为深入贯彻落实国务院关于加快推进“互联网+政务服务”工作部署，为企业提供更加便利高效的服务，辽宁省药品监督管理局（以下简称省药监局）决定，自2020年8月28日起，对药品、医疗器械广告审批实行全程网上办理。现将有关事宜通告如下：一、申请人按照公布的行政许可服务指南要求，登录辽宁政务服务网办事平台（https://www.lnzwfw.gov.cn/），通过注册账户填报申请信息，提交符合要求的电子申请材料，不再提交纸质申请材料。申请人可在线查询审批进度，并按要求在网上提交补正、整改材料。二、省药监局将通过辽宁政务服务网上办事平台，依法对企业申请开展受理、审查、批准等工作。通过网上系统向企业发出补正、受理、不予受理等电子通知书，确需纸质的，可由省药监局行政服务窗口予以提供。三、对省药监局尚未作出受理决定的，申请人可在线进行修改或终止申请；对省药监局已受理但未作出审批决定的，申请人可在线提出书面撤回申请，省药监局依法作出审查决定。四、省药监局作出行政许可决定后，将通过免费邮寄或自取等方式向申请人送达广告审查批件。实施过程中如有问题，请及时联系省药监局（024-83988721）。特此通告。

省局机关各处室、各检查分局、各直属单位：　　为贯彻落实新修订的《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28号）（以下简称《办法》）、《国家药品监督管理局关于实施新修订有关事项的公告》（2020年第47号）（以下简称《公告》）等要求，进一步规范全省药品生产许可等有关工作，现就有关事项通知如下：　　一、加强学习，切实做好《办法》《公告》宣贯工作　　省局各相关处室、各检查分局、各直属单位要加大对持有人和药品生产企业的宣贯和培训力度，认真贯彻落实，严格执行《办法》《公告》要求，扎实做好药品生产监督管理工作。指导药品上市许可持有人（以下简称持有人）和药品生产企业主动学习，深刻领会和准确把握《办法》《公告》的精神实质和基本内容，严格落实主体责任，从源头上保证药品质量安全。　　二、有序做好药品生产许可有关工作　　药品生产许可有关事项办理，可登录吉林省网上办事大厅（http://zwfw.jl.gov.cn/jlszwfw/）查阅，积极引导持有人和药品生产企业，了解药品生产许可事项办事指南和办理流程，申请办理药品生产许可的核发、变更等事项要按照要求提交相关资料。　　（一）《药品生产许可证》的申请和核发　　根据持有人自行生产、持有人委托他人生产、药品生产企业接受委托生产和原料药生产企业四种情形，按照《公告》附件要求，省局行政审批办接收申请资料并受理申请。持有人或药品生产企业对其申请材料全部内容的真实性负责。省局按照《办法》第九条规定作出决定。　　《药品生产许可证》除按《办法》第十四条规定载明内容外，在正本生产范围载明剂型，在副本载明相应的车间和生产线，原料药、生物制品等载明品种。　　（二）《药品生产许可证》的变更　　1.《药品生产许可证》许可事项变更。　　持有人或药品生产企业许可事项发生变更的，指导填写《药品生产许可证变更申请表》并提交涉及变更内容的有关材料，由省局审查决定。　　原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的，应当符合相关规定和技术要求。已具备药品批准证明性文件和通过关联审评审批的原料药（包括未实施批准文号管理的中药饮片）的企业在提交涉及变更内容的有关材料时，同步报省局进行药品生产质量管理规范（以下简称药品GMP）符合性检查，现场检查结果符合规定，产品符合放行要求的可以上市销售。　　对变更许可事项涉及药品注册证书及其附件载明内容的，按照国家药品监督管理局药品注册及药品上市后变更管理相关要求办理。　　2.《药品生产许可证》登记事项变更。　　持有人或药品生产企业登记事项发生变更的，指导其及时向省局申请变更，要填写《药品生产许可证变更申请表》并提交涉及变更内容的有关材料。省局行政审批办按《办法》规定办理。　　（三）《药品生产许可证》的重发、补发和注销　　《药品生产许可证》有效期5年届满，需要继续生产药品的，应当在有效期届满前六个月向省局申请重新发放《药品生产许可证》，具体要求和安排另行通知。　　《药品生产许可证》遗失的，持有人、药品生产企业应当申请补发，补发《药品生产许可证》载明内容与原许可证一致。　　持有人、药品生产企业具有《办法》第二十条情形之一的，注销其持有的《药品生产许可证》，并在网站上公告注销信息。　　三、其他需要说明的事项　　（一）依据《药品管理法》和《疫苗管理法》及《办法》的规定，药品委托生产不再作为独立办理的许可项目，按照《办法》有关生产地址和生产范围变更的规定办理。　　持有人需要委托生产的，依据《公告》附件提交申报材料。受托生产企业无《药品生产许可证》或《药品生产许可证》无相应生产范围的，应首先取得《药品生产许可证》或《药品生产许可证》增加相应的生产范围。受托生产企业为省内企业的，持有人和受托生产企业可同时申请《药品生产许可证》变更或申请《药品生产许可证》增加生产范围，省局可关联审批。　　持有人多品种委托一个或多个企业生产的，可整合各项申报材料，合并提出申请。接受不同持有人委托生产或同一持有人多剂型、多品种委托生产的，可整合各项申报材料，合并提出许可变更申请。　　（二）上市前GMP符合性检查，不作为行政许可事项管理，检查结果纳入药品生产许可证管理，有关变更情况在药品生产许可证副本中载明。申请《药品生产许可证》核发、变更需同时进行GMP符合性检查的，可以同时申请GMP符合性检查。已取得《药品生产许可证》或已经完成许可变更但未进行GMP符合性检查的，企业可另行申请GMP符合性检查。未取得药品批准证明文件的企业，申请《药品生产许可证》核发或变更相应生产范围、生产地址的，应符合《办法》第六条规定，同时完成设施设备必要的确认验证工作，省局按要求进行现场检查，并将在《药品生产许可证》副本中标注未进行GMP符合性检查的附加内容。　　（三）2020年7月1日后，省局不再受理药用辅料生产企业有关药品生产许可证的核发、重发、变更申请。　　（四）2020年7月1日后，省局不再办理药品生产企业关键设施设备变更备案。药品生产企业关键生产设施设备等条件发生变更的，企业应当按照《药品注册管理办法》相关规定，参照相关技术指导原则开展研究工作，全面评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响，并根据影响程度提交补充申请、备案或者报告。　　（五）2020年7月1日后，省局不再办理接受境外制药厂商委托加工药品备案，接受境外制药厂商委托加工药品按变更生产许可事项办理。　　鉴于国家药监局正对《药品生产监督管理办法》配套制度文件体系持续修订完善，省局机关各处室、各检查分局、各直属单位应密切关注相关制度文件的制修订进展和发布执行情况。本通知与相关规定不一致的，按照国家药监局公布的配套制度文件执行。

为规范我市药品第三方物流管理，保证药品质量安全，促进药品第三方物流健康发展，根据国务院《关于第二批取消152项中央指定地方实施行政审批事项的决定》（国发〔2016〕9号）和《国务院办公厅关于进一步改革完善药品生产流通使用政策的若干意见》（国办发〔2017〕13号）等文件精神，我局结合重庆实际，制定了《重庆市药品监督管理局关于加强药品第三方物流监管工作的通知》，现公开征求意见。　　请将修改意见于2020年9月7日前以电子邮件形式反馈我局。　　联系人：唐效鸣　　联系电话：60353705　　邮箱：2896483@qq.com

