为进一步规范和指导药物临床研发和评价中的获益-风险评估，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《新药获益-风险评估技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：新药获益-风险评估技术指导原则国家药监局药审中心2023年6月20日新药获益-风险评估技术指导原则一、获益-风险评估概述（一）概念获益-风险评估是根据药物显示的获益与风险特征，针对拟定适应症判定其预期获益是否大于风险，并做出决策的过程。获益是指药物对目标人群产生的任何有益影响，例如延长生存期、治愈疾病、改善疾病、延缓疾病进展、改善功能或生活质量、缓解症状、预防疾病、提高患者依从性。风险是与药品质量、安全性或药效相关的，涉及患者或公众健康的不良事件和其他不利影响的可能性，主要从频率和/或严重程度等方面进行评价。获益-风险评估贯穿于药物的全生命周期中，是药物临床研发、上市申请和上市后监管决策的重要考虑因素。药物临床研发中应制定获益-风险评估计划，通过科学合理的设计，减少获益-风险评估的不确定性，建立药物完整的获益-风险特征，指导药物研发。在上市申请中，作为重要资料的一部分，申请人需提交“药物获益和风险的总结，包括在说明书规定的适用人群和给药方案等条件下获益超过风险的依据”，可参考ICHM4E（R2）指导原则，在CTD格式文件中的相应位置呈现“药物获益和风险总结”等相关内容。获益-风险评估需综合申请人提交的有效性和安全性证据，以及其他因素，包括疾病的性质和严重程度，现有治疗选择和临床需求，以及必要的风险管理工具等。权衡“获益”与“风险”主要是比较有利和不利影响，并说明其含有的不确定性及其影响，最终得出“获益-风险比”的结论。通常根据现有数据所提供的信息对可能实际使用该药患者的预期获益和风险做出决定。必须确保批准的药物在其说明书规定或建议的条件下安全、有效，在拟定适应症中药物的获益超过风险，方可获准上市。药物获益与风险的评估，由于是不同维度、不同指标间结果的比较，常常难以通过直接对比得出结论。为提高审评决策的可预测性、一致性、透明度和清晰度，制定定性、结构化的“获益-风险评估框架”，提供获益-风险评估中不同维度的关键问题、相应的证据和不确定性信息，以清晰反映药物监管决策的获益-风险评估的过程，以及做出批准药物上市决定的理由。（二）目的和适用范围本指导原则阐明了如何在上市申请中呈现药物的获益和风险信息，上市申请中获益-风险评估的框架、评估的重要考虑要素和可能存在的不确定性，以及如何通过药物研发中临床试验的设计、实施和风险管理，为获益-风险评估提供信息等。本指导原则适用于化学药物和治疗用生物制品临床研发和上市申请的获益-风险评估，上市后获益-风险评估具体请参考相关指导原则。本指导原则仅代表药物监管机构当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药物注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。二、获益-风险评估总体考虑1.当药物带来具有临床意义的获益，并且该药物的安全性特征良好，且未发现严重的安全性风险时，新药的获益-风险评估较为直接明确。若新药存在已识别或潜在的严重安全性风险，如风险危及生命或有较高发生率，获益-风险评估具有挑战性。这种情况下，对药物获益-风险特征做出合理的判断，需要确认药物的获益和风险被充分描述，该药物对适应症人群的获益应超过风险，才可能获得批准。因此需要对现有证据进行全面评估，综合考虑一系列复杂因素，包括疾病严重程度、患者人群和现有治疗选择等。当预期存在严重风险时，某些研究结果可能仍支持药物具有有利的获益-风险特征，但可能还需要证明，在上市后采取适当措施可以将风险控制在可接受的水平，以支持其批准。例如，如果药物对严重或危及生命疾病的最重要临床结局，存在直接和有意义的获益，该药可能具有有利的获益-风险特征。或确定该药物相对于现有治疗具有特定的重要优势（例如，对现有治疗无效的患者有效，或治疗当前疗法未解决的重要临床结局）。2.适应症的治疗背景包括药物所预防、治疗或诊断疾病的性质和严重程度，以及患者目前的临床需求。治疗背景是评估药物获益是否大于相关严重风险时重要的信息，如新药拟申请适应症无可用治疗选择，或新药较现有治疗有明显优势时，可能能接受更大的风险。当新药拟申请适应症有其他风险更小的治疗选择，或用于健康人群的预防性药物，对潜在严重风险或毒性的接受程度可能较低。3.上市申请提交的证据，即支持提供药物的获益和风险评估的信息，主要来源包括临床数据、非临床数据、患者体验数据、产品质量信息和流行病学数据等。4.通过良好的临床试验设计和实施，可减少药物获益和风险中的不确定性，但监管决策时，现有证据中的一些不确定性是不可避免的，例如，罕见严重不良事件的发生频率或药物的长期疗效。对于这种不确定性，将综合考虑，科学评估药物的获益是否超过风险，以及是否需要进一步的处理措施。例如上市前或上市后进行额外的临床试验，进一步明确药物的安全性、有效性和剂量反应特征；开展上市后观察性研究；在说明书中规定使用限制条件；实施风险控制措施；加强药物警戒；或完善药学信息。用于治疗严重疾病且存在未满足临床需求的药物，批准时可能会接受获益或风险更大的不确定性。而用于治疗非严重疾病的药物，已有其他治疗选择时，则难以接受同样大的获益或风险的不确定性。5.收集患者体验数据有助于确定未满足的患者需求，确定目标患者群体，同时可为研究终点的临床相关性评估提供信息等，具体评估请参考《以患者为中心的临床试验获益-风险评估技术指导原则》。三、上市申请的获益-风险评估（一）获益-风险评估框架新药上市申请和沟通交流中建议使用获益-风险评估框架进行评估。获益-风险评估框架作为一种相对结构化的定性方法，包括了获益-风险评估中的重要考虑因素、支持性证据和不确定性。获益-风险评估按照适应症进行，如果药物申请多个适应症，建议考虑分开对每个拟申请适应症单独进行获益-风险评估。获益-风险评估框架主要包括以下内容：1、治疗背景：包括药物拟治疗疾病背景、现有治疗选择，及其支持性证据、不确定性以及结论。2、获益：对目标人群产生的有益影响，及其支持性证据、不确定性以及结论。3、风险和风险管理：药物相关的不良事件及其他不利的影响及其支持性证据、针对风险提出的措施、不确定性以及结论。4、获益-风险结论：在当前治疗背景下，综述药物获益和风险的支持性证据以及不确定性、风险管理计划、支持监管决策的理由。应注意提供完整、平衡、易理解的获益和风险情况，例如应确保包括所有重要的获益和风险结果。（二）获益-风险评估内容1.重要考虑要素1.1治疗背景（1）拟治疗疾病背景●适应症：预期临床用途（治疗、预防、诊断的疾病）、目标适应症人群、拟治疗疾病目标（治愈、缓解等）；●与目标适应症人群最相关或对目标适应症人群影响最大的疾病信息（如发病率、持续时间、患病率、死亡率、与健康有关的生活质量、亚组人群临床结局和严重程度的重要差异）；●拟治疗疾病对社会和公众健康的影响（如感染性疾病的预防和控制不良的影响）。（2）现有治疗选择●针对拟治疗疾病目前已批准的药物治疗方案和标准治疗，包括其有效性、安全性、耐受性、依从性和其他局限性；对于使用不同药理学类别（或其他分类方式）药物治疗的疾病领域，可以根据分类进行分组和评价，进行简要的分析。●用于目标适应症人群其他干预措施的有效性和安全性，例如临床诊疗指南推荐的其他药物或非药物干预措施（如医疗操作、外科手术、饮食调整、物理治疗等）；●在有效性、安全性、耐受性、依从性、现有治疗负担方面对新的治疗药物的临床需求等；如不同地区现有治疗选择存在重大差异，应进行说明；如目标适应症人群无有效治疗手段，也应进行说明。1.2获益用于获益-风险评估的主要获益数据总结，代表对目标人群产生的有益影响。通常，包括主要疗效指标以及与临床相关的重要次要指标。获益并不局限于疗效（例如，特定情况下依从性的提高也可能是获益）。（1）临床试验的优势和局限性，包括试验设计，及其对评价药物有效性的潜在影响；（2）终点指标与临床结局的相关性：评估或预测患者重要临床结局的能力；如使用替代终点，应说明替代终点预测临床获益的可预测性以及该预期的依据。（3）临床获益包括但不限于：●疗效的性质（如延长生存期、治愈/改善疾病、延缓疾病进展、改善功能或生活质量、缓解症状、预防疾病包括预防传染病、提高患者依从性）。●疗效的大小和统计不确定性的估计（如置信区间），以及特定大小获益的临床价值。比如，研究人群与对照人群之间的疗效的差异可以采用发生频率的绝对差异进行描述，在某些情况下也可采用相对差异（例如，如果研究药物的应答率为20%，对照组为10%，绝对差异为10%［即20%-10%］；相对疗效为2［即20%/10%］，研究药物相对于对照药应答率升高了100%［即（20%-10%）/10%］）。对于连续变量的终点，应包括评估的背景、基线状态、疗效评估时间点的水平，有临床意义的变化值。●临床试验人群中治疗效果的分布（主要关注亚组人群与总人群结果的一致性，同时关注各亚组间治疗效果的差异，如是否存在治疗效果更好的亚组人群，或治疗效果缺乏的亚组人群）；●治疗时间进程（如起效时间）和疗效持续时间；●与其他治疗方案联用时，可确认的由该药物产生的获益；●主要获益的变异性，如按年龄、性别、种族、器官功能、疾病严重程度或遗传多态性定义的相关亚组人群。●评价获益数据的强度。（4）在确认总体人群获益的基础上，存在未满足需求的亚组人群（如对现有治疗手段无充分反应的患者）的获益；（5）不同临床试验、或同一临床试验不同疗效指标，显示临床获益结果的一致性；（6）将临床试验已证明的获益推广至医疗实践中可能使用该药物人群的可能性（如临床试验中未全面研究的老年患者或伴有合并症患者）；（7）药物重要特征：如负担较轻的给药方案或给药途径；（8）药物暴露（如血中的药物水平）和获益间的关系。1.3风险和风险管理用于获益-风险评估的代表主要风险的数据总结。可能考虑的风险还包括药物相互作用、非临床研究中确定的风险、患者之外的其他风险（例如胎儿、药物制备和给药者），以及基于药理学分类或现有数据的风险。误用、滥用或意外暴露的可能性，以及相关的不良结局也要一并考虑。（1）安全性证据的可靠性、充分性、局限性以及对药物风险评价的潜在影响，包括试验设计（例如，是否设盲、有无对照、对照药选择）、试验数量、样本量的大小、以拟用剂量治疗的相关亚组人数、暴露持续时间的长短、监测频率的合理性、数据收集和随访的完整性、重要亚组的情况等，均可影响安全性证据的强度；（2）观察到的不良事件/安全性信号及其临床意义，包括：●研究人群中不良事件的时间进程（即发生和缓解的时间、事件发生频率是否在给药初期最高随后降低或随时间进程相对恒定或随暴露累积而增加）、严重程度（包括对个体患者的影响和/或公众健康的影响）、发生频率（包括组间发生频率的差异、与药物浓度的相关性）、可逆性、效应大小的估计及其统计上不确定性的估计（如置信区间）；●预测、监测、预防和/或管理不良事件的难易程度。如在不考虑其他因素的情况下，通过一般实验室检查基本可监测的不良事件，相较于难以监测的不良事件，可能接受程度更高；●不良事件对药物依从性的影响和潜在结局。●主要风险的变异性，按年龄、性别、种族、体重、器官功能、疾病严重程度、伴随疾病，合并用药或遗传多态性等因素来定义相关亚组人群。（3）药物剂量及暴露与风险间的因果关系及其相关程度；（4）产品质量问题可能对药物安全性或有效性产生的潜在负面影响；（5）调查解决开发过程中已确定的安全问题（例如，针对非临床发现进行的眼科检查）；（6）不同研究间安全性结果的一致性；（7）风险管理措施及其合理性。针对每项主要风险介绍风险管理办法，并说明该方法是否能够合理控制风险。1.4获益-风险结论对药物用于目标适应症的获益-风险评估的结论，主要包括：（1）关于证据质量和强度的总体结论，以及关于获益和风险遗留的不确定性；（2）治疗背景对获益、风险和不确定性评价的影响；（3）在评估总体适应症人群获益和风险的基础上，必要时考虑个体患者评估；（4）获益和风险发生的时间进程（如不良事件可能在给药后不久出现，获益可能需要数年积累产生）；（5）患者和研究者清晰评估药物获益的能力（例如，症状缓解、生物标志物变化），为治疗决策提供信息（例如，如果没有达到足够的反应，则停药）；（6）最可能发生严重不良事件的患者，是否也最可能获得有意义的获益（如不良事件源于药理学靶标）；（7）是否在药品说明书中充分描述获益和风险，为患者和医务人员提供信息支持其进行个体获益-风险评估；（8）是否需要说明书明确特定内容（例如警示语）和/或风险控制措施支持有利的获益-风险评估；（9）是否继续进行上市后研究或临床试验评估已知的严重风险或严重风险的信号。2.可能存在的不确定性获益-风险评估应综合考虑已有证据的强度和质量，以及在获益-风险评估框架的各个方面存在的不确定性。可能影响获益-风险评估的不确定性包括但不限于：（1）对患者人群和疾病自然史的了解有限，例如，由于患者群体的疾病表现和进展的异质性，或缺乏对危险因素或预后生物标志物的识别。拟治疗疾病背景和现有治疗选择，可能随着对疾病的了解或治疗方法的变化更新。（2）研究设计的多个因素，包括设计类型（盲法，优效性或非劣效性）、人群、对照选择（如阳性对照、安慰剂对照、无对照）、终点、持续时间和数据来源，以及临床试验和真实世界间用药的差异等。例如，临床试验一般包括有限数量的患者数据，某些高危亚组和需要使用其他药物的伴随疾病的患者，可能被排除于临床试验，同时长期治疗数据有限。临床实践中，治疗患者的范围更广泛（年龄、合并疾病、药物、遗传异常等），实际使用时间更长，并且可能观察到临床试验中由于太罕见而未出现的事件。（3）基于抽样（统计不确定性）或试验实施（如数据缺失、方案依从性差等）导致预估疗效的变异，对获益或风险估计的可靠性产生不确定性。（4）对潜在的联合用药机制了解有限（例如，潜在的联合用药疗效增加、潜在的不良药物-药物相互作用等）。（5）风险管理策略的可行性，包括未能在临床试验中研究或已在临床试验中研究的患者监测，在临床实践可能难以实施等。例如，临床试验一般在受控的试验条件下进行，可能患者的监测内容更全面、监测频率更密集，临床实践中，患者的监测内容和频率可能与临床试验不同。（6）针对疾病负担和未满足的临床需求、潜在获益的价值，以及风险权衡和不确定性，能获取到的患者意见存在局限性。（7）药物生产中引入新技术或控制策略，或与药物制剂/生产有关的其他潜在问题。四、临床研发中的获益-风险评估计划临床研发中制定的获益-风险评估计划，是药物全生命周期获益-风险评估的重要部分，有助于指导药物研发。产生的阶段性研究结果，企业可用于进行研发决策，同时也可用于与监管机构进行沟通，或作为上市申报资料的一部分，为支持上市申请中的获益-风险评估提供证据。临床研发中综合考虑试验设计，可以预见并可能避免许多不确定性来源。该阶段可能对获益-风险评估产生影响的因素包括但不限于：患者未满足的需求、试验设计类型、目标患者人群、试验药物剂量、试验终点选择、安全性信号以及风险控制措施等。（一）制定获益-风险评估计划当预测获益-风险评估具有挑战性时，如预期获益不大或具有高度的不确定性，或预期药物有严重不良事件（例如，基于可疑的药物类别、作用机制相关风险和/或非临床或早期临床安全性发现），获益-风险评估计划更有价值。新药预期有严重风险的情况下，必须考虑是否可以通过足够确定性和足够程度的获益来平衡该风险。获益-风险评估计划的目的是通过降低重要的不确定性，建立有利的获益-风险特征指导药物研发，针对可从该药物中获益的人群（可能需要将人群限制在预期获得较大获益的患者，或有较大未满足需求，如现有治疗失败的患者），将患者风险降至最低，证明药物在患者群体中获益大于风险。临床研发中，制定获益-风险评估计划，有助于收集临床试验数据和其他支持信息，包括尽早识别药物最重要的潜在获益和风险，对其进行评估。1、目标人群选择，哪些人群可能有更大的预期获益或更少的药物相关严重不良事件（如利用预测性生物标记物），确定药物可能具有更有利的获益-风险的人群。2、研发中充分收集数据，为有效性和安全性/耐受性提供剂量暴露反应信息，确定更优获益风险比的剂量，用于剂量推荐。