各市（州）市场监管局：《贵州省药品监督管理行政处罚自由裁量权适用规则》已经省药品监管局局长办公会议审议通过，现印发给你们，请结合实际认真执行。附件：1.药品行政处罚自由裁量权基准 .xlsx 2.化妆品行政处罚自由裁量权基准 .xlsx 3.医疗器械行政自由裁量基准 .xlsx贵州省药品监督管理局2023年6月26日（此件公开发布）贵州省药品监督管理行政处罚自由裁量权适用规则第一条  为正确履行药品、医疗器械、化妆品监管职责，保障行政处罚自由裁量权的正确行使，保护自然人、法人和其他组织的合法权益，根据《中华人民共和国行政处罚法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》等有关法律法规，按照《国务院办公厅关于进一步规范行政裁量权基准制定和管理工作的意见》要求，结合本省药品监管工作实际，制定本规则。第二条  各级药品监管部门在法定职权范围内行使药品、医疗器械、化妆品行政处罚种类以及幅度裁量，适用本规则。第三条  本规则所称行政处罚自由裁量权，是指各级药品监管部门在对辖区药品领域违法行为实施行政处罚时，根据法律、法规、规章的规定，综合考虑违法行为的事实、性质、 情节、社会危害程度以及当事人主观过错等因素，决定是否给予行政处罚，以及给予行政处罚的种类和幅度的权限。第四条  各级药品监管部门行使行政处罚裁量权，应当坚持以下原则：（一）法定原则。依据法定权限，符合法律、法规、规章规定的裁量条件、处罚种类和幅度，遵守法定程序。（二）合理性原则。行政处罚的内容要客观、适度、符合理性。（三）公平公正原则。应当公平公正对待自然人、法人和其他组织，在事实，性质，情节及社会危害程度等因素基本相似或者相同的情况下，所适用的法律依据、处罚种类和处罚幅度应当基本相同。（四）过罚相当原则。以事实为依据，处罚的种类和幅度与违法行为的事实、性质、情节、社会危害程度等相当。（五）处罚与教育相结合原则。兼顾纠正违法行为和教育当事人，引导当事人自觉守法。（六）综合裁量原则。综合违法事实、性质、情节、社会危害程度等情况，兼顾地区经济社会发展水平、当事人主客观情况、其他影响裁量的因素等相关因素，实现法律效果、社会效果、政治效果的统一。第五条  行政处罚裁量分为不予行政处罚、减轻行政处罚、从轻行政处罚、一般行政处罚、从重行政处罚五个等级。不予行政处罚是指因法定原因对特定违法行为不给予行政处罚。减轻行政处罚是指适用法定行政处罚最低限度以下的处罚种类或处罚幅度。包括在违法行为应当受到的一种或者几种处罚种类之外选择更轻的处罚种类，或者在应当并处时不并处；也包括在法定最低罚款限值以下确定罚款数额。从轻行政处罚是指在依法可选择的处罚种类和处罚幅度内，适用较轻、较少的处罚种类或者较低的处罚幅度。一般行政处罚是指在依法可选择的处罚种类和处罚幅度内，综合裁量，适用处罚种类或者处罚幅度。 从重行政处罚是指在依法可选择的处罚种类和处罚幅度内，适用较重、较多的处罚种类或者较高的处罚幅度。第六条  实施行政处罚时，应当综合考虑以下因素进行裁量：（一）当事人主观过错程度；（二）当事人履行主体责任情况；（三）涉案产品风险性；（四）违法行为性质严重程度；（五）违法行为涉及的规模或区域范围；（六）违法频次及持续情况；（七）违法行为的危害后果、社会影响程度；（八）其他依法应予考虑的因素。第七条  具有下列情形之一的，应当依法不予行政处罚：（一）不满十四周岁的未成年人有违法行为的；（二）精神病人、智力残疾人在不能辨认或者不能控制自己行为时有违法行为的；（三）违法行为轻微并及时改正，没有造成危害后果的；（四）违法事实不能成立的；（五）违法行为在二年内未被发现的，不再给予行政处罚；涉及公民生命健康安全、金融安全且有危害后果的期限延长至五年，法律另有规定的除外。（六）无主观过错的；（七）法律、法规、规章规定的其他应当不予行政处罚的。以下情形同时存在的，属于第（三）项所述“违法行为轻微并及时改正，没有造成危害后果”：（一）涉案产品风险性低且未销售或使用的；（二）主动停止违法行为的；（三）尚未造成危害后果或不良社会影响的。对当事人的违法行为依法不予行政处罚的，药品监管部门应当对当事人进行教育。第八条  初次违法且危害后果轻微并及时改正的，可以不予行政处罚。第九条  具有下列情形之一的，应当予以减轻行政处罚：（一）已满十四周岁不满十八周岁的未成年人有违法行为危害后果轻微的；（二）受他人胁迫和诱骗实施违法行为，且积极配合调查的；（三）当事人因残疾或者重大疾病等原因生活确有困难的；（四）主动供述药品监管部门未掌握的违法行为的；（五）配合药品监管部门查处违法行为有立功表现的，包括但不限于当事人揭发药品、医疗器械、化妆品重大违法行为或者提供其他重大违法行为的关键线索或证据，并经查证属实的；（六）法律、法规、规章规定的其他应当减轻行政处罚的。第十条  具有下列情形之一的，可以予以减轻行政处罚：（一）主动采取改正、召回或者赔付等措施，消除危害后果的；（二）有充分证据证明不存在主观故意或者重大过失，且生产、销售行为符合质量管理规范，使用行为符合医疗机构药事管理相关规定的；（三）同时具有两个或两个以上适用从轻行政处罚情形的；第十一条  已满十四周岁不满十八周岁的未成年人有违法行为的应当予以从轻行政处罚。第十二条  具有下列情形之一的，可以予以从轻行政处罚：（一）已销售或使用的涉案产品经专家论证认为风险性低的；（二）生产、批发环节产品货值金额10000元以下，或者零售环节产品货值金额3000元以下，危害后果轻微的；（三）主动采取改正、召回或者赔付等措施，减轻危害后果的；（四）当事人生产、经营行为符合质量管理规范，使用行为符合医疗机构药事管理规定，因其他原因造成违法后果的；（五）在共同违法行为中起次要或者辅助作用的；（六）积极配合药品监管部门调查，如实陈述违法事实并主动提供证据材料的；（七）当事人因残疾或者重大疾病等原因，生活确有困难的；（八）法律、法规、规章规定的其他应当从轻行政处罚的。尚未完全丧失辨认或者控制自己行为能力的精神病人、智力残疾人有违法行为的，可以从轻或者减轻行政处罚。第十三条  有下列情形之一的，可以依法从重行政处罚：（一）有《药品管理法》第一百三十七条规定的情形的；（二）生产、销售以孕产妇、婴幼儿、儿童、老年人、危重病人为主要使用对象的假劣医疗器械、化妆品的；（三）违反法律、法规、规章规定，生产、销售医疗器械、化妆品，造成人身伤害后果的；（四）当事人拒绝、逃避、阻碍监督检查、调查处理；或者采取妨碍、逃避、暴力、威胁或者其他不正当手段抗拒、拒不配合执法人员查处违法行为；或者伪造、销毁、隐匿有关证据材料的，或者以擅自启封、转移、隐匿、改动、毁损、变卖等方式动用被查封、扣押物品、场所的；（五）违法行为发生在自然灾害、重大活动期间或者发生突发公共安全事件时；（六）当事人胁迫、诱骗或者教唆他人实施违法行为的；（七）当事人对行政执法人员、举报人、投诉人、证人实施打击报复的；（八）造成较大财产损失的，或者造成恶劣影响的，或者引发群体性事件的；（九）法律、法规、规章规定的其他可以从重处罚的。第十四条  除第七条到第十条规定的不予、减轻、从轻和从重行政处罚的其他情形，应当适用一般行政处罚。第十五条  具有下列情形之一的，可以按照药品相关法律法规和规章规定的“情节严重”进行处罚：（一）违法行为已造成人员伤亡、较大财产损失等严重危害后果的；（二）违法行为被新闻媒体、网络曝光，造成较大社会负面影响的；（三）生产、经营企业发现其生产、销售的产品存在安全隐患，可能对人体健康和生命安全造成损害，不通知销售者停止销售，不告知消费者停止使用，不主动召回产品，不向药品监管部门报告，造成严重后果的；（四）拒绝、逃避监督检查，或者伪造、销毁、隐匿有关证据材料的，或者擅自动用查封、扣押物品，导致假劣药品难以追缴、危害后果难以消除或者造成严重后果的；（五）生产、经营企业故意隐瞒问题产品来源或流向，导致无法追溯，造成严重后果的；（六）依法责令限期改正违法行为，在限期内拒不改正，违法行为仍在持续的，但法律法规对责令改正拒不改正另有规定的除外；（七）生产、经营企业不建立或者不执行进货查验制度，从非法渠道购进不合格产品或原料，或者生产、销售已公开停止销售的产品，造成严重后果的；（八）具有本规则第十三条规定的两项以上（含两项）情形的；（九）违法行为属于违反许可类行政审批事项，造成严重后果的；（十）法律、法规、规章规定的其他情节严重的情形。前款所称“造成严重后果”包括造成人员伤害后果以及社会危害程度严重的情形。造成人员伤害后果是指轻伤以上伤害， 轻度以上残疾，器官组织损伤导致功能障碍及其他严重危害人体健康的情形。第十六条  药品经营企业、医疗机构在购进药品时具备进货渠道合法，索取的供货商资质材料齐全、真实、有效；药品购进、入库验收记录真实完整；药品储存、养护、销售（使用）未违反有关规定且有真实完整的记录的。视为符合《药品管理法实施条例》第七十五条规定的“充分证据”，可以没收其销售或者使用的假药、劣药和违法所得，免除其他行政处罚。药品生产、经营企业、医疗机构生产、销售、使用的中药饮片不符合药品标准的，尚不影响其安全性、有效性的，依据《药品管理法》第一百一十七条第二款的规定，责令限期改正，给予警告，可以处十万元以上五十万元以下的罚款。医疗器械经营企业、使用单位履行了《医疗器械监督管理条例》规定的进货查验等义务，有充分证据证明其不知道所经营、使用的医疗器械为本条例第八十一条第一款第一项、第八十四条第一项、第八十六条第一项和第三项规定情形的医疗器械，并能如实说明其进货来源的，收缴其经营、使用的不符合法定要求的医疗器械，可以免除行政处罚。化妆品经营者履行了《化妆品监督管理条例》规定的进货查验记录等义务，有证据 证明其不知道所采购的化妆品是不符合强制性国家标准、技术规范或者不符合化妆品注册、备案资料载明的技术要求的，收缴其经营的不符合强制性国家标准、技术规范或者不符合化妆品注册、备案资料载明的技术要求的化妆品，可以免除行政处罚。第十七条  适用罚款的，罚款数额按照以下标准确定。法律、法规、规章另有规定的除外。基准值为罚款数额（倍数）以最高罚款数额（倍数）与最低罚款数额（倍数）的差值。（一）减轻行政处罚罚款数额（倍数）是在最低罚款数额（倍数）以下确定（不含本数）。（二）从轻行政处罚罚款数额（倍数）是最低罚款数额（倍数）至最低罚款数额（倍数）加基准值乘以30％的幅度内确定（不含本数）。（三）一般行政处罚罚款数额（倍数）是最低罚款数额（倍数）加基准值乘以30％至最低罚款数额（倍数）加基准值乘以70％的幅度内确定（含本数）。（四）从重行政处罚罚款数额（倍数）是最低罚款数额（倍数）加基准值乘以70％（不含本数）至最高罚款数额（倍数）的幅度内确定。（五）只规定最高罚款数额（倍数）没有规定最低罚款数额（倍数）的，减轻处罚按最高罚款数额（倍数）的 10%（不含本数）以下实施行政处罚；从轻处罚按最高罚款数额（倍数）的10%（含本数）至30%（不含本数）幅度内实施行政处罚；一般处罚按最高罚款数额（倍数）的30%（含本数）至70%（含本数）实施行政处罚；从重处罚按最高罚款数额（倍数）的70%（不含70%）至最高罚款数额（倍数）幅度内实施行政处罚。（六）对“情节严重”情形下适用罚款的，在法定处罚幅度内，综合违法程度、情形、社会危害程度等因素进行裁量。第十八条  当事人同时具有从重处罚与从轻或者减轻处罚情形的，应当结合案件情况综合考虑后作出裁量决定。第十九条  有两种以上违法行为，没有牵连关系的，应当分别裁量，合并处罚；有牵连关系的，适用吸收原则，选择较重的违法行为处罚。