各县（市）市场监督管理局：现将《阿克苏地区2023 年化妆品监督检查计划》印发你们，请结合实际，抓好贯彻落实。阿克苏地区市场监督管理局2023年4月6日阿克苏地区2023年化妆品监督检查计划为全面落实全国、自治区药品监管工作会议部署，坚持以“四个最严”为根本导向，加强化妆品经营使用监管、压实属地监管责任，严防严管严控化妆品安全风险。根据《2023 年自治区化妆品监督检查计划》，结合地区实际、制定本计划。一、总体要求坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，按照国家局“讲政治、强监管、保安全、促发展、惠民生”工作思路，常态化推进化妆品安全专项整治，突出问题导向、聚焦监管关切、强化日常监管，加强不符合规定产品核查处置。强化案件行刑衔接，严厉打击违法犯罪行为，切实推进化妆品质量安全主体责任落实。全面贯彻实施《化妆品监督管理条例》，严守化妆品生产经营使用环节质量安全底线，规范市场秩序、支持服务化妆品产业高质量发展，保障公众用妆安全。二、检查重点（一）重点检查领域化妆品集中交易市场、旅游景点、城乡结合部集贸市场、批发市场、物流、仓储集散地、小商店、小摊点、网络平台经营者和平台内销售者，美容美发机构、酒店宾馆、洗浴中心等经营使用单位。（二）重点检查产品儿童类、染发类、祛斑美白类、防晒类等重点类别化妆品；本地备案的委托生产化妆品；上一年度抽验不合格产品、投诉举报较多和不良反应监测过程中发现存在问题的产品；国家局通告的不符合规定产品。（三）重点检查内容1、经营使用环节进货查验制度专项检查。加强化妆品经营使用环节溯源监管，严格检查化妆品购销渠道的合法性，查看是否索证索票、台账记录是否完整合规、化妆品标签标示是否符合规定、储存条件是否符合产品储存要求等，推进《化妆品经营主体责任和监督检查手册》运用，督促企业落实进货查验责任义务，确保化妆品质量安全。2、委托生产备案人日常监督检查。重点检查委托生产备案人企业是否依法设置质量安全负责人，是否落实对受托生产企业产品生产全过程监督责任，是否签订委托生产质量协议，是否建立并执行进货查验记录制度等。对制度建设、质量控制、风险管理等方面责任落实不到位，不能有效履行化妆品备案人主体责任的进行约谈，严查违法行为，规范委托生产行为。3、网络销售化妆品专项检查。检查电子商务平台经营者履行管理责任，设置化妆品质量管理机构或者配备专兼职人员，建立并执行实名登记、违法行为制止及报告等制度情况。加大化妆品电子商务平台内经营者，自建网站、微信、微博、直播等网络服务销售化妆品检查频次，结合化妆品国抽、省抽和风险监测工作，加大线上抽检力度，严厉查处平台管理不到位、网售不合格化妆品等违法行为。4、开展化妆品抽检。落实化妆品国抽、省抽任务，聚焦染发、烫发类等特殊化妆品，儿童化妆品、本地备案的委托生产化妆品和不良反应多发的产品，加大集中贸易市场、美容美发机构、电子商务平台及偏远农村地区的监督抽检力度，提高化妆品抽检工作效能。（四）检查频次根据抽样检验、投诉举报和不良反应监测中暴露出的风险信息，对经营儿童化妆品企业的检查覆盖率100%；对委托生产备案人检查覆盖率100%；旅游景点化妆品经营场所检查覆盖率100%。化妆品经营企业使用单位检查覆盖率35%以上。三、工作要求(一)加强组织领导。各县（市）市场监督管理局要结合工作实际，研究细化具体工作计划，开展监管人员培训，明确检查标准、确定检查任务，坚持日常监督检查与专项检查相结合，严查化妆品生产经营违法违规行为。严格落实属地监管责任和执法监督责任，建立执法稽查工作定期交流机制，加大重大案件发现与查处力度，高跨区域案件协查工作效率。(二)坚持风险防控。要建立健全化妆品安全风险研判机制，综合分析监督检查、抽样检验、不良反应监测、网络监测、舆情监测、投诉举报等信息要素，全面排查风险隐患。对现场检查中发现的一般性问题，应当责令企业限时整改，采取责任约谈、暂停生产销售、责令召回等风险防控措施，督促企业和使用单位整改到位。(三)坚持严查违法。要严格执法工作程序、统一检查标准、尺度，加强案件协查联动，集中力量严惩重处一批化妆品违法案件。对检查中发现的问题产品及国家药监局通告的不符合规定产品，要责令相关生产、经营者下架停售，依法调查其生产质控、进货查验记录等情况，对违法产品进行追根溯源；发现违法行为的依法严肃查处；涉嫌犯罪的，依法移送公安机关。(四)严格工作进度。各县（市）市场监督管理局要结合监管实际，对化妆品经营企业使用单位开展分级分类监管，主要检查计划任务在9月底前全部完成，10-11月查遗补漏，11月20日前报送全年监督检查工作总结，确保风险隐患得到全面排查化解。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例的有关规定，《丹七片中异性有机物检查项补充检验方法》《脑立清丸（胶囊、片）中水麦冬酸检查项补充检验方法》《檀香清肺二十味丸中松香酸检查项补充检验方法》《小柴胡颗粒中黄芩提取物检查项补充检验方法》经国家药品监督管理局批准，现予发布。特此公告。附件：1.丹七片中异性有机物检查项补充检验方法2.脑立清丸（胶囊、片）中水麦冬酸检查项补充检验方法3.檀香清肺二十味丸中松香酸检查项补充检验方法4.小柴胡颗粒中黄芩提取物检查项补充检验方法国家药监局2023年5月18日丹七片中异性有机物检查项补充检验方法（BJY 202301）【检查】异性有机物 本品为部分浸膏片，除三七显微特征外，不得检出其他植物组织。取本品2片，除去包衣，研细，称取细粉0.1g，加水10ml使溶解，离心，弃去上清液，沉淀加水2ml使混悬，吸取混悬液1滴，置于载玻片上，加水合氯醛1滴，加热透化，置显微镜100倍下，按下图选取9个检查点检视，视野中除三七的植物组织特征外，不得检出其它植物组织。如仅有1个检查点视野中检出除三七显微特征外的其他植物组织，应依法制片复试，复试不得检出。盖玻片上检查点示意图 起草单位：柳州市质量检验检测研究中心（柳州市食品药品检验检测中心）复核单位：湖南省药品检验检测研究院，北京市药品检验研究院脑立清丸（胶囊、片）中水麦冬酸检查项补充检验方法（BJY 202302）【检查】水麦冬酸 照高效液相色谱法（中国药典 2020 年版通则 0512）和质谱法（中国药典 2020 年版通则 0431）测定。色谱、质谱条件与系统适用性实验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（色谱柱内径2.1mm）；以乙腈为流动相A，以0.1%甲酸溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱，流速为每分钟0.2ml；采用质谱检测器，电喷雾负离子模式（ESI-），进行多反应监测（MRM），选择质荷比m/z187.0→143.0和m/z187.0→99.0作为检测离子对。取对照品溶液，进样2µl，按上述离子对测定的MRM色谱峰的信噪比均应大于10:1。时间（分钟）流动相A（%）流动相B（%）0～101→599→95对照品溶液的制备（临用新制）取水麦冬酸对照品适量，精密称定，加乙腈-0.1%甲酸溶液（1:99）制成每1ml含0.25μg 的溶液，作为对照品溶液。供试品溶液的制备 取脑立清丸、片、胶囊内容物，研细，取约8.0g（相当于清半夏1g），精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加水50ml，称定重量，超声处理（功率500W，频率40kHz）45分钟，放冷，再称定重量，用水补足减失的重量，摇匀，离心（转速为每分钟8000转）5分钟，取上清液，滤过，精密量取续滤液25ml至离心管中，加甲酸0.2ml，摇匀，加入乙酸乙酯20ml，摇匀，离心（转速为每分钟5000转）5分钟，分取乙酸乙酯液，自“加入乙酸乙酯20ml”起，再同法操作3次，合并乙酸乙酯液，减压回收溶剂至干，残渣加乙腈-0.1%甲酸溶液（1:99）使溶解，并定容至2ml，用微孔滤膜（0.22μm）滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各2μl，注入液相色谱-质谱联用仪，测定，即得。（1）供试品的提取离子流色谱中，未同时出现与对照品溶液色谱相应的色谱峰，视为未检出；（2）供试品的提取离子流色谱中，同时出现与对照品溶液色谱相应的色谱峰，且供试品色谱中 m/z 187.0→143.0 的色谱峰面积值不大于对照品溶液中相应的峰面积值，视为未检出；（3）供试品的提取离子流色谱中，同时出现与对照品色谱相应的色谱峰，且供试品色谱中 m/z187.0→143.0的色谱峰面积值大于对照品溶液中相应的峰面积值，视为检出。结果判定 供试品的提取离子流色谱中，应不得检出与对照品溶液色谱相应的色谱峰。起草单位：山东省食品药品检验研究院复核单位：河北省药品医疗器械检验研究院，四川省药品检验研究院（四川省医疗器械检测中心）檀香清肺二十味丸中松香酸检查项补充检验方法（BJY 202303）【检查】松香酸 照高效液相色谱法（中国药典2020年版通则0512）测定。色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.1%甲酸（74:26）为流动相；检测波长为241 nm。理论板数按松香酸峰计算应不低于3000。对照溶液的制备（临用新制） 取松香酸对照品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml含2µg的溶液，作为对照品溶液。另取11-羰基-β-乙酰乳香酸对照品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml含2µg的溶液，作为参照溶液。供试品溶液的制备 取本品，研细，取0.2g，精密称定，精密加入乙醇20ml，称定重量，超声处理20分钟，放冷，再称定重量，用乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取供试品溶液、对照品溶液与参照溶液各10µl，注入液相色谱仪，记录色谱图。结果判定 供试品色谱中，在与松香酸对照品溶液色谱峰保留时间相应的位置上不得出现相同的色谱峰。若出现保留时间相同的色谱峰，采用二极管阵列检测器比较相应色谱峰的紫外-可见吸收光谱，吸收光谱应不同（松香酸对照品色谱峰在241nm显示最大吸收）；若吸收光谱相同，且该色谱峰的峰面积大于11-羰基-β-乙酰乳香酸参照溶液色谱峰的峰面积值，则视为阳性检出。备注：必要时，可采用高效液相色谱-质谱联用方法验证。起草单位：连云港市食品药品检验检测中心复核单位：海南省药品检验所，云南省食品药品监督检验研究院小柴胡颗粒中黄芩提取物检查项补充检验方法（BJY 202304）【检查】黄芩提取物 照高效液相色谱法（中国药典2020年版通则0512）测定。色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（建议色谱柱的内径为4.6mm，粒径为2.7μm）；以甲醇为流动相A，0.5%甲酸为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；流速为每分钟0.6ml；检测波长为270nm。理论板数按黄芩苷峰计算应不低于5000。时间（分钟）流动相A（%）流动相B（%）0～105→2595→7510～4025→5575→4540～5555→8045→20参照物溶液的制备 取黄芩对照药材0.1g，加水煎煮1.5小时，滤过，滤液浓缩至近干，加入50%乙醇溶液25ml，密塞，超声处理（功率350W，频率37kHz）45分钟，取出，放冷，摇匀，滤过，滤液用0.22μm微孔滤膜滤过，作为对照药材参照物溶液。另取黄芩苷对照品和汉黄芩苷对照品适量，加甲醇制成每1ml各含60µg的混合对照品溶液，摇匀，用0.22μm微孔滤膜滤过，作为对照品参照物溶液。供试品溶液的制备 取本品，混匀，研细，取约1g﹝规格（1）﹞、0.4g﹝规格（3）﹞、0.3g﹝规格（2）、规格（4）﹞或0.25g﹝规格（5）﹞（均相当于含黄芩生药量0.056g），精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50%乙醇溶液25ml，密塞，称定重量，超声处理（功率350W，频率37kHz）45分钟，取出，放冷，再称定重量，用50%乙醇溶液补足减失的重量，摇匀，滤过，滤液用0.22μm微孔滤膜滤过，即得。测定法 分别吸取参照物溶液与供试品溶液各5μl，注入超高效液相色谱仪，测定，即得。结果判定 供试品色谱中应呈现与对照药材参照物中5个主要特征峰保留时间相对应的色谱峰，其中峰1与峰4应与对照品参照物峰保留时间一致，且峰4与峰1的峰面积比值应不低于0.10。对照特征图谱5个特征峰中 峰1：黄芩苷；峰4：汉黄芩苷；峰5：黄芩素注：规格（1）每袋装10g；（2）每袋装5g（无蔗糖）；（3）每袋装4g（无蔗糖）；（4）每袋装3g（无蔗糖）；（5）每袋装2.5g（无蔗糖）。起草单位：广东省药品检验所复核单位：湖南省药品检验检测研究院相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团药监局、卫生健康委：日前，国家药监局、公安部和国家卫生健康委联合发布了《关于调整麻醉药品和精神药品目录的公告》（2023年第43号），将曲马多复方制剂、依他佐辛（包括其盐、异构体和单方制剂，下同）、吡仑帕奈（包括其盐、异构体和单方制剂，下同）列入第二类精神药品目录，自2023年7月1日起施行。结合麻醉药品和精神药品目录调整和药品上市等情况，现将有关事宜通知如下：一、生产曲马多复方制剂、依他佐辛、吡仑帕奈的药品生产企业应当按照《麻醉药品和精神药品管理条例》《关于印发〈麻醉药品和精神药品生产管理办法（试行）〉的通知》（国食药监安〔2005〕528号），向所在地省级药品监督管理部门申请办理相应品种的定点生产资格，并申报2023年度生产需用计划。自2023年7月1日起，未取得相应品种定点生产资格和生产需用计划的企业不得生产曲马多复方制剂、依他佐辛和吡仑帕奈。二、曲马多复方制剂、依他佐辛、吡仑帕奈药品上市许可持有人、药品生产企业应当严格按照《药品注册管理办法》的规定办理相应药品标签、说明书的变更手续。自2023年11月1日起，所生产出厂和进口的曲马多复方制剂、依他佐辛以及吡仑帕奈必须在其标签和说明书上印有规定的标识。之前生产出厂和进口的上述品种在有效期内可继续流通使用。三、自2023年7月1日起，不具备第二类精神药品经营资质的药品经营企业不得再购进曲马多复方制剂、依他佐辛和吡仑帕奈，原有库存产品登记造册报所在地承担药品监督管理职责的部门备案后，按规定售完为止。四、自2023年7月1日起，医疗机构应当按照《麻醉药品和精神药品管理条例》等法规规定使用曲马多复方制剂、依他佐辛单方制剂和吡仑帕奈单方制剂。五、自2023年7月1日起，进出口曲马多复方制剂、依他佐辛和吡仑帕奈应当按照《药品管理法》规定取得进出口准许证。六、曲马多复方制剂、依他佐辛和吡仑帕奈药品上市许可持有人、药品生产经营企业和医疗机构应当严格执行《药品管理法》关于精神药品不得委托生产、不得在网络上销售的规定。七、曲马多复方制剂、依他佐辛和吡仑帕奈药品上市许可持有人、药品生产经营企业和医疗机构应当按照《药品管理法》等法律法规规定，建立并实施上述药品的追溯制度。八、近期获批上市的盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂，其进口、生产、经营和使用应当严格执行《药品管理法》《麻醉药品和精神药品管理条例》等法律法规规定的第一类精神药品管理要求，根据药品说明书仅限于医疗机构内使用。各级药品监管部门和卫生健康部门应当依职责加强曲马多复方制剂、依他佐辛和吡仑帕奈、盐酸艾司氯胺酮鼻喷雾剂生产、经营和使用的监督管理，督促有关单位严格执行上述规定，保证医疗需求，防止流入非法渠道。国家药监局　国家卫生健康委2023年5月22日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各相关单位：为指导和规范增材制造定制式义齿产品的注册技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理、结构、性能、预期用途等内容，把握注册技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价，根据《医疗器械监督管理条例》(国务院令第739号)、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）、《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）、《国家药品监督管理局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（2022年第8号）、《国家药品监督管理总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告》（2017年第187号）等相关规定，结合我市实际，北京市药品监督管理局组织制定了《北京市增材制造定制式义齿产品技术审评规范》，现予印发，自发布之日起施行。特此通知。北京市药品监督管理局2023年5月19日北京市增材制造定制式义齿产品技术审评规范本审评规范旨在指导和规范增材制造定制式义齿产品的注册技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理、结构、性能、预期用途等内容，把握注册技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。本审评规范所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的。因此，审评人员需注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。本审评规范作为北京市增材制造定制式义齿产品注册审查的参考依据，除法律、法规、规章、强制性国家标准、规范性文件明确必须执行的以外，不具有强制执行的效力。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。一、适用范围本审评规范适用于管理类别为Ⅱ类的且使用已取得医疗器械产品注册证的金属材料，通过增材制造工艺完成全部或部分结构的定制式义齿产品。根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017第104号），管理类别为Ⅱ类，分类编码为17-06-04。本审评规范所称定制式义齿是指人工制作的能够恢复牙体缺损、牙列缺损、牙列缺失的形态、功能及外观的修复体，可以分为固定义齿和活动义齿两大类。只要通过增材制造工艺完成其金属（内）冠、固定桥、嵌体、桩核、可摘局部义齿支架、全口义齿基托加工的定制式义齿产品均属于本审评规范的覆盖范围。本审评规范所指增材制造工艺仅限于激光选区熔化工艺。本审评规范仅限于使用金属材料不包括使用陶瓷材料或其他材料通过增材制造工艺加工的上述结构。定制式义齿增材制造工艺所用钴铬合金、钛和钛合金等金属义齿制作材料需取得Ⅲ类医疗器械产品注册证。本审评规范是通过增材制造工艺加工的定制式义齿产品的特殊要求，《定制式义齿注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第80号）中适用的通用要求也同时保留到了本审评规范中，因此本审评规范覆盖了增材制造定制式义齿产品的全部要求。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称的要求产品的命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）、《口腔科器械通用名称命名指导原则》（国家药品监督管理局通告2020年第41号）、《定制式义齿注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第80号）相关要求，采用《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017第104号）的通用名称，一般命名为定制式固定义齿或定制式活动义齿。2.分类编码根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017第104号）及有关的分类界定文件，产品属于口腔义齿制造材料中的定制式义齿。管理类别为Ⅱ类，分类编码为17-06-04。3.注册单元划分原则产品注册单元划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）的要求，原则上以修复体类型为划分依据，一般分为定制式固定义齿和定制式活动义齿两个注册单元。如金属烤瓷冠/桥、金属冠/桥、桩核、嵌体等型号可同时按照定制式固定义齿进行申报。全口义齿、可摘局部义齿等型号可同时按照定制式活动义齿进行申报。不同主体材料，如钛、钴铬合金、钛合金可划分为同一注册单元。增材制造工艺定制式义齿可与其他工艺定制式义齿放在同一注册单元。（二）综述资料1.