗的重要手段。在肿瘤分子诊断过程中，一种肿瘤可能有多种分子分型或携带不同的突变基因，同时，不同的肿瘤可能携带相同的突变基因。在抗肿瘤药物临床试验设计上，出现了篮式试验与伞式试验等新的临床试验设计理念。篮式试验是将带有相同靶点的不同肿瘤病例放进一个临床试验中进行抗肿瘤药物的研究，研究目的为某一个特定的靶向药物是否在所有或某些带有特定基因突变的肿瘤患者中有效。该设计在临床试验中研究多个瘤种，最终结果可能支持抗肿瘤药物在一个或几个瘤种中安全有效，伴随诊断试剂在临床试验过程中虽然检测了多个瘤种，其预期用途应为药物明确安全有效的肿瘤人群。参与篮式试验的伴随诊断试剂，其临床性能研究应能够涵盖该产品适用的不同肿瘤类型。伞式试验是针对不同基因突变所致的同一肿瘤人群，将不同的靶点检测在同一时间里完成，然后根据不同的靶基因分配不同的精准靶药物，其目的是针对不同的突变状态的肿瘤患者，最终产生靶向治疗确定的证据。此种设计的临床试验，往往需要多个伴随诊断试剂或多个标志物联检的伴随诊断试剂进行病例的检测，而临床试验结果仅支持经过临床试验确认的治疗方式所对应的标志物检测的临床意义。参与伞式试验的伴随诊断试剂，其临床性能研究应能够涵盖所有标志物。抗肿瘤药物临床试验设计涉及多个方面，关于临床试验设计过程中的其他要素，如主要终点选择、是否允许交叉、统计假设等均应遵循疾病发展过程的科学规律，并考虑药物进入体内发挥作用的过程，在此不再赘述，开展确证性试验前，请与监管部门沟通同步开发的试验设计。（二）伴随试剂实施方案和要求研究者应当在新药的试验方案及报告中以适当的方式明确伴随诊断试剂，伴随诊断试剂应明确从样本采集至报告检测结果全过程涉及的所有产品，临床试验中应明确伴随诊断试剂的作用。（三）受试人群的选择抗肿瘤药物与伴随诊断试剂同步开发的临床试验入组人群主要依据抗肿瘤药物临床适应证确定。筛选出的每个瘤种都需要确证其疗效和安全性。每个瘤种样本量应依据抗肿瘤药物疗效指标，按照统计学方法进行估算。临床试验应能够确证药物在特定的目标人群中的安全性和有效性，评价肿瘤患者的临床获益情况。临床试验入组的人群应在探索性研究中观察到具有一定的疗效，还应考虑其他的影响因素：（1）肿瘤类型及分期；（2）疾病的分级、既往治疗或其他标准化的患者状况测量；（3）研究分层因素，如年龄、性别、种族、肿瘤大小、体力状况等。药物临床试验过程中，一般按照临床试验方案要求对入组病例进行生物标志物检测，标志物检测所用样本一般为前瞻性采集的样本。如采用生物标志物作为入组标准，可使用富集设计对标志物特定状态进行富集，确保足够数量的受试者入组，以满足临床评价的要求。生物标志物不作为入组标准时，人群入组除了应满足抗肿瘤药物临床试验受试者入组标准，还需考虑待分析人群中标志物的阳性率，临床试验需保证具有各标志物状态的人群能够评价抗肿瘤药物的有效性与安全性。对于能够评估标志物表达程度的伴随诊断试剂，临床试验入组病例时应考虑表达不同标志物的病例均有一定的样本量。在某些特殊的情况下，针对入组病例无法获得前瞻性采集样本时，也可采用病例的既往留存样本，采用此种方式入组的人群应避免因选择病例留存样本而产生偏倚。不能在设定标准之外富集或缺失具有某一特征的病例。（四）疗效评价同步研发的临床研究主要是评价新药的临床获益情况，依据药物的获益从而证实伴随诊断试剂的作用。支持药物批准上市的疗效终点指标通常是显示临床获益的证据，直接的生存证据如OS，或其他替代终点如PFS、ORR等。申请人应根据所研究的药物类别、肿瘤类型、当前临床治疗状况以及开发目标等来综合考虑，选择适当的主要和次要疗效指标。有关各终点指标选择的考虑请参见《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》。（五）统计分析基于抗肿瘤药物与伴随诊断试剂同步开发的临床试验设计，一般而言，针对抗肿瘤药物疗效相关统计分析同样能够确认生物标志物临床意义。如临床试验未采用标志物富集入组的策略，临床试验中为了确认受试药物对某一特定人群是否有效，应进一步依据病例样本中标志物的状态对病例进行分层分析，具体的分层方法需在试验方案或统计分析计划中阐明。标志物分层分析的结果应能够体现伴随诊断试剂的临床意义。