2019年4月，国家药监局启动了中国药品监管科学行动计划，首批研究项目包括“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”，该项目将通过发布一系列技术指南，建设和完善细胞和基因治疗产品的技术评价体系。近期，我中心组织起草了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，以期为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：高建超，万志红联系方式：gaojch@cde.org.cn, wanzhh@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2020年8月24日人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述（一）前言干细胞指一类具有自我更新、多向分化潜能的细胞，在再生医学领域有广阔的应用前景。人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品（以下称“干细胞相关产品”）作为重要的再生医学产品，可能应用到几乎涉及人体所有重要组织器官的修复及研究人类面临的许多医学难题，在细胞替代、组织修复、疾病治疗等方面具有巨大潜力。本指导原则中“人源性干细胞”包括人胚干细胞、成体干细胞和诱导形成的干细胞。来源包括人的配子、囊胚（体外培养期限自受精开始不超过14天）、脐带、胎盘、脂肪、骨髓等细胞和组织。人源性干细胞衍生细胞治疗产品指由上述人源性干细胞诱导分化，或成熟体细胞转分化获得的细胞治疗产品。当干细胞相关产品进入临床试验时，应遵循《药物临床试验质量管理规范》（2020年修订版）（GCP）等一般原则要求。干细胞相关产品在细胞来源、类型、制备工艺等方面差异较大，而治疗机制和体内活性等相较传统药物更加复杂。为了获得预期治疗效果，干细胞相关产品还可能需要通过特定的给药方法或联合治疗策略来进行给药，因此，在干细胞相关产品的临床研究过程中，需要针对该类产品特点设计严谨科学的试验方案，以保护受试者安全并得到可靠的临床试验数据。（二）目的和适用范围本指导原则适用于按照《药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规进行研发和注册申报的干细胞相关产品，旨在为该类产品开展临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方面提供必要的技术指导，规范药物临床试验申办者(以下简称申办者)和临床试验研究者对干细胞相关产品的安全性和有效性的评价方法，并最大程度地保护受试者参加临床试验的安全和权益。部分干细胞相关产品兼具细胞治疗产品和基因治疗产品的特性。本指导原则的目的不是对其监管属性或分类进行认定，而是基于现有认识，对干细胞相关产品开展临床试验时若干技术问题的建议和推荐，内容不具有强制性，随着研究和认识的深入，本原则内容将继续修订和完善。鼓励申办者适时与药品审评中心就具体试验方案的设计和实施细节进行沟通。（三）定义干细胞相关产品临床试验指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作形成产品制剂后输入（或植入）人体，用于疾病防治的临床试验。体外操作包括干细胞相关产品在体外的提取、分离、纯化、培养、扩增、基因编辑或基因修饰、诱导分化、冻存及复苏、运输等。二、临床试验设计（一）一般考虑1 、伦理考量伦理审查是当今国际通行的控制研究风险的重要手段，涉及干细胞相关产品的临床试验项目必须进行充分的伦理审查。我国的《药物临床试验质量管理规范》(2020年)、世界医学会的《赫尔辛基宣言》(2013版)以及国际医学科学组织委员会(CIOMS)的《涉及人类健康相关研究的国际伦理指南》(2016年)，均制定并确立了人体生物医学研究的伦理标准和科学标准，所有干细胞相关产品临床试验均应遵循尊重原则、受益原则、公正原则、无伤原则四个伦理审查的基本原则。干细胞相关产品临床试验的伦理审查过程应符合我国《药物临床试验质量管理规范》、ICH GCP (E6)等规范文件的要求。干细胞相关产品的临床试验均应符合《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》（2019版，附则六：干细胞临床研究伦理审查）规定。2、研究人群临床试验的受试人群选择取决于预期获益和潜在风险，在不同的临床研究阶段，应利用已获得的研究证据分析受试者的获益-风险预期。在干细胞相关产品的早期临床试验中，可依据预期的作用机制、临床前研究数据及既往相同或类似的干细胞相关产品的人体研究数据等评估受试者的潜在获益和风险。除了潜在获益和风险的评估，试验数据的可评价性也是选择研究人群的重要考量。（1）健康志愿者干细胞相关产品在体内的存活和作用持续时间较长，并具备自我复制和多向分化潜能，其长期安全性风险尚不明确。此外，鉴于干细胞相关产品特性，体内药物代谢动力学（PK）以及药物效应动力学（PD）的研究方法与传统药物相比尚不成熟，可能给健康受试者带来不确定的安全性风险。因此，干细胞及其衍生细胞治疗产品的临床试验通常不考虑在健康志愿者中进行。（2）适应症人群为一项临床试验选择最适当的受试者时有多方面考量，包括潜在风险和获益，以及研究数据的可解读性等。常规治疗失败、缺乏有效治疗手段的受试者能够承受的治疗风险可能更高，或者其病情更能支持承担风险的合理性。此外，因重度或晚期疾病导致生理机能大幅下降的受试者，与病情较轻的受试者相比，耐受额外生理机能损失的能力更低。因此，干细胞及其衍生细胞治疗产品在开展临床试验时，应结合产品作用特点、潜在风险和获益、疾病严重性和病情进展等多个因素综合考虑。研究数据的可解读性也是选择适当研究人群时的重要考量，例如，目标适应症的常规治疗（如药物、手术、物理治疗等）可能影响干细胞相关产品安全性和有效性的评估。选择常规治疗无效、且缺乏有效治疗手段的受试者，可能有助于降低常规治疗对试验药物安全性及有效性评价的影响。如果无法避免干细胞相关产品与常规治疗联合使用，则有必要在临床试验中采用稳定的常规治疗方案，如药物类型、剂量、给药频率等，以提高试验结果的可解读性。（3）儿童受试者对于纳入儿童受试者的临床试验，在儿童开展临床试验前，应已获得相关干细胞相关治疗产品的成人受试者的安全性和耐受性数据。如果申办者拟在无成人安全性研究数据的情况下进行儿童受试者试验，应提供成人研究不可行原因或不首先开展成人研究的依据。3、受试者保护和风险控制（1）受试者筛选除研究人群的一般考虑外，在某些干细胞相关产品的临床试验中，受试者入组时可能正在接受针对目标适应症或其他疾病的治疗。如果受试者在临床试验期间需要暂停现有治疗、或改变现有治疗药物的剂量或给药频率，申办者应谨慎评估暂停或改变现有治疗可能导致受试者病情进展的风险，以及试验产品预期产生的临床获益。只有预期临床获益显著高于暂停或改变现有治疗的疾病进展风险时，才考虑采用该试验方法，同时有必要制定详细的补救治疗方案，避免延误或加重受试者的病情。