产品的结构组成定制式固定义齿：一般由固位体、桥体和连接体组成，含修复重度牙体缺损的固定性修复体。定制式活动义齿：全口义齿一般由人工牙和基托组成；局部义齿一般由固位体、连接体、人工牙和基托组成。2.型号规格定制式固定义齿和定制式活动义齿可按照产品的主体材料、核心工艺和结构功能的不同划分成不同型号。具体型号的命名需能反映制作产品的主体材料、核心工艺和结构功能，并适度考虑临床习惯。一般采用“核心工艺+主体材料+结构功能”的命名方法。核心工艺一般使用“激光选区熔化”或“激光熔融”，不使用“3D打印”；主体材料一般为钴铬合金、钛、钛合金，也可同时包括表面贴附材料；结构功能一般包括冠、桥、嵌体、桩核、局部支架、全口基托。举例如下：激光选区熔化钴铬烤瓷冠/桥；激光熔融钴铬嵌体；激光选区熔化钴铬桩核；激光熔融钛塑冠/桥；激光选区熔化钛嵌体；激光选区熔化钴铬全口基托；激光熔融钛局部支架等。3.器械及操作原理描述定制式义齿是由临床机构设计、义齿加工生产企业生产的医疗器械产品，是用于修复患者牙体缺损、牙列缺损、牙列缺失的形态、功能及外观的修复体。义齿加工生产企业依据临床机构提供的义齿加工单、患者的口腔模型（实体模型或数字模型），选择合适的材料、设备和工艺，生产出符合医生设计要求的定制式义齿产品。3.1粉末性能描述定制式义齿生产企业需详细介绍所选择的金属粉末材料的性能参数，至少包括粉末的基本形貌、粉末的化学成分、粉末纯度、氧含量、粉末粒径及粒径分布、粉末球形度、流动性及松装密度等信息，并阐述金属粉末Ⅲ类医疗器械注册证中批准的金属粉末适用范围与本次申报的定制式义齿型号的覆盖性。定制式义齿生产企业需阐述所选择的金属粉末的机械性能属于YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》标准中给出的6种类型中的哪一种。6种类型金属材料的适用范围如下:0型：用于承受低应力的单牙固定修复体，如小贴面单面嵌体、饰面冠；1型：用于承受低应力的单牙固定修复体，如有贴面或无贴面的单面嵌体、饰面冠；2型：用于单牙固定修复体，如冠或嵌体(不限制表面数量)；3型：用于多单位固定修复体，如桥；4型：用于承受极高应力的附有薄型部件的修复体，如可摘局部义齿、卡环、薄饰面冠、跨度大或横截面小的固定修复体、杆、附着体以及种植体的上部结构5型：用于需要高硬度和高强度的修复体，如薄的可摘局部义齿、横截面小的部位、卡环。3.2打印设备参数及与金属粉末的匹配性定制式义齿生产企业需知晓打印设备性能参数，至少包括激光功率及可调节范围、光斑直径、铺粉层厚、扫描速率、扫描间距、扫描范围、成形尺寸、氧含量控制能力、可用保护气体、铺粉安全控制、设备使用环境温度等；需知晓所选择的金属粉末供应商提供的其产品所能匹配的打印设备情况，并阐述自己选择的打印设备与所选择的金属粉末的匹配性。3.3打印工作原理和打印参数增材制造工艺的基本原理是根据患者的口腔模型（实体模型或数字模型），在计算机三维造型软件里设计出预期实现的定制式义齿产品三维模型，然后通过切片软件对该三维模型进行切片分层，得到各截面的轮廓数据，由轮廓数据生成预期指挥作为熔化金属粉末能量源的激光移动的填充扫描路径，打印设备在预设好的上述信息及激光功率、扫描速率、扫描间距、铺粉层厚等加工工艺参数指挥下，实现逐层铺粉、逐层打印，以“堆积”的方式最终完成产品或部件的加工。定制式义齿生产企业需阐述自己在经过设计开发验证确认活动后得到的定制式义齿激光选区熔化工艺参数，至少包括激光功率或能量密度、光斑直径、扫描间距、铺粉厚度、扫描速率、器械或组件在打印空间中的放置位置、打印方向、器械间距、打印支撑物的位置、类型和数量等。需阐述产品打印完之后的后处理工艺及工艺参数，包括残留粉末去除、热处理、线切割、支撑物去除、喷砂、抛光、打磨等。3.4不同型号差异定制式义齿生产企业需阐述不同型号产品在上述粉末性能、打印设备参数、激光选区熔化工艺参数方面的差异性。3.5粉末与设备不同匹配组合情况定制式义齿生产企业在同一注册单元中如宣称可同时选择多种不同厂家、不同材料、不同规格粉末，以及可同时选择不同厂家、不同型号打印设备时，需分别详细阐述粉末与打印设备不同组合下的匹配性问题，并详细阐述各种组合下能分别加工的定制式义齿产品型号情况及最终确认得到的工艺参数的差异性。4.适用范围及禁忌证定制式固定义齿用于牙列缺损、牙体缺损的固定修复。定制式活动义齿用于牙列缺损、牙列缺失的活动修复。产品禁忌证需至少包括以下内容：4.1有吞服活动义齿危险的患者；4.2对义齿材料过敏者；4.3基牙形态不适合戴用义齿者。5.包装说明定制式义齿生产企业需以图片和文字相结合的方式明示申报产品的包装信息，以列表形式说明所有包装内容物。提供包装材料的信息，评价包装材料在宣称的运输储存条件下对产品起到的防护作用并能保持产品清洁。6.与同类产品或前代产品的比较信息定制式义齿生产企业需提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，需说明选择其作为研发参考的原因。需综述同类产品国内外研究、临床使用现状及发展趋势。同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在粉末材料性能、打印设备、成形工艺、打印件性能指标、产品适用范围、型号规格等方面的异同。对差异部分需展开详细的质控风险分析，提供安全有效证据。明确阐述产品有无使用新材料、新技术或有无新作用机理、新功能。（三）非临床资料1.产品风险管理资料定制式义齿生产企业需按照YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求，对金属粉末采购、生产加工过程以及义齿产品包装、运输、贮存、使用等产品生命周期全过程实施风险管理。风险管理报告需包括风险分析、风险评价、风险控制等产品风险管理的相关资料，需至少包括产品安全特征清单、产品可预见的危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列即危害成因分析）、危害处境和可能发生的损害之间的关系、风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。提供的风险管理资料需至少包括以下信息：1.1可能影响产品安全性的特征问题清单需参考YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题，但识别风险的来源并不局限于此。需对该类产品进行充分的风险识别，风险识别的信息来源需要具体列出，可包括但不局限于以下途径：类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、实验室检测、产品标签标识等。对于风险识别信息的来源注册申请人需具体说明，并提交有关支持文件或文献。1.2产品有关危害的清单需详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单，以及对每个危害如何造成损害的分析（包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害）。需明确拟申报产品所特有的任何额外风险，说明风险分析的方法。已识别的风险至少包括但不局限于以下方面：1.2.1材料的生物学和化学危害：材料的化学组成及来源；材料的生物相容性，如牙龈刺激、出现红肿；1.2.2生产加工过程可能产生的危害：污染；添加剂（助剂）的残留；粉末的残留；生产环境洁净度；生产工艺参数的改变；经激光选区熔化工艺后制成的成品化学成分及成分含量较初始金属粉末化学成分及成分含量的改变；打印过程中生产人员吸入粉末；打印过程中金属粉末氧化、燃爆；打印过程中惰性保护气体的泄漏；打印结束后粉末清洁过程中的静电防护。1.2.3产品使用风险因素：临床应用过程中对患者的刺激性、致敏性；临床应用过程中修复体的机械失效、功能失效；义齿在口腔环境中的降解、腐蚀；活动义齿断裂，造成碎片吞咽；产品的清洁消毒不当引起的危害。1.2.4使用信息不充分产生的危害：说明书警示信息不明确；对副作用警告不充分；使用操作说明不规范。1.2.5不正确使用产生的危害：使用产品时未按照说明书中操作方法操作，产品的异常使用、不适合的摘戴；忽视说明书中适用范围及禁忌证、警示信息内容。1.2.6产品包装可能产生的危害：包装破损；标识不清；与贮存和运输过程不适宜。需在产品生命全周期中对风险进行管理控制，以使剩余风险在可接受范围内。可通过产品设计控制、粉末材料选择、产品技术性能指标的制定、正确的标签标识、生产和检验控制、产品说明书等多项措施以降低风险至可接受水平，但不局限于以上所述。2.产品技术要求定制式义齿生产企业需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家药品监督管理局通告2022年第8号）进行编写。同时结合YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》以及《定制式义齿注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第80号）的要求，在原有《定制式义齿注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第80号）规定的产品技术要求基础上，增加YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》中5.2部分的性能指标要求。在保证产品安全、有效的基础上，至少需考虑以下内容：2.1定制式固定义齿的主要性能指标2.1.1按医疗机构提供的工作模型及设计文件制造。2.1.2义齿的制作，使用具有医疗器械注册证书的激光选区熔化金属粉,以及烤瓷粉、复合树脂及其他按医疗器械管理的产品。2.1.3义齿中牙冠的颜色，符合医疗机构提供的设计文件要求。2.1.4义齿暴露于口腔的金属部分高度抛光，其表面粗糙度达到Ra≤0.025μm。固位体、连接体的表面光滑、有光泽、无裂纹、无孔隙。瓷体部分无裂纹、无气泡、无夹杂。2.1.5金瓷/金塑结合性能按照YY0621.1-2016《牙科学匹配性试验第1部分：金属-陶瓷体系》规定的方法试验，金属烤瓷的金瓷结合强度不小于25MPa；按企业规定的方法试验，金属烤塑结合强度不小于10MPa。2.1.6耐急冷热性能按照YY0300-2009《牙科学修复用人工牙》中7.10条规定的方法试验，义齿的任何瓷质部分不得出现裂纹。2.1.7金属内部质量按附录A的方法一或方法二规定的方法试验，义齿的金属内部质量满足以下要求：金属全冠咬合面的厚度大于等于0.7mm。烤瓷及烤塑内冠咬合面的厚度大于等于0.3mm。2.1.8孔隙度义齿的瓷质部分，按照YY0300-2009《牙科学修复用人工牙》中7.6条规定的方法试验，在试样受试表面上，直径大于30μm的孔隙不超过16个，其中直径为40μm～150μm的孔隙不超过6个，并且无直径大于150μm的孔隙。2.1.9义齿与相邻牙之间有接触，接触部位与同名天然牙的接触部位相同。2.1.10义齿边缘与工作模型的密合性义齿边缘与工作模型之间密合，肉眼观察无明显的缝隙，且用牙科探针划过时，无障碍感。2.1.11义齿的咬合面与对颌牙有接触点，但不产生咬合障碍。2.1.12义齿的外形及大小与同名牙相匹配且符合牙齿的正常解剖形态。义齿的唇、颊面微细结构，与同名天然牙基本一致。2.1.13义齿树脂部分颜色均匀，按附录B规定的方法试验，树脂部分有良好的色稳定性。2.1.14义齿的激光选区熔化增材制造件的金属性能符合表1的要求。表1 激光选区熔化增材制造件的金属性能2.2定制式活动义齿的主要性能指标2.2.1按照医疗机构提供的工作模型及设计文件制造。2.2.2义齿的制作，使用具有医疗器械注册证书的激光选区熔化金属粉，以及牙科钢丝、合成树脂牙、义齿基托树脂及其他按医疗器械管理的产品。2.2.3义齿除组织面外，人工牙、基托、卡环及连接体均需光滑。2.2.4义齿的组织面不得存在残余石膏。2.2.5义齿的基托无肉眼可见的气孔、裂纹。2.2.6义齿中的人工牙的颜色，符合设计文件的要求。2.2.7义齿基托树脂部分颜色均匀，按附录B规定的方法试验，义齿基托树脂部分具有良好的色稳定性。2.2.8局部义齿金属部分内部质量按附录A的方法一或方法二规定的方法试验，义齿卡环体部与卡环臂部的连接处无气泡或砂眼，卡环臂至卡环尖的图像变化均匀。2.2.9局部义齿的连接体和卡环无肉眼可见的气孔、裂纹和夹杂；卡环体与卡环臂连接处的最大厚度不小于1.0mm；舌杆下缘的厚度不小于2.0mm，前腭杆的厚度不小于1.0mm，后腭杆的厚度为1.2mm～2.0mm，腭板的厚度不小于0.5mm。2.2.10全口义齿的上、下颌对牙合后，上下颌同名后牙均需有接触。轮番按压上下颌义齿的第一前磨牙、第二磨牙区域，上下颌义齿之间无翘动现象。人工牙的功能尖（又称“工作尖”）基本位于牙槽嵴顶。2.2.11全口义齿的树脂基托部分最薄处不小于2mm。2.1.12义齿的激光选区熔化增材制造件的金属性能符合表1的要求。详见上述固定义齿部分。3.产品检验报告同一注册单元内，若申报的产品包括多个型号，产品检验选取的典型性型号需能代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性，并说明典型性型号选择的依据。组成材料、结构、性能等具有差异的产品，建议分别选取典型性型号，进行差异性检测。活动义齿可抽取带弯制卡环的支架局部义齿和全口总义齿进行检测。固定义齿可抽取数量不低于3单位的金属烤瓷桥和金属桥等进行检测，其可以覆盖相同材料和工艺的冠、桩核和嵌体。不同厂家、不同材料、不同规格的金属粉末打印出来的产品需考虑分别送检。使用不同打印设备加工产品，在无法证明设备差异不会干扰相同金属粉末加工出来的产品性能一致性时，也需考虑分别送检。定制式义齿生产企业在同一注册单元中如宣称可同时选择多种不同厂家、不同材料、不同规格粉末，以及可同时选择不同厂家、不同型号打印设备时，需分别详细阐述粉末与打印设备不同组合的匹配性问题，并详细阐述各种组合下所能分别加工的定制式义齿产品型号情况及最终确认得到的工艺参数的差异性。YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》标准中5.2部分对应的检测，因为此部分是对加工样件的要求，可以选典型检测，选典型时要依据YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》中“4分类”选择最恶劣情况，并按YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》标准的要求制作样件。4.研究资料4.1理化和机械性能研究需提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。此外，研究资料还需重点阐述以下内容：4.1.1金属粉末的控制研究需阐述金属粉末原材料的选择依据，重点阐述金属粉末注册证中产品适用范围与义齿规格型号覆盖性、匹配性的问题。需阐述金属粉末原材料的物理化学性能分析，重点阐述与打印设备的匹配性研究。需阐述金属粉末原材料的贮存要求分析说明，是否可回收再利用、可重复使用次数、新粉和旧粉混合比例等的确定依据及所开展的研究，提供相应的物理、化学、生物学验证，需对打印制件成分及成分含量较初始金属粉末的变化情况进行分析，并对成品制件性能影响开展研究。需阐述经回收的金属粉末筛分的质量要求及确定依据，与初始粉末的质量差异对加工性能的影响分析，筛分工艺流程及控制措施，尤其是超细粉末的筛分过程中的去除情况、气氛保护和污染防控、防爆控制。如义齿不同规格型号所选择的金属粉末有差异，还需结合上述问题详细阐述差异性及针对差异所开展的研究。如同一注册单元中企业宣称可同时选择多种不同厂家、不同材料、不同规格粉末，以及可同时选择不同厂家、不同型号打印设备，需结合上述问题详细阐述不同匹配组合下的差异性及针对差异所开展的研究。4.1.2打印工艺参数的控制研究需明确打印舱室的环境要求，阐述理由、依据及开展的研究，阐述如何实现控制。需针对激光选区熔化工艺及工艺参数进行验证，关键工艺参数包括激光功率或能量密度、扫描速度、光斑直径、扫描间距、扫描策略、铺粉厚度、气氛保护、支撑结构、打印方向、成形室温度等，明确金属粉末性能最差情形和打印工艺的参数设置区间，关于最差情形的选择需提交合理性支持依据，证明满足预期性能。在做工艺验证时重点关注工艺参数对金属内部质量、桥体强度、支架卡环韧性等的影响。如存在不同粉末、不同打印设备匹配组合的情况，需结合上述问题详细阐述不同匹配组合下的差异性及针对差异所开展的研究。4.1.3热处理工艺研究关于热处理工艺验证，需考虑该工艺对打印制件理化性能、机械性能及安全性能等的影响，明确产品推荐的热处理工艺，阐述针对热处理方法适宜性开展的验证和评估，阐述升温时间、保温温度、保温时间等热处理参数的确定依据，阐述热处理后结果的可接受性准则及实际开展的验证结果和结论。对于金瓷结合体系还需特别关注，热处理工艺导致金属再次受热后的膨胀系数的变化，及其与牙科瓷粉的匹配性问题。4.2生物学特性研究需对成品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价。如齿科烤瓷合金、瓷粉、瓷块、义齿基托聚合物、树脂牙等。生物相容性评价研究需按YY/T0268-2008《牙科学用于口腔的医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》规定的方法进行；研究资料需包括产品所用材料的描述及与人体接触的性质；实施或豁免生物学试验的理由和论证；对于现有数据或试验结果的评价（如有）。对于使用已取得医疗器械注册证原材料制作的定制式义齿可豁免生物学试验，并将注册证作为生物相容性评价研究资料的一部分。4.3清洁、消毒研究4.3.1金属粉末残留清洗验证打印制件需考虑残留金属粉末清洗去除问题，制定金属粉末清洗操作规程，并提交验证资料。清洗工艺验证需根据产品特点选择最差情况，如内冠粘接面。具体清洗工艺选择及清洗效果验证可参考YY/T1809-2021《医用增材制造粉末床熔融成形工艺金属粉末清洗及清洗效果验证方法》。4.3.2消毒工艺研究消毒工艺研究主要包括来模消毒工艺研究和成品消毒工艺研究。来模消毒主要考虑对来自医疗机构的牙模及其附件（包括比色牙、托盘、设计单等）的消毒。成品消毒主要考虑出厂前对产品的消毒。采用紫外线消毒时，要关注紫外灯管寿命、消毒柜内摆放和布局（避免叠放）及消毒时长等。采用消毒液浸泡时，要关注消毒对象与消毒介质的比例关系（如一次放置多少消毒液可最多同时消毒多少个印模或产品）、消毒浸泡时长、更换溶液的频次如何确定（如一定量的消毒液在消毒多少个印模或产品后需更换新液）等。4.4稳定性研究需明确定制式义齿产品的安装有效期，即在患者口腔内取模或影像扫描至安装的最长期限，并提供理论依据。还需明确产品的保质期。需明确产品的包装形式并确保包装在宣称的运输储存条件下，能够对产品起到防护作用并保持产品清洁。需提交运输稳定性验证资料，如产品包装的跌落试验、振荡试验等，证明在规定的运输条件下不会对产品的性能造成不利影响。（四）临床评价资料在不涉及新材料、新结构、新原理、新用途的前提下，增材制造工艺加工的定制式义齿产品仍属于《免于临床评价医疗器械目录》（国家药品监督管理局通告2021年第71号）内产品，企业需依据《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）提交资料，重点阐述与已上市产品的差异，及针对差异开展的分析论证并提交支持性证据资料。对于不属于上述情况的产品，企业需依据《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）提交资料，必要时开展临床试验。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书、标签和包装标识需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和相关国家标准、行业标准的要求，例如YY/T0466.1-2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》。说明书中关于产品性能特征的描述不超出研究资料及产品技术要求，不得含有未经验证的、夸大宣传的相关描述，并重点阐述以下内容：1.说明书中需明确以下注意事项：1.1定制式义齿需要由具有专业资质的医师进行戴用调试；1.2定制式义齿戴用前需经过清洁、消毒；1.3需根据产品的材料特性，提出产品使用、清洁、消毒的注意事项；1.4定制式活动义齿不能用酸性和碱性清洗剂和消毒剂、饭后和睡前摘下清洗，不宜用热水浸泡等；1.5在贮存、运输过程中的要求。2.说明书中需明确以下禁忌证：1.1有吞服活动义齿危险的患者；1.2对义齿材料过敏者；1.3基牙形态不适合戴用义齿者。3.说明书中需包含有害元素含量的声明及贵金属含量说明。（六）质量管理体系文件1.综述企业需承诺已按照相关法规要求建立相应的质量管理体系，严格进行生产质量控制，并承诺随时接受质量管理体系核查。2.生产制造信息需详细阐述产品的工艺原理及生产过程，提供生产工艺流程图，明确特殊过程和关键工序，提供特殊过程的确认资料以及关键工序的验证资料，明确生产过程中各种原辅料使用情况，对生产加工过程中所使用的所有助剂均需说明去除措施、残留控制情况，明确产品或原材料有害物质限量。