（六）临床试验资料要求同步开发的临床试验资料主要包括临床试验方案及临床试验报告等，支持伴随诊断试剂临床意义的药物临床试验资料应与药品申请人递交药品审评部门的资料一致。该部分资料可由试剂申请人作为伴随诊断试剂临床试验资料进行提交，或由药物申请人按照《国家药监局关于医疗器械主文档登记事项的公告》（2021年第36号）进行主文档登记，试剂申请人在递交申报资料时应对该主文档文件进行关联。1.伴随诊断试剂介绍临床试验告中应明确伴随诊断试剂的基本信息，根据方案中提供的伴随诊断试剂信息应能够对应至申报的伴随诊断试剂。临床试验应明确适用样本类型，适用样本可为新鲜样本或冻存样本，样本的保存条件应满足伴随诊断试剂说明书的要求。临床试验应明确样本信息，包括但不限于以下几个方面，（1）样本类型，例如FFPE组织、新鲜组织、冰冻组织、血液等；（2）肿瘤样本的肿瘤百分比/基质/坏死比例；（3）潜在的抑制物或交叉反应物的含量，例如黑色素；（4）收集样本的解剖学部位；（5）肿瘤类型：原发性、转移性；（6）样品采集方式：如手术取材或细针穿刺等；（7）样本的保存及运输条件等。2.临床试验数据汇总表同步开发临床试验建议以列表的形式对伴随诊断试剂检测结果进行汇总，数据汇总表应包括以下内容：受试者编号、年龄、性别、样本类型、病例临床背景信息、伴随诊断试剂检测结果、临床试验分组、抗肿瘤药物疗效，具体形式可参考附件。病例的背景信息应明确患者肿瘤类型、分期、既往治疗方案等内容，病例临床评价终点建议参考《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》。采用标志物富集设计的临床试验中，对于未入组至临床试验的病例，数据汇总表可不体现临床试验分组及病例临床试验终点的内容。数据汇总表可由伴随诊断试剂申请人进行汇总。3.临床试验报告附件抗肿瘤药物与伴随诊断试剂同步开发的临床试验资料中，伴随诊断试剂申请人应将相关伴随诊断试剂和抗肿瘤药物说明书作为附件提交。4.伴随诊断试剂临床意义的支持性证据基于全部的抗肿瘤药物关键性临床研究。如抗肿瘤药物在审评过程中药品审评部门要求其进一步补充相关资料，则伴随诊断试剂申请人在提交药物临床试验资料时，应将药物临床试验需要补充的资料一并提交。5.资料签章要求药物临床试验资料相关签字、签章应满足药品审评相关资料递交要求。此外，药品生产企业提交的抗肿瘤药物临床试验资料应有药品生产企业签章。六、采用CTA进行临床试验相关要求如药物临床临床试验采用CTA进行生物标志物分析，应充分考虑生物标志物检测的样本类型、收集方法、处理和保存方式及保存时间、实验操作过程的规范化对生物标志物检测的影响。建立一个样本采集、储存和评估的统一标准操作流程（SOP），以保证生物标志物检测结果的稳定性。抗肿瘤药物临床试验病例采用CTA进行生物标志物分析，申请人应明确后续伴随诊断试剂的开发计划。后续开发的伴随诊断试剂应进行临床性能研究及伴随诊断临床意义研究，临床意义研究应采用桥接试验的路径。关于临床性能研究及桥接试验的相关要求，建议参考《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》相关要求。七、产品说明书抗肿瘤药物及伴随诊断试剂说明书中相关内容应与二者共同研发的临床试验保持一致。（一）伴随诊断试剂说明书要求：1.预期用途伴随诊断试剂预期用途应依据抗肿瘤药物与伴随诊断试剂同步开发的临床试验确定，依据临床试验中得出的药物适应证，确定相关伴随诊断试剂的预期用途，应明确检测结果的临床意义，即能够指导某一治疗类产品的应用，预期用途应包括：肿瘤类型、样本类型、标志物状态、药物名称等内容。伴随诊断试剂的预期用途应与相关抗肿瘤药物适应证相对应。如：抗肿瘤药物奥希替尼与人EGFR T790M检测试剂同步开发的临床试验证明奥希替尼适用证为：用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在 EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者的治疗。