各市市场监管局，省局相关处室、各检查分局、相关直属单位：为认真贯彻《药品管理法》、《药品注册管理办法》（市场监管总局令第27号，以下简称新《办法》）和国家药品监督管理局《关于贯彻实施〈中华人民共和国药品管理法〉有关事项的公告》（2019年第103号，以下简称103号公告）、《关于实施〈药品注册管理办法〉有关事宜的公告》（2020年第46号，以下简称46号公告），现将药品说明书、标签中更新上市许可持有人信息有关事宜通知如下：依据103号公告，凡持有药品注册证书（药品批准文号）的企业或者药品研制机构为药品上市许可持有人。我省上市许可持有人按照新《办法》和46号公告的要求，仅更新药品上市许可持有人相关信息的，可先自行按有关规定修订药品说明书和标签，后续应在年度报告中报告。请各市市场监管局、省局各检查分局将本通知及时转发辖区内药品生产企业及有关单位，执行过程中遇到的问题可向我局药品注册处反馈。山东省药品监督管理局2020年4月27日

　　为进一步规范我省医用口罩、医用防护服的生物学评价工作，避免重复开展生物学试验，提高审评审批效率，降低企业研发成本。结合我局前期审评审批数据，现试点建设已通过医疗器械生物学评价的原材料名录库，相关要求如下：　　一、原材料名录库实行动态更新。原材料生产商或医疗器械生产企业可通过省医疗器械管理学会网站（http://www.gdmdma.org.cn）查询、办理入库及更新事宜。　　二、原材料名录库公开信息包括：物料名称、生产商、物料编号。　　三、注册申请人使用名录中相同原材料生产医用口罩、医用防护服的，可在注册申报资料中提供声明及采购与生产的证明材料，不再补充开展生物学评价或生物学试验。　　四、原材料生产商发生材料变更时，可根据新开展的生物学评价研究，及时在线更新名录库信息。　　五、生产企业应加强对原材料供应商的审核，发生原材料变更时，应重新开展生物学评价并保留相关记录，及时在线更新名录库信息。　　六、鼓励医疗器械检验机构、技术审评机构及行业组织参与建设名录库。　　广东省药品监督管理局2020年5月7日

各药品上市许可持有人、药品生产企业，各有关单位：　　为持续深化“放管服”改革，进一步优化我市营商环境，落实《国家药监局关于实施有关事宜的公告》（2020年第46号）相关要求，现就我市企业更新药品说明书和标签中上市许可持有人信息的有关事宜通知如下：　　一、我市于新修订《药品管理法》实施前批准的药品，上市许可持有人应当按照新修订《药品管理法》第四十九条和《国家药监局关于贯彻实施〈中华人民共和国药品管理法〉有关事项的公告》（2019年第103号）关于上市许可持有人制度的有关规定更新说明书和标签中上市许可持有人的相关信息。新增【上市许可持有人】项相关信息应当注明上市许可持有人的名称、注册地址及其他相关内容。　　二、我市上市许可持有人仅更新【上市许可持有人】项相关信息的，由上市许可持有人自行修订药品说明书和标签，说明书修改日期在历次修改的时间后自行列出，无需向我局申请备案。自行修订后的药品说明书和标签应当符合新修订《药品管理法》和《药品说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理局令 第24号）等现行法律法规的要求。相关修订情况应在2020年度报告中予以说明。其他需对药品说明书和标签进行修订的情形，仍按照现行法律法规的要求执行。　　三、我市上市许可持有人要切实履行主体责任，对药品说明书和标签内容的准确性负责，修订后的说明书和标签内容应当符合药品上市后管理的相关要求。　　四、2020年12月1日前生产的药品可以继续使用已印制的现有版本的说明书和标签。已上市销售药品的说明书和标签可以在药品有效期内继续使用。国家药品监督管理局对说明书和标签修订另有要求的除外。　　五、本通知自发布之日起执行，如国家药品监督管理局发布新规定的，按照新规定执行。　　北京市药品监督管理局　　 2020年4月29日

　　根据《国家药监局关于实施〈药品注册管理办法〉有关事宜的公告》（2020年第46号），为推进相关文件的配套工作，做好药品注册管理相关工作，国家药品监督管理局组织修订了《药品注册申报资料基本要求（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请于2020年5月30日前，将有关意见按照《意见反馈表》格式要求反馈至电子邮箱zhangjl@cde.org.cn，邮件标题请注明“药品注册申报资料基本要求意见反馈”。　　附件：1.药品注册申报资料基本要求（征求意见稿）　　　　　 2.意见反馈表国家药监局综合司　　 2020年4月29日附件1药品注册申报资料基本要求（征求意见稿）一、申请表的整理（一）种类与份数要求药品注册申请表、申报资料自查表、小型微型企业收费优惠申请表（如适用）与申报资料份数一致，其中至少两份为原件。（二）申请表报盘程序依据关于启用新版药品注册申请表报盘程序的公告，申请表的填报须采用国家药品监督管理局统一发布的填报软件，提交由新版《药品注册申请表报盘程序》生成的电子及纸质文件。确认所用版本为最新版[以最新发布的公告为准]，所生成的电子文件的格式应为RVT文件。各页的数据核对码必须一致，并与提交的电子申请表一致，申请表及自查表各页边缘应加盖申请人或注册代理机构骑缝章。（三）填表基本要求申请表填写应当准确、完整、规范，不得手写或涂改，并应符合填表说明的要求。二、申报资料的整理（一）数量与装袋方式1.药物临床试验申请/药品上市注册申请：2套完整申请资料（至少1套为原件）+1套综述资料（应包括模块一、模块二，中药应包括行政文件和药品信息，药品注册检验报告原件（如适用）），每套装入相应的申请表（综述资料中的申请表应为原件）。变更申请/再注册：2套完整申请资料（至少1套为原件），每套装入相应的申请表。（二）文字体例及纸张1.字体、字号、字体颜色、行间距离及页边距离1.1字体中文：宋体 英文：Times New Roman1.2字号中文：不小于小四号字，表格不小于五号字；申报资料封面加粗四号；申报资料项目目录小四号，脚注五号字。英文：叙述性文本推荐Times New Roman 的12号字体。1.3字体颜色：黑色1.4行间距离及页边距离行间距离：至少为单倍行距。页边距离：在准备文本和表格的过程中应留出一定的页边距，以便文件能够用A4纸印刷。左侧的页边距应足够宽，以便装订时不会遮挡住文中的内容。纵向页面：推荐左边距离不小于2.5厘米、上边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米；横向页面：推荐上边距离不小于2.5厘米、右边距离不小于2厘米、其他边距不小于1厘米。页眉和页脚：文件的所有页面都应包含一个具有唯一性的页眉或页脚，简要介绍文件的主题。页眉和页脚信息在上述页边距内显示，保证文本在打印或装订中不丢失信息。2.纸张规格申报资料使用国际标准A4型（297mm×210mm）规格、纸张重量80g。纸张双面或单面打印，内容应完整、清楚，不得涂改；申报资料所附图片、照片须清晰易辨，不宜使用复印图片或彩色喷墨打印方式。3.纸张性能申报资料文件材料的载体和书写材料应符合耐久性要求。4.加盖印章4.1除《药品注册申请表》及检验机构出具的检验报告外，申报资料（含图谱）应逐个封面加盖申请人或注册代理机构印章，封面印章应加盖在文字处。4.2申报资料中涉及其他机构出具的报告等文件，应签名/加盖相关单位公章。4.3加盖的印章应符合国家有关用章规定，并具法律效力。（三）整理装订要求1.申报资料袋封面（见附件a）1.1档案袋封面注明：申请事项、注册分类、药品名称、本袋为第X套第X袋（每套共X袋）、原件/复印件、联系人、联系电话、申请人/注册代理机构名称等。1.2多规格的品种为同一册申报资料时，申报资料袋封面，需显示多规格（同一封面）。2.申报资料项目封面（见附件b）2.1每项资料加“封面”，每项资料封面上注明：药品名称、资料项目编号、资料项目名称、申请人/注册代理机构、联系人姓名、联系电话、地址等。2.2右上角注明资料项目编号，左上角注明注册分类。2.3各项资料之间应当使用明显的区分标志。各项文件应通过标签与其他文件分开。3.申报资料项目目录申报资料首页为申报资料项目目录（见附件c），目录中申报资料项目按申报资料要求的顺序排列。宜对每项申报资料所附图谱前面建立交叉索引表，说明图谱编号、申报资料中所在页码、图谱的试验内容。适用《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》格式的，参照ICH相关要求提交目录。4.申报资料内容4.1总体要求4.1.1复印件应当与原件完全一致，应当由原件复制并保持完整、清晰。4.1.2申报资料中同一内容（如药品名称、申请人名称、申请人地址等）的填写应前后一致。4.1.3外文资料应翻译成中文，申请人应对翻译的准确性负责。4.2具体要求4.2.1整理排序4.2.1.1申请表、药品注册检验报告（如适用）、通用名称核准资料（如适用）、医疗器械部分资料（如适用）。4.2.1.2申报资料（顺序同申报资料项目目录）装订成册的文件材料排列文字在前，照片及图谱在后。有译文的外文资料，译文在前，原文在后。4.2.2编写页号4.2.2.1装订成册的文件材料，有书写内容的页面编写页号。4.2.2.2每份文件都应从第一页开始编制页码，但是具体的参考文献例外，已存的杂志的页码编制（对该类文件来说）已经足够。申请人应按“第1/n页”表示页码，其中n为文件的总页数。4.2.2.3单面书写的文件材料在其正中编写页号；双面书写的文件材料，正面与背面均在其正中编写页号。图样页号编写在标题栏外。4.2.3整理装订4.2.3.1按不同模块资料分类顺序，分别打孔装订成册。4.2.3.2装订成册的申报资料内不同幅面的文件材料要折叠为统一幅面，破损的要先修复.幅面一般采用国际标准A4型（297mm×210mm）。4.2.3.3资料宜采用打孔线装方式装订，每册申报资料的厚度一般不大于300张。在可能的情况下，无需将申报资料与附件分开装订，确需分开装订的，每册应加封面，封面内容除总册数和册号外，其他应相同，区分方式为如某项资料有3册时，可用“第1册共3册”在封面项目名称下标注。4.2.4整理装袋4.2.4.1申报资料的整理形式按照不同模块（模块二/概要按照不同专业），分类单独整理装袋，一般不得合并装袋；通用名称核准资料和医疗器械部分资料，应单独装袋。每套资料装入独立的档案袋，档案袋使用足够强度牛皮纸，以免破损。4.2.4.2当单模块申报资料无法装入同一个资料袋时，可用多个资料袋进行分装，并按本专业研究资料目录有序排列，同一资料项目编号的研究资料放置在同一资料袋中，确保每袋资料间完整的逻辑关系。5.照片资料的整理5.1将照片与文字说明一起固定在芯页上，芯页的规格为297mm×210mm。5.2根据照片的规格、画面和说明的字数确定照片固定位置。5.3照片必须固定在芯页正面（装订线右侧）。5.4装订成册的申报资料内的芯页以30页左右为宜。6.同时提交光盘的，应使用可记录档案级光盘刻盘，并将光盘装入光盘盒中，盒上须注明品名、申报单位、本套光盘共*张、本盘为第*张、联系人及电话等信息，加盖申请人或注册代理机构公章。光盘盒应封装于档案袋中，档案袋封面也应注明品名、申报单位，加盖申请人或注册代理机构公章，随申报资料原件一并提交。