3、选择可直接衡量患者的生存、功能或症状的主要疗效终点，或选择替代终点（应说明替代终点和临床结局的关系，替代终点预测临床获益的能力和依据），获得对患者获益的可靠估计并减少不确定性，特别是可能存在药物相关严重风险时。4、使用阳性对照时，需要确保与已批准的可选择疗法相比该药没有不可接受的获益-风险，或该药相较现有疗法更有效。5、在试验中通过富集，证明特定人群（如对标准治疗无反应或不耐受的患者）的获益。6、设计临床试验的样本量和治疗持续时间时，不仅要考虑有效性评估，同时要满足能够充分评估预期的严重安全性风险的要求。7、前瞻性收集数据以评估潜在严重风险，如通过使用目标病例报告表格提示和/或独立决策，积极确定所关注不良事件的发生及其性质。8、临床试验中实施适当的风险控制措施，预防或监测预期的严重不良事件，以提供充分证据，证明在批准上市后可以充分管理这些风险。（二）与监管机构的沟通申请人应在临床研发各个阶段与监管机构保持密切沟通，尤其在Ⅱ期临床试验结束后Ⅲ期临床试验开展前的沟通中，应对获益-风险评估给予高度重视。对获益-风险评估的沟通，可能影响Ⅲ期临床试验的设计，包括试验设计类型、选择适当的患者群体、富集策略、有临床意义的终点指标、试验持续时间、剂量-反应评估，以及试验规模，用以支持药物上市申请的获益-风险评估。当临床前、早期临床或其他数据发现潜在的安全性问题时，Ⅱ期临床试验结束后的沟通交流就更为重要，因为这要求更大确定性的药物获益和/或风险以支持批准。适应症、现有治疗选择、药物获益、风险和风险管理等可能会随药物研发进展而变化，应及时保持沟通。五、其他需要关注的事项（一）其他的获益-风险评估方法一般情况下，通过获益-风险评估框架对数据进行整理，能够获得较为清晰的获益-风险评估结果，可支持绝大多数药物的监管决策。但是，获益-风险评估框架不可避免涉及定性、主观的判断，对某些复杂情形，其获益-风险评估存在许多不确定性，可能需要采用其他的方法进行评估。为减少重要决策的主观性，已有研究和评价者尝试对一些药物使用定量方法评估获益和风险。这些评估通常通过预先定义的统计方法进行数据分析，减少偏倚对结果的影响。定量分析方法，具体如多准则决策分析（MCDA）等。此外，如价值树、效果表和森林图等工具可展示相关数据，为定性获益-风险评估框架提供一定的补充。定量方法可能使获益-风险评估更明确、易于传达，然而，也存在一系列挑战，存在较大不确定性，不同假设的情况下，结果也会存在分歧。定量方法作为补充工具，无法完全取代监管机构的决策过程。定量方法非本指导原则的主要内容。如需进行其他的获益-风险评估，建议早期与监管机构进行沟通。（二）上市后获益-风险评估获益-风险评估不会随药物上市结束，当获得新的有效性或安全性信息，对药物的获益和风险的认识可能会发生改变，反映药物生命周期中获益-风险评估的动态变化。上市后信息可以有多种来源，通常包括上市后研究、不良事件报告、用药错误报告、产品质量报告，还包括医学文献、非临床研究、同类药物获得的新数据等。上市申请中严重安全性风险的不确定性，可能会随上市后研究或日常监测减少。此外，上市后也可能出现新的安全性信号，特别是临床试验中未观察到的罕见不良事件。新信息的出现可能需重新审查已上市药物的获益-风险状况，采取相应的监管决策。例如增加、修改或删除风险控制措施，修订说明书（包括增加、修改或删除安全性信息），启动上市后研究甚至撤市等。上市后的获益-风险评估具体可参考ICHE2C（R2）等相关指导原则。六、参考文献[1]FDA.Benefit-Risk Assessmentfor NewDrugand BiologicalProductsGuidanceforIndustry DRAFT GUIDANCE.[2]ICH.RevisionofM4Eguidelineonenhancingtheformatandstructureofbenefit-riskinformation in ICH.[3]ICH.Periodicbenefit-risk evaluationreport(PBRER)E2C(R2)[4]LeongJ, SalekS, WalkerS.Benefit-RiskAssessmentof Medicines. Springer International Publishing, 2015.[5]CIOMS.PracticalApproachestoRiskMinimisationforMedicinalProducts[6]EuropeanMedicinesAgency(2009)Benefit-risk methodology project. Development andtestingof tools andprocesses forbalancing multiplebenefitsand risksasanaidtoinformedregulatory decisions about medicinalproducts.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为确保标准的科学性、合理性和适用性，我局对西藏释日出医药科技有限公司申报建立熊胆汁地方药材（饮片）质量标准草案进行检验复核及技术审评。拟对熊胆汁地方药材（饮片）质量标准草案在局官网进行标准公示，公示期为1个月。附件：熊胆汁及饮片质量标准自治区药监局药品注册处2023年6月25日附件熊胆汁及饮片质量标准相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2022年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《可吸收性外科缝线同品种临床评价注册审查指导原则》等3项医疗器械注册审查指导原则，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1-3），即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件4），以电子邮件的形式于2023年7月19日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及方式：1.可吸收性外科缝线同品种临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：孟颖电话：010-86452504电子邮箱：mengying@cmde.org.cn2.人工智能辅助检测医疗器械临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：王泽华电话：010-86452521电子邮箱：wangzh@cmde.org.cn3.一次性使用血液透析器临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：邱宏电话：010-86452505电子邮箱：qiuhong@cmde.org.cn附件：1.可吸收性外科缝线同品种临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）2.人工智能辅助检测医疗器械临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）3.一次性使用血液透析器临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）4.反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年6月21日可吸收性外科缝合线同品种临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对高分子合成可吸收性外科缝合线开展同品种比对临床评价，同时也为技术审评部门审评高分子材料合成可吸收性外科缝合线同品种比对临床评价资料提供参考。本指导原则是对高分子合成可吸收性外科缝合线同品种临床评价的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则适用于高分子合成材料制成的可吸收性外科缝合线，通常用于一般软组织缝合。涵盖的材料包括聚乙醇酸(PGA)、乙交酯-丙交酯共聚物（PGLA）、聚对二氧环己酮（PDO）等可吸收合成材料等。常规的缝线可以是单股或多股形式，可设计为免打结的带倒刺缝线，亦可设计为不带倒刺的普通可吸收缝线，可用合适的涂层、软化剂浸渍或处理。按现行《医疗器械分类目录》，可吸收外科缝线分类编码为02-13-06，管理类别为III类。本导则不适用于具有全新的技术特性（如采用了全新的工作原理、技术、材质及其比例、结构设计、加工处理方式、表面处理/涂层、使用方式等），或具有全新的临床适用范围。本指导原则不适用于三氯生等抗菌涂层缝线、YY1116《可吸收性外科缝线》标准中的I类缝线（可吸收动物源性）和DNA重组技术生产的可吸收外科缝线等。二、同品种临床评价的基本要求（一）同品种医疗器械的选择注册申请人需选择与申报产品适用范围相同，技术特征最为相似的产品作为同品种医疗器械。技术特征一般包含材质及其比例、结构设计、表面处理/涂层、降解性能、力学性能等。必要时可选择多个同品种器械进行对比。（二）适用范围及临床使用相关信息的对比申报产品与同品种器械适用范围需相同，通常表述为“用于适合使用可吸收缝线的软组织缝合”。同时，申请人可根据产品设计特征及临床使用情形，需明确不适用的组织类型或科室类型，如心血管、神经、眼科等，同时需针对以下信息进行重点比对：1. 适用的组织类型：如皮肤、肌肉、胃肠道等2.使用方法：如是否免打结、一次性使用、预期组织接触时间等。3.禁忌证及注意事项：包括不可使用该缝线的手术类型、身体部位或患者人群。如：不适用于心血管和神经组织的缝合或结扎及在张力下的长期（超过六周）组织缝合；不可用于不可吸收的人工假体装置（如人造心脏瓣膜或人工合成的移植物）的连接或固定；本产品不适用于美容提拉手术；本产品不适用于眼部缝合；本产品不适用于会阴部位缝合。（三）技术特征的对比注册申请人需比对申报产品与同品种的技术特征，包括但不限于：1.结构组成（1）组成成分的对比包括主要材料及添加剂、涂层及各成分百分比、染色情况（明确成分及符合的标准）、鉴于可吸收性外科缝线的制造材料是影响终产品力学性能、降解时间及产物的重要因素之一，若已知同品种各材料的商品名、CAS号、化学结构式/分子式、平均分子量、分子量范围及分布、特性粘度、纯度、单体残留、使用量或组成比例、红外及核磁鉴别等信息，建议以列表形式进行对比。若缝线带针应注明针材质、是否带有涂层等信息。（2）结构设计，具体包括规格与直径、单股/多股、是否带针（针线连接方式）或其他附件（如垫片等）、倒刺成形及分布方式、倒刺长度、切刺深度及倒刺深度占原线径的比例、方向及角度等（如适用）。2．物理性能多数情况下，对于工艺成熟的如聚乙醇酸(PGA)、乙交酯-丙交酯共聚物（PGLA）、聚对二氧环己酮（PDO）可吸收性外科缝线，鉴于YY1116《可吸收性外科缝线》等相关标准中有明确接受阈值的性能要求，同品种比对时可不进行对比，申报产品的实测值符合相关标准要求即可，如外观、规格、与针线连接强度（带针缝线）、抗张强度、长度等项目。对于标准中未规定的项目，需结合申报产品的设计及临床应用情况，补充相应性能指标的对比，若缝线尾端带有固定环，需对固定环与线的连接强度等进行比较。若缝线带有倒刺设计，需对比倒刺抓持力。若产品带有缝合针，建议对缝合针线径比等进行对比；若产品带有垫片，建议对垫片的材质、尺寸、预期使用部位等进行对比。（四）生物学特性的对比重点对比降解吸收特性：建议申请人阐明产品的降解吸收机理，通过体内研究（可参考《可吸收性外科缝线注册技术审查指导原则》）来对比论述申报产品和同品种产品的降解吸收特性能否满足临床使用。对比的关键内容包括缝线的降解吸收速率，缝线质量、尺寸、降解周期、组织相容性、伤口愈合情况、组织抓持力随时间变化的曲线（倒刺缝线）、抗张强度随时间变化的曲线等。说明可吸收缝线的残留抗张强度的持续时间具有临床意义。具有临床意义的时间长度取决于缝线的预期用途。建议申请人指明吸收特性与预期用途（如组织缝合能力的保持时间、目标组织的愈合时间）的一致性。申报产品与同品种产品进行对比验证时，需关注所选的规格型号是否可覆盖全部申报产品，所选的同品种产品相应测试规格是否具有可比性，如降解研究选择的缝线规格需能覆盖申请注册的最大、最小及中等线径的缝线规格进行研究，研究的缝线线径规格之间的差异不得超过两个规格。（五）差异部分的安全有效性证据注册申请人需基于上述信息的对比，充分识别产品的等同性及差异性，并提供证明差异部分可接受的支持性证据。若申报产品与同品种的材料牌号、结构设计、技术特征参数基本一致，论证一致性后可不再额外提供组织缝合效果等动物试验。若申报产品与同品种的缝线设计存在差异，需考虑进一步补充同品种医疗器械以论证申报产品设计与已上市产品的等同性。例如，申报产品为带倒刺设计缝线，但选择同厂家前代普通可吸收缝线作为同品种，针对该设计差异，建议补充材质、结构相同的倒刺缝线（单向倒刺、双向倒刺、螺旋倒刺等）作为同品种并进行各降解周期力学性能、动物缝合效果等比对测试。若申报产品与同品种的材料名称一致，但牌号不一致，需在论证体内降解特性，力学行为一致的基础上，进一步观察动物不同组织缝合效果测试，论者差异部分未对临床使用的安全有效性带来不利影响。开展动物缝合效果试验时，需采用可模拟外科缝线预期使用方式、使用部位的动物（如巴马猪），以进一步论证降解吸收特性满足临床使用要求。动物试验设计时重点考虑以下几点：1. 试验选择典型手术部位、组织类型时，重点关注申报产品和同品种产品的缝线规格及各规格的缝合部位和组织类型。同时考虑不同部位的组织张力、组织愈合时间、组织反应性、内环境pH值（如胃肠道的酸性环境及胆道的碱性环境）等特点，选择典型组织类型，如皮肤、粘膜、筋膜、肌肉等，及典型的手术部位，以腹部为例，包括腹部皮肤、皮下组织、筋膜、腹壁肌层、胃肠壁等。综上，试验选择的手术部位及组织类型需要能覆盖产品申报的临床适用范围。如申报特殊的组织部位，如眼科、心血管及神经外科等，需单独进行验证。2. 观察时间需能覆盖具有临床意义的降解时间，而具有临床意义的降解时间周期取决于缝线的预期用途（如长期或短期降解产品对应的组织缝合能力等）。例如，目前PDO材质的缝线在临床上适用于需要长时间（可达6周）伤口支撑的部位，其降解周期通常达到20周以上。同时关注急性反应期的情况，如缝合1周。3. 评价指标需包含术后不同时间点的伤口愈合情况，如愈合进度、有无伤口裂开、有无炎性渗出、感染、水肿、红斑、皮肤温度、浆液瘤、缝线窦等；皮肤缝合处生物力学强度测试；组织学反应；失效情况（如可吸收倒刺缝合线，除传统可吸收缝线随着降解吸收在张力下的断裂情形外，是否存在缝线抓持力降低，伤口裂开；倒刺线在组织上形成小的切口，缝合期间出现组织水肿、张力增大等问题或缝合较薄组织时，是否出现倒刺线划破甚至切割组织的情况）。若申报产品的部分测试或研究结果差于同品种产品，需结合申报产品拟使用的临床情况、已上市同类产品的水平、申报产品的临床数据（如有）、临床诊疗要求等资料，综合分析论证该结果的临床可接受性。若无充分证据，需提供申报产品符合GCP要求的临床试验。（六）同品种医疗器械的临床数据建议参考《医疗器械临床评价技术指导原则》要求，提交同品种产品和申报产品的临床数据，临床数据包括临床试验或临床使用获得的数据，临床使用获得的数据可来自中国境内和/或境外公开发表的科学文献和合法获得的相应数据，包括临床文献数据、临床经验数据等。临床文献数据的收集需保证查准、查全文献，具有可重复性；临床经验数据收集需包括对已完成的临床研究、不良事件、与临床风险相关的纠正措施等数据的收集。申请人可依据产品的具体情形选择合适的数据来源和收集方法。临床数据中如有缝线的规格型号、临床应用部位、缝合方式、伤口愈合情况、随访观察时间、不良事件及并发症等相关内容，建议列表分析。可吸收性外科缝线常见相关不良事件及并发症包括（但不限于）：缝线断裂、伤口裂开、异物反应引起的炎症、缝线吸收缓慢或不吸收、伤口愈合不良、感染等。