（2）研究者培训和操作程序记录干细胞相关产品较传统化药或大分子药物，在药物存储监测、细胞复苏、使用配制等方面有较大区别，应该给研究者以及参与临床试验相关操作的研究中心工作人员进行专门培训。对于干细胞相关产品可能产生的不良事件以及预防和处理措施也需要制定相关文件，并对研究者进行相关培训 。当研究者和操作人员的临床经验和技能可能影响产品使用的安全性和有效性时，申办者应该明确参与临床试验的研究者和操作人员的基本资质要求，并对研究者和操作人员进行必要培训。某些情况下（例如同一研究中心有多个操作者），对相关人员进行统一的，特定给药及治疗操作程序的培训，可有效减少配药、给药治疗过程操作差异对于试验数据的影响，有助于研究结果的解读。详细的书面标准操作规程（SOP）也能有助于确保产品给药的安全性和一致性。仔细记录给药过程和后续观察有助于识别研究者和操作人员对方案的依从性，还有助于分析操作或治疗差异与临床结局之间的相关性，并识别可能的操作或治疗优化。（3）研究停止规则在目前国内已经开展的干细胞相关产品药物临床试验中，尚未观察到反复出现的严重安全性风险，但考虑到有限的数据量以及观察时间较短，产品安全性仍需要持续评估。此类产品的试验方案建议包括研究停止规则，以及时控制暴露于风险的程度和受试者人数。研究停止规则通常规定事件（如同适应症或给药方式相关的特定医学事件或死亡）的严重性或发生频率，达到后将暂停入组和给药，直至情况得到评估。基于评估结果，可能修订临床研究方案以降低受试者的安全风险。修订内容一般包括入组标准的修订（例如排除出现特定不良事件风险较高的受试者人群），或者剂量降低、产品配制或给药方式的调整、或受试者安全监测方案的改进等。在研究方案进行调整改进以后，可能考虑恢复试验。因此，研究停止规则不一定终止试验。合理设计的停止规则允许研究者评估和解决在试验过程中识别的风险，确保受试者风险维持在合理水平。（4）风险控制干细胞相关产品的临床安全性受细胞来源、细胞类型、增殖和分化潜能、制备工艺、作用活性等多重因素影响，不良反应的发生时间和严重性也与细胞在体内的存活、增殖和分布等特征密切相关。在临床试验方案中需根据产品特点和前期研究结果，针对临床试验中可能出现的安全性风险，制定全面、可操作的风险控制方案，对具体风险的预防、识别、诊断、处理和预后随访等进行详细描述。4、其他考虑（1）个体化治疗产品的考虑对于自体来源的干细胞及其衍生细胞治疗产品，其生产过程高度个体化，需要为每例受试者单独生产，生产过程可能需要数周时间。如果产品生产出现问题，可能导致受试者无法参加临床试验。临床试验过程中出现生产失败时，深入分析失败原因非常重要，这些分析可能有助于改善后续试验的受试者筛选标准，降低生产失败概率，或者针对生产失败制定应急治疗方案，改进后续临床试验设计。研究方案还应明确规定，对于生产失败无法按计划给药的受试者，是否再次尝试生产和治疗，以及是否将招募新的受试者入组，以替换未接受治疗的受试者。不能按计划治疗是临床试验可行性评估的一部分，也可能是一个重要的试验中止点（甚至终点），应制定计划统计未能治疗的受试者比例，分析未能进行产品给药的原因，并评估未能给药对受试者造成的后果。（2）临床试验的可行性评估很多干细胞相关产品的生产环节和给药过程需要专门的设备和操作程序，产品的保存、转运和使用过程较传统药物复杂，建议在首次人体试验正式实施前，研究评估干细胞及其衍生细胞治疗产品运输、研究中心存储、配制等各个环节操作的可行性，并制定相应的实施方案，对临床试验早期发现的产品供应、保障程序中存在的问题，需要及时处理解决。（3）非临床研究的完整性完整的非临床研究有助于了解干细胞相关产品的作用机制、体内增殖/分化/迁移、急性和长期毒性、致瘤性等生物学特性，是人体临床研究的重要补充，对于确定临床研究的给药方案、预测细胞在人体内的分布和安全性等有重要意义。申办者开展干细胞相关产品的临床研究前，须参考药品审评机构及ICH等发布的相关指导原则开展非临床研究，并在注册申报时递交给药品审评机构。（二）探索性临床试验1、探索性试验的目的早期探索性试验，尤其是首次人体试验（first in human, FIH）的主要目的是探索安全性和耐受性。安全性评估包括对潜在不良反应性质和发生率的评估及其与剂量之间关系的估计。干细胞相关产品的探索性试验设计，通常还会考虑不同于其他药品的临床安全性问题（例如体内异常增殖和成瘤性、宿主抗移植物反应等）。探索性试验的一个常见次要目的是对产品活性进行初步评估，如临床症状改善、细胞在体内的增殖存活和生物分布、药效学活性及生物学活性相关指标等，为后续验证性临床试验确定给药剂量和给药方案，以及明确研究设计、研究终点、统计假设等提供数据基础。2、剂量选择和递增探索（1）临床起始剂量与其他传统药物相比，干细胞相关产品的非临床研究方法受到多种因素影响，例如动物模型的选择、免疫应答的种属差异等，对人体安全起始剂量的预测可能不如小分子药物精确。如果有可用的动物实验或体外数据，可能有助于判断初始细胞剂量的风险水平。如果有同类或相关产品的既往临床数据（即使采用不同给药途径或不同适应症），也有助于预测临床起始剂量。（2）剂量递增和队列规模干细胞相关产品在FIH试验中选择剂量增幅时，应考虑非临床研究及类似产品的临床数据中剂量变化对受试者安全性和有效性的影响。对每一剂量水平的受试者数量的要求，应考虑不同适应症人群对风险的可接受程度，或者安全性的评价要求。相对于严重危及生命疾病的患者，在慢性病或非致命性疾病患者中开展临床试验时，可能需要通过更大的队列规模提供更高的安全保障。此外，其他研究目的，如耐受性和临床药理学活性评估等也可能影响队列规模及剂量增幅的设计。（3）给药方式在FIH试验中，一般采用受试者之间设置一定间隔、逐例给药的方式，避免多个受试者同时暴露而增加安全性风险。对首例患者应加强不良事件监测，还要考虑迟发性不良事件。向同一剂量组内下一例受试者或下一个剂量组受试者给药前，应规定一定的随访间隔，以观察急性和亚急性不良反应。间隔期的选择一般基于非临床研究中急性或亚急性毒性的发生情况，细胞在体内的活性持续时间和/或既往类似产品在人体中的应用经验。干细胞相关产品可能在受试者体内长期存活，在对产品毒性和活性持续时间有初步了解之前，可能较难预测重复给药的风险。因此，建议首次用于人体的干细胞相关产品采用单次给药方案。当已有研究证据提示安全性风险较低且多次给药可能增加活性时，在早期试验中有可能采用多次给药的方式。（4）最大耐受剂量对最大耐受剂量（maximum tolerance dose, MTD）的摸索通常通过剂量递增设计实现。干细胞相关产品可接受的毒性或不良反应的严重程度，应基于疾病的严重性和获益风险预期进行判断，建议申办者在临床试验方案中明确探索方法。对于干细胞相关产品，还可以通过剂量探索确定其生物学活性范围或最佳有效剂量，如果在较低剂量水平可以观察到稳定的生物学活性或临床获益，申办者可能不必要确定MTD。但须认识到，早期研究往往难以准确估计产品的有效推荐剂量，申办者需仔细评估早期研究未能确定MTD对后续试验的影响，原则上确证性临床试验剂量不应超出探索性研究的剂量范围。3、探索性试验对照设置早期探索性临床试验以观察安全性为主，对照设置的重要性不如确证性试验，如果合并用药影响本品的不良反应观察，或者在早期探索性研究中初步观察产品活性或疗效，申办者可能有必要设置对照。当临床上对疾病进程的认识尚不充分，或入组受试者的疾病严重程度差异很大时，设置平行对照组对于评价试验产品的安全性或有效性就更加重要。