需详细阐述打印工艺过程及控制参数，尤其是医工交互、切片及扫描策略设计、产品摆放设计、支撑设计、器械间距设计、铺粉厚度设计、扫描间距设计、激光功率或能量密度设计、光斑直径设计、扫描速率设计等。需详细阐述金属粉末筛分、混合和分装的工艺过程。阐述各步骤的工艺控制方法，尤其是超细粉末的筛分过程中的去除情况、气氛保护和污染防控、防爆控制。需详细阐述打印后残留粉末清洗去除工艺过程及质量控制、打印件支撑去除工艺过程及质量控制、打印件热处理工艺过程及质量控制。此外，生产制造信息还需包括外协工序说明（含供应商名称和地址）、生产检验设备清单、生产场地介绍、研发场地介绍、场地平面图等，有多个研制场地、生产场地，需概述每个研制场地、生产场地的实际情况。3.体系相关文件需提供用于建立和维护质量管理体系的程序文件。4.质量管理体系核查文件需提供注册申请人基本情况表、注册申请人组织机构图、生产企业总平面布置图、生产区域分布图、主要生产设备和检验设备目录、质量管理体系自查报告等文件。三、参考文件（一）《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）（二）《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）（三）《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）（四）《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）（五）国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）（六）国家药监局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2021年第121号）（七）国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告(2017年第187号)（八）国家食品药品监督管理总局关于印发《医疗器械生物学评价和审查指南》的通知（2007年第345号）（九）国家药监局关于发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告(2020年第41号)（十）国家药品监督管理局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（2022年第8号）（十一）国家药品监督管理局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告（2021年第73号）（十二）国家药品监督管理局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告（2021年第71号）（十三）国家药品监督管理局关于发布鼻饲营养管等3项注册技术审查指导原则的通告（2018年第80号）（十四）国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心关于发布增材制造口腔修复用激光选区熔化金属材料注册审查指导原则的通告（2022年第5号）（十五）《粉末床激光熔融技术》（国防工业出版社第1版）（十六）GB/T35351-2017《增材制造术语》（十七）GB/T35021-2018《增材制造工艺分类及原材料》（十八）GB/T39252-2020《增材制造金属材料粉末床熔融工艺规范》（十九）GB/T39247-2020《增材制造金属制件热处理工艺规范》（二十）GB/T39254-2020《增材制造金属制件机械性能评价通则》（二十一）GB17168-2013《牙科学固定和活动修复用金属材料》（二十二）YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》（二十三）YY/T1809-2021《医用增材制造粉末床熔融成型工艺金属粉末清洗及清洗效果验证方法》（二十四）GB15577-2018《粉尘防爆安全规程》（二十五）GB/T17919-2008《粉尘爆炸危险场所用收尘器防爆导则》（二十六）YY0621.1-2016《牙科学匹配性试验第1部分：金属-陶瓷体系》（二十七）GB/T9937.2-2008《口腔词汇第2部分：口腔材料》（二十八）YY0270.1-2011《牙科学基托聚合物第1部分:义齿基托聚合物》（二十九）YY0271.1-2016《牙科学水基水门汀第1部分：粉/液酸碱水门汀》（三十）YY0272-2009《牙科学氧化锌/丁香酚水门汀和不含丁香酚的氧化锌水门汀》（三十一）YY0300-2009《牙科学修复用人工牙》（三十二）YY/T0527-2009《牙科学复制材料》（三十三）YY/T0710-2009《牙科学聚合物基冠桥材料》（三十四）YY0714.1-2009《牙科学活动义齿软衬材料第1部分：短期使用材料》（三十五）YY0714.2-2016《牙科学活动义齿软衬材料第2部分：长期使用材料》（三十六）YY1042-2011《牙科学聚合物基修复材料》（三十七）GB/T16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》（三十八）YY/T0268-2008《牙科学用于口腔的医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》（三十九）YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》（四十）YY/T0466.1-2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》（四十一）ISO22674:2016,Dentistry-Metallicmaterialsforfixedandremovablerestorationsandappliances附录A.金属内部质量试验方法附录B.义齿基托树脂部分的色稳定性试验方法附录A 金属内部质量试验方法方法一：X射线照相（胶片成像）1.试样放置1.1固定义齿（如金属冠、金属桥、烤瓷冠、烤瓷桥等）将义齿的咬合面放置在牙科用胶片表面的中心位置。1.2活动义齿（如金属支架局部义齿等）1.2.1带有卡环的活动义齿，将卡环及其连接部分，从义齿主体上切割分离，然后将卡环连接体部分固定在X光胶片表面的中心，使卡环连接部位的内侧（与牙体接触一侧）表面向上放置。1.2.2连接杆（如舌杆和腭杆），将需照射的连接杆分离，并将分离开的连接杆尽量展平。将展平的连接杆直接放置在X光胶片表面的中心。2.像质计类型与放置使用牙科专用孔型像质计。像质计放置在待照射的义齿旁，像质计的薄板面直接与胶片接触。3.射线照相质量等级及胶片黑度射线照相的质量等级分为A级（普通级）和B级（高灵敏度级）。采用的质量等级必须能使胶片上显示出像质计的清晰图像，该图像中，需能观察到所有不同阶梯黑度的圆孔。4.选择射线机参数根据射线机的说明书设定各种参数。推荐以下参数作为参考：管电压40KV，距胶片1m，曝光量3.2mAs。5.胶片的暗室处理5.1胶片的暗室处理需按胶片的使用说明书或公认的有效方法处理。5.2胶片的自动冲洗需注意精确控制胶片显影、定影、水洗和干燥等工序的温度、传送速度和药液的补充。5.3胶片手工冲洗宜采用槽浸方式，在规定的温度（20℃左右）和时间内进行显影、定影等操作不允许在显影时用红灯观察来调整显影时间，以弥补曝光量不当来调整胶片黑度。定影后的胶片需充分水洗和除污处理，以防止产生水迹。5.4可采用定期添加补充液的方法来保持显影性能的恒定。6.射线胶片的观察射线胶片需在背景照明较低的场所观察，观片灯的亮度和照明范围需可调节，胶片的观察条件需符合表A1规定。表A1 胶片观察条件7.结果评判7.1肉眼观察将义齿影像中的黑度与像质计影像的各阶梯黑度比较，判定义齿相应部位的厚度，及是否存在厚度小于要求的缺陷。7.2密度计测量用密度计测量义齿的相关部位，与像质计影像的各阶梯密度值比较，判定义齿相应部位的厚度。8.记录书面记录每次完成的射线照相操作。其中至少包括样品编号（此编号也需出现在胶片上）、义齿名称、测量部位的厚度和照相部位、照相日期以及完整的射线照相技术参数等，其详细程度需达到易于重复进行同样的射线照相检验。记录中还需记入阅片人员对所发现的各种义齿缺陷及对其做出的判定，以及阅片者的签名。方法二：X射线照相（数字成像）1.试样放置1.1固定义齿（如金属冠、金属桥、烤瓷冠、烤瓷桥等）将义齿的咬合面放置在牙科用胶片表面的中心位置。1.2活动义齿（如金属支架局部义齿等）1.2.1带有卡环的活动义齿，将卡环及其连接部分，从义齿主体上切割分离，然后将卡环连接体部分固定在X光胶片表面的中心，使卡环连接部位的内侧（与牙体接触一侧）表面向上放置。1.2.2连接杆（如舌杆和腭杆），将需照射的连接杆分离，并将分离开的连接杆尽量展平。将展平的连接杆直接放置在X光胶片表面的中心。2.像质计类型与放置使用牙科专用孔型像质计。像质计放置在待照射的义齿旁，像质计的薄板面向下放置。3.射线照相质量采用的数字照片在显示器上需能显示出像质计的清晰图像，并能观察到所有不同阶梯黑度的圆孔。注：数字照片质量与计算机硬件和射线机对应软件有关4.选择射线机参数根据射线机的说明书设定各种参数。推荐以下参数作为参考：管电压40KV，距胶片1m，曝光量3.2mAs。5.结果评判5.1肉眼观察将义齿影像中的黑度与像质计影像的各阶梯黑度比较，判定义齿相应部位的厚度，及是否存在厚度小于要求的缺陷。5.2密度计测量如果将数字照片打印，可以使用密度计测量义齿的相关部位，与像质计影像的各阶梯密度值比较，判定义齿相应部位的厚度。6.记录书面记录每次完成的射线照相操作。其中至少包括样品编号（此编号也需出现在胶片上）、义齿名称、测量部位的厚度和照相部位、照相日期以及完整的射线照相技术参数等，其详细程度需达到易于重复进行同样的射线照相检验。记录中还需记入阅片人员对所发现的各种义齿缺陷及对其做出的判定，以及阅片者的签名。附录B 义齿基托树脂部分的色稳定性试验方法1.光源和试验箱见YY0270.1—2011《牙科学基托聚合物第1部分:义齿基托聚合物》中8.4.2.7的规定。2.步骤适当选取（或截取）定制式活动义齿中义齿基托树脂较宽区域，其中部分被锡箔或铝箔覆盖，置入试验箱中的照射光源下，并浸入（37±5）℃水中，照射24h。在阴天漫反射日光下或其光线不低于1000lx，三个观察者目力观察照射部分与被锡箔或铝箔覆盖部分颜色的差别，观察时间不大于2s。3.试验结果记录三个观察者对颜色差别的评定，取其两个或两个以上相同的评定作为试验结果。定制式活动义齿中义齿基托树脂的颜色，被照射部分与未被照射部分比较只能有轻微（很难察觉）的变化。北京市增材制造定制式义齿产品技术审评规范编制说明一、产品技术审评规范起草目的和背景（一）本审评规范编写的目的是用于指导和规范增材制造定制式义齿产品注册申报过程中审查人员对注册材料的技术审评。（二）本审评规范旨在让初次接触该类产品的注册审查人员对产品原理、结构、主要性能、预期用途等各个方面有个基本了解，同时让技术审查人员在产品注册技术审评时把握基本的尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。二、产品技术审评规范编写的依据（一）《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）（二）《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）（三）《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）（四）《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）（五）国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）（六）国家药监局关于发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告(2020年第41号)（七）国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告(2017年第187号)（八）国家药品监督管理局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（2022年第8号）（九）国家药品监督管理局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告（2021年第71号）（十）国家药品监督管理局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告（2021年第73号）（十一）国家药品监督管理局关于发布鼻饲营养导管等3项注册技术审查指导原则的通告（2018年第80号）（十二）国家药品监督管理部门发布的其他规范性文件三、产品技术审评规范中重点内容说明（一）根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局2017年第104号公告）、《医疗器械分类规则》（国家食品药品监督管理总局令第15号）确定了增材制造定制式义齿产品的管理类别，并结合当前行业发展现状、参考专家意见确定了本审评规范的适用范围。（二）根据产品原材料和打印设备的匹配特性，在器械及操作原理描述部分细化了粉末性能描述、打印设备参数及与金属粉末的匹配性、打印工作原理和打印参数、粉末与设备不同匹配组合情况等相关要求。（三）根据产品质量特性，并参考YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》要求，在产品技术要求部分明确了打印制件的质量控制要求，在产品检测典型性部分明确了打印制件检测典型性的选择标准。（四）根据产品注册要求，在产品研究资料部分，细化了金属粉末的控制研究、打印工艺参数的控制研究、热处理工艺研究、金属粉末残留清洗验证等相关要求。（五）根据产品工艺特点，在生产制造信息部分细化了打印工艺过程及控制参数，金属粉末筛分、混合和分装的工艺过程，打印后残留粉末清洗去除工艺过程及质量控制，打印件支撑去除工艺过程及质量控制，打印件热处理工艺过程及质量控制等相关要求。四、产品技术审评规范编写人员本审评规范的编写成员由注册技术审评人员、医疗器械检验人员、厂家代表、临床专家等共同组成，以充分利用各方面的信息资源和专业特长，将产品注册各个环节的有关要求尽可能全面地体现在产品技术审评规范的相关章节中，从而保证审评规范的正确、全面、实用。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》的制定背景是什么？为规范医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查工作，根据《北京市药品监督管理局关于印发北京市医疗器械注册质量管理体系核查工作程序的通知》（京药监发〔2022〕148号）等规定，结合实际，制定本指导原则。二、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》的法律依据是什么？《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）和《国家药监局综合司关于印发境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序的通知》（药监综械注〔2022〕13号）、《北京市药品监督管理局关于印发北京市医疗器械注册质量管理体系核查工作程序的通知》（京药监发〔2022〕148号）等规定。三、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》的适用范围是什么？市药监局组织北京市医疗器械审评检查中心根据风险管控的原则，必要时对为医疗器械研发、检验、生产活动提供产品或者服务的其他单位，开展注册核查延伸检查。四、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》中规定了哪些涉及启动延伸检查的情形？（一）申报产品的关键原材料涉及外购的；（二）申报产品生产工艺涉及外协加工的；（三）申报产品涉及委托研发的；（四）申报产品涉及第三方检验机构出具用于注册的检验报告的；（五）其他启动延伸检查的情形。五、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》中规定如何作出是否启动延伸检查的决定？北京市医疗器械审评检查中心在制定注册核查现场检查方案时，对申报产品是否需要启动延伸检查进行研判。需要启动延伸检查的，制定延伸检查方案，通知注册申请人，派出检查组开展延伸检查。现场检查过程中，检查组根据检查情况，经研判认为需要启动延伸检查的，提出启动延伸检查的意见，反馈至北京市医疗器械审评检查中心。经北京市医疗器械审评检查中心研判确需启动延伸检查的，检查组中止现场检查。北京市医疗器械审评检查中心另行制定延伸检查方案，通知注册申请人，派出检查组开展延伸检查。无需启动延伸检查的，检查组继续做出注册核查的建议结论。现场检查时，注册申请人未通过现场检查的，本次不启动延伸检查。六、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》中规定延伸检查应如何执行？启动延伸检查后，检查组依据《医疗器械注册质量管理体系核查指南》、《医疗器械生产质量管理规范》及相关附录的要求，对延伸检查的被检查单位开展现场检查，一并做出注册核查的建议结论。延伸检查结束后，注册申请人对现场检查、延伸检查发现的不符合项目进行整改，在规定时限内一并向北京市医疗器械审评检查中心提交整改报告和复查申请。北京市医疗器械审评检查中心根据现场检查、延伸检查实际情况，结合注册申请人提出的整改报告和复查申请一并进行审核，提出注册核查的审核结论。延伸阅读：北京市药品监督管理局关于印发《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》的通知（京药监发〔2023〕119号）北京市药品监督管理局关于对《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（征求意见稿）》公开征集意见的公告相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范重组胶原蛋白创面敷料等医疗器械的管理，国家药监局器审中心组织制定了《重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则》等2项医疗器械产品注册审查指导原则（见附件），现予发布。特此通告。附件：1.重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则2.重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年5月22日附件1重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人准备及撰写重组胶原蛋白创面敷料注册申报资料，同时也为技术审评部门审查注册申报资料提供参考。本指导原则是对重组胶原蛋白创面敷料产品的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于按第二类医疗器械管理的重组胶原蛋白创面敷料，其结构组成中含有重组胶原蛋白成分（不包括动物组织提取的胶原蛋白成分），用于非慢性创面及其周围皮肤的护理。产品通常为凝胶、液体、敷贴、膏状等型式，包括一次性使用的产品和开封后多次使用的产品，以无菌形式或非无菌形式提供。产品中所含成分不具有药理学作用，不可被人体吸收。对产品分类和属性不明确的，需申请产品的分类和属性界定。二、注册审查要点（一）监管信息注册申请人应提供申请表、既往沟通记录（如不适用，应当明确声明申报产品没有既往申报和/或申报前沟通）、关联文件（如主文档授权信）及其他管理信息等。1.申请表1.1产品名称产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》等相关法规、规范性文件的要求。产品名称的材料部分统一为“重组胶原蛋白”，如重组胶原蛋白凝胶敷料、重组胶原蛋白创面敷贴等。除非有充分资料证明重组胶原蛋白原材料的结构特征等能够给申报产品功能带来额外获益，产品名称不区分具体材料特征。1.2管理类别、分类编码申报产品中所含的重组胶原蛋白（不包括动物组织提取的胶原蛋白成分）等成分不具有药理学作用，不可被人体吸收时，按第二类医疗器械管理，参考《医疗器械分类目录》中分类编码为14注输、护理和防护器械-10创面敷料的第二类医疗器械相关描述。根据不同的产品型式，二级产品类别可为-01创面敷贴、-04凝胶敷料、-08液体、膏状敷料等。1.3注册单元划分的原则和实例申报产品的注册单元原则上以产品的技术原理、主要结构组成、性能指标和适用范围为划分依据，同时应满足《医疗器械注册单元划分指导原则》相关要求。