　　为做好《药品注册管理办法》配套文件制修订工作，国家药监局组织起草了《药品分包装备案程序和要求（征求意见稿）》（见附件1），现向社会公开征求意见。请于2020年5月30日前将有关意见或建议填写反馈意见表（附件3），以电子邮件形式反馈至zhoumd@cde.org.cn，邮件标题请注明“药品分包装备案程序和要求意见反馈”。　　附件：1.药品分包装备案程序和要求（征求意见稿）　　　　　2.药品分包装备案程序和要求（征求意见稿）起草说明　　　　　3.反馈意见表国家药监局综合司2020年4月29日附件1药品分包装备案程序和要求（征求意见稿）根据《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令，第27号，以下简称《办法》）要求，自2020年7月1日起，进口药品分包装改为备案管理。进口药品分包装是指原《药品注册管理办法》第九十六条“药品已在境外完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等”。现将进口药品分包装备案程序和要求公布如下：一、备案程序（一）申请进口药品分包装的，药品上市许可持有人应当与进口药品分包装生产企业签订药品分包装合同，在药品注册证书的有效期届满1年前提出。（二）进口药品分包装的申报资料要求，按照《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》、《已上市中药变更事项及申报资料要求》（以下简称《变更事项及申报资料要求》）等执行。（三）申请进口药品分包装的，由药品上市许可持有人报进口药品分包装生产企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。二、备案要求（一）进口药品分包装应为药品已完成最终制剂生产过程，在境内由大包装规格改为小包装规格，或者对已完成内包装的药品进行外包装、放置说明书、粘贴标签等。（二）申请分包装的药品应已取得药品注册证书；同一药品上市许可持有人的同一品种应当由一个药品生产企业分包装，分包装的期限不得超过药品注册证书的有效期。（三）除片剂、胶囊外，进口药品分包装的其他剂型应当已完成内包装。进口药品分包装生产企业应当持有《药品生产许可证》，且应当符合药品生产质量管理规范要求。（四）分包装药品使用直接接触药品的包装材料和容器来源和材质应与已获准上市药品一致。如有变更，药品上市许可持有人需按照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》、《已上市中药药学变更研究技术指导原则》进行变更后，方可进行进口药品分包装申请。（五）境内分包装用进口大包装规格及分包装的药品统一使用进口大包装规格的批准文号，应当执行本药品相应注册证书所附的生产工艺和药品质量标准，说明书和标签必须与药品注册证书所附的说明书和标签一致。进口分包装的药品说明书和标签应当标注进口分包装药品生产企业的相关信息。（六）药品注册证书信息发生变更的，药品注册证书信息变更后，方可进行进口药品分包装相应信息变更。（七）药品上市许可持有人和分包装生产企业应当对分包装后药品质量负责。三、其他要求（一）《办法》实施前，已受理的进口药品分包装的注册申请按照原有程序审批，申请人也可以主动撤回原注册申请按照本公告要求进行备案。对于境外生产药品，境内分包装用大包装规格已获得批准且药品注册证书在有效期内的，可直接进行分包装备案。《办法》实施后，进口药品境内分包装用大包装规格尚未提出申请或原进口药品注册证有效期截止的，按照《变更事项及申报资料要求》进行备案后，方可申请进口药品分包装。（二）自《办法》实施之日起，国家药品监督管理局药品审评中心不再受理进口药品分包装的注册申请。原发布的进口药品分包装申请相关文件与本程序和要求不一致的，以本程序和要求为准。附件2《药品分包装备案程序和要求（征求意见稿）》起草说明一、背景和目的根据《药品注册管理办法》（国家市场监督管理总局令，第27号，以下简称《办法》）第七十九条，进口药品分包装由审批制改为备案管理。为确保《办法》及配套文件顺利实施，并规范药品分包装备案管理，制定有关工作程序和要求。二、主要内容说明一是明确了药品分包装的概念及具体要求；二是明确了备案工作程序，并明确由上市许可持有人报药品分包装生产企业所在省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案；三是明确了新旧法规过渡期的药品分包装的处理方式。

　　为做好《药品注册管理办法》配套文件制修订工作，国家药监局组织起草了《生物制品注册分类及申报资料要求》《已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》《生物制品注册受理审查指南（第一部分 预防用生物制品）》《生物制品注册受理审查指南（第二部分 治疗类生物制品）》《生物制品注册受理审查指南（第三部分 按生物制品管理的体外诊断试剂）》《生物制品变更审查指南》等7个生物制品注册及变更相关配套文件的征求意见稿（见附件1-7），现公开征求意见。请于2020年5月30日前将有关意见或建议填写反馈意见表（附件9），以电子邮件形式反馈至国家药监局，邮件标题请注明反馈意见的文件名称。　　反馈意见电子邮箱：　　１．《生物制品注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求（征求意见稿）》的意见与建议请发送至swzpc@nmpa.gov.cn；　　２．《生物制品注册受理审查指南（第一部分 预防用生物制品）（征求意见稿）》《生物制品注册受理审查指南（第二部分 治疗类生物制品）（征求意见稿）》《生物制品注册受理审查指南（第三部分 按生物制品管理的体外诊断试剂）（征求意见稿）》以及《生物制品变更审查指南（征求意见稿）》的意见与建议请发送至liup@cde.org.cn ；　　３．《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》的意见与建议请发送至zhaoj@cde.org.cn。　　附件：1.生物制品注册分类及申报资料要求（征求意见稿）　　　　　2.已上市生物制品变更事项分类及申报资料要求（征求意见稿）　　　　　3.已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）及起草说明　　　　　4.生物制品注册受理审查指南（第一部分 预防用生物制品）（征求意见稿）　　　　　5.生物制品注册受理审查指南（第二部分 治疗类生物制品）（征求意见稿）　　　　　6.生物制品注册受理审查指南（第三部分 按生物制品管理的体外诊断试剂）（征求意见稿）　　　　　7.生物制品变更审查指南（征求意见稿）　　　　　8.生物制品受理审查指南起草说明　　　　　9.反馈意见表 （点击下载）国家药监局综合司2020年4月29日附件1生物制品注册分类及申报资料要求（征求意见稿）生物制品是指以微生物、细胞、动物或人源组织和体液等为起始原材料，用生物学技术制成，用于预防、治疗和诊断人类疾病的制剂。为便于生物制品注册申报和管理，将生物制品分为预防用生物制品、治疗用生物制品和按生物制品管理的体外诊断试剂三类。预防用生物制品是指用于预防人类传染病或其他疾病的生物制品，如细菌性疫苗、病毒性疫苗等。治疗用生物制品是指用于人类疾病治疗的生物制品，如采用不同表达系统的工程细胞（如细菌、酵母、昆虫、植物和哺乳动物细胞）所制备的蛋白质、多肽及其衍生物；从人或者动物组织提取的单组分的内源性蛋白；细胞治疗和基因治疗产品、变态反应原制品、微生态制品、由人或动物的组织或者体液提取或者通过发酵制备的具有生物活性的血液制品和多组份制品等。生物制品类体内诊断试剂参照治疗用生物制品管理。按照生物制品管理的体外诊断试剂是包括用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂。生物制品按新药程序申报注册；体外诊断试剂以及肌肉注射的普通或者特异性人免疫球蛋白、人血白蛋白等按规定免做临床试验的，可以直接提出上市申请。注册分类应根据申报注册时制品所处的成熟程度进行界定，审评过程中不再更改。第一部分 预防用生物制品一、注册分类按照产品成熟度的不同，将预防用生物制品（以下简称：疫苗）分为以下三类：1类：创新型疫苗：境内外均未上市的疫苗：1.1新抗原制备的疫苗。1.2在已上市疫苗基础上开发的新抗原形式，如新基因重组疫苗、新核酸疫苗、已上市多糖疫苗基础上制备的新的结合疫苗等。1.3含新佐剂或新佐剂系统的疫苗。1.4含新抗原或新抗原形式的多联/多价疫苗。2类：改良型疫苗：对境内或境外已上市疫苗产品进行改良，使新产品在安全性、有效性、质量可控性方面有所改进，且具有明显优势的疫苗，包括：2.1在境内或境外已上市产品基础上改变抗原谱或型别，且具有明显临床优势的疫苗。2.2 具有重大技术改进的疫苗，包括对疫苗菌毒种/细胞基质/生产工艺/剂型等的改进。（如更换为其它已批准的表达体系或已批准细胞基质的疫苗；更换菌毒株或对已上市菌毒株进行改造；对已上市细胞基质或目的基因进行改造；非纯化疫苗改进为纯化疫苗；全细胞疫苗改进为组份疫苗等）2.3 已上市疫苗组成的新的多联/多价疫苗。2.4 改变给药途径，且具有明显临床优势的疫苗。2.5 改变免疫剂量或免疫程序，且新免疫剂量或免疫程序具有明显临床优势的疫苗。2.6改变适用人群的疫苗。3类：境内或境外已上市的疫苗：3.1境外已上市的疫苗申报进口。3.2境外已上市、境内未上市的疫苗申报在境内生产上市。3.3 境内已上市疫苗。二、申报资料要求疫苗申报上市时应当提交含相应疫苗生产范围的药品生产许可证。对疫苗临床试验申请及上市注册申请，申请人应当按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）撰写申报资料。区域性信息3.2.R要求见附件。ICH M4中生物制品主要针对基因工程重组产品，针对疫苗研究的特点，还需要考虑：药学方面：1. 不同种类疫苗药学资料的考虑在ICH M4基本框架的基础上，应根据疫苗特点提交生产用毒种、工艺开发、工艺描述、质量特性研究等资料。2. 种子批及细胞基质的考虑对于涉及病毒毒种的疫苗申报资料，应在3.2.S.2.3部分提交生产用毒种资料。在3.2.S.2.3提供生产用毒种种子批和生产用细胞基质种子批中检院复核检定报告。3. 佐剂佐剂相关研究资料提交至以下两个部分：在3.2.P提供佐剂的概述；在3.2.A.3提交完整的CMC信息，包括原材料、工艺、质量属性、检测方法、稳定性等。4. 外源因子安全性评价应按照相关技术指南进行外源因子安全性系统分析。整体上，传统疫苗参照疫苗相关要求，重组疫苗可参照重组治疗性生物制品相关要求。目标病毒灭活验证资料提供在3.2.S.2.5工艺验证部分。非目标病毒的去除/灭活验证研究提供在3.2.A.2外源因子安全性评价部分。5. 多联/多价疫苗对于多价疫苗，建议根据各型组分生产工艺和质量控制的差异情况考虑申报资料的组织方式，如果较为相似，可在同一3.2.S章节中描述，如果差异较大，建议分别提供单独的3.2.S章节。当产品含有多种组分时（例如联合疫苗，或附带稀释剂），建议每个组分分别提供一个完整的原液和/或制剂章节。非临床方面：1. 佐剂对于佐剂，如有药代、毒理学研究按照ICH M4基本框架放在相应项下；使用佐剂类型、添加佐剂必要性及佐剂/抗原配比合理性、佐剂机制等研究内容放入4.2.1.1主要药效学。2. 多联/多价疫苗多联/多价疫苗抗原配比合理性、多价疫苗抗体交叉保护活性研究内容放入4.2.1.1主要药效学部分。3. 其他除常规安全性研究外，其他安全性研究可放入4.2.3.7其他毒性研究。临床方面：“试验用药物检验报告书及试验用药物试制记录（包括安慰剂）”应归入“E3：9.4.2 研究性产品的标识”的要求，具体资料在“16.附录”的“16.1.6如使用1批以上药物，接受特定批次试验药品/研究性产品的患者列表”中提交。境外申请人申请在境内开展未成年人用疫苗临床试验的，应至少取得境外含目标人群的I期临床试验数据。为应对重大突发公共卫生事件急需的疫苗或者国务院卫生健康主管部门认定急需的其他疫苗除外。第二部分 治疗用生物制品一、注册分类按照产品成熟程度，将治疗用生物制品分为以下三类：1类：创新型生物制品：境内外均未上市的治疗用生物制品。2类：改良型生物制品：对境内或境外已上市产品进行改良，使新产品的安全性、有效性、质量可控性有改进，具有明显优势的治疗用生物制品；新增适应症的治疗用生物制品。2.1 在已上市制品基础上，对其剂型、给药途径等进行优化，且具有明显临床优势的生物制品。2.2 增加境内外均未获批的新适应症和/或改变用药人群。2.3 由已上市销售生物制品组成新的复方制品。2.4在已上市制品基础上，具有重大技术改进的生物制品，如细胞基质、生产工艺等改进的生物制品。3类：境内或境外已上市生物制品：3.1境外已上市的生物制品申报进口。3.2 境外已上市、境内未上市的生物制品申报在境内生产上市。3.3生物类似药。3.4 不能按生物类似药研发申报的其它生物制品。二、申报资料要求对于治疗用生物制品临床试验申请及上市注册申请，申请人应当按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）撰写申报资料。区域性信息3.2.R要求见附件。由于生物制品不断发展创新以及申报的阶段性，对原CTD文件有以下几点需要申请人考虑：1.申报资料具体内容除应符合CTD格式要求外，还应符合不断更新的相关法规及技术指导原则的要求。2.根据药品的研发规律，在申报的不同阶段，药学研究，包括工艺和质控是逐步递进和完善的过程。不同生物制品也各有其药学特点。如果认为不必提交申报资料要求的某项或某些研究，需提出支持的充分依据。3.对于生物类似药，质量相似性评价部分的内容可在“3.2.R其他文件”中提交。4.对于抗体药物偶联物或修饰类制品，小分子药物药学研究资料可按照CTD格式和内容的要求单独提交整套研究资料，也可在“3.2.S.2.3物料控制”中提交所有的药学研究资料。5. 