如果需要设置对照，对照品的选择应考虑研究目的、疾病的进展程度和严重性、治疗选择等多重因素，例如，I期临床试验采用安慰剂对照可能有助于评价试验产品的安全性，并初步评价有效性。4、探索性试验的其他考虑申办者可以基于总体临床研究规划考虑早期探索性研究的设计，在早期研究中纳入有助于未来产品研发的设计要素，例如，在I期临床试验中设置有效性或体内药效学观察指标，以收集有效性的初步证据。申办者可能考虑将早期研究设计为I期和II期合并进行的I/II期试验，在剂量递增和推荐剂量明确后，进入扩展期，以推荐的剂量水平继续入组额外的患者，进一步观察干细胞相关产品的疗效。如果采用该类设计，在试验方案中应明确从剂量递增阶段转到扩展阶段的原则和方法。（三）确证性临床试验与其它药物一样，干细胞相关产品的确证性研究（或关键研究）的目的是确认探索性研究中初步提示的安全性和疗效，为药品注册提供关键的获益/风险评估证据。确证性研究的目标人群、主要和次要终点的选择、研究持续时间、样本量估计和统计学设计等应符合具体治疗领域的一般指南要求。1、对照和设盲良好的随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）是确证性研究中优先推荐的设计方法，该研究方法可以消除受试者的基线差异、减少偏倚，有利于客观评价试验产品的治疗效果。对于某些适应症，可能缺少合适的对照药物，或伦理上不宜采用安慰剂作为对照药，可考虑与最佳支持性治疗进行对照。干细胞相关产品的确证性试验通常建议保持盲法，对于部分自体来源的干细胞及其衍生细胞治疗产品，研究者或医务人员参与细胞的采集并配合操作给药过程，这种情况下有必要采用其它方法降低试验的偏倚，如设立不受研究者影响的独立审评委员会（independent review committee，IRC），对临床终点进行判读并作为主要终点的判定标准，或对研究者评估的结果进行敏感性分析。2、疗效和安全性在确证性临床试验中，针对适应症或目标人群选择合理的临床疗效终点是临床评价的基础，支持干细胞相关产品批准的临床试验终点通常应当是直接反映临床获益的指标，疗效指标的评价标准须与适应症相关的诊疗指南或临床共识保持一致。生物学活性指标如细胞因子或生物标志物的变化、合并用药或伴随治疗的减量或停止等通常不作为确证性临床试验的主要疗效评价标准。任何未经验证的终点或替代终点应首先在探索性研究中确认与患者临床获益的相关性后，才能用于确证性临床试验。干细胞相关产品可以在体内存活较长时间，并产生长期疗效。对于异体来源的干细胞相关产品，反复给药可能诱导机体产生免疫应答，进而降低重复给药的有效性或增加安全性风险。因此，确证性试验的临床终点还应关注疗效的持续时间，建议申办者根据目标人群的疾病特点和临床获益评价标准，设置足够的观察期以评价受试者的长期获益。在确证性临床研究阶段应继续监测安全性风险，分析重要和潜在的风险信息，包括迟发性不良事件（如致瘤性）的发生率、严重性和危险因素等，并有必要采取措施使风险最小化。安全性分析集应足够大，以充分评价干细胞相关产品的安全性，以确保上市后的安全使用。如果临床试验过程中出现药学重大变更，应在确证性试验开始之前实施这些变更，并从临床角度评价工艺变更对产品疗效和安全性的影响。三、临床试验结束后研究（一）临床试验受试者的长期随访由于干细胞相关产品长期存活及持久性作用的不确定性，申办者应对临床试验期间接受治疗的所有受试者进行适当的长期随访。建议申办者在完成临床试验方案设定的访视后，继续关注受试者的疾病预后、长期疗效、免疫功能变化以及肿瘤形成等迟发性安全风险，并观察产品在体内的持续存在时间、免疫原性等。随访时间主要取决于干细胞相关产品的风险水平、疾病进程的认识等，应在不短于迟发不良反应事件预期发生的时间段内，尽量观察到由于产品特性、暴露性质等给受试者造成的风险。干细胞相关产品的风险水平与多种因素有关，如细胞来源、增殖或分化潜能、体内存活和作用时间、是否有外源基因表达、是否具有转分化能力等。例如，间充质干细胞产品的增殖或分化潜能有限、免疫原性相对较低，建议对于间充质干细胞或符合间充质干细胞特征的细胞治疗产品进行不少于2年的随访，以观察成瘤性等迟发性安全风险。其他类型的干细胞相关产品，需要根据细胞特性或风险水平进行适当调整。根据临床试验的研究计划和持续时间，长期随访可能作为临床试验的一部分，或者设计为一项单独研究，如果对长期监测有一个单独的研究方案，在受试者参加临床试验前，除获得受试者对临床试验的知情同意外，还应获得其对长期随访研究计划的知情同意。如果长期随访作为临床试验的一部分，随访时间可能超过主要终点或获益风险评估所需要的观察时间，这种情况下，通常无需在开始后续试验或提交上市申请之前完成长期随访。儿童受试者可能因较为年幼而存在长期药物活性影响，干细胞相关产品给药后的长期随访可能需要监测对生长和发育的影响，因此，较长时间的临床随访数据对于评估安全性和发育影响可能很重要，尤其是在婴儿和年幼儿童中进行临床试验时。与成人相比，在儿童受试者中监测长期安全性和作用持续时间可能更加困难，申办者在拟定长期随访计划时应予以妥善考虑。（二）上市后研究或监测干细胞相关产品的治疗方式和体内活性特征与传统小分子或生物大分子药物有较大区别，目前尚缺乏该类产品在人体中大规模研究和应用的经验。由于临床试验的持续时间和受试者数量有限，上市后通过收集真实世界数据，有助于进一步观察产品的长期疗效，或暴露罕见的不良反应等。因此，申办者取得产品的上市许可后，可能有必要通过上市后观察性研究或重点监测等方式，收集真实世界中的有效性及安全性等信息，并通过药品定期安全性更新报告（PSUR）或药品再注册等途径与监管部门进行沟通。四、干细胞备案临床研究结果用于药品注册审评的评价要点原国家卫生计生委和原国家食品药品监管总局于2015年7月印发的《干细胞临床研究管理办法（试行）》（以下称“管理办法”）和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》对干细胞备案临床研究提出了明确的技术要求，依据管理办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。如果申办者向药品监督管理部门递交药物临床试验申请之前，已按管理办法要求开展了备案的干细胞临床研究，并拟用于药品注册申报，应按照《生物制品注册分类及申报资料要求》，提供备案临床研究中使用的干细胞相关产品的药学、非临床及临床研究相关信息，其中，临床研究报告应按照《ICH E3：临床研究报告的结构与内容》进行撰写并提交。药品审评部门对备案临床研究结果进行技术评价的主要目的和评价标准与药物临床试验相同，即判断干细胞相关产品的安全性、有效性或体内增殖存活和代谢特性等是否达到临床研究的预期目标。如果申办者拟将备案临床研究数据用于支持药品注册，应基于取得的备案临床研究结果，制定后续研发规划或后续临床试验方案，明确研究目标、研究人群和研究方法等。（一）干细胞备案临床研究用于药品注册审评的必要条件1、工艺和质量一致性稳定的生产工艺可以保证细胞治疗产品的质量稳定性，有助于确保临床试验结果的一致性。干细胞备案临床研究数据用于药品注册申报时，申办者应确保干细胞相关产品的药学研究符合药品注册申报的相关技术要求，并提供备案研究中使用的干细胞相关产品的生产工艺参数和生产检验记录等，以证明备案研究中使用的干细胞相关产品与药品注册申报产品的药学一致性或可比性。