三、参考文献[1]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[2]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则（2021）：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[3]国家药品监督管理局.决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则（2021）：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[4]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则（2021）：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[5]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械临床试验设计指导原则（2018）：原国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号[Z].[6]原国家食品药品监督管理总局.原国家食品药品监督管理总局.可吸收性外科缝线注册技术审查指导原则：国家食品药品监督管理总局通告2016年第7号[Z].[7]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类目录: 原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[8]国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范:国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会2022年第28号[Z].人工智能辅助检测医疗器械临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人开展人工智能（artificial intelligence，AI）辅助检测类医疗器械临床评价的资料准备，同时为技术审评部门审评人工智能辅助检测类产品临床评价资料提供参考。本指导原则进一步明确人工智能辅助检测类医疗器械临床评价的要求和适用情形。申请人可依据产品的具体特征确定其中内容是否适用，若不适用，需阐述理由并提供相应的科学依据，并依据产品的具体特征对临床评价资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的合理性论述和验证确认资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围人工智能医疗器械从用途角度可分为辅助决策类和非辅助决策类。其中，辅助决策是指通过提供诊疗活动建议辅助医务人员进行临床决策，如通过异常识别、病灶性质判定、自动制定手术计划进行辅助分诊、辅助检测、辅助诊断、辅助治疗。人工智能辅助检测产品，是指基于计算机人工智能算法，可包含模式识别和数据分析等功能，通过识别、标记、突出等方式提示医师关注可能的异常/病变区域，从而辅助临床医师做出相应诊疗决策的产品，分类编码为21-04-02，管理类别为第III类；产品还可同时包含非辅助决策功能，如结构化报告生成、前后片对比、正常组织的分割（如肺叶、肋骨等）、尺寸测量、CT值计算等临床功能和数据储存、传输等非临床功能等。人工智能辅助检测产品常见的有针对肺结节、乳腺结节、骨折、血管狭窄、结肠息肉等病变/异常的检出产品，本指导原则给出此类产品的通用要求，并以肺结节辅助检测和结肠息肉辅助检测产品为例（详见附录），阐述对人工智能辅助检测产品的临床试验中具体要素的考虑建议，同类型产品可参考相关适用部分。本指导原则不适用于如下情形：1.可鉴别病变的性质（如良恶性）或疾病分期分型的人工智能辅助诊断类产品，2.预测疾病发生概率的产品，3.可同时辅助检测、鉴别诊断多种病变的多分类人工智能辅助检测产品（例如同时辅助检测并分类肺结节、条索、胸膜增厚、胸腔积液、肋骨骨折的产品）；4.人工智能辅助分诊、转诊产品，此类产品对患者是否患有目标疾病，从而对患者的分诊转诊提供辅助决策建议的产品，该类产品不给出具体病变情况，且无论辅助分诊结果为阴性、阳性，均需专业医师再一次对患者影像进行评阅，常见的有糖尿病视网膜病变辅助分诊、肺炎辅助分诊、脑出血辅助分诊等；5.配合体外诊断试剂产品使用的人工智能辅助分析软件。上述产品可参照本指导原则中适用部分的要求。二、临床试验设计（一）临床试验目的临床试验目的一般是评价申报产品在预期适用范围下使用时的辅助检测诊断学性能，亦可一并观察产品的可用性与安全性。（二）临床试验基本设计类型人工智能辅助检测类产品的临床意义在于提升医师的病变检测准确度，为充分评估产品的临床受益风险可接受性，此类产品一般需考虑开展对照试验，根据产品特征及临床诊疗实际，可以为平行对照、交叉自身对照或多阅片者多数据样本（multiple reader multiple case，MRMC）试验设计。试验组一般为医师在软件的辅助下完成异常/病变的检测，对照组一般为临床医师独立的异常/病变的检测，比较二者的诊断准确率。（三）研究对象1．预期人群的影像学样本预期人群的影像学样本是人工智能辅助检测产品临床试验的典型研究对象，影像学样本可以基于定义明确的入选和排除标准收集，可为临床已有数据（如临床诊疗中产生的真实世界数据）。考虑到AI与医师观察、操作的协同交互等因素，基于实时影像的辅助检测临床试验宜基于阅片者前瞻性检查影像样本作为试验研究对象，而非采用过往既有的检查录像。为了保证临床试验质量以及结果的可靠性，研究对象选取时，申请人需考虑如下措施：一是纳入数据样本独立于申报产品或前代产品开发所用数据集，如申报产品或前代产品的训练集、测试集。二是采用临床已有数据进行研究时，需基于明确且严格的入排标准和计划，收集过往某段时间内、特定医疗机构内患者影像学数据，避免主观挑选病例。三是考虑阳性数据样本中，目标疾病的疾病谱分布（如分型、分期）合理性，某些对辅助检测具有挑战性的分期、分型，必要时在临床试验中富集相关具有代表性的亚组。四是需避免在一项临床试验中同时入组同一患者的多组样本数据。五是临床已有数据收集时，需尽可能全面的收集与疾病相关的信息（适用的），具体包括但不限于：（1）人口统计学信息(如年龄、性别);（2）与辅助检测目标疾病相关的信息，如病史、疾病状态、分期、分型、病变大小、病变位置、器官特征(如乳腺成分)、伴随疾病等。（3）确定为阳性/阴性病例的依据，如既往诊断结论，以及确定疾病状态、部位和程度的方法。2.阅片者由于阅片者表现的变异度及其与患者样本变异度和诊断方法（即AI辅助器械）之间的交互效应，一般情况下宜将阅片者列入研究对象。基于非实时影像的辅助检测产品（如肺结节/骨折/乳腺结节辅助检测等），采用MRMC设计可较好的控制阅片者偏倚，所需的样本量一般较少，申请人可优先考虑选择。采用MRMC设计时，根据预期的使用者情况，选取不同水平的多位医师作为阅片者，申请人需论述阅片者数量的合理性。（四）评价指标主要评价指标应结合产品设计特征和临床试验可行性进行综合选择，一般认为固有诊断准确性指标受样本患病率差异的影响较小，因此，在试验可行的前提下宜优先考虑此类指标作为主要评价指标。固有准确度指标包括敏感度、特异度、ROC或其衍生曲线等。无论选择哪些指标作为主要评价指标，该类产品临床试验应当考虑整体的优效性设计，例如ROC或其衍生曲线下面积（Area Under Curve，AUC）的优效设计，或者目标疾病辅助检测的灵敏度优效和特异度非劣效，或者息肉/腺瘤初检检出率的优效性等。（五）金标准构建申请人应详述金标准的选择、构建方法及理由。可供选择的金标准构建方法包括：一是以临床已确认结果为金标准，即临床上结合患者影像学检查、病史、实验室检查（如活检）、长期随访结果等方法综合判定的临床诊断结果，基于前瞻数据或临床已有数据皆可；二是通过专家组对患者影像的阅片判定作为金标准。对于人工智能辅助检测产品，通常可选择高年资医师组成的阅片专家组综合意见为金标准，并需要明确：1.专家数量；2.专家经验及专业水平；3.决策机制（如少数服从多数、背靠背第三人仲裁等）；4.专家决策时所依据的信息（如图像上是否有标记，是否还提供了病史或其他检查结果等）；5.判定所依据的临床准则（如临床指南、诊疗规范等）。对于试验中对病灶的检出是否与金标准专家组意见一致，一般可考虑1.试验组/对照勾画病灶的中心在专家组勾画的病灶轮廓边界范围内；2.试验组/对照组勾画病灶与专家组勾画病灶的像素重合度高于一定比例；若采用其他判定方法，则需论述合理性。若采用临床已确认结果作为金标准，则需明确1.已确认结果所依据的临床信息，包括检查类型及结果；2.各类检查的设备信息，包括影像检查的扫描条件等；3.已确认结果所依据的临床准则；4.得出已确认结果的医师情况，包括专家会诊，需明确医师资质；5.若还依据了随访数据，则还需明确随访的时间以及随访所做的检查类型及结果。金标准独立于待研究的诊断方法可以减少偏倚，一是提供给专家组的待评阅数据需不包含AI标记结果；二是对于样本量非常大或影像评阅耗时长的研究，也可将包含和不包含AI辅助标记的结果同时提供给专家组，但两组结果是否采用AI辅助需对专家组设盲，由专家组自行开展综合评阅。（六）样本量估算样本量估算需综合考虑临床试验设计、主要评价指标和统计学要求。申请人需明确计算公式、相应参数及确定理由，以及所用的统计软件。鉴于采用高于临床总体的样本患病率可以降低研究所需的样本量，节约时间和试验花费，且临床上对于一定样本量下的研究中，患病率是否影响灵敏度、特异度等固有诊断准确性指标尚无统一定论，且多数研究倾向于影响较小，增大受试人群阳性比例可能是合理的（例如可考虑采用阳性样本与阴性样本1:1的比例设定）。临床试验资料中可以提供样本患病率以及目标疾病的流行病学研究的患病率情况进行合理性论述，并确保临床研究设计中样本数据随机分配给阅片者进行评阅。平行对照试验样本量计算可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》中的相关内容。若采用MRMC的试验设计，样本量计算需首先明确具体的分析方法，如Obuchowski-Rockette Analysis（OR分析方法）、Dorfman-Berbaum-Metz-Hillis Analysis（DBMH分析法），并进一步明确受试医师数量，显著性α、把握度1-β、预计效应值，优效/非劣效界值，其中预计效应值可通过预试验或调研并汇总分析目标病灶检出的诊断学研究文献获得。以DBMH分析法为例，样本量估算与交互随机效应值，检验的把握度、显著性，受试医师数量，优效界值，非劣效界值（如有）等要素有关。用于样本量估算的效应值（effect size）选择时，可通过预试验得到的误差和混合效应方差来估计，并考虑预试验样本量等情况，在预试验结果的基础上采用适度保守的估计。所有应用了试验产品的受试医师和患者都将被纳入分析，对于主要指标，除给出主要评价指标（灵敏度、特异度、AUC）的点估计外，还将分别对其对应的95%置信区间进行估计，通过试验组与对照组的优效/非劣效比较判断本试验产品是否满足临床应用的需要。（七）其他临床试验设计需关注的问题1.临床试验培训在试验前对阅片者开展必要的培训，可以有效降低试验的偏倚。除基本情况培训（试验流程、术语定义、数据样本阅片的评价标准等）以外，还需考虑案例培训和典型数据样本讲解等，且所用案例独立于试验研究数据样本；培训中宜设置阅片者培训结果测试及合格接受标准；建议临床试验中，对阅片者的培训与临床应用时的培训，在方法、时间、接受标准上尽量保持一致性；并考虑对临床试验阅片者资质、能力等要求与临床应用时使用者情况的匹配性。对专家组的培训时间和接受标准宜显著高于试验组。2.影像样本评阅质量控制一是由阅片者在独立盲法条件下对患者关于试验的影像检测结果进行解释。二是在选取试验阅片者时基于其专业能力和参与研究的可能性，充分保证阅片者对预期使用者的代表性。可考虑不同机构来源、不同年资/专业水平的医师。三是试验组与对照组使用相同软件界面，对照组医师软件界面无法开启人工智能辅助决策功能。四是将数据样本的临床诊断结果、金标准判定结果、其他诊断信息（如生化检测结果、后续治疗等）或基本信息（如年龄、病史等）对试验的阅片者隐藏。五是对照试验可考虑采用交叉阅片设计，交叉设计中可根据相关领域记忆曲线的研究设置合理的洗脱期。若采用多阅片者，最好每位阅片者按照不同的数据样本顺序进行评阅，有文献报道典型的洗脱期一般为4~6周。是否采用交叉设计可根据申报产品的临床应用方法、场景及适用范围等综合判定。三、产品中非辅助决策临床功能的评价深度学习辅助决策医疗器械产品还可能包括结构化报告生成、前后片对比、正常组织的分割（如肺叶、肋骨等）、尺寸测量、CT值计算等非辅助决策类软件功能，这些功能可在临床试验中设置次要评价指标一并评价其安全有效，亦可根据《医疗器械临床评价技术指导原则》提交相应临床评价资料。若提交临床评价，上述功能的验证确认可以考虑测试集测试、压力测试、对抗测试、质量良好的数据库测试结果中的一种或几种作为临床评价的支持证据；若在临床试验中设置次要指标，指标一般采用临床上对功能准确性评价的金标准或学术上常用的方法，如分割的准确性考虑，与医师的分割结果的分割一致性Dice相似系数（Dice similarity coefficient）等；配准功能可考虑标志点配准误差(Fiducial Registration Error)、目标配准误差（target registration error）、标志点定位误差(Fiducial Localization Error)等。四、与临床评价相关的说明书内容说明书中一般需结合临床与非临床资料给出下列适用的信息：1）临床试验总结；2）适用范围；3）数据采集设备和数据采集过程相关要求等。临床评价总结通常考虑临床数据基本信息、评价指标与结果（必要时含亚组结果）。人工智能辅助检测类产品的适用范围需明确辅助检测适应症（如肺结节、骨折），所基于的影像类型（如胸部CT或结肠镜检查影像），产品其他主要功能（如影像的显示、处理、测量和分析），以及产品临床定位（不能单独用作临床诊疗决策依据）等。建议申请人根据产品实际情况在说明中体现如下方面的警告注意事项。1)软件仅辅助医师进行检测，存在假阴/阳性可能，应由专业医师结合患者的病史、症状、体征、其他检查结果情况综合给出最终的病灶检出结论，核实是否需要进行一步诊疗的决策，并对临床诊断结果负责。2) 产品依据XXX版指南（例如《胸部CT肺结节数据标注与质量控制专家共识（2018）》）设计，如诊疗指南有所更新，使用者应充分评估指南差异可能带来的风险。3）明确产品临床试验中未对病灶边界分割的准确性进行评价，如依据软件的检测结果决定手术干预或穿刺活检，医师应当充分评估其风险。附录1 肺结节人工智能辅助检测产品临床评价考虑要素举例一、试验设计基本类型肺结节CT影像辅助检测产品采用MRMC设计、交叉自身对照设计或平行对照设计。平行对照设计的具体过程及方法参考《医疗器械临床试验设计指导原则》相关内容。若采用MRMC的设计，试验过程具体为，将参与试验的临床医师随机划分为A、B两组。A组：医师第一阶段在使用AI辅助的条件下完成所有数据样本CT影像的肺结节检测；经一定的洗脱期后，第二阶段在不使用AI辅助的条件下完成所有数据样本CT影像的肺结节检测。B组：医师第一阶段在不使用AI辅助的条件下完成所有数据样本CT影像的肺结节检测；经一定的洗脱期后，第二阶段在使用AI辅助的条件下完成所有数据样本CT影像的肺结节检测。该试验中医师使用AI辅助的作为试验组，不使用AI辅助的作为对照组，对比试验组与对照组肺结节检测的诊断准确度指标，阅片过程中每名医师需分别在使用AI和不使用AI的条件下都完成所有入组影像数据样本的阅片。二、评价指标此类产品临床试验通常选择检出的灵敏度（以病灶为单位）和特异度(以患者为单位)等组成的复合指标，亦可在此基础上添加受试者工作特征（receiver operating Characteristic, ROC）曲线或其衍生曲线组成复合指标，如因变量自由的受试者工作特征（free-response receiver operating Characteristic, FROC）曲线、定位受试者工作特征（location-specific receiver operating characteristic, LROC）曲线等。