对于复方制品或多组分产品，建议每个组分分别提供一个完整的原液和/或制剂章节。6. 对于细胞和基因治疗产品，可根据产品特点，在原液和/或制剂相应项下提供药学研究资料，对于不适用的项目，可注明“不适用”。 例如，关键原材料中的质粒和病毒载体的药学研究资料，可参照CTD格式和内容的要求在“3.2.S.2.3物料控制”项下提交完整的药学研究资料。7、生物制品类体内诊断试剂按照《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）撰写申报资料。第三部分 按生物制品管理的体外诊断试剂按照生物制品管理的体外诊断试剂包括用于血源筛查的体外诊断试剂、采用放射性核素标记的体外诊断试剂等。一、注册分类根据成熟程度可分为以下两类：1类: 创新型体外诊断试剂；2类：境内外已上市的体外诊断试剂。二、申报资料要求（一）概要1. 产品名称2. 证明性文件3. 专利情况及其权属状态说明4. 立题目的与依据5. 自评估报告6. 同类产品信息7. 产品说明书及起草说明8. 包装、标签设计样稿9．药品通用名称核定申请材料（二）主要研究信息汇总表10. 产品基本信息11. 分析性能信息汇总12. 临床试验信息汇总（三）研究资料 13. 主要原材料的研究资料14. 主要工艺过程及试验方法的研究资料15. 参考值（范围）确定资料16. 分析性能评估资料17. 稳定性研究资料18. 制造和检定记录，制造及检定规程19. 临床试验资料三、申报资料项目说明（一）概要部分1.产品名称：可同时包括通用名称、商品名称和英文名称。通用名称应当符合《中国药典》等有关的命名原则。2.证明性文件：按照《体外诊断试剂受理审查指南要求》提交证明文件。3.专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的声明。4.立题目的与依据：包括国内外有关该品研发、上市销售现状及相关文献资料或者生产、使用情况。5.自评估报告5.1产品的预期用途：产品的预期用途，与预期用途相关的临床适应症背景情况，如临床适应症的发生率、易感人群等，相关的临床或实验室诊断方法等。5.2产品描述：产品名称、包装规格、所采用的方法、检测所用仪器等。产品主要研究结果的总结和评价。5.3有关生物安全性方面的说明：由于体外诊断试剂中的主要原材料可能是由各种动物、病原体、人源的组织、体液或放射性同位素等材料经处理或添加某些物质制备而成，为保证产品在运输、使用过程中对使用者和环境的安全，研究者对上述原材料所采用的保护性措施进行说明。5.4 其他：包括同类产品在国内外批准上市的情况。相关产品所采用的技术方法及临床应用情况，申请注册产品与国内外同类产品的异同等。对于新诊断试剂产品，需提供被测物与预期适用的临床适应症之间关系的文献资料。申请人应建立科学委员会，对品种研发过程及结果等进行全面审核，保障数据的科学性、完整性和真实性。申请人应一并提交对研究资料的自查报告。6.同类产品信息7.产品说明书及起草说明：产品名称可同时包括通用名称、商品名称和英文名称。通用名称应当符合有关的命名原则。产品说明书应当符合有关要求并参考有关技术指导原则编写。8.包装、标签样稿：产品外包装上的标签应当包括通用名称、上市许可持有人、生产企业名称、产品批号、注意事项等。可同时标注产品的通用名称、商品名称和英文名。通用名称应当符合现行版《中国药典》等的有关命名原则。对于体外诊断试剂产品中的各种组份如校准品、质控品、清洗液等，其包装、标签上应当标注该组份的中文名称和批号。如果同批号产品、不同批号的各种组份不能替换，则既要注明产品批号，也应注明各种组份的批号。9.药品通用名称核定申请材料（二）主要研究信息汇总10. 产品基本信息 ：申请人、上市许可持有人、生产地址、包装地址等。试验方法、检测所用仪器等。11. 分析性能信息汇总：主要分析性能指标包括最低检出限、分析特异性、检测范围、测定准确性（定量测定产品）、批内精密性、批间精密性，保存及有效期等。12. 临床试验信息汇总表：包括临床试验机构、临床研究方案、总样本数、各临床单位临床研究样本数、样本信息、临床研究结果，采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息等。（三）研究资料13. 主要原材料的研究资料13.1放射性核素标记产品：固相载体、抗原、抗体、放射性核素、质控品、标准品（校准品）及企业参考品等。应提供来源、制备及其质量标准的研究资料。对于质控品、标准品（校准品）、企业参考品，还应提供定值或溯源的研究资料等。13.2基于免疫学方法产品：固相载体、显色系统、抗原、抗体、质控品及企业参考品等，应提供来源、制备及其质量标准的研究资料。对于质控品、标准品（校准品）、企业参考品，还应提供定值或溯源的研究资料等。13.3病原微生物核酸检测试剂盒：引物、探针、酶、dNTP、核酸提取分离/纯化系统、显色系统、质控品、内标及企业参考品等。应提供来源、制备及质量标准等的研究资料。对于质控品、内标、企业参考品还应提供定值或溯源的试验资料等。14. 主要工艺过程及试验方法的研究资料14.1放射性核素标记产品：固相载体的包被、放射性核素的标记，样本采集及处理、样本用量、试剂各组分用量、反应条件、质控方法的研究等。14.2基于免疫学方法产品：包括固相载体的包被、显色系统、样本采集及处理、样本用量、试剂用量、反应条件、质控方法的研究等。14.3病原微生物核酸检测试剂盒：样本处理、样本用量、试剂用量、核酸分离/纯化工艺、扩增反应、显色反应、质控方法的研究，对于不同适用机型试验方法的研究。15. 参考值（范围）确定资料：对阴性样本、最低检出限样本等进行测定，对测定结果进行统计分析后确定参考值（范围），说明把握度及可信区间。16. 分析性能评估资料16.1包括最低检出限、分析特异性（包括抗凝剂的选择、内源性干扰物质的干扰、相关疾病样本的干扰）、检测范围、测定准确性、批内精密性、批间精密性、与已批准注册产品的对比研究等项目。对于病原微生物核酸检测产品还应考虑对国内主要亚型或基因型样本的测定。对于最低检出限，应说明把握度及可信区间。16.2应当采用多批产品进行上述等项目的性能评估。通过对多批产品性能评估结果进行统计分析拟订产品标准，以有效地控制产品生产工艺及产品质量的稳定。16.3注册申请中包括不同的包装规格，或该产品适用不同机型，则需要采用每个包装规格产品，或在不同机型上进行上述项目评估的试验资料。16.4对于病原微生物核酸检测产品，如采用混合样本进行检测，应对单份测定样本和混合测定样本分别进行分析性能的评估。16.5说明质量标准及其确定依据。17. 稳定性研究资料：包括至少三批样品在实际储存条件下和开瓶状态下，保存至有效期后的稳定性研究资料，必要时应当提供加速破坏性试验资料。18. 制造和检定记录，制造及检定规程至少连续三批产品生产及自检记录的复印件。制造及检定规程：参考现行版《中国药典》。19.临床试验资料19.1至少在3家境内临床机构完成临床试验，提供临床试验协议及临床试验方案。19.2提供各临床试验机构的临床试验报告、所有临床试验结果的总结报告。各临床试验机构的试验报告需加盖临床试验主管部门公章。19.3临床试验的详细资料，包括所有临床样本的试验资料，采用的其他试验方法或其他诊断试剂产品的基本信息，如试验方法、诊断试剂产品来源、产品说明书及注册批准情况等。19.4临床研究总样本数：放射性核素标记产品：至少为500例。基于免疫学方法产品：至少为10000例。病原微生物核酸检测产品：至少为10万例。19.5在采用已上市产品进行对比研究时，对测定结果不符样本需采用第三方产品进一步确认。19.6对于病原微生物核酸检测产品：如采用混合样本进行检测，应分别对单份样本检测和混样检测的结果进行统计分析。19.7 境外申请人应提供在境外完成的临床试验资料、境外临床使用情况的总结报告和在中国境内完成的临床试验资料。 附件：M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）区域性信息3.2.R区域性信息3.2.R.1工艺验证应提供工艺验证方案和报告。3.2.R.2批记录临床试验申请时，提供代表临床试验用样品工艺的批生产、检验记录；上市申请时，提供关键临床批和至少连续三批拟上市规模验证批的批生产、检验记录；提供上述批次的检验报告。3.2.R.3分析方法验证报告提供分析方法验证报告，包含典型图谱。3.2.R.4稳定性图谱提供稳定性研究的典型图谱。3.2.R.5可比性方案（如适用）3.2.R.6其他

　　为贯彻实施《中华人民共和国疫苗管理法》、《中华人民共和国药品管理法》，构建科学、有效的疫苗生产流通监督管理体系，依法对疫苗的生产、流通管理活动进行规范，国家药监局组织起草了《疫苗生产流通管理规定（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请于2020年5月15日前，将有关意见通过电子邮件反馈至jianguansanchu@nmpa.gov.cn，邮件标题请注明“疫苗生产流通管理规定意见反馈”。　　附件：疫苗生产流通管理规定（征求意见稿）　　　　　　　　　　　　　　　　国家药监局综合司　　　　　　　　　　　　　　　　2020年4月28日附件疫苗生产流通管理规定（征求意见稿）目 录第一章 总则第二章 持有人主体责任第三章 疫苗生产管理第四章 疫苗流通管理第五章 疫苗变更管理第六章 疫苗监督管理第七章 附 则 第一章 总 则第一条【目的与依据】 为加强疫苗上市后监督管理，保证疫苗质量，根据《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）、《中华人民共和国疫苗管理法》（以下简称《疫苗管理法》）、《药品注册管理办法》、《药品生产监督管理办法》及《药品经营监督管理办法》等有关法律、法规、规章，制定本规定。第二条【适用范围】 在中华人民共和国境内从事疫苗生产、流通及其监督管理活动适用本规定。疫苗生产活动是指疫苗上市许可持有人（以下简称持有人）按照药品生产质量管理规范要求，为生产出符合预定用途和注册标准的疫苗，所开展的所有活动的总称。疫苗流通活动是指持有人及相关主体，按照药品经营质量管理规范、疫苗储存和运输管理规范等规定，所开展的疫苗销售、储存、运输等所有活动的总称。第三条【总体要求】 从事疫苗生产、流通活动，应当遵守疫苗和药品的有关法律、法规、规章、标准、规范，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。第二章 持有人主体责任第四条【持有人主体责任】 国家对疫苗实行上市许可持有人制度。持有人对疫苗的安全性、有效性和质量可控性负主体责任，依法依规开展疫苗上市后生产、流通、药物警戒等环节风险管理活动，并承担相应责任。第五条【相关主体责任】 其他与疫苗生产相关的主要原材料、辅料和包装材料供应商以及疫苗供应过程储存、运输等相关主体依法承担相应环节的责任。第六条【关键人员职责】 持有人的关键人员应当明确职责。法定代表人/主要负责人：负责确立质量方针和质量目标、提供资源保证生产、流通、药物警戒活动持续符合相关法规要求，保证质量管理部门独立履行职责，对疫苗产品全面负责。生产管理负责人：负责本企业疫苗产品生产活动的组织和实施，确保按照批准的工艺组织生产。对生产过程的持续合规负主要责任。质量管理负责人：负责组织建立企业质量管理体系并确保体系能够持续良好运行。对疫苗产品质量负主要责任。质量受权人：负责疫苗产品放行，确保每批已放行产品的生产、检验均符合相关法规、批准的工艺和标准要求。对放行的产品质量负主要责任。第七条【关键人员要求】 持有人的生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人应当具有医学、药学、生物学等相关专业本科及以上学历（或中级以上职称），具有5年及以上从事生物制品领域生产质量管理经验，并能够在生产、质量管理中履行职责，承担相关责任。持有人负责疫苗流通质量管理的负责人应当具有医学、药学、生物学等相关专业本科以上学历，或具备中级以上专业技术职称及3年以上从事疫苗管理或技术工作经历，并符合《药品经营质量管理规范》中质量负责人的有关资质要求，能够在疫苗流通质量管理中履行职责，并承担相关责任。持有人的法定代表人、主要负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人，负责疫苗流通质量管理的部门负责人应当有良好的信用记录，药品严重失信人员不得担任上述职务。第八条【持有人质量体系】 持有人应当根据相关法律法规、规章、技术标准、质量规范等要求，建立完整的疫苗质量管理体系，定期对质量管理体系的运行情况开展自检并持续改进；对疫苗生产、流通的相关主体质量体系进行审核和监督。