当事人同一行为违反两个以上不同内容法律规范或者同一法律规范两条以上不同内容法律条款的，应当选择法定处罚最重的规定给予行政处罚。第二十条  各级药品监管部门应当全面、客观收集行使行政处罚裁量有关的证据，不得只收集对当事人有利或不利的证据。第二十一条  法律、法规、规章明确规定先责令限期改正，逾期不改再进行行政处罚的违法行为，必须先责令当事人限期改正；复查后，发现逾期不改的，再予处罚。责令当事人改正的，必要时应当会同相关业务部门提出改正的指导意见。责令当事人限期改正的期限应当根据实际情况合理确定，确因特殊原因不能在规定期限内改正，当事人申请延长的，经行政处罚实施机关批准，可以适当延长。因拒不改正违法行为导致行政处罚或者改变处罚种类的案件，应在案件调查终结报告、行政处罚告知书以及行政处罚决定书说明经责令改正后当事人拒不改正的事实。第二十二条  案件当事人对行政处罚告知内容提出陈述、申辩意见的，案件承办单位应当进行复核，决定是否采纳当事人的意见，说明采纳或不采纳当事人意见的理由或依据，在行政处罚决定书或不予处罚决定书中予以阐述。第二十三条  案件审核机构在对处罚案件进行审核时，应当对裁量权行使情况予以审核。（一）从重、一般、从轻、减轻、不予处罚的理由是否成立，是否有相关证据支持；（二）从重、从轻、减轻处罚的幅度是否合理、适当；（三）办案机构对当事人提出陈述、申辩意见的采纳情况。 第二十四条  行政处罚案件办结后，需要指导当事人改正违法行为的，按照有关行政指导的程序规定执行。第二十五条  上级药品监管部门应当加强对下级药品监管部门行政处罚裁量权行使的指导和监督，发现裁量明显不当的，责令限期改正；逾期不改正的，有权予以改变或者撤销。第二十六条  各级药品监管部门应当通过定期开展执法监督检查、行政处罚案卷评查、行政执法评议考核等方式，对本部门行使行政处罚裁量权的情况进行监督检查。发现行政处罚裁量权行使不当的，应当及时主动纠正。第二十七条  按本规则可以作为行政处罚决定说理的内容，但不得直接作为行政处罚的法律依据。行政处罚决定的内容与自由裁量规则不一致的，应当在案件调查终结报告中作出说明。第二十八条  各级药品监管部门实施简易程序办理的行政处罚案件，参照适用本规则的相关条款。第二十九条  本规则所称“严重危害后果”包括：《最高人民法院、最高人民检察院关于办理危害药品安全刑事案件适用法律若干问题解释》中规定的“对人体健康造成严重危害”或“其他严重情节”“其他特别严重情节”等情形。涉案产品是否造成“重大社会危害后果”或“严重危害人体健康”，可由专家或法定鉴定机构依据法律、法规或相关规定予以认定。第三十条  本规则所称“牵连关系”是指当事人实施一个违法行为，其违法的手段行为或结果行为又符合其他违法行为构成要件的违法形态。构成牵连关系必须存在数个独立的违法行为，行为人出于一个违法目的，数个违法行为之间存在内在的必然联系，数个违法行为分别触犯了不同的法律规范或条文。第三十一条  贵州省药品监督管理局制定的行政处罚自由裁量规则，各级药品监管部门应遵照实施。第三十二条  各级药品监管部门可以根据工作需要依法制定行政裁量权基准。无法律、法规、规章依据，不得增加行政相对人的义务或者减损行政相对人的权益。对同一行政执法事项，上级行政机关已经制定行政裁量权基准的，下级行政机关原则上应直接适用；如下级行政机关不能直接适用，可以结合本地区经济社会发展状况，在法律、法规、规章规定的行政裁量权范围内进行合理细化量化，但不能超出上级行政机关划定的阶次或者幅度。下级行政机关制定的行政裁量权基准与上级行政机关制定的行政裁量权基准冲突的，应适用上级行政机关制定的行政裁量权基准。第三十三条  法律法规对违法行为的处罚种类、幅度等作出新的规定的，贵州省药品监督管理局应当适时调整行政处罚自由裁量适用规则和基准，并向社会公布。第三十四条  本规则由贵州省药品监督管理局负责解释，自印发之日起施行。原《贵州省药品监督管理行政处罚自由裁量权适用规则（试行）》（黔药监发〔2021〕4号）同时废止。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》等法律法规，规范川渝两地药品、医疗器械和化妆品行政处罚行为，保障药品监督管理部门依法行使行政处罚裁量权，四川省药监局、重庆市药监局共同起草了《四川省重庆市药品医疗器械化妆品行政处罚裁量权适用规则（征求意见稿）》以及裁量基准。现向社会公开征求意见，请于2023年7月25日前将有关意见建议通过QQ邮箱反馈至四川省药监局，邮件标题请注明“川渝两地药品行政处罚裁量规则意见反馈”。联系电话：028-86786227，邮箱地址：68759578@qq.com。附件1：四川省重庆市药品医疗器械化妆品行政处罚裁量权适用规则（征求意见稿）附件2：川渝两地药品行政处罚裁量基准（征求意见稿）附件3：川渝两地医疗器械行政处罚裁量基准（征求意见稿）附件4：川渝两地化妆品行政处罚裁量基准（征求意见稿）四川省药品监督管理局2023年6月25日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市州、兰州新区、甘肃矿区市场监督管理局，省药监局机关各处、各执法检查局、各直属事业单位:根据国家药监局《关于开展2023年全国医疗器械安全宣传周活动的通知》（药监综械管〔2023〕58号）要求，7月10日至7月14日在全国范围开展医疗器械安全宣传周活动。为切实做好我省医疗器械安全宣传周活动，省药监局研究制定了《2023年全国医疗器械安全宣传周甘肃省宣传活动工作方案》，现印发给你们，请结合实际，认真做好医疗器械安全宣传工作。甘肃省药品监督管理局2023年6月25日2023年“全国医疗器械安全宣传周”甘肃省宣传活动工作方案为深入贯彻新修订的《医疗器械监督管理条例》，加强医疗器械科学监管，推动医疗器械产业高质量发展，普及医疗器械安全使用知识，切实保障公众用械安全，根据国家药监局《关于开展2023年全国医疗器械安全宣传周活动的通知》精神，在全国范围内开展医疗器械安全宣传周活动。为做好我省医疗器械安全宣传活动，制定本方案。一、时间安排2023年7月10日至14日。二、活动主题“安全用械 共享健康”。三、宣传重点（一）宣贯《医疗器械监督管理条例》及其配套规章。组织开展《医疗器械监督管理条例》及相关配套规章宣贯培训，面向医疗器械注册人、备案人和基层监管人员进行法规制度宣贯，推动法规制度深入贯彻落实，加强行业自律，落实企业主体责任。（二）宣传医疗器械创新监管政策。宣传鼓励医疗器械创新发展相关政策措施、医疗器械企业创新研发、推动产业高质量发展相关情况以及服务科学监管、科技创新、成果转化等方面工作，为企业研发创新提供更多优质服务。（三）展示医疗器械创新成果。举办医疗器械成果展览活动，展示近年来我省医疗器械创新工作所取得的成果，进一步推动医疗器械创新，增强行业竞争力，推动行业高质量发展。（四）推进医疗器械质量管理体系建设。全面落实医疗器械注册人全生命周期质量管理责任，组织参加国家药监局举办的生产质量管理规范实施经验交流会，积极推进质量管理体系建设。组织医疗器械网络销售监管、医疗器械冷链及第三方物流质量管理、医疗美容医疗器械质量监管等交流活动。（五）开展医疗器械知识科普宣传。组织开展公益讲座、科普展览、互动交流等活动，通过多种形式开展医疗器械科普宣传活动，为消费者解答医疗器械常识，提升公众安全用械意识。四、活动内容及方式2023年全国医疗器械安全宣传周活动期间，国家药监局将组织开展一系列全国性医疗器械安全宣传活动，省药监局根据国家药监局的安排部署，同步组织开展全省医疗器械安全宣传周活动，积极组织参与国家宣传活动项目。（一）省药监局组织宣传周活动内容1.“医疗器械安全宣传周”启动仪式。7月10日举行全省“医疗器械安全宣传周”启动仪式，邀请政府部门、医疗机构、学术机构、行业企业、新闻媒体、社会组织等各界代表，围绕宣传周主题，阐释药品监管部门在鼓励医疗器械产业创新发展的重要举措，增强互动交流，共同营造安全用械的浓厚氛围，推动宣传周活动在全省辐射开展。（医疗器械注册与监督管理处牵头负责，综合和规划财务处、信息中心、兰州执法检查局、兰州市市场监督管理局、药品安全调查中心、省医疗器械检验检测所、省药物警戒中心、审核查验中心配合）2.医疗器械成果展会。结合全省“医疗器械安全宣传周”启动仪式，举办全省医疗器械成果展会，以“政策法规”“创新监管”“产业发展”“科普宣传”“成果展示”为重点内容，精心设计宣传海报，组织企业设计搭建医疗器械展台，面向社会公众进行专题展览，弘扬改革创新主旋律、提升产业发展新动能。各市州监管部门分别设计制作本地区医疗器械监管创新成果宣传展板参加展会。组织省内新闻媒体进行集中规模化宣传报道，采编我省医疗器械产业创新发展的成就，介绍医疗器械审评审批改革措施的成效。（医疗器械注册与监督管理处牵头负责，综合和规划财务处、信息中心、兰州执法检查局、兰州市市场监督管理局、药品安全调查中心、省医疗器械检验检测所、省药物警戒中心、审核查验中心配合）3.《医疗器械监督管理条例》及相关配套法规公益培训。组织全省医疗器械注册人、备案人和基层监管人员、行政审批人员参加《医疗器械监督管理条例》及配套法规政策线上公益培训，宣贯医疗器械法规修订情况、上市后监管制度设计等方面法律法规知识。（医疗器械注册与监督管理处牵头负责，信息中心配合）4.开展医疗器械风险会商。坚持问题导向和结果导向，梳理排查医疗器械风险隐患，加强风险防控和质量管理，组织召开医疗器械质量安全风险会商，推进全省医疗器械安全巩固提升等专项行动及各项重点工作任务落实。（医疗器械注册与监督管理处牵头组织，各市州市场监督管理局、行政许可处、各执法检查局、药品安全调查中心、省医疗器械检验检测所、省药物警戒中心、审核查验中心参与）5.医疗器械不良事件科普宣传。设计制作医疗器械不良事件监测工作宣传展板和科普宣传资料，播放医疗器械不良事件监测基础知识科普宣传小视频，组织邀请专家向公众讲解常见家用医疗器械（如血压计、血糖仪、隐形眼镜、医用口罩等）的正确使用方法及注意事项，宣传如何正确识别和科学防范医疗器械的使用风险，进一步提高社会公众对医疗器械不良事件监测工作的认知。（省药物警戒中心牵头负责，信息中心配合）6.医疗器械检验开放日活动。在省医疗器械检验检测所开展实验室开放日活动，增进公众对医疗器械检验检测过程的直观了解，加强监管部门、检验检测机构与社会公众的沟通交流，拉近医疗器械质量安全检验与公众认知的距离，充分展示省医疗器械检验检测所在应对突发公共卫生事件和服务医疗器械产业发展方面的技术支撑作用。（省医疗器械检验检测所牵头负责，信息中心配合）7.医疗器械网络销售监管座谈会。组织各市州监管人员代表、部分医疗器械网络销售企业代表、部分医疗器械网络交易服务第三方平台企业相关负责人，召开医疗器械网络销售监管座谈会，就消费者如何通过互联网选择医疗器械、如何维护相关权益等问题开展座谈。（医疗器械注册与监督管理处牵头负责，各市州市场监督管理局、医疗器械网络销售经营者、医疗器械网络交易服务电子商务平台参与）8.医疗器械唯一标识实施情况座谈会。组织生产企业、经营企业、医疗机构代表，召开医疗器械唯一标识实施情况座谈会，研讨推进医疗器械唯一标识应用实施经验、存在的主要问题，深入推进医疗器械唯一标识在全省范围实施应用。（医疗器械注册与监督管理处牵头负责，各市州市场监督管理局、各执法检查局、医疗器械注册人、医疗器械经营企业参与）9.“2023年医疗器械安全宣传周”活动专栏。