例如：1.3.1凝胶型、液体型、敷贴型等产品，主要组成成分相同但配比不同，性能指标存在差异而影响产品安全有效性时，建议划分为不同的注册单元。1.3.2凝胶型、液体型等产品，主要组成成分和配比相同，包装材质不同（包装对产品性能无影响）时，如低硼硅西林瓶和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）喷瓶，建议划分为同一个注册单元。1.4型号规格应明确申报产品的型号规格。1.5结构及组成结构及组成中组分名称应规范。产品所含成分可能涉及很多种类，但所含成分不应具有药理学作用，不可被人体吸收。产品结构及组成原则上不体现重组胶原蛋白原材料的结构特征、氨基酸序列等相关信息（除非有充分资料证明重组胶原蛋白原材料的结构特征等能够给申报产品功能带来额外获益）。2.产品列表应明确列出拟申报产品的型号、规格、结构及组成、附件，以及每个规格型号的标识和描述说明。（二）综述资料1.产品描述1.1工作原理应描述申报产品的工作原理。如通过在创面表面形成保护层，起物理屏障作用。用于非慢性创面及其周围皮肤的护理。1.2结构组成申报产品含重组胶原蛋白成分、成膜成分或高分子增稠成分、保湿润滑成分、调节剂、乳化剂、防腐成分、缓冲剂、溶剂、基质载体等。产品中除重组胶原蛋白外，其他常见的组成成分有：聚乙烯醇、聚乙二醇、卡波姆、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、三乙醇胺、油酸山梨坦（司盘80）、鲸蜡硬脂醇、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、苯氧乙醇、羟苯甲酯、醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、注射用水、纯化水、无纺布贴等。产品通常为凝胶、液体、敷贴、膏状等型式，一次性使用或开封后多次使用，无菌形式或非无菌形式提供。1.3型号规格对于存在多种型号规格的申报产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。应清晰、准确表述产品的全部型号/规格，型号/规格可以以装量或尺寸等形式表述，例如：5mL、10g、15mL/瓶、20g/支、25g/贴等，不得出现“依据客户需求可提供定制型号”。不得出现误导或超出申报产品描述以及预期用途范畴的表述内容。1.4包装说明说明申报产品组成的包装信息，以无菌形式提供的医疗器械，应当说明其无菌屏障系统的信息；以非无菌形式提供的医疗器械，应当说明保持其微生物指标的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。1.5研发历程阐述申报产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品（如有），应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。1.6与同类和/或前代产品的参考和比较列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品（如有）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式、适用范围等方面的异同。2.适用范围和禁忌证2.1适用范围2.1.1应当描述申报产品的适用范围，明确预期用途。如通过在创面表面形成保护层，起物理屏障作用。用于非慢性创面及其周围皮肤的护理。如产品宣称其他的适用范围，应与临床评价结论一致，应有充分的临床数据支持。2.1.2明确目标用户及其操作或使用申报产品应当具备的技能/知识/培训。明确申报产品为一次性使用或开封后多次使用。如适用，明确与申报产品联合使用实现预期用途的其他产品的详细信息。对于已获得批准的部件或配合使用的附件，应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。2.2预期使用环境应明确申报产品使用场所要求，如医疗机构、家庭等，明确使用环境要求，如需要无菌/非无菌操作的非慢性创面护理等。2.3适用人群应详述申报产品的适用人群。2.4禁忌证应说明申报产品临床应用的禁忌证，应当明确说明申报产品不适宜应用的特定的人群或特定情况等信息，如：对原材料过敏者禁用，对不明确过敏者慎用等。如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群（如儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、过敏体质人群），认为不推荐使用该产品，应当明确说明。3.申报产品上市历史如适用，应当提交申报产品的上市情况、不良事件和召回、销售不良事件及召回率。（三）非临床资料1.产品风险管理资料应依据GB/T 42062提供产品风险管理报告。注册申请人应重点说明：申报产品的研制阶段已对有关可能的危害及产生的风险进行了估计和评价，针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施。产品性能测试对上述措施的有效性进行了部分验证，达到了通用和专用标准的要求。注册申请人对所有剩余风险进行了评价，全部达到可接受的水平。产品风险分析资料应为注册申请人关于产品安全性的承诺提供支持。应对申报产品的可能危害进行判定并列出清单（见附件表1）。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明申报产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于《医疗器械安全和性能基本原则清单》中不适用的各项要求，应当说明理由。3.产品技术要求及检验报告3.1产品技术要求产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关法规要求。本条款给出需要考虑的产品主要技术指标，如有其他指标，建议注册申请人结合YY/T 1627等适用标准、产品设计特点及临床应用进行制定。注册申请人如不采用的条款（包括国家标准、行业标准要求），应当说明理由。3.1.1产品型号/规格及其划分说明应说明申报产品的型号/规格，明确产品型号/规格的划分说明。3.1.2性能指标申报产品的性能指标建议包含以下几点（包括但不限于此）：外观、装量（或尺寸、质量）、重组胶原蛋白的鉴别、重组胶原蛋白的含量、粘度/黏度（如适用）、化学性能（如酸碱度、重金属等）、无菌（或微生物指标），如有配合使用的附件（如喷瓶、滴管等）应制定相应要求等。注册申请人如宣称其他技术参数和功能，应在产品技术要求中予以规定，符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关法规要求。3.1.3检验方法申报产品的检验方法应根据性能指标制定，优先采用已颁布的标准或公认的检验方法。考虑到产品的成分、配比可能对检验结果产生影响，因此产品技术要求中采用的具体检验方法应经过验证，以保证检验结果的可靠性。比如重组胶原蛋白的鉴别和含量的检验方法，应结合产品实际情况，采用适宜的方法。3.2产品检验报告可提交注册申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。若提交自检报告，应按照《医疗器械自检管理规定》的要求提供相关资料。3.3同一注册单元内注册检验典型性产品确定原则及示例同一注册单元中所检验产品应能够代表注册单元内其他产品安全性和有效性。代表产品的确定可以通过比较同一注册单元内所有产品的主要原材料、生产工艺、技术结构、性能指标和预期用途等资料，说明其能够代表注册单元内其他产品的安全性和有效性。必要时提交不同型号规格产品的差异性检测报告。4.研究资料根据申报产品适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。根据非临床研究综述，提供相应的研究资料，各项研究可通过实验室研究、模型研究、文献研究等方式开展，一般应当包含研究方案、研究报告。采用建模研究的，应当提供产品建模研究资料。4.1性能研究应当提供产品化学/材料表征、物理、性能指标及检验方法的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。申报资料中应明确各种原材料的名称、重组胶原蛋白原材料的生产工艺（如适用）、质量控制指标及要求等，说明原材料的功能特点或选择依据。对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于符合预期用途的相关研究资料。如有配合使用的附件（如喷瓶、滴管等）应制定相应要求，考虑附件与产品的适宜性等。4.2生物学特性研究申报产品接触使用者的非慢性创面及其周围皮肤，属于表面接触器械，接触时间结合产品的使用方法确定。申请人如进行生物学试验，应按GB/T16886.1选择适用的试验项目，试验项目的选择应结合产品预期接触的部位以及产品累积使用的接触时间，根据现行版GB/T 16886.1，考虑细胞毒性、致敏反应、皮内反应项目等。申请人如开展申报产品与市售产品的等同性比较的生物相容性评价，应按照《医疗器械生物学评价和审查指南》，提供资料证明申报产品与已上市产品具有等同性。4.3灭菌（除菌）工艺研究以无菌形式提供的产品，应提交产品包装及灭菌（除菌）方法选择的依据，经过确认并进行常规控制。应考虑选用的灭菌（除菌）工艺是否会对重组胶原蛋白产生影响。注册申请人应开展以下方面的研究：4.3.1产品与灭菌（除菌）过程的适应性：应考察灭菌（除菌）方法等工艺过程对于产品的影响。4.3.2包装与灭菌（除菌）过程的适应性。4.3.3如适用，应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），无菌保证水平（SAL）应达到10-6，提供灭菌确认报告。可根据适用情况选择灭菌方式：如采用湿热灭菌，参照GB 18278.1标准的要求开展研究；如采用辐射灭菌，参照GB 18280.1、GB 18280.2、GB/T 18280.3等标准的要求开展研究。4.3.4若申报产品不能耐受终端灭菌工艺，需提供依据及不能耐受的验证资料。如适用，应明确采用的除菌工艺，如过滤除菌等。应明确除菌工艺（方法和参数）和保证水平，提供确认报告。4.4稳定性研究4.4.1货架有效期应提供货架有效期研究资料，证明在货架有效期内，产品可以保持性能功能满足使用要求。注册申请人需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。对于非无菌形式提供的产品，开封后可以多次使用时，应对其开封后稳定性进行研究。为确认产品开封后，在实际使用环境下，经过一段时期仍然能够满足使用要求的最长存放时间，建议通过分析评价后选择合适的检测项目（如微生物指标等），提供研究报告。产品以无菌和非无菌两种形式提供时，应分别进行有效期的研究。4.4.2包装研究应提供包装研究资料，证明在生产企业规定的运输贮存条件下，运输和贮存过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度、湿度、光线的波动）不会对产品的性能造成不利影响。注册申请人应提交最终成品包装的初始完整性和维持完整性的验证资料。对于在加速稳定性试验中可能导致产品变性而不适于选择加速稳定性试验研究其包装的情况，应以实时稳定性试验进行验证。包装研究资料应包括封口试验以及包装材料对灭菌的适应性研究。可依据GB/T 19633系列标准对包装进行分析研究和评价。4.5证明产品安全性、有效性的其他研究资料应提供申报产品不可被人体吸收的相关研究资料。如选择或设计可以模拟临床使用方式的试验。应提供申报产品中重组胶原蛋白成分的质量控制相关资料。建议参照YY/T 1849标准及其他相关标准的要求（如今后有适用的其他标准发布，应参照执行），提供原材料相关质控资料。申报产品如宣称形成物理阻隔的保护层或具有成膜效果，应提供适用于申报产品的成膜性研究测试资料。4.6其他资料对于符合《免于临床评价医疗器械目录》的产品,注册申请人可根据产品型式选择对应的目录产品免于进行临床评价。如无菌形式提供的重组胶原蛋白凝胶、液体、敷贴、膏状型产品等，符合《免于临床评价医疗器械目录》中相应产品的描述时，申报产品可按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》提供相应资料，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性。（四）临床评价资料对于不符合《免于临床评价医疗器械目录》的产品，应按照《医疗器械注册与备案管理办法》《医疗器械临床评价技术指导原则》《医疗器械临床试验质量管理规范》等要求提交临床评价资料。1.同品种临床评价路径在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》进行境内已上市同品种产品的对比、分析、评价，并按照《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告。2.临床试验路径临床试验需按照《医疗器械临床试验质量管理规范》开展，提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》，根据注册申请人宣称的申报产品适用范围开展。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书和标签的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY/T 0466.1、YY/T 1627和相关法规、规章、规范性文件、强制性标准的要求。说明书中关于产品性能特征的描述不应超过注册申请人提交的研究资料及产品技术要求，不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述。申报产品的说明书和标签原则上不体现重组胶原蛋白原材料的结构特征、氨基酸序列等相关信息（除非有充分资料证明重组胶原蛋白原材料的结构特征等能够给申报产品功能带来额外获益）。应注意以下内容：1.产品的结构组成及性能指标应与产品技术要求内容一致。2.无菌形式提供的产品应当注明灭菌方式或除菌工艺、“无菌”等字样或符号；非无菌形式提供的产品应当注明微生物指标、“不适用于无菌操作的非慢性创面护理 ”、“非无菌”字样或符号，防止临床误操作。3.注明产品主要原材料，应有对材料过敏者禁止使用的提示。4.使用前检查包装是否完好，如有破损，禁止使用。5.应标明产品的货架有效期，严禁使用超过货架有效期的产品。6.产品应注明建议使用时间和使用方法。如产品可多次使用，应当明确提示使用者该产品开封后应如何保存以及限定时间内使用完毕。7.使用中若有红肿、疼痛或瘙痒等不适症状，请立即停止使用并清洗干净，必要时向医生咨询或及时就医。8.明确针对产品特点的特殊注意事项、警示信息、可能的不良事件及处理措施等。如创面感染的患者不宜使用等。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].[4]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].[5]国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[6]国家药品监督管理局.重组胶原蛋白类医疗产品分类界定原则:国家药监局通告2021年第27号[Z].[7]国家药品监督管理局.医疗器械安全和性能基本原则清单:国家药监局公告2021年第121号[Z].[8]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局公告2022年第8号[Z].[9]国家药品监督管理局.医医疗器械注册自检管理规定:国家药监局公告2021年第126号[Z].[10]国家食品药品监督管理局.医疗器械生物学评价和审查指南:国家食品药品监督管理局通知2007年345号[Z].[11]国家药品监督管理局.列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].[12]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录：国家药监局通告2021年第71号[Z].[13]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].[14]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[15]GB 15979,一次性使用卫生用品卫生标准[S].[16]GB 18278.1,医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[17]GB 18280.1,医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[18]GB 18280.2,医疗保健产品灭菌 辐射 第2部分：建立灭菌剂量[S].[19]GB/T 14233.1,医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法[S].[20]GB/T 14233.2,医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法[S].[21]GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].[22]GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验[S].[23]GB/T 16886.10,医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验[S].[24] GB/T 18280.3,医疗保健产品灭菌 辐射 第3部分：剂量测量指南[S].[25]GB/T 19633.1,最终灭菌医疗器械包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求[S].[26]GB/T 19633.2,最终灭菌医疗器械包装 第2部分：成形、密封和装配过程的确认的要求[S].[27]GB/T 42062,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].[28]GB/T 42061,医疗器械质量管理体系用于法规的要求[S].[29]YY/T 0466.1,医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分: 通用要求[S].[30]YY/T 0681.1,无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南[S].[31]YY/T 0698.2,最终灭菌医疗器械包装材料 第2部分：灭菌包裹材料要求和试验方法[S].[32]YY/T 1627,急性创面用敷贴、创贴通用要求[S].[33]YY/T 1849,重组胶原蛋白[S].[34]中华人民共和国药典（2020版）[S].附表产品主要危险（源）危险（源）可预见的事件序列危险（源）的形成因素可能的后果生物学危险（源）生物污染生产环境控制不好。包装破损或使用时不规范造成生物污染；产品没有达到无菌或微生物指标的要求；开封后多次使用的产品未按开封后稳定性要求使用引起交叉感染不正确的配方（化学成分）未按照工艺要求配料造成毒性危害加工工艺加工工艺控制不严格，后处理工艺控制不严格引入有害物质，引起患者感染或造成毒性危害环境污染生产环境污染产品，如外来的粉尘、微生物、其他杂质等引起交叉感染储存（如温度、湿度）或运行偏离预定的环境条件产品老化、无菌有效期缩短或开封后性能不能达到使用要求生物相容性采用不合格或不合格原辅材料引起使用者接触部位的过敏或刺激操作危险（源）由不熟练/未经培训的人员使用操作不熟练、操作失误无法保证使用的安全性，导致无法达到满意的使用效果使用产品时未按照说明书中操作方法使用错误涂覆、贴敷或操作过程中破坏产品的完整性；未采取相应的护理或固定措施无法保证使用的安全性，导致无法达到满意的使用效果忽视说明书中禁忌证、警示信息等内容使用过程中出现过敏或刺激；超出产品的最长使用时间；开封后多次使用的产品再次使用前，未经过充分有效的验证、未按开封后稳定性要求使用、未在规定时间内使用引起使用者接触部位的过敏或刺激在限定环境下未正确选用合适的产品引起交叉感染信息危险（源）不正确的标签标记错误或不清晰、不全面，没有按照要求标记错误使用；储存错误；产品辨别错误不正确的说明书；说明书上的注意事项、禁忌证不全缺少详细的使用方法、必要的警告说明；使用前未检查产品包装状态；未标示使用后的处理方法（如一次性使用产品用后按医疗废物处理、开封后多次使用的产品应注明推荐开封后储存条件或使用时间、使用要求）；未正确区分一次性使用产品和开封后多次使用产品错误操作；无法保证使用安全有效性对医疗器械寿命终止缺少适当的决定未标识产品有效期或开封后多次使用（如适用）使用超出有效期的产品或超出最长开封稳定性时间的产品，或因成分性能变化而导致无法达到满意的使用效果；或引起交叉感染不适当的产品包装（产品污染和／或降低性能）生产、运输和储存过程中导致包装破损；包装封口不严密；包装材料选择不适当；使用前未检查产品包装密封状态产品使用效果和有效期无法得到保证一次性使用产品重复使用时危害性警告不适当一次性使用产品的标识不全或不易识别引起交叉感染开封后多次使用产品使用时危害性警告不适当开封后多次使用产品，未说明保证产品开封稳定性的储存条件、没有标识推荐再次使用的操作方法和要求；开封后多次使用产品的标识不全或不易识别达不到使用效果使用效果，引起交叉感染由于废物和/或医疗器械处置的污染使用后的产品没有按照要求销毁造成环境污染或者细菌的交叉感染附件2重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对医疗器械所用重组人源化胶原蛋白原材料进行充分的研究，并整理形成产品注册申报资料，同时也为技术审评部门对重组人源化胶原蛋白制成的产品注册申报资料包括所引用主文档相关内容的技术审评提供参考。