使用ROC曲线或其衍生曲线时，可考虑在试验组医师阅片阶段，由阅片医师标记对目标疾病判定的把握度（可考虑百分数评分），从而构建ROC曲线，并需考虑在培训阶段明确医师百分数评分的标准和方法。次要指标可包括AI辅助医师检出目标疾病的阳性预测值/阴性预测值，似然比，Kappa系数，软件独立检出目标疾病的灵敏度（以病灶为单位），软件独立检出目标疾病的灵敏度和特异度（以患者为单位），阅片时间，医生诊断信心评价，软件功能易用性和稳定性（可采用主观感受评价，如李克特量表等）。若同时观察量化分析等非辅助决策临床功能的性能表现，亦可设立相应次要评价指标。三、样本量估算及统计学分析以MRMC设计为例，说明样本量估算考虑要素，若主要评价指标为AUC、结节水平灵敏度、患者水平特异度。试验中，检验的把握度取80%。对于主要评价指标，优效性与非劣效统计分析将在单侧0.025的显著性水平下进行。1.基于AUC的样本量计算，预试验或文献资料确认效应值取0.05，受试医师设定为12名，AUC优效界值取0，则总样本量不得低于87例，阴性、阳性患者比为1:1。2.基于结节水平灵敏度，效应这去0.069，受试医师设定为12名，优效界值取0，需阳性样本至少116个结节，假定平均每个阳性患者存在2个结节，则至少需要58例阳性数据样本。3.基于患者水平的特异度，效应值取-0.055，非劣效值取0.1（参考Riverain ClearRead CT 的特异度95%区间下限），在当受试医师为12名时，非劣效验证（非劣效界值取0.1）需要阴性样本达到至少157例。综合以上各指标样本量估算值，本试验样本量最低为215例，阳性数据样本58例，阴性数据样本157例。考虑到样本存在剔除和脱落的可能，当预期脱落率为5%，剔除率为5%时，阳性样本需要达到至少62例，阴性样本需要达到至少166例，共计228例。附录2. 结肠息肉人工智能辅助检测产品临床评价考虑要素举例一、试验设计基本类型基于结肠镜等实时影像结果的辅助检测可考虑平行对照设计，具体设计及试验程序（以序贯的平行对照为例）如下：入组的受试者随机分配到A组和B组， A组：常规结直肠镜检查先进行组：先接受无 AI 辅助的常规结直肠镜检查，对检查过程中发现的所有息肉都冻结影像留存图片。第一次退镜后在AI 辅助下再做一次结直肠镜检查，对检查过程中发现的所有息肉都冻结影像留存图片。B 组：AI 辅助检查先进行组：先接受 AI 辅助的结直肠镜检查，对检查过程中发现的所有息肉都冻结影像留存图片。第一次退镜后再进行一次常规结直肠镜检查，对检查过程中发现的所有息肉都冻结影像留存图片。分别以各组两次检出的肠息肉作为基准，比较第一次检查时，有AI辅助检测和无AI辅助检测的病变检出能力。二、评价指标此类产品临床试验因不完美金标准等问题，可考虑选取息肉/腺瘤的初检检出率/漏诊率或息肉检出的敏感性与特异性等作为主要评价指标。相关指标需以息肉/腺瘤水平而非受试者水平进行计算，例如初检息肉检出率=初检发现的息肉数量÷两次检测到的息肉总数，腺瘤漏诊率=第二次检测到的腺瘤数÷两次检测到的腺瘤总数。次要评价指标可考虑息肉/腺瘤检出率（受试者水平），平均息肉/腺瘤检出数，软件独立评估性能（即软件独立的息肉/腺瘤检出率、息肉检测准确性等）：结直肠镜操作时间（包括各次进镜时间、退镜时间）、软件易用性评价、稳定性评价、不良事件情况等。若同时观察图像传输、储存等非辅助决策临床功能的性能表现，亦可设立相应次要评价指标。三、样本量估算1.以序贯的平行对照试验为例，若采用腺瘤漏诊率作为评价指标，样本量的计算基于腺瘤漏检率的主要结果（每个病灶），假设如下： AI 先进行组别的腺瘤漏诊率为 10%，标准检查先进行组别的腺瘤漏诊率为 30%，优效界值设定为0，在 80％统计功效的条件下， 双侧α值设为 0.05。主要评价指标为初检息肉检出率，其样本量估算公式为：假设每位患者的平均腺瘤数为 0.6，考虑10%的脱落率，需入组220名受试者，AI 先进行组110名，标准检查先进行组110名。2.若采用初检息肉检出率作为主要评价指标，A 组： 常规结直肠镜检查先进行组； B 组： AI 辅助检查先进行组。PC、 PT分别为 A 组和 B 组预期初检息肉检出率，其中 PC=70%、 PT=80%；|D|为两组预期率差的绝对值， |D| = |PC- PT|； Δ 为优效性界值，取0。主要评价指标为初检息肉检出率，其样本量估算公式为：假设每位患者的平均息肉数为2.5，需约234例，脱落率为20%，最终样本量为296例，A组和B组各148例。五、参考文献[1] 中华医学会呼吸病学分会肺癌学组， 中国肺癌防治联盟专家组，肺结节诊治中国专家共识（2018版）[J]. 中华结核和呼吸杂志， 2018,41(10): 763-771.[2]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心. 总局关于发布医疗器械临床试验设计指导原则的通告[EB/OL].(2018-01-04) [2021-05-01]. https://www.cmde.org.cn/CL0058/6882.html[3]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.关于发布深度学习辅助决策医疗器械软件审评要点的通告[EB/OL]. (2019-07-03)[2021-02-04]. https://www.cmde.org.cn/CL0050/19360.html[4] Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff Computer-Assisted Detection Devices Applied to Radiology Images and Radiology Device Data - Premarket Notification [510(k)] Submissions（FDA，2012.07.03）[5]Lung Cancer Screening CT ProtocolsVersion5.1（AAPM，2019.9.13）[6] FDA. Clinical Performance Assessment: Considerations for Computer-Assisted Detection Devices Applied to Radiology Images and Radiology Device Data - Premarket Approval (PMA) and Premarket Notification [510(k)] Submissions - Guidance for Industry and FDA Staff，(2012.11)[2021-4-15]. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-performance-assessment-considerations-computer-assisted-detection-devices-applied-radiology[6] Sica, G.T., 2006. Bias in research studies. Radiology, 238(3), pp.780-789.[7] Xiao-Hua Zhou, Nacy A. Obuchowski, Donna K. McClish. Statistical Methods in Diagnostic Medicine [M]. Hoboken: JohnWiley&Sons, 2011.[8] 国家卫生健康委员会. 《人工智能辅助诊断技术临床应用质量控制指标（2017年版）》.国家卫生计生委办公厅关于印发造血干细胞移植技术管理规范（2017年版）等15个“限制临床应用”医疗技术管理规范和质量控制指标的通知[EB/OL].（2017-02-17）[2021-4-27] http://www.nhc.gov.cn/yzygj/s3585/201702/e1b8e0c9b7c841d49c1895ecd475d957.shtml[9] Brandon D. Gallas.et al. Evaluating Imaging and Computer-aided Detection and Diagnosis Devices at the FDA [J]. Acad Radiol. 2012 Apr; 19(4): 463–477. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5557046/[10] 萧毅, 刘士远. 肺结节影像人工智能技术现状与思考[J]. 肿瘤影像学, 2018, 27: 249-252.[11] Rees, Colin J., et al. “UK key performance indicators and quality assurance standards for colonoscopy.” Gut 65.12 (2016): 1923-1929.[12] Misawa, Masashi, et al. "Development of a computer-aided detection system for colonoscopy and a publicly accessible large colonoscopy video database (with video)." Gastrointestinal endoscopy 93.4 (2021): 960-967.[13] 国家消化系统疾病临床医学研究中心（上海）， 中华医学会消化内镜学分会， 中华医学会健康管理学分会等. 中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见（2019）. 中华医学会杂志，2019,99（38）：2961-2970.[14] Rompianesi, Gianluca, et al. "Artificial intelligence in the diagnosis and management of colorectal cancer liver metastases." World Journal of Gastroenterology 28.1 (2022): 108.一次性使用血液透析器临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对一次性使用血液透析器注册开展临床评价，同时也为技术审评部门审评一次性使用血液透析器临床评价资料提供参考。本指导原则是对一次性使用血液透析器临床评价的一般要求，注册申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否合适。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于一次性使用血液透析器，包括低通量透析器和高通量透析器，在医疗机构用于急、慢性成人肾功能衰竭患者，进行常规的血液透析治疗。该产品分类编码为10-04-01，管理类别为三类。二、临床试验基本要求一次性使用血液透析器通常需通过临床试验路径进行临床评价，当注册申请人通过临床试验开展血液透析器的临床评价时，可参考本章要求开展临床试验。如注册申请人选择同品种路径进行临床评价，需满足本指导原则第三部分的相关要求，按照本导则第三部分内容提供相应资料。（一）临床试验目的临床试验需设定明确、具体的试验目的。申请人可综合分析试验器械特征、非临床研究情况、已在中国境内上市（下文简称已上市）同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。临床试验目的决定了临床试验各设计要素，包括主要评价指标、试验设计类型、对照试验的比较类型等，进而影响临床试验样本量。（二）临床试验设计类型建议开展多中心临床试验，临床试验类型为前瞻性、随机对照。对照组一般选择透析参数和膜材料相似的透析器。（三）入排标准试验对象需具有代表性，对入选标准和排除标准需有详细说明。试验对象原则上需为开展维持期血液透析的慢性肾衰竭成年患者，标明年龄、性别、原发病、特殊要求等。排除标准通常包括试验对象伴有严重贫血，感染，肿瘤，活动出血，严重心、肝、肺脏疾病，精神异常或病情不稳定等患者等，或有其他不适合试验的情况，如产品有风险、对患者有伤害或影响疗效。（四）评价指标1.主要评价指标低通量血液透析器主要评价指标包括肌酐清除率与尿素氮清除率，对于高通量血液透析器还包括β2微球蛋白（β2-MG）下降率。若注册申请人通过增大纤维膜的标称孔径等宣称扩大物质清除范围，除以上主要评价指标外，还需根据产品自身特点增加合适的主要评价指标并论述其选择的合理性，如考虑以λ游离轻链为代表的中分子物质的清除率作为主要评价指标之一。此时，需同时评价患者体内白蛋白的丢失情况，以白蛋白下降为主要评价指标，明确随访时间以及确定依据。透析溶质清除率需平稳透析60min后，在固定工作状态下的血流量和透析液流量（通常设置超滤率0或者10mL/min），同时从透析器动静脉端抽血，检测肌酐、尿素氮、β2-MG或λ游离轻链等并计算清除率。通常按照如下公式进行计算：CBI和CBO采用的浓度单位相同；CBI是指血液透析器血液入口的溶液浓度；CBO是指血液透析器血液出口的溶液浓度；qBI是指产品入口端的血液流速；qF是指滤过液流速（超滤率）。2.次要评价指标2.1肌酐下降率、尿素氮下降率、以及适用时的代表性中分子物质的下降率。测定透析溶质下降率时，在透析开始和结束时抽血，停止超滤，血流量先减至100mL/min后，停泵立刻从患者体内抽血，透析溶质下降率＝1－(透析后血浓度／透析前血浓度)％。注：测定下降率时，在透析开始和结束时抽血，停止超滤，血流量先减至100mL/min后，停泵立刻从患者体内抽血。2.2超滤率及超滤系数：超滤率（mL/h）=总除水量（mL）/治疗时间(h)。2.3 C反应蛋白、透析开始时和透析15min后血气、透析开始后15min白细胞及血小板下降率等。2.4血常规、肝肾功能、血电解质（包括血钾、血钙、血磷、HCO3-或CO2CP等）、白蛋白、球蛋白、C-反应蛋白。生命体征：血压、脉搏、体温、心率；患者一般状态：患者自我感觉、首次使用综合症及体征变化；与使用透析器相关的数据变化；与透析器功能相关的实验室参数。2.5安全性指标：不良事件发生情况及严重不良事件发生情况，明确事件的具体信息如患者信息、发生时间、原因、后果、处理措施、患者转归及与器械的相关性等。（五）并发症及处理预案（预计本试验中可能出现的并发症及如何处理）包括透析中低血压、肌肉痉挛、恶心和呕吐、头痛、胸痛和背痛、皮肤瘙痒、失衡综合征、透析器反应（临床分为A型和B型反应）、心律失常、溶血、空气栓塞、发热、透析器破膜、体外循环凝血等。（六）临床试验样本量根据对照用血液透析器的相应指标的循证医学相关资料做出检验假设并计算样本量。同时，样本量的确定与选择的假设检验类型（优效、非劣效、等效性检验）及I、II类错误和具有临床意义的界值（疗效差）有关，同时还需考虑预计排除及临床失访的病例数。临床试验样本量的确定需符合临床试验的目的和统计学要求，并且完成所有访视的受试者不应少于临床试验方案中规定的最低样本量。为保证各主要评价指标的检验功效均不低于80%，临床试验选择计算例数最多的主要评价指标的样本含量为临床试验样本量。临床试验如为非劣效设计，非劣效界值不大于主要评价指标平均水平的10%。若申报产品包含不同膜面积产品，建议注册申请人在1.5m2以及1.5m2-2.0m2区间内分别选择代表性产品进行样本量估计并开展临床试验。三、同品种临床评价基本要求以下两种情形下，血液透析器可通过同品种路径开展临床评价，一是申报产品使用的透析膜已在中国境内获准上市，注册申请人可选择具有相同透析膜的透析器作为同品种医疗器械；或二是申报产品的前代产品已在中国境内获准上市，申报产品是对前代产品透析膜壁厚及纹理/波形进行改变，注册申请人可选择前代产品作为同品种医疗器械。此时，血液透析器同品种临床评价相关要求如下：（一）适用范围及临床使用相关信息的对比申报产品与同品种医疗器械需有相同的适用范围，需比对的信息包括适用范围、适应证、适用人群及使用时间等。（二）技术特征的对比1.结构组成注册申请人需对比申报产品与同品种医疗器械的结构组成，关注透析膜材料和设计特征的对比，其包括但不限于透析膜材料、透析膜面积大小、纤维数量、有效纤维长度、纤维内径、纤维壁厚、纤维膜标称孔径大小及分布范围、孔隙率等。2.性能指标申报产品与同品种医疗器械需在同等的检测条件下进行性能检测，若申报产品包括不同膜面积，按照膜面积