宣传周期间，在省药监局门户网站、“两微一端”平台开设“医疗器械安全宣传周”活动专栏，发布全省开展宣传周活动相关信息，播出医疗器械安全公益宣传视频和科普知识。全省各地有关开展“医疗器械安全宣传周”活动的信息，将择优选用发布。（医疗器械注册与监督管理处牵头负责，综合和规划财务处、信息中心配合）（二）各市州开展宣传周活动内容1.同步启动“医疗器械安全宣传周”活动。围绕医疗器械安全宣传周主题和宣传重点，结合本辖区实际情况，制定“医疗器械安全宣传周”活动实施方案，同步启动“医疗器械安全宣传周”活动，组织开展形式多样的医疗器械安全科普宣传线上线下活动。鼓励创新活动形式、丰富活动内容，充分利用网络技术和大众流量平台,在城市商业中心、地铁、公交车、火车站以及长途汽车站等人流量密集场所的视频媒体平台投放播出医疗器械安全宣传视频、科普知识小视频等，在街道、居民社区等文化宣传广告栏投放公益宣传海报，在广播电视媒体举办公益播报、专家访谈等节目，注重线上宣传与线下互动相结合。2.公益性安全用械宣传教育活动。开展医疗器械公益科普进社区活动，组织在辖区大型连锁药店、医院、学校、居民社区等开展公益性安全用械教育，现场进行专家咨询、科普展示、疑难问题现场解答等互动活动，在宣传栏张贴医疗器械科普宣传海报，在电子显示屏滚动播放医疗器械安全知识和使用风险提示等，向社会公众广泛宣传如何正确识别和科学防范医疗器械的使用风险，引导消费者正确选购、合理使用医疗器械产品。开展大众化网售医疗器械宣传活动，通过视频动画、科普文章等形式，指导消费者正确理性购买销售医疗器械，学习如何查看卖家资质、购买合格产品、防范网络误导消费等知识。进一步提高公众对医疗器械产品的科学认知，强化公众安全用械意识。五、有关要求（一）加强组织领导。各市县市场监管部门、各执法检查局要充分认识开展医疗器械宣传周活动的重要意义，结合本地实际情况，围绕“安全用械 共享健康”主题，周密制定宣传活动方案，精心组织实施，确保宣传活动取得实效。请指定专人负责医疗器械安全宣传周事宜，于7月3日前报送联系人信息至邮箱。（二）突出活动重点。各地要围绕宣传重点，使用统一的“全国医疗器械安全宣传周”标识，设计制作医疗器械安全宣传用品。采购专业科普书籍，印制科普宣传资料，组织志愿者队伍在宣传周活动期间向社会公众免费发放，充分利用多种宣传媒介，播放医疗器械安全宣传视频、发布医疗器械科普信息，精心策划开展宣传活动。（三）增强活动影响。各地要重视医疗器械安全宣传活动周的宣传报道，加强广播电视报刊等传统媒体和门户网站、微信公众号、新型网络媒体等新媒体的融合推广，增强与政府相关部门、医疗器械行业协会、医疗机构等协作沟通，鼓励引导社会团体、科研院校、新闻媒体、公益组织积极参与宣传活动，汇聚多方合力，扩大宣传周活动覆盖面和影响力。（四）总结工作经验。各地要及时总结宣传周活动工作成效和经验亮点，评估活动成效，并于8月10日前将医疗器械安全宣传周活动总结（格式见附件）电子版及相关活动影像资料报送至省药监局医疗器械注册与监督管理处。联 系 人：姚晖 联系电话：0931-7617302电子邮箱：gsyjjqxc@163.com附件：1.2023年医疗器械安全宣传周联系人信息表 2.2023年医疗器械安全宣传周甘肃省宣传活动总结报告格式附件12023年医疗器械安全宣传周联系人信息表单位：姓 名部 门职务职级微 信 号联系电话注：请于7月3日前将信息发送至邮箱gsyjjqxc@163.com。附件22023年医疗器械安全宣传周甘肃省宣传活动总结报告格式请各市州局、各执法检查局和有关单位围绕主题，结合监管工作实际，认真梳理本辖区、本单位组织开展的活动情况，形成总结报告（总字数控制在3000字以内），总结报告内容应包括如下内容：一、活动情况（1000字以内）二、综合数据（1000字以内）。重点突出，简明扼要，数据详实。包括但不限于活动举办场次、参展/会技术成果情况、参与人员数量（如监管人员、企业、群众等）、专业科普资料及其他宣传资料的制作和发放情况、宣传效果（如各类新闻媒体、官方自有媒体的发稿数量、点击量、阅读量、转发量等）。三、活动亮点（500字以内）四、经验体会和存在问题（500字以内）五、其他1.本辖区、本单位的活动方案2.活动影像资料（其中视频时长不超过5分钟，分辨率1080p，分别报送含字幕版和不含字幕版，根据宣传周活动需要，省药监局将选取部分影像资料进行剪辑。）3.媒体报道情况及资料相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

经国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第六十九批）。特此通告。附件：化学仿制药参比制剂目录（第六十九批）国家药监局2023年6月19日化学仿制药参比制剂目录（第六十九批）序号药品通用名英文名规格持证商备注1备注269-1普拉替尼胶囊Pralsetinib Capsules/GAVRETO/普吉华100mgGenentech, Inc. (A Member of the Roche Group)国内上市的原研药品原研进口69-2米曲菌胰酶片Oryz-Aspergillus Enzyme And Pancreatin Tablet/慷彼申/Combizym每片含米曲菌酶提取物 24mg，胰酶 220mgBridging Pharma GmbH国内上市的原研药品原研进口69-3氯化钙注射液Calcium Chloride Injection100mg/ml (10ml：1g)Hospira, Inc未进口原研药品美国橙皮书69-4磷酸芦可替尼乳膏Ruxolitinib Phosphate Cream /Opzelura1.5%（以芦可替尼计）Incyte Corporation未进口原研药品美国橙皮书69-5他伐硼罗外用溶液Tavaborole Topical Solution / Kerydin5%Anacor Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书69-6加巴喷丁片Gabapentin Capsules/Neurontin600mgViatris Specialty LLC未进口原研药品美国橙皮书69-7甘氨酸亚铁滴剂Ferrous glycinate drops /ferro sanol1ml:30mgUCB Pharma GmbH未进口原研药品德国上市69-8碳酸氢钠血滤置换液Hemofiltration Replacement Fluid of Sodium Bicarbonate5000mlGambro Lundia AB国内上市的原研药品原研进口69-9硫酸镁钠钾口服用浓溶液Magnesium Sulfate, Sodium Sulfate and Potassium Sulfate Concentrate Oral Solution176ml：硫酸镁3.276g、硫酸钠17.510g与硫酸钾3.130gIPSEN CONSUMER HEALTHCARE国内上市的原研药品原研进口69-10复方α-酮酸片Compound α-Ketoacid Tablet/开同0.63g北京费森尤斯卡比医药有限公司经审核确定的国外原研企业在中国境内生产的药品原研地产化60-67二硫化硒洗剂Selenium Sulfide Lotion/Selsun25mg/ml（2.5%）Sanofi-Aventis Netherlands B.V./ OPELLA HEALTHCARE FRANCE SAS/Genzyme Europe B.V未进口原研药品规格更新为25mg/ml（2.5%）32-51阿普米司特片Apremilast Tablets/Otezla10mgCelgene Europe B.V./Amgen Europe B.V.未进口原研药品增加上市许可持有人Amgen Europe B.V.27-413阿普米司特片Apremilast Tablets/Otezla20mgCelgene Europe B.V./Amgen Europe B.V.未进口原研药品增加上市许可持有人Amgen Europe B.V.32-17倍他米松磷酸钠注射液Betamethasone Sodium Phosphate Injection/Celestone; Celestan; Celesto4mg/ml（以倍他米松计）MSD Belgium BVBA/SPRL/MSD Sharp & Dohme GmbH/Merck Sharp & Dohme BV/MSD Polska Sp. z o.o/Organon Healthcare GmbH/ Organon Belgium/Organon Polska Sp. z o.o未进口原研药品增加上市许可持有人Organon Polska Sp. z o.o7-64碳酸锂片Lithium Carbonate Tablets/TERALITHE0.25gSANOFI-AVENTIS France/LABORATOIRES DELBERT未进口原研药品增加变更后的上市许可持有人LABORATOIRES DELBERT5-11格列本脲片Glibenclamide tablets/EUGLUCON2.5mgsanofi K.K./太陽ファルマ 株式会社日本上市原研增加变更后的上市许可持有人太陽ファルマ 株式会社30-150盐酸肾上腺素注射液/肾上腺素注射液Epinephrine Injection/EPINEPHRINE1ml:1mgBelcher Pharmaceuticals , LLC/BPI Labs, LLC未进口原研药品增加上市许可持有人BPI Labs, LLC23-197依折麦布瑞舒伐他汀钙片Ezetimibe Rosuvastatin Calcium Film-Coated Tablet依折麦布10mg/瑞舒伐他汀10mgSanofi-Aventis, S.R.O./Sanofi-Aventis Deutschland GmbH未进口原研药品增加上市许可持有人Sanofi-Aventis Deutschland GmbH22-5盐酸阿芬太尼注射液Alfentanil Hydrochloride Injection /ALFENTA5ml:2.5mg（以阿芬太尼计）AKORN INC/AKORN OPERATING CO LLC未进口原研药品增加变更后的上市许可持有人AKORN OPERATING CO LLC23-140多种维生素注射液（13）Multiple Vitamins injection/Infuvite Pediatric儿童型（单剂量及多剂量包装）Sandoz Inc./Sandoz Canada Inc.未进口原研药品增加变更后的上市许可持有人Sandoz Canada Inc.