为进一步规范全省药品、医疗器械、化妆品监管领域行政处罚裁量权的行使，根据《中华人民共和国行政处罚法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》《湖南省行政程序规定》《湖南省规范行政裁量权办法》等法律、法规和规章，结合湖南省药品监管实际，湖南省药品监督管理局起草了《湖南省药品监督管理行政处罚裁量权适用规定（试行）》，现公开征求意见，公众可将修改意见于 2021年12月10日 之前发送至电子邮箱：hnfdajcj@126.com或邮寄至湖南省药品监督管理局，地址：湖南省长沙市金星中路469号，邮编：410013。附件：湖南省药品监督管理行政处罚裁量权适用规定（试行）湖南省药品监督管理局2021年12月3日附件湖南省药品监督管理行政处罚裁量权适用规定（试行）（征求意见稿）第一章 总　则第一条 为规范药品、医疗器械、化妆品安全监管行政处罚行为，合理行使自由裁量权，根据《中华人民共和国行政处罚法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》《湖南省行政程序规定》《湖南省规范行政裁量权办法》等法律、法规和规章，结合本省实际，制定本规定。第二条 湖南省各级药品监督管理部门办理药品、医疗器械、化妆品行政处罚案件，在行使裁量权时，适用本规定。法律、法规、规章另有规定的，按有关规定执行。第三条 药品监督管理行政处罚裁量权，是指药品监督管理部门在对辖区药品、医疗器械、化妆品领域违法行为实施行政处罚时，根据法律、法规和规章的规定，综合考虑违法行为的事实、性质、情节、社会危害程度以及行政相对人主观过错等因素，决定是否给予行政处罚、给予行政处罚的种类和幅度的权限。第四条 实施行政处罚裁量权，应当遵循公平、公正、公开的原则和法律效果与社会效果相统一的原则，以事实为依据，以法律为准绳，做到合法、适当。第二章 适用情形　　第五条　依据法律、法规、规章设定的处罚种类、处罚幅度，结合当事人违法情节，行政处罚自由裁量分为不予、减轻、从轻、一般、从重行政处罚五个等级。（一）不予行政处罚。是指因法定原因对特定违法行为不给予行政处罚。（二）减轻行政处罚。是指在法定的处罚种类和处罚幅度最低项以下的处罚。（三）从轻行政处罚。是指在依法可以选择的处罚种类和处罚幅度内，适用较轻、较少的处罚种类或者较低的处罚幅度。（四）一般行政处罚。是指违法行为不具有从重、从轻、减轻、不予处罚等情形，在法定处罚幅度中等限度予以处罚。罚款数额应当在高于从轻处罚，低于从重处罚的限额幅度内处罚。（五）从重行政处罚。是指在依法可以选择的处罚种类和处罚幅度内，适用较重、较多的处罚种类或者较高的处罚幅度。第六条 实施行政处罚行使裁量权，应当结合下列因素进行裁量：（一）涉案产品风险性；（二）违法行为的侵害对象；（三）危害后果、社会影响程度；（四）当事人主观故意程度；（五）违法行为频次及持续情况；（六）涉案产品的数量、货值金额；（七）当事人配合查处表现及改正情况；（八）其他影响裁量的因素。　　第七条 符合下列情形之一的，依法不予行政处罚： （一）不满十四周岁的未成年人有违法行为的；（二）精神病人、智力残疾人在不能辨认或者不能控制自己行为时有违法行为的；（三）违法行为轻微并及时改正，没有造成危害后果的；（四）初次违法且危害后果轻微并及时改正的；（五）当事人有证据足以证明没有主观过错的；（六）超过法定追溯期限的；（七）其他依法不予行政处罚的。 涉案产品数量少、货值低、风险性低、当事人主动中止并纠正违法行为，违法行为尚未造成危害后果和不良社会影响，且不具有从重情节的，可以按前款（三）项所述违法行为轻微并及时纠正，没有造成危害后果的情形不予行政处罚。第八条 符合下列情形之一的，可以依法减轻行政处罚：（一）已满十四周岁不满十八周岁的未成年人有违法行为的；（二）尚未完全丧失辨认或者控制自己行为能力的精神病人、智力残疾人有违法行为的；（三）受他人胁迫或者诱骗实施违法行为，且积极配合调查的；（四）初次违法且危害后果较小并及时改正的；（五）涉案产品经检验检测，不合格项目为非关键项的；（六）社会救助对象有违法行为，危害后果轻微的；（七）主动采取改正、召回或者赔付等措施，消除违法行为危害后果的；（八）生产、批发环节产品货值金额1万元以下，或者零售、使用环节产品货值金额1千元以下，危害后果轻微的；（九）立案调查前，主动供述药品监管部门尚未掌握的违法行为，经查证属实的；（十）配合药品监管部门查处违法行为有立功表现，经查证属实的；（十一）其他依法减轻行政处罚的。第九条 符合下列情形之一的，可以依法从轻行政处罚：（一）涉案产品尚未销售或者使用的；（二）涉案产品风险性低的；（三）主动中止违法行为或者违法行为轻微，社会危害性较小的；（四）主动采取改正、召回或者赔付等措施，减轻违法行为危害后果的；（五）立案调查后，主动供述药品监管部门尚未掌握的违法行为的；（六）在共同违法行为中起次要或者辅助作用的；（七）积极配合药品监管部门调查，如实陈述违法事实并主动提供证据材料的；（八）违法行为持续时间不超过3个月（含3个月）的；（九）当事人因残疾或者重大疾病等原因生活确有困难的；（十）其他依法可以从轻行政处罚的。 第十条 符合下列情形之一的，依法从重行政处罚：（一）符合《中华人民共和国药品管理法》第一百三十七条规定情形之一的；（二）违法行为造成人员伤害后果或者重大财产损失的；（三）在自然灾害、事故灾难、公共卫生事件等突发事件发生时期实施违法行为且直接影响抵御、处置灾害事件的；（四）暴力抗法或故意阻挠、拖延、拒不配合行政执法人员依法执行职务或者对行政执法人员、投诉举报人、见证人、证人等相关人员打击报复的；（五）拒不采取改正、应急或者召回等措施，造成危害后果的；（六）违法行为构成犯罪，人民法院判处刑罚后，司法机关移送应当做行政处罚的；（七）违法行为持续半年以上，被责令停止或责令改正违法行为，仍继续实施的；（八）涉案产品为高风险产品的；（九）在共同违法行为中起主要作用的；（十）胁迫、诱骗、教唆他人违法并且实际发生违法行为的；（十一）同一违法行为同时违反两个及以上不同内容法律规范，或者同一法律规范两个及以上不同内容法律条款以及同一条款规定的两个及以上违法行为的；（十二）其他依法应当从重行政处罚的。违法行为造成人员死亡或者多人伤害等严重后果的，应当依据法定处罚最重的规定给予行政处罚。第十一条 除第七条到第十条规定的不予处罚、减轻处罚、从轻处罚和从重处罚外的其他情形，应当适用一般行政处罚。第十二条 有下列情形之一的，应当认定为“情节严重”：（一）违法行为已造成人员伤亡、较大财产损失等严重危害后果的;（二）违法行为被新闻媒体、网络曝光,造成较大社会负面影响的;（三）生产企业发现其生产的产品或者经营企业发现其销售的产品存在安全隐患,可能对人体健康和生命安全造成损害,不通知销售者停止销售,不告知消费者停止使用,不主动召回产品,不向药品监督管理部门报告,造成严重后果的;（四）拒绝、逃避监督检查,或者伪造、销毁、隐匿有关证据材料的,或者擅自动用查封、扣押物品,导致假药、劣药难以追缴、危害难以消除或者造成严重后果的;（五）生产、经营企业故意隐瞒问题产品来源或流向,导致无法追溯,造成严重后果的;（六）依法责令限期改正违法行为,在限期内拒不改正,违法行为仍在持续的,但法律法规对责令改正拒不改正另有规定的除外;（七）具有本规定第十条规定的两项以上(含两项)情形的;（八）生产、经营企业不建立或者不执行进货检查验收制度,从非法渠道购进不合格产品或原料,或者生产、销售已公开停止销售的产品,造成严重后果的;（九）其它应当认定为“情节严重”的情形。第十三条 同一行政相对人有两种以上违法行为，没有牵连关系的，应当分别裁量，合并处罚；有牵连关系的，选择较重的违法行为从重处罚。第十四条 除法律、法规和规章另有规定外，同一行政相对人的一种违法行为具有多种裁量情形的，按照以下规则实施处罚：（一）行政相对人同时具有两个或者两个以上从轻或者减轻处罚情形的，应当从轻或者减轻行政处罚；具有两种或者两种以上从轻情形且不具有从重处罚情形的，应按照法定处罚幅度下限实施处罚；（二）行政相对人具有两个或者两个以上从重处罚情形且不具有减轻、从轻处罚情形的，应当按照法定处罚幅度上限实施处罚；（三）行政相对人同时具有从重处罚与从轻或者减轻处罚情形的，应该结合案情综合裁量，但不得减轻处罚。对于法律、法规中，在“情节严重”情形下设定了罚款区间的，在区间内分为从轻、一般、从重三个等级依据本规定进行裁量。第十五条 违法行为涉嫌构成犯罪的，应当依法移送有管辖权的公安机关，不得以行政处罚代替刑事处罚。第三章 适用程序第十六条 法律、法规和规章明确规定先责令改正，逾期不改或者拒不改正再进行行政处罚的违法行为，必须先责令当事人限期改正；复查后，发现逾期不改或者拒不改正的，再予处罚。除法律、法规和规章另有规定外，责令限期改正的期限一般不超过30日；确因特殊原因不能在规定期限内改正，当事人申请延长的，经行政处罚实施机关批准，可以适当延长。第十七条 减轻处罚、从轻处罚和从重处罚的，应当在调查终结报告、听证报告、行政处罚告知书、行政处罚决定书或者其他处理决定文书中，对行政裁量的理由进行说明。