本指导原则系对医疗器械用重组人源化胶原蛋白原材料的一般要求，适用于人胶原蛋白的所有型别，注册申请人需依据具体医疗器械产品的特性对产品注册申报资料涉及的原材料相关内容进行充实和细化，并依据产品的具体特性确定本指导原则相关内容的适用性。本指导原则不直接涉及重组人源化胶原蛋白原材料制成的医疗器械终产品的安全性或有效性评价，具体产品的评价请参考相应的产品注册审查指导原则。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料；需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、前言近年来，随着基因重组、蛋白质组学等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，重组胶原蛋白日益成为重要的生物材料，为相关医疗器械的研发提供了新的思路与方法。重组人源化胶原蛋白是由DNA重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码的全长或部分氨基酸序列片段，或是含人胶原蛋白功能片段的组合。重组人源化胶原蛋白仅是重组胶原蛋白的一类，材料特性并不能完全决定最终产品的安全性和有效性。本指导原则中的“原材料”是指用于生产制造医疗器械用的重组人源化胶原蛋白材料。除特别说明外，本指导原则中的“材料”等同于“原材料”。重组人源化胶原蛋白是通过基因工程生产的蛋白，工程细胞构建过程、生产用细胞的质量控制及常规生产过程控制是该原材料生产工艺及风险评价的基础，此方面主要的验证资料，可参考本指导原则的资料性附件作为原材料研究资料的补充，但不作为产品注册申报资料的必要内容。结合重组人源化胶原蛋白的特点，该资料性附件修改引用了国家药监局药审中心《重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则》《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则》等生物制品指导原则的相关内容。二、评价要点（一）重组人源化胶原蛋白原材料性能研究为了确保重组人源化胶原蛋白原材料质量可控，重组人源化胶原蛋白需参考相关行业标准进行必要的鉴别、纯度和杂质等分析，可采用不同的分析方法对原材料的分子量、等电点、氨基酸序列、各种翻译后修饰（如脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰、脯氨酸羟基化等）进行充分鉴定，并进行相应的检测，以确认终产物具有拟宣称的原材料构象、聚集状态、降解状态及胶原蛋白高级结构。材料理化特性分析需按照医疗器械制备工艺和特点，结合其风险控制要求进行相关研究，建议对如下常规理化项目进行研究，例如氨基酸序列、蛋白空间结构、剂型（如溶液、冻干粉、凝胶、纤维、海绵等）、胶原蛋白型别等特异性性能，同时结合医疗器械特点，完善理化性能指标要求。需根据不同的预期用途及使用部位、不同生产工艺、预期使用效果和最终医疗器械的状态，选择适用的指标；根据胶原蛋白原材料是否经过交联或化学修饰，宜提供交联剂或修饰剂的残留量、降解性能等的研究，提供相应的研究报告。性能指标的建立及验证取决于胶原蛋白原材料性质和用途、生产和纯化工艺及生产工艺的经验等多种因素。新的分析技术及对现有技术的改进正在不断进行，适当时需使用这些新的技术。因现有技术原因而产生偏差的需进行合理性解释说明。1.鉴别1.1氨基酸序列及覆盖度首先需明确氨基酸序列的选择依据，如为特定氨基酸序列片段组成的，还需明确片段重复次数及依据。需采用综合的方法测定目标胶原蛋白原材料的氨基酸序列，并与其基因序列对应的理论氨基酸序列进行比较验证。肽段覆盖率的检测结果需为100%覆盖，末端氨基酸序列检测结果需与理论序列完全一致。可按照《重组人源化胶原蛋白》行业标准的要求，直接使用供试品检测，并选择适宜的酶解条件进行水解，酶解后选择不小于5个连续氨基酸的片段为基本的序列单元进行覆盖分析。如适用，目标胶原蛋白材料的理论氨基酸序列需包括二硫键连接方式。氨基酸序列测定还需考虑可能存在的N端甲硫氨酸（如大肠杆菌来源的胶原蛋白原材料），信号肽或前导序列。1.1.1氨基酸组成使用各种水解法和分析手段测定氨基酸的组成，并与目的蛋白基因序列推导的氨基酸组成或天然异构体比较。如需要时需考虑分子量的大小。多数情况下，氨基酸组成分析对肽段和小蛋白可提供有价值的结构资料，但对大蛋白一般意义较小。在多数情况下，氨基酸定量分析数据可用于确定蛋白含量。1.1.2氨基酸末端序列氨基酸末端分析用于鉴别N-端和C-端氨基酸的性质和同质性。用氨基酸序列分析仪或质谱法测定N端和/或C端氨基酸序列，其结果需符合理论预测。若发现目的胶原蛋白材料的末端氨基酸发生改变时，需使用适当的分析手段判定变异体的相应变异数量。需将这些氨基酸末端序列与来自目的胶原蛋白基因序列推导的氨基酸末端序列进行比较。1.2肽图按照《中华人民共和国药典》 四部 通则 肽图检查法 第一法 胰蛋白酶裂解-反相高效液相色谱法进行测定，建立胶原蛋白原材料标准肽图。推荐利用四极杆飞行时间串联质谱仪（Q-TOF MS）建立标准肽图，作为胶原蛋白材料的指纹图谱，用于材料的批间一致性和稳定性评价，以及材料特异性的鉴别。需用合适的酶或化学试剂使所选的材料片段产生不连续多肽，应用高效液相色谱法（HPLC）或其他适当的方法分析该多肽片段。尽量应用氨基酸组成分析技术，N-末端测序或质谱法鉴别多肽片段。至少对材料成品放行来说,经验证的肽谱分析经常是确证目的材料结构/鉴别的适当方法。具体分析方法可参考《重组胶原蛋白肽图指纹图谱分析》行业标准。1.3分子量对申报医疗器械所用胶原蛋白材料可参照《中华人民共和国药典》高效液相色谱法、“电泳法”的“第五法SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法”、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱方法建立分子量及分布检测方法，也可以运用其他适当技术测定分子量，如分子排阻色谱法等。需通过至少一种合理的、经验证的方法证明其实际分子量与理论预测一致。高效液相色谱法目标蛋白的出峰保留时间需与参比品一致；高分辨质谱法分子量需与参比品一致；SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法分子量电泳条带位置需与参比品一致。同时，需就参比品的选择提供合理性依据。1.4等电点按照《中华人民共和国药典》 四部通则 电泳法第六法（等电聚焦电泳法）或0542毛细管电泳法进行检测，等电点需在标示范围内，也可以运用其他适当的方法测定。1.5巯基和二硫键如果目的胶原蛋白材料的基因序列存在半胱氨酸残基时，需尽可能确定巯基和/或二硫键的数量和位置。使用方法包括肽谱分析（还原和非还原条件下）、质谱测定法或其他适当的方法。1.6消光系数（或克分子吸光度）多数情况下，可取目的胶原蛋白材料于UV/可见光波长处测定消光系数（或克分子吸光度）。消光系数的测定为使用UV/可见光或分光光度计检测已知蛋白含量的溶液，蛋白含量应用氨基酸组成分析技术或定氮法等方法测定。1.7电泳图型应用PAGE电泳、等电聚焦、SDS－PAGE电泳、免疫印迹、毛细管电泳法或其他适当的方法,获得目的胶原蛋白材料的一致性，同一性和纯度的电泳图谱和数据。1.8液相色谱图谱应用分子筛色谱、反相液相色谱、离子交换液相色谱、亲和色谱或其他适当方法，获得目的胶原蛋白材料的一致性、同一性和纯度的色谱图谱和数据。2.结构表征2.1脯氨酸羟基化若在设计时进行脯氨酸羟基化，需按YY/T 1849《重组胶原蛋白》中的要求进行分析，并规定标示值。2.2高级结构分析鉴于高级结构与重组人源化胶原蛋白表现出的性能和功能密切相关，若材料拟宣称具有相应的高级结构，采用多种方法对高级结构进行研究分析，包括以下列举的方法及其他结构表征方法，如冷冻电镜、蛋白质晶体结构等方法。2.2.1三螺旋结构分析可采用圆二色谱在特定常规试验条件下的检测重组人源化胶原蛋白的CD光谱特征。若采用特定的非常规条件检测，则检测结果仅反映胶原蛋白材料在该条件下可（否）具有形成类似胶原蛋白三螺旋结构的CD光谱特征能力；此时需分析并阐述所检测样品是否代表“原材料样品”，还是“原材料样品”的特定处理（后续加工）样品。同时建议进行最低检出限分析，其结果需与生理性胶原蛋白相近（相差不超过一个数量级）。可采用X射线晶体学技术或冷冻电镜技术在原子结构水平考证胶原蛋白材料或其包含的特定氨基酸序列的三螺旋结构特性，计算有结构信息的序列占整个蛋白序列的百分比；可采用差示扫描量热法检测胶原蛋白材料结构变化的热效应辅助说明胶原蛋白的高级结构特征；可采用红外光谱进行结构分析，其非特征区（如：酰胺a、b）和特征区（如：酰胺I、酰胺II、酰胺III）的特征峰位置需与参比品一致；可采用拉曼光谱，其拉曼光谱图需与参比品一致；也可应用其它紫外或可见光吸收光谱法、核磁共振（NMR）等适当的方法检测。2.2.2纤维质量/多孔网状结构表征若材料预期形成纤维/网状结构时，宜使用扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）或原子力显微镜（AFM）等方法观察胶原蛋白材料形成胶原纤维束/多孔网状结构等，需明确两种方法具体的制样和观察测定过程。与此相关的胶原分子自组装和聚合能力分析，可参考相关国内外相关标准进行研究。3.纯度关于纯度的要求可根据医疗器械终产品的用途和用法而确定。存在二硫键时重组人源化胶原蛋白可能会形成寡聚体，且其电泳分子量大小需成倍增加，寡聚体需视为重组人源化胶原蛋白而非杂质。4.含量需建立重组人源化胶原蛋白含量检测方法，含量以质量/重量或质量/体积表示。含量检测可通过液相色谱法（HPLC）、凯氏定氮法、特征多肽法等。5.杂质、污染物和添加剂对胶原蛋白材料工艺相关杂质以及外源污染物等进行研究，如：细胞基质来源、细胞培养来源和下游工艺。需对潜在的工艺相关杂质（如宿主细胞蛋白质、宿主细胞DNA、细胞培养残留物、下游工艺的残留物等）进行鉴别、评估，并进行定性和/或定量分析，并采用适宜的方法评价其对生物学功能的影响。工艺相关杂质来源于生产工艺，可分三大类：来源于细胞基质、培养基和下游工艺。细菌内毒素、微生物限度和无菌性，是常规的污染物控制要求。5.1源于细胞基质的杂质来源于细胞基质的杂质包括源于宿主生物体的蛋白/多肽；核酸（宿主细胞/载体/总DNA）；多糖及病毒。对于宿主细胞蛋白，一般需用能检测出较宽范围蛋白杂质的灵敏的免疫检测方法。需用不含目的基因的生物体粗提物，即不含胶原蛋白编码基因的生产用细胞，制备上述试验使用的多克隆抗体。可通过对胶原蛋白材料的直接分析方法（如杂交技术法）检测宿主细胞的DNA水平，和/或通过标记试验（实验室规模）检测证实通过纯化工艺能去除核酸。对于有意导入的病毒，需验证生产工艺中去除/灭活病毒的能力。5.1.1外源性DNA残留量按照《中华人民共和国药典》“外源性DNA残留量测定法”的“荧光染色法”或“定量PCR法”进行测定，“荧光染色法”的样品加标回收率需满足70%～130%；“定量PCR法”的样品加标回收率需满足50%～150%，需规定残留限量。如果样品中外源性DNA残留量低于“荧光染色法”的检测限，则需采用“定量PCR法”进行测定。需根据医疗器械产品的预期临床用途、使用量等，确定含重组人源化胶原蛋白的材料临床最大使用量的外源性DNA残留量限值。推荐参考生物制品外源性DNA残留限量要求，结合残留DNA宿主类型及其风险程度设定每人每次最大使用量限值。建议参考生物制品中大肠杆菌或酵母菌表达的基因工程重组生物制品的外源性DNA残留量限度。5.1.2宿主细胞蛋白质残留量5.1.2.1大肠杆菌蛋白质残留量按照《中华人民共和国药典》“大肠埃希菌菌体蛋白质残留量测定法”或采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定。5.1.2.2酵母蛋白质残留量按照《中华人民共和国药典》“酵母工程菌菌体蛋白质残留量测定法”或采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定。5.1.2.3CHO细胞蛋白质残留量采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定。5.1.3促炎性污染物（肽聚糖）采用经验证的方法或经验证的市售细菌肽聚糖检测试剂盒（ELISA）检测残留肽聚糖，需根据其致热反应风险规定可接受的限量要求。5.1.4碳水化合物结构根据细胞基质等因素，必要时需考虑测定糖蛋白中碳水化合物的含量（中性糖、氨基糖、唾液酸）。此外，尽可能分析碳水化合物的结构、寡糖形态（长链状）和多肽的糖基化位点。5.2源于培养基的杂质来源于培养基的杂质包括诱导剂（多核苷酸，病毒）、抗生素、血清及其他培养基组分。需根据工艺中采用的表达体系和使用的抗生素类型，采用经验证的方法测定残余抗生素含量/活性，残余抗生素含量需符合《重组人源化胶原蛋白》行业标准等相关标准，不应有残余抗生素活性。残余抗生素含量的测定按照YY/T 1849《重组胶原蛋白》中描述的方法或其他经验证的方法进行检测，残余抗生素活性按照《中华人民共和国药典》 四部通则 生物活性测定法中抗生素微生物检定法或《中华人民共和国药典》 四部通则 抗生素残留量检查法进行检测。5.3源于下游工艺产生的杂质来源于下游工艺产生的杂质一般包括酶、化学/生化处理试剂（如溴化氰、胍、氧化剂和还原剂）、无机盐（如重金属、砷、非有色金属离子）、溶剂、载体/配体（如单克隆抗体），及其他可滤过的物质。需结合实际情况制定相关理化指标。5.3.1添加剂如果使用了防腐剂、冻干保护剂等添加剂，需给出其限量要求和检测方法。5.3.2重金属及微量元素含量需符合以下规定。5.3.2.1重金属元素对工艺中添加的重金属元素，需符合规定限值。5.3.2.2重金属含量重金属总量（以Pb计）需符合YY/T 1888《重组人源化胶原蛋白》行业标准等相关标准中的限值。5.3.2.3微量元素含量微量元素含量：砷（As）、汞（Hg）、铅（Pb）、铬（Cr）、镉（Cd）、铜（Cu）、钼（Mo）、铁（Fe）、镍（Ni）需符合YY/T 1888《重组人源化胶原蛋白》等相关标准中的要求。5.4细菌内毒素细菌内毒素相关限量要求需考虑医疗器械终产品与人体的接触方式。5.5微生物限度若重组人源化胶原蛋白材料以微生物限度控制状态提供，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法和非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法进行检测，结果需符合相关要求。5.6无菌若重组人源化胶原蛋白材料以无菌状态提供，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 无菌检查法进行检测，结果需无菌。5.7分子变异体需对重组人源化胶原蛋白材料的各种分子变异体进行分离、鉴别和分析。如变异体的功能与目标产物一致时可不做杂质考虑。需考虑在生产和/或贮存期间胶原蛋白材料降解产物是否显著增加及其与免疫原性的相关性。以下为最常见的目的胶原蛋白材料的分子变异体，并列出了相应的检测方法。5.7.1化学修饰类型各种非预期的翻译后修饰是导致重组蛋白异质性的重要质量问题，如：脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰等和其他可能的N端、C端修饰（如乙酰化、酰胺化或者由于外肽酶导致的部分降解以及C端加工、N端焦谷氨酸等），以及各种其他异质性（如异构化、碎片化、二硫键错配、N-连接和O-连接的寡糖、聚集等）。适用时，需按YY/T 1849《重组胶原蛋白》中的要求，参照《重组胶原蛋白肽图指纹图谱分析》行业标准等相关标准进行分析。需考虑脱酰胺、异构化、错配二硫键连接和氧化形式的分离和鉴别。对这些变异体的分离和鉴别，可采用层析法、电泳法（如毛细管电泳）、质谱法和/或光谱法（如圆二色谱）。需注意在修饰不会引起或只引起较小的分子量变化及结构变化的情况下，这些方法可能无法鉴别。此时，需要结合功能性试验，评价所发生的修饰是否影响预期的功能和使用。5.7.2降解物和聚合体降解物和聚合体：聚合体包括二聚体和多聚体，可用分子筛层析法（如SE-HPLC）进行定量；需建立成品中非预期降解物的判定标准，并对稳定性试验产生的降解产物进行监测。6.热稳定性如果重组人源化胶原蛋白是多聚体，可采用差示扫描量热分析（DSC）进行解聚温度分析。可参考《中华人民共和国药典》 四部。如果是单链的蛋白肽，可参考《中华人民共和国药典》 四部，人免疫球蛋白3.3.2.4热稳定性试验，将供试品置（57±0.5）℃水浴中保温4h后，用可见异物检查装置，肉眼观察需无凝胶化或絮状物。7.其它理化指标胶原蛋白材料其它性能指标宜根据医疗器械终产品特性及相关通用要求制定，在适用时，需对相关性能指标检测方法使用的参比品进行性能研究，对照品技术参数需明确且性能稳定。用于理化测定等方面的参比品，需进行必要的分析鉴定，包括但不限于：7.1外观（如性状、颜色）用肉眼直接观测，需为白色/淡黄色/无色透明液体或凝胶，或白色/类白色冻干粉或海绵状固体。注：随着行业发展，可能存在其他外观要求，需根据原材料具体形态规定外观要求。7.2可见异物按照《中华人民共和国药典》 四部通则 可见异物检查法第一法（灯检法）进行检测，需无明显异物。7.3溶解性需根据供试品的溶解特性，对供试品在水、稀酸或中性盐溶液中的溶解程度进行表征和阐述。7.4水分适用时（如冻干样品），需明确水分含量。除另有规定外，取供试品约1g～2g，按照《中华人民共和国药典》“水分测定法”第二法（烘干法）测定，或取供试品约10mg按照《中华人民共和国药典》“热分析法”热重法（TG）测定，升温程序：从室温以10℃/min速率升温至105℃，保持60min。减失重量需符合所标示范围。规定仲裁方法为水分测定法。7.5炽灼残渣除另有规定外，取1.0-2.0g，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 炽灼残渣检查法进行检测。7.6酸碱度液体和凝胶样品直接取样，固体样品用生理盐水稀释为1mg/mL，按照《中华人民共和国药典》 四部通则“pH值测定法”进行检测，需符合所标示值的±1.0。7.7渗透压摩尔浓度适用时，液体和凝胶样品直接取样，固体样品用生理盐水稀释为1mg/mL按照《中华人民共和国药典》 四部通则 渗透压摩尔浓度测定法进行检测，渗透压摩尔浓度范围需符合相关标准要求。7.8动力黏度（凝胶）取供试品按照《中华人民共和国药典》“黏度测定法”的“旋转黏度计测定法”测定，需要详细描述试验条件，动力黏度值需符合所标示范围。7.9装量及差异根据供试品性状（溶液、凝胶、冻干海绵或冻干粉末等）和装量的不同确定装量的允差要求。例如：20g（mL）以下，单个装量不低于标示装量的93%；20g（mL）至50g（mL），单个装量不低于标示装量的95%；50g（mL）以上，单个装量不低于标示装量的97%；平均装量不低于标示装量。8.降解特性及产物需对胶原蛋白材料降解特性进行研究，可采用凝胶渗透色谱（GPC）测定降解产物的分子量分布及分子量，水解/酶解产物可使用氨基酸分析仪、高效液相色谱或其他适宜的方法测定。9.生物学功能评价重组胶原蛋白的生物学功能是指以重组胶原蛋白生物学特性相关属性为基础的生物学作用，对声称的生物学功能宜进行定性定量分析。胶原是细胞外基质的主要成分，重组人源化胶原蛋白作为重组胶原蛋白的一种，其主要生物学功能也同样是为细胞提供支架和良好的微环境，如促进细胞黏附、增殖、生长、分化等。因此，可通过评价细胞-胶原蛋白相互作用来评价重组人源化胶原蛋白的生物学功能。细胞增殖、分化、黏附性、迁移或移行评价方法可参考YY/T 1849《重组胶原蛋白》。由于胶原类材料在分子组成、微结构、物理性能方面可能差异显著，需检测材料与细胞之间相互作用及其引导细胞基础响应的性能。