；变更英文名称Multiple Vitamins injection52-39厄贝沙坦片Irbesartan Tablets /Aprovel/AVAPRO75mgSanofi Aventis US LLC未进口原研药品商品名由Aprovel变更为AVAPRO52-40厄贝沙坦片Irbesartan Tablets /Aprovel/AVAPRO150mgSanofi Aventis US LLC未进口原研药品商品名由Aprovel变更为AVAPRO52-41厄贝沙坦片Irbesartan Tablets /Aprovel/AVAPRO300mgSanofi Aventis US LLC未进口原研药品商品名由Aprovel变更为AVAPRO1-9聚乙二醇4000散Macrogol 4000 powder/Forlax10gIpsen Pharma/IPSEN Consumer HealthCare原研进口增加变更后的上市许可持有人IPSEN Consumer HealthCare30-32拉米夫定替诺福韦片Lamivudine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets/Cimduo拉米夫定300mg和富马酸替诺福韦二吡呋酯300mgMylan Laboratories Ltd未进口原研药品规格修订为拉米夫定300mg和富马酸替诺福韦二吡呋酯300mg29-13伊布替尼胶囊Ibrutinib Capsules/Imbruvica（亿珂）140mgPharmacyclics LLC/Janssen-Cilag International NV国内上市的原研药品增加变更后的上市许可持有人Janssen-Cilag International NV24-61硫酸阿巴卡韦片Abacavir Sulfate Tablets/Ziagen（赛进）300mg/片ViiV Healthcare UK Limited/ViiV Healthcare B.V.国内上市的原研药品增加变更后的上市许可持有人ViiV Healthcare B.V.8-108普瑞巴林胶囊Pregabalin Capsules/Lyrica75mgPfizer Limited/Pfizer Europe MA EEIG/Upjohn EESV原研进口增加变更后的上市许可持有人Upjohn EESV8-222普瑞巴林胶囊Pregabalin Capsules/Lyrica0.15gPfizer Limited/Pfizer Europe MA EEIG/Upjohn EESV原研进口增加变更后的上市许可持有人Upjohn EESV42-3格拉司琼透皮贴片Granisetron Transdermal Patches34.3mg/52cm2（释药量3.1mg/24h）ProStrakan/Kyowa Kirin Inc国内上市的原研药品增加变更后的上市许可持有人Kyowa Kirin, Inc.21-126盐酸屈他维林注射液Drotaverine Hydrochloride Injection/NO-SPA（诺仕帕）2ml:40mgSanofi-aventis Private Co.Ltd./ Opella Healthcare Commercial Ltd.国内上市的原研药品增加变更后的上市许可持有人Opella Healthcare Commercial Ltd.8-175盐酸齐拉西酮胶囊Ziprasidone Hydrochloride Capsules/Zeldox20mg（按齐拉西酮计）Pfizer Australia Pty Limited / Pfizer Pharma PFE GmbH/Pfizer OFG Germany GmbH原研进口增加变更后的上市许可持有人Pfizer OFG Germany GmbH8-225盐酸齐拉西酮胶囊Ziprasidone Hydrochloride Capsules/Zeldox40mg（按 C21H21ClN4OS 计）Pfizer Australia Pty Limited / Pfizer Pharma PFE GmbH/Pfizer OFG Germany GmbH原研进口增加变更后的上市许可持有人Pfizer OFG Germany GmbH21-117拉坦前列素滴眼液Latanoprost Eye Drops/Xalatan（适利达）2.5ml：125µgPFIZER SA/Upjohn SRL/BV国内上市的原研药品增加变更后的上市许可持有人Upjohn SRL/BV41-1拉坦噻吗滴眼液Latanoprost and Timolol Maleate Eye Drops每1ml溶液含50μg拉坦前列素和6.8mg马来酸噻吗洛尔PFIZER SA/Upjohn SRL/BV国内上市的原研药品增加变更后的上市许可持有人Upjohn SRL/BV8-72甲磺酸多沙唑嗪缓释片Doxazosin Mesylate Extended Release Tablets/CARDURA XL4mg（以C23H25N5O5计）Pfizer Pharma GmbH/Pfizer OFG Germany GmbH原研进口增加变更后的上市许可持有人Pfizer OFG Germany GmbH10-239塞来昔布胶囊Celecoxib Capsules/Celebrex0.2gG.D.Searle LLC/Upjohn US 2 LLC原研进口增加变更后的上市许可持有人Upjohn US 2 LLC10-240塞来昔布胶囊Celecoxib Capsules/Celebrex0.1gG.D.Searle LLC/Upjohn US 2 LLC原研进口增加变更后的上市许可持有人Upjohn US 2 LLC22-420盐酸文拉法辛缓释胶囊Venlafaxine Hydrochloride Sustained-Release Capsules/Efexor XR（怡诺思）150mg（以文拉法辛计）Pfizer Healthcare Ireland/ Upjohn US 2 LLC国内上市的原研药品增加变更后的上市许可持有人Upjohn US 2 LLC8-10阿托伐他汀钙片Atorvastatin Calcium Tablets/Lipitor10mg（按C33H35FN2O5计）Pfizer Inc./Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited原研进口增加变更后的上市许可持有人Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited8-11阿托伐他汀钙片Atorvastatin Calcium Tablets/Lipitor20mg（按C33H35FN2O5计）Pfizer Inc./Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited原研进口增加变更后的上市许可持有人Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited8-12阿托伐他汀钙片Atorvastatin Calcium Tablets/Lipitor40mg（按C33H35FN2O5计）Pfizer Inc./Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited原研进口增加变更后的上市许可持有人Upjohn Manufacturing Ireland Unlimited10-36非那雄胺片Finasteride Tablets/PROSCAR（保列治）5mgMerck Sharp& Dohme Limited原研进口更新英文为Finasteride Tablets/PROSCAR（保列治）27-323非那雄胺片Finasteride Tablets/PROPECIA（保法止）1mgMerck Sharp & Dohme Limited/Merck Sharp & Dohme Australia Pty.Ltd国内上市的原研药品更新英文为Finasteride Tablets/PROPECIA（保法止）备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

随着新型医用核素的广泛应用和靶向性配体的快速发展，我国放射性治疗药物的研发日趋活跃。与一般治疗药物相比，放射性治疗药物的非临床研究具有特殊性，但目前国内缺乏针对此类药物非临床研究的技术指导原则。为推动和规范我国放射性治疗药物的研发，我中心起草了《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求相关专家意见，现形成征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：赵春阳，光红梅联系方式：zhaochunyang@cde.org.cn，guanghm@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2023年6月26日附件：1、《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（拟对外征求意见稿）》2、《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（拟对外征求意见稿）》起草说明3、《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（拟对外征求意见稿）》征求意见反馈表放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（拟对外征求意见稿）一、概述放射性治疗药物（Therapeuticradiopharmaceuticals）是将放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性核素的衰变特性释放射线或粒子，对病变细胞产生杀伤作用，从而达到治疗目的的一类药物，通常由放射性核素和非放射性部分组成。放射性核素是指能自发衰变并释放粒子或射线的不稳定核素，用于治疗的主要为α粒子、β粒子、γ射线、俄歇电子等。非放射性部分是指与放射性核素结合并将其递送至体内靶标部位的配体或载体，如多肽、蛋白、脂质体和小分子。另外，一些放射性核素不需要配体或载体，对特殊组织或器官具有一定的趋向性，如镭对骨组织，碘对于甲状腺。因局部给药和全身给药的放射性治疗药物进入体内后的药代行为学特征可能存在差异，两种不同给药途径的放射性治疗药物在非临床研究内容上存在较大差异。本指导原则适用于全身给药途径的放射性治疗药物，一般不适用于局部给药途径的放射性治疗药物，如，瘤内给药、鞘内给药和吸入给药等。但局部给药后产生系统暴露的放射性治疗药物可参考本指导原则。放射性治疗药物非临床研究的策略和阶段性安排应同时参考国际人用药品注册技术协调会（ICH）M3、S6、S9等相关指导原则的要求。二、基本原则放射性治疗药物具有其特殊性，如：放射性、靶向性、因放射性核素衰变导致产品的化学组成成分及质量占比随时间改变、辐射损伤风险、迟发放射性毒性风险等。放射性治疗药物的非临床研究应遵循科学、合理、具体问题具体分析的原则。非临床评价中应考虑：临床拟用信息，如适应症、用药剂量、给药途径、给药频率、给药期限、目标人群等；受试物的特性，如药物组成、杂质、代谢产物、物理半衰期、生物半衰期、子体衰变及放射性衰变产物等；配体或载体部分的药理学活性和毒理学特征；辐射安全性等。放射性治疗药物的非临床研究应包含药效学、药代动力学、毒理学、内照射剂量估算及辐射安全性评估等方面内容。如果拟不进行某项研究，应提供充分合理的依据。三、基本内容放射性治疗药物的非临床研究目的是为拟开展的临床试验或产品上市提供非临床安全性及有效性的支持数据。