第十八条 案件审核机构在对处罚案件进行审核时，应当对行政处罚裁量权的行使情况予以审核。对于不予处罚、减轻处罚、从轻处罚、从重处罚的情况主要从以下几个方面重点审核：（一）不予处罚、减轻处罚、从轻处罚、从重处罚的理由是否成立，是否有相关证据支持；（二）减轻处罚、从轻处罚、从重处罚的幅度是否合理、适当；（三）办案机构对于行政相对人提出陈述、申辩意见是否予以研究采纳，没有采纳是否提出充足理由。第四章 监督管理第十九条 湖南省各级药品监管部门应当加强行政执法规范化建设，规范行政处罚裁量权，建立健全行政处罚裁量监督机制。第二十条 上级药品监管部门应当加强对下级药品监管部门行政处罚裁量权行使的指导和监督，发现裁量明显不当的，责令限期改正；逾期不改正的，有权予以变更或者撤销。对于重责轻罚、轻责重罚等滥用行政处罚裁量权的行为构成行政执法过错的，依法依规追究过错责任人的行政责任；涉嫌构成犯罪的，移送司法机关依法处理。第二十一条 湖南省药品监督管理局定期对行政处罚裁量权适用规定进行评估，根据工作实际调整有关规定。第五章 附 则第二十二条 本规定所称“造成严重后果”，是指造成人员伤害后果以及社会危害程度严重的情形。包括最高人民法院、最高人民检察院《关于办理危害药品安全刑事案件若干问题解释》中规定的“对人体健康造成严重危害”或“其他严重情节”“其他特别严重情节”等情形。造成人员伤害后果，是指轻伤以上伤害、轻度以上残疾、器官组织损伤导致功能障碍及其他严重危害人体健康的情形。涉案产品是否“造成严重后果”或“对人体健康造成严重危害”或“社会危害程度严重”认定困难的，可由专家依据法律、法规或相关规定予以认定。第二十三条 本规定所称“高风险产品”包括以下产品：（一）涉案药品属于麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品或者疫苗、血液制品、注射剂药品、急救药品、避孕药品等（经营、使用环节胰岛素除外）；（二）涉案药品非法添加药物成份或者其他化学物质，或者使用非药品原料生产的；（三）涉案医疗器械属于国家重点监管医疗器械目录所列的产品，或者属于国家规定的高风险医疗器械品种；（四）涉案化妆品添加禁用物质或超量添加限用物质的；（五）涉案产品主要使用对象为孕产妇、儿童、危重病人等特定人群；（六）其他可以判断为高风险的产品。第二十四条 行使法律、法规和规章设定的罚款处罚裁量权时，罚款数额（倍数）明确的从其规定；设有罚款区间的分别按照下列方式计算：X为法定最高处罚数额，Y为法定最低处罚数额。减轻处罚：Y×10%以上（含本数）至法定最低处罚数额；从轻处罚：［Y+（X-Y）30%］以下至法定最低处罚数额（含本数）；一般处罚：［Y+（X-Y）×30%］以上（含本数），［Y+（X-Y）×70%］以下；从重处罚：［Y+（X-Y）×70%］以上（含本数）至法定最高处罚数额。第二十五条 本规定由湖南省药品监督管理局负责解释。第二十六条 本规定自 年 月 日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》，督促药品零售企业落实主体责任，我局起草了《药品零售企业主体责任清单（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请于2021年12月7日前将相关意见反馈至电子邮箱yhltjgc.fda@ln.gov.cn。　　特此公告。　　 辽宁省药品监督管理局　　 2021年12月1日附件下载起草说明-药品零售企业主体责任清单（征求意见稿）11.29.docx辽宁省零售药店主体责任清单.xlsx起草说明一、起草背景2019年12月1日，《中华人民共和国药品管理法》进行了修订，进一步明确了从事药品经营活动的法定要求，为了强化药品经营企业知法、守法的责任意识，督促企业严格落实法律、法规、规章要求的企业主体责任，保证药品经营全过程持续符合法定要求。省药监局依据《中华人民共和国药品管理法》《药品经营质量管理规范》以及国家药监局近年来药品流通环节部署的专项整治、专项检查以及监管工作重点等，起草了《辽宁省药品零售企业主体责任清单》（征求意见稿）。二、主要内容依据《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品经营质量管理规范》，药品零售企业包含药品零售连锁企业总部、总部仓库、药品零售连锁企业门店以及其他药品零售企业；药品零售连锁企业总部批发行为的管理应当符合《药品经营质量管理规范》药品批发企业相关规定，药品零售连锁企业总部、门店及其他药品零售企业零售行为的管理应当符合《药品经营质量管理规范》药品零售企业相关规定。按照药品零售企业相应的管理要求，分别制定了《辽宁省药品零售企业主体责任清单》（单体药店）、《辽宁省药品零售企业主体责任清单》（连锁门店），从法定资质等十六个方面，明确了药品零售企业、连锁门店必须严格落实的企业主体责任清单。针对《中华人民共和国药品管理法》在统一质量管理制度、药品追溯、“网售药品”管理等方面的新要求，作进一步说明。（一）关于统一质量管理制度《中华人民共和国药品管理法》第五十三条第二款，明确了药品零售连锁企业统一质量管理的企业主体责任，按照《药品经营质量管理规范》，统一的质量管理制度应当包含统一的质量管理体系文件，供货单位、购货单位、销售人员、采购人员等资格审核，药品采购、收货、验收、储存、养护、销售、出库、运输的管理，计算机管理，药品退货、召回、质量查询的管理，质量事故、质量投诉管理等内容。药品零售连锁企业门店要严格按照总部统一质量管理制度的要求从事药品经营活动。（二）关于药品追溯按照《药品经营质量管理规范》，药品经营企业应当建立来源可查、去向可追、责任可究的药品经营过程全链条追溯体系；按照《中华人民共和国药品管理法》第三十六条、国家药监局《关于做好重点品种信息化追溯体系建设工作的公告》（2020年111号）以及药品零售企业经营范围的要求，药品零售企业经营国家集中采购中选品种、第二类精神药品、血液制品等重点品种的，应确保最小包装单位药品可追溯、可核查。（三）关于“网售药品”按照《中华人民共和国药品管理法》第六十一条：“药品上市许可持有人、药品经营企业通过网络销售药品，应当遵守本法药品经营的有关规定。”这是从事网络销售药品活动遵守法律、法规、规章的法定依据。通过网络销售药品是企业经营手段的一种，企业应当按照法律、法规、规章等要求从事药品经营活动，履行企业主体责任。同时，鉴于网络销售药品的特殊性，企业还应当遵守国家禁止“网售药品”和网络管理的其他规定。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

根据《四川省人民政府关于将一批省级行政职权事项调整由成都及7个区域中心城市实施的决定》（四川省人民政府令第349号）和《中华人民共和国行政处罚法》等法律法规规章规定，现将我局委托成都及7个区域中心城市市场监督管理局实施部分行政职权事项公告如下。一、委托方四川省药品监督管理局二、受托方成都市、泸州市、德阳市、绵阳市、乐山市、南充市、宜宾市、达州市市场监督管理局三、委托行政职权事项（一）对药品零售企业（仅限连锁总部）的监督检查；（二）对第一类医疗器械生产企业的监督检查；（三）对第一类医疗器械生产企业的行政处罚：1.对第一类医疗器械生产企业未依照《医疗器械监督管理条列》规定备案；备案时提供虚假资料的处罚。2.对第一类医疗器械生产企业生产不符合强制性标准或者不符合经注册或者备案的产品技术要求的医疗器械；未按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产或者未依照《医疗器械监督管理条例》规定建立质量管理体系并保持有效运行；监督管理部门责令其依照《医疗器械监督管理条例》规定实施召回或者停止经营后，仍拒不召回或者停止经营医疗器械；委托不具备《医疗器械监督管理条例》规定条件的企业生产医疗器械，或者未对受托方的生产行为进行管理；生产不符合强制性标准或者不符合经注册或者备案的产品技术要求的医疗器械的处罚。3.对第一类医疗器械生产企业生产说明书、标签不符合《医疗器械监督管理条例》规定的医疗器械；生产条件发生变化、不再符合医疗器械质量管理体系要求，未依照《医疗器械监督管理条例》规定整改、停止生产、报告；未按照医疗器械说明书和标签标示要求运输、贮存医疗器械的处罚。4.对第一类医疗器械生产企业未按照要求提交质量管理体系自查报告；未依照《医疗器械监督管理条例》规定开展医疗器械不良事件监测，未按照要求报告不良事件，或者对医疗器械不良事件监测技术机构、药品监督管理部门开展的不良事件调查不予配合的处罚。5.对第一类医疗器械生产企业仍然销售已暂停销售虚假广告的医疗器械的处罚。6.对第一类医疗器械生产企业伪造、变造、买卖、出租、出借医疗器械生产备案凭证的处罚。7.