对应人EGFR T790M检测试剂预期用途确定为该产品用于检测非小细胞性肺癌(NSCLC)成人患者FFPE组织中EGFR T790M 突变，用于患者使用奥希替尼治疗的伴随诊断。如适应症发生变化，应提供相应的临床试验证据进行变更申请。2.产品说明书中阳性判断值应与同步开发的临床试验中伴随诊断试剂所用阳性判断值一致。3.伴随诊断试剂说明书中产品性能指标部分应有抗肿瘤药物与伴随诊断试剂同步开发的临床试验总结，包括：临床试验设计、入组人群、样本量、人口学分析、疾病特征分析、不同标志物分层中的药物药效等。（二）抗肿瘤药物说明书要求1.适应证抗肿瘤药物说明书中仅在适应证或用法用量项下描述为药物的使用需结合由国家药品监督管理局批准的伴随诊断试剂的检测结果。如奥希替尼：一线使用本品治疗前必须明确有经国家药品监督管理局批准的EGFR基因检测方法检测到的EGFR19外显子缺失突变或21外显子L858R置换突变阳性的患者。对于既往经EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展的患者，使用本品治疗前必须明确有经国家药品监督管理局批准的检测方法检测到EGFR-T790M突变。帕博利珠单抗：帕博利珠单抗适用于由国家药品监督管理局批准的检测评估为PD-L1肿瘤比例分数（TPS）≥1%的表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌一线单药治疗。2.临床试验建议申请人在产品说明书中临床试验部分载明抗肿瘤药物与伴随诊断试剂的同步研发的临床试验相关内容，包括：临床试验设计、入组人群、样本量、人口学分析、疾病特征分析、不同标志物分层中的药物药效、临床试验过程中所用伴随诊断试剂等。八、接受境外临床试验数据国家药品监督管理局针对药品和医疗器械分别发布了《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》和《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》。伴随诊断试剂临床试验包括产品临床性能研究及伴随诊断临床意义研究两方面，本指导原则重点讨论伴随诊断临床证据的接受境外临床试验试验数据的考虑。对于抗肿瘤药物与伴随诊断试剂在境外同步开发的临床试验和包括中国在内的国际多中心临床试验，在满足上述指导原则的基础上可作为支持抗肿瘤药物和伴随诊断试剂境内上市的临床资料。以下分别介绍伴随诊断试剂与抗肿瘤药物接受境外临床试验数据的考量。（一）伴随诊断试剂接受境外临床试验数据1.同步开发临床试验境内外使用同一伴随诊断试剂针对全球多中心临床试验中各临床试验机构使用同一伴随诊断试剂及全球多中心临床试验和中国境内临床试验各临床试验机构使用同一伴随诊断试剂的情况，针对伴随诊断试剂临床意义的证据为药品审评部门认可的支持该药物上市的临床试验证据。2.同步开发临床试验境内外使用不同的伴随诊断试剂针对全球多中心临床试验中国境内外使用伴随诊断试剂不同及中国拓展临床试验与全球多中心临床试验使用伴随诊断试剂不同的情况，对于申报中国境内同步开发的伴随诊断试剂，虽然抗肿瘤药物临床试验能够满足药物上市的条件下，但境内伴随诊断试剂的临床规模可能不足以支持其上市。试剂申请人应将该试剂与境外药物临床试验中所用的试剂进行桥接试验，该部分试验可以在境外或境内完成。桥接试验的结果可支持该试剂上市。3.在药效学数据能够满足评价产品临床意义的前提下，针对进口产品应评估该类产品在境内应用是否存在临床试验条件的差异，如医疗环境、医疗设施、研究者能力等。如存在差异，应针对差异内容在中国境内开展临床试验（如PD-L1的结果重现性研究等）。（二）抗肿瘤药物接受境外临床试验数据境外临床试验数据用于我国药品注册申请的，应提供境外临床试验的完整数据，试验数据符合ICH 临床试验管理规范（GCP）的相关要求，并与我国GCP 规范要求相一致。同时需对有效性、安全性、种族敏感性进行分析。具体条件请参考《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》，并需与药品审评中心就具体数据进行沟通交流。