（一）受试物受试物应采用工艺相对稳定、处方组成比例、纯度和杂质含量能代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、质量含量、质量规格、放射性活度范围、放射化学纯度、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。在药物研发的过程中，若受试物的处方工艺发生变更，应说明对有效性、药代动力学和安全性的可能影响，必要时开展桥接研究。（二）动物种属非临床研究应采用在药理活性（如，靶点结合）、药代动力学特征、对放射性的敏感性等方面与人体具有相关性的动物种属开展试验，需说明动物种属选择的合理性。（三）有效性研究非临床有效性研究应能提供支持放射性治疗药物的非临床有效性数据，为临床拟定适应症、临床试验方案的制定（如，给药剂量等）提供参考信息。在首次人体临床试验之前，应当根据作用靶点和作用机制等选择合适模型，完成支持性的主要药效学试验。如，抗肿瘤药物应研究抗肿瘤活性、肿瘤组织摄取等。作用机制研究应评估药物与靶点的亲和性（如，结合、解离能力等）、选择性、特异性等。药物对其他受体、酶、离子通道、转运体等的影响以及可能的脱靶研究数据，有助于评估药物的选择性和特异性。（四）药代动力学研究/毒代动力学研究应提供放射性治疗药物的吸收、分布、代谢、排泄等药代动力学信息。1.吸收研究应提供放射性治疗药物的吸收数据，可结合在组织分布试验中进行。2.组织分布研究放射性治疗药物的组织分布试验，是支持临床试验中人体组织分布、器官辐射剂量估算和安全性评估的关键试验，应在首次人体临床试验前完成。通常采用一种相关动物种属进行组织分布研究。除非药物仅用于单一性别人群，应选用两种性别。对于啮齿类动物，通常在给药后检测相关器官和组织的放射性活度。对于非啮齿类动物，通常采用影像学检测方法，通过对足够数量的动物进行动态观察，获得器官和组织的放射性活度。采样的时间周期应足够长（如，不小于5个有效半衰期），采样时间点足够多，采样间隔应科学合理，应有足够数量的动物，还应充分考虑放射性核素的子体衰变及其半衰期等进行试验设计，以获得放射性活度-时间曲线及其他药代动力学参数。在模型动物中开展组织分布试验，可以提供放射性治疗药物在病变组织和正常组织摄取情况的相关信息。如可能，应基于拟定的临床试验方案进行良好合理试验设计，如给药剂量、给药途径和合并用药等，同时应考虑临床应用情况可能对分布带来的影响，如，临床上预服甲状腺保护剂会影响甲状腺的碘吸收，动物试验应采取类似处理。检测放射性分布的器官通常包括（但不限于）脑、唾液腺、甲状腺、心脏、肺、胸腺、肝脏、胃、小肠、大肠、脾脏、胰腺、肾上腺、肾脏、膀胱、尿道、卵巢、子宫、睾丸、骨、骨髓、肌肉等，应重点关注放射性敏感和/或放射性高暴露器官，如骨髓、肝脏、肾脏等。另外，根据放射性药物的潜在分布情况，可适当增加其他器官，如眼组织、皮肤、胆囊等。若减少评估器官数量，应提供充分理由。开展多剂量水平的组织分布试验，有助于探索不同剂量下的组织分布差异及最佳分布条件。动物器官的放射性活度-时间曲线可用于估算人体器官的吸收放射性百分比（%ID）、停留时间和时间累积活度。通过数学计算或使用适当的软件程序来估算人体数据，从而用于计算人体器官中的辐射吸收剂量。应在申报资料中描述剂量学方法和相关软件。3.其他药代动力学研究放射性治疗药物应开展体外和体内代谢研究，以了解产品的代谢特征。应开展放射性治疗药物的排泄研究，评估排泄特征，如，排泄途径、排泄速率、消除时间等，提供物质平衡数据。若放射性治疗药物的配体或载体为新结构化合物，应研究其吸收、分布、代谢和排泄等药代动力学特征。（五）安全性研究毒理学研究一般应当在经过药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证的机构开展，并遵守GLP。考虑到放射性药物的特殊性，在无法遵守GLP时，应按照GLP的原则进行试验，确保试验质量及数据的完整性和可追溯性。若放射性治疗药物的放射性核素和配体或载体已有人用经验，例如已作为药品上市或作为其他已上市放射性药物的放射性核素和配体或载体，应提供其已有的非临床及人体安全性信息。1.安全药理学试验通常在开展首次人体临床试验之前完成安全药理学试验。2.一般毒理学试验一般毒理学试验应研究来源于放射性核素的毒性（辐射相关毒性）和来源于非放射性部分的毒性。2.1支持首次人体临床试验的一般毒理学试验辐射相关毒性评估：放射性治疗药物的一般毒理学试验可考虑在药效学试验中或组织分布试验中结合进行。试验设计应满足毒理学评价要求。应设多个剂量组，每个剂量组应有足够的动物数。毒理学研究指标通常应包括临床观察、摄食量、体重、眼科检查、血液学、凝血、血生化、尿液分析、免疫指标、大体解剖观察、组织病理学检查等。若放射性核素为全新核素，放射性治疗药物的一般毒理学试验通常采用两种动物种属，一种为啮齿类，另一种为非啮齿类。若放射性核素已有人用经验，且能充分用于评估临床试验风险，选择一种相关动物种属进行一般毒理学试验是可以接受的。以下信息可以支持对放射性损伤的评估：动物器官的放射性分布和人体器官吸收剂量估算，与文献中动物及人体的器官耐受剂量及其影响因素的综合比较；放射性核素引起的器官特异性损伤的文献；与携带相同放射性核素的产品的公开数据进行比较，包括总放射性活度、组织分布、消除途径、放射性和非放射性部分的药代动力学特征和毒性特征等。如果上述信息不足以评估临床试验风险，则需要进行两种相关动物种属的一般毒理学试验，以支持首次人体临床试验及后续临床试验的安全性。来源于非放射性部分的毒性评估：需开展冷药的一般毒理学试验，试验设计应满足毒理学研究要求。原则上应采用两种相关动物种属进行试验，一种为啮齿类，一种为非啮齿类。2.2支持后续临床试验和上市的一般毒理学试验对于晚期肿瘤治疗药物，支持首次人体临床试验的非临床试验数据和Ⅰ期临床试验数据通常可支持进入Ⅱ期临床试验。在后续临床试验和/或上市申请时，应提交更长周期的毒理学试验结果，评估辐射相关毒性和非放射性部分的毒性。对于大多数用于治疗晚期肿瘤患者的药物，可参考ICHS9，一般认为3个月的非临床研究足以支持其上市。当给药次数有限（如，给药两次或三次）、配体或载体仅用于递送目的且给药剂量在微克范围内、配体或载体的半衰期短且给药频率低时（如，每4至8周给药一次），可能不需要开展冷药的更长周期的一般毒理学试验。2.2.1迟发放射性毒性评估对于适应症人群预期生存期较长的，应评估放射性治疗药物引起的潜在迟发放射性毒性。可以基于放射性分布（来自组织分布和人体剂量学研究）和关于迟发放射性毒性的文献进行评估，或者开展一项动物试验来评估迟发放射性毒性。若需开展迟发放射性毒性试验，时间安排和一般试验设计要求如下：通常只需要开展一种相关动物种属的迟发放射性毒性试验。动物种属选择应考虑与人体剂量学、放射性损伤、生物分布和药代动力学特征的相似性。因此，在开展迟发放射性毒性试验之前，应获得人体剂量学和使用示踪剂量的药代动力学数据。理想情况下，应当在Ⅱ期临床试验开始前完成试验。但在某些特殊情况下，基于获益-风险评估，Ⅱ期临床试验可以在迟发放射性毒性试验完成前启动。试验设计应能同时观察到急性和迟发放射性毒性效应。考虑到迟发毒性的时间特点，给药后的观察周期至少为1年。非临床研究设计应模拟预期临床试验的设计，包括相似量的放射性活度、给药次数（不少于临床用药次数）、给药频率和给药间隔，以及考虑动物和人体中的相对组织更新率、组织分布和药代动力学特征。如果临床试验中同时考虑单次和多次给药，应评估单次和多次给药后的迟发放射性毒性。如果拟定的人体放射剂量下需要使用造血生长因子支持或骨髓挽救，则动物应给予同样的支持性措施，保证动物在相似剂量下存活，以评估迟发放射性毒性。迟发放射性毒性试验应包括至少4个剂量，以确定迟发放射性毒性的剂量相关性。应将冷药（与最高剂量相当的非放射性同位素）作为对照组，以区分放射性核素与非放射性部分的潜在药理作用。选择的最高剂量应产生急性放射性毒性，该剂量应至少是人体最大拟用剂量或关键脏器的辐射耐受剂量（TD5/5外照射）的2倍。剂量倍数应基于体表面积和关键器官的辐射吸收剂量分别进行计算。应观察毒性的发展及转归。应确保试验终末时有足够的动物数量用于统计分析。检测指标应包括临床观察、摄食量、体重、眼科检查、血液学、血生化、尿液分析、大体解剖观察和组织病理学检查。应在给药前、给药后2周、之后每3个月一次以及终末期进行血液学、血生化和尿液分析。除了常规血液学和血生化参数以外，试验也应纳入相关生物标志物的评估（若适用），以确认靶器官的迟发放射性毒性。例如，除监测肾损伤标志物血尿素氮和肌酐水平外，也可监测尿谷胱甘肽-S-转移酶同工酶水平。应对试验中所有动物（包括非计划死亡动物）进行剖检，包括不同器官的重量和大体解剖检查，并开展全面的组织病理学检查。3.其他毒性试验放射性核素可造成机体遗传物质损伤，通常不需要进行遗传毒性试验。若放射性治疗药物的配体或载体为新结构化合物，应研究其遗传毒性。放射性核素能产生辐射，具有生殖毒性风险。应科学评估放射性治疗药物的生殖毒性风险，并在说明书等文件中列出生殖毒性风险评估相关的信息，为临床应用提示风险。在放射性治疗药物治疗期间和治疗结束后，应关注生殖毒性风险的防控，如患者应进行一段时间的避孕，以尽量减少对子代的不良发育影响。应建议女性患者在治疗期间采取避孕措施，在最后一剂放射性药物后至少持续5个有效半衰期的时间，并再延续6个月，建议的避孕期将确保受精前释放出大部分放射性药物以及受损的卵泡和卵母细胞。男性患者若有具有生育能力的女性伴侣，应在治疗期间采取避孕措施，在最后一剂放射性药物后至少持续5个有效半衰期的时间，并再延续3个月，建议的避孕期可确保受精前清除大部分放射性药物和受损精子。放射性治疗药物一般不需要开展致癌性试验。若放射性治疗药物的配体或载体为新结构化合物，建议参考致癌性试验相关指导原则要求进行致癌性评估。当配体或载体为多肽、蛋白等大分子时，理论上可能具有免疫原性和免疫毒性风险，建议对生物制品类放射性治疗药物开展免疫原性和免疫毒性研究，并评估抗药抗体的产生对药物的体内药代、有效性和安全性的潜在影响。体内研究可结合在一般毒理学试验中进行。首次人体临床试验开展之前，应完成溶血性试验、刺激性试验和过敏性试验，受试物应为临床试验拟用样品和/或拟上市样品。给药局部刺激性试验可结合在一般毒理学试验中进行。根据放射性治疗药物具体品种情况，必要时开展光毒性、杂质毒性、新辅料毒性评估等试验。4.辐射安全性评估在放射性治疗药物开展首次人体临床试验之前，应采用放射性治疗药物的非临床药代动力学数据估算人体辐射吸收剂量和有效剂量，为辐射安全性评估提供数据。建议采用国际放射防护委员会（ICRP）出版物、医学内照射剂量委员会（MIRD）推荐的方法估算人体内照射吸收剂量和有效剂量。应说明使用的软件、版本号及人体剂量的估算方法。由于ICRP和MIRD推荐的方法未考虑不同年龄人群（如，儿童、孕妇、老人）因素的影响，当放射性治疗药物用于这些患者时，应考虑进行修正。如果使用其他估算方法，应提供原始参考文献并作详细说明。（六）人体起始剂量估算应根据动物组织分布和剂量测定数据、估算的人体器官辐射吸收剂量以及正常人体器官对辐射的耐受程度确定人体起始剂量的放射性剂量。除非非放射性部分的质量较低（如，微克剂量）时，应同时考虑非放射性部分的质量剂量。