对第一类医疗器械生产企业出厂医疗器械未按照规定进行检验；出厂医疗器械未按照规定附有合格证明文件；未按照《医疗器械生产监督管理办法》第十六条规定办理《医疗器械生产许可证》变更登记；未按照规定办理委托生产备案手续；医疗器械产品连续停产一年以上且无同类产品在产，未经所在地省、自治区、直辖市或者设区的市级药品监督管理部门核查符合要求即恢复生产；向监督检查的药品监督管理部门隐瞒有关情况、提供虚假资料或者拒绝提供反映其活动的真实资料的处罚。8.对第一类医疗器械生产企业未按要求提供维护维修服务或未按要求提供维护维修所必需的材料和信息的处罚。9.对第一类医疗器械生产企业不配合接受监督检查医疗器械，或者拒绝、隐瞒、不如实提供有关情况和资料的处罚。四、委托事项范围受托方所在市行政区域范围内五、委托事项权限受托方在委托事项范围内，依据药品、医疗器械管理的相关法律法规规章和规定，以委托方名义行使下列职权：（一）对药品零售企业（仅限连锁总部）的经营活动进行监督检查。（二）对第一类医疗器械生产企业的生产经营活动进行监督检查。（三）发现第一类医疗器械生产企业违法行为，依法及时制止和纠正。（四）对第一类医疗器械生产企业违法案件立案、调查取证、依法处罚或提出处理意见。（五）负责执行行政处罚决定的事务性工作。六、印章使用受托方以委托方名义实施行政职权事项统一使用委托方印章，印章名称为《四川省药品监督管理局行政执法专用章（城市名）》，具有与四川省药品监督管理局公章同等法律效力。七、委托事项责任（一）委托方责任1.承担受托方根据委托事项和权限实施行政职权行为所引起的行政法律责任。2.对受托方实施行政职权行为进行监督和检查。3.对受托方进行培训和业务指导。4.协调指导解决委托事项办理中遇到的问题。5.对受托方违法或不适当的行政职权行为予以纠正、撤销。造成严重后果的，对委托的事项、权限等予以调整或终止委托。（二）受托方责任1.在委托的权限和范围内，以委托方名义实施行政职权行为，不得再委托其他组织或者个人实施受委托的行政职权。2.建立完善行政执法清单管理、全过程记录、公示等制度，并按规定落实。3.根据法律法规规章和四川省人民政府有关规范性文件的规定，规范行政职权行为。承担超越委托权限范围的行政职权行为所造成的法律后果。4.接受委托方有关委托行政职权事项的监督检查。按照委托方的要求，报告行政职权实施情况。5.通过监督检查等方式发现药品零售企业（仅限连锁总部）的违法行为，及时移交省药监局（检查分局）处理或按照省药监局指定管辖依法查处。八、委托事项期限委托事项自2021年12月1日起长期有效。法律法规规章或委托方的上级机关对行政职权事项或者委托期限另有规定的，从其规定。特此公告。附件：495 20211201 2021年 第18号四川省药品监督管理局2021年11月30日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《神经和心血管手术器械-刀、剪及针注册审查指导原则》，现予发布。　　特此通告。　　附件：神经和心血管手术器械-刀、剪及针注册审查指导原则　　国家药监局　　2021年11月24日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》，现予发布。　　特此通告。　　附件：1.抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则　　　　　2.使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则　　国家药监局　　2021年11月26日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

广东省药品监督管理局通 告2021年 第93号　　为贯彻落实《药品管理法》《药品注册管理办法》以及《药品上市后变更管理办法（试行）》等法规要求，加强药品上市后变更管理，省药品监督管理局制定《广东省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序（试行）》，现予发布，自发布之日起实施。　　特此通告。　　附件：广东省药品上市后变更管理类别沟通交流工作程序（试行）.doc广东省药品监督管理局2021年11月29日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》，指导药品监督管理部门规范开展药物警戒检查工作，国家药监局组织起草了《药物警戒检查指导原则（征求意见稿）》（见附件1），现向社会公开征求意见。请填写意见反馈表（见附件2），于2021年12月31日前反馈至电子邮箱：sunyang@nmpa.gov.cn，邮件主题请注明“药物警戒检查指导原则意见反馈”。　　附件：1.药物警戒检查指导原则　　　　　2.意见反馈表国家药监局综合司2021年12月1日附件1药物警戒检查指导原则（征求意见稿）为落实《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》关于国家建立药物警戒制度等相关要求，指导药品监督管理部门开展药物警戒检查工作，督促药品上市许可持有人（以下简称持有人）落实药物警戒主体责任，保护和促进公众健康，根据《药品检查管理办法（试行）》等有关规定，制定本指导原则。本指导原则适用于省级及以上药品监督管理部门对持有人自行开展及其委托开展的药物警戒活动进行的检查工作；对获准开展药物临床试验的药品注册申请人开展药物警戒检查的，应结合药物安全性特性和临床试验安全信息报告及风险评估，在临床试验期间或上市许可前启动药物警戒检查，具体实施可参照对持有人的药物警戒检查工作。有关检查工作的组织实施，以及检查机构和人员、检查程序、常规检查、有因检查、检查与稽查的衔接、跨区域检查协作、检查结果的处理等相关工作，按照《国家药监局关于印发〈药品检查管理办法（试行）〉的通知》（国药监药管〔2021〕31号）等有关要求执行。一、常规检查重点考虑因素（一）药品特征1.药品安全性特性及药品本身存在的固有风险。2.药品不良反应监测数据及药品不良反应聚集性事件发生情况。3.销售量大或替代药品有限的药品。4.批准上市时有附加安全性条件的药品。5.社会关注度较高的药品。（二）持有人特征6.持有品种较多、销售量大的持有人。7.未接受过药物警戒检查的持有人。8.首次在中国境内获得药品批准证书的持有人。9.组织结构变更、企业发生并购等导致药物警戒体系发生重大变化或对药物警戒组织结构有重大影响的持有人。10.委托生产的持有人。11.委托开展药物警戒活动的持有人。（三）其他情况12.既往药物警戒检查或其他检查情况。13.药品监督管理部门认为需要开展检查的其他情况。二、有因检查重点考虑因素（一）对疑似药品不良反应信息迟报、瞒报、漏报，报告质量差，报告信息不准确的。（二）药品不良反应监测提示可能存在质量安全风险的。（三）未能及时发现、评估、控制或沟通相关风险的。（四）采取暂停生产、销售、使用和产品召回，未按规定告知药品监督管理部门的。（五）未按照规定或者药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究、制定并实施药物警戒计划，且未提供说明的。（六）未按照药品监督管理部门要求提供药物警戒相关资料或提供的资料不符合要求的。（七）延迟实施或没有充分实施整改措施的。（八）其他需要开展有因检查的情形。三、检查方式检查方式包括现场检查和远程检查。现场检查指检查人员到达持有人开展药物警戒相关活动的场所进行的检查。远程检查是基于信息网络技术，采用视频、电话等方式开展的检查。检查组可根据工作需要采取现场检查和（或）远程检查实施检查，可要求持有人在规定时限内提交检查所需的书面材料。四、检查地点检查地点主要为持有人开展关键药物警戒活动的场所。根据检查目的和持有人组织机构设置情况，检查地点还包括持有人自行开展或委托开展药物警戒活动的其他场所。五、缺陷风险等级药物警戒检查发现的缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。重复出现前次检查发现缺陷的，风险等级可以升级。缺项项目共100项，其中可判定为严重缺陷（**）的12项、可判定为主要缺陷（*）的40项，其余48项通常判定为一般缺陷（详见药物警戒检查要点）。六、评定标准检查结论和综合评定结论分为符合要求、基本符合要求、不符合要求。检查组和派出检查单位可根据实际检查情况，参照如下评定标准做出综合评定。（一）未发现严重缺陷项和主要缺陷项，一般缺陷项0~9项，检查结论为符合要求。（二）符合以下任一条件，检查结论为不符合要求：1.严重缺陷项数1项及以上。2.未发现严重缺陷项，主要缺陷项数10项及以上。3.未发现严重缺陷项，主要缺陷项数0~9项，总缺陷项数25项及以上。（三）其余情形，检查结论为基本符合要求。附：药物警戒检查要点编号项目检查要点（缺陷风险建议等级）检查方法和内容检查依据一、机构人员与资源PV01药品安全委员会1. 持有人是否建立了药品安全委员会（**）2. 药品安全委员会职责是否清晰、合理3. 药品安全委员会组成是否满足要求4. 