（三）其他境外进行的抗肿瘤药物与伴随诊断试剂同步开发的临床试验如能够满足本指导原则的要求，但临床试验方案及报告中未明确伴随诊断试剂相关信息，应由出具临床试验报告的相关机构或主要研究者出具相应的补充文件。九、其他抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发的，申请人在产品开发及申报过程中应考虑同步进行，监管部门在产品审评过程应考虑协同审评，努力做到药物与相关伴随诊断试剂协同审批上市。（一）建议抗肿瘤药物与伴随诊断试剂在产品开发阶段同步进行，伴随诊断试剂在同步开发临床试验开展之前，可根据产品临床应用进行设计开发或更新，以满足抗肿瘤药物伴随诊断的用途，最终以定型的产品与药物同步进行临床确认。（二）如抗肿瘤药物按照《药品注册管理办法》，纳入突破性药物治疗程序或优先审批程序，与该药物共同开发的伴随诊断试剂在产品注册过程中可申请按照《医疗器械优先审批程序》进行优先审批。（三）抗肿瘤药物在上市后其适应证发生涉及生物标志物的变更后，相关伴随诊断试剂生产企业应根据变更情况向医疗器械技术审评部门申请该产品预期用途的变更。十、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心。合作单位：国家药品监督管理局药品审评中心。十一、参考文献：1．《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号），2021年8月26日。2.《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令第27号），2020年3月30日。3.《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第76号），2021年9月28日。4.《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》 （原国家食品药品监督管理局公告2012年第122号），2012年5月15日。5.《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则》（国家药监局药审中心通告2020年第61号），2020年12月31日。6.《药物临床试验富集策略与设计指导原则（试行）》（国家药监局药审中心通告2020年第60号），2020年12月31日。7.《单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则》（国家药监局药审中心通告2020年第47号），2020年12月2日。8.《接受药品境外临床试验数据的技术指导原则》（国家药品监督管理局2018年第52号），2018年7月10号。9.《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（国家药品监督管理局2018年第13号），2018年1月11号。10.《基因组生物标志物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据和样本编码分类的定义》（ICH指南E15）11.《药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：资格认定申请的背景资料、结构和格式》（ICH指南E16）。12.《In Vitro Companion Diagnostic Devices，Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff》(美国食品药品监督管理局)，2014年8月6日。13.《Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic 2Device with a Therapeutic Product，Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff》(美国食品药品监督管理局)，2016年7月15日。14.斯蒂芬奈德尔.抗肿瘤药物设计与发现 [M].