不断完善上市后疫苗生产、流通质量体系。持有人应按照规定，对原辅料、储存配送服务等供应商进行定期审核，确保供应商满足疫苗生产、流通的相关要求。第九条【上市后管理】 持有人应当根据相关法律法规以及质量规范等要求，建立药物警戒体系，设立专门机构，配备专职人员，主动收集、跟踪分析疑似预防接种异常反应，并及时采取风险控制措施。持有人应对药物警戒体系运行情况开展自检并持续改进。持有人应制定并实施疫苗上市后风险管理计划，开展疫苗上市后研究，对疫苗的安全性、有效性和质量可控性进行进一步确认，对已上市疫苗的安全性、有效性和质量可控性定期开展上市后评价。第十条【质量风险管理】 持有人应当对疫苗生产流通全过程开展质量风险管理，对质量体系运行过程中可能存在的风险进行风险识别、评估、控制、沟通，采取有效预防控制措施，及时开展风险回顾直至风险关闭。第三章 疫苗生产管理第十一条【严格疫苗准入】 国家对疫苗生产实施严格准入制度，严格控制新开办疫苗生产企业。新开办疫苗生产企业，除符合疫苗生产企业开办条件外，还应当符合国家疫苗行业主管部门的相关政策。第十二条【生产许可申请】 持有人自身应当具备疫苗生产能力。从事疫苗生产活动时，应当按照《药品管理法》《疫苗管理法》及《药品生产监督管理办法》规定的条件，按照药品生产许可管理规定程序，向生产场地所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门提交药品生产许可申请材料。第十三条【委托生产】 持有人申请委托疫苗生产，应当经国家药品监督管理局批准。接受疫苗委托生产应为经批准的疫苗生产企业。应当至少满足以下条件之一的持有人，可向国家药品监督管理局申请疫苗委托生产：（一）国家工信部门疫苗储备需要；（二）国家卫生健康部门对疾病预防、控制急需的疫苗；申请疫苗委托生产的，国家药品监督管理局按照《药品注册管理办法》第七十八条第一款“药品生产过程中的重大变更”进行审批。第十四条【生产过程控制】 持有人应当建立完整的生产质量管理体系，保证每批产品均能按照批准的工艺组织生产，产品符合质量标准及注册批准要求。生产过程中应当持续加强物料供应商管理、变更控制、偏差管理、产品质量回顾分析、产品稳定性考察等工作。采用信息化手段如实记录生产、检验过程中形成的所有数据，确保生产全过程持续符合法定要求。对于无法采用在线采集数据的人工操作步骤，应将该过程形成的数据及时录入相关信息化系统或转化为电子数据，确保相关数据的真实、完整和可追溯。第十五条【生物安全管理】 持有人应当按照国家有关生物安全管理法律法规、生物制品生产检定用菌毒种管理规程等建立完善生物安全管理制度体系；应当对包括生物原材料、辅料、生产制造过程、检定等整个疫苗生产活动的生物安全进行评估，并采取有效的控制措施。第十六条【停产报告制度】 持有人因工艺升级、搬迁改造等原因，计划停产3个月以上的，应当在停产3个月前，向国家药品监督管理局和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告；持有人常年生产品种因设备故障等突发情况导致无法正常生产，预计需停产1个月以上的，应当在3日内向国家药品监督管理局和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。第十七条【停产后恢复生产】 持有人在疫苗长期停产（正常周期性生产除外）恢复生产时，应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告，省、自治区、直辖市药品监督管理部门结合日常监管情况进行风险评估,在必要时可对恢复生产的品种开展现场检查。第十八条【风险报告制度】 持有人在生产、流通管理过程中，发现重大偏差及重大质量问题或事故可能会影响疫苗产品质量的，应当立即向国家药品监督管理局和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告。报告至少包括以下内容：（一）重大质量问题或事故的详细情况；（二）涉及产品的名称、批号、规格、数量、流向等信息；（三）已经或可能产生的不良影响；（四）已采取的紧急控制或处置措施；（五）拟进一步采取措施；（六）应当说明的其他情况。第十九条【年度报告制度】 持有人应当建立年度报告制度，年度报告至少应当包括疫苗生产和批签发情况、关键人员变更情况、生产工艺和场地变更情况、原辅料变更情况、关键设施设备变更情况、销售配送情况、疑似预防接种异常反应情况、年度质量回顾情况、风险管理情况、接受检查和处罚情况等。持有人应当在每年6月底前将上年度的年度报告书面报告国家和所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门。第二十条【疫苗公示制度】 持有人应当建立信息公开制度，按照规定在其网站上及时公开疫苗产品信息、说明书和标签、药品相关质量管理规范执行情况、批签发情况、召回情况、接受检查和处罚情况以及投保疫苗责任强制保险情况等信息。第四章 疫苗流通管理第二十一条【疫苗的销售主体】 持有人应当按照采购合同的约定，向疾病预防控制机构销售疫苗。向我国出口疫苗的境外疫苗持有人 应当在我国境内指定一家代理机构，统一销售该持有人进口的全部疫苗，代为履行持有人的相关义务，并承担责任。该机构应当向所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。第二十二条【疫苗的销售要求】 持有人在销售疫苗时，应当同时提供加盖其印章的批签发证明复印件或者电子文件；销售进口疫苗的，还应当提供加盖其印章的进口药品通关单复印件或者电子文件。持有人应当按照规定，建立真实、准确、完整的销售记录，销售记录应当至少包含产品通用名称、批准文号、批号、规格、剂型、有效期、采购方、销售数量、单价、金额、销售日期和持有人信息等，委托储存、运输的，还应当包括委托储存、运输企业信息，并保存至疫苗有效期满后不少于五年备查。第二十三条【配送疫苗要求】 持有人、疾病预防控制机构自行配送疫苗，应当具备疫苗冷链储存、运输条件，符合疫苗和储存运输管理规范的有关要求，并对配送的疫苗质量依法承担责任。持有人与疾病预防控制机构签订的采购合同中应当明确实施配送的企业、配送方式、配送时间和收货地点。第二十四条【委托配送疫苗要求】 持有人可委托具备药品经营质量管理规范冷藏冷冻药品运输、储存条件的企业配送、区域仓储疫苗。持有人应当对疫苗配送企业的配送能力进行评估，严控配送企业数量，保证配送过程持续符合法定要求。持有人在同一省、自治区、直辖市选取疫苗配送企业原则上不得超过2家。接受委托配送的企业不得再次委托。第二十五条【委托配送场地报告】 持有人委托配送疫苗时，应当及时将委托配送疫苗品种信息及受托储存、运输企业配送条件、配送能力及信息化追溯能力等评估情况分别向持有人所在地和接收疫苗所在地省级药品监督管理部门报告。疾病预防控制机构委托配送企业分发疫苗的，应当向同级药品监督管理部门和卫生健康部门报告。受托储存、运输企业应当符合《药品管理法》《疫苗管理法》及药品经营质量管理规范等有关规定，并具信息化追溯能力。第二十六条【追溯要求】 持有人、疾病预防控制机构和接种单位相关方应当按照国家有关药品追溯体系建设要求，如实记录疫苗销售、储存、运输、使用信息，实现最小包装单位从生产到使用的全过程可追溯。疫苗配送企业应当按持有人要求,真实、完整地记录储存、运输环节信息。第二十七条【特殊需求的疫苗】 疫苗非临床研究、临床研究及血液制品生产等特殊情形所需的疫苗，可直接向持有人采购，持有人和相关使用单位应严格管理，并做好相关记录，确保疫苗销售、使用可追溯。第五章 疫苗变更管理第二十八条【变更管理基本原则】 持有人应当以持续提升产品的安全性、有效性和质量可控性为原则，对上市产品进行质量跟踪和趋势分析，改进生产工艺，提高生产过程控制能力，持续提升质量控制标准，提升中间产品和成品的质量控制水平。第二十九条【生产工艺变更】 持有人已上市疫苗的生产工艺发生变更时，应当进行研究和验证，充分评估变更对疫苗安全性、有效性和质量可控性的影响，根据生物制品上市后变更研究指导原则、疫苗上市后生产工艺变更研究技术指导原则等相关规定确定变更分类，并按照《药品注册管理办法》的规定程序向药品监督管理部门提出补充申请、备案或报告。第三十条【场地变更】 持有人已上市疫苗生产场地发生变更时，按照《药品注册管理办法》第七十八条第一款“药品生产过程中的重大变更”，向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请并经批准后，按照《药品生产监督管理办法》的规定，由省、自治区、直辖市药品监督管理部门进行许可证变更的批准。境外持有人生产场地变更时，应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。第三十一条【车间/生产线变更】 持有人已上市疫苗在已批准的生产场地新增车间及生产线的（如改建或扩建生产车间/生产线），持有人应当根据生物制品上市后变更研究指导原则确定变更分类，如确定为中等变更的，应当向省、自治区、直辖市药品监管部门提出备案申请；如确定为重大变更的，持有人应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。第三十二条【关键设施/设备变更】 持有人已上市疫苗关键生产设施设备发生变更的，应进行充分的风险评估，并进行适当的验证，不对产品质量产生重大影响的，应当向省、自治区、直辖市药品监管部门提出备案申请；如变更会对产品质量产生重大影响的，持有人应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请。第三十三条【细胞库、种子库变更】 持有人已上市疫苗生产用菌毒种库和细胞库（工作库除外）变更的，申请人应当向国家药品监督管理局药品审评中心提出补充申请，必要时还应当开展临床试验。其中季节性流感类疫苗按照WHO公布的当年流行株进行的毒株变更，企业开展相关研究工作，同时更新说明书并向省局备案。第三十四条【变更报告】 经评估，不会对疫苗产品的安全性、有效性和质量可控性产生影响的其他类变更，持有人应当在年度报告中报告。第三十五条【变更时限管理】 持有人应当在完成评估论证和考察研究，需要批准的，经过国家药品监督管理局或省、自治区、直辖市药品监督管理部门审核批准后，方可实施变更投入上市产品的生产，未经批准不得擅自变更。第三十六条【变更检查】 持有人发生重大生产工艺变更、生产场地变更、车间/生产线变更等情形的，应当进行药品生产质量管理规范符合性检查；其他变更，由省局根据风险管理原则确定是否开展药品生产质量管理规范符合性检查。报国家药品监督管理局药品审评中心补充申请事项，如需进行注册现场核查的，由国家局审评中心通知核查中心，告知相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门和持有人。核查中心协调相关省、自治区、直辖市药品监督管理部门，同步开展药品注册现场核查和上市前药品生产质量管理规范符合性检查；不需要进行药品注册现场核查的，国家局审评中心告知持有人所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门和持有人，由所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门自行开展药品生产质量管理规范符合性检查。第六章 疫苗监督管理第三十七条【监管事权】 国家药品监督管理局主管全国疫苗监督管理工作。负责制定疫苗生产流通监督管理的规章制度和规范、标准和指南并监督指导实施；组织开展疫苗巡查和抽查；督促指导疫苗批签发管理工作；会同卫生健康部门制定统一的疫苗追溯标准和规范，建立全国疫苗电子追溯体系，实现疫苗全过程信息可追溯。省、自治区、直辖市药品监督管理部门负责本行政区域内疫苗生产流通监督管理工作。负责疫苗生产和流通环节相关许可和备案事项；负责制定年度疫苗生产、配送企业监督检查计划并开展监督检查；向疫苗生产企业派驻检查员；负责本行政区域内属地药品检验机构的疫苗批签发管理工作；配合同级卫生健康部门开展疫苗预防接种异常反应监测和调查；指导市、县负责药品监督管理的部门开展疫苗预防接种环节的疫苗质量监督管理工作。市、县负责药品监督管理的部门负责本行政区域内疫苗预防接种环节的疫苗质量监督管理工作；配合卫生健康部门实施疫苗异常反应监测、报告；完善质量信息通报机制和联合处置机制。第三十八条【跨省监管责任】 省、自治区、直辖市药品监督管理部门承担本辖区内疫苗生产流通活动的监督管理职责，对辖区内持有人开展委托生产或委托配送的受托方进行监督管理，委托方所在地的省、自治区、直辖市药品监督管理部门配合开展监督管理工作，必要时双方可开展联合检查。