是否建立合理的工作机制和程序，并按程序开展工作（*）查看药物警戒体系组织结构图（包括药品安全委员会组织结构），应包括委员会相关人员姓名、职位信息；查看相关制度或规程文件，应包括委员会职责、工作机制、工作程序等描述；查看委员会工作纪录，如会议纪要、决策文件等；查看决策文件的实施和追踪是否与所描述的相一致。GVP第19、20、99、106条 PV02药物警戒部门5. 持有人是否设置了专门的药物警戒部门（**）6. 是否有部门职责和/或岗位职责7. 部门职责/岗位职责是否全面、清晰、合理查看持有人组织机构图、药物警戒体系组织结构图（如果涉及集团持有人层面的药物警戒，图中应反映与集团中相关单位的关系）；查看药物警戒部门职责和/或岗位职责文件。GVP第19、21、106条，疫苗管理法第54条PV03相关部门8. 持有人是否明确各相关部门的药物警戒职责，相关部门可能包括研发、注册、生产、销售、医学、市场、质量等（*）查看药物警戒组织结构图；查看涉及相关部门职责的文件。GVP第19、22、106条PV04药物警戒负责人9. 持有人是否指定了药物警戒负责人负责本企业药物警戒体系的运行和维护（**）10. 药物警戒负责人的职务、专业背景、资质和工作经历是否符合相关要求，是否熟悉相关法律法规等（*）11. 药物警戒负责人职责是否全面、清晰、合理12. 药物警戒负责人是否在国家药品不良反应监测系统中登记（*）查看药物警戒负责人聘任证明或岗位证明文件、背景和资质证明（如学历和学位证书、技术职称、工作简历、培训证书等）；查看药物警戒负责人岗位职责文件；检查该负责人在国家药品不良反应监测系统中的登记情况；检查该负责人对药物警戒相关法律、法规、规范、指南等的熟悉程度。GVP第23、24、25、75、82、106条PV05专职人员13. 持有人是否配备满足药物警戒活动需要的专职人员（*）14. 专职人员是否具备开展药物警戒活动所需专业背景、知识和技能15. 专职人员是否接受过药物警戒的相关培训，是否熟悉我国药物警戒相关法律法规等（*）了解专职人员数量；查看专职人员聘用证明或岗位证明文件、专业背景证明（如学历学位证书、工作经历、培训证书或培训记录等）；抽查专职人员对药物警戒相关法律、法规、规范、指南等的熟悉程度。GVP第23、26、106条，疫苗管理法第54条PV06人员培训16. 是否制订年度培训计划并按计划开展培训（*）17. 参与药物警戒活动的所有人员是否均接受了培训18. 培训内容是否合理，是否与药物警戒职责和要求相适应19. 是否对培训效果进行评估查看药物警戒培训计划，应包括培训时间、地点、形式、内容、参加人员等；查看培训记录和档案，如培训通知、签到表、培训材料或幻灯视频、培训考核记录、培训现场照片等。GVP第26-28条PV07设备资源20. 持有人是否配备了满足药物警戒工作所需的设备与资源（*）21. 设备资源的管理和维护是否能确保其持续满足使用要求22. 药物警戒信息化系统（如有）是否满足相关要求，是否具有实现其安全、保密功能的保障措施查看办公区域、办公设施、网络环境、资料档案存储空间和设备；了解医学词典、文献检索资源购置情况；查看信息化工具（如存储、分析不良反应报告的数据库软件）或信息化系统（如采用E2B格式的报告系统、信号检测或风险预警系统等），了解信息化系统是否具有系统灾难恢复计划及业务应急计划等；查看安全保密措施是否到位；可要求进行功能演示。GVP第29-31、106条二、质量管理与文件记录PV08质量管理体系23. 持有人质量管理体系中是否包含对药物警戒体系及其活动的质量管理要求，是否对药物警戒体系及活动进行质量管理（**）24. 是否制定了药物警戒质量目标，是否将药物警戒的关键活动纳入质量保证系统中（*）25. 质量控制指标是否具体、可测量，并涵盖药物警戒的关键活动了解持有人如何对药物警戒体系及活动进行质量管理；查看药物警戒体系主文件中有关质量管理的描述；查看持有人质量管理体系相关文件，如制度与规程、质量体系文件记录等。 GVP第6-9、106条PV09内部审核26. 是否制定定期对药物警戒体系及活动开展内审（**）27. 内审是否独立、系统、全面28. 内审前是否制订审核方案，内审记录和报告是否完整（*）29. 对于内审发现的问题是否及时采取纠正和预防措施，并进行跟踪和评估（*）了解持有人如何开展内审，审查组成员情况；查看药物警戒体系主文件中有关药物警戒内审的描述；查看内审计划、内审方案、内审记录、内审报告等；查看纠正和预防措施计划，了解跟踪、评估情况。GVP第11-14、106条PV10制度和规程文件管理30. 制度和规程文件是否覆盖所有药物警戒活动（*）31. 制度和规程文件内容是否合规、清晰、可操作32. 是否建立了文件管理操作规程，文件（包括药物警戒体系主文件）的起草、修订、审核、更新等是否按照规程执行33. 是否对制度和规程文件定期审查和及时更新34. 可能涉及药物警戒活动的文件是否经药物警戒部门审核查看制度与规程文件目录；审查各类制度与规程文件内容及执行情况（可结合具体检查项目进行审查）；查看文件管理操作规程及相关记录。GVP第100-103、106条PV11药物警戒体系主文件35. 是否建立药物警戒体系主文件（*）36. 药物警戒体系主文件内容是否符合相关要求37. 主文件与现行药物警戒体系及活动情况是否保持一致，是否及时更新查看药物警戒体系主文件；查看相关制度和规程中有无主文件更新的要求；查看主文件更新记录及更新内容。GVP第104-106条PV12记录与数据管理38. 关键的药物警戒活动是否有记录（**）39. 记录是否真实、完整、可追溯（*）40. 纸质记录是否字迹清晰易读、不易擦除41. 电子记录是否建立业务操作规程、定期备份、设置权限，数据改动是否能够追踪、留痕42. 是否有措施保证记录和数据的安全、保密、不被损毁和丢失（*）43. 数据和记录保存年限是否符合要求（*）44. 委托开展药物警戒活动产生的记录是否符合要求45. 受让其他药品上市许可持有人的相关药品注册证书时，是否同时获得了药物警戒相关记录和数据（*）查看有关记录和数据管理的相关规程、质量管理体系文件和台账记录、产品移交记录、人员交接记录等；个例不良事件报告记录、收载是否详实全面；医学评估过程是否符合相关规程；预期性的判断是否有证据支持：定期不良事件报告的记录是否涵盖了当期所收集和报告的所有不良事件；结合检查项目审查各类记录是否符合要求。GVP第107-115条PV13委托管理46. 委托开展药物警戒活动的，持有人是否考察受托方的药物警戒条件和能力，双方是否签订协议或在集团内书面约定相应职责与工作机制（*）47. 委托协议是否符合相关要求48. 委托双方工作职责是否清晰、机制是否合理、衔接是否顺畅49. 对受托方是否定期进行审计，对审计结果及存在的问题是否采取了纠正和预防措施（*）了解持有人是否存在药物警戒委托（包括集团内委托）情况；查看药物警戒体系主文件中委托部分相关描述；查看委托协议或书面约定的相关文件；查看受托方审计报告、纠正和预防措施相关记录；查看受托方培训与沟通记录等。GVP第15-18条PV14信息注册与更新50. 持有人是否在国家药品不良反应监测系统中注册用户信息和产品信息，是否按要求变更（包括药品说明书）（*）查看国家药品不良反应监测系统中持有人用户信息和产品信息。GVP第10条三、监测与报告PV15信息收集途径51. 持有人是否建立了自主的疑似不良反应信息收集途径（**）52. 信息收集途径是否全面、畅通、有效；收集途径包括：医疗机构、药品生产企业、药品经营企业、电话、文献、研究和项目、持有人相关网站等（*）53. 对于境内外均上市的药品，是否建立了境外信息收集途径（*）了解持有人信息自主收集的途径和方法，可验证相关报告途径和方法的有效性；查看药物警戒体系主文件中有关疑似不良反应信息来源的描述。GVP第32-38、106条，疫苗管理法第54条PV16信息处置54. 信息收集是否有原始记录（*）55. 记录的信息是否尽可能全面，记录在传递过程中是否保持信息的真实、准确、完整；原始记录表格（如有）设计是否合理56. 严重不良反应报告（含死亡病例报告）、非预期不良反应报告中缺失的信息是否进行随访，随访是否及时，是否有随访记录57. 对监督管理部门反馈的数据信息，是否定期下载并按要求处置（*）58. 配合药品不良反应/事件、疑似预防接种异常反应调查情况59. 产品出口国外且同时在国内上市的，是否及时报告了药品在境外因安全性原因暂停、撤市等信息了解不同途径来源信息的记录、传递、核实、随访、调查等过程；抽查原始记录、随访记录、调查报告；查看监督管理部门反馈数据的下载记录，了解反馈数据的分析评价和报告情况。GVP第40-42条AEFI方案四“调查诊断”、七“职责PV17评价与报告60. 报告表填写是否真实、完整、准确、规范，符合相关填写要求（*）61. 不良反应严重性、预期性、关联性评价是否科学、合规62. 报告范围、报告时限是否合规（*）63. 原始记录、随访记录是否可追溯64. 疫苗持有人是否履行向受种者所在地县级疾病预防控制机构报告所发现的AEFI的职责抽查不同类别（一般、严重、死亡）疑似不良反应/AEFI报告表，查看报告表填写和评价情况；追溯原始记录和随访记录，检查报告内容是否与原始记录的一致；检查报告时限是否合规。