细胞响应的参数包括细胞形态、面积和体积，均可通过二维（2D）或三维（3D）图像技术可视化评价，还包括存活率、增殖率、程序化凋亡以及迁移。鼓励对重组人源化胶原蛋白对细胞的作用机理进行研究。例如，抗体阻断试验可用来确定细胞表面的何种受体参与了与胶原的作用，如整合素或盘状结构域受体（DDRs）。此外，细胞骨架成分（如肌动蛋白）的协同作用也可用来评价细胞与基质间的粘附与收缩解离。有多种在单细胞或多细胞水平上评价细胞引导的收缩解离的方法，包括自由漂浮组织构建物的尺寸随时间的变化、施加在培养-力学监测系统上力的大小，以及单个细胞在胶原网络的应力和形变等。其它适用于干细胞和祖细胞类型的细胞-胶原相互作用的功能性检测包括细胞株的定向分化，特定干细胞或祖细胞的增殖，或组织形态发生（始于内皮祖细胞的血管形成）。按照《中华人民共和国药典》 四部 进行成纤维细胞生长因子生物学活性测定，对胶原蛋白肽-细胞相互作用评价，反映胶原蛋白肽与成纤维细胞增殖的构效关系。按照《中华人民共和国药典》 四部 生物活性测定法对试验结果进行统计学分析，包括对验证指标结果的绘图和统计学分析，以及判断其是否符合可接受标准等。常规的统计学方法一般要求数据之间相互独立，并呈近似正态分布和方差齐性，通常采用相对效价的对数转换值进行数据分析。当无法满足上述统计学要求时，也可考虑采用其他适宜的替代方法进行数据分析。上述关于胶原—细胞相互作用的功能性测定也可作为医疗器械产品标准化和质量控制的方法。三维支架材料中细胞活性评价方法可参考YY/T 1562《组织工程医疗器械产品 生物材料支架 细胞活性试验指南》。（二）材料免疫学安全性研究临床前安全性评价包括临床前安全性试验，其目的主要是确定新胶原蛋白材料是否会在人体引起未能预料的不良反应，免疫学安全性研究是重组人源化胶原蛋白材料生物安全性研究资料的主体。但是，用传统生物试验方法来评价重组人源化胶原蛋白往往有困难，并受多种因素的影响。例如高度的种属特异性，人的蛋白质对人的生物学活性远高于对动物的活性，而且人的蛋白质氨基酸序列，常常与来自其它种系的蛋白质不同，例如糖基。因而由基因工程技术所制备的蛋白质或肽类往往会在人体以外的其它宿主中产生免疫应答，其生物学效应有所改变，并可能因形成免疫复合物而导致有毒性反应，而这样产生的毒性反应与人体安全性显然无关。另外，由于重组人源化胶原蛋白功能、生产工艺或者胶原蛋白材料稳定性等要求，对胶原蛋白材料进行修饰或者改构，需提供与未修饰或者改构材料比较的研究资料。以简化生产工艺为目的而引入的额外多肽片段如His-tag，在最终的材料成品中需符合相关行业标准的要求。1.免疫原及免疫化学检验基于部分人胶原蛋白核酸序列进行编辑组合而重组的蛋白质产物，特别是长期反复使用时，可能引起人体预测不到的免疫原性。因此，不能完全排除其免疫原性风险，宜增加免疫学研究。重组人源化胶原蛋白作为医疗器械用原材料，可采用适宜方法进行免疫学评价。若用动物进行免疫学试验，可能因为动物模型与临床应用之间存在种属差异，带来对评价试验结果或评价试验数据使用上的局限，需要根据临床评价获得的免疫学评价数据及动物模型获得的免疫评价数据进行综合评价分析。患者对蛋白质类材料产生免疫应答的风险将随医疗器械产品变化而变化。建议采用基于风险的方法来评价和减轻与影响人源化胶原蛋白安全性和有效性相关的免疫应答。人源化胶原免疫原主要源自生产过程中残留的可致免疫原性的各种因子，包括残留的各种杂蛋白（包括DNA转录过程中可能产生的异种蛋白）、残留的大肠杆菌及酵母菌外源性DNA、材料致热原、生产过程中菌体产生的细菌内毒素、DAMPs以及人源胶原特异性免疫等等。为降低人源化胶原蛋白材料的免疫原性风险，一般需在材料设计及生产工艺中采取相应处理措施以降低其免疫原性，如宿主细胞选择，蛋白提取、蛋白纯化。注册申请人需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证，并提供验证试验性数据或相关研究资料。注册申请人需提供免疫原性检测范例的理论依据，需使用经完全验证的检测法对来自关键性研究的样品进行检测，并提供支持该检测法的全面验证的数据。杂蛋白的检测可参考YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法》，外源性DNA检测可参考YY/T 0606.25《组织工程医疗产品 第25部分 动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法》。胶原蛋白材料的免疫原检验可通过流式细胞术（FCM）或酶联免疫吸附法（ELISA）测定，检测试验宜考虑，但不限于淋巴细胞增殖试验（YY/T 0606.15《组织工程医疗产品 第15部分 评价基质及支架免疫反应的试验方法：淋巴细胞增殖试验》）、细胞迁移试验（YY/T 0606.20《组织工程医疗产品 第20部分：评价基质及支架免疫反应的试验方法：细胞迁移试验》），采用非标方法时需进行方法学验证。免疫原性检测可设计为检测不期望的生物或生理结果的抗体，重组人源化胶原蛋白抗体可能降低效果或者引起过敏等反应。抗体检测的免疫原试验可参考《中华人民共和国药典》，选择适宜的方法进行，包括桥联或均相酶免疫法、放射免疫沉淀试验等，并进行相关的方法开发和试验验证。试验过程中，可根据滴度试验和中和活性试验进一步对ADA进行分析，还可进行额外的抗体特征分析，包括抗体分型、抗原表位鉴定及交叉反应评价。筛选检测法（也称为结合抗体（BAb）检测法）用于检测与材料结合的所有抗体。使用确证性检测法建立BAb对材料的特异性，使用滴定和中和检测法进一步表征重组人源化胶原蛋白抗体。使用滴定检测法表征抗体应答的量级，抗体对安全性和有效性的影响可能与其滴度和持续性而不是发生率相关。中和检测法评估抗体干扰材料-靶标相互作用的能力。中和抗体（NAb）是BAb的亚类，ADA对安全性和有效性的影响可能与NAb活性而不是抗体发生率相关。类似地，在一些情况下可能重要的是确定NAb滴度。用于检测抗体的首选检测法应当是检测低亲和力和高亲和力抗体的高灵敏度筛选检测法。注册申请人在开发检测方法以确认重组人源化胶原蛋白特异性抗体结合时，需选择合适的确证性检测法以防止抗体假阳性数据，这些假阳性数据会混淆抗体对安全性和有效性影响的分析。注册申请人需提供支持该检测法的全面验证的数据。验证包括证明用于给定样品中抗体的定量测量的特定检测法对于预期用途是可靠和可重现的。抗体检测法有助于评价材料的免疫原性，然而抗体的检测依赖于检测法的关键操作参数（如灵敏度、专属性），一般来说，建议注册申请人开发针对灵敏度、专属性、选择性、精确度、重复性和稳定性进行优化后的检测法。其他的免疫原评价及生物学性能及生物相容性评价等建议做医疗器械终产品的检测，因为加工工艺不同最终产品性能不同，例如有些交联工艺可能会封闭某些免疫原反应簇等等。2.免疫毒理学评价当拟生产医疗器械免疫原性风险与已上市产品无可比性，且无充分的文献数据评价其免疫原性，需进行免疫毒理学试验研究。通过免疫毒理学试验，对炎症反应、免疫抑制、免疫刺激、超敏反应以及自身免疫进行确证评价，评估免疫系统改变导致的潜在人体不良健康作用。免疫毒理学可通过流式细胞术（FCM）、酶联免疫吸附法（ELISA）、组织病理切片等方法测定，试验方法可考虑结合生物学试验、体外T淋巴细胞转化试验（YY/T 1465.1《医疗器械免疫原性评价方法 第1部分体外T淋巴细胞转化试验》）等，注册申请人需对选用检测方法的适用性进行评价，采用非标方法时需进行方法学验证。可参考GB/T 16886.20《医疗器械免疫毒理学试验原则和方法》选择性进行功能性或非功能性免疫毒理学试验，通过啮齿动物试验方式检测和评价物质的不良作用。目前主要研究方法是将医疗器械/材料植入小鼠/模式小鼠，然后研究器械/材料整个降解周期内机体的体液和细胞的免疫应答，以及局部组织的免疫反应。功能性检测测定细胞和/或器官活性，例如淋巴细胞对有丝分裂原或特异性抗原的增殖反应、细胞毒性和特异性抗体的形成；非功能性检测涵盖形态学方面和/或定量的术语、淋巴组织变化程度、淋巴细胞数目和免疫球蛋白水平或其他免疫功能标志物。（三）材料生物学风险评价作为制备医疗器械产品的原材料，需参照GB/T 16886.1的要求对重组人源化胶原蛋白原材料进行必要的生物学评价，尤其通过胶原蛋白材料到医疗器械终产品的加工工艺分析发现，两者之间的生物学风险相近时。如预期用于植入产品的原材料，还需评估样品是否为内源性凝血系统激活物。若医疗器械终产品与胶原蛋白材料的使用方法不一致，需考虑生物学补充研究。根据GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》描述的风险管理过程进行生物学风险评定，识别材料、添加剂、加工助剂和其他潜在可沥滤物中的危害，接触剂量等因素，绘制基于风险管理的生物学评价流程图。如果医疗器械产品以非灭菌的方式提供，可将样品灭菌后用于生物学评价试验，需考虑灭菌方式及灭菌对重组人源化胶原蛋白的影响。可能需要评价的生物学风险评定终点包括但不限于：1.细胞毒性2.致敏性注射胶原、胶原止血剂等具有潜在生物可降解性材料，或体内植入材料以及材料制备过程中新增了化学成分和制造加工助剂、装配粘合剂/溶剂残留物，以及成品中可能存在灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物时，需进行迟发型超敏反应试验。3.皮肤刺激性4.皮内反应注射胶原、胶原止血剂等具有潜在生物可降解性材料或体内植入材料以及材料制备过程中新增化学成分和制造加工助剂、装配粘合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物可能存在于成品时需进行皮内刺激试验。5.材料介导的致热性6.全身毒性7.溶血性血管修复材料、创伤和烧伤修复材料、胶原止血剂、心脏瓣膜等与循环血液接触的外部接入材料和大部分植入材料以及全部植入血管系统材料需进行溶血试验。8.植入反应皮下植入（胶原支架、血管修复材料、创伤和烧伤修复材料、胶原止血剂等可降解/可吸收材料或需植入生物材料等需进行皮下组织植入试验进行评价）；肌肉植入；骨植入。9.遗传毒性。（四）稳定性研究与直接接触性容器/材料研究1.稳定性研究重组人源化胶原蛋白生产过程中间体如涉及到贮存，则需开展相应的稳定性研究。采用拟贮存阶段样品的代表性批次开展研究，一般包括贮存、运输（如适用）和使用稳定性研究等。研究开展前，需统筹制定稳定性研究方案，关注各稳定性研究所用样品、直接接触性容器/材料、检测时间点、检测条件和分析检项等。研究中需对能够反映质量变化的敏感特征进行研究，如含量、完整性、纯度、微生物安全性和生物学特性等。需依据相应的医疗器械产品的贮存运输条件开展研究，涵盖设定的各项条件，如温度、光照、反复冻融（冷冻贮存时）、振摇等方面。根据实际使用情况，开展使用中的稳定性研究，例如复溶或解冻、与复溶稀释剂的相容性研究等。研究中需采用与实际使用相同材质的直接接触性容器/材料。2.直接接触性容器/材料研究如涉及贮存，需对直接接触的包装容器开展相应的包材相容性研究。根据相容性研究结果，结合稳定性研究，选择合理的包装容器。另外，对制备工艺中与样品接触的容器和一次性使用材料（如贮存袋、过滤膜、层析介质、管路等），需开展风险评估和/或相应的相容性研究。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典:三部[M].北京:中国医药科技出版社,2020.[4]YY/T 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为进一步规范本市保健食品企业标准备案工作，依据《中华人民共和国食品安全法》《中华人民共和国食品安全法实施条例》，以及优化营商环境有关法规规定，北京市市场监督管理局起草了《关于进一步规范保健食品企业标准备案工作的公告（公开征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，欢迎社会各界提出意见建议。公开征集意见时间为：2023年5月24日至6月2日。意见反馈渠道如下：1.电子邮箱：bjspba@scjgj.beijing.gov.cn2.通讯地址：北京市丰台区菜户营东街乙360号北京市食品技术审评检查中心（请在信封上注明“意见征集”字样）3.电话：010-826913674.登录北京市人民政府网站（http://www.beijing.gov.cn），在“政民互动”版块下的“政策性文件意见征集”专栏中提出意见。附件：1.《关于进一步规范保健食品企业标准备案工作的公告（公开征求意见稿）》2.《关于进一步规范保健食品企业标准备案工作的公告（公开征求意见稿）》的起草说明北京市市场监督管理局2023年5月23日关于进一步规范保健食品企业标准备案工作的公告（公开征求意见稿）为进一步规范本市保健食品企业标准备案工作，依据《中华人民共和国食品安全法》《中华人民共和国食品安全法实施条例》《北京市人民政府办公厅转发〈北京市食品药品安全委员会办公室关于进一步明确部分领域食品药品安全监管职责的意见〉的通知》，以及优化营商环境有关法规规定，现就北京市保健食品企业标准备案工作有关事项公告如下：一、备案性质保健食品企业标准备案，是指保健食品生产企业制定严于食品安全国家标准的企业标准，在本企业适用，并报备案部门进行登记、存档、公开、备查的过程。二、备案部门和备案主体北京市市场监督管理局（以下称“备案部门”）负责本市保健食品企业标准备案工作。本市取得载有保健食品类别的生产许可证的生产企业（以下称“企业”）应按本公告要求进行保健食品企业标准备案。三、备案范围备案部门仅对食品安全指标限值严于食品安全国家标准的保健食品企业标准进行备案。四、备案时效保健食品企业标准备案有效期为5年。有效期届满需延续备案的，企业应在备案有效期届满前10个工作日提交延续备案申请。五、备案办理保健食品企业标准备案分为首次备案、修订备案和延续备案，实行网上在线办理。（一）需提交的材料企业应登录“北京首都之窗”网站进行填报提交，并对填报提交内容的真实性、合法性、有效性、完整性负责： 1.首次备案（1）北京市保健食品企业标准备案登记表；（2）保健食品企业标准文本；（3）保健食品企业标准编制说明；（4）公开承诺书。2.修订备案（1）北京市保健食品企业标准修订报告单；（2）公开承诺书。3.延续备案（1）北京市保健食品企业标准备案延续登记表；（2）公开承诺书；（3）若申请延续备案的企业标准发生修订，还需提供修订后的保健食品企业标准文本。除与食品安全国家标准相关内容外，企业要求不公开涉及商业秘密的企业标准内容的，应当在备案时提出书面意见，并同时提供可向社会公布的企业标准文本。（二）办理流程1.受理备案部门接到材料后，应在1个工作日内对企业提交材料的完整性进行确认，并根据下列情况分别做出处理：（1）提交的材料不齐全的，一次性告知企业需要补齐的具体内容；（2）提交的材料齐全，应当受理企业申请。2.核对保健食品企业标准备案申请受理后，备案部门应在9个工作日内对备案材料进行核对，并根据下列情况分别做出处理：（1）不属于备案范围的，告知企业不在备案范围；（2）属于备案范围但提交的材料不符合要求的，一次性告知企业需要补正的具体内容；（3）属于备案范围且备案材料符合要求的予以备案，并在标准文本封面标注备案号，备案后即时公开企业标准文本及公开承诺书，供公众免费查阅、下载。六、备案号注销及失效（一）企业提出注销保健食品企业标准备案的，备案部门应注销已备案的保健食品企业标准备案号。（二）有以下情形之一的，已备案的保健食品企业标准，其备案号自动失效：1.在食品安全法律法规、食品安全标准等发生变化时，经备案的企业标准不符合变化后的食品安全法律法规或食品安全标准等规定，或其不再属于备案范围且企业未依法申请修订备案的；2.保健食品企业标准备案有效期届满，企业未按本公告要求申请办理延续备案的；3.企业申请办理延续备案并取得新备案号的。（三）企业在保健食品企业标准备案过程中弄虚作假的，备案部门应注销该企业标准备案号。备案部门发现备案的保健食品企业标准存在其他违反法律法规、食品安全标准或本公告规定的情形的，应告知企业限期改正。企业逾期未改正的，备案部门应注销该企业标准备案号并告知企业注销理由。注销备案号应予公开。任何单位和个人发现备案的保健食品企业标准存在违反法律法规、食品安全标准或本公告规定的情形，均可向备案部门进行举报。七、企业主体责任（一）企业应当对保健食品企业标准负责，保证企业标准的内容符合《中华人民共和国食品安全法》及相关法律法规、严于食品安全国家标准的规定，并公开承诺；（二）企业依法仅可在本企业适用备案的保健食品企业标准；（三）企业应当按照注册或者备案的产品配方、生产工艺等技术要求组织生产，不得使用不符合注册或者备案的产品配方、生产工艺等技术要求的保健食品企业标准作为组织生产的依据；（四）企业应当在食品安全法律法规、食品安全标准等发生变化时，及时对企业标准进行复审；（五）企业对经备案的企业标准的实施后果承担全部法律责任。八、其他（一）本公告自发布之日起实施，《北京市保健食品企业标准备案办法（试行）》（京药监保化〔2013〕29 号）同时废止。（二）此前已经备案的企业标准，在原备案有效期内继续有效。如修订备案、延续备案应按本公告办理。（三）本公告由北京市市场监督管理局负责解释。特此公告。北京市市场监督管理局2023年　月　日《关于进一步规范保健食品企业标准备案工作的公告（公开征求意见稿）》的起草说明为依法规范我市保健食品企业标准备案工作，北京市市场监督管理局起草了《关于进一步规范保健食品企业标准备案工作的公告（公开征求意见稿）》（以下简称《公告》），进一步优化服务流程，压缩办理时限，提高行政服务效能。一、制定依据根据《中华人民共和国食品安全法》《中华人民共和国食品安全法实施条例》《北京市人民政府办公厅转发〈北京市食品药品安全委员会办公室关于进一步明确部分领域食品药品安全监管职责的意见〉的通知》，以及优化营商环境有关法规规定，制定本《公告》。二、制定过程目前保健食品企业标准备案工作依据为2013年发布的《北京市保健食品企业标准备案办法（试行）》（以下简称《办法》），我局对照现有法律法规和规范性文件的规定，结合保健食品企业标准备案和食品安全监管工作实际，认真梳理了《办法》试行10年来存在的问题，并在听取了部分保健食品企业意见和建议的基础上，经修改完善，于2023年5月形成本《公告》。三、主要内容《公告》共有8项内容，包括依法明确保健食品企业标准备案性质、备案部门、备案范围、备案主体、备案时效、备案办理流程、备案号注销及失效的情形和企业的主体责任，并对《公告》实施及后续事项做出安排。（一）依法明确备案范围和备案主体依据《中华人民共和国食品安全法》《中华人民共和国食品安全法实施条例》规定，仅对食品安全指标限值严于食品安全国家标准的保健食品企业标准进行备案。备案主体为本市行政区域内取得载有保健食品类别的生产许可证的生产企业。（二）精简备案材料不再要求申请企业提交营业执照、食品生产许可证等证明材料，将需要提交的材料由原来的11项减少为4项，精简64%。（三）压缩办理时限备案办理时限由材料核对5个工作日，材料审查10个工作日压缩为受理和核对共10个工作日，压减33%；公示时限由备案后20个工作日内，调整为备案后即时公示；优化备案流程，实现“零见面”全程网上办理。（四）延长备案时效企标备案的时效由3年延长为5年，与《中华人民共和国标准化法》规定的标准复审周期和保健食品注册证书有效期一致。（五）落实企业主体责任强化企业食品安全主体责任落实，明确企业应当对保健食品企业标准负责，公开承诺企业标准的内容符合相关法律法规并严于食品安全国家标准的规定，在组织生产过程中规范使用经备案的企业标准，同时明确企业对经备案的企业标准的实施后果承担全部法律责任。特此说明。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