第三十九条【技术机构责任】 药品监督管理部门依法设立或指定的专业技术机构，承担疫苗上市后检查、批签发检验检测、疑似预防接种异常反应监测与安全评价等技术工作。（一）药品检查机构负责组织起草疫苗上市后检查管理规定、检查指南，并依职责开展疫苗检查工作。（二）药品审评机构负责起草疫苗上市后变更的有关规定和指导原则，并依职责开展疫苗上市后变更的技术审评工作。（三）药品评价机构负责起草疫苗上市后监测和安全性评价有关规定和指导原则，并依职责开展疫苗上市后监测和安全性评价技术工作。（四）疫苗批签发机构应当将疫苗批签发发现的重大质量风险及时通报相关药品监督管理部门，接到报告的部门应基于风险启动疫苗检查、稽查或质量安全事件调查。（五）信息管理机构负责疫苗追溯协同服务平台、疫苗安全信用档案建设和管理，对疫苗生产场地进行统一编码。（六）上述疫苗监管专业技术机构应当承担按照法规、规范、规程和标准开展相关技术活动，并对技术监督结果负责。（七）各级药品监管部门及其技术机构应当建立上下互通、左右衔接的疫苗沟通协调合作机制。在疫苗现场检查、异常反应监测及批签发等过程中，及时沟通信息和通报情况；发现重大产品质量风险、严重不良反应的，应当立即采取有效措施控制风险。（八）上级专业技术机构应当对下一级技术机构质的量体系建设和业务工作进行指导。第四十条【检查方式】 药品监督管理部门实施疫苗上市后监督检查，除遵从《药品生产监督管理办法》《上市后药品检查管理规定》一般规定外，还应当开展以下方式的检查：（一）国家药品监督管理局组织国家疫苗检查中心对在产的疫苗生产企业开展巡查，并加强随机抽查；（二）省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当对本行政区域的疫苗生产企业、配送企业开展监督检查，并配合国家药品监督管理局做好疫苗巡查和抽查工作；对疫苗配送企业、同级疾病预防机构开展监督检查；必要时对疫苗生产、流通等活动提供产品或者服务的单位进行延伸监督检查。（三）市、县负责药品监督管理的部门对疫苗预防接种环节开展质量监督检查。第四十一条【检查要求】 省、自治区、直辖市药品监督管理部门在对持有人开展监督检查时，应当按照质量风险管理的原则制定检查计划，根据既往现场检查情况、上市许可变更申报情况、上市后质量抽检情况、疫苗制品批签发情况、疫苗疑似预防接种异常反应信息、产品召回信息等进行风险评估，制定检查计划。制定检查计划应考虑检查频次、检查范围、重点内容、检查时长及检查员的专业背景等。各级负责药品监督管理的部门可根据检查计划、方案，对持有人的生产场地、经营场所及疫苗储存配送企业、疾病预防控制机构和接种单位开展现场检查，被检查单位应当予以配合，不得拒绝、逃避或者阻碍。现场检查过程中，可以收集相关证据，依法收集的相关资料、实物等，可以作为行政处罚中认定事实的依据；需要抽取样品进行检验的，可以按照抽样检验相关规定抽样或者通知被检查单位所在地药品监督管理部门按规定抽样，抽取的样品应当由具备资质的技术机构进行检验。第四十二条【派驻检查】 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当向本行政区域内每家疫苗生产企业至少派驻两名检查员。派驻检查员应当做好以下检查工作：（一）按要求完成省、自治区、直辖市药品监督管理部门制定的检查任务，及时向省、自治区、直辖市药品监督管理部门报告监督检查情况，并提出监管建议；（二）对省、自治区、直辖市药品监督管理部门检查发现的缺陷项目，督促企业按期整改，对整改情况进行核实；（三）发现企业违法违规线索时，立即报告派出部门，并配合监管部门收集证据；（四）完成省、自治区、直辖市药品监督管理部门交办的其他事项。第四十三条【检查频次】 国家药品监督管理局每年对持有人开展一次疫苗巡查；省、自治区、直辖市药品监督管理部门每年对持有人及其委托生产企业检查两次，其中至少包含一次药品质量管理规范符合性检查，每年对疫苗配送企业、同级疾病预防控制机构检查一次；市县负责药品监督管理的部门每年对同级疾病预防控制机构、疫苗接种单位检查一次。如发现可能对疫苗质量产生重大影响的线索，各级药品监督管理部门可以随时开展有因检查。第四十四条【检查结果处置】 检查结束后，负责检查的机构应当对检查结果进行评估，作出检查结论，并形成审核报告。检查发现持有人存在缺陷项目的，由所在地药品监督管理部门依职责督促持有人开展整改，整改完成后应当核实整改情况。检查发现持有人存在重大质量隐患或风险的，所在地药品监督管理部门依职责应当立即采取相应行政处理措施控制风险，并及时报告国家药品监督管理局。检查发现持有人存在违法违规行为的，由所在地药品监督管理部门依职责开展调查，按照《药品管理法》、《疫苗管理法》依法处罚，处理结果按规定向国家药品监督管理局报告。检查发现持有人、疫苗配送企业、疾病预防控制机构、接种单位存在违反疫苗储存、运输管理规范并可能影响疫苗质量的，所在地药品监督管理部门应当责令其暂停疫苗配送或分发，并通报同级卫生健康主管部门，督促相关单位进行整改。整改完成后，经所在地药品监督管理部门检查符合要求的，方可恢复疫苗配送或分发。检查发现持有人、疫苗配送企业存在违法违规行为的，由所在地药品监督管理部门依职责开展调查，按照《药品管理法》《疫苗管理法》依法处罚，处理结果按规定向国家药品监督管理局报告。第四十五条【疫苗召回】 持有人应当按照《药品召回管理办法》的规定，建立完善的药品召回管理制度，收集疫苗安全的相关信息，对可能具有安全隐患的疫苗产品进行调查、评估，召回有安全隐患的疫苗。药品监管部门经过调查评估,认为疫苗存在可能危及人体健康和生命安全的不合理危险的,持有人应当召回疫苗而未召回的,应当责令持有人召回疫苗。第四十六条【应急管理】 疫苗出现疑似预防接种反应、群体不良事件，经卫生健康部门组织专家调查诊断确认或者怀疑与疫苗质量有关，或者日常监督检查和风险监测中发现的疫苗质量安全信息，以及其他严重影响公众健康的疫苗质量安全事件，应当按照《疫苗质量安全事件应急预案（试行）》进行处置。第七章 附 则第四十七条 专供出口的疫苗，其生产工艺、质量标准应当符合进口国（地区）的注册标准或者合同的要求。第四十八条 此前发布的疫苗生产经营相关规定与本规定不一致的，按本规定执行。第四十九条 本规定自 年 月 日实施。

　　为贯彻落实《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》《中华人民共和国药品管理法》及新颁布的《药品注册管理办法》，遵循中医药发展规律，突出中药特色，规范药品注册行为，保证药品的安全、有效和质量可控，现将国家药监局组织起草的《中药注册管理专门规定（征求意见稿）》《中药注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市中药变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》《已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》等6个文件向社会公开征求意见，公众可通过以下途径和方式提出意见：　　1.登陆国家药监局网站（网址：http://www.nmpa.gov.cn），通过首页“互动”栏目中的“征求意见”提出意见。　　2.通过电子邮件将意见发送至各征求意见稿征求意见负责人员邮箱（详见附件13）。邮件主题请注明“《药品注册管理办法》中药部分配套文件（征求意见稿）公开征求意见”字样。　　意见反馈截止日期为2020年5月30日。　　附件：1.中药注册管理专门规定（征求意见稿）　　　　　2.中药注册管理专门规定（征求意见稿）起草说明　　　　　3.中药注册分类及申报资料要求（征求意见稿）　　　　　4.中药注册分类及申报资料要求（征求意见稿）起草说明　　　　　5.已上市中药变更事项及申报资料要求（征求意见稿）　　　　　6.已上市中药变更事项及申报资料要求（征求意见稿）起草说明　　　　　7.已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）　　　　　8.已上市中药药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）起草说明　　　　　9.中药注册受理审查指南（征求意见稿）　　　　　10.中药变更受理审查指南（征求意见稿）　　　　　11.中药注册受理审查指南起草说明　　　　　12.征求意见反馈表　　　　　13.各征求意见稿征求意见负责人员姓名、联系方式和邮箱信息汇总表 （点击下载）国家药监局综合司2020年4月29日附件1中药注册管理专门规定（征求意见稿）为体现中医药特色，发挥中医药防病治病的独特优势和作用，遵循中医药研究规律，传承精华，守正创新，推动中药产业高质量发展，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》等法律、法规，制定以下专门规定。第一章 总体要求一、【传承与创新并重。】中药是指在我国中医药理论指导下使用的药用物质及其制剂。中药的研制应当符合中医药理论，注重体现整体观及中医药原创思维，注重临床实践基础。鼓励通过理论创新、技术创新提升中药新药的研制水平。二、【坚持以临床价值为导向。】中药新药研制应坚持以临床价值为导向，重视临床价值评估，注重满足尚未满足的临床需求。三、【采用科学合理的审评证据体系。】中药注册审评，应当采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合的证据体系，综合评价中药的临床有效性、安全性。四、【建立中药资源评估机制。】申请人、上市许可持有人在中药立项、申请上市、上市后等阶段均应当开展药材资源评估，保障中药材来源的稳定和资源的可持续利用，并应关注对生态环境的影响。涉及濒危野生动植物的，应当符合国家有关规定。五、【强化中药研制全过程的质量控制。】申请人研制中药应当保证药材来源可追溯，药材基原、产地、采收期等应当明确。中药处方药味可经质量均一化处理后投料。注重加强生产全过程的质量控制，保持批间质量的稳定可控。药品标准的制定应关注与中药有效性、安全性关联。第二章中药注册分类与上市审批六、【明确中药注册分类的定义。】中药注册分类包括中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等。中药创新药指含有未在国家药品标准及药品注册标准【处方】中收载的中药新处方，具有临床价值，且未在境外上市的制剂。中药改良型新药指改变已上市中药的剂型、给药途径，且具有明显临床优势，或增加功能主治等的制剂。古代经典名方中药复方制剂指处方收载于《古代经典名方目录》且符合国家药品监督管理部门有关要求的中药复方制剂。同名同方药指通用名称、处方、剂型、功能主治、用法及日用饮片量与已上市中药相同，且在安全性、有效性、质量可控性方面不低于该已上市中药的制剂。中药注册分类的细化情形和相应的申报资料要求按《中药注册分类及申报资料要求》执行。七、【对古代经典名方制剂的上市申请实施简化审批。】对来源于古代经典名方中药复方制剂（以下简称古代经典名方制剂）的上市申请实施简化注册审批，相关规定按《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》及有关要求执行。八、【实施基于临床价值的优先审评制度。】对临床定位清晰且具有明显临床价值，用于重大疾病防治，或属于临床急需而市场短缺，或属于儿童用药的中药新药等注册申请实行优先审评审批。九、【对中药实施附条件审批。】对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及国家中医药主管部门认定急需的中药，药物临床试验已有数据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明有关事项。十、【突发公共卫生事件时运用中药人用经验对已上市中药增加功能主治实施特别审批。】在发生突发公共卫生事件时，应急所需的已上市中药可应用人用经验直接申请通过特别审批程序增加功能主治。对纳入特别审批程序的药品，经国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称国家药审中心）组织专家审评认定，可以根据疾病防控的特定需要，限定其在一定期限和范围内使用。第三章人用经验证据要求与申报资料合理减免十一、【合理使用人用经验证据。】中药人用经验是指在长期临床实践中积累的用于满足临床需求，具有一定规律性、可重复性的关于中医临床诊疗认识的概括总结。申请注册的中药具有人用经验的，可根据人用经验对药物安全性、有效性的支持程度，合理减免相应的申报资料。