GVP第43-54条AEFI方案三“报告”、七“职责”PV18加强药品上市后监测65. 对于创新药、改良型新药及监管机构或不良反应监测机构要求关注的品种，持有人是否结合品种安全性特征进行了加强监测66. 监测方法是否适当67. 对监测结果是否进行了分析、利用了解持有人近五年获批的创新药、改良型新药，以及监督管理部门或不良反应监测机构要求关注的品种情况；查阅加强监测的相关资料，如方案、记录、报告等。GVP第39条四、风险识别与评估PV19信号检测68. 持有人对各种途径收集的疑似不良反应信息是否开展了信号检测（**）69. 信号检测的方法和频率是否科学、适当（*）70. 信号判定（如关注信号的判定，无效信号的判定，优先级判定）的原则是否合理了解纳入信号检测品种的覆盖范围；了解信号检测的方法、频率、程序；了解信号判定的原则和标准；检查信号检测工作执行情况，查看信号检测记录；查看有无检出的信号和重点关注信号（包括呈现聚集性特征的信号）。GVP第55-59条PV20信号分析评价71. 是否对检出的信号进行了评价（**）72. 评价的信息是否全面，是否提出合理的评价意见73. 检测出的呈现聚集性特点的信号是否及时进行了病例分析和情况调查（*）查看信号评价记录或报告，了解评价过程、结果及建议；查看通过信号检测和评价有无发现新的药品风险。GVP第60条PV21风险评估74. 是否对新的药品安全风险进行了评估，并有风险评估的记录或报告（*）75. 评估的内容是否全面、科学76. 是否提出合理的评估意见77. 是否按要求对风险识别和评估过程中发现的风险进行了报告（*）查看风险评估记录或报告，了解评估内容、结果及风险管理建议。GVP第62-68条PV22上市后安全性研究78. 是否根据省级及以上药品监督管理部门要求开展药品上市后安全性研究（**）79. 是否根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究80. 研究方案是否由具有适当学科背景和实践经验的人员制定，由药物警戒负责人审核或批准81. 是否按要求对研究中发现的新信息和药品安全问题进行了评估或报告（*）抽查上市后安全性研究案例，包括研究方案、研究报告，向监督管理部门报告的信息等。GVP第69-78条，疫苗管理法第57条PV23定期安全性更新报告/ 定期获益-风险评估报告82. 撰写格式和内容是否符合《药品定期安全性更新报告撰写规范》或ICH E2C(R2)的要求（*）83. 数据覆盖期是否完整和连续84. 报告是否按规定的频率和时限要求提交（*）85. 报告是否经药物警戒负责人批准同意86. 对提交报告的审核意见是否及时处理或按要求回应（*）查看持有人向国家药品不良反应监测系统提交的定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告，检查报告覆盖期、提交时间、频率；查看是否覆盖所有应提交报告的品种等；抽查近期上报的定期安全性更新报告/定期获益-风险评估报告，检查报告的格式和内容；对于监督管理部门审核意见中有相关要求的，检查是否采取了相关措施。 GVP第79-86条五、风险控制PV24风险管理87. 是否根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险采取适当的风险管理措施（**）88. 对重要风险是否制定了药物警戒计划（*）了解持有人采取风险管理措施的相关情况，如风险控制措施、上市后研究、加强药品上市后监测等；查看持有人证明其采取风险管理措施的相关资料和证据，如药物警戒体系主文件的更新、药品说明书修订或备案申请、药物警戒计划、上市后研究和加强监测方案、报告等。GVP第66、87、97条，疫苗管理法第54、59条PV25风险控制措施89. 是否采取了适当的风险控制措施（*）90. 是否评估了控制措施的有效性或制定了评估方案91. 风险控制措施是否按要求向监督管理部门报告并告之相关单位（*）查看药物警戒计划、药物警戒主文件及其他相关资料；查看持有人报告监督管理部门和告知相关机构的信函、宣传单、签收单等支持文件；了解监督管理部门要求开展风险控制的品种（如修订完善说明书），检查持有人是否已按要求开展或完成相应工作。GVP第87-90条，疫苗管理法第73条PV26风险沟通92. 风险沟通的方式、工具是否适当93. 风险沟通的内容是否适当94. 风险沟通是否及时了解持有人是否开展过风险沟通、何时沟通；了解风险沟通的方法和工具；检查致医务人员的函和患者安全用药提示等风险沟通工具的内容；针对企业说明书修订中增加警示语、严重不良反应、限制使用人群等要求，了解是否开展了风险沟通以及具体情况。GVP第91-95条PV27药物警戒计划95. 药物警戒计划是否经药品安全委员会审核，相关内容是否符合撰写要求96. 药物警戒计划是否实施（*）97. 是否根据对风险的认知情况及时更新药物警戒计划查看药物警戒计划及证明其实施的相关材料。GVP第96-99条，疫苗管理法第57条PV28聚集性事件调查处置98. 对药品不良反应聚集性事件是否及时进行了调查处置（**）99. 是否采取适宜的风险控制措施（*）100. 调查处置情况和结果是否按要求进行了报告（*）了解持有人是否发现或获知药品不良反应聚集性事件；了解聚集性事件调查处置经过；查看调查报告、跟踪报告、总结报告；查看证明企业开展相关风险控制措施的文件或记录。GVP第61、89、132条相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

　　为加强儿童化妆品监督管理，提升儿童化妆品辨识度，保障消费者知情权，根据《化妆品生产经营监督管理办法》《儿童化妆品监督管理规定》，国家药品监督管理局组织制定了儿童化妆品标志，现予公布。　　儿童化妆品标志应当按照国家药品监督管理局规定的图案，等比例标注在销售包装容易被观察到的展示面（以下称主要展示版面）的左上方，清晰易识别。当主要展示版面的表面积大于100平方厘米时，儿童化妆品标志最宽处的宽度不得小于2厘米。当主要展示版面的表面积小于等于100平方厘米时，儿童化妆品标志最宽处的宽度不得小于1厘米。　　特此公告。　　附件：儿童化妆品标志　　　　国家药监局　　2021年11月29日附件儿童化妆品标志 备注：标志的名称为“小金盾”，意在表达包括药品监督管理部门在内的社会各方共同努力，不断提升儿童化妆品的质量安全，为婴幼儿和儿童提供良好的成长环境，守护与关爱儿童健康成长。标志整体采用金色、盾牌造型，金色体现了儿童健康活泼、乐观阳光、积极向上的状态；盾牌代表了对儿童的守护与关爱，对违法违规产品的抵制，同时又增加了标志的辨识度；盾牌中心是儿童张开双手的形象设计，强调守护儿童健康成长的坚定决心。推荐的配色信息：C:38 M:49 Y:81 K:0C:20 M:31 Y:66 K:0C:1 M:16 Y:34 K:0相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件：1.抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则　　　2.使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则附件1抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则一、前言抗肿瘤药物的伴随诊断试剂对采集自肿瘤患者的样本进行检测，其结果可以为患者使用抗肿瘤药物的安全性和有效性提供重要的信息，包括：确定最有可能从药物中受益的患者，确定该药物相关严重不良反应风险较大的患者，确定已经过充分研究具备安全性和有效性的人群亚组等。用于治疗药物监测的产品、药物代谢酶基因多态性检测的产品，不属于本指导原则所述的伴随诊断试剂范畴。近年来，随着精准医学的发展，肿瘤精准治疗药物及伴随诊断试剂在临床广泛应用,相关产业蓬勃发展。目前，伴随诊断试剂的注册申报逐年增多且情况较为复杂，在产品开发形式上，部分产品与抗肿瘤药物共同开发，部分产品则在抗肿瘤药物上市后进行开发。在我国，针对同一个抗肿瘤药物开发多个伴随诊断试剂的现状尤为突出，本指导原则旨在充分考虑我国国情的前提下，为申请人开展伴随诊断试剂临床研究提供指导。本指导原则是针对非原研伴随诊断试剂临床研究的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。该文件为供申请人和审查人员使用的指导性文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本文件相关内容也将适时进行调整。二、适用范围基于伴随诊断试剂及抗肿瘤药物的特点，相关抗肿瘤药物在进行药物临床试验时需采用伴随诊断试剂或临床试验分析方法（Clinical Trial Assay,以下简称“CTA”）进行受试者筛选或已入组人群的分层分析。