《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（拟对外征求意见稿）》起草说明考虑到放射性治疗药物研发及药品注册中的实际需要，药品审评中心起草了《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则》，经中心内部讨论，并征求相关专家意见，现形成征求意见稿。现将有关情况说明如下：一、背景和目的放射性治疗药物与一般的治疗药物相比，在非临床研究方面具有特殊性。目前，我国的放射性治疗药物研发处于比较活跃的状态，但国内缺乏针对此类药物非临床研究的指导原则。为鼓励创新的放射性治疗药物研发，我中心起草了《放射性治疗药物非临床研究技术指导原则（征求意见稿）》，着重介绍放射性治疗药物在非临床研究方面的评价考虑。二、起草过程本指导原则由药理毒理学部牵头，于2022年4月启动，2022年12月正式立项，指导原则工作小组通过调研和收集业界意见等，于2023年2月形成初稿，于2023年2月召开专家研讨会征求相关专家意见，会后经药审中心内部讨论，技术委员会审核，形成征求意见稿。三、主要内容与说明本指导原则适用于全身给药途径的放射性治疗药物，主要针对放射性治疗药物在非临床研究中的关注点进行说明。本指导原则的正文分为三个部分。第一个部分是概述，阐明了本指导原则的适用范围，明确了本指导原则中的放射性治疗药物的定义，解释描述了放射性治疗药物的活性成分及其它组成成分。第二个部分是总体原则，主要介绍了放射性治疗药物的特殊性，该类药物非临床研究的一般原则、考虑因素、基本内容等。第三个部分是对非临床研究实施的建议，从受试物、动物种属、有效性研究、药代动力学研究/毒代动力学研究、安全性研究、人体起始剂量估算六个方面，分别阐述了各项非临床研究具体实施时需关注的内容。本指导原则的文末附有名词解释和参考文献。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范和指导CAR-T类产品的变更研究和申报，我中心形成了《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答（征求意见稿）》。现通过中心网站向社会公开征求意见，诚挚欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，请在征求意见反馈表填写具体信息，并通过邮件反馈我们。感谢您的参与和支持！征求意见时限为自发布之日起一个月。联系人：王雪，Email：wangx@cde.org.cn；卢加琪，Email：lujq@cde.org.cn；感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2023年6月26日附件：1、《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答》征求意见稿2、征求意见反馈表《自体CAR-T细胞治疗产品药学变更研究问题与解答》征求意见稿一、概述近年来，中国百余个CAR-T细胞治疗产品（以下简称CAR-T产品）申报临床试验，截至2023年6月已有2个产品4个适应症在中国批准上市，为复发/难治疾病提供了有效的治疗手段。该领域技术迭代速度快，临床试验设计和实施与传统生物制品不同，业界对产品工艺和质量等方面的理解仍处于逐步加深过程中，因此临床试验期间和上市后常出现工艺优化等药学变更。其中，生产场地新增/转移，基因修饰系统工艺变更，生产用原材料更新换代以及分析方法的优化等是常见的变更事项。自体CAR-T产品为个性化治疗产品，生产用原材料种类多，供者细胞采集、CAR-T细胞生产、检验、保存、运输和回输过程复杂，起始原材料、工艺和质量的变异性大，每批细胞产量有限，质量管理体系特殊，变更研究的设计和实施存在较大挑战。技术指南方面，CAR-T产品上市后变更研究可总体参照我国2021年发布的《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》开展，但考虑到自体CAR-T产品的特殊性，该指南中具体的变更技术要求可能不完全适用。ICHQ5E提供了蛋白、多肽及其衍生物等药学变更可比性研究的技术要求，CAR-T产品生产使用的病毒载体和重组蛋白等原材料方面的变更研究，如适用，可适当参考其基本原则，但其具体技术要求可能不完全适用于CAR-T细胞的变更研究。其他技术指南方面，美国FDA、欧盟EMA和中国NMPA在相关文件中提及了细胞治疗产品药学变更研究的一般原则[1-4]，然而未对具体的药学变更事项发布对应技术要求。因此，在遵循生物制品药学变更研究一般规律的基础上，需充分考虑CAR-T类产品的特殊性进行相应的药学变更研究。本文结合现阶段对CAR-T产品的科学认知和审评经验，对临床试验至上市后阶段的自体CAR-T产品申报和沟通交流中常见的药学变更问题进行了答复，供申请人/持有人参考。本文仅反映当前对自体CAR-T产品药学变更研究的监管考虑，随着科学技术的发展和CAR-T产品监管经验的逐步积累，相关内容将不断完善和更新。本文主要适用于自体CAR-T产品，其他自体细胞治疗产品的药学变更研究，例如TCR-T细胞、TIL细胞、成体干细胞等产品，如经评估适用，也可以参考。二、一般原则和建议1、变更的计划和基于风险的研究设计原则申请人/持有人是变更管理的责任主体，对变更研究及研究结果的评估负责。鼓励申请人/持有人通过工艺优化持续提高产品的质量、安全性和有效性，同时证明变更不对产品产生任何不良影响。1.1变更计划考虑到CAR-T产品技术迭代和研发流程的特点，鼓励申请人/持有人基于“质量源于设计”的研发理念，探索CAR-T产品生产模式、生产用物料和生产工艺对产品质量的影响。在早期研发阶段研究并明确CAR-T产品的关键质量属性，有利于更深入地理解产品质量属性与临床安全性、有效性的相关性，也有利于评估变更对产品质量的可能影响。工艺优化过程中，鼓励申请人/持有人采用安全性级别更高的原材料和更安全的基因修饰系统，开发封闭或半封闭的制备工艺，提高质量标准，优化分析方法等。基于CAR-T产品的特殊性和变更研究的复杂性，建议在研发期间提早制定CAR-T产品变更研究的研发计划和策略，减少非预期变更对产品研发进程的影响。随着研发数据的不断积累，持续修订和完善变更研究计划。在产品批准上市后，建议基于科学的风险评估，合理拟定变更计划。对于上市后的频繁变更，建议及时与监管机构沟通相关研究与申报策略。1.2基于风险的变更研究设计原则建议申请人/持有人基于研发阶段、变更事项等情况，进行变更风险分析，科学设计相应的变更研究方案。研发期间，变更可比性研究的程度一般随着临床研究的推进而不断加强。通常，由于早期临床阶段的生产工艺处于不断优化的过程中，该阶段发生的药学变更，可结合临床试验进展重点关注安全性风险，适当进行有效性评估，基于风险程度设计变更研究方案。考虑到CAR-T产品的工艺特点、自体产品的变异性以及现有科学认知的局限性等方面，原则上，应在确证性临床试验阶段开始前完成重大药学变更，锁定生产工艺，使确证性临床试验阶段的场地、产能、工艺、质量等方面与商业化生产密切衔接。一般不建议在确证性临床完成后实施药学重大变更，如有充分理由确需发生，应开展充分的可比性研究。变更事项方面，终产品的质量与CAR元件的设计、生产用原材料、生产场地及操作复杂程度、运输贮藏条件、检验方法等方面的变化密不可分，不同类型和程度的变更对CAR-T产品质量的影响存在较大差异。一般地，变更程度越高，变更事项越复杂，对产品安全性、有效性的影响可能更大，风险可能更高。例如，关键原材料改变（如基因修饰系统工艺变更）、重要细胞培养操作的改变等可能显著影响CAR-T产品的质量。当多个较低风险的变更事项关联时，可能导致整体变更的风险提升，建议关注多项关联变更对产品质量产生的叠加影响。因此，变更研究设计时应遵循具体情况具体分析的原则，基于科学评估综合分析变更的潜在风险因素和关联影响。变更可比性研究是递进式的研究，目前CAR-T产品的关键质量属性仍在不断完善中，其与体内安全性和有效性之间的关系尚需积累更多研究数据。当药学可比性研究数据显示变更前后产品的质量属性存在差异，或者评估认为计划的药学变更存在较大风险时，可能需要进行非临床试验和/或临床的桥接研究。2、自体CAR-T产品变更研究的特殊性不同于抗体等技术相对成熟的生物制品，CAR-T产品在生产用物料、生产工艺、质量研究等方面的药学变更研究存在特殊性，并且，CAR-T产品为活细胞产品，性质结构复杂且研究积累经验有限，变更研究的风险和挑战很大。生产用物料方面，自体CAR-T产品是个体化细胞治疗产品，起始细胞来自不同供者，且存在医疗机构端供者细胞采集过程，不同供者细胞的组成、扩增能力和其他质量属性均有差异。供者细胞采集和处理过程相关的变更研究可能使用不同供者的样品，供者细胞的个体差异使得变更研究相对复杂。另外，其他生产用原材料成分多样，磁珠、培养基等关键原材料的变更对于细胞终产品的组成和生物学活性等方面可能存在显著的影响。研究时除开展原材料本身的工艺、质量等变更可比性研究外，还需要关注CAR-T产品的可比性。生产工艺方面，CAR-T产品的生产可能存在分布式生产和集中式生产等不同模式。CAR-T产品生产厂房设计特殊，存在按工艺步骤或按批次划分生产区域等不同的情形。产能扩大策略也包括增加批生产量（scale-up）和增加生产批次但保持生产工艺、批生产量不变（scale-out）等不同情况。生产过程涉及细胞的基因修饰操作，工艺步骤中缺少病毒去除/灭活步骤，工艺步骤较多，生产时间相对较长，产品外源因子污染的风险相对较高。随着技术的发展，新型的基因修饰系统及修饰工艺逐渐应用于CAR-T制备，细胞培养环节常见自动化生产设备和新型过程控制分析技术的应用。上述先进生产模式和技术的应用在变更研究中可能引入较多未知的风险因素，也为变更可比性研究的设计和实施带来较大挑战。质量研究方面，CAR-T产品细胞组成复杂，表征研究中常涉及对不同亚型、活性和代谢状态的细胞亚群等的质量分析，产品相关杂质分析涉及目的细胞群和非目的细胞群的研究和界定等。分析方法方面，由于CAR-T产品作用机制复杂，建立可精确反映作用机制的稳定的生物学活性方法仍存在困难。另外，表面标志物的多样性和方法的变异性也提高了质量比较和结果判读的难度。因此，CAR-T产品变更研究需要对细胞生产过程中的各种变量有深刻的理解和合理的控制，同时需要关注质量管理体系的有效性。需重点关注的内容包括供者细胞采集运输过程，原材料审计和质量控制，生产厂房、公共设施、工艺路线的设计，混淆、污染及交叉污染防控的策略，质量分析方法的适用性以及生产、检验人员与产能的匹配性等多个方面。3、变更可比性研究CAR-T产品可比性研究可采用两种策略：变更前后批次的头对头对比分析（side-by-sidecomparison）和变更后批次与历史批次数据的对比分析。考虑到工艺和质量分析等的变异性，如条件允许，建议申请人/持有人优先采用头对头的可比性分析策略。同时，辅以与历史批次的数据对比分析，包括评估生产用物料、生产操作人员、生产设备、分析方法等方面的差异对可比性分析的影响。变更可比性研究包括研究样品的选择，研究方案的设计和可比性验收标准的制定等方面。研究样品方面，建议结合CAR-T产品特点和具体变更事项，选择代表性样品进行可比性研究。考虑到自体产品的个体差异，建议根据研究阶段、变更事项和所用统计方法等具体情况,充分评估可比性研究样品。选择研究样品时建议考虑患者来源的细胞与健康供者细胞的差异。