北京:化学工业出版社，2020。伴随诊断试剂检测结果数据汇总表病例号年龄性别样本类型临床诊断伴随诊断试剂检测结果临床试验分组抗肿瘤药物疗效12……相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：我中心结合医疗器械注册法规、境内外注册申报产品的特点及申报现状，在总结技术审评实际情况，参考相关文献资料的基础上，对已经发布实施的血液透析浓缩物、血液透析器注册审查指导原则进行了修订，形成《血液透析浓缩物注册审查指导原则（征求意见稿）》、《血液透析器注册审查指导原则（征求意见稿）》，现公开征求意见。如有相关意见、建议，请以电子邮件的形式于2022年8月1日前反馈我中心。联系人：骆庆峰 杨宇希 肖丽电话：010-86452840、86452833、86452844电子邮箱：luoqf@cmde.org.cn国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年6月28日附件：1.血液透析浓缩物注册审查指导原则（征求意见稿）2.《血液透析浓缩物注册审查指导原则（征求意见稿）》修订反馈意见表3.血液透析器注册审查指导原则（征求意见稿）4.《血液透析器注册审查指导原则（征求意见稿）》修订反馈意见表相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实省委、省政府全面加快推进“生物经济”和高端制造业的工作部署，加快创新医疗器械上市审批，保障医疗器械临床使用需求，满足公众用械需要，有效预防、及时控制和消除突发公共卫生事件的危害，黑龙江省药品监督管理局组织起草了《黑龙江省第二类创新医疗器械注册程序》（征求意见稿）等三个文件，现公开征求意见。请将意见反馈至电子邮箱：457526362@qq.com。反馈意见截止时间为2022年7月1日。附件：1.《黑龙江省第二类创新医疗器械注册程序》2.《黑龙江省第二类医疗器械优先注册程序》3.《黑龙江省第二类医疗器械应急注册程序》黑龙江省药品监督管理局2022年6月27日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范PD-L1检测试剂的管理，国家药监局器审中心组织制定了《PD-L1检测试剂临床试验—结果重现性研究注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年6月27日附件：PD-L1检测试剂临床试验—结果重现性研究注册审查指导原则一、前言近年来，以程序性细胞死亡蛋白1 (Programmed cell death protein 1, PD-1)/程序性死亡配体1 (Programmed death-ligand 1, PD-L1)免疫检查点抑制剂为主的免疫治疗在多个恶性肿瘤中取得了突破性进展，一系列抗肿瘤药物应用于临床。PD-L1检测试剂是目前应用最为广泛的免疫治疗适宜人群筛选和疗效预测的生物标志物。免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC，简称“免疫组化”）检测是评估肿瘤组织PD-L1表达状态的一种有效且常用的方法，广泛应用于多种恶性肿瘤中，以识别或辅助预测可能从免疫治疗中获益的患者。基于免疫组化法的PD-L1检测试剂操作程序和结果判读较为复杂，该类检测试剂临床应用的准确性与重复性是产品重要的临床性能，本指导原则旨在规范产品检测结果重现性临床研究的开展。本指导原则是针对PD-L1检测试剂结果重现性临床研究的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。该文件为供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本文件相关内容也将适时进行调整。二、适用范围本指导原则适用于基于免疫组化法的PD-L1检测试剂，该类产品用于定性检测人中性福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的肿瘤组织中PD-L1蛋白的表达水平。