抗肿瘤药物在中国境内上市时，其关键临床试验中采用的伴随诊断试剂或与关键临床试验中所采用的CTA通过桥接试验证明与CTA等效的伴随诊断试剂，称为“原研伴随诊断试剂”。本指导原则所阐述的非原研伴随诊断试剂，是指抗肿瘤药物上市后，体外诊断试剂生产企业为配合已上市的抗肿瘤药物而申报的伴随诊断试剂（以下简称“申报产品”）。抗肿瘤药物已上市是指该药物针对伴随诊断试剂所申报的适应证在境内已被批准。申报产品如同时满足以下条件可适用本指导原则：一是，申报产品在产品设计开发阶段已明确其伴随的抗肿瘤药物，此抗肿瘤药物应为已上市的一个或几个明确的药物，伴随药物的名称体现在产品说明书中；二是，申报产品所检测的生物标志物（如基因检测产品所检测的基因及突变位点）及依据生物标志物对适用人群的状态划分应与原研伴随诊断试剂具有一致性；三是，申报产品适用的人群及样本类型应与原研伴随诊断试剂一致；四是，申报产品分析性能应与原研伴随诊断试剂具有可比性。申报产品如与原研伴随诊断试剂相比存在差异，如：检测更多的标志物/突变位点、适用更多的样本类型、具有更高的分析灵敏度等，导致用药人群的选择与原研伴随诊断试剂具有显著差异，则针对申报产品与原研伴随诊断试剂具有可比性的研究可参考本指导原则；针对申报产品与原研伴随诊断试剂存在的差异，应提供充分的临床证据证明差异对指导相关药物临床应用的影响，必要时应提供与抗肿瘤药物共同开发的临床试验、桥接试验等证明其伴随诊断的临床意义。三、临床试验要求伴随诊断试剂临床试验目的主要包含两个方面，一方面为确认试剂临床性能，另一方面为确认伴随诊断用途。根据伴随诊断试剂设计开发的特点，确认其伴随诊断用途的临床研究可分为如下几种情况：（一）如为原研伴随诊断试剂，可提交该产品作为伴随诊断试剂参与的药物临床试验资料作为确认伴随诊断用途的临床试验资料，或提交与药物临床试验中所使用的CTA进行桥接试验的临床试验资料。具体可参考与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验的相关要求。（二）申报产品如为非原研伴随诊断试剂，其伴随诊断用途可根据具体情形采用下列适用的方式之一进行研究：与原研伴随诊断试剂进行一致性比对、桥接试验、已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究。针对所伴随的抗肿瘤药物已上市多年、临床应用广泛、意义明确、判读易于标准化的伴随诊断试剂，如申报产品的性能与原研伴随诊断试剂具有较好的可比性，则申报产品伴随诊断用途的确认可采取与原研伴随诊断试剂进行一致性比对的方式，此类生物标志物清单见附录1。申请人拟开发的未包含在附录1中的生物标志物，如有需要可与监管部门充分沟通后确定其伴随诊断临床意义。申报产品所检测的生物标志物中存在针对抗肿瘤药物疗效负性选择的生物标志物。例如RAS基因，已批准的西妥昔单抗说明书中明确载明，该药物不用于RAS基因的突变的结直肠癌患者。针对此类生物标志物，申报产品伴随诊断用途的确认可采取与原研伴随诊断试剂或CTA进行一致性比对的方式，临床试验应重点关注二者的一致性。四、临床试验设计（一）临床性能研究申报产品在开展相关伴随诊断临床预期用途研究的同时，应对产品的临床性能进行研究。建议申请人按照《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，开展临床试验以确认产品临床性能。1.临床试验机构建议申请人选择不少于3家经医疗器械临床试验机构备案的临床机构开展临床试验。临床试验机构应具有病理诊断、分子生物学等检测的优势，实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。临床试验整个过程均应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。2.入组人群入组人群应能够代表产品目标人群的各种特征，而不应仅入组部分典型病例。在合理控制偏倚的前提下，亦可入组既往留存的病例样本。入组的既往病例，其样本保存条件应满足申报产品及对比方法的要求。临床试验入组人群应为产品预期用途中明确的肿瘤患者，样本类型应为产品适用的样本类型。如有必要，临床试验过程中还应评估组织样本中肿瘤细胞的比例等。各生物标志物突变亚组病例的入组情况应依据产品设计特点确定，如基于PCR技术对基因突变进行检测的产品，各突变基因位点均应入组一定数量的病例。临床试验应确保病例入组的合理性。3.对比方法的选择针对基因检测产品，推荐采用参考方法或已上市同类产品进行对比以评估申报产品临床性能，参考方法可为一代测序、技术成熟的二代测序或临床公认的基因检测技术。参考方法的检测可在临床试验机构完成也可委托具有资质的第三方机构完成。委托第三方机构进行参考方法检测的，应提供临床试验机构与第三方机构的委托协议。同时应提供参考方法的详细资料，如：方法原理、所需试剂及仪器、参考方法的性能验证、参考方法质控、典型的实验图谱及数据等。上述资料应由临床试验机构签章确认。对于临床上尚无参考方法或已上市同类产品的生物标志物，如蛋白水平的生物标志物检测等，在充分考虑检测结果具有可比性的前提下，临床试验对比方法亦可采用临床试验机构日常检测所用的实验室检测方法（如免疫组化法）。4.临床评价指标此部分临床试验的评价指标主要包括申报产品与对比方法相比的阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等，并计算各符合率相应的95%置信区间。5.临床试验样本量估算临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。该类产品临床试验重点评估申报产品与对比方法的符合率，故建议采用单组目标值法样本量公式估算最低样本量。样本量估算过程中，评价指标（阴/阳性符合率）的临床可接受标准（P0）应满足临床需求。样本量估算过程中需要考虑临床试验中样本的剔除率，一般而言，样本剔除率不应高于10%。临床试验样本量除需满足上述统计学估算的最低样本量要求外，还应保证入组病例覆盖受试者的各种特征。如临床试验研究有更合理的样本量估算方式，在说明其合理性后亦可采用。6.统计分析统计分析一般以四格表的形式总结两种分析方法的检测结果，并据此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等指标及其95%置信区间。除此之外，还应同时进行假设检验评价两种分析方法的一致性。对于检测标志物覆盖多个标志物/突变位点的产品，如基于PCR技术对基因突变进行检测的产品，检测范围包括多个突变基因位点，临床试验统计分析应在整体统计分析的基础上，针对各突变基因位点单独进行统计分析。临床试验还应对入组人群的人口学及临床特征进行基线分析，包括年龄、性别、肿瘤类型、分期、其他疾病相关信息等，重点分析受试者病理组织样本肿瘤细胞所占比例情况，覆盖所有生物标志物亚组情况，分析对比方法阳性判断值附近样本收集情况。受试者总体特征应满足评价申报产品与对比方法一致性的要求。7.偏倚的控制临床试验方案的设计、实施及结果分析时，应充分考虑偏倚的控制，临床试验实施过程中应注意同步盲法的要求。（二）伴随诊断用途的确认申报产品在进行伴随诊断用途研究之前，应对申报产品伴随的抗肿瘤药物及原研伴随诊断试剂进行充分研究，建议将产品拟伴随的抗肿瘤药物说明书（中国境内上市版）、原研伴随诊断试剂说明书及抗肿瘤药物相关临床试验文献（如有）作为产品临床试验报告附件。1.一致性比对研究针对应用广泛、临床意义明确、判读易于标准化的伴随诊断试剂，临床试验可采用申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA进行比较研究的方法，评价两者检测结果的一致性。1.1对比方法因该类产品往往存在诸多已上市同类产品，为了避免统计学上依次传递现象，对比试剂应选择原研伴随诊断试剂。对比试剂在预期用途、适用人群、样本类型、检测性能等方面应与申报产品具有较好的可比性。针对既往抗肿瘤药物临床试验过程中仅采用了CTA，药物无商品化的体外诊断试剂作为其伴随诊断试剂，且桥接试验、抗肿瘤药物疗效的观察性研究不可行的情况下，申报产品在临床研究过程中，可采用CTA作为其对比方法。如CTA因时间、机构等因素不能直接使用，必要时研究者可重建CTA方法。重建方法的原理、所检测的标志物、性能要求（包括分析性能与临床性能）应与药物临床试验过程中使用的CTA一致，并提供相应证据。对于药物临床试验过程中使用的CTA相关信息及性能应提供相应支持性资料。如申报产品采用此种方法确认其伴随诊断的预期用途，相关申报企业及研究者应与技术审评部门充分沟通。基于产品自身设计及对比试剂的选择，如该部分临床研究能够证明申报产品针对所有生物标志物突变亚组人群临床样本检测的性能，此部分研究可与临床性能研究相结合。1.2入组人群临床试验方案中应根据申报产品的预期用途、目标人群和检测要求等合理确定临床试验受试者的选择要求和样本收集方法，包括：受试者入组/排除标准、是否入组既往留存的病例样本等。