十二、【明确人用经验证据要求。】申请人应规范收集整理人用经验，并在注册申请时提交评估资料，对资料的真实性、可溯源性负责。人用经验的规范收集整理与评估应符合相关技术指导原则的要求。十三、【豁免仅处方来源于经方、验方情形的申报资料。】中药创新药处方来源于经典名方或国医大师、名老中医等具有丰富临床经验的中医临床专家经验方，且提取工艺仅为水提的，可简化工艺研究，豁免非临床有效性研究。十四、【医疗机构应当持续开展中药医疗机构制剂人用经验资料的收集整理与评估。】医疗机构对其配制的中药制剂（以下简称中药医疗机构制剂）的安全性、有效性及质量可控性负责，应当支持规范收集整理中药医疗机构制剂人用经验资料的持续开展，并向所在地省级药品监督管理部门提交中药医疗机构制剂人用经验收集整理与评估的年度报告。十五、【豁免来源于医疗机构制剂的中药新药的申报资料。】国家药品监督管理局支持以中药医疗机构制剂为基础研制中药新药。中药医疗机构制剂人用经验对中药新药的安全性、有效性具有一定支撑作用，且经国家药审中心与申请人沟通交流认定的，可豁免相应的研究或试验，包括但不限于：（一）处方组成、工艺路线、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致的，可豁免非临床有效性研究。（二）处方组成、提取工艺、剂型、包装等与该医疗机构制剂一致的，可豁免工艺及稳定性研究。（三）可豁免Ⅰ、Ⅱ期临床试验，仅进行Ⅲ期临床试验。十六、【减免非临床安全性研究。】中药处方组成药味均具有国家药品标准或具有药品注册标准，处方不涉及毒性药材或不含有现代研究公认有毒性的药味，且药物单次给药毒性研究和一种动物的药物重复给药毒性研究未发现明显毒性的，可以减免一种动物的药物重复给药毒性研究、药物安全药理学研究、药物遗传毒性研究、药物致癌毒性研究、药物生殖毒性研究,同时豁免Ⅰ期临床试验。用于促孕、保胎、催乳等药物的注册申报另有规定的，从其规定。十七、【豁免Ⅰ期临床试验。】中药新药进行临床试验，Ⅱ期临床试验拟用剂量已有人用经验，且获得药物重复给药毒性研究结果支持的，可豁免Ⅰ期临床试验，直接进入Ⅱ期临床试验。十八、【豁免Ⅱ期临床试验。】人用经验能为中药新药Ⅱ期临床试验剂量探索、临床定位、适用人群筛选、疗程探索等提供研究证据，且拟用剂量获得药物重复给药毒性研究结果支持的，可豁免Ⅱ期临床试验。豁免Ⅱ期临床试验，应当由国家药审中心与申请人沟通交流后确定。十九、【引入真实世界证据。】已有人用经验中药的临床研发，在处方固定、生产工艺路线基本成型的基础上，存在适用的高质量真实世界数据，且通过设计良好的观察性研究形成的真实世界证据科学充分的，申请人可与国家药审中心沟通，申请将真实世界证据作为支持产品上市的依据。二十、【豁免申请增加功能主治的注册申报资料。】已上市药品申请增加功能主治，人用经验支持相应临床定位的，可豁免非临床有效性试验。使用剂量和疗程不增加，且适用人群不变的，还可豁免非临床安全性试验，以及Ⅱ期临床试验，仅进行Ⅲ期临床试验。二十一、【豁免申请变更用法用量或增加适用人群范围的申报资料。】已上市药品申请变更用法用量或增加适用人群范围，功能主治不变且不改变给药途径，人用经验支持变更后的新用法用量或新适用人群的用法用量的，可豁免Ⅱ期临床试验，仅进行Ⅲ期临床试验。第四章创新药二十二、【开展药物临床试验。】中药创新药上市前，原则上均应开展具有足够样本量的随机对照药物临床试验。经现代药理学研究筛选而获得的单方制剂、组分中药等创新药以及新的中药材制剂的注册申请，注册申请人应提供充分的数据支持中药新药处方的科学性和合理性，应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。二十三、【合理设立药物临床试验的对照。】主治涉及现代医学疾病的中药创新药的临床试验应设立可供比较的对照。根据具体的临床试验目的，同一个临床试验可以采用一个或多个类型的对照。使用安慰剂对照应符合伦理学要求。针对中药创新药的拟定功能主治，安慰剂应无明显治疗作用，不会干扰对受试药物有效性的观察。阳性对照应选用有充分临床研究证据，且当前临床普遍使用的、与中药创新药拟定临床定位一致的疗效较好的已上市药品，可选择已上市中药作为对照，也可选化学药品作为对照。二十四、【完善中药的疗效评价。】中药创新药的疗效评价应与其临床定位相适应，体现中药的治疗特点和优势。对疾病痊愈或延缓发展、病情或症状改善、患者生活质量提高、与化学药品合用增效减毒或减少化学药品使用剂量等情况的评价均可用于中药创新药的疗效评价。二十五、【明确中药复方组方要求。】中药复方制剂应在中医药理论指导下组方。中药饮片、提取物均可作为中药复方制剂的处方组成。如含有无国家标准且不具有药品注册标准的中药饮片、提取物，应单独建立药品标准，并按相关要求提供非临床安全性研究资料。二十六、【丰富中药复方制剂的主治情形。】中药复方制剂根据主治的不同，可以分为不同情形：（一）主治为病证结合的中药复方制剂，所涉及的“病”是指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述。（二）主治为病的中药复方制剂，属于专病专药，在中医药理论指导下组方。所涉及的“病”是现代医学疾病的，其功能用中医专业术语表述，主治以现代医学疾病表述；所涉及的“病”是中医学的病的，其功能主治均以中医专业术语表述。（三）主治为证候的中药复方制剂，所涉及的“证”是单纯的中医证候，不包括中医的病，其功能主治均以中医专业术语表述。二十七、【避免重复研制。】申请的中药创新药与已上市药品组方类同而功能主治基本一致，应进行非临床有效性及临床试验的比较研究，证明其疗效优势和特点。二十八、【支持证候类中药的上市。】主治为证候的中药复方制剂，其处方应当为经方、验方。该类中药复方制剂申请上市，由国家药审中心组织中医药专家对组方合理性、功能主治、用法用量及药物临床价值等进行审评。已有人用经验证据能预测临床价值、可满足中医临床需求但使用范围不涉及危重症，且毒理学研究未发现明显毒性、支持临床拟用剂量的，申请人上市前可仅提供毒理学及药学研究资料。药品上市许可持有人应当开展药品上市后临床研究，并在药品上市后3年内将药品安全性、有效性研究结果报国家药审中心，国家药审中心组织专家进行审评。符合要求的，省级药品监督管理部门予以再注册，不符合要求的，不予再注册。二十九、【明确应当进行Ⅰ期临床试验的情形。】除外第十七条规定之情形，处方含毒性药味，或含有无国家标准且不具有药品注册标准的中药饮片、提取物，或非临床安全性试验结果出现明显毒性反应的中药注册申请，应当进行Ⅰ期临床试验。三十、【明确关键工艺参数。】申请人承担新药工艺研究的主体责任。应当明确药材产地初加工、饮片炮制、提取、分离纯化、制剂等工艺和关键工艺参数。三十一、【药学研究应合理确定工艺路线。】除来源于医疗机构制剂并沿用其原有的工艺外，中药复方制剂应通过与采用传统水煎煮等方法制备而成的参照物的比较研究，证明其工艺路线的合理性。对于可能随生产规模、设备等的改变引起物质基础发生较大改变的工艺，临床前研究的生产规模应能够反映常规生产的实际情况。三十二、【分阶段完成药学研究。】中药创新药的注册申请人可基于不同申报阶段的要求完成相应的药学研究。（一）申请临床试验前，应完成初步的药学研究工作，为探索性临床试验提供基本稳定的药用物质，并控制好药物相关安全性问题。（二）Ⅲ期临床试验前，应完成主要的药学研究工作，明确影响药用物质及药物吸收、利用的关键因素，能按确定的工艺在规模化生产条件下持续生产出质量稳定的样品。（三）申请上市前，应基本完成全部药学研究工作，明确关键工艺参数的合理范围，保证药材质量及资源可持续利用，保证上市后生产的产品与Ⅲ期临床试验用样品的质量基本一致。三十三、【科学、合理优选剂型。】中药创新药应根据药味组成并借鉴用药经验，以满足临床需求为宗旨，在对药物理化性质、生物学特性、剂型特点等方面综合分析的基础上合理选择剂型。三十四、【合理选择给药途径。】中药创新药的给药途径应根据临床治疗需要、药物理化性质和生物学特点、临床用药的安全性、患者用药依从性等合理选择，能选择口服给药的不选择注射给药。三十五、【建立符合中药特点的药品标准。】中药的药品标准应尽可能反映产品的质量状况，并与产品的安全性、有效性关联。在中药复方新药提取物、制剂的药品标准中应当探索建立指纹或特征图谱、生物活性检测等项目。药品标准中的含量测定等检测项目应有合理的范围。三十六、【开展必要的药理毒理研究。】中药研制，申请人应当进行必要的药理毒理研究，可根据药物和功能主治特点分阶段开展非临床安全性试验。药物非临床安全性试验应当在通过药物非临床研究质量管理规范认证的机构进行。三十七、【明确临床试验及非临床安全性试验所用样品的生产要求。】非临床安全性试验所用样品，应采用中试或中试以上规模的样品。申报临床试验时，应提供资料说明药理毒理试验用样品制备情况。临床试验所用样品一般应采用生产规模的样品。申报生产时，应提供资料说明临床试验所用样品的制备情况，包括试验样品和安慰剂。第五章改良型新药三十八、【改变给药途径应合理、必要。】对改变已上市药品给药途径的注册申请，应提供充分依据说明改变给药途径的合理性和必要性，以及临床应用方面的明显优势。三十九、【科学、合理开展新给药途径的药物临床试验。】临床试验应在充分评估给药途径改变对药物成份吸收利用及对有效性、安全性影响的基础上进行。新给药途径的功能主治如与原给药途径一致，至少应进行Ⅲ期临床试验，一般应选择原给药途径作为对照。证明改变给药途径后提高有效性的临床试验应采用优效性设计。新给药途径的功能主治与原给药途径不一致的，临床试验按照创新药要求。四十、【改剂型应体现临床应用优势。】对改变已上市药品剂型的注册申请，应提供充分依据说明其科学合理性，且与原剂型比较有明显的临床应用优势。（一）若药材基原、生产工艺（包括饮片炮制、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有所改变，药用物质基础变化不大，剂型改变对药物的吸收利用影响较小，可根据需要提供药理毒理研究资料，并至少应进行Ⅲ期临床试验。　　（二）若药材基原、生产工艺（包括饮片炮制、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方等有较大改变，药用物质基础变化较大，或剂型改变对药物的吸收利用影响较大的，应提供相关的药理毒理研究及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。必要时进行Ⅰ期临床试验。　　（三）缓释、控释制剂应根据普通制剂的人体药代动力学参数及临床实际需要作为其立题依据，临床前研究应当包括缓释、控释制剂与其普通制剂在药学、生物学的对比研究试验资料，临床试验包括人体药代动力学和临床有效性及安全性的对比研究试验资料，以说明此类制剂特殊释放的特点及其优势。四十一、【支持已上市中药增加功能主治。】中药增加功能主治，除外第十八条规定的情形，其药理毒理研究及临床试验应按下列要求进行：（一）需延长用药周期或者增加剂量者，应根据需要提供药理毒理试验资料或者文献资料。上市前已进行相关的非临床安全性研究且可模拟其延长周期或者增加剂量的，可免报非临床安全性试验资料。临床试验应进行Ⅱ、Ⅲ期临床试验。（二）用药周期和服用剂量均不改变者，应提供非临床有效性试验资料或者文献资料。至少应进行Ⅲ期临床试验。四十二、【支持中药的二次开发。】国家药品监督管理局鼓励运用适合产品特点的新技术、新工艺改进已上市中药。已上市中药生产工艺或辅料等的改变引起药用物质或药物的吸收、利用明显改变的，按改良型新药注册申报，申请人应当提供相关的药理毒理试验资料及Ⅱ、Ⅲ期临床试验资料。第六章同名同方药四十三、【申请注册的同名同方药应不低于对照同名同方药。】同名同方药的研制，应与用于对照且与研制药物同名同方的已上市中药（以下简称对照同名同方药）进行充分的比较研究。申请注册的同名同方药的有效性、安全性及质量可控性应当不低于对照同名同方药。四十四、【对照同名同方药的选择应有充分证据。】注册申请人应当在申请药品上市时提供对照同名同方药安全性、有效性方面充分的循证证据，必要时应当提供临床试验资料。四十五、【明确同名同方药开展临床试验的要求。】申请注册的同名同方药与对照同名同方药需要通过临床试验进行比较的，至少需进行Ⅲ期临床试验，临床试验设计采用非劣性设计。有效成份中药可通过生物等效性试验证明其与对照同名同方药的一致性。四十六、【明确同名同方药豁免临床试验的条件。】申请注册的同名同方药与对照同名同方药的药材基原、饮片炮制、出膏率、有效（或指标）成份的含量及含量转移率、指纹或特征图谱等保持一致的，可免报临床试验资料。第七章上市后变更四十七、【明确已上市中药变更的总要求。】