为持续深化“放管服”改革，深入推进简政放权，提高行政审批服务效能，根据《国务院办公厅关于印发第十次全国深化“放管服”改革电视电话会议重点任务分工方案的通知》（国办发〔2022〕37号）及《湖南省人民政府关于优化营商环境促进市场主体高质量发展的意见》（湘政发〔2022〕2号）等文件的要求，我局决定对部分行政许可事项实行承诺制许可，现将有关事宜公告如下：一、自2023年7月1日起，在全省范围内对药品生产许可重新发证、《医疗机构制剂许可证》换发、放射性药品使用许可证（一、二类）核发、医院类别医疗机构申请中药制剂委托配制备案、《药品经营许可证》（批发）换发、《药品经营许可证》（零售连锁总部）换发、《药品经营许可证》（批发）许可事项变更、《药品经营许可证》（零售连锁总部）许可事项变更、药品批发企业经营蛋白同化制剂、肽类激素审批、第二类、三类医疗器械生产延续许可、化妆品生产延续许可11项行政许可事项（见附件），采取“免于现场检查”的方式实行承诺制许可。二、《湖南省药品监督管理局实行承诺制许可事项清单》中所列需提交的材料目录、具体要求、相关表格及承诺书文本将在湖南省药品监督管理局网站办事指南栏目和湖南政务服务网站（http://zwfw-new.hunan.gov.cn/hnzwfw/1/186/43703/index.htm）中更新和公开。三、国家法律法规、文件政策对本公告中所涉行政许可项目出台新规定的，从其规定。附件：湖南省药品监督管理局实行承诺制许可事项清单湖南省药品监督管理局2023年6月20日湖南省药品监督管理局实行承诺制许可事项清单序号许可事项需提交的材料不适用承诺许可的情形办理时限备注1药品生产许可重新发证1.药品生产许可证申请表；2.重新发证申请报告；3.自查报告；4.企业对照《药品生产质量管理规范》自查自评表；5.原《药品生产许可证》正副本原件；6.企业提交申请材料时，由法定代表人提交的，应提供法定代表人身份证明；由代理人提交的，应提供代理人身份证明复印件和法定代表人的《授权委托书》原件；7.持续符合药品管理规范和申报材料真实性承诺书。1.疫苗、生物制品、血液制品、麻醉药品、精神药品生产企业；2.药品生产企业生产许可范围中存在三年内未接受过《药品生产质量管理规范》检查的；3.近五年内因生产经营假劣药品或其他重大违法行为受到药品监管部门行政处罚的；4.根据风险管理原则，经审查企业监管档案、三年内检查记录及诚信等情况，认为确有必要组织现场检查的。法定时限：30个工作日承诺时限：10个工作日药品生产许可证有效期届满前六个月提出申请2《医疗机构制剂许可证》换发1.《医疗机构制剂许可证换发申请表》；2.自查报告；3.制剂室基本情况；4.配制剂型、配制能力、品种、规格；5.配制剂型的工艺流程图；6.主要配制设备、检测仪器目录；7.制剂配制管理、质量管理文件目录；8.《医疗机构制剂许可证》正、副本原件，《医疗机构执业许可证》副本、组织机构或社会信用代码证复印件；9.企业提交申请材料时，由法定代表人提交的，应提供法定代表人身份证明；由代理人提交的，应提供代理人身份证明复印件和法定代表人的《授权委托书》原件；10.申报材料真实性承诺书。1.医疗机构制剂许可证已过期的，已停产重建或改建的，新增加配制范围的；2.近五年内有过停产整改情况的，近两年未经受省级监督检查的；3.获得了中药制剂传统工艺备案审批品种的；4.近五年内受到药品监管部门行政处罚或制剂抽检不合格的；5.根据风险管理原则，经审查制剂室监管档案、三年内检查记录及诚信等情况，认为确有必要组织现场检查的，经综合审查申报资料，认为存在较高风险需现场检查的。法定时限：30个工作日承诺时限：10个工作日医疗机构制剂许可证有效期届满前六个月提出申请3放射性药品使用许可证（一、二类）核发1.《放射性药品使用许可证核换发申请表》；2.核、换发证申请报告，对照《湖南省核发〈放射性药品使用许可证〉验收标准》自查情况；3.《医疗机构执业许可证》、《放射诊疗许可证》、《辐射安全许可证》正、副本全本复印件；4.科室人员资料；5.仪器与设备资料；6.房屋与设施资料；7.医疗单位总平面图、使用场所布局平面图；8.使用正电子类放射性药品的还需说明药品的来源情况，调剂单位相关证照、质量标准、质量检验报告单、运输方式；9.申请换证的，还应提交《放射性药品使用许可证》正副本原件；10.企业提交申请材料时，由法定代表人提交的，应提供法定代表人身份证明；由代理人提交的，应提供代理人身份证明复印件和法定代表人的《授权委托书》原件；11.申报材料真实性承诺书。无法定时限：10个工作日承诺时限：1个工作日4医院类别医疗机构申请中药制剂委托配制备案首次申请委托配制1.《医疗机构中药制剂委托配制备案申请表》；2.委托方的《医疗机构执业许可证》副本、组织机构或社会信用代码证复印件，制剂批准证明文件复印件；3.受托方的《药品生产许可证》、相关生产线通过GMP符合性检查报告；《医疗机构制剂许可证》复印件；4.委托配制的制剂质量标准、配制工艺；5.委托配制的制剂原最小包装、标签和使用说明书实样；6.委托配制的制剂拟采用的包装、标签和说明书式样及色标；7.委托配制合同；8.企业提交申请材料时，由法定代表人提交的，应提供法定代表人身份证明；由代理人提交的，应提供代理人身份证明复印件和法定代表人的《授权委托书》原件；9.申报材料真实性承诺书。无法定时限：20个工作日承诺时限：10个工作日5《药品经营许可证》（批发）换发1.药品经营许可证换发申请审查表；2.五年内实施《药品经营质量管理规范》自查报告；3.对照《药品经营质量管理规范》自查自评表；4.《药品经营许可证》正、副本原件；5.企业提交申请材料时，由法定代表人提交的，应提供法定代表人身份证明；由代理人提交的，应提供代理人身份证明复印件和法定代表人的《授权委托书》原件；6.持续符合药品管理规范和申报材料真实性承诺书。1.不符合《湖南省药品批发企业（零售连锁总部）分类验收现场检查标准》企业的相关行政许可事项；2.企业近三年内受到药品监管部门行政处罚的；3.企业经营范围包含麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品、放射性药品等类别；4.根据风险管理原则，经审查企业监管档案、三年内检查记录及诚信等情况，认为确有必要组织现场检查的。法定时限：30个工作日承诺时限：15个工作日药品经营许可证有效期届满前六个月提出申请6《药品经营许可证》（零售连锁总部）换发1.药品经营许可证换发申请审查表；2.五年内实施《药品经营质量管理规范》自查报告；3.对照《药品经营质量管理规范》自查自评表；4.企业下辖连锁门店台账明细；5.《药品经营许可证》正、副本原件；6.企业提交申请材料时，由法定代表人提交的，应提供法定代表人身份证明；由代理人提交的，应提供代理人身份证明复印件和法定代表人的《授权委托书》原件；7.持续符合药品管理规范和申报材料真实性承诺书。1.不符合《湖南省药品批发企业（零售连锁总部）分类验收现场检查标准》企业的相关行政许可事项；2.企业近三年内受到药品监管部门行政处罚的；3.企业经营范围包含麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品、放射性药品等类别；4.根据风险管理原则，经审查企业监管档案、三年内检查记录及诚信等情况，认为确有必要组织现场检查的。法定时限：30个工作日承诺时限：15个工作日药品经营许可证有效期届满前六个月提出申请7《药品经营许可证》（批发）许可事项变更1.《药品经营企业申请变更登记审批表》；2.企业申请变更的报告；3.专项内审报告；4.企业地址文字性变更的证明材料；5.与所变更经营范围相适应的人员资料；6.人员变更决议或决定，人员变更的资质材料；7.注册地址和仓库地址房屋产权或租赁材料；8.企业经营资质证明；9.企业保证声明；10.与新增加仓库相适应的人员资质；11.企业提交申请材料时，由法定代表人提交的，应提供法定代表人身份证明；由代理人提交的，应提供代理人身份证明复印件和法定代表人的《授权委托书》原件；12.申报材料真实性承诺书。1.不符合《湖南省药品批发企业（零售连锁总部）分类验收现场检查标准》企业的相关行政许可事项；2.企业近三年内受到药品监管部门行政处罚的；3.企业申请整体搬迁仓库地址、增加仓库地址和面积、增加中药材、中药饮片、冷藏及冷冻药品相关经营范围；4.企业申请核减麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品、放射性药品等类别经营范围；5.根据风险管理原则，经审查企业监管档案、三年内检查记录及诚信等情况，认为确有必要组织现场检查的。法定时限：15个工作日承诺时限：7个工作日8《药品经营许可证》（零售连锁总部）许可事项变更1.《药品经营企业申请变更登记审批表》；2.企业申请变更的报告；3.专项内审报告；4.企业地址文字性变更的证明材料；5.与所变更经营范围相适应的人员资料；6.人员变更决议或决定，人员变更的资质材料；7.注册地址和仓库地址房屋产权或租赁材料；8.企业经营资质证明；9.企业保证声明；10.与新增加仓库相适应的人员资质；11.企业提交申请材料时，由法定代表人提交的，应提供法定代表人身份证明；由代理人提交的，应提供代理人身份证明复印件和法定代表人的《授权委托书》原件；12.申报材料真实性承诺书。1.不符合《湖南省药品批发企业（零售连锁总部）分类验收现场检查标准》企业的相关行政许可事项；2.企业近三年内受到药品监管部门行政处罚的；3.企业申请核减精神药品、医疗用毒性药品、药品类易制毒化学品等经营范围的事项；4.根据风险管理原则，经审查企业监管档案、三年内检查记录及诚信等情况，认为确有必要组织现场检查的。法定时限：15个工作日承诺时限：7个工作日9药品批发企业经营蛋白同化制剂、肽类激素审批1.《经营蛋白同化制剂、肽类激素申报表》；2.企业申请经营兴奋剂目录所列蛋白同化制剂、肽类激素的报告；3.药品经营资质证明；4.经办人授权证明；5.蛋白同化制剂、肽类激素经营的质量管理体系文件；6.企业提交申请材料时，由法定代表人提交的，应提供法定代表人身份证明；由代理人提交的，应提供代理人身份证明复印件和法定代表人的《授权委托书》原件；7.申报材料真实性承诺书。1.不符合《湖南省药品批发企业（零售连锁总部）分类验收现场检查标准》企业的相关行政许可事项；2.企业近三年内受到药品监管部门行政处罚的；3.根据风险管理原则，经审查企业监管档案、三年内检查记录及诚信等情况，认为确有必要组织现场检查的。法定时限：15个工作日承诺时限：7个工作日10第二类、三类医疗器械生产延续许可1.《医疗器械生产许可证延续申请表》；2.医疗器械生产许可证复印件；3.所生产产品的医疗器械注册证复印件；4.最近两年内的医疗器械生产质量规范现场检查记录表和整改报告复印件；5.自查报告和自查自评表原件；6.企业提交申请材料时，由法定代表人提交的，应提供法定代表人身份证明；由代理人提交的，应提供代理人身份证明复印件和法定代表人的《授权委托书》原件；7.持续符合医疗器械质量管理规范和申报材料真实性承诺书。1.生产品种含第三类医疗器械的生产企业；2.生产品种含“新冠检测试剂、医用口罩、防护服、体温计、血氧仪、制氧机、呼吸机”等疫情防控产品生产企业；3.有受托或委托生产情形的医疗器械生产企业；4.两年内未接受过《医疗器械生产质量管理规范》现场监督检查的；5.两年内有产品监督抽检不合格、投诉举报经查属实的；6.未按要求上报上年度质量管理体系年度自查报告的；7.两年内有违法违规行为受到药品监督管理部门行政处罚的。法定时限：20个工作日承诺时限：5个工作日医疗器械生产许可证有效期届满前90个工作日至30个工作日期间提出申请11化妆品生产延续许可1.化妆品生产许可证申请表；2.《化妆品生产许可证》正、副本原件；3.企业按照《化妆品生产质量管理规范检查要点》开展自查并撰写的自查报告；4.申报企业提交原许可事项（如生产场地、生产条件、发证单元、检验能力、生产技术和工艺等）未发生实质性改变的承诺书；5.企业提交申请材料时，由法定代表人提交的，应提供法定代表人身份证明；由代理人提交的，应提供代理人身份证明复印件和法定代表人的《授权委托书》原件。生产许可项目发生变化，可能影响产品质量安全的生产设施设备发生变化，或者在化妆品生产场地原址新建、改建、扩建车间的，化妆品生产企业应当申请变更法定时限：15个工作日承诺时限：5个工作日化妆品生产许可证有效期届满前90个工作日至30个工作日期间提出申请相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》（国家药监局公告2023年第15号，以下简称新《办法》）已于2023年1月19日发布，将于7月1日起施行。为做好新《办法》实施有关工作的过渡和衔接，现将有关事宜公告如下：一、 自2023年7月1日起，药物非临床研究质量管理规范认证（以下简称GLP认证）和药物非临床安全性评价研究机构监督管理按照新《办法》执行。对通过GLP认证的药物非临床安全性评价研究机构（以下简称GLP机构）发给新版药物GLP认证证书（以下简称GLP证书，样式见附件），证书有效期为5年。二、 对新《办法》实施前已取得药物GLP认证批件的机构，至2023年6月30日末次定期检查（或者首次认证）未满3年的，应当在末次定期检查（或者首次认证）期满3年后6个月内按照新《办法》规定提出延续申请；已满3年的，应当在2023年12月31日之前按照新《办法》规定提出延续申请。逾期未提出延续申请的GLP机构，其GLP认证批件不再有效，按新《办法》规定予以注销。三、为进一步提升工作质量和效率，国家药监局将于2023年7月1日起实施GLP认证受理、审查、审批全流程电子化。GLP机构可以访问国家药监局网上办事大厅（https://zwfw.nmpa.gov.cn/），登录法人空间，在“账号设置”-“账号绑定”栏目中点击“药物非临床研究质量管理规范认证电子申请”，完善机构信息并经核查中心激活后办理相关事项。办理进度可以在网上办事大厅法人空间“我的办件”中查询。GLP证书为电子证照，制证完成后将推送至国家药监局网上办事大厅法人空间“我的证照”栏目中，GLP机构可以自行下载。　各省（区、市）药监局可以通过国家药品智慧监管平台登录药品业务应用系统（审批备案类），在电子证照栏目中查看并下载GLP证书。公众可以通过国家药监局网站的“药品查询”栏目进入“GLP认证”，查看2023年7月1日以后批准的GLP认证信息。四、请各省（区、市）药监局组织行政区域内GLP机构认真学习新《办法》以及相关要求，严格执行有关规定，确保药物非临床安全性评价研究工作质量。五、各省（区、市）药监局应当将GLP机构检查作为日常监管的重要内容纳入工作计划，加强监督管理。对监督检查中发现违法违规行为的，坚决依法予以查处。特此公告。附件：药物GLP认证证书样式国家药监局2023年6月19日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实《优化营商环境条例》、《法治安徽建设规划（2021-2025年）》等法规规定，持续优化我省药品监管领域营商环境，进一步推动我省医药产业高质量发展，有效保护公民、法人或者其他组织的合法权益，切实保障药品监管部门在实施行政指导中正确履行职责，结合药品监管工作实际，省药监局起草了《安徽省药品监管领域行政指导工作规则（征求意见稿）》。现向社会公开征求意见。若有修改意见和建议，请于2023年7月22日前，通过书面或通过电子邮件反馈。