入组人群应能够代表产品目标人群的各种特征，应尽可能考虑肿瘤类型、分期、前期治疗方案等方面与伴随诊断试剂适用人群的一致性，各生物标志物突变亚组病例的入组情况应符合临床诊疗实践。在此部分比较研究中，对于入组人群是否使用了相关抗肿瘤药物及所用的抗肿瘤药物是否与申报产品拟伴随的药物一致不做要求。临床试验过程中药物临床疗效不被统计分析，因此申报产品所选择人群的抗肿瘤药物疗效也不会被评价。相应的，对申报产品预期使用人群的药效也不能通过比对研究结果直接评估，临床试验仅确认申报产品与原研伴随诊断试剂在共同的适用人群划分上是否一致。1.3评价方法临床试验中有多种方法可进行申报产品与原研伴随诊断试剂的比较研究，以下介绍其中两种方法：1.3.1与原研伴随诊断试剂的一致性研究采用该方法进行临床试验时，其临床试验机构的选择、临床评价指标、样本量、统计分析、偏倚控制等可参考本章第1部分临床性能研究相关内容。临床试验人口学分析中应增加临床特征分析，包括种族、肿瘤类型、分期、突变状态、疾病复发类型、其他疾病相关信息等，以充分评估申报产品与原研伴随诊断试剂筛选用药人群的一致性。在产品临床试验设计时，应制定更为严格的临床可接受标准。1.3.2与原研伴随诊断试剂的外部等效性研究申请人亦可综合考虑申报产品与原研伴随诊断试剂之间性能的差异，选择其他合理的临床试验设计，如申报产品与原研伴随诊断试剂的外部等效性研究。应用该方法时，应注意在统计分析过程中非劣效性界值的确定应能够满足临床需求，并提供非劣效界值的确定依据。该种方法所需样本量应采用合理的统计学模型进行估算，样本量应能够满足申报产品和原研伴随诊断试剂检测结果之间的符合率非劣效于两次原研伴随诊断试剂检测结果之间的符合率的要求。2.桥接试验在伴随诊断试剂开发过程和临床试验过程中，如其伴随的抗肿瘤药物已经完成了临床研究，则可以通过桥接试验的设计，证明申报产品的安全有效性。桥接试验使用申报产品对已经完成的药物临床试验过程中入组患者的剩余样本进行检测，评估申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA的一致性，进而评估申报产品所确定的受试者的治疗效果。2.1背景信息桥接试验的基础是已完成的抗肿瘤药物临床试验，在设计桥接试验之前应充分了解相关药物的临床试验情况，并在临床试验资料中对药物临床试验情况进行描述，包括但不限于以下内容：药物临床试验的名称、编号（如有）；临床试验设计类型；受试者入排标准与入组情况；临床试验病例数量；入组病例的人口学及临床特征基线分析；入组病例生物标志物状态；主要疗效评价指标及临床试验终点选择；临床试验统计分析概述；临床试验结论。2.2研究目的桥接试验的研究目的主要是证明申报产品的临床性能及临床意义。该研究主要包括两方面：一是，申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA检测结果的一致性；二是，申报产品选择的人群与原研伴随诊断试剂或CTA选择的人群在药物疗效或其他评价指标之间的等效性。2.3临床试验机构开展桥接试验的临床试验机构应为参与药物临床试验的机构，且经医疗器械临床试验机构备案。临床试验过程中药物临床试验剩余样本、原研伴随诊断试剂检测结果及相关病例的药效学数据的获取应合理、合法。2.4研究人群桥接试验的病例为来自所伴随的抗肿瘤药物的某一个或几个临床试验，研究者应明确在上述临床试验入组病例中能够进行桥接试验的病例的入选标准及排除标准。入排标准的设定应重点关注受试者是否留存有足够的、符合要求的样本供申报产品检测。如药物临床试验中可用于桥接试验的样本量不足，尤其是药物临床试验中的阴性病例不足，可入组部分非药物临床试验的病例样本，用于评估申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA的临床性能。该部分补充病例的入排标准应严格设定，应为申报产品的适用人群。2.5病例数量桥接试验的病例来源应为支持抗肿瘤药物上市的关键临床试验或附条件批准上市的药物按照药品注册证书中所附的特定条件开展的上市后确证性试验，应尽可能纳入药物临床试验中的所有病例。建议提供病例筛选流程图，以明确所有入组病例的来源。病例数量应能够满足评价申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA一致性的要求及申报产品选择人群疗效评价的统计要求。2.6统计分析桥接试验的统计分析主要分为三个方面：受试者人口学及临床特征基线分析、申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA的一致性分析、药物疗效分析。2.6.1 受试者人口学及临床特征分析临床试验统计分析过程中应对临床研究中人群基本特征进行分析，如年龄、性别、种族、疾病状态、检测标志物状态、疾病复发类型、其他疾病相关信息等。桥接试验所入组的病例的人口学及基线临床特征应与药物临床试验中入组病例基本一致。如桥接试验中入组了其他临床试验的病例或非药物临床试验的病例，需注意分析额外入组病例的人口学及临床特征，应与整体临床试验一致。2.6.2一致性分析一致性分析为评价申报产品检测标志物状态与原研伴随诊断试剂或CTA检测标志物状态的一致性的回顾性研究，如临床试验入组了非药物临床试验的病例，则针对此部分病例分析为申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA检测的同步一致性研究。一致性分析建议采用四格表分析的方法，分别评估申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA的阳性符合率、阴性符合率、总符合率及相应的95%置信区间。如临床试验涉及不同的数据集如：全数据集、符合方案集等，建议每一数据集分别进行分析。申报产品与原研伴随诊断试剂或CTA的符合率应能够满足临床需求。2.6.3 抗肿瘤药物疗效分析桥接试验疗效分析是证明申报产品伴随用途的重要证据，如临床试验条件允许，可将桥接试验过程中受试者分为不同的人群，如依据标志物状态划分为申报产品及原研试剂或CTA均为阳性的人群、申报产品阳性而原研试剂或CTA阴性的人群、申报产品及原研试剂或CTA均为阴性的人群、申报产品阴性而原研试剂或CTA阳性的人群，所有人群中应明确主要关注的人群。主要针对申报产品所检测出的用药人群与原研试剂或CTA所检测出的用药人群进行药物疗效的比较分析。桥接试验评价指标应依据相关药物临床试验的评价终点确定，药效学相关的主要评价指标、次要评价指标以及临床获益统计分析方法应与药物临床试验中的指标和统计分析方法保持一致。某些情况下，药物临床试验的样本因为客观原因不能全部获得，如药物临床试验样本未保留、缺少知情同意、样本量不够、样本质量低等原因，桥接试验应考虑此部分病例疗效数据缺失对产品评价产生的影响，应采用合理的统计学模型对缺失数据进行分析，如缺失的数据是随机缺失还是非随机缺失以及缺失数据与临床结局是否存在倾向性关系等，同时对缺失数据进行合理的插补。如药物临床试验采用富集方式入组病例，桥接试验中针对申报产品检测结果为阳性、原研伴随诊断试剂或CTA检测结果为阴性的病例缺少药效学数据，应对此部分病例进行敏感性分析。药物疗效分析的结果应表明申报产品选择人群与原研伴随诊断试剂或CTA所选择的人群在药物疗效上不存在显著差异。2.7偏倚的控制桥接试验在研究过程中应严格控制偏倚，病例样本类型、样本量、保存条件应满足申报产品要求，临床试验应严格按照申报产品及原研伴随诊断试剂（如涉及）说明书进行操作。如纳入了非药物临床试验的病例，则该部分病例的入组标准应与药物临床试验保持一致。申报产品的检测应满足盲法的原则。3.已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究对于相关抗肿瘤药物和原研伴随诊断试剂已经上市但尚未广泛应用、检测原理、操作过程及结果判读较为复杂的产品，建议按照桥接试验路径。如桥接试验不可行，亦可在完成临床检测性能研究的基础上，在不少于3家临床试验机构进行已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究，证明其临床意义。该临床试验过程中申报产品的检测结果不能影响受试者正常的诊疗流程。3.1 临床试验设计申报产品与原研伴随诊断试剂具有相同的临床预期用途，临床试验中以原研伴随诊断试剂的预期人群为入组人群，采用申报产品与原研伴随诊断试剂同时检测入组人群的人体样本，以原研伴随诊断试剂检测结果为患者使用抗肿瘤药物提供指导，同时对使用该药物的患者进行跟踪随访，获得药物疗效。如既往病例的人口学特征、疾病基本特征、药效的评价指标和评价方法均满足临床试验方案的要求，亦可入组一定量的既往病例样本，但应注意尽量避免引入偏倚。疗效数据获得后，应分析原研伴随诊断试剂入组人群的药效数据；同时以申报产品生物标志物检测状态分组，观察不同人群的疗效。临床试验还应考察申报产品与原研伴随诊断试剂检测结果的一致性。此部分临床试验设计与平行对照设计存在区别。