已上市中药持有人应履行变更研究及其评估、变更管理的主体责任。应说明变更的必要性、科学性、合理性，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。四十八、【建立可评估变更影响的药品标准。】根据中药特点提高药品标准的质量可控性。如果药品标准对药品质量的可控性低，难以评估变更的影响，应开展质量及药品标准研究工作，提高药品标准对药品质量的可控性。中药变更的验证研究可以根据产品特点采用合适的质控方法，如指纹或特征图谱、溶出度检查、生物活性检测等，进行样品质量的对比研究，以反映变更前后产品质量的一致性。四十九、【明确变更规格的要求。】变更药品规格应遵循与处方药味相对应的原则以及与用法用量、装量规格相协调的原则。　　（一）所申请的规格应与同品种上市规格一致，如果不一致，应符合科学、合理、必要的原则。（二）如果同时改变用法用量或者适用人群范围，应当提供支持该项改变的安全性研究资料或文献资料，必要时进行临床试验。五十、【明确变更生产工艺及辅料的要求与情形。】生产工艺及辅料等的变更不应引起药用物质或药物吸收、利用的明显改变。生产设备的选择应符合生产工艺及品质保障的要求。片剂等增加薄膜衣，颗粒剂、滴丸剂等增加包衣,颗粒剂增加无糖颗粒，以及口服液、合剂等增加无糖型的，均应按照变更辅料申请。五十一、【明确变更用法用量或增加适用人群范围的要求。】变更用法用量或增加适用人群范围但不改变给药途径的，应当提供支持该项改变的非临床安全性研究资料或文献资料，必要时应进行临床试验。除外符合第二十一条规定之情形，变更用法用量或增加适用人群范围需开展临床试验的，应当按以下要求进行：（一）变更用法用量，需延长用药周期或者增加剂量者，临床试验按创新药要求；用药周期或服用剂量缩短或降低者，至少应进行Ⅲ期临床试验。（二）增加儿童用药，临床试验按创新药要求。五十二、【明确替代或减去国家药品标准处方中的毒性药味或处于濒危状态药味的要求。】替代或减去国家药品标准处方中的毒性药味或处于濒危状态的药味，应当进行非临床有效性以及至少III期临床试验的比较研究。必要时，需同时变更药品名称。第八章药品名称和说明书五十三、【明确中药通用名称命名要求。】中药命名应当符合《中成药通用名称命名技术指导原则》的要求及国家有关规定。五十四、【明确要求说明书标明处方中所含毒性中药饮片。】以下情形，应当在说明书【成份】项下标明处方中所含的毒性中药饮片名称，并在相应位置增加警示语：“本品含×××”：（一）处方中含有《医疗用毒性药品管理办法》中收载的毒性药材制成的中药饮片（含有毒性的炮制品）。（二）处方中含有其他已被证明具有毒性、易导致严重不良反应的中药饮片。五十五、【明确已上市中药说明书的完善要求。】已上市中药持有人应当加强对药品真实世界使用的研究，并对说明书【禁忌】【不良反应】【注意事项】进行完善。【注意事项】中应列明辨证要点。中药说明书【禁忌】【不良反应】【注意事项】中任何一项在药品上市五年后仍为“尚不明确”的，不予再注册。五十六、【明确说明书【注意事项】的有关要求。】主治为证候的中药复方制剂以及古代经典名方制剂说明书【注意事项】应当包含，但不限于以下内容：（一）结合中医药传统理论，遵循“方证对应”的原则，撰写辨证要点。（二）如有药后调护，应当予以明确。（三）因为中医的证、病机或体质等因素需要慎用者以及饮食、妊娠、配伍等方面与药物有关的注意事项。第九章附则五十七、【明确少数民族药的研制、审评要求。】少数民族药的研制应符合少数民族医药理论，其申请生产的企业应具备相应的少数民族药专业人员、生产条件和能力，少数民族药的处方来源、组方合理性、功能主治、用法用量等由国家药审中心组织并会同少数民族医药专家审评。五十八、【明确天然药物的研制要求。】天然药物的药学质量控制可参照本规定执行。天然药物创新药在治疗作用确证阶段，应至少采用一个确证性试验的数据说明其有效性。其余均应当符合现代医学的要求。五十九、【明确对境外已上市而境内未上市产品的注册申请要求。】境外已上市而境内未上市的中药、天然药物按照创新药的要求提供注册申报资料，应当进行Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。六十、【明确中药注射剂的研制要求。】中药注射剂的研制应符合注射剂研究的通用技术要求。药物活性成份及作用机理应当明确，并应开展充分的非临床安全性研究。六十一、【明确中药提取物的管理要求。】在中药国家药品标准及药品注册标准的处方项下载明，并具有单独国家药品标准或药品注册标准，且用于中药制剂投料生产的挥发油、油脂、浸膏、流浸膏、干浸膏、有效成份、有效部位等中药提取物实施备案管理，具体按《中药提取物备案管理实施细则》的要求执行。实施备案管理的中药提取物不包括国家药品标准及药品注册标准中附有具体制法或标准的提取物，按新药批准的中药有效成份等中药提取物，冰片、青黛、阿胶等传统按中药材或中药饮片使用的产品，以及盐酸小檗碱等按化学原料药管理的产品。六十二、【明确施行时间。】本规定自公布之日起施行。本规定未涉及的药品注册管理的一般性要求按《药品注册管理办法》执行。原国家食品药品监督管理局于2008年1月7日印发的《中药注册管理补充规定》（国食药监注〔2008〕3号）同时废止。

　　为做好《药品注册管理办法》配套文件制修订工作，国家药监局组织起草了《化学药品注册分类及申报资料要求》、《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》、《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》、《化学药品注册受理审查指南》、《化学药品变更受理审查指南》等5个化学药品注册及变更相关配套文件的征求意见稿（见附件1—5），现向社会公开征求意见。请于2020年5月30日前将有关意见或建议填写反馈意见表（附件6），并以电子邮件形式反馈至国家药监局，邮件标题请注明反馈意见的文件名称。　　反馈意见电子邮箱：　　1.《化学药品注册分类及申报资料要求（征求意见稿）》、《已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）》邮件请发送至hxypc@nmpa.gov.cn　　2.《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》邮件请发送至wangshuhua@cde.org.cn　　3.《化学药品注册受理审查指南（征求意见稿）》、《化学药品变更受理审查指南（征求意见稿）》邮件请发送至liulu@cde.org.cn　　附件：1.化学药品注册分类及申报资料要求（征求意见稿）及起草说明　　　　　2.已上市化学药品变更事项及申报资料要求（征求意见稿）及起草说明　　　　　3.已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）及起草说明　　　　　4.化学药品注册受理审查指南（征求意见稿）及起草说明　　　　　5.化学药品变更受理审查指南（征求意见稿）　　　　　6.反馈意见表 （点击下载）国家药监局综合司2020年4月29日附件1-1化学药品注册分类及申报资料要求(征求意见稿)一、化学药品注册分类化学药品注册分类分为创新药、改良型新药、仿制药、境外已上市境内未上市化学药品，具体分为如下5个类别：1类：境内外均未上市的创新药。指含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值的药品。2类：境内外均未上市的改良型新药。指在已知活性成份的基础上，对其结构、剂型、处方工艺、给药途径、适应症等进行优化，且具有明显临床优势的药品。2.1含有用拆分或者合成等方法制得的已知活性成份的光学异构体，或者对已知活性成份成酯，或者对已知活性成份成盐（包括含有氢键或配位键的盐），或者改变已知盐类活性成份的酸根、碱基或金属元素，或者形成其他非共价键衍生物（如络合物、螯合物或包合物），且具有明显临床优势的药品。2.2含有已知活性成份的新剂型（包括新的给药系统）、新处方工艺、新给药途径，且具有明显临床优势的药品。2.3含有已知活性成份的新复方制剂，且具有明显临床优势。2.4含有已知活性成份的新适应症的药品。3类：境内申请人仿制境外上市但境内未上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。4类：境内申请人仿制已在境内上市原研药品的药品。该类药品应与参比制剂的质量和疗效一致。5类：境外上市的药品申请在境内上市。5.1境外上市的原研药品和改良型药品申请在境内上市。改良型药品应具有明显临床优势。5.2境外上市的仿制药申请在境内上市。原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品。参比制剂是指经国家药品监督管理部门评估确认的仿制药研制使用的对照药品。二、相关注册管理要求（一）化学药品1类为创新药，应含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物，且具有临床价值，不包括改良型新药中2.1类的药品。含有新的结构明确的、具有药理作用的化合物的新复方制剂，应按照化学药品1类申报。（二）化学药品2类为改良型新药，在已知活性成份基础上进行优化，应比改良前具有明显临床优势。已知活性成份指境内或境外已上市药品的活性成份。该类药品同时符合多个情形要求的，须在申报时一并予以说明。（三）化学药品3类为境内生产的仿制境外已上市境内未上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。有充分研究数据证明合理性的情况下，规格和用法用量可以与参比制剂不一致。（四）化学药品4类为境内生产的仿制境内已上市原研药品的药品，具有与参比制剂相同的活性成份、剂型、规格、适应症、给药途径和用法用量，并证明质量和疗效与参比制剂一致。（五）化学药品5类为境外上市的药品申请在中国境内上市。其中化学药品5.1类为原研药品和改良型药品，改良型药品在已知活性成份基础上进行优化，应比改良前具有明显临床优势；化学药品5.2类为仿制药，仿制药应与参比制剂质量和疗效一致。境内外同步研发的境外生产仿制药，应按照化学药品5.2类申报，如申报临床试验，不要求提供允许药品上市销售证明文件。（六）境内生产的药品增加境外已批准境内未批准的适应症应按照化学药品3类申报。已在境内上市的境外原研药品增加境外已批准境内未批准的适应症按照化学药品5.1类申报。（七）药品上市申请审评审批期间，药品注册分类和技术要求不因相同活性成份的制剂在境内外获准上市而发生变化。三、申报资料要求（一）申请人提出药物临床试验、药品上市注册及化学原料药申请，应按照国家药品监管部门公布的相关技术指导原则的有关要求开展研究，并按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》（以下简称CTD）格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。不适用的项目可合理缺项，但应标明不适用并说明理由。（二）申请人在完成临床试验提出药品上市注册申请时，应在CTD基础上以光盘形式提交临床试验数据库。数据库格式以及相关文件等具体要求见临床试验数据递交相关指导原则。（三）国家药监局药审中心将根据药品审评工作需要，结合ICH技术指导原则修订情况，及时更新CTD文件并在中心网站发布。