如果药品注册申办者在临床研究过程中变更了干细胞相关产品的原材料、生产或制备工艺及质量标准等，应解释变更原因，对变更后的产品进行质量可比性研究，并评估变更对产品安全性或有效性的影响，相关研究结果应在递交新药临床试验申请时提供给药品审评部门。2、临床研究的合规性和数据完整性当申办者拟将干细胞备案临床研究结果用于支持药品注册申报时，备案临床研究的策划准备、实施过程、改进和监查记录，以及研究者对临床研究报告真实性、完整性、准确性和可溯源性的确认过程和记录，均应按照《药物临床试验必备文件保存指导原则》的要求进行保存，供药品注册申办者稽查或药品监督管理部门检查。如果临床研究过程中存在违反我国《药物临床试验质量管理规范》、损害受试者利益等情况，或未按照《药物临床试验必备文件保存指导原则》等指导原则保存临床研究原始资料或文件，导致临床研究结果无法溯源，或申办者递交的备案临床研究报告缺乏临床研究的关键信息，如受试者筛选入组和基线情况、给药方法、安全性及有效性评价和随访结果、合并用药等，导致难以对备案研究结果进行评价时，干细胞备案临床研究结果不能作为干细胞相关产品注册申报的支持性证据。（二）干细胞备案临床研究用于药品注册审评的评价结论干细胞相关产品不同临床研究阶段的主要目的、观察指标和试验方法不同，探索性临床试验的研究目的是探索干细胞相关产品的安全性、耐受性以及后续临床试验的给药方案，为确证性临床试验的研究设计、给药方法、观察终点等提供基础。确证性临床试验的研究目的是确证干细胞相关产品的疗效和安全性，为支持注册提供获益/风险评价的基础，同时确定剂量与效应的关系。当备案临床研究数据用于药品注册申报时，申办者需要基于备案临床研究结果，制定产品研发计划及相应的临床试验方案。药品审评部门将对备案研究的科学性、研究进展程度以及积累的安全性或有效性结果等进行分析，在此基础上判断申办者拟定的临床研发计划或临床试验方案是否科学合理。鼓励申办者与药品审评中心就备案临床研究结果，以及拟实施的临床研发计划或临床试验方案等进行沟通交流。基于备案临床研究结果，药品审评部门的评价结论可能包括：1、备案临床研究数据提示较高安全性风险，可能无法获准开展注册临床试验如果备案临床研究中出现损害受试者健康和安全的严重不良事件，且申办者制定的风险控制措施不能确保及时识别和处置相应安全性风险，并保障受试者安全；或者非临床安全性研究提示重要安全性风险，且已有人体研究数据无法排除相关风险时，申办者可能有必要暂停临床试验，待查明安全性风险原因，完善相关研究并排除安全性风险后，再考虑继续开展临床试验。2、备案临床研究能够提供初步安全性信息，可能需要扩展探索性临床试验以初步探索有效性，并进一步观察安全性。如果备案临床研究对干细胞相关产品的安全性和耐受性进行了初步探索，研究结果可以提供安全剂量范围和/或给药间隔、体内活性和/或药代动力学、剂量效应关系等信息。在这种情况下，申办者可能在备案研究探索的剂量和给药频率范围内，选择特定的剂量和给药频率，在更大规模的受试者中进一步观察安全性，并初步探索干细胞产品的治疗作用，为明确后续临床试验的试验设计、受试人群、主要终点等提供依据。3、备案临床研究结果初步提示干细胞相关产品在目标适应症中的有效性，且预期获益显著高于风险，可能需开展确证性试验以证明干细胞相关产品的临床价值。如果备案临床研究对干细胞相关产品的安全性、体内活性和/或药代特性、剂量效应关系等积累了较充分的研究数据，研究结果初步提示干细胞在特定剂量和/或给药频率下治疗目标适应症的有效性，且预期获益可能显著高于风险。在这种情况下，申办者可能需要开展确证性试验，利用严谨的试验设计和统计假设，选择合理的主要终点，以证明干细胞相关产品相对于现有治疗手段的临床优势，并提供关键的获益/风险评价依据。4、备案临床研究结果足以满足干细胞相关产品在目标适应症中的获益风险评估要求，可能不需要重复或继续开展临床试验。如果申办者通过探索性和确证性备案临床研究，对干细胞相关产品的安全性和耐受性进行了持续随访和长期观察；明确了干细胞相关产品的作用机制、体内活性和剂量效应关系，以及体内增殖、存活、分布和/或分化等生物学特性；并对干细胞相关产品的有效性进行了科学严谨的研究，临床安全性和有效性记录完整、评价指标科学合理，研究结果足以明确干细胞相关产品在目标适应症人群中的获益和风险，备案临床研究结果可能作为关键支持性证据用于药品注册审评，不需要重复或继续开展药物临床试验，以避免延缓患者获得有效的临床治疗，或者将更多患者暴露在无效治疗中。鼓励申办者在递交申报资料前与药品审评部门进行沟通，就备案临床研究的科学性、研究结果的可靠性及临床研发计划和临床试验方案等进行交流，以提高干细胞相关产品的研究和申报效率。参考文献1.人胚胎干细胞研究伦理指导原则，2003，科学技术部和卫生部2.人体细胞为基础的药物产品指南，2008，欧洲药品管理局3.安全性和有效性随访指南-前沿治疗药物的风险管理，2008，欧洲药品管理局4.临床试验数据监察委员会的操作规范和实践，2013，姚晨等5.干细胞临床研究管理办法（试行），2015，国家卫生计生委、国家食品药品监管总局6.细胞和基因治疗产品早期临床试验设计的考量，2015，美国食品药品监督管理局生物制品评估和研究中心7.药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则，2016，国家食品药品监管总局8.细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)，2017，国家食品药品监管总局9.干细胞通用要求，2017，中国细胞生物学学会干细胞生物学分会10.涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南，2019，国家卫生健康委医学伦理专家委员会办公室、中国医院协会11.药物临床试验质量管理规范，2020，国家食品药品监管总局、国家卫生健康委12.生物制品注册分类及申报资料要求，2020，国家药品监督管理局13.药物临床试验必备文件保存指导原则，2020，国家药品监督管理局《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、背景和目的近年来，全球细胞和基因治疗产业的发展速度不断加快，成为生物医药行业发展最为迅速的领域之一，我国细胞和基因治疗产品的研发和注册申报数量也逐年增加，特别是人源性干细胞及其衍生细胞等治疗产品。我国《药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规中明确了细胞和基因治疗产品研发的法律法规和注册申报要求。为了完善细胞和基因治疗产品的监管和技术评价体系，国家药监局将“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”纳入2019年4月启动的中国药品监管科学行动计划首批重点研究项目，其中制定并发布人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品研发相关技术指导原则是构建干细胞等再生医学产品技术评价体系的重要内容，有助于引导该类产品研发和申报的规范开展。