3.2 入组人群临床试验入组人群应为原研伴随诊断试剂适用人群，应明确病例的入选与排除标准，临床试验入组的人群应尽量接近申报产品临床应用真实情况。3.3 样本量临床试验应基于临床试验目的及临床评价指标选择合理的统计学模型计算样本量，样本量应同时满足评价申报产品与原研伴随诊断试剂选择人群药物疗效评估的要求。临床评价目的包括申报产品与原研伴随诊断试剂筛选人群药效的等效或非劣效，基于此选择等效性研究或非劣效性研究模型。样本量的计算应基于主要疗效评价指标如客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）等，入组样本量最低要求可参考药物关键临床试验入组的病例数量。基于生物标志物的复杂性，申报产品与原研伴随诊断试剂的检测结果会存在差异，应纳入适当的样本量来满足能够更科学的评估申报产品与原研伴随诊断试剂选择用药人群所表现出的药效学差异的要求。3.4 统计分析临床试验的统计分析主要分为三个方面：病例人口学及临床特征基线分析、申报产品与原研伴随诊断试剂的一致性分析、药物疗效分析。3.4.1 病例人口学及临床特征分析临床试验统计分析应对入组人群基线临床特征进行分析，如年龄、性别、种族、疾病状态、突变状态、疾病复发类型、其他疾病相关信息等。临床试验的病例的人口学及基线临床特征应与产品临床应用真实情况基本一致。3.4.2一致性分析一致性分析为申报产品检测标志物状态与原研伴随诊断试剂检测标志物状态的一致性研究。一致性分析建议采用四格表分析的方法，分别评估申报产品与原研伴随诊断试剂的阳性符合率、阴性符合率、总符合率及相应的95%置信区间。临床性能应能够满足临床需求。3.4.3 药物疗效分析药物疗效分析是证明申报产品临床效用的重要证据，如临床试验条件允许，可将试验过程中受试者分为不同的人群，如依据标志物状态划分申报产品及原研试剂均为阳性的人群、申报产品阳性而原研试剂阴性的人群、申报产品及原研试剂均为阴性的人群、申报产品阴性而原研试剂阳性的人群，所有人群中应明确主要关注的人群。应分析原研伴随诊断试剂选择人群抗肿瘤药物疗效与申报产品筛选人群疗效的关系。评价指标应依据相关抗肿瘤药物的疗效指标确定，应设定主要评价指标和次要评价指标，按照可接受的临床评价指标作为评价终点，如客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、完全缓解率（CR）、部分缓解率（PR）、缓解持续时间（DoR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）等。针对两组不同的人群的临床获益进行统计分析的方法可采用风险分析法等，如Cox比例风险模型、绘制Kaplan-Meier曲线等。药物疗效分析的结果应表明申报产品所选择人群与原研伴随诊断试剂选择的人群在药物疗效上不存在显著差异。3.5 偏倚的控制临床试验在研究过程中应严格控制偏倚，病例样本类型、样本量、保存条件应满足考核试剂要求。临床试验过程应明确病例的入组形式（如连续入组等），应严格按照病例入排标准进行病例入组，任何人为选择病例而导致的申报产品与原研伴随诊断试剂的检测结果符合率过高或过低，均会引起临床试验的偏倚。临床试验应严格按照申报产品及原研伴随诊断试剂说明书进行操作。临床试验过程应满足同步盲法的原则。五、其他（一）关于产品预期用途及局限性随着检测技术的进步，越来越多的新检测技术应用到伴随诊断相关生物标志物的检测中。在产品申报过程中，能够检测更多的生物标志物/突变位点，以及具有更高分析灵敏度的产品不断出现。此类产品的预期用途的确定应基于产品临床研究情况。针对可检测更多生物标志物/突变位点的产品，其说明书中应明确经确认伴随诊断用途的标志物/突变位点及对应的抗肿瘤药物，针对其余标志物/突变位点如进行了充分的临床性能研究，且相关标志物突变状态在相关的指南、专家共识等文献已明确具有诊断意义，可在说明书中明确该部分人群经过临床检测性能研究，但不用于指导相关抗肿瘤药物使用。如申报产品为人EGFR基因检测试剂盒，其申报的基因突变位点包括19号外显子缺失（19del）、21号外显子的L858R突变及18号外显子的G719A、G719C、G719D突变。其临床试验在完成所有检测位点性能确认的基础上，仅针对19del、L858R两个位点进行了伴随吉非替尼的研究。其说明书中应明确：19del、L858R突变可用于指导吉非替尼的用药，G719A、G719C、G719D突变仅进行了临床性能确认，不用于指导吉非替尼的用药。如申报产品分析灵敏度显著高于原研伴随诊断试剂，则申报产品应依据其伴随诊断用途，参考原研伴随诊断试剂阳性判断值确定合理的用于病例指导用药的阳性判断值，同时在伴随诊断用途的验证过程中采用与原研伴随诊断试剂一致的阳性判断值进行研究，从而证明二者临床应用的等效性。针对申报产品更高的灵敏度应提供相关的临床证据，如申请人未能提供相关证据，应在产品说明书中明确，低于产品用于病例指导用药的阳性判断值的检测结果不用于用药指导。（二）关于变更1.已上市伴随诊断试剂如增加对已批准的同类抗肿瘤药物（如：均为酪氨酸激酶抑制剂类药物）的伴随用途，可根据具体情况选择以上合适的临床评价方式提交临床证据，具体临床试验要求及适用情况参考上述章节。2.当所伴随的抗肿瘤药物其适用人群等发生变化，若涉及伴随诊断试剂的部分，如阳性判断值的变化等，则伴随诊断试剂的注册人应申请变更注册，以保持与所伴随的抗肿瘤药物说明书一致。（三）关于多基因检测伴随诊断试剂申报产品可能存在一个产品可检测多个基因突变，从而指导多个抗肿瘤药物使用的情况。尤其是越来越多的基于高通量测序技术的伴随诊断试剂的开发，针对肿瘤多基因检测产品应明确其所检测的基因应有相同的临床预期使用人群，同时，至少包括有明确伴随诊断意义的基因及突变位点，并且该类基因及位点均应选择以上合适评价路径提供伴随证据。针对其他基因及突变位点，在临床评价过程中除进行临床性能研究外，还应明确将其纳入检测范围的依据，此依据包括境外已批准同类产品、境内外已开展的抗肿瘤药物与伴随诊断试剂共同开发的临床试验、相关诊疗指南等。说明书中应明确此类位点的检测不用于伴随诊断。六、参考文献：1.《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》（原国家食品药品监督管理局公告2012年第122号），2012年5月15日.2.《In Vitro Companion Diagnostic Devices，Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff》FDA，2014年8月6日.3.《Principles for Codevelopment of an In Vitro Companion Diagnostic Device with a Therapeutic Product，Draft Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff》FDA，2016年7月15日.4.《基因组生物标志物、药物基因组学、遗传药理学、基因组数据和样本编码分类的定义》（ICH指南E15）5.《药物或生物技术产品开发相关的生物标记物：资格认定申请的背景资料、结构和格式》（ICH指南E16）6.Meijuan Li. Statistical Consideration and Challenges in Bridging Study of Personalized Medicine[J]. Journal of Biopharmaceutical Statistics,2015,25( 3) : 397-407．7.高宇,刘容枝,吕允凤.Follow-on伴随诊断试剂临床评价方法解析[J].中国卫生统计,2020,37(05):772-775.七、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心。附录1可选择与原研伴随诊断试剂进行比较研究的生物标志物基于当前认知及我国相关产品的开发及临床应用情况，相关抗肿瘤药物已上市、临床应用广泛、意义明确、判读易于标准化并且临床应用多年的伴随诊断生物标志物清单见表1。该清单会随着科学认知的深入及相关产品的临床应用情况适时更新。表1.相关生物标志物清单癌种生物标志物检测肺癌表皮生长因子受体基因（EGFR基因）变异。间变性淋巴瘤激酶基因（ALK基因）融合变异；ALK基因融合蛋白表达。ROS1基因融合变异。乳腺癌人表皮生长因子受体-2基因（Her2）扩增；Her2基因蛋白表达。黑色素瘤BRAF基因变异。血液系统肿瘤血小板源性生长因子受体α多肽基因（PDGFR基因）变异。BCR-ABL基因融合变异。结直肠癌/鼻咽癌表皮生长因子受体（EGFR）蛋白表达异常。胃癌人表皮生长因子受体-2基因（Her2）扩增；Her2基因蛋白表达。.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

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