通讯地址：合肥市马鞍山路509号省政务大厦B区12-14F，邮政编码：230051；电子邮箱：jinyh1982@sina.com。联系人：金永宏；联系电话：62999238。附件：1.安徽省药品监管领域行政指导工作规则（征求意见稿）2.安徽省药品监管领域行政指导工作规则 起草说明安徽省药品监督管理局2023年6月21日附件1安徽省药品监管领域行政指导工作规则（征求意见稿）第一条（制定目的和依据）　为推进和规范全省药品监管领域行政指导工作，保护和增进公民、法人或者其他组织（以下简称行政相对人）的合法权益，增强柔性监管执法成效，根据《优化营商环境条例》、《法治安徽建设规划（2021-2025年）》等法规规定，结合药品监管工作实际，制定本规则。第二条（适用范围）　全省各级药品监督管理部门及其派出机构（以下统称药品监管部门）实施行政指导，依照本规则执行。法律、法规和规章等另有规定的，从其规定。第三条（行政指导含义）　本规则所称行政指导，是指药品监管部门在其法定职权范围内，运用非强制性措施，引导行政相对人做出或不做出某种行为，以实现行政管理目的的行政活动。第四条（行政指导实施原则）　实施行政指导应当遵循以下基本原则：（一）合法原则。实施行政指导应当在法定职责范围内行使，不得超越法定权限和管辖范围，不得违犯法律的基本原则和具体规范，不得与国家政策相抵触。（二）自愿原则。实施行政指导必须以行政相对人自愿为前提，维护行政相对人的合法权益，不得采取或者变相采取强制性措施强迫行政相对人接受行政指导。（三）公平公正公开原则。实施行政指导应当公平公正，不得损害公共利益或其他行政相对人的合法权益。除涉及国家秘密、商业秘密、个人隐私外，行政指导信息应当公开。第五条（行政指导实施方式）　药品监管部门实施行政指导可以采取以下方式：（一）在行政相对人办理行政许可、备案等事项时，就办理流程、提交材料等方面，给予行政相对人具体的指点指引、说理释惑、辅导帮助。（二）在开展监督检查、专项整治等日常监管活动中，将行政相对人理应知晓或容易疏忽、出错的问题和事项善意地告知、提示；在发现行政相对人有可能发生违法违规行为时，进行劝告、预警。（三）在案件查办过程中，发现违法行为可能造成危害后果，或者违法行为可能升级等情形时，向行政相对人提出建议、表明意见，纠正违法行为、避免违法行为扩大和再次违法。（四）对药品监管工作中的日常监管、监督抽检、不良反应监测、执法案例等信息进行收集、整理、公开，为行政相对人规范行为提供参考，引导行政相对人自觉遵守法律、法规和规章。第六条（行政指导与行政处理的关系）　发现行政相对人有违法违规行为且依法应当予以行政处理的，不得以行政指导代替行政处理。但在行政处理的过程中，可辅以行政指导。第七条（实施行政指导的管辖）　各级药品监管部门在本行政区域内实施行政指导。第八条（实施行政指导机构和职责分工）　药品监管部门业务机构根据自身职能，负责实施具体行政指导工作；其法制机构负责行政指导的组织协调、经验交流、监督检查等工作。第九条（实施行政指导的启动）　药品监管部门可以依职权主动实施行政指导，也可以依行政相对人申请实施行政指导。第十条（依职权主动行政指导的实施）　药品监管部门在履行职责过程中，认为有必要主动实施行政指导的，应当告知行政相对人有关行政指导的目的、内容、理由、依据、实施人员等事项。需要行政相对人事先做相应准备的，应当提前告知行政相对人。药品监管部门发现行政相对人有违法行为时，应当主动实施行政指导，促使行政相对人及时纠正违法行为，减轻危害后给予果，主动采取补救措施，及时履行行政处理决定。第十一条（依申请行政指导的实施）　药品监管部门对行政相对人提出的实施行政指导申请，应当在5个工作日内作出决定。对依申请实施的行政指导，行政相对人可以要求撤回或者变更申请。第十二条（行政指导实施形式）　实施行政指导可以采取口头或者电话、短信、电子邮件、发放材料等简易形式，也可以采取书面形式。当场解答行政相对人对有关事项的疑问、当场针对行政相对人生产经营活动中的违法倾向进行预警或者劝告、当场发放药品监管宣传资料等事项简单、时效性强的行政指导，药品监管部门可以采取简易形式实施。采用书面形式实施行政指导的，应当载明行政指导的对象、目的、时间、内容和实施人员等内容，并依法送达行政相对人。第十三条（行政指导实施的终止）　有下列情形之一的，应当终止实施行政指导:(一)行政相对人明确表示拒绝行政指导、撤回申请或者要求停止行政指导的;(二)作为行政指导实施对象的自然人死亡的，或者作为行政指导实施对象的法人或者其他组织终止的;(三)实施行政指导时的法律依据或者政策依据已经发生变化，继续实施将违反现行法律、法规、规章的规定，或者与国家政策相抵触，或者将损害他人合法权益、社会公共利益的;(四)其他需要终止实施行政指导的情形。第十四条（行政指导实施材料的归档）　行政指导经办人员应当在实施过程中全面、及时、客观地做好有关材料的收集、整理工作，行政指导实施完毕或者终止后，应当在30个工作日内立卷、归档。第十五条（行政指导的监督检查）　药品监管部门应当加强对本级以及下级部门实施行政指导工作的监督检查，对行政指导实施是否超越法定职责、是否符合规定程序和要求、是否谋取不正当利益等内容，定期或不定期开展监督检查。第十六条（行政指导的责任追究）　药品监管部门在监督检查中发现行政指导行为违法或者不当的，应当及时予以纠正，并依法依纪追究相关单位和人员责任。第十七条（行政指导的激励）　药品监管部门应当对典型的行政指导事例及时总结推广，对成绩显著的单位和个人给予表扬。第十八条（解释权及实施日期）　本规则由安徽省药品监督管理局负责解释，自印发之日起施行。附件2《安徽省药品监管领域行政指导工作规则》起草说明一、起草背景根据《优化营商环境条例》第五十九条“行政执法中应当推广运用说服教育、劝导示范、行政指导等非强制性手段”的规定，以及《法治安徽建设规划（2021-2025年）》中“切实改进和创新执法方式，加强行政指导、行政奖励、说服教育、劝导示范等非强制性执法手段的运用”的部署要求，持续优化我省药品监管领域营商环境，不断推进包容审慎监管，积极探索柔性执法方式，有效保护公民、法人或者其他组织的合法权益，进一步推动我省医药产业高质量发展，切实保障药品监管部门在实施行政指导中正确履行职责，结合药品监管工作实际，省药监局起草了《安徽省药品监管领域行政指导工作规则（征求意见稿）》。二、起草过程为持续深化“一改两为”全面提升工作效能，认真贯彻落实改进和创新执法方式的新部署新要求，省药监局在今年年初将在药品监管领域探索建立行政指导工作机制纳入年度工作计划，并按工作职责确定由政策法规处牵头起草。政策法规处结合药品监管行政执法实践，选取免罚清单实施环节办理行政指导进行规制。在起草过程中，政策法规处全面梳理有关法律法规、政策措施和行政指导实践经验做法，于今年6月初制定了《安徽省药品监管领域轻微违法行为免予处罚清单实施后行政指导工作办理意见（草案）》。为确保草案的可操作性、实用性，政策法规处先后于6月7日和6月15日赴阜阳市、合肥市进行调研，广泛听取一线监管人员和医药企业的修改完善意见。在调研走访中，一线监管人员结合药品监管执法实践，指出实施轻微违法行为免予处罚所占药品监管执法比重较小，在免罚清单实施环节对行政指导进行规制意义不大、操作性不强。在调研座谈中，医药企业纷纷提出在药品监管政策、生产经营规范等方面亟需行政指导。结合调研情况，政策法规处决定建立涵盖行政审批、日常监管、案件查办等整个药品监管环节的行政指导机制，并综合修改完善意见，不断对条文进行研讨和修改，最终形成了《安徽省药品监管领域行政指导工作规则（征求意见稿）》。三、主要内容《安徽省药品监管领域行政指导工作规则（征求意见稿）》共18条，主要内容包括：（一）规定了制定目的依据、适用范围、行政指导含义以及实施行政指导遵循的基本原则。明确行政指导的含义是药品监管部门在其法定职权范围内，运用非强制性措施，引导行政相对人做出或不做出某种行为，以实现行政管理目的的行政活动。明确实施行政指导应当遵循合法原则、自愿原则和公平公正公开原则。（二）详细列举了实施行政指导的四种方式，适应基层药品监管执法实践，对行政指导的方式不做理论上的一一列举，明确实际工作中的指点指引、说理释惑、辅导帮助、劝告预警、建议意见、行为引导等非强制性措施，都属于行政指导方式，保证行政指导实施的可操作性、实用性；积极响应企业呼声，明确行政指导涵盖行政审批、日常监管、案件查办等整个药品监管环节，有利于医药企业提升合法合规水平，有效促进我省医药产业高质量发展。规定了行政指导与行政处理的关系、实施行政指导的管辖以及机构和职责分工，明确业务机构负责实施行政指导工作，法制机构负责行政指导的组织协调、经验交流、监督检查等工作。（三）规定了实施行政指导的启动程序、具体实施流程和需要注意的问题，以及行政指导实施形式、终止情形和材料归档要求。以为行政相对人提供方便快捷的行政指导、不增加一线监管人员负担为目标，明确规定实施行政指导可以采取口头或者电话、短信、电子邮件、发放材料等简易形式，也可以采取书面形式；对采取书面形式的行政指导，也没有要求制作统一的行政指导文书，仅就行政指导文书的内容作出规定，在实际工作中的各类监督检查表格、记录等都可作为行政指导文书。（四）规定了行政指导监督检查、责任追究和激励表扬等内容。明确药品监管部门应当加强对本级以及下级部门实施行政指导工作的监督检查，将是否超越法定职责、是否符合规定程序和要求、是否谋取不正当利益等情况纳入监督检查内容，并对督检查中发现的违法或者不当行政指导，依法依纪追究相关单位和人员责任。明确要对典型的行政指导事例及时总结推广，对成绩显著的单位和个人给予表扬。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品在细胞来源、类型、制备工艺等方面异质性较大，治疗原理和体内活性作用相较传统药物更加复杂。为给该类产品开展临床试验提供技术指导和建议，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年6月21日人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）一、概述（一）前言干细胞指一类具有自我更新、多向分化潜能的细胞，在再生医学领域有广阔的应用前景。人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品（以下称“干细胞相关产品”）作为重要的再生医学产品，可能应用到几乎涉及人体所有重要组织器官的修复及研究人类面临的许多医学难题，在细胞替代、组织修复、疾病治疗等方面具有巨大潜力。本指导原则中“人源性干细胞”的来源包括人胚干细胞、成体干细胞和诱导多能干细胞，上述来源细胞的具体定义可参见《人源性干细胞产品药学研究与评价技术指导原则》。人源性干细胞衍生细胞治疗产品指由上述人源性干细胞诱导分化，或成熟体细胞转分化获得的细胞治疗产品。当干细胞相关产品进入临床试验时，应遵循《药物临床试验质量管理规范》（2020年修订版）（GCP）等一般原则要求。干细胞相关产品在细胞来源、类型、制备工艺等方面差异较大，而治疗机制和体内活性等相较传统药物更加复杂。为了获得预期治疗效果，干细胞相关产品还可能需要通过特定的给药方法或联合治疗策略来进行给药，因此，在干细胞相关产品的临床研究过程中，需要针对该类产品特点设计严谨科学的试验方案，以保护受试者安全并得到可靠的临床试验数据。（二）目的和适用范围本指导原则适用于按照《药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规进行研发和注册申报的干细胞相关产品，旨在为该类产品开展临床试验的总体规划、设计、实施和试验数据分析等方面提供必要的技术指导，规范药品研发注册申请人（以下简称申请人）及开展药物临床试验的研究者（以下简称研究者）对干细胞相关产品的安全性和有效性的评价方法，并最大程度地保护受试者参加临床试验的安全和权益。部分干细胞相关产品兼具细胞治疗产品和基因治疗产品的特性。本指导原则的目的不是对其监管属性或分类进行认定，而是基于现有认识，对干细胞相关产品开展临床试验时若干技术问题的建议和推荐，内容不具有强制性，随着研究和认识的深入，本原则内容将继续修订和完善。鼓励申请人适时与药品审评中心就具体试验方案的设计和实施细节进行沟通。（三）定义干细胞相关产品临床试验指应用人自体或异体来源的干细胞经体外操作形成产品后输入（或植入）人体，用于疾病防治的临床试验。体外操作包括供体的采集和运输、干细胞相关产品在体外的提取、分离、纯化、培养、扩增、体外刺激、基因编辑或基因修饰、诱导分化、冻存及复苏、运输等。二、临床试验设计（一）一般考虑1、伦理考量伦理审查是保护受试者权益和安全的重要措施，涉及干细胞相关产品的临床试验项目必须进行充分的伦理审查。我国的《药物临床试验质量管理规范》（2020年）、世界医学会的《赫尔辛基宣言》（2013版）以及国际医学科学组织委员会（CIOMS）的《涉及人类健康相关研究的国际伦理指南》（2016年），均制定并确立了人体生物医学研究的伦理标准和科学标准，所有干细胞相关产品临床试验均应遵循临床试验伦理原则和要求。干细胞相关产品临床试验的伦理审查过程应符合我国《药物临床试验质量管理规范》、ICHGCP（E6）等规范文件的要求。干细胞相关产品的临床试验均应符合《涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南》（2019版，附则六：干细胞临床研究伦理审查）规定。2、研究人群临床试验的受试人群选择应该充分评估预期获益和潜在风险，在不同的临床研究阶段，应利用已获得的研究证据分析受试者的获益-风险预期。在干细胞相关产品的早期临床试验中，可依据预期的作用机制、非临床研究数据、临床文献数据、临床经验数据及既往相同或类似的干细胞相关产品的人体研究数据等评估受试者的潜在获益和风险。除了潜在获益和风险的评估，试验数据的可评价性也是选择研究人群的重要考量。（1）健康志愿者鉴于干细胞相关产品的组织来源、处方工艺和制剂形式的多样性，在体内的存活和作用时间尚不明确，且具备自我复制和多向分化潜能，其长期安全性风险尚不明确。此外，鉴于干细胞相关产品特性，体内药物代谢动力学（PK）以及药物效应动力学（PD）的研究方法与传统药物相比尚不成熟，可能给健康受试者带来不确定的安全性风险。因此，干细胞及其衍生细胞治疗产品的临床试验通常不考虑在健康志愿者中进行。（2）适应症人群为一项临床试验选择最适当的受试者时有多方面考量，包括潜在风险和获益，以及研究数据的可解读性等。常规治疗失败、缺乏有效治疗手段的受试者能够承受的治疗风险可能更高，或者其病情更能支持承担风险的合理性。因此，干细胞及其衍生细胞治疗产品在开展临床试验时，应结合产品作用特点、潜在风险和获益、疾病严重性和病情进展等多个因素综合考虑。研究数据的可解读性也是选择适当研究人群时的重要考量，例如，目标适应症的常规治疗（如药物、手术、物理治疗等）可能影响干细胞相关产品安全性和有效性的评估。选择常规治疗无效、且缺乏有效治疗手段的受试者，可能有助于降低常规治疗对干细胞相关产品安全性及有效性评价的影响。如果无法避免干细胞相关产品与常规治疗联合使用，则有必要在临床试验中采用稳定的常规治疗方案，如药物类型、剂量、给药频率等，以提高试验结果的可解读性。（3）儿童受试者对于纳入儿童受试者的临床试验，在儿童开展临床试验前，原则上应已获得相关干细胞相关治疗产品的成人受试者的安全性和耐受性数据。如果申请人拟在无成人安全性研究数据的情况下进行儿童受试者试验，应提供成人研究不可行原因或不首先开展成人研究的依据。3、受试者保护和风险控制（1）受试者筛选除研究人群的一般考虑外，在某些干细胞相关产品的临床试验中，受试者入组时可能正在接受针对目标适应症或其他疾病的治疗。如果受试者在临床试验期间需要暂停现有治疗、或改变现有治疗药物的剂量或给药频率，申请人应谨慎评估暂停或改变现有治疗可能导致受试者病情进展的风险，以及试验产品预期产生的临床获益。只有预期临床获益显著高于暂停或改变现有治疗的疾病进展风险时，才考虑采用该试验方法，同时有必要制定详细的补救治疗方案，避免延误或加重受试者的病情。（2）研究者培训和操作程序记录干细胞相关产品较传统化药或大分子药物，在药物存储监测、细胞复苏、使用配制等方面有较大区别，应该给研究者以及参与临床试验相关操作的研究中心工作人员进行专门培训。