2017年，原国家食品药品监督管理总局发布《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行)》，对细胞治疗产品研发的技术要求进行了总体阐述。人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品在细胞来源、类型、制备工艺等方面异质性较大，治疗原理和体内活性作用相较传统药物更加复杂。因此，在上述指导原则的基础上，有必要进一步细化该类产品开展临床试验的技术建议，以便为药品研发注册申请人及开展药物临床试验的研究者提供更具针对性的建议和指南。二、起草过程本指导原则由药审中心生物制品临床部和“细胞和基因治疗产品技术评价与监管体系研究”合作单位中国科学院干细胞与再生医学创新研究院共同起草。本项工作自2020年4月启动，2020年7月形成初稿，国内部分临床专家参与修订，8月上旬形成征求意见稿。三、主要内容与说明本指导原则介绍了人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品在开展临床试验时的一般考虑及个体化治疗产品的特殊考虑，对该类产品开展探索性临床试验和确证性临床试验的研究目标、研究方法和评价方式等进行了阐述。并对由研究者发起、卫健委备案的干细胞临床研究如何用于药品注册申报进行了具体说明，以期加快我国干细胞相关治疗产品的临床研究，提高注册申报效率。本指导原则的内容适用于按照药品管理相关法规进行研发和注册申报的人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品，旨在为该类产品开展临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方面提供必要的技术指导，以减少受试者参加临床试验的风险，并规范对该类产品的安全性和有效性的评价方法。部分人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品兼具细胞治疗和基因治疗产品的特性。本指导原则的目的不是对其监管属性或分类的认定，而是基于现有认识，对该类产品开展临床试验时若干技术问题的建议和推荐，内容不具有强制性，随着研究和认识的深入，原则内容将继续修订和完善。鼓励申办者与药品审评中心就试验方案的具体设计和细节进行沟通。

各市市场监督管理局、省综改示范区市场监督管理局:根据省新冠肺炎防控工作领导小组工作部署，经报省市场监督管理局同意，即日起，全省药品经营企业( 含药品批发、药品零售企业)解除退烧药品暂停销售的管控措施。其他相关工作按照省新冠肺炎防控工作领导小组工作部署要求执行。

有关药品生产企业：为贯彻落实《药品生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第28 号），规范我省药品生产企业接受委托生产行为，按照《国家药监局关于实施新修订一、现场检查分类原则（一）生产受托品种涉及的车间或者生产线未经过GMP符合性检查或停产1年以上的，受托方应先向省局申请进行GMP符合性检查。（二）生产受托品种涉及的车间或者生产线经过GMP符合性检查的，省局依据风险研判的原则，对受托方开展相应现场检查。1.接受无菌注射剂等高风险品种委托生产的，必须进行现场检查。2.接受第一条以外的其他品种委托生产的，经过GMP符合性检查时间跨度不超过1年，且一直处于正常生产状态的，原则上不再进行现场检查。3.接受第一条以外的其他品种委托生产的，经过GMP符合性检查时间跨度超过1年不满3年的，必须进行现场检查。二、受托方按照以下要求准备资料（一）拟接受委托生产基本情况，包括企业名称、拟生产品种、剂型、工艺及生产能力（含储备产能）；（二）拟接受委托生产的范围、剂型、品种、质量标准及依据；（三）拟接受委托生产剂型及品种的工艺流程图，并注明主要质量控制点与项目、拟共线生产情况；（四）拟接受委托生产车间或生产线主要生产设备及检验仪器目录，主要设备确认或验证情况；（五）药品出厂放行规程；（六）委托协议和质量协议；（七）材料全部内容真实性承诺书；（九）按材料顺序制作目录，加盖企业公章。三、药品生产企业为下列情况之一的，当年不允许接受委托生产：（一）凡在一年内抽检三次不合格的；（二）凡在上年度药品生产企业量化分级评级等级为D级的；（三）凡在日常监督检查中发现药品生产企业存在较大风险隐患的。四、其他要求（一）受托方应以委托方生产的药品为对照，按商业化产量连续生产三批产品，全面深入地开展比对研究。委托生产批准后，委托方应对受托方生产的连续三批药品进行抽样并送委托方或受托方所在地省级药品检验机构检验，检验合格，经委托方审核放行方可上市销售。（二）现场检查实施前，应当根据检查任务制定检查方案，现场检查要严格按照检查方案实施现场检查，如实做好检查记录并形成检查报告。省局负责将检查结果以局函的形式回复给委托方所在地省级药品监督管理部门或受托方企业。（三）对于特殊情况，需附条件批准的情形，依据风险研判的原则进行具体回复。（四）河北省内药品生产企业接受委托生产适用本通知。河北省药品监督管理局2020年8月21日（信息公开类型：主动公开）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

近日，省局印发了《安徽省药品监督管理局行政执法文书格式范本》，统一和规范省级药品监管行政执法文书格式。《格式范本》涉及文书51种，涵盖处罚立案、调查取证、案件审核、告知听证、处理决定、文书送达、执行结案等行政处罚各个环节以及约谈、暂停生产销售等行政处理行为，并对案件管辖、移送、审批以及立卷归档等内部程序使用的文书加以规范。同时制定了配套的“一对一”使用说明，供执法人员参考使用。统一和规范执法文书，是落实行政执法“三项制度”的重要举措，对于规范行政执法关键环节，提升行政执法能力和水平具有较强的指引作用。《格式文本》在国家市场监管总局文书范本的基础上，统筹考虑了药品执法及我省派出机构设置的实际，着力规范完善文书格式化内容、种类以及执法环节。一是完善了文书内容。删除了不符合药品执法的适用情形，比如《案件移送函》中的“管辖困难”。以简洁、便于识别统计为出发点，设计了文书编号规则。针对派出机构部分独立执法的情况，对复议和诉讼的救济途径进行了统一规范。二是完善了文书种类。删除适用于价格违法行为的《责令退款通知书》以及通用型的《抽样记录》。增加了《封条》《陈述申辩笔录》《陈述申辩复核意见表》《强制执行申请书》等9个文书。三是完善了执法环节。为增强案件办理的合法性和合理性，结合以前食药监管的做法，补充了《合议记录》。《药品管理法》中明确了约谈、暂停生产销售等行政处理措施，为此省局将处罚文书拓展延伸为执法文书，编制了责任约谈等文书范本。《格式范本》主要适用于省级监管执法。为加强对基层药品执法指导，《格式范本》规定，各市、县市场监管局在药品、医疗器械、化妆品安全监管行政执法中，若《市场监管总局关于印发的通知》（国市监法〔2019〕55号）对相关文书未作规定的，可以参照使用。