关于浮萍配方颗粒等3种新疆中药配方颗粒标准制定草案的公示序号123名称浮萍藕节炭盐葫芦巴附件1：浮萍配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件2：藕节炭配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件3：盐葫芦巴配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为推动我省生物医药经济、中药产业高质量发展，我局起草了《河南省药品监督管理局关于进一步促进生物医药产业创新发展落实质量强省建设工作的若干政策措施》（征求意见稿），现公开征求意见，请于2023年5月20日前，将修改意见以电子邮件方式反馈至hnyhzcc@163.com。联系人：江娟　联系电话：0371—655672702023年4月19日河南省药品监督管理局关于进一步促进生物医药产业创新发展落实质量强省建设工作的若干政策措施为深入贯彻落实党的二十大精神和省委省政府关于推动我省生物医药经济、中药产业高质量发展的重大决策部署，提升我省生物医药、中药产业竞争力，实现质量强省的目标，结合我局职责，制定如下政策措施：一、凝聚政治统领全局的思想共识（一）提高思想站位。深入学习贯彻习近平总书记考察河南重要讲话指示精神，坚决把省委、省政府关于推动我省生物医药经济、中药产业高质量发展的重大决策部署落到实处，统一思想、提高站位，尊重市场基本逻辑，强化平台思维、增强服务意识，加快实现质量强省的目标。（二）夯实工作基础。全面梳理我省重点地区、重点园区产业发展、药品监管等政策，密切跟踪国家相关政策法规调整、生物医药领域前沿科技动态、产业发展现状及趋势，整合研发、生产等市场资源，突出工作预见性和前瞻性，为我省生物医药经济、中药产业高质量发展提供有力的政策支持。二、支持生物医药产业聚集发展（三）提升产业集群质量引领力，培育壮大5000亿级现代医药产业集群。加强对重点市地的指导引领，积极对接药物创新资源聚集区，争取吸引更多知名企业、研发平台入驻园区，着力打造新药研发与药品生产互为支撑、相互促进的发展体系。实行重点园区联系点制度，落实专门人员，提供政策咨询和技术服务，重点支持南阳艾产业、郑州临空港区生物医药园区、驻马店药谷、信阳中药产业，重点支持新乡、平顶山、安阳等全国重要医用物资应急储备基地和国内重要的康复医疗设备生产基地等专业园区提升创新发展能力。（四）扶持生物医药、中药龙头企业的发展。对我省真实生物、华兰生物、羚锐制药、仲景宛西制药、太龙药业、开封康诺制药、河南新天地药业、拓新药业、白云山东泰商丘、安图生物、驼人器械、翔宇康复设备、亚都实业等企业及其品牌予以大力支持。（五）扶持一批生物医药、中药重点项目。支持围绕骨伤、肿瘤、儿科、肛肠等专科和肺病、心血管病、艾滋病、糖尿病等专病，研发有效药物，提高临床疗效。强化关键原辅料、设备配件和生产工艺研发攻关。三、鼓励生物医药、中药研究平台建设（六）推动提升生物药物、中药研制平台构建。支持建立以企业为主体，高校、科研院所及专业第三方机构为补充的药物研发体系。鼓励协会组织通过学术研讨会等形式，搭建研发机构与生产企业的沟通合作平台，促进药物研发的供需合作。（七）提升集群平台服务水平。支持生物医药安全评价中心、药物及医疗器械第三方检测服务平台、仿制药质量与疗效一致性评价技术与标准研究平台等基础研发创新平台、科技成果转化平台及全链条专业服务平台建设。（八）支持生物医药、中药科研创新中心建设。支持河南中医药大学第一附属医院创建国家中医药传承创新中心，支持两个国家中医药临床研究基地（河南中医药大学第一附属医院、河南省中医院两个国家中医药临床研究基地）和三个省临床医学研究中心建设（河南省骨伤临床医学研究中心（河南省洛阳正骨医院）、河南省呼吸疾病临床医学研究中心（河南中医药大学第一附属医院）、河南省心血管疾病临床研究中心（河南中医药大学第一附属医院、河南省中医院、河南省中西医结合医院））。协助实施中医药领域重大科技专项，加强关键技术研发。（九）强化临床试验平台建设。强化临床试验机构备案管理，分级分类统筹临床资源，推动实现临床试验机构由增量到提质的转变。鼓励临床试验机构参与国际多中心药物临床试验。保障省内医药企业新药临床研究资源，加快临床试验进度。支持建立临床试验伦理审查互认联盟，提高伦理审查效率，提升临床试验服务能力。加强临床试验机构的培训交流，整体提升临床试验能力水平。（十）支持做强开放的功能性口岸平台。深化生物经济开放合作，支持郑州药品进口口岸发展条件成熟时申报设立生物制品进口口岸。（十一）支持中药材电子商务发展。利用互联网电子交易平台，促进我省优质中药材走出去，提升品牌影响力，着力支持一批链主企业，支持豫药全产业链建设，推进豫药产业全面提升。四、优化政务环境，提升服务效能（十二）完善二类创新型医疗器械审评审批程序。进一步简化审评审批程序，压缩时限，优化体系核查，对界定为第二类创新医疗器械的产品注册申请，启动立卷审查程序，进行优先审评，实施特别审批。对用于治疗罕见疾病、严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病和应对公共卫生事件等急需的特殊创新医疗器械，探索实行附条件审批。（十三）构建优质高效的服务保障体系。对国家药监局受理的新药、创新医疗器械或在研创新药械产品，成立省药监局服务专班，落实“预约上门、集中会诊、专题特办”等优先服务机制，服务创新药械发展。充分发挥省药品医疗器械检验院国家中药材及饮片质量控制重点实验建立检测评价与创新服务综合平台，开展标准制定、技术研发、检测服务等一体化服务，打造生物医药科创支撑高地。（十四）健全服务药品创新的沟通交流机制。深化“面对面”对接机制，组建工作专班，完善“河南药品监管”公众号线上服务平台功能，收集企业诉求，建立问题清单，对账销号跟踪落实。发挥省局网站“网上咨询”等专栏作用，发布高频问题解答。完善二类医疗器械注册补正沟通机制，在严格执行审评补正一次性告知和企业一年内一次性补正要求的同时，提供补正前预审查服务。加强与国家药监局对接，搭建药品上市后变更、中药制剂临床研究数据收集、医疗器械注册变更、免临床评价、自检能力等沟通交流平台。（十五）做好药品上市许可持有人的服务工作。充分释放上市许可持有人制度“红利”，鼓励开展持有人转让或委托生产销售，“盘活”常年不生产的“休眠”药品品种。研究制定药品上市后变更备案管理技术指导细则，切实提升备案工作效率。（十六）支持生物医药、中药产品向豫转移。采取政策咨询、技术服务和优先审批等措施，支持外省企业来豫投资兴办医药产业，支持外省大型医药企业将总部迁至我省或设立区域中心。全面落实国务院简约高效、宽进严管的行业准入规则，优化《药品生产许可证》的审批办理程序，建立健全免于检查和合并检查事项清单，完善审评、检查、检验、审批联动机制，推进关联事项同时申报、合并检查、结果互认，提高行政效率。（十七）加强生物医药、中药检验检测服务。持续推进药品医疗器械创新和监管服务提升，提升检验研究服务能力效率。加强血液制品批签发能力建设，积极筹建疫苗批签发实验室，盘活用好市级药品检验检测资源，提升服务监管和促进发展的能力。对首仿药、仿制药一致性评价品种的注册检验，开辟绿色通道，加快检验检测。五、发挥中药资源优势，形成优势竞争力（十八）制定适宜政策激发中药产业发展活力。研究建立具有地方特色的豫产道地中药材、中药饮片评价体系，支持豫产道地中药材、大宗中药材品种的保护和生产。支持应用传统技术和工艺生产中药饮片和传统剂型中成药，支持中药新药、新型中药饮片、中药配方颗粒等的研发、生产和应用。建立我省中药材及中药饮片标准动态管理机制，出台《河南省中药材标准及中药饮片炮制规范入选品种遴选技术指导原则》，鼓励中药饮片生产企业以临床评价为导向，挖掘传统炮制方法及运用现代科学技术开展中药饮片炮制技术研究，支持有研究基础的优势产品饮片标准在试点企业试行。积极挖掘、重点扶持有实力、有潜力的创新型中药企业发展壮大，培育具有自主知识产权的“豫药”品牌。（十九）支持发展河南道地药材。统筹我省大宗地产中药材，适时纳入《河南省产地趁鲜切制加工中药材品种目录》，挖掘和继承道地中药材生产和产地加工技术，形成优质中药材标准化生产和产地加工技术规范，推进当地中药材产地初加工标准化、规模化、集约化，鼓励中药生产企业向中药材产地延伸产业链，开展趁鲜切制和精深加工，提高中药材资源综合利用水平，发展中药材绿色循环经济，突出区域特色，打造品牌中药材。（二十）建立医疗机构制剂临床研究指导机制。完善新药及医疗机构制剂临床研究激励体制，统筹全省临床研究资源，鼓励医疗机构开展新药及医疗机构制剂临床研究，制定《河南省医疗机构中药制剂临床研究技术指导原则》，研究优化依法豁免非临床药效学研究及部分临床试验的管理机制，建立患者自主申报医疗机构制剂不良反应与疗效评价系统，引入真实世界证据用于医疗机构中药制剂再评价。提前介入并跟踪指导临床急需、重大创新等方面的医疗机构中药制剂的临床研究。对于规范开展临床研究确需扩大样本量的医疗机构中药制剂，经专家审评后可在全省医疗机构调剂使用。（二十一）推进中药及中药衍生产品研究开发和发展。落实《中医药法》《河南省中医药条例》《中药注册管理专门规定》，鼓励企业开展中药大品种临床综合评价，开展经典名方等中药新药研发，促进中药临床应用。支持中药生产企业开展装备升级、技术集成和工艺创新，提升中药制造标准化、现代化和国际化水平。鼓励企业使用新技术、新方法、新设备、新科技成果改进和优化生产工艺处方，结合药学经济学研究，促进中成药二次开发。鼓励研发、推广以豫产道地和特色中药材为基础原料的中药衍生产品。六、寓监管于服务之中，提升药品质量（二十二）落实柔性执法和包容审慎监管。在守牢药品安全底线的前提下，探索与新业态、新模式相适应的包容审慎监管制度。对监督检查中发现的企业低风险缺陷，以提醒函、告诫信等警示方式督促整改。探索药品生产、经营非现场检查（远程检查）方式，实现市场主体干扰最小化。（二十三）提高检查执法能力。推进职业化专业化检查员队伍建设，重点加强疫苗、高端医疗设备、生物制药、中药等监管专业技术人才建设。建立全省药品检查力量统一调派机制，省级药监部门统筹调派全省药品检查员，推进检查资源高效利用。创新检查方式方法，开展联合检查、飞行检查、交叉检查，增强检查的突击性、实效性、靶向性。实现核心监管人才数量、质量“双提升”。（二十四）提升法规意识和质量控制能力。组织开展药品生产经营企业负责人和关键岗位人员的警示教育和法规培训，进一步增强企业法律意识和质量意识。开展药品质量安全提升行动，坚守药品质量安全底线，夯实产业发展基础。充分发挥协会组织作用，建立健全行业规范，提升药品生产经营规范化水平。组织药品生产企业检验能力评估，指导提升药品检验能力。督促企业加强药物警戒能力建设，指导企业提升药品安全应急处置能力。指导医药行业协会开展“品质豫药”建设工程，培育一批医药领域品牌产品和知名企业，引导企业品牌化、高端化发展。（二十五）守牢药械质量安全底线。落实药品安全“四个最严”要求，坚持上下联动、系统治理，强化药品全生命周期管理，重点加强疫苗、防疫产品、集采中选产品、儿童化妆品等品种监管，加大网络销售行为以及农村地区、城乡接合部等重点区域监管力度，推动企业落实主体责任，保障“两品一械”质量安全。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市（州）市场监管局，省市场监管局各处（室、局）、食检中心、数据应用中心：《四川省食品生产企业食品安全信用风险分类分级监管办法（试行）》已经省局2023年第3次局务会议通过，现印发给你们，请认真抓好贯彻落实。四川省市场监督管理局2023年5月16日附件：《四川省食品生产企业食品安全信用风险分类分级监管办法（试行）》四川省食品生产企业食品安全信用风险分类分级监管办法（试行）第一章 总则第一条 根据《中华人民共和国食品安全法》及其实施条例、《食品生产经营监督检查管理办法》等有关法律法规规章及规范性文件的规定，制定本办法。第二条 本办法所称食品安全信用风险分类分级监管，是指市场监督管理部门综合食品生产企业的食品安全风险信息与信用状况，建立食品生产企业食品安全信用档案，动态确定食品生产企业风险等级，实施差异化监督管理。食品生产企业风险分级结果，作为配置监管资源的参考依据，不作为对食品生产企业的信用评价。第三条 本办法适用于对本省获得许可的食品、特殊食品和食品添加剂生产企业（以下统称食品生产企业）进行食品安全信用风险分类分级监管。第四条 省市场监督管理局负责制定全省食品生产企业食品安全信用风险分类分级监管办法，组织实施本省食品生产企业食品安全信用风险分类分级监管工作，对市级市场监督管理部门进行指导和检查。各市、县级市场监督管理部门负责开展本辖区内食品生产企业食品安全信用风险分类分级监管的具体工作。　食品生产企业应当配合市场监督管理部门的食品安全信用风险分类分级管理工作，不得拒绝、逃避或者阻碍。第五条 食品生产企业食品安全信用风险分类分级监管工作应当遵循准确、科学、公正、高效的原则。第二章 档案建设第六条 市场监督管理部门在依法履行职责过程中产生的，食品生产企业在生产经营活动和社会活动中形成的，以及通过国家企业信用信息公示系统归集的，用以直接或间接分析判断食品安全信用风险分类分级状况的信息为基础归集形成食品生产企业食品安全信用档案（以下简称食品安全信用档案）。第七条 食品安全信用档案归集的信息包括但不限于企业基本信息、监督管理信息、社会信息及依照法律法规规章以及相关规定需要记录的其他管理信息。（一）企业基本信息：包括企业名称、地址、许可（备案）证、产品明细等信息；（二）监督管理信息：包括监督检查、监督抽检、行政处罚、责任约谈、消费投诉信息重点经营者公示以及其他需要记录的监督管理信息。（三）社会信息：包括已立案的举报、社会监督、媒体曝光信息及处理结果。第八条 食品安全信用档案信息采取数据自动生成、监管部门填报的方式归集。已纳入市场监督管理部门信息化管理的食品安全信用信息，原则上自动归集生成。未纳入市场监督管理部门信息化管理的食品安全信用信息，可采取属地监管部门填报方式归集。第三章 风险分级第九条 市场监督管理部门应当结合食品生产企业静态风险因素、动态风险因素与通用信用风险因素确定食品生产企业风险等级，并动态调整。静态风险因素包括食品生产企业生产的食品类别、食用人群等情况；动态风险因素包括市场监管部门通过监督检查、监督抽检、行政处罚、责任约谈、消费投诉信息重点经营者公示等确定的食品生产企业生产条件保持、生产过程控制、管理制度运行等情况；通用信用风险因素按照企业通用信息风险分类情况确定。食品生产企业食品安全信用风险等级从低到高划分为A级、B级、C级、D级四个等级。第十条 市场监督管理部门确定食品生产企业食品安全信用风险等级，采用评分方法进行，以百分制计算。其中，静态风险因素量化分值为40分，动态风险因素量化分值为40分，通用信用风险量化分值为20分。分值越高，食品生产企业食品安全信用风险越高。第十一条 食品生产企业的静态风险因素按照量化分值分为低、较低、中等、高四档，具体分值按照《四川省食品生产企业静态风险因素分值表》（附件1）量化打分。第十二条 许可获证类别为多类别食品的，应当按照风险最高的食品类别确定该食品生产企业的静态风险因素分值。第十三条 食品生产企业食品安全动态风险因素包括企业规模、监督检查、抽检监测、行政处罚、责任约谈、消费投诉信息重点经营者公示以及人员变动等。（一）企业规模包括：大型、中型、小微型企业；（二）监督检查包括：市场监管部门依法开展监督检查中重点项和一般项不符合情况；（三）抽检监测包括：监督抽检中不合格食品情况等；（四）行政处罚包括：因违反食品安全法律法规受到的行政处罚情况；（五）责任约谈包括：法定代表人或者主要负责人因日常监管和抽检监测发现问题受到市场监督管理部门的责任约谈情况；（六）消费投诉信息重点经营者公示包括：企业年度内被市场监管部门作为消费投诉信息重点经营者予以公示的；（七）人员变动包括：企业法定代表人变动情况；（八）其他按国家或省级市场监督管理部门规定应当纳入食品生产企业风险因素的情形。各风险因素具体按照《四川省食品生产企业动态风险因素分值表》（附件2）量化打分。食品生产企业同一违法、违规行为涉及到多个动态风险因素分值的，实行累计加分，最高40分。第十四条 食品生产企业通用信用风险因素的分值直接使用通用型企业信用风险分类结果，具体分值通过企业通用信用风险分值（总分1000分）按照50:1折算。第十五条 食品生产企业静态风险因素分值、动态风险因素分值和通用信用风险因素分值之和，为食品生产企业食品安全信用风险分值。第十六条 食品生产企业符合以下情形之一的，可在本办法第十五条食品生产企业食品安全信用风险分值基础上作如下调整：（一）获得省级以上政府质量奖的，减10分，获得市级政府质量奖的，减8分；（二）建立并实施食品生产过程智能化追溯体系的，减8分；（三）获得危害分析和关键控制点体系等食品安全管理体系1项及以上认证的，减6分；（四）购买食品安全责任保险的，减5分。鼓励县级以上市场监督管理部门通过第三方机构对食品生产企业质量管理体系进行评价，评价结果符合相关质量管理体系运行要求的，可作为食品生产企业风险防控能力中食品安全相关体系认证情况予以应用。第十七条 根据本办法第十六条调整后的食品生产企业食品安全信用风险分值，分值为0—30（含）分的，评定结果为A级风险；分值为30—45（含）分的，评定结果为B级风险；分值为45—60（含）分的，评定结果为C级风险；分值60分以上的，评定结果为D级风险。第十八条 食品生产企业食品安全信用风险等级采取年度确定和月度动态调整相结合的方式。食品生产企业年度食品安全信用风险等级以每年1月1日起至当年12月31日为一个食品安全信用风险等级确定年度（以下简称等级确定年度），根据食品安全信用风险等级情况，各县级以上市场监督管理部门制定下一年度监督检查计划。等级确定年度内，食品生产企业出现本办法第十九条、二十条情形以及食品生产企业通用信用风险分值发生变化的，应在发生变化7个工作日内调整食品生产企业食品安全信用风险等级。第十九条 食品生产企业在等级确定年度内存在下列情形之一的，食品生产企业食品安全信用风险等级直接确定为D级：（一）按照《市场监督管理严重违法失信名单管理办法》被列入严重违法失信名单的；（二）出现3批次及以上监督抽检不合格的；（三）受到责令停产停业和吊销许可证行政处罚的。第二十条 食品生产企业在等级确定年度内存在下列情形之一的，在食品生产企业食品安全信用风险等级评定结果基础上调高一个等级：（一）出现2批次及以上监督抽检不合格的；（二）不按规定进行产品召回或者停止生产经营的；（三）拒绝、逃避、阻挠执法人员进行监督检查，或者拒不配合执法人员依法进行案件调查的；（四）被市场监督管理部门作为消费投诉信息重点经营者予以公示的；（五）具有法律法规规章和省市场监督管理局规定的其他应当上调风险等级的情形。第二十一条 首次获证食品生产企业的风险等级，可以按照食品生产企业食品安全静态风险与通用信用风险，初步确定风险等级。在企业获得食品生产许可证之日起3个月内，由所在地区市场监督管理部门开展一次监督检查，根据监督检查结果，进行食品安全动态风险因素量化打分，确定新获证食品生产企业首次食品安全信用风险等级。首次获证时间距当年12月31日不足3个月的，应由所在地区市场监督管理部门在当年12月31日前开展监督检查。第二十二条 省市场监督管理局在四川省企业信用风险分类管理系统基础上建立食品生产企业食品安全信用风险分类分级子系统，风险分级结果通过信息系统自动计算，形成《四川省食品生产企业食品安全信用风险等级确定表》（附件3）。第二十三条 根据本办法第八条规定，每年12月31日前，属地市场监督管理部门填报《四川省食品生产企业食品安全信用风险信息情况表》（附件4），并录入四川省食品安全监管平台食品生产企业档案。市场监督管理部门对首次获证或停产一年以上恢复生产的食品生产企业开展监督检查时，符合生产条件的，根据监督检查结果，按照本办法确定食品安全信用风险等级；填报《四川省食品生产企业食品安全信用风险信息情况表》，附相关证明资料，并在15个工作日内将食品生产企业风险信息录入四川省食品安全监管平台食品生产企业档案。第四章 分级监管第二十四条 市、县级市场监督管理部门应当依据食品生产企业食品安全信用风险分级结果，确定监管重点区域、重点行业、重点企业，及时排查食品安全风险隐患，在监督检查、监督抽检和风险监测中确定重点企业及产品。第二十五条 市、县级市场监督管理部门应当根据食品生产企业食品安全信用风险分级结果，综合考虑食品季节性风险、监管资源和监管水平等因素，制定年度监督检查计划，合理确定监督检查频次、监督检查内容、监督检查方式以及其他管理措施。第二十六条 市、县级市场监督管理部门应当根据食品生产企业食品安全信用风险等级划分结果，对较高风险食品生产企业的监管优先于较低风险食品生产企业的监管，综合运用监督检查方式，实现监管资源的科学配置和有效利用。第二十七条 属地市场监督管理部门应当完成相应监督检查频次。（一）对食品安全信用风险等级为A的食品生产企业，以“双随机”为主要监督检查方式，两年至少监督检查1次；（二）对食品安全信用风险等级为B的食品生产企业，原则上每年至少监督检查1次；（三）对食品安全信用风险等级为C的食品生产企业，原则上每年至少监督检查2次；（四）对食品安全信用风险等级为D的食品生产企业，原则上每年至少监督检查3次。第二十八条 市场监督管理部门执行上述监督检查频次时，应当每两年至少进行一次覆盖全部检查要点的监督检查。第二十九条 市、县级市场监督管理部门应当对每月出现动态调整的食品生产企业及时汇总、分析，对连续提升等级食品生产企业增加监督检查频次。省、市级市场监督管理部门可以结合企业风险情况对重点企业开展体系检查。第三十条 省级市场监督管理部门在食品生产企业食品安全信用风险分类分级子系统中构建监测预警模块，食品生产企业风险预警信息包括但不限于以下情形的。（一）根据本办法第十九条直接调整为D级的；（二）等级确定年度内出现2次抽检不合格的；（三）等级确定年度内被列入异常经营的；（四）等级确定年度内法定代表人列入失信被执行人的；（五）等级确定年度内企业在食品生产许可申请中存在提供虚假材料或隐瞒真实情况的；（六）等级确定年度内被市场监管部门作为消费投诉信息重点经营者予以公示的；（七）等级确定年度内被处以30万元以上罚款的。市级市场监督管理部门对出现风险预警的食品生产企业，应当在30个工作日内组织开展飞行检查。第三十一条 市、县级市场监督管理部门应当对监督检查中发现的问题进行闭环管理，根据发现的问题是否存在食品安全重大隐患，决定是否开展现场回访，现场回访不计入检查频次。第三十二条 食品生产企业有以下情形的，市级市场监督管理局应当根据《中华人民共和国食品安全法》第一百一十四条，对食品生产企业的法定代表人或主要负责人进行责任约谈。（一）食品安全信用风险等级被提升2个等级及以上的；（二）连续2年食品安全信用风险等级被评定为D级的。