考虑到一些情况下健康供者细胞不能准确体现变更对患者来源细胞的影响，建议细胞数量充足时，优先采用患者来源细胞进行研究。如果采用健康供者样品进行研究，建议结合对健康供者和患者细胞生产过程中的参数控制、过程样品检测、产品质量属性数据等进行总结和比较，说明工艺的稳健性及健康供者样品的代表性。为减少起始细胞的变异性对可比性研究的影响，建议将同一供者单采血细胞一分为二后分别生产，开展配对可比性研究（split-basedapproach）。对于涉及质量标准的变更，标准制修订时建议主要参考患者来源细胞产品相关数据，谨慎使用健康供者样品来源的数据。可比性研究方案可包括工艺可比性、产品质量可比性和稳定性可比性分析等。对于涉及工艺的变更，建议进行工艺参数和过程控制参数的比对。可在关键生产阶段设置留样节点进行变更前后可比性分析。例如，可以收集不同步骤对应的细胞培养物，进行细胞生长、活率等指标的对比分析。质量可比性分析方面，建议在质量标准研究项目的比对分析基础上，进行扩展的质量属性（如细胞表型等）的比对分析。稳定性对比研究方面，建议根据变更事项进行评估，开展代表性批次长期、偏离预期储存运输（如适用）和临床使用等条件下的比对分析，分析时选择敏感的指标，特别是经评估有潜在影响的指标。可比性验收标准制定时，可以结合研究阶段、样本量等的具体情况，考虑采用变更前批次和临床批次等历史批次的数据（包括最大值、最小值、平均值、中位数等）进行分析。采用统计学方法计算可验收标准范围时，应证明统计学方法的合理性。数据收集方面，建议尽可能收集变更前多个批次（检测结果符合拟定质量标准）的数据，避免选择性挑取批次。数据分析时建议综合考虑样品来源（患者、健康供者）及变更分组等具体情况对验收标准制定和可比性结果判断的影响。由于不同阶段及不同变更事项的风险存在差异，针对具体问题的可比性研究内容，建议申请人/持有人与监管机构沟通交流。现阶段CAR-T产品的质量属性与安全性及有效性之间的关系仍未充分建立，如果变更风险较高，或者变更后产品的质量属性与变更前产品存在差异，经评估对产品安全性、有效性有潜在影响时，可能需要进行非临床和/或临床桥接研究。三、常见问题与技术要求1、生产场地、生产线（生产模块）、生产频次的变更（工艺不变）问题（1）：生产场地、生产线发生“镜像”增加，但生产工艺、批次规模等均不改变，应如何开展变更相关研究？答复：临床试验期间，如发生生产场地、生产线的“镜像”增加，新增的生产场地需符合GMP要求。在厂房布局、质量管理体系不变的前提下，需充分评估新增生产场地或生产线后的生产环境、公共设施、生产人员、分析检测人员及设备等是否满足生产的需求。场地变更后需在新的生产厂房进行无菌工艺模拟验证，并执行至少三个批次的生产，验证其是否可正常运行并稳健地生产出质量符合标准的样品。同时，对场地变更前后的样品开展充分的可比性研究，具体参考本文一般原则和建议部分。上市后阶段，如发生生产场地和生产线的变更，可参考上述临床试验期间变更的基本要求开展评估和研究,同时，需要更加缜密的计划、更加充分的研究和更加谨慎的评估。此外，需开展产能验证研究，验证条件应根据产品生产模式、厂房布局和工艺特点，尽可能模拟扩大产能后不同生产区域或操作间同时段的相同或不同工序的最差生产条件（建议重点关注人员干预多、混淆风险大、产品暴露或复杂工序等操作步骤）。考虑到不同产品的生产模式存在差异，建议申请人/持有人开展研究前与监管机构进行沟通交流。问题（2）：对于生产工艺、生产场地、生产线不发生变更，仅通过增加生产频次以扩大产能的情况，应如何开展变更相关研究？答复：上市后阶段，如通过生产频次变更以增加产能，申请人/持有人需首先结合生产经验和工艺特点等评估生产频次变更的合理性。评估时建议分析既往生产偏差是否与生产频次相关，如有，需进行相应的整改和优化。重点评估生产环境、公共设施、生产人员、分析检测人员及设备、清场/清洁/消毒（或灭菌）程序等，以及其他辅助功能的适配性，并结合生产经验、历史数据以及无菌工艺模拟验证等综合分析，拟定产能验证方案，开展产能确认研究。以产能确认研究的生产频次为基础，结合厂房布局和工艺特点等，充分评估最差排产情况和极端条件下生产人员、QC检测能力、设施设备等实际情况，综合拟定产能。另外，建议重点关注复杂操作步骤等在相同生产区域或操作间的同时段生产过程中出现混淆、污染、交叉污染等的风险。考虑到不同产品的生产模式存在差异，建议申请人/持有人开展研究前与监管机构进行沟通交流。临床试验期间，如发生生产频次变更，建议结合临床所处阶段，评估增加生产频次可能引入的风险，根据评估结果和无菌工艺模拟验证等研究数据确认合理的生产频次。必要时结合上述要求增加适当的确认研究。2、生产场地、生产线的变更（工艺改变）问题：在生产场地、生产线变更的同时变更生产工艺，如改变细胞培养操作，改变培养基组分等，应如何开展可比性研究？答复：鼓励申请人/持有人通过工艺优化提高产品安全性有效性，同时合理安排变更计划，积累工艺和产品相关知识，深入探索工艺变更对CAR-T产品质量的影响。场地变更如伴随工艺改变，建议结合产品研发阶段、场地变更前生产和临床使用等情况，基于变更事项对产品安全性、有效性等影响的程度进行评估，参考本文一般原则和建议部分开展相应可比性研究。对于变更工艺步骤，建议开展针对性的取样检验和研究。例如可以增加连续取样频次，基于对工艺过程的理解，开展适宜的工艺性能监测。也可以通过开展扩展的检验分析或采用更精确的检验方法，细化对变更后中间产物和产品的质量属性的研究，以加强对生产过程的风险管控等。对于变更生产用原材料，请参考问题3、4开展变更研究。研究时建议纳入多个代表性批次，关注对比项目的全面性、预设可比性验收标准设置的合理性、检测方法的有效性和检测结果分析的客观性等。研究结果应证明变更后的工艺能稳健地生产出符合质量标准的CAR-T产品。3、基因修饰系统变更本文涉及的基因修饰系统变更，是指在不改变基因修饰系统种类的情况下（例如不改变慢病毒载体的病毒结构和生物特性），其生产用原材料、生产工艺、质量标准等方面改变的情形。由于不同类型基因修饰系统的药学研究存在较大差异，建议就具体变更情况与药审中心开展沟通交流。问题（1）：慢病毒载体工艺变更如何开展可比性研究？答复：采用病毒载体对T细胞进行基因修饰是CAR-T产品生产的重要步骤。对于病毒载体变更，需评估其生产用原材料、生产工艺、质量属性、稳定性等方面的变化。建议根据变更内容开展风险评估，设计研究方案。如变更的风险较高，建议开展完整的病毒载体工艺、质量和稳定性可比性研究。如经评估病毒载体工艺变更可能影响CAR-T细胞的安全性和有效性时，需开展病毒载体可比性研究和CAR-T细胞可比性研究。对于采用质粒瞬转工艺制备病毒载体的情况，质粒变更研究相关技术要求见问题（2）。病毒载体质量可比性研究除了放行检测项目的对比外，还需要结合变更事项（包括质粒、宿主细胞等）进行风险综合分析，必要时开展扩展的质量属性的对比。如病毒载体工艺变更风险较高，需关注生产过程中外源因子污染情况、病毒载体的全基因组序列、病毒载体纯度、转导效率、工艺相关杂质和载体相关杂质等有无变化，以支持病毒载体变更后的安全性和有效性。研究中建议结合已经开展临床研究的CAR-T批次所用病毒载体批次的批放行检测数据，采用科学的统计学方法设定合理的病毒载体分析可比性研究验收标准。当病毒载体工艺变更可能影响载体的纯度、杂质水平和生物学活性等方面，进而影响CAR-T细胞的安全性和有效性时，需要开展CAR-T细胞可比性研究，研究时建议纳入变更前后的多个代表性病毒载体批次。建议采用等分血进行多个CAR-T产品批次的生产，开展配对可比性研究，关注不同病毒载体对应CAR-T产品生产过程中细胞的质量差异。需要对比的细胞产品关键的质量属性可能包括细胞活率、转导效率、载体拷贝数、CAR基因表达水平、生物学活性、复制型病毒等。如有，可根据CAR-T临床批次或工艺验证批次的历史数据，拟定合理的CAR-T分析可比性验收标准。病毒载体可能存在自行生产、委托生产、购买等多种来源，不同来源病毒载体的变更可比性研究遵循相同的技术要求。如病毒载体通过委托生产或购买获得，供应商应及时将变更情况告知申请人/持有人，申请人/持有人需做好变更的研究计划，并通过与供应商签订质量协议等措施进行风险控制。申请人/持有人可结合对病毒载体的供应商审计、放行检测、质量控制策略及批次供应等具体情况，对病毒载体质量控制的风险进行整体的评估，建立合理的内控质量标准。同时，结合运输验证研究情况充分评估病毒在运输过程中的稳定性，确保病毒载体的质量符合CAR-T产品生产要求。确证性临床试验开展后，包括上市后阶段，建议谨慎考虑变更病毒载体工艺，如确需发生病毒载体工艺重大变更，经变更研究或评估认为风险较大时，需要开展体内桥接研究，具体研究内容可与药审中心沟通交流。问题（2）：慢病毒载体包装用质粒变更，如何开展可比性研究？答复：慢病毒载体包装用质粒系统变更包括包装系统改变（包装细胞、质粒个数改变）、质粒序列改变和质粒生产工艺的变更等多种情况。质粒包装系统改变一般属于慢病毒载体变更风险较高的情况。该情况下，可参考问题3、（1）开展慢病毒载体可比性研究和CAR-T细胞可比性研究。如果所用质粒序列发生变更，需要根据CAR序列（CAR氨基酸序列变化的情况除外）和其他元件序列的具体变化情况综合评估。如果抗生素抗性、启动子等元件序列发生变化，可根据序列是否包装进入病毒载体基因组、对转基因表达水平的影响等评估序列变更对病毒载体以及细胞终产品质量的影响。如改变的序列不包装进入病毒载体基因组，且对转基因表达影响较小，建议开展慢病毒载体可比性研究，结合病毒载体的可比性研究结果综合评估，拟定CAR-T产品的可比性研究方案。考虑到CAR元件是影响CAR-T细胞安全性和有效性的重要元件，如果CAR元件的氨基酸序列改变，建议按照新产品进行研究与申报。如质粒序列不变，仅发生质粒生产工艺变更，建议结合具体工艺变更事项开展风险评估，分析变更前后质粒质量的变化。当变更后质粒的纯度和杂质水平变化较大时（例如超螺旋比例、残留宿主DNA等），建议开展慢病毒载体工艺和质量可比性研究，分析质粒工艺变更对慢病毒载体工艺及质量等方面的影响。如质粒变更对慢病毒载体质量影响较大，应进一步开展CAR-T细胞可比性研究。4、其他关键生产用原材料变更问题：工艺优化过程中将生产过程使用的自体血清变更为血清替代物，改变磁珠的供应商，应如何开展可比性研究？答复：鼓励申请人/持有人工艺优化时采用化学成分确定的原材料替代人源/动物源性原材料，或替代使用质量控制等级更高的生产用原材料。例如血清、磁珠、培养基等关键原材料的变更。经评估生产用原材料发生变更可能影响CAR-T细胞的质量时，需开展原材料自身的可比性研究和CAR-T细胞可比性研究。可结合生产用原材料的类型，变更的具体情况以及原材料在CAR-T产品工艺中的作用，开展原材料自身的可比性研究。如果涉及到原材料生产场地转移、生产工艺变更等，应提供相关支持性数据，证明变更前后原材料质量具有可比性，各质量指标均在可比性研究接受标准范围内。对于重组表达生产的原材料，原材料自身的可比性研究可以参考ICHQ5E等生物制品变更指南开展，研究时建议重点关注原材料变更前后的成分、纯度、杂质和生物学活性等方面的变化。如果原材料变更对CAR-T产品的细胞组成、生物学活性等质量属性有潜在影响，进而影响到产品安全性和有效性，应开展CAR-T细胞的可比性研究。考虑到供者细胞的个体化差异和统计学分析的效力（statisticalpower）等，对于临床试验期间的关键原材料变更，建议采用变更前后的多个批次原材料，采用等分血生产多个批次CAR-T产品进行可比性研究。