广东省药品监督管理局通 告2020年 第70号　　根据国家药监局综合司《关于启用新版《药品生产许可证》等许可证书的通知》（药监综药管〔2019〕72号）要求，2019年9月1日起启用新版《药品经营许可证》，现将我省更换新版许可证有关事宜通告如下：　　一、2019年9月1日（含当天）后新核发（换发）《药品经营许可证》的企业，无需更换新版许可证。　　二、我省药品批发、零售连锁总部《药品经营许可证》已实施电子证照，省局将统一更换新版许可证，有效期与原证一致。2019年8月31日（含当天）前已核发（换发）《药品经营许可证》的企业，自2020年8月17日起可自行下载新版许可证，下载操作指南详见“新版药品经营许可证下载指引”（附件1）。　　各企业下载许可证后请认真核对信息是否与原许可证核准内容一致，如信息不符的，请及时与我局联系，联系电话：37886148，邮箱：abcd2320@126.com。　　三、为便于统一管理，2019年8月31日（含当天）前已核发（换发）《药品经营许可证》的药品零售企业（含连锁门店），由各市县区市场监督管理局组织在2020年12月底前为其更换新版许可证，有效期与原证一致。

为贯彻落实药品安全监管“四个最严”要求，进一步规范我市药品监管领域行政处罚裁量权，推动严格规范公正文明执法，市药监局组织起草了《天津市药品监督管理局行政处罚裁量适用规则（试行）（征求意见稿）》。现广泛征求社会各方面意见，有关单位和各界人士如有意见或建议，请于2020年9月4日前通过电子邮件反馈至syjjzcfgc@tj.gov.cn，邮件请注明“征求意见反馈”及联系方式。感谢您的参与和支持。

为贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》关于药品零售连锁经营的有关要求，依据《药品经营质量管理规范（2016年修正）》第一百八十条有关规定，国家药监局起草了药品零售连锁附录（征求意见稿），现向社会公开征求意见。请于2020年9月4日前，将有关意见通过电子邮件反馈至ypjgs@nmpa.gov.cn，邮件标题请注明“药品零售连锁附录意见反馈”。附件：药品零售连锁（征求意见稿）国家药监局综合司2020年8月18日附录7药品零售连锁管理（征求意见稿）第一条　药品零售连锁企业（以下简称连锁企业）的药品经营活动应当符合《药品经营质量管理规范》（以下简称《规范》）及本附录的相关要求。第二条　连锁企业是由企业总部、配送中心（仓库）和若干家药品零售门店构成，三者是一个完整的有机整体。第三条　连锁企业应当按照《规范》的要求，在企业总部统一领导下，建立覆盖包括总部各管理部门、企业物流配送机构以及全部连锁门店的质量管理体系，实施统一企业标识、统一管理制度、统一计算机系统、统一人员培训、统一采购配送、统一票据管理、统一药学服务规范，对连锁门店的经营活动履行管理责任，实现规模化、集团化管理经营。第四条　企业总部应当负责设立与经营实际相适应的组织机构或岗位，明确规定其职责、权限及相互关系，制定质量管理体系文件，指导、监督文件的执行，开展质量策划、质量控制、质量保证、质量改进和质量风险管理等活动，对连锁门店的经营行为和质量管理负管理责任。连锁门店应当确保各岗位人员有效执行企业总部下发的质量管理文件。连锁门店的法定代表人、企业负责人对该门店的药品经营活动全面负责。第五条　企业总部是连锁企业经营管理的核心，负责药品采购、配送及质量与安全控制，以及对连锁门店的统一管理;配送中心（仓库）是连锁企业的药品储存、运输、配送机构，确保储存、运输、配送全过程药品质量;连锁门店是连锁企业的药品销售终端，承担日常药品零售和药学服务业务，确保终端药品销售与服务。（一）企业总部应具备质量管理、药品采购、财务管理、教育培训、人员管理等职能。企业总部法定代表人、企业负责人、质量负责人、质量管理部门负责人以及其他质量管理人员的任职资质应符合《规范》药品批发企业相关要求。（二）配送中心应具备收货、验收、贮存、养护、出库复核、运输、配送等职能。（三）连锁门店按照企业总部的制度、规范要求，承担日常药品零售及药学服务等业务。第六条　企业总部应符合《规范》有关药品批发企业的规定要求，设立独立的质量管理机构，负责质量管理体系构建与实施，督促连锁企业持续合规，建立药品追溯系统，实现药品可追溯。质量管理机构应当负责制订统一的企业总部质量管理体系制度、连锁门店质量管理制度和药学服务规范，并确保其持续、有效施行。第七条　企业总部的企业负责人是连锁企业药品质量的主要责任人，全面负责企业日常管理。第八条　企业总部的质量负责人应当由高层管理人员担任，全面负责连锁企业药品质量管理工作，独立履行职责，在企业内部对药品质量管理具有裁决权。第九条　连锁企业应按《规范》规定配备足够的执业药师或者其他药学技术人员，并建立制度确保执业药师或药学技术人员在职在岗履行药品质量管理与药学服务职责。第十条　连锁企业应设置相应组织机构，规定其职责权限，明确各部门及岗位职责，包括：（1）质量管理、采购、配送中心、门店管理、财务和信息管理等部门职责;（2）企业负责人、质量负责人及质量管理、采购、配送中心、门店管理、财务和信息管理等部门负责人的岗位职责;（3）质量管理、采购、收货、验收、储存、养护、出库复核、运输、门店管理、财务、信息管理、药学服务等岗位职责;（4）与药品经营相关的其他岗位职责。第十一条　连锁企业应制定保证质量管理职责正常履行和所经营药品质量的规章制度及操作规程。内容至少应包括：（1）质量管理体系内审的规定;（2）质量否决权的规定;（3）质量管理文件的管理;（4）质量信息的管理;（5）药品购进合法性审核（供货单位、供货单位销售人员及购进药品）;（6）药品采购、收货、验收、储存、养护、销售、出库、运输的管理;（7）特殊管理的药品、国家有专门管理要求的药品的规定;（8）药品有效期的管理;（9）不合格药品、药品销毁的管理;（10）药品退货的管理;（11）药品追回与配合药品召回的管理;（12）连锁门店药品调剂的管理;（13）质量查询、质量事故、质量投诉的管理;（14）药物警戒制度、药品不良反应报告的规定;（15）门店质量检查考核的管理;（16）环境卫生、人员健康的规定;（17）质量管理与药学服务的教育、培训及考核的规定;（18）设施设备保管和维护的管理;（19）设施设备验证和校准的管理;（20）记录和凭证的管理;（21）计算机系统的管理;（22）药品追溯的规定;（23）财务管理制度。第十二条　连锁企业应制定统一的连锁门店质量管理制度和操作规程，由连锁门店负责具体实施。主要包括：（1）有关业务和管理岗位的质量责任;（2）药品收货、验收管理;（3）药品陈列、销售管理;（4）药品调剂管理;（5）处方药销售管理;（6）药品拆零销售管理;（7）特殊管理药品和国家有专门管理要求的药品管理;（8）记录和凭证管理;（9）药品追回与配合药品召回的管理;（10）收集和查询质量信息、质量事故、质量投诉的管理;（11）中药饮片处方审核、调配、核对的管理;（12）药品有效期的管理;（13）不合格药品的处理管理;（14）环境卫生和人员健康的规定;（15）提供用药咨询、指导合理用药等药学服务的管理;（16）人员培训及考核的规定;（17）药物警戒管理、药品不良反应报告的规定;（18）计算机系统管理;（19）药品追溯的规定;（20）处方审核与执业药师责任管理;（21）执业药师等药学技术人员考勤规定等其他应当规定的内容。第十三条　企业总部应当制定包括下属连锁门店的年度培训计划，统一培训内容，并按规定开展培训工作，建立培训档案。第十四条　企业总部应当制定包括下属连锁门店年度健康体检计划，负责督促连锁企业直接接触药品的从业人员进行岗前及年度健康检查，并建立健康档案。