三、临床试验要求PD-L1检测试剂结果重现性临床研究包括两部分内容：环比试验与阅片一致性研究。临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求。（一）临床试验设计1．环比试验（Ring study）环比试验是从病理切片开始，按照试剂说明书进行样本处理、染色及结果判读，评价各临床试验机构对同一样本集从染色到结果判断的一致性。环比试验应选择至少三家临床试验机构开展，试验所需的病例为三家临床试验机构共同提供的样本组成的样本集。在样本集构建过程中，每家临床试验机构提供的阳性病例、阴性病例及总病例数应相对均衡。每个病例应至少提供足够三次按照申报产品说明书进行检测的病理切片数量。临床试验牵头单位研究者将样本集中每一病例的病理切片分配至每家临床试验机构，保证每家临床试验机构均能够对该病例按照申报产品说明书进行至少一次染色并报告结果。因此，每家临床试验机构均能对样本集中所有病例的病理切片进行染色及结果判读。各临床试验机构收到临床试验牵头单位分配的病理切片后，选择具有一定资历的研究者，按照申报产品说明书的要求对病理切片进行染色及结果判读。针对整个样本集的染色建议尽快完成。三家临床试验机构通过对样本集中病理切片进行染色及判读，最终各机构的数据形成环比试验的数据集，用于后续统计分析。环比试验设计见图1。图1.环比试验设计示意图2．阅片一致性研究阅片一致性研究的对象为经申报产品按照产品说明书进行染色的病理切片，各临床试验机构研究者根据产品说明书中结果判读方法对切片进行判读，评价不同研究者对染色切片判读结果的一致性。阅片一致性研究应选择至少三家临床试验机构，研究内容包括：机构内同一病理医师阅片一致性研究、机构内不同病理医师阅片一致性研究、不同机构间病理医师阅片一致性研究。各临床试验机构可根据临床试验内容，在科学设计的前提下将上述阅片一致性研究合并进行，但应在临床试验方案中明确各机构不同研究者参与的具体研究内容，临床试验应严格按照临床试验方案进行。2.1机构内同一病理医师阅片一致性研究机构内同一病理医师阅片一致性研究应在三家临床试验机构开展，每家临床试验机构针对本机构所提供的临床试验所需的已完成染色的病理切片进行本研究。用于临床试验的病理切片应包括判读结果为阳性的切片及判读结果为阴性的切片。每家临床试验机构选择一名一定资历的病理医师对该机构入组的所有病理切片进行3次判读，每次判读间隔一定的时间，同一病理医师的不同次阅片结果组成分析数据集。机构内同一病理医师阅片一致性试验设计如图2。图2.机构内同一病理医师阅片一致性试验设计示意图2.2机构内不同病理医师阅片一致性研究机构内不同病理医师阅片一致性研究应在三家临床试验机构开展。每家临床试验机构针对本机构所提供的临床试验所需的已完成染色的病理切片进行本研究。用于临床试验的病理切片应包括判读结果为阳性的切片及判读结果为阴性的切片。每家临床试验机构选择3名不同资历的病理医师参与临床试验，临床试验过程中由每名病理医师对该机构入组的所有病理切片进行判读，所有病理医师的阅片结果组成分析数据集。机构内不同病理医师阅片一致性试验设计如图3。图3.机构内不同病理医师阅片一致性试验设计示意图2.3不同机构间病理医师阅片一致性不同机构间病理医师阅片一致性研究应在三家临床试验机构开展。临床试验所需病理切片为三家临床试验机构共同提供的切片组成的切片集，在切片集构建过程中，每家临床试验机构提供的阳性切片、阴性切片及总切片数应相对均衡。每张病理切片应为按照申报产品说明书进行染色的病理切片。各临床试验机构根据临床试验进展开展切片集的阅片，建议每家临床试验机构完成全部阅片后，再将切片集转运至下一家机构。保证每家临床试验机构研究者均能对切片集中所有病例的病理切片根据产品说明书要求进行结果判读。各临床试验机构收到切片集后，选择具有一定资历的研究者，按照申报产品说明书的要求对病理切片进行结果判读。三家临床试验机构对切片集中所有病理切片判读，最终各结构的数据形成阅片一致性研究的数据集，用于后续统计分析。不同机构间病理医师阅片一致性试验设计如图4。图4.