　　为做好《药品注册管理办法》配套文件制修订工作，国家药监局组织起草了《已上市药品临床变更技术指导原则（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，请于2020年5月30日将有关意见或建议以电子邮件形式反馈至xiesm@cde.org.cn，邮件标题请注明“已上市药品临床变更技术指导原则意见反馈”。　　附件：已上市药品临床变更技术指导原则（征求意见稿）及起草说明　　国家药监局综合司　　2020年4月29日附件已上市药品临床变更技术指导原则（征求意见稿）二〇二〇年四月目 录一、概念和适用范围4二、临床变更分类4（一）重大变更4（二）中等变更6（三）微小变更7三、临床变更程序8（一）补充申请8（二）备案管理9（三）其它9四、临床变更技术要求9（一）变更研究技术考虑10（二）变更申报资料要求11参考文献12著者13一、概念和适用范围已上市药品临床变更是指，药品获准上市后，药品上市许可持有人出于临床安全有效使用药品的需要，对药品的适应症、用法用量、药品说明书安全性内容、药物警戒计划、说明书中行政管理信息、药品标签信息等事项进行的变更。药品上市后临床变更管理属于药品全生命周期管理的一部分。本指导原则明确了药品上市后发生的可能影响其安全性、有效性、临床安全有效使用相关的临床变更的分类、申报程序及相应技术要求，旨在为上市许可持有人开展药品上市后临床变更相关研究并提出临床变更申请，为国家药品监督管理局进行相关受理、审评和审批提供技术指导和参考。对于已上市药品增加新的适应症、改变给药途径等需按照新药临床试验和新药上市申请通道进行申报和审评审批。本指导原则主要适用于化学药品和生物制品。二、临床变更分类根据变更对药品安全性、有效性及对临床安全有效使用产生的影响程度和风险高低，将临床相关变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，具体如下：（一）重大变更药品安全性和有效性信息的变更属于重大变更，是指与用药人群、安全性、有效性、给药剂量和给药方法相关的变更，例如：用药人群变更，给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围，联合用药信息的变更等。此类变更将直接影响药品的临床使用，应有临床试验数据和/或相关非临床研究数据的支持，需要申报并经过审评、审批后执行。此类变更应同时对药品说明书进行相应修订。临床重大变更主要包括以下情形：1.已批准适应症的变更（1）适用人群的变更，例如：在成人的基础上扩展至儿童等适用人群年龄范围扩大的情形。（2）基于临床研究证实有效性证据不足，或发现重大安全性问题需要对适应症加以限定或删除等。2.用法用量的变更，包括推荐用药剂量和/或给药方案的变更等，变更后的给药剂量超过或低于已批准的用法用量范围。3.特殊人群用药信息的变更，例如：孕妇及哺乳期妇女用药、儿童用药、老年用药信息的变更；增加肝功能损害、肾功能损害患者用药信息；增加免疫功能不全患者用药信息等。4.联合用药信息的变更，例如：增加与其他药物联合使用相关的信息（药物相互作用）等。对于联合用药治疗某种疾病的情形应按新适应症管理。5.增加新规格，新规格的药物含量未在已批准说明书的用法用量范围内。6.现有风险管理措施的变更，例如：（1）因安全性原因删除已获得批准的某种给药途径或规格；（2）删减禁忌项内容（例如：孕妇的使用等）；（3）将禁忌改为注意事项。7.增加国内同品种已批准的适应症或删减已批准的适应症。8.其他：与药品临床安全有效使用相关的其他重大变更。（二）中等变更药品说明书信息变更属于中等变更，是指可能改善已批准适应症人群用药风险管理相关的说明书内容的变更。此类变更可能会影响临床安全有效使用，通常需要大规模药物警戒（上市后安全性警戒）数据支持，应递交药品说明书信息变更补充申请，并经申报、审评、审批后方可执行。对于需要临床试验数据或非临床研究数据支持变更的情形，应归为重大变更，而非药品说明书信息变更。临床中等变更主要包括以下情形：1.规范已批准适应症的文字表述，以避免理解错误。变更不应涉及适应症人群范围的扩大或缩小。2.修订【不良反应】。例如：增加或删减不良反应信息；修订已知不良反应的发生频率等。3.修订【警告】、【禁忌】。例如：定义一个处于高风险的特定亚组人群（例如：伴随某种疾病的患者或合并用药人群，或特定年龄组患者）。这些变更也包括明确风险管理措施（例如：确保患者意识到某种风险）。4.修订【注意事项】、【药物相互作用】、【药物过量】、【临床试验】、【药理毒理】，以指导临床安全用药。5.修订药品使用说明，包括用药准备、配药方法等，以优化药品的安全使用。（三）微小变更药品说明书行政管理信息变更属于微小变更，是指预期不会改变药品使用安全性和有效性信息的变更。多数情况下，此类变更不需要申报和审评审批，可报送相关管理部门备案。在某些情况下，可能需要向国家药品监督管理局申报和经过审评审批后，提供相关批准文件支持其备案。临床微小变更包括以下情形：1.根据国家药监局批准文件所做的变更，如更改药品名称或商品名称等。2.更改上市许可持有人和/或生产企业的名称（例如，因合并而更改名称，主体未变更）。3.按国家局公告要求统一修订的说明书安全性信息等。4.参照原研新药/参比制剂最新批准说明书，对仿制药品说明书中安全性信息进行的变更。5.根据已批准说明书或质量标准修改包装标签。6.更新上市许可持有人的联系信息（例如：客户服务电话号码、网站地址）的名称。7.对产品标签信息项的布局进行微小更改，而不改变说明书的内容。三、临床变更程序对于已上市药品的临床变更，国家药品监督管理局根据变更分类的不同制定相应的申报、审评和审批程序。药品上市许可持有人应根据变更的情形确定变更分类，并按相关程序进行申报或备案，申请时应在申请表中明确变更分类和主要变更内容。（一）补充申请对于已上市药品临床重大变更和中等变更，上市许可持有人须在实施变更前，向国家药品监督管理局提出补充申请，说明变更事项及依据，在获得批准后方可对已上市药品进行相应变更。上市许可持有人应根据变更的不同情形开展相应研究，通常，用于支持重大变更和中等变更的研究内容不同，需采用不同的申报程序。具体包括：1.重大变更，对药品安全有效使用产生的影响及风险程度较高，通常需要严格设计并实施的临床试验数据和/或非临床研究数据支持。上市许可持有人在开展临床试验前，应提出补充申请进行临床试验，在获得批准后方可开展临床试验。上市许可持有人完成临床试验并经评估认为试验数据可支持相应变更时，可向国家药品监督管理局递交补充申请。2.中等变更，对药品安全有效使用产生一定影响，通常需要药品上市后药物警戒（安全性警戒）数据支持。上市许可持有人应在对药物警戒数据充分评估论证后递交补充申请，药品说明书信息经审评审批后执行。（二）备案管理微小变更，多数情形预期不会影响药品安全有效使用，可按备案管理。上市许可持有人应提供用于支持备案的证明性文件等申报资料。（三）其它1.多种情形临床变更同时申报，应按其中最高类型变更的程序要求进行申请和审评审批。2.国家药品监督管理局审评发现上市许可持有人所申报的变更类型与实际不符时，可予以退回，上市许可持有人应重新递交符合实际变更类型的申请。四、临床变更技术要求上市许可持有人在申请药品上市后临床变更前，应首先评估变更对药品安全性、有效性、临床安全有效使用等各方面的潜在影响。对于存在潜在影响的，应针对性开展相关研究，在获得研究数据并经评估认为可支持相关变更的前提下，提出申请并递交支持性技术资料。对于不存在影响的，可进行备案并递交相关支持性资料。（一）变更研究技术考虑临床变更是否需要开展研究以及研究的程度取决于变更对药品安全性、有效性及临床安全有效使用的潜在影响。不同类型的临床变更研究技术考虑应具体问题具体分析。鼓励上市许可持有人就支持重大变更所需的临床和/或非临床数据的充分性与国家药品监督管理局事先进行沟通交流。通常，对于临床重大变更，所需支持性非临床和/或临床安全性和有效性研究的类型和范围应基于变更相关的获益/风险评估、药品特征、已批准适应症特点（发病率、死亡率、急性或慢性疾病、当前疾病治疗的可及性等）、安全性因素等方面综合评估后确定。例如：对于已批准适应症由成人扩大至儿童人群，应遵循儿科用药研究相关指南要求开展必要的非临床和/或临床研究，同时考虑适应症特点等因素；对于用法用量的变更，应在评估已有剂量相关安全有效性数据并确保受试者安全的基础上，开展变更前后不同用法用量下的安全有效性对比研究；对于现有风险管理措施的变更，可能需要已有临床试验、上市后观察性研究或大规模上市后安全性数据以获得支持性证据等。对于临床中等变更，通常需要提供药物警戒报告（即定期安全性更新报告）和统计分析结果以支持说明书相关安全性信息的变更。对于临床微小变更，通常需要提供支持性证明性文件。上市许可持有人应根据临床变更种类和程度，参照国家药品监督管理部门发布的相关药理毒理和临床技术指导原则针对性开展研究。例如：上市许可持有人拟变更药品的药物相互作用信息，应参照《药物相互作用研究指导原则》开展针对性研究等。（二）变更申报资料要求1.重大变更（1）变更内容及变更理由。（2）变更相关研究总结。应提供用于评估变更对药品有效性和/或安全性影响的主要研究方法及完成的研究情况。（3）与变更相关的非临床研究资料和必要的国内外文献资料。（4）与变更相关的药品临床试验资料，包括综述资料，临床试验计划和方案、统计分析计划、临床研究报告等；临床研究报告中应对临床测定方法（SOP）和验证情况进行详细说明。（5）原批准说明书和包装标签实样，申请变更的说明书和包装标签样稿、修订说明、修订前后对比表。（6）药物警戒计划，针对变更内容及研究数据确定是否需要制定并提供相关药物警戒计划（除说明书信息外）。2.中等变更（1）变更内容及变更理由。（2）药物警戒报告和统计分析结果。（3）申请变更的说明书和包装标签样稿，原批准说明书和包装标签实样、修订说明、修订前后对比表。3.微小变更（1）变更内容及变更理由。（2）支持变更的证明性文件。（3）申请变更的说明书和包装标签样稿、原批准说明书和标签实样、修订说明、修订前后对比表。参考文献1. Guidelines on procedures and data requirements for changes to approved biotherapeutic products Proposed guidelines. WHO/PAC for BTPs_DRAFT/3, Oct 2016.2. Guidance for Industry: Changes to an Approved NDA or ANDA. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER), April 2004, CMC.3. Guidelines on the details of the various categories of variations, on the operation of the procedures laid down in Chapters II, IIa, III and IV of Commission Regulation (EC) No 1234/2008 of 24 November 2008 concerning the examination of variations to the terms of marketing authorizations for medicinal products for human use and veterinary medicinal products and on the documentation to be submitted pursuant to those procedures. Official Journal of the European Union, 2013/C 223/01.著者《已上市药品临床变更技术指导原则》课题研究组已上市药品临床变更技术指导原则（征求意见稿）起草说明一、起草背景药品上市后临床变更是药品全生命周期管理的重要组成部分。药品在获准上市后，随着临床实际使用范围的不断扩大，对药品有效性和安全性认知逐步加深，上市许可持有人可基于临床需求，进一步探索新适应症或新适用人群范围、改变给药途径和剂型、优化剂量选择和给药方法、完善说明书安全性信息等，这些探索引发的变更是新药全生命周期持续研究和获益/风险评估的基本内容。然而，目前我国尚缺乏针对药品上市后临床变更的系统性指导文件。新修订的《药品注册管理办法》（2020年版）明确规定，药品上市后的变更，按照其对药品安全性、有效性和质量可控性的风险和产生影响的程度，实行分类管理。国家药监局参考WHO、FDA、EMA相关指导原则，结合国内新办法要求起草形成了已上市药品临床变更技术指导原则，以支持新办法相关要求的落地实施，并为业界和监管机构提供技术指导和参考。二、主要框架和内容本指导原则分为四个部分。第一部分是“概念和适用范围”，首先阐明了已上市药品临床变更的概念和适用范围，明确本技术指导原则的制定旨在为上市许可持有人开展上市后临床变更相关研究并提出临床变更申请，为监管机构进行相关受理、审评和审批提供技术指导和参考。第二部分是“临床变更分类”，基于变更对药品安全有效使用产生的影响程度及风险高低，将临床变更分为重大变更、中等变更和微小变更三种类型，并细化明确了三种变更类型的具体情形。第三部分是“临床变更程序”，根据新修订《药品注册管理办法》要求，在明确变更分类基础上，对不同风险程度的变更采取不同管理程序，其中重大变更和中等变更采用补充申请程序，微小变更采取备案管理。第四部分是“临床变更技术要求”，明确了临床变更研究应基于变更事项的复杂程度，具体问题具体分析，针对性开展研究或安全性监测，以支持所申请变更。同时细化了不同类型变更的申报资料要求。此外，列明了参考文献和起草工作组信息。