对于干细胞相关产品可能产生的不良事件以及预防和处理措施也需要制定相关文件，并对研究者进行相关培训。当研究者和操作人员的临床经验和技能可能影响产品使用的安全性和有效性时，申请人应该明确参与临床试验的研究者和操作人员的基本资质要求，并对研究者和操作人员进行必要培训。某些情况下（例如同一研究中心有多个操作者），对相关人员进行统一的，特定给药及治疗操作程序的培训，可有效减少配药、给药治疗过程操作差异对于试验数据的影响，有助于研究结果的解读。详细的书面标准操作规程（SOP）也能有助于确保产品给药的安全性和一致性。仔细记录给药过程和后续观察有助于识别研究者和操作人员对方案的依从性，还有助于分析操作或治疗差异与临床结局之间的相关性，并识别可能的操作或治疗优化。（3）研究停止规则在目前国内已经开展的干细胞相关产品药物临床试验中，尚未观察到反复出现的严重安全性风险，但考虑到有限的数据量以及观察时间较短，产品安全性仍需要持续评估。此类产品的试验方案建议包括研究停止规则，以及时控制暴露于风险的程度和受试者人数。研究停止规则通常规定事件（如同适应症或给药方式相关的特定医学事件或死亡）的严重性或发生频率，达到后将暂停入组和给药，直至情况得到评估。基于评估结果，可能修订临床研究方案以降低受试者的安全风险。修订内容一般包括入组标准的修订（例如排除出现特定不良事件风险较高的受试者人群），或者剂量降低、产品配制或给药方式的调整、或受试者安全监测方案的改进等。在研究方案进行调整改进以后，可能考虑恢复试验。因此，研究停止规则不一定终止试验。合理设计的停止规则允许研究者评估和解决在试验过程中识别的风险，确保受试者风险维持在合理水平。（4）风险控制干细胞相关产品的临床安全性受细胞来源、细胞类型、增殖和分化潜能、制备工艺、作用活性等多重因素影响，不良反应的发生时间和严重性也与细胞在体内的存活、增殖和分布等特征密切相关。在临床试验方案中需根据产品特点和前期研究结果，针对临床试验中可能出现的安全性风险，制定全面、可操作的风险控制方案，对具体风险的预防、识别、诊断、处理和预后随访等进行详细描述。4、其他考虑（1）个体化治疗产品的考虑对于自体来源的干细胞及其衍生细胞治疗产品，其生产过程高度个体化，需要为每例受试者单独生产，生产过程可能需要数周时间。如果产品生产出现问题，可能导致受试者无法参加临床试验。临床试验过程中出现生产失败时，深入分析失败原因非常重要，这些分析可能有助于改善后续试验的受试者筛选标准，降低生产失败概率，或者针对生产失败制定应急治疗方案，改进后续临床试验设计。研究方案还应明确规定，对于生产失败无法按计划给药的受试者，是否再次尝试生产和治疗，以及是否将招募新的受试者入组，以替换未接受治疗的受试者。不能按计划治疗是临床试验可行性评估的一部分，也可能是一个重要的试验中止点（甚至终点），应制定计划统计未能治疗的受试者比例，分析未能进行产品给药的原因，并评估未能给药对受试者造成的后果。（2）临床试验的可行性评估很多干细胞相关产品的生产环节和给药过程需要专门的设备和操作程序，产品的保存、转运和使用过程较传统药物复杂，建议在首次人体试验正式实施前，研究评估干细胞及其衍生细胞治疗产品运输、研究中心存储、配制、放行检验等各个环节操作的可行性，并制定相应的实施方案，对临床试验早期发现的产品供应、保障程序中存在的问题，需要及时处理解决。（3）非临床研究数据非临床研究数据有助于了解干细胞相关产品的作用机制、体内增殖/分化/迁移、急性和长期毒性、致瘤性等生物学特性，是人体临床研究的重要补充，对于确定临床研究的给药方案、预测细胞在人体内的分布和安全性等有重要意义。申请人开展干细胞相关产品的临床研究前，须参考药品审评机构及ICH等发布的相关指导原则开展非临床研究，并在注册申报时递交给药品审评机构。（二）探索性临床试验1、探索性试验的目的早期探索性试验，尤其是首次人体试验（firstinhuman,FIH）的主要目的是探索安全性和耐受性。安全性评估包括对潜在不良反应性质和发生率的评估及其与剂量之间关系的估计。干细胞相关产品的探索性试验设计，通常还会考虑不同于其他药品的临床安全性问题（例如体内异常增殖和成瘤性、宿主抗移植物反应等）。探索性试验的一个常见次要目的是对产品活性进行初步评估，如临床症状改善、细胞在体内的增殖存活和生物分布、药效学活性及生物学活性相关指标等，为后续验证性临床试验确定给药剂量和给药方案，以及明确研究设计、研究终点、统计假设等提供数据基础。2、剂量选择和递增探索（1）临床起始剂量与其他传统药物相比，干细胞相关产品的非临床研究方法受到多种因素影响，例如动物模型的选择、免疫应答的种属差异等，对人体安全起始剂量的预测可能不如小分子药物精确。如果有可用的动物实验或体外数据，可能有助于判断初始细胞剂量的风险水平。如果有同类或相关产品的既往临床数据（即使采用不同给药途径或不同适应症），也有助于预测临床起始剂量。（2）剂量递增和队列规模干细胞相关产品在FIH试验中选择剂量增幅时，应考虑非临床研究及类似产品的临床数据中剂量变化对受试者安全性和有效性的影响。对每一剂量水平的受试者数量的要求，应考虑不同适应症人群对风险的可接受程度，或者安全性的评价要求。相对于严重危及生命疾病的患者，在慢性病或非致命性疾病患者中开展临床试验时，可能需要通过更大的队列规模提供更高的安全保障。此外，其他研究目的，如耐受性和临床药理学活性评估等也可能影响队列规模及剂量增幅的设计。（3）给药方式在FIH试验中，一般采用受试者之间设置一定间隔、逐例给药的方式，避免多个受试者同时暴露而增加安全性风险。对首例患者应加强不良事件监测，还要考虑迟发性不良事件。向同一剂量组内下一例受试者或下一个剂量组受试者给药前，应规定一定的随访间隔，以观察急性和亚急性不良反应。间隔期的选择一般基于非临床研究中急性或亚急性毒性的发生情况，细胞在体内的活性持续时间和/或既往类似产品在人体中的应用经验。干细胞相关产品可能在受试者体内长期存活，在对产品毒性和活性持续时间有初步了解之前，可能较难预测重复给药的风险。因此，建议首次用于人体的干细胞相关产品采用单次给药方案。当已有研究证据提示安全性风险较低且多次给药可能增加活性时，在早期试验中有可能采用多次给药的方式。（4）最大耐受剂量对最大耐受剂量（maximumtolerancedose,MTD）的摸索通常通过剂量递增设计实现。干细胞相关产品可接受的毒性或不良反应的严重程度，应基于疾病的严重性和获益风险预期进行判断，建议申请人在临床试验方案中明确探索方法。对于干细胞相关产品，还可以通过剂量探索确定其生物学活性范围或最佳有效剂量，如果在较低剂量水平可以观察到稳定的生物学活性或临床获益，申请人可能不必要确定MTD。但须认识到，早期研究往往难以准确估计产品的有效推荐剂量，申请人需仔细评估早期研究未能确定MTD对后续试验的影响，原则上确证性临床试验剂量不应超出探索性研究的剂量范围。3、探索性试验对照设置早期探索性临床试验以观察安全性为主，对照设置的重要性不如确证性试验，如果合并用药影响本品的不良反应观察，或者在早期探索性研究中初步观察产品活性或疗效，申请人可能有必要设置对照。当临床上对疾病进程的认识尚不充分，或入组受试者的疾病严重程度差异很大时，设置平行对照组对于评价试验产品的安全性或有效性就更加重要。如果需要设置对照，对照品的选择应考虑研究目的、疾病的进展程度和严重性、治疗选择等多重因素，例如，I期临床试验采用安慰剂对照/空白对照可能有助于评价试验产品的安全性，并初步评价有效性。4、探索性试验的其他考虑申请人可以基于总体临床研究规划考虑早期探索性研究的设计，在早期研究中纳入有助于未来产品研发的设计要素，例如，在I期临床试验中设置有效性或体内药效学观察指标，以收集有效性的初步证据。申请人可能考虑将早期研究设计为I期和II期合并进行的I/II期试验，在剂量递增和推荐剂量明确后，进入扩展期，以推荐的剂量水平继续入组额外的患者，进一步观察干细胞相关产品的疗效。如果采用该类设计，在试验方案中应明确从剂量递增阶段转到扩展阶段的原则和方法。（三）确证性临床试验与其它药物一样，干细胞相关产品的确证性研究（或关键研究）的目的是确认探索性研究中初步提示的安全性和疗效，为药品注册提供关键的获益/风险评估证据。确证性研究的目标人群、主要和次要终点的选择、研究持续时间、样本量估计和统计学设计等应符合具体治疗领域的一般指南要求。1、对照和设盲良好的随机对照试验（randomizedcontrolledtrial,RCT）是确证性研究中优先推荐的设计方法，该研究方法可以消除受试者的基线差异、减少偏倚，有利于客观评价试验产品的治疗效果。对于某些适应症，可能缺少合适的对照药物，或伦理上不宜采用安慰剂作为对照药，可考虑与最佳支持性治疗进行对照。干细胞相关产品的确证性试验通常建议保持盲法，对于部分自体来源的干细胞及其衍生细胞治疗产品，研究者或医务人员参与细胞的采集并配合操作给药过程，这种情况下有必要采用其它方法降低试验的偏倚，如设立不受研究者影响的独立审评委员会（independentreviewcommittee，IRC），对临床终点进行判读并作为主要终点的判定标准，或对研究者评估的结果进行敏感性分析。2、疗效和安全性在确证性临床试验中，针对适应症或目标人群选择合理的临床疗效终点是临床评价的基础，支持干细胞相关产品批准的临床试验终点通常应当是直接反映临床获益的指标，疗效指标的评价标准须与适应症相关的诊疗指南或临床共识保持一致。生物学活性指标如细胞因子或生物标志物的变化、合并用药或伴随治疗的减量或停止等通常不作为确证性临床试验的主要疗效评价标准。任何未经验证的终点或替代终点应首先在探索性研究中确认与患者临床获益的相关性后，才能用于确证性临床试验。干细胞相关产品可以在体内存活较长时间，并产生长期疗效。对于异体来源的干细胞相关产品，反复给药可能诱导机体产生免疫应答，进而降低重复给药的有效性或增加安全性风险。因此，确证性试验的临床终点还应关注疗效的持续时间，建议申请人根据目标人群的疾病特点和临床获益评价标准，设置足够的观察期以评价受试者的长期获益。在确证性临床研究阶段应继续监测安全性风险，分析重要和潜在的风险信息，包括迟发性不良事件（如致瘤性）的发生率、严重性和危险因素等，并有必要采取措施使风险最小化。安全性分析集应足够大，以充分评价干细胞相关产品的安全性，以确保上市后的安全使用。如果临床试验过程中出现药学重大变更，应在确证性试验开始之前实施这些变更，并从临床角度评价工艺变更对产品疗效和安全性的影响。三、临床试验结束后研究（一）临床试验受试者的长期随访由于干细胞相关产品长期存活及持久性作用的不确定性，申请人应对临床试验期间接受治疗的所有受试者进行适当的长期随访。建议申请人在完成临床试验方案设定的访视后，继续关注受试者的疾病预后、长期疗效、免疫功能变化以及肿瘤形成等迟发性安全风险，并观察产品在体内的持续存在时间、免疫原性等。随访时间主要取决于干细胞相关产品的风险水平、疾病进程的认识等，应在不短于迟发不良反应事件预期发生的时间段内，尽量观察到由于产品特性、暴露性质等给受试者造成的风险。干细胞相关产品的风险水平与多种因素有关，如细胞来源、增殖或分化潜能、体内存活和作用时间、是否有外源基因表达、是否具有转分化能力等。例如，间充质干细胞产品的增殖或分化潜能有限、免疫原性相对较低，建议对于异体间充质干细胞或符合间充质干细胞特征的细胞治疗产品进行不少于2年的随访，对于自体间充质干细胞或符合间充质干细胞特征的细胞治疗产品进行长期随访，以观察成瘤性等迟发性安全风险。其他类型的干细胞相关产品，需要根据细胞特性或风险水平进行适当调整。根据临床试验的研究计划和持续时间，长期随访可能作为临床试验的一部分，或者设计为一项单独研究，如果对长期监测有一个单独的研究方案，在受试者参加临床试验前，除获得受试者对临床试验的知情同意外，还应获得其对长期随访研究计划的知情同意。如果长期随访作为临床试验的一部分，随访时间可能超过主要终点或获益风险评估所需要的观察时间，这种情况下，通常无需在开始后续试验或提交上市申请之前完成长期随访。儿童受试者可能因较为年幼而存在长期药物活性影响，干细胞相关产品给药后的长期随访可能需要监测对生长和发育的影响，因此，较长时间的临床随访数据对于评估安全性和发育影响可能很重要，尤其是在婴儿和年幼儿童中进行临床试验时。与成人相比，在儿童受试者中监测长期安全性和作用持续时间可能更加困难，申请人在拟定长期随访计划时应予以妥善考虑。（二）上市后研究或监测干细胞相关产品的治疗方式和体内活性特征与传统小分子或生物大分子药物有较大区别，目前尚缺乏该类产品在人体中大规模研究和应用的经验。由于临床试验的持续时间和受试者数量有限，上市后通过收集真实世界数据，有助于进一步观察产品的长期疗效，或暴露罕见的不良反应等。因此，申请人取得产品的上市许可后，可能有必要通过上市后观察性研究或重点监测等方式，收集真实世界中的有效性及安全性等信息，并通过药品定期安全性更新报告（PSUR）或药品再注册等途径与监管部门进行沟通。四、干细胞备案临床研究结果用于药品注册审评的评价要点原国家卫生计生委和原国家食品药品监管总局于2015年7月印发的《干细胞临床研究管理办法（试行）》（以下称“管理办法”）和《干细胞制剂质量控制及临床前研究指导原则（试行）》对干细胞备案临床研究提出了明确的技术要求，依据管理办法开展干细胞临床研究后，如申请药品注册临床试验，可将已获得的临床研究结果作为技术性申报资料提交并用于药品评价。如果申请人向药品监督管理部门递交药物临床试验申请之前，已按管理办法要求开展了备案的干细胞临床研究，并拟用于药品注册申报，应按照《生物制品注册分类及申报资料要求》，提供备案临床研究中使用的干细胞相关产品的药学、非临床及临床研究相关信息，其中，临床研究报告应按照《ICHE3：临床研究报告的结构与内容》进行撰写并提交。如果申请人未能提供符合药品注册相关法规要求的研究信息，药品审评部门可能无法对备案临床研究结果进行技术评价。药品审评部门对备案临床研究结果进行技术评价的主要目的和评价标准与药物临床试验相同，即判断干细胞相关产品的安全性、有效性或体内增殖存活和代谢特性等是否达到临床研究的预期目标。如果申请人拟将备案临床研究数据用于支持药品注册，应基于取得的备案临床研究结果，制定后续研发规划或后续临床试验方案，明确研究目标、研究人群和研究方法等。（一）干细胞备案临床研究用于药品注册审评的必要条件1、工艺和质量一致性稳定的生产工艺可以保证细胞治疗产品的质量稳定性，有助于确保临床试验结果的一致性。干细胞备案临床研究数据用于药品注册申报时，申请人应确保干细胞相关产品的药学研究符合药品注册申报的相关技术要求，并提供备案研究中使用的干细胞相关产品的生产工艺参数和生产检验记录等，以证明备案研究中使用的干细胞相关产品与药品注册申报产品的药学一致性或可比性。如果药品注册申请人在临床研究过程中变更了干细胞相关产品的原材料、生产或制备工艺及质量标准等，应解释变更原因，对变更后的产品进行质量可比性研究，并评估变更对产品安全性或有效性的影响，相关研究结果应在递交新药临床试验申请时提供给药品审评部门。2、临床研究的合规性和数据完整性当申请人拟将干细胞备案临床研究结果用于支持药品注册申报时，备案临床研究的策划准备、实施过程、改进和监查记录，以及研究者对临床研究报告真实性、完整性、准确性和可溯源性的确认过程和记录，均应按照《药物临床试验必备文件保存指导原则》的要求进行保存，供药品注册申请人稽查或药品监督管理部门检查。如果临床研究过程中存在违反我国《药物临床试验质量管理规范》、损害受试者利益等情况，或未按照《药物临床试验必备文件保存指导原则》等指导原则保存临床研究原始资料或文件，导致临床研究结果无法溯源，或申请人递交的备案临床研究报告缺乏临床研究的关键信息，如受试者筛选入组和基线情况、给药方法、安全性及有效性评价和随访结果、合并用药等，导致难以对备案研究结果进行评价时，干细胞备案临床研究结果不能作为干细胞相关产品注册申报的支持性证据。（二）干细胞备案临床研究用于药品注册审评的评价结论干细胞相关产品不同临床研究阶段的主要目的、观察指标和试验方法不同，探索性临床试验的研究目的是探索干细胞相关产品的安全性、耐受性以及后续临床试验的给药方案，为确证性临床试验的研究设计、给药方法、观察终点等提供基础。