第十五条　连锁企业应按照《规范》及其附录的要求，建立符合药品经营和质量追溯要求的、覆盖企业总部、配送中心（仓库）以及连锁门店的质量管理体系和计算机管理系统，实时控制并记录药品经营各环节和质量管理全过程，确保药品经营全过程可追溯。企业总部、配送中心（仓库）、连锁门店之间应实现计算机网络实时信息传输和数据共享，并有确保数据安全的设备设施及应急措施。计算机系统除符合《规范》的要求外，还应当符合以下要求：（一）系统实现企业总部与连锁门店间的信息传输、数据共享、票据管理功能，信息传输为双向自动实时传输；（二）系统不得支持连锁门店自行采购药品操作；（三）系统不得支持连锁门店自行解除由总部做出的质量控制和药品锁定指令；（四）连锁门店间信息显示系统仅允许查询，连锁门店间业务住来仅限经企业总部审批的调拨操作。第十六条　企业总部质量管理部门负责计算机系统操作权限的审核、控制及质量管理基础数据库的建立、维护及更新。（一）质量管理基础数据库包括供货单位及经营品种资质、供货单位销售人员资质、连锁门店资质、连锁门店经营范围等相关内容；（二）质量管理基础数据与对应的连锁门店及配送药品的合法性、有效性相关联，与连锁门店的经营范围相对应，由系统进行自动跟踪、识别与控制；（三）各连锁门店使用由总部统一维护的质量管理基础数据库。第十七条　企业总部对购进药品、供货单位及其销售人员的合法资质进行审核，并统一采购药品。第十八条　连锁门店根据经营需求通过计算机系统向所属企业总部提出要货计划，总部对门店要货计划进行审核后，按相应的经营范围配送药品；企业总部也可以根据计算机系统中门店药品库存和销售情况，直接向门店配送药品。连锁门店不得自行向其他药品经营企业以及药品上市许可持有人、中药饮片生产企业采购药品。第十九条　配送中心（仓库）应当具有与其药品经营范围、经营规模相适应并符合药品质量特性的储存运输设施设备，配备相应的库房（经营温度敏感型或特殊低温要求、需冷藏、冷冻药品的，需配备足够数量与容量的阴凉库、冷库、冷藏箱、保温箱、冷藏车等设备设施）、仓储管理计算机系统、温湿度自动监测系统。具备收货与验收、储存与养护、出库、运输与配送等职能，并确保药品质量与安全。第二十条　连锁门店经营的药品由所属企业总部统一配送，配送过程应当符合《规范》有关要求。连锁门店不得接收所属企业总部配送以外的其他药品。第二十一条　连锁门店接收企业总部直接配送的药品时，在保证药品质量的前提下，可简化收货、验收程序。收货、验收人员对运输工具和运输状况进行检查，对照计算机系统要货计划和总部配送随货同行单，对药品实物进行通用名称、规格、批号、有效期、生产厂商、上市许可持有人、批准文号、到货日期、到货数量、外包装完整性进行核对，冷藏冷冻药品还应检査在途运输温度。确认药品的质量状态后，在计算机系统中确认和记录，自动生成验收记录。第二十二条　要货计划、配送凭证与实物不符的，由连锁门店质量管理人员与企业总部相关部门联系处理，未经确认不得收货。第二十三条　企业总部制定连锁门店药品调剂管理制度，并通过计算机系统对照各连锁门店具体销售情况，对各连锁门店间的药品调剂实行控制性管理，在计算机系统中对所调剂药品在各连锁门店间的重新分配情况及时调整，有效追踪调剂药品的准确流向。（一）连锁门店间调剂药品应当上报企业总部同意，未经批准，不得自行调剂药品。（二）连锁门店通过计算机系统向企业总部报送需调剂药品的品名、规格、数量、剂型、药品上市许可持有人、生产厂商等数据信息。（三）企业总部应当根据连锁门店药品调剂申请，通过计算机系统开具调剂药品的调剂单据。（四）企业总部应当指定专门人员（经培训上岗）负责连锁门店间调剂药品的调剂配送。（五）连锁门店间调剂的药品，由调入方收货、验收人员进行质量验收，并按照药品验收的有关规定，做好验收记录，妥善保存。（六）冷藏药品、特殊管理的药品、国家有专门管理要求的药品等不能直接进行门店间的药品调剂，必须按照退货和配送流程进行。第二十四条　连锁企业需要委托储存配送的，可将其经营范围内的全部药品委托一家具备相应药品配送资质条件的企业储存配送。（一）连锁企业开展委托储存配送业务前，应对拟受托储存配送企业的储存、运输、配送条件及质量保障能力等进行审查，审查合格后应与其签订质量保证协议/合同，明确双方质量责任以及相关权力与义务，确保委托配送过程的药品质量与安全。（二）受托企业应符合《规范》有关规定，并具备药品现代物流条件，其储存配送能力与连锁企业的药品经营范围相适应。（三）药品配送中出现的质量问题，应按质量协议所规定的权利与义务，由委托、受托双方承担相应责任。（四）企业总部的计算机系统应当与受托方计算机系统数据有效对接，具备相关数据实时共享，实现企业总部能对受托药品配送环节实时控制并记录有关数据的功能。药品配送信息应当由企业总部传输至连锁门店。（五）连锁门店履行收货、验收职责，做好相关记录，及时将结果通过计算机管理系统反馈至企业总部。第二十五条　企业总部应当将受托配送企业列入连锁企业质量管理体系范围，制定定期监督和审核制度。第二十六条　企业总部质量管理部门应当对收集的法律法规、质量信息、药物警戒等信息进行分析后，签署处理意见下发连锁门店，指导监督各连锁门店按照企业总部指令执行，并对执行情况进行检查。组织连锁门店依法实施法律、法规、及质量管理规范。第二十七条　企业总部质量管理部门应定期对连锁门店质量管理制度执行情况进行检查与考核，每年应至少进行1次全覆盖检查。对检查发现的不符合项，应提出整改意见并跟踪连锁门店整改落实情况。第二十八条　连锁门店对发现的质量可疑药品，应立即下架并在计算机系统中锁定。经门店质量管理人员确认不合格或者无法确认质量安全的不得销售。质量可疑药品应当放置在专门区域，与其他药品有效隔离，同时上报企业总部。企业总部负责对不合格及质量疑问的药品处置实施统一管理。第二十九条　企业总部建立统一的企业文化、经营理念、商品体系标识、工作服及工作证等元素，并督促所属各连锁门店实施。第三十条　企业总部统一连锁门店销售凭证式样。连锁门店销售药品时，通过计算机系统自动生成销售票据，并注明各连锁门店名称。第三十一条　连锁企业通过“网订店送”“网订店取”方式销售药品的，企业总部应制定相应的质量管理制度和工作流程，并监督连锁门店实施，确保在企业总部统筹管理下，各连锁门店销售、配送全过程药品质量与安全以及执业药师或其他药学技术人员有效实施药学服务。第三十二条　企业总部违反《规范》等情形暂停经营期间，其所属各连锁门店可将已验收入连锁门店的合格药品在药品有效期内销售完毕。企业总部未恢复经营前，各所属连锁门店不得开展连锁门店间药品调剂活动，也不得从其他单位或个人获取药品。第三十三条　连锁企业根据《规范》及相关附录要求，由企业总部制定统一的药学服务规范，并对从业人员进行统一培训和药学服务管理。各连锁门店执行统一的药学服务规范，保障公众用药安全。第三十四条　执业药师审核处方时，应确保处方符合《规范》及国家有关规定，并对处方审核质量负责；连锁门店执业药师或其他药学技术人员应履行处方调配、核对职责。完成处方审核、调配、核对后，执业药师和其他药学技术人员应签名确认，其签名应经企业总部备案并留档备查。执业药师或其他药学技术人员应按连锁企业制定的统一的服务规范实施药学服务，确保消费者用药合理、安全。第三十五条　企业总部应负责监督连锁门店执业药师履职情况，防止出现未凭医师处方销售处方药、处方未经审核或执业药师未在职在岗履职期间销售处方药的行为。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。