不同机构间病理医师阅片一致性试验设计示意图（二）受试者选择及样本收集环比试验与阅片一致性研究入组的受试者应为产品预期适用人群，如待评价产品PD-L1检测试剂盒预期用途为定性检测中性福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的食管鳞状细胞癌（ESCC）组织中的PD-L1蛋白表达，则入组病例应为临床明确诊断为食管鳞状细胞癌的病例。为了更加科学的评价产品性能，各部分研究均应包含部分PD-L1表达阳性阈值临近范围内病例（用于指导抗肿瘤药物使用的阈值），该部分病例所占比例应不少于阳性病例的30%。（三）机构和人员临床试验机构应获得国家药品监督管理局备案认可。临床试验机构应具有严格的质量管理体系，执行实验室内部日常质量控制。临床试验中应根据试验设计设定不同资历的病理医师参与试验，病理医师资历划分应合理。（四）样本量估算临床试验应进行科学的样本量估算，建议采用参数估计的方法估算样本量，样本量估算过程建议设定合理置信水平和允许误差。可采用如下公式：公式中n为样本量，Z1-α/2为置信度标准正态分布的分位数，P为评价指标预期值，Δ为P的允许误差大小。如研究者采用其他的合理的样本量估算模型，在进行合理解释的前提下亦可采用。1.环比试验各机构检测结果的阳性符合率应不低于85%，阴性符合率应不低于85%，置信水平取0.05。研究者应设定合理的Δ值，据此估算环比试验所有成对比较结果中阳性病例数及阴性病例数。在保证合理的允许误差的前提下，临床试验中，环比试验样本集中样本例数不应低于60例，其中阳性不应低于30例，阴性病例不低于30。环比试验样本集构建过程中，提供的阳性样本及阴性样本应尽量均衡。2.阅片一致性研究2.1机构内同一病理医师阅片一致性研究、不同病理医师阅片一致性研究该部分研究应以每个临床试验机构为单位，进行样本量估算。样本量估算过程中应选定合理的主要评价指标，如基于与参考结果的一致性评价或成对结果的一致性评价。各机构可以采用同一病理医师多次阅片汇总统计或不同病理医师汇总统计的阳性一致率（或平均阳性一致率）、阴性一致率（或平均阴性一致率）进行阳性及阴性病例的估算，最终入组的病例应为估算病例的1/3。样本量估算过程应相关参数的设定应科学、合理，该部分研究临床性能不应低于环比试验，置信水平取0.05。研究者应设定合理的Δ值，当预期值更高时还应考虑更优的精度。2.2不同机构间阅片一致性研究该部分研究应以三家机构提供的切片集进行样本量估算，样本量估算过程中主要评价指标的选择应为每家临床试验机构与参考方法或与其他机构对比的阳性一致率、阴性一致率。样本量估算过程中相关参数的设定应科学、合理，该部分研究临床性能不应低于环比试验，不应高于机构内同一病理医师阅片一致性研究、不同病理医师阅片一致性研究，置信水平取0.05。研究者应设定合理的Δ值，当预期值更高时还应考虑更优的精度。据此估算的样量应为本研究切片集样本量，切片集由三家临床试验机构提供，各机构提供的阴性及阳性切片的数量应相对均衡。2.3在科学合理设计的前提下，机构内同一病理医师阅片一致性研究、不同病理医师阅片一致性研究及不同机构间阅片一致性研究三个研究中切片可重复使用。重复使用切片过程中应避免同一病理医师在短时间内对同一张切片多次判读。（五）评价指标及统计分析环比试验及阅片一致性研究统计方法为一致性评价，可采用四格表分析的方法。包括与参考结果的一致性评价及成对结果的一致性评价。参考结果一般为同一样本或同一个染色切片在不同阅片者判读过程中，出现频率最多的结果。与参考结果对比过程中主要评价考核试剂与参考结果的阳性一致率（PPA）、阴性一致率（NPA）、总一致率（OA）。成对结果的一致性评价主要评价研究者两两成对比较的结果，成对一致性评价指标为平均阳性一致率（APA）、平均阴性一致率（ANA）、平均总一致率（OA）。上述统计分析应采用合理的方法进行置信区间的估算。1．环比试验环比试验的统计分析主要为各临床试验机构间结果的两两成对比较，成对分析包括以下三组：机构1与机构2、机构2与机构3、机构3与机构1。以第一组机构1与机构2成对分析为例，以机构1的结果为准，以四格表形式统计机构2结果与机构1结果的一致率，包括阳性一致率及阴性一致率。根据上述方法分析机构2与机构3、机构3与机构1的一致率。