第五章 附 则第三十三条 食品小作坊食品安全信用风险分类分级监管工作可以参照本办法执行。第三十四条 本办法由四川省市场监督管理局负责解释。第三十五条 本办法自2023年7月1日起施行，有效期2年。附件：1．四川省食品生产企业静态风险因素分值表 2．四川省食品生产企业动态风险因素分值表 3．四川省食品生产企业食品安全信用风险等级确定表 4．四川省食品生产企业食品安全信用风险信息情况表 5．统计上大中小微型企业划分办法（2017）附件1四川省食品生产企业静态风险因素分值表序号食品、食品添加剂类别类别编号类别名称品种明细食品风险等级分值（S）1粮食加工品101小麦粉1.通用：特制一等小麦粉、特制二等小麦粉、标准粉、普通粉、高筋小麦粉、低筋小麦粉、全麦粉、其他；2.专用：营养强化小麦粉、面包用小麦粉、面条用小麦粉、饺子用小麦粉、馒头用小麦粉、发酵饼干用小麦粉、酥性饼干用小麦粉、蛋糕用小麦粉、糕点用小麦粉、自发小麦粉、专用全麦粉、小麦胚（胚片、胚粉）、其他低（Ⅰ）13.52102大米大米、糙米类产品（糙米、留胚米等）、特殊大米（免淘米、蒸谷米、发芽糙米等）、其他低（Ⅰ）13.53103挂面1.普通挂面；2.花色挂面；3.手工面低（Ⅰ）13.54104其他粮食加工品1.谷物加工品：高粱米、黍米、稷米、小米、黑米、紫米、红线米、小麦米、大麦米、裸大麦米、莜麦米（燕麦米）、荞麦米、薏仁米、八宝米类、混合杂粮类、其他；2.谷物碾磨加工品：玉米碜、玉米粉、燕麦片、汤圆粉（糯米粉）、莜麦粉、玉米自发粉、小米粉、高粱粉、荞麦粉、大麦粉、青稞粉、杂面粉、大米粉、绿豆粉、黄豆粉、红豆粉、黑豆粉、豌豆粉、芸豆粉、蚕豆粉、黍米粉（大黄米粉）、稷米粉（糜子面）、混合杂粮粉、其他；3.谷物粉类制成品：生湿面制品、生干面制品、米粉制品、其他低（Ⅰ）145食用油、油脂及其制品201食用植物油菜籽油、大豆油、花生油、葵花籽油、棉籽油、亚麻籽油、油茶籽油、玉米油、米糠油、芝麻油、棕榈油、橄榄油、食用植物调和油、其他较低（Ⅱ）186202食用油脂制品食用氢化油、人造奶油（人造黄油）、起酥油、代可可脂、植脂奶油、粉末油脂、植脂末、其他较低（Ⅱ）18.57203食用动物油脂猪油、牛油、羊油、鸡油、鸭油、鹅油、骨髓油、水生动物油脂、其他较低（Ⅱ）188调味品301酱油酱油较低（Ⅱ）199302食醋1.食醋较低（Ⅱ）1810302食醋2.甜醋较低（Ⅱ）18.511303味精1.谷氨酸钠（99%味精）；2.加盐味精；3.增鲜味精低（Ⅰ）1412304酱类稀甜面酱、甜面酱、大豆酱（黄酱）、蚕豆酱、豆瓣酱、大酱、其他较低（Ⅱ）1713305调味料1.液体调味料：鸡汁调味料、牛肉汁调味料、烧烤汁、鲍鱼汁、香辛料调味汁、糟卤、调味料酒、液态复合调味料、其他；2.半固体（酱）调味料：花生酱、芝麻酱、辣椒酱、番茄酱、风味酱、芥末酱、咖喱卤、油辣椒、火锅蘸料、火锅底料、排骨酱、叉烧酱、香辛料酱（泥）、复合调味酱、其他；3.固体调味料：鸡精调味料、鸡粉调味料、畜（禽）粉调味料、风味汤料、酱油粉、食醋粉、酱粉、咖喱粉、香辛料粉、复合调味粉、其他；4.食用调味油：香辛料调味油、复合调味油、其他；5.水产调味品：蚝油、鱼露、虾酱、鱼子酱、虾油、其他较低（Ⅱ）1814306食盐1.食用盐：普通食用盐（加碘）、普通食用盐（未加碘）、低钠食用盐（加碘）、低钠食用盐（未加碘）、风味食用盐（加碘）、风味食用盐（未加碘）、特殊工艺食用盐（加碘）、特殊工艺食用盐（未加碘）；2.食品生产加工用盐较低（Ⅱ）1715肉制品401热加工熟肉制品1.酱卤肉制品：酱卤肉类、糟肉类、白煮类、其他高（Ⅳ）2616401热加工熟肉制品2.熏烧烤肉制品；3.肉灌制品：灌肠类、西式火腿、其他；4.油炸肉制品；5.熟肉干制品：肉松类、肉干类、肉脯、其他高（Ⅳ）25.517401热加工熟肉制品6.其他熟肉制品高（Ⅳ）26.518402发酵肉制品1.发酵灌制品；2.发酵火腿制品高（Ⅳ）25.519403预制调理肉1.冷藏预制调理肉类；2.冷冻预制调理肉类高（Ⅳ）26.5制品20404腌腊肉制品1.肉灌制品；2.腊肉制品；3.火腿制品4.其他肉制品中等（Ⅲ）2321乳制品501液体乳1.巴氏杀菌乳；2.高温杀菌乳；3.调制乳高（Ⅳ）2722501液体乳4.灭菌乳高（Ⅳ）2623501液体乳5.发酵乳高（Ⅳ）2824502乳粉1.全脂乳粉；2.脱脂乳粉；3.部分脱脂乳粉；4.调制乳粉；5.乳清粉高（Ⅳ）2825503其他乳制品1.炼乳；2.奶油；3.稀奶油；4.无水奶油；5.干酪；6.再制干酪；7.特色乳制品；8.浓缩乳高（Ⅳ）26.526饮料601包装饮用水1.饮用天然矿泉水；2.饮用纯净水；3.饮用天然泉水；4.饮用天然水；5.其他饮用水中等（Ⅲ）22.527602碳酸饮料果汁型碳酸饮料、果味型碳酸饮料、可乐型碳酸饮料、其他型碳酸饮料较低（Ⅱ）19.5（汽水）28603茶类饮料1.原茶汁：茶汤/纯茶饮料；2.茶浓缩液；3.茶饮料；4.果汁茶饮料；5.奶茶饮料；6.复合茶饮料；7.混合茶饮料；8.其他茶（类）饮料较低（Ⅱ）19.529604果蔬汁类及其饮料1.果蔬汁（浆）：果汁、蔬菜汁、果浆、蔬菜浆、复合果蔬汁、复合果蔬浆、其他；2.浓缩果蔬汁（浆）；3.果蔬汁（浆）类饮料：果蔬汁饮料、果肉饮料、果浆饮料、复合果蔬汁饮料、果蔬汁饮料浓浆、发酵果蔬汁饮料、水果饮料、其他中等（Ⅲ）22.530605蛋白饮料1.含乳饮料；2.植物蛋白饮料；3.复合蛋白饮料中等（Ⅲ）22.531606固体饮料1.风味固体饮料；2.蛋白固体饮料；3.果蔬固体饮料；4.茶固体饮料；5.咖啡固体饮料；6.可可粉固体饮料；7.其他固体饮料：植物固体饮料、谷物固体饮料、食用菌固体饮料、其他较低（Ⅱ）19.532607其他饮料1.咖啡（类）饮料；2.植物饮料；3.风味饮料；4.运动饮料；较低（Ⅱ）19.55.营养素饮料；6.能量饮料；7.电解质饮料；8.饮料浓浆；9.其他类饮料33方便食品701方便面1.油炸方便面；2.热风干燥方便面；3.其他方便面较低（Ⅱ）19.534702其他方便食品1.主食类：方便米饭、方便粥、方便米粉、方便米线、方便粉丝、方便湿米粉、方便豆花、方便湿面、凉粉、其他；2.冲调类：麦片、黑芝麻糊、红枣羹、油茶、即食谷物粉、其他较低（Ⅱ）19.535703调味面制品调味面制品较低（Ⅱ）19.536饼干801饼干酥性饼干、韧性饼干、发酵饼干、压缩饼干、曲奇饼干、夹心（注心）饼干、威化饼干、蛋圆饼干、蛋卷、煎饼、装饰饼干、水泡饼干、其他较低（Ⅱ）17.537罐头901畜禽水产罐头火腿类罐头、肉类罐头、牛肉罐头、羊肉罐头、鱼类罐头、禽类罐头、肉酱类罐头、其他中等（Ⅲ）2138902果蔬罐头1.水果罐头：桃罐头、橘子罐头、菠萝罐头、荔枝罐头、梨罐头、其他；2.蔬菜罐头：食用菌罐头、竹笋罐头、莲藕罐头、番茄罐头、豆类罐头、其他较低（Ⅱ）1739903其他罐头其他罐头：果仁类罐头、八宝粥罐头、其他较低（Ⅱ）1740冷冻饮品1001冷冻饮品1.冰淇淋；2.雪糕；3.雪泥；4.冰棍高（Ⅳ）25.5411001冷冻饮品5.食用冰；6.甜味冰；7.其他冷冻饮品较低（Ⅱ）1942速冻食品1101速冻面米食品1.生制品：速冻饺子、速冻包子、速冻汤圆、速冻粽子、速冻面点、速冻其他面米制品、其他较低（Ⅱ）19.5431101速冻面米食品2.熟制品：速冻饺子、速冻包子、速冻粽子、速冻其他面米制品、其他较低（Ⅱ）20441102速冻调制食品1.生制品（具体品种明细）；2.熟制品（具体品种明细）中等（Ⅲ）24451103速冻其他食品速冻其他食品中等（Ⅲ）2446薯类和膨化食品1201膨化食品1.焙烤型；2.油炸型；3.直接挤压型；4.花色型较低（Ⅱ）19471202薯类食品1.干制薯类；2.冷冻薯类；3.薯泥（酱）类；4.薯粉类；5.其他薯类较低（Ⅱ）1848糖果制品1301糖果1.硬质糖果；2.奶糖糖果；3.夹心糖果；4.酥质糖果；5.焦香糖果（太妃糖果）；6.充气糖果；7.凝胶糖果；8.胶基糖果；9.压片糖果；10.流质糖果；11.膜片糖果；12.花式糖果；13.其他糖果较低（Ⅱ）17.5491302巧克力及巧克力制品1.巧克力；2.巧克力制品较低（Ⅱ）18501303代可可脂巧克力及代可可脂巧克力制品1.代可可脂巧克力；2.代可可脂巧克力制品较低（Ⅱ）18511304果冻果汁型果冻、果肉型果冻、果味型果冻、含乳型果冻、其他型果冻中等（Ⅲ）20.552茶叶及相关制品1401茶叶1.绿茶：龙井茶、珠茶、黄山毛峰、都匀毛尖、其他；2.红茶：祁门工夫红茶、小种红茶、红碎茶、其他；3.乌龙茶：铁观音茶、武夷岩茶、凤凰单枞茶、其他；4.白茶：白毫银针茶、白牡丹茶、贡眉茶、其他；5.黄茶：蒙顶黄芽茶、霍山黄芽茶、君山银针茶、其他；6.黑茶：普洱茶（熟茶）散茶、六堡茶散茶、其他；7.花茶：茉莉花茶、珠兰花茶、桂花茶、其他；8.袋泡茶：绿茶袋泡茶、红茶袋泡茶、花茶袋泡茶、其他；9.紧压茶：普洱茶（生茶）紧压茶、普洱茶（熟茶）紧压茶、六堡茶紧压茶、白茶紧压茶、花砖茶、黑砖茶、茯砖茶、康砖茶、沱茶、紧茶、金尖茶、米砖茶、青砖茶、其他紧压茶较低（Ⅱ）15.5531402茶制品1.茶粉：绿茶粉、红茶粉、其他；2.固态速溶茶：速溶红茶、速溶绿茶、其他；3.茶浓缩液：红茶浓缩液、绿茶浓缩液、其他；4.茶膏：普洱茶膏、黑茶膏、其他；5.调味茶制品：调味茶粉、调味速溶茶、调味茶浓缩液、调味茶膏、其他；6.其他茶制品：表没食子儿茶素没食子酸酯、绿茶茶氨酸、其他较低（Ⅱ）16541403调味茶1.加料调味茶：八宝茶、三泡台、枸杞绿茶、玄米绿茶、其他；2.加香调味茶：柠檬红茶、草莓绿茶、其他；3.混合调味茶：柠檬枸杞茶、其他；4.袋泡调味茶：玫瑰袋泡红茶、其他；5.紧压调味茶：荷叶茯砖茶、其他较低（Ⅱ）16551404代用茶1.叶类代用茶：荷叶、桑叶、薄荷叶、苦丁茶、其他；2.花类代用茶：杭白菊、金银花、重瓣红玫瑰、其他；3.果实类代用茶：大麦茶、枸杞子、决明子、苦瓜片、罗汉果、柠檬片、其他；4.根茎类代用茶：甘草、牛蒡根、人参（人工种植）、其他；5.混合类代用茶：荷叶玫瑰茶、枸杞菊花茶、其他；6.袋泡代用茶：荷叶袋泡茶、桑叶袋泡茶、其他；7.紧压代用茶：紧压菊花、其他较低（Ⅱ）1656酒类1501白酒1、白酒较低（Ⅱ）19.5571501白酒2、白酒（液态）；3、白酒（原酒）中等（Ⅲ）21581502葡萄酒及果酒1.葡萄酒：原酒、加工灌装；2.冰葡萄酒：原酒、加工灌装；3.其他特种葡萄酒：原酒、加工灌装；4.发酵型果酒：原酒、加工灌装中等（Ⅲ）20.5591503啤酒1.熟啤酒；2.生啤酒；3.鲜啤酒；4.特种啤酒较低（Ⅱ）19.5601504黄酒黄酒：原酒、加工灌装较低（Ⅱ）19.5611505其他酒1.配制酒：露酒、枸杞酒、枇杷酒、其他；2.其他蒸馏酒：白兰地、威士忌、俄得克、朗姆酒、水果白兰地、水果蒸馏酒、其他；3.其他发酵酒：清酒、米酒（醪糟）、奶酒、其他较低（Ⅱ）19.5621506食用酒精食用酒精较低（Ⅱ）1663蔬菜制品1601酱腌菜调味榨菜、腌萝卜、腌豇豆、酱渍菜、虾油渍菜、盐水渍菜、其他中等（Ⅲ）22.5641602蔬菜干制品1.自然干制蔬菜；2.热风干燥蔬菜；3.冷冻干燥蔬菜；4.蔬菜脆片；5.蔬菜粉及制品较低（Ⅱ）16651603食用菌制品1.干制食用菌；2.腌渍食用菌较低（Ⅱ）16661604其他蔬菜制品其他蔬菜制品较低（Ⅱ）1667水果制品1701蜜饯1.蜜饯类；2.凉果类；3.果脯类；4.话化类；5.果丹（饼）类中等（Ⅲ）20.56.果糕类681702水果制品1.水果干制品：葡萄干、水果脆片、荔枝干、桂圆、椰干、大枣干制品、其他；2.果酱：苹果酱、草莓酱、蓝莓酱、其他较低（Ⅱ）2069炒货食品及坚果制品1801炒货食品及坚果制品1.烘炒类：炒瓜子、炒花生、炒豌豆、其他；2.油炸类：油炸青豆、油炸琥珀桃仁、其他；3.其他类：水煮花生、糖炒花生、糖炒瓜子仁、裹衣花生、咸干花生、其他较低（Ⅱ）1770蛋制品1901蛋制品1.再制蛋类：皮蛋、咸蛋、糟蛋、卤蛋、咸蛋黄、其他；2.干蛋类：巴氏杀菌鸡全蛋粉、鸡蛋黄粉、鸡蛋白片、其他；3.冰蛋类：巴氏杀菌冻鸡全蛋、冻鸡蛋黄、冰鸡蛋白、其他；4.其他类：热凝固蛋制品、其他较低（Ⅱ）17.571可可及焙烤咖啡产品2001可可制品可可粉、可可脂、可可液块、可可饼块、其他低（Ⅰ）14.572-2002焙炒咖啡焙炒咖啡豆、咖啡粉、其他低（Ⅰ）1473食糖2101糖1.白砂糖；2.绵白糖；3.赤砂糖；4.冰糖：单晶体冰糖、多晶体冰糖；5.方糖；6.冰片糖；7.红糖；8.其他糖：具体品种明细低（Ⅰ）1474水产制品2201干制水产品虾米、虾皮、干贝、鱼干、干燥裙带菜、干海带、干紫菜、干海参、其他中等（Ⅲ）20.5752202盐渍水产品盐渍藻类、盐渍海蜇、盐渍鱼、盐渍海参、其他中等（Ⅲ）20.5762203鱼糜及鱼糜制品冷冻鱼糜、冷冻鱼糜制品中等（Ⅲ）20.5772204冷冻水产制品冷冻调理制品、冷冻挂浆制品、冻煮制品、冻油炸制品、冻烧烤制品、其他中等（Ⅲ）20.5782205熟制水产品烤鱼片、鱿鱼丝、烤虾、海苔、鱼松、鱼肠、鱼饼、调味鱼（鱿鱼）、即食海参（鲍鱼）、调味海带（裙带菜）、其他中等（Ⅲ）21792206生食水产品腌制生食水产品、非腌制生食水产品中等（Ⅲ）21802207其他水产品其他水产品中等（Ⅲ）20.581淀粉及淀粉制品2301淀粉及淀粉制品1.淀粉：谷类淀粉（大米、玉米、高粱、麦、其他）、薯类淀粉（木薯、马铃薯、甘薯、芋头、其他）、豆类淀粉（绿豆、蚕豆、豇豆、豌豆、其他）、其他淀粉（藕、荸荠、百合、蕨根、其他）；2.淀粉制品：粉丝、粉条、粉皮、虾味片、凉粉、其他较低（Ⅱ）15.5822302淀粉糖葡萄糖、饴糖、麦芽糖、异构化糖、低聚异麦芽糖、果葡糖浆、麦芽糊精、葡萄糖浆、其他低（Ⅰ）14.583糕点2401热加工糕点1.烘烤类糕点：酥类、松酥类、松脆类、酥层类、酥皮类、松酥皮类、糖浆皮类、硬皮类、水油皮类、发酵类、烤蛋糕类、烘糕类、烫面类、其他类；2.油炸类糕点：酥皮类、水油皮类、松酥类、酥层类、水调类、发酵类、其他类；3.蒸煮类糕点：蒸蛋糕类、印模糕类、韧糕类、发糕类、松糕类、粽子类、水油皮类、片糕类、其他类；4.炒制类糕点；5.其他类：发酵面制品（馒头、花卷、包子、豆包、饺子、发糕、馅饼、其他）、油炸面制品（油条、油饼、炸糕、其他）、非发酵面米制品（窝头、烙饼、其他）、其他中等（Ⅲ）24.5842402冷加工糕点1.熟粉糕点：热调软糕类、冷调韧糕类、冷调松糕类、印模糕类、其他类；2.西式装饰蛋糕类；3.上糖浆类；4.夹心（注心）类；5.糕团类；6.其他类中等（Ⅲ）22.5852403食品馅料月饼馅料、其他中等（Ⅲ）24.586豆制品2501豆制品1.发酵豆制品：腐乳（红腐乳、酱腐乳、白腐乳、青腐乳）、豆豉、纳豆、豆汁、其他中等（Ⅲ）20.5872.非发酵豆制品：豆浆、豆腐、豆腐泡、熏干、豆腐脑、豆腐干、腐竹、豆腐皮、其他；3.其他豆制品：素肉、大豆组织蛋白、膨化豆制品、其他中等（Ⅲ）2188蜂产品2601蜂蜜蜂蜜中等（Ⅲ）20.5892602蜂王浆（含蜂王浆冻干品）蜂王浆、蜂王浆冻干品中等（Ⅲ）20.5902603蜂花粉蜂花粉中等（Ⅲ）20.5912604蜂产品制品蜂产品制品中等（Ⅲ）20.592保健食品2701-2718保健食品具体品种高（Ⅳ）3093特殊医学用途配方食品2801特殊医学用途配方食品1.全营养配方食品；2.特定全营养配方食品：糖尿病全营养配方食品，呼吸系统病全营养配方食品，肾病全营养配方食品，肿瘤全营养配方食品，肝病全营养配方食品，肌肉衰减综合征全营养配方食品，创伤、感染、手术及其他应激状态全营养配方食品，炎性肠病全营养配方食品，食物蛋白过敏全营养配方食品，难治性癫痫全营养配方食品，胃肠道吸收障碍、胰腺炎全营养配方食品，脂肪酸代谢异常全营养配方食品，肥胖、减脂手术全营养配方食品，其他；3.非全营养配方食品：营养素组件配方食品，电解质配方食品，增稠组件配方食品，流质配方食品，氨基酸代谢障碍配方食品，其他高（Ⅳ）31.594特殊医学用途配方食品2802特殊医学用途婴儿配方食品特殊医学用途婴儿配方食品：无乳糖配方或低乳糖配方食品、乳蛋白部分水解配方食品、乳蛋白深度水解配方或氨基酸配方食品、早产/低出生体重婴儿配方食品、氨基酸代谢障碍配方食品、婴儿营养补充剂、其他高（Ⅳ）31.595婴幼儿配方食品2901食品1.婴儿配方乳粉：湿法工艺、干法工艺、干湿法复合工艺；2.较大婴儿配方乳粉：湿法工艺、干法工艺、干湿法复合工艺；3.幼儿配方乳粉：湿法工艺、干法工艺、干湿法复合工艺高（Ⅳ）31.596特殊膳食食品3001婴幼儿谷类辅助食品1.婴幼儿谷物辅助食品：婴幼儿米粉、婴幼儿小米米粉、其他；2.婴幼儿高蛋白谷物辅助食品：高蛋白婴幼儿米粉、高蛋白婴幼儿小米米粉、其他；3.婴幼儿生制类谷物辅助食品：婴幼儿面条、婴幼儿颗粒面、其他；4.婴幼儿饼干或其他婴幼儿谷物辅助食品：婴幼儿饼干、婴幼儿米饼、婴幼儿磨牙棒、其他高（Ⅳ）3097特殊膳食食品3002婴幼儿罐装辅助食品1.泥（糊）状罐装食品：婴幼儿果蔬泥、婴幼儿肉泥、婴幼儿鱼泥、其他；2.颗粒状罐装食品：婴幼儿颗粒果蔬泥、婴幼儿颗粒肉泥、婴幼儿颗粒鱼泥、其他；3.汁类罐装食品：婴幼儿水果汁、婴幼儿蔬菜汁、其他高（Ⅳ）3098特殊膳食食品3003其他特殊膳食食品其他特殊膳食食品：辅助营养补充品、运动营养补充品、孕妇及乳母营养补充食品、其他高（Ⅳ）3099其他食品3101其他食品其他食品：具体品种明细低（Ⅰ）14.5100食品添加剂3201食品添加剂食品添加剂产品名称：使用GB 2760、GB 14880或卫生健康委（原卫生计生委）公告规定的食品添加剂名称；标准中对不同工艺有明确规定的应当在括号中标明；不包括食品用香精和复配食品添加剂较低（Ⅱ）17.5101食品用香精3202食品用香精食品用香精：液体、乳化、浆（膏）状、粉末（拌和、胶囊）较低（Ⅱ）17.5102复配食品添加剂3203复配食品添加剂复配食品添加剂明细（使用GB 26687规定的名称）中等（Ⅲ）20.5附件2四川省食品生产企业动态风险因素分值表序号风险因素类别风险因素项目分值1企业规模大型食品生产企业（企业划分办法见附件5）3分中型食品生产企业2分小微型食品生产企业1分2监督检查监督检查发现一般项不符合每项次1分监督检查发现重点项不符合每项次5分3抽检监测监督抽检发现不合格食品每批次5分4行政处罚因为违反食品安全法律法规仅受到警告处罚每次6分因违反食品安全法律法规受到除警告之外的处罚每次8分5责任约谈法定代表人或者主要负责人受到市场监督管理部门责任约谈每次5分6消费投诉信息重点经营者公示企业年度内被市场监管部门作为消费投诉信息重点经营者予以公示的5分7人员变动企业法定代表人1年内变动2次及以上3分附件3四川省食品生产企业食品安全信用风险等级确定表企业信息企业名称企业地址统一社会信用代码食品生产许可证编号联系人及联系方式上次风险等级（ 年 月） 级风险评价1.静态风险因素量化风险分值分2.动态风险因素量化风险分值监督检查分抽检监测分行政处罚分责任约谈分消费投诉信息重点经营者公示分人员变动分动态风险分值合计共 分3.通用信用风险量化风险分值分4.根据本办法第十六条分值调整情况获政府质量奖减 分获食品安全管理体系认证减 分建立生产过程智能化追溯体系减 分购买食品安全责任险减 分共调整减少分值合计共减 分企业食品安全信用风险总分值总计 分企业风险等级直接判为D级的情形□否；□是：（如有请说明）是否存在食品安全信用风险等级调高的情形□否□是：（如有请说明）食品安全信用风险等级□A级 □B级 □C级 □D级备注附件4四川省食品生产企业食品安全信用风险信息情况表企业名称（盖章）：企业类型：国有;民营；外资；合资；其他。申报年度：一、产品风险生产的所有食品类别：对应《四川省食品生产企业静态风险因素分值表》填写序号。二、企业规模大型食品生产企业；中型食品生产企业；小微型食品生产企业。三、风险控制能力1.获得政府质量奖情况：中国质量奖；省级政府质量奖；市级政府质量奖；无。2.食品安全相关体系认证情况：有；无。3.企业法定代表人评定年度内变动情况 ：无变动；变动1次；变动2次及以上；4.食品安全责任保险:已购买；未购买（以上内容均需附相关证明材料）法定代表人（企业负责人）签字： 年 月 日附件5统计上大中小微型企业划分办法（2017）行业名称指标名称计量单位大型中型小型微型工业从业人员（X）人X≥1000300≤X＜100020≤X＜300X＜20营业收入（Y）万元Y≥400002000≤Y＜40000300≤Y＜2000Y＜300批发业从业人员（X）人X≥20020≤X＜2005≤X＜20X＜5营业收入（Y）万元Y≥400005000≤Y＜400001000≤Y＜5000Y＜1000零售业从业人员（X）人X≥30050≤X＜30010≤X＜50X＜10营业收入（Y）万元Y≥20000500≤Y＜20000100≤Y＜500Y＜100仓储业从业人员（X）人X≥200100≤X＜20020≤X＜100X＜20营业收入（Y）万元Y≥300001000≤Y＜30000100≤Y＜1000Y＜100餐饮业从业人员（X）人X≥300100≤X＜30010≤X＜100X＜10营业收入（Y）万元Y≥100002000≤Y＜10000100≤Y＜2000Y＜100相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。