确证性临床试验的研究目的是确证干细胞相关产品的疗效和安全性，为支持注册提供获益/风险评价的基础，同时确定剂量与效应的关系。当备案临床研究数据用于药品注册申报时，申请人需要基于备案临床研究结果，制定产品研发计划及相应的临床试验方案。药品审评部门将对备案研究的科学性、研究进展程度以及积累的安全性或有效性结果等进行分析，在此基础上判断申请人拟定的临床研发计划或临床试验方案是否科学合理。鼓励申请人与药品审评中心就备案临床研究结果，以及拟实施的临床研发计划或临床试验方案等进行沟通交流。基于备案临床研究结果，药品审评部门的评价结论可能包括：1、备案临床研究数据提示较高安全性风险，可能无法获准开展注册临床试验。如果备案临床研究中出现损害受试者健康和安全的严重不良事件，且申请人制定的风险控制措施不能确保及时识别和处置相应安全性风险，并保障受试者安全；或者非临床安全性研究提示重要安全性风险，且已有人体研究数据无法排除相关风险时，申请人可能有必要暂停临床试验，待查明安全性风险原因，完善相关研究并排除安全性风险后，再考虑继续开展临床试验。2、备案临床研究能够提供初步安全性信息，可能需要扩展探索性临床试验以初步探索有效性，并进一步观察安全性。如果备案临床研究对干细胞相关产品的安全性和耐受性进行了初步探索，研究结果可以提供安全剂量范围和/或给药间隔、体内活性和/或药代动力学、剂量效应关系等信息。在这种情况下，申请人可能在备案研究探索的剂量和给药频率范围内，选择特定的剂量和给药频率，在更大规模的受试者中进一步观察安全性，并初步探索干细胞产品的治疗作用，为明确后续临床试验的试验设计、受试人群、主要终点等提供依据。3、备案临床研究结果初步提示干细胞相关产品在目标适应症中的有效性，且预期获益显著高于风险，可能需开展确证性试验以证明干细胞相关产品的临床价值。如果备案临床研究对干细胞相关产品的安全性、体内活性和/或药代特性、剂量效应关系等积累了较充分的研究数据，研究结果初步提示干细胞在特定剂量和/或给药频率下治疗目标适应症的有效性，且预期获益可能显著高于风险。在这种情况下，申请人可能开展确证性临床试验，利用科学的试验设计和统计假设，选择合理的主要终点，对干细胞相关产品的安全有效性进行科学严谨的研究，以提供关键的获益/风险评价证据，证明干细胞相关产品相对于现有治疗手段的临床优势。鼓励申请人在递交申报资料前与药品审评部门进行沟通，就备案临床研究的科学性、研究结果的可靠性及临床研发计划和临床试验方案等进行交流，以提高干细胞相关产品的研究和申报效率。参考文献1.人胚胎干细胞研究伦理指导原则，2003，科学技术部和卫生部2.人体细胞为基础的药物产品指南，2008，欧洲药品管理局3.安全性和有效性随访指南-前沿治疗药物的风险管理，2008，欧洲药品管理局4.临床试验数据监察委员会的操作规范和实践，2013，姚晨等5.干细胞临床研究管理办法（试行），2015，国家卫生计生委、国家食品药品监管总局6.细胞和基因治疗产品早期临床试验设计的考量，2015，美国食品药品监督管理局生物制品评估和研究中心7.药物临床试验数据管理与统计分析的计划和报告指导原则，2016，国家食品药品监管总局8.细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行），2017，国家食品药品监管总局9.干细胞通用要求，2017，中国细胞生物学学会干细胞生物学分会10.涉及人的临床研究伦理审查委员会建设指南，2019，国家卫生健康委医学伦理专家委员会办公室、中国医院协会11.药物临床试验质量管理规范，2020，国家食品药品监管总局、国家卫生健康委12.生物制品注册分类及申报资料要求，2020，国家药品监督管理局13.药物临床试验必备文件保存指导原则，2020，国家药品监督管理局相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为鼓励医疗器械注册申报，缩短审评审批时间，我局依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《境内第二类医疗器械注册审批操作规范的通知》《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》等法规规章文件，起草了《黑龙江省第二类医疗器械注册预申报管理制度（试行）（征求意见稿）》，自2023年6月21日起向社会公开征求意见。如有意见或建议请反馈至邮箱798010752@qq.com ，截止时间为2023年7月4日。联系电话：0451-88313015附件：黑龙江省第二类医疗器械注册预申报管理制度（试行）（征求意见稿）黑龙江省药品监督管理局2023年6月21日黑龙江省第二类医疗器械注册预申报管理制度（试行）（征求意见稿）第一章　总则第一条　为贯彻落实省委省政府大力发展生物经济的战略规划，加快审评审批制度改革，推动我省医疗器械产业高质量发展，鼓励医疗器械注册申报，缩短审评审批时间、助力产品早日上市，根据国务院《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）、中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）、《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《境内第二类医疗器械注册审批操作规范的通知》（国药监械注〔2021〕54号）等法规和规章文件制定本制度。第二条　境内第二类医疗器械注册申请人，拟于全部注册申报材料完成前，对部分申报注册材料提前预审评，适用本制度。第三条　黑龙江省药品监督管理局医疗器械监管处（以下简称“器械监管处”）负责接收预申报注册材料、初步形式审核、编号、意见送达；黑龙江省药品审核查验中心（以下简称“审核查验中心”）负责技术预审评、与申请人沟通、组织专家研评会。第二章　预申报实施第四条　器械监管处对预申报申请材料完整性和合规性进行形式审查，并根据下列情况分别作出处理：（一）申请事项属于本制度适用范围，申请材料齐全、符合预申报第十条内容要求的，予以接收；（二）申请材料存在可以当场更正或补充的，应当允许申请人当场更正或补充；（三）申请材料不符合本制度第十条形式要求的，应当当场或者在3个工作日内一次告知申请人需要补充的全部内容，逾期不告知的，自收到申请材料之日起即为同意接收。第五条　器械监管处对通过初步形式审核的申请资料给予接收编号，接收编号编排方式为:黑械预××××1-××××2，其中××××1为申请的年份；××××2为产品流水号。申请材料自接收之日起2个工作日内转交审核查验中心。第六条审核查验中心负责对预申报材料进行注册技术审评，审评内容包括：（一）依据现行法规对拟提交的注册产品申报材料非临床资料是否完整做出评价；（二）依据现行法规对拟提交的注册产品申报材料是否可以免于临床评价做出判定；（三）其他医疗器械注册申报资料内容。第七条　审核查验中心在收到申请材料应在40个工作日内完成预审评并形成预审评意见（见附件1），预审评意见应当明确告知申请人申报材料存在的缺陷，并及时将预审评意见与申报材料报送器械监管处。第八条　器械监管处收到预审评意见后3个工作日内送达申请人。第三章　基本要求第九条　申请人应具备以下条件：（一）企业营业执照注册地在黑龙江省；（二）企业无不良信用记录；（三）符合国家药品监督管理局公布的其他注册条件。第十条　医疗器械注册预申报申请材料应当至少包括以下材料：（一）监管信息：1.申请表（见附件2）2.术语、缩写词列表3.产品列表4.关联文件5.申报前与监管机构的联系情况和沟通记录（如不适用可不提交）6.符合性声明（二）综述资料：1.概述2.产品描述3.适用范围和禁忌证4.申报产品上市历史（三）非临床资料1.产品风险管理资料2.医疗器械安全和性能基本原则清单3.产品技术要求及检验报告（如委托第三方机构检验，报告可不提交，但需提交委托机构已受理凭证）4.研究资料5.非临床文献6.稳定性研究（四）临床评价资料（申报产品适用范围未在免临床目录部分，需提交临床评价资料。资料可不提交完整版，但需要提交临床评价路径方案。）（五）产品说明书和标签样稿1.产品说明书2.标签样稿第十一条　申请境内第二类医疗器械注册预申报应当遵守相关法律、法规、规章、强制性标准，遵循医疗器械安全和性能基本原则，参照相关技术指导原则，证明注册的医疗器械安全、有效、质量可控，保证全过程信息真实、准确、完整和可追溯。第十二条　申请境内第二类医疗器械注册预申报应当按照国家药品监督管理局有关注册的要求提交相关资料，申请人对资料的真实性负责。注册资料应当使用中文。根据外文资料翻译的，应当同时提供原文。引用未公开发表的文献资料时，应当提供资料权利人许可使用的文件。第十三条预申报的境内第二类医疗器械应当符合适用的强制性标准。产品结构特征、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致的，申请人应当提出不适用强制性标准的说明，并提供相关资料。第四章　附则第十四条　预申报服务是黑龙江省药品监督管理局为省内拟注册的二类医疗器械产品提供注册申报资料预先审查服务。第十五条　医疗器械注册应在收到预审评意见后1年内正式申报，1年内未正式申报注册的，该预审评意见自行失效。仍需进行注册的，应当重新申请。第十六条　本次预申报审评后正式申报时，国家相关法律、法规如有调整，按新规定执行。第十七条　国家药品监督管理局对医疗器械注册另有规定的，从其规定。第十八条　本制度自发布之日起施行。第十九条　本制度由黑龙江省药品监督管理局负责解释。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据药品不良反应监测和安全性评价结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对瓜蒌皮注射液说明书中的【不良反应】和【注意事项】项进行统一修订。现将有关事项公告如下：一、所有上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应附件要求修订说明书，于2023年9月14日前报省级药品监督管理部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。自备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师和患者合理用药。三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应当严格遵医嘱用药。五、省级药品监督管理部门应当及时督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。特此公告。国家药监局2023年6月15日瓜蒌皮注射液说明书修订要求一、应当增加警示语，内容如下：本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应接受过过敏性休克抢救培训，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治。二、【不良反应】项应当包括：监测数据显示，本品可见以下不良反应报告：1.过敏反应或过敏样反应：潮红、寒战、发热、皮疹、瘙痒、心悸、呼吸困难、喉头水肿等，有过敏性休克个案报告。2.皮肤及其附件：皮疹、瘙痒、红斑、多汗等。3.全身性反应：胸部不适、寒战、发热、周身难受、疼痛等。4.神经系统：头痛、头晕、头部不适、麻木、震颤等。5.胃肠系统：恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、腹痛等。6.其他：潮红、心悸、呼吸困难、呼吸急促、血压升高或下降、静脉炎、注射部位的疼痛或瘙痒等。三、【注意事项】项应当包括：1.本品不良反应包括过敏性休克，应在有抢救条件的医疗机构使用，使用者应接受过过敏性休克抢救培训，用药后出现过敏反应或其他严重不良反应须立即停药并及时救治。2.严格按照药品说明书规定的功能主治使用，禁止超功能主治用药。3.严格掌握用法用量。按照药品说明书推荐剂量使用药品。不超剂量、过快滴注和长期连续用药；4.本品为中药注射剂，保存不当可能会影响药品质量；用药前和配制后及使用过程中应认真检查本品及滴注液，发现药液出现浑浊、沉淀、变色、结晶等药物性状改变以及瓶身有漏气、裂纹等现象时，均不得使用。5.严禁混合配伍，谨慎联合用药。本品应单独使用，禁忌与其他药品混合配伍使用。如确需要联合使用其他药品时，应谨慎考虑与本品的间隔时间以及药物相互作用等问题。输注两种药物之间须以适量稀释液对输液管道进行冲洗。6.用药前应仔细询问患者情况、用药史和过敏史。过敏体质者、肝肾功能异常者、老人、哺乳期妇女等特殊人群及初次使用中药注射剂的患者应慎重使用，如确需使用请遵医嘱，并加强监测。7.加强用药监护。用药过程中，应密切观察用药反应，特别是开始30分钟，发现异常，应立即停药，采用积极救治措施，救治患者。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《处方药与非处方药分类管理办法（试行）》（原国家药品监督管理局令第10号）的规定，经国家药品监督管理局组织论证和审定，众生胶囊由处方药转换为非处方药。品种名单（附件1）及非处方药说明书范本（附件2）一并发布。请相关药品上市许可持有人在2024年3月14日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定就修订说明书事项向省级药品监督管理部门备案，并将说明书修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。非处方药说明书范本规定内容之外的说明书其他内容按原批准证明文件执行。药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。自补充申请备案之日起生产的药品，非处方药不得继续使用原药品说明书。特此公告。附件：1.品种名单2.品种非处方药说明书范本国家药监局2023年6月15日品种名单序号品名规格（组成）分类备注1众生胶囊每粒装0.31克甲类双跨非处方药说明书范本众生胶囊说明书请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用[药品名称]通用名称：众生胶囊汉语拼音：[成份][性状][功能主治]清热解毒，活血凉血，消炎止痛。用于上呼吸道感染，急、慢性咽炎，急性扁桃腺炎等症。[规格]每粒装0.31克[用法用量]口服。一次4～6粒，一日3次。[不良反应]监测数据显示，本品有恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮疹、瘙痒、头晕等不良反应报告。[禁忌]对本品及所含成份过敏者禁用。[注意事项]1．忌烟酒、辛辣、鱼腥食物。2．不宜在服药期间同时服用滋补性中药。3．属风寒感冒咽痛者，症见恶寒发热、无汗、鼻流清涕者慎用。4．孕妇慎用，且应在医师指导下使用。5．脾虚大便溏者慎用。6．哺乳期妇女、年老体弱者应在医师指导下服用。7．高血压、心脏病、肝病、糖尿病、肾病等患者应在医师指导下服用。8．扁桃体有化脓或发热体温超过38.5℃的患者应去医院就诊。9．服药3天症状无缓解，应去医院就诊。10.不宜与藜芦、川乌、制川乌、草乌、制草乌、附子或其制剂同用。11．过敏体质者慎用。12．本品性状发生改变时禁止使用。13．请将本品放在儿童不能接触的地方。14．如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。[药物相互作用］如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。[贮藏][包装][有效期][执行标准][批准文号][说明书修订日期][药品上市许可持有人]名　　称：注册地址：邮政编码：电话号码：传真号码：网　　址：[生产企业]企业名称：生产地址：如有问题可与药品上市许可持有人联系相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。