最终将三组结果汇总，分析环比试验的平均阳性一致率、平均阴性一致率及平均总一致率。2．阅片一致性研究阅片一致性研究统计分析包括与参考结果的一致性评价及成对结果的一致性评价。2.1 机构内同一病理医师阅片一致性研究与参考结果的一致性评价，每张病理切片的参考结果为本机构同一位病理医师多次阅片结果中，出现频率最多的结果。病理医师单次阅片结果分别与该参考结果进行比对，评价阳性一致率、阴性一致率及总一致率，三次阅片结果汇总为该机构同一病理医师阅片一致性，三家机构结果汇总为所有机构同一病理医师阅片一致性研究。同一病理医师成对结果的一致性评价，评价过程包括三组：第1次阅片与第2次阅片、第2次阅片与第3次阅片、第3次阅片与第1次阅片。以第一组第1次阅片与第2次阅片成对分析为例，以第1次阅片的结果为准，以四格表形式统计第2次阅片的结果与第1次阅片结果的一致率，包括阳性一致率及阴性一致率。根据上述方法分析第2次阅片与第3次阅片、第3次阅片与第1次阅片的一致率。最终将三组结果汇总，分析机构内同一医生阅片的平均阳性一致率、平均阴性一致率及平均总一致率。三家机构结果汇总为所有机构同一病理医师阅片一致性研究。2.2机构内不同病理医师阅片一致性研究与参考结果的一致性评价，每张病理切片的参考结果为本机构三位病理医师阅片结果中，出现频率最多的结果。具体分析方法可参考本节2.1机构内同一病理医师阅片一致性研究。成对结果的一致性评价，评价过程包括三组：病理医师1与病理医师2、病理医师2与病理医师3、病理医师3与病理医师1。具体分析方法可参考本节2.1机构内同一病理医师阅片一致性研究。2.3机构间病理医师阅片一致性研究与参考结果的一致性评价，每张病理切片的参考结果为不同机构病理医师阅片结果中，出现频率最多的结果。具体分析方法可参考本节2.1机构内同一病理医师阅片一致性研究。成对结果的一致性评价，评价过程包括三组：机构1阅片结果与机构2阅片结果、机构2阅片结果与机构3阅片结果、机构3阅片结果与机构1阅片结果。具体分析方法可参考本节2.1机构内同一病理医师阅片一致性研究。（六）原始数据1.提交病例数据汇总表，内容应至少包括：性别、年龄、病理诊断结果、研究者判读结果等。2.提交入选样本染色代表性彩色图片，并对染色特点包括组织形态、染色强度和背景染色特点进行简要评述。（七）偏倚控制为了控制临床试验的偏倚，各部分研究过程中应针对病例/切片应进行设盲，使研究者在试验过程中不知晓受试者疾病诊断或其他相关检测等信息，从而避免引入偏倚。在进行同一病理医师阅片一致性研究过程中，病理医师在进行下一次阅片时应保留一段时间的记忆清除期（脱敏期），此段时间一般不少于两周。同一病理医师阅片一致性研究过程中，每次阅片时建议人为纳入一定数量的不同的干扰病例。干扰病例应同时具有阳性和阴性病例，将干扰病例混入分析组中，使研究者同时针对分析组中的病例及干扰病例进行操作，但干扰病例结果不纳入统计分析。（八）质量控制临床试验开始前，建议进行相关培训，以确保研究者熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。临床试验中应制定严格的样本转运方案，确保样本转运过程不对临床试验产生影响，样本转运过程中应做好样本交接记录，各临床试验机构的样本应能够溯源。临床试验应严格按照产品说明书进行操作，应根据相关要求进行必要的HE染色，应设置合理对照。四、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心。五、参考文献1.《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第76号），2021年9月28日。2.Xiao-Hua Zhou，Nancy A.Obuchowski，Donna K.McClish. 诊断医学中的统计学方法（第二版） [M].北京:高等教育出版社，2016。3.李卫.医疗器械临床试验统计方法（第二版） [M].北京:科学出版社，2016。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。