结合CAR-T产品的生产过程、产品质量和稳定性分析结果等，研究原材料变更对CAR-T产品生产工艺性能和最终产品质量的影响，说明变更前后原材料的等效性。对于细胞因子用量改变、培养基成分改变等变更，考虑到该类变更可能影响终产品细胞组成和生物学活性等，建议可比性研究中纳入CAR-T产品扩展的质量属性的对比分析，必要时开展稳定性对比研究。如发生供者细胞采集过程变更，建议明确供者细胞采集、保存和运输的流程、步骤及参数的变化，分析可能对产品产生影响的操作步骤，说明不同的采集过程可能对起始细胞质量、产品质量和可比性研究的影响。5、制剂处方的变更问题：变更CAR-T细胞成品的制剂处方，例如变更细胞保存液，应如何开展可比性研究？答复：常见的制剂处方的变更包括剂型（冻存/新鲜）、制剂规格和辅料（冷冻保护剂、细胞保存液等）的改变。发生制剂处方的变更时，应开展制剂处方的对比研究，提供新的制剂处方确定的依据，包括辅料（如细胞保存液）的药学研究数据、安全性数据、证明性资料以及制剂处方研究、稳定性研究等支持性研究数据。如果辅料的种类和用量不变，仅发生供应商变更，需进行变更前后辅料的质量对比分析，变更后的辅料安全级别和质量标准不应低于变更前辅料。辅料变更后，不应对制剂的安全性和有效性产生影响。辅料的种类/用量改变和剂型改变的风险相对较高。更换细胞保存液的种类时，需结合变更前后细胞制剂批次的工艺控制和实际放行数据说明细胞保存液选用的合理性。同时应开展变更前后制剂的质量可比性和稳定性可比性研究。制剂处方变更后需要开展与内包材、输液装置等的相容性评估或研究。制剂处方变更后，需依据长期贮存条件下产品实时稳定性研究数据，确定变更后制剂的有效期。当研究数据不足以确定可比性时，应进一步开展非临床和/或临床的桥接研究。6、贮藏、运输和使用条件的变更问题：CAR-T产品工艺变更后有效期延长，CAR-T产品从工厂运输至医院所用的保温箱变更，应如何开展变更相关研究？答复：发生运输、贮藏和使用条件的变更时，需根据变更事项开展对应条件下的稳定性研究和稳定性可比性研究。对于变更事项可能对产品稳定性产生较大影响的情况（例如贮藏和运输温度改变），建议采用同材质包装容器开展代表性批次长期、运输及使用条件下的的稳定性研究项目的全面比对分析，考察条件应能代表实际最差条件。如申请人/持有人评估认为具体变更事项对产品的稳定性影响较小（例如仅改变产品次级包装不改变贮藏、运输温度），依据完整的温度记录等相关数据可减免部分稳定性研究。如涉及运输条件的改变，应开展相应的运输验证研究。考虑到加速稳定性研究有利于阐明CAR-T产品在极端条件下的降解特征和评估现有分析方法对降解产物的检出水平，有利于评估意外暴露于非预期储存运输条件下产品的质量，鼓励申请人/持有人开展合理的加速稳定性对比研究，分析变更前后产品降解特征等方面的变化。考虑到CAR-T产品的特殊性及部分适应症临床患者使用的急迫性，如存在一批次样品或产品检测量不够的情况，可以采用多个批次互相补充研究的方式尽量最大整体呈现出样品或产品的稳定性性能。对于不满足检测量的一个批次可以基于已有研究数据的支持适当减免一些稳定性考察项目（仅限于不随贮藏过程增加风险的检测项目，如工艺相关杂质等）或适当减少检测频率，但是减免需要有依据且尽量与其他批次进行互补。如样品或产品足够，建议进行全面充分的研究。稳定性研究中关注细胞活率、生物学活性、CAR阳性细胞数量等与安全和有效性相关的考察指标。如生产过程中存在暂停、放置等步骤，应对工艺中间体开展稳定性研究。如延长CAR-T产品有效期，需提供能够覆盖拟定效期的变更后制剂的长期稳定性研究数据，以支持全效期的批准。7、分析方法变更问题：CAR-T产品分析方法优化，检测场地变更，并进行分析方法转移，相关变更研究如何开展？答复：随着CAR-T产品研发经验的积累和技术的进步，CAR-T细胞的分析检测手段快速更新，基于不同原理的检测方法逐渐增加，分析方法的灵敏度和特异性不断增强。为准确反映产品质量属性，鼓励申请人/持有人采用更适宜的分析方法进行CAR-T产品的检测，并不断优化方法。发生分析方法优化/变更，需对拟变更的分析方法进行方法学验证，对变更前、后的方法进行对比分析，证明拟定分析方法与变更前方法等效或更优。一般情况下，建议使用新方法进行多个代表性批次产品的分析，并对方法变更前后的数据进行比较。如方法变更后相同样品的检测数据发生变化，需确认变更后方法对该检测项目的适用性，开展方法学桥接研究，并评估是否需要修订质量标准。检测场地变更时应开展方法学转移研究，申请人/持有人需提前制定方法学转移研究方案。方法学转移研究方案应包括分析方法的操作细节、使用的样品、预先制定的验收标准和可允许的偏差等。对于流式细胞法，如有，可采用参考品进行不同检测场地的仪器校准，以保证仪器的一致性。完成方法学转移后，可采用相同的样品在变更前后检测场地分别进行多次的检验，以确认方法学转移前后检测方法的等效性。用于检测CAR阳性率（如流式细胞法）和细胞数量等的分析方法，其变更可能对细胞给药剂量的计算产生影响，此时应调整剂量计算方式确保临床给药剂量的准确性。生物学活性作为细胞产品重要的质量属性，发生变更时建议对其开展深入充分的研究，结合体内作用机制和方法学验证研究等情况，随着研究的不断推进，合理选择与作用机制相关的方法作为放行检测方法。8、质量标准项目和限度范围变更问题：变更CAR-T产品质量标准项目和限度范围，应开展哪些研究？答复：质量标准的制修定贯穿产品的整个生命周期。鼓励申请人/持有人在临床试验期间、上市后阶段，通过研发数据的不断积累，探索产品质量和临床疗效的相关性，不断完善CAR-T细胞的质量标准。如发生CAR-T产品检测项目和可接受标准限度的变更，应具有充分的变更理由，以及删除检测项目和/或拟定标准限度的支持性数据。相关数据包括变更前后多批次产品的质量研究数据、分析方法验证数据（包括对于参考品的研究数据）、稳定性研究数据以及人体临床批次历史数据等。原则上，质量标准变更不应导致产品质量控制水平的降低。如涉及稳定性研究，修订后的标准应适用于监测产品贮藏期间稳定性的变化情况，且产品的稳定性能够符合变更后标准限度。对于中间产物的质量标准、过程控制标准的变更，可参考上述要求开展研究。鼓励申请人/持有人在产品上市后持续收集临床数据，分析临床安全性、有效性和药学数据的相关性，结合积累的研究数据，进一步修订和完善质量标准。四、参考文献[1]EMA.Questionsandanswers-Comparabilityconsiderations forAdvancedTherapyMedicinalProducts(ATMP),2019.[2]EMA.Guidelineonquality,non-clinicaland clinical aspectsofmedicinalproductscontaininggenetically modifiedcells,2020.[3]FDA.DraftGuidanceforIndustry-ConsiderationsfortheDevelopmentofChimericAntigenReceptor(CAR)TCellProducts, 2022.[4] NMPA.《免疫细胞治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》，2022.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各区县（自治县）市场监管局，两江新区、重庆高新区、万盛经开区、重庆经开区市场监管局，直属检查局：《2023年“渝安药事服务店”建设试点工作实施方案》已经第12次市局党组会审议通过，现印发给你们，请结合实际，认真贯彻执行。重庆市药品监督管理局2023年6月20日2023年“渝安药事服务店”建设试点工作实施方案按照市委提出的“稳进增效、除险清患、改革求变、惠民有感”和国家药监局关于扎实开展药品安全巩固提升行动的工作要求，结合学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想主题教育，创新探索重庆市零售药店治理模式，有效提升零售药店便民惠民的服务能力，切实保障人民群众用药安全可及，决定开展“渝安药事服务店”建设试点工作，特制定本实施方案。一、总体要求以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，全面贯彻落实党的二十大精神和习近平总书记关于药品安全“四个最严”的要求，紧紧围绕坚持人民至上、生命至上理念，不断满足人民日益增长的美好生活需要这一根本任务，全面服务新时代新征程新重庆建设，在全市范围内开展“渝安药事服务店”建设试点，努力建设一批遵规守法、规范经营，管理高效、质量保证，便民惠民、诚实守信的零售药店，率先发挥示范引领作用，推动全市零售药店规范化标准化建设，提升人民群众购药用药的体验感、获得感、幸福感、安全感，推动药品流通行业高质量发展。二、试点范围在全市零售药店开展“渝安药事服务店”建设试点工作。各区县市场监管局根据辖区实际情况开展试点，拟参与试点的区县市场监管局于6月30日前向市药监局提出申请（附件1）。三、评定方式各区县市场监管局根据《“渝安药事服务店”建设标准》（附件2）的要求，按照高标准建设、严要求审核的原则，坚持申报一个规范一个，成熟一个评定一个，严格组织评审授牌，并及时报市药监局备案。市药监局将加强督促指导，对“渝安药事服务店”进行抽查复核，对不符合标准的取消授牌。对已授牌的零售药店如发生下列情形之一的，取消“渝安药事服务店”资格，收回牌匾，并向社会公示。 1. 经营使用假劣药品，经查实具有主观故意；或造成严重恶劣影响的。2. 因突发事件、投诉举报等处置不当，造成不良影响或负面舆情的。3. 监督检查中发现严重违法违规行为的。4. 其他不符合“渝安药事服务店”标准的。四、实施步骤2023年度“渝安药事服务店”建设试点工作从6月起至年12月底。（一）动员部署阶段（2023年6月）市药监局印发工作方案，明确“渝安药事服务店”建设标准和条件。相关区县市场监管局根据方案要求和辖区工作实际，分解指标、明确分工、落实责任，组织零售药店学习“渝安药事服务店”建设标准，动员企业积极参与。各单位要面向社会广泛宣传，提高社会知晓度和企业参与度，营造良好的建设活动氛围。（二）组织实施阶段（2023年7月至9月）试点区县市场监管局对照《“渝安药事服务店”建设标准》（附件2），督促要求零售药店开展自査自评，创造条件达到建设标准，提升整体形象和服务水平。8月底前，各区县市场监管局完成组织评审、挂网公示等工作并将评审结果报送市药监局。9月底前，市药监局组织人员对“渝安药事服务店”进行抽查复核，对符合条件的进行授牌。（三）总结完善阶段（2023年10月至12月）认真总结各区县开展“渝安药事服务店”建设试点工作的好经验好做法，不断完善“渝安药事服务店”的评审标准和条件，充分发挥示范引领作用，适时在全市范围内推广。五、工作要求（一）统一思想，提高认识。各单位要提高政治站位，周密部署，细化建设方案，明确责任分工，制定推进计划，确保“渝安药事服务店”持续合规、有效运行。要加大宣传力度，充分利用各种载体和渠道，宣传推广建设试点成果，切实提升社会各界对“渝安药事服务店”的认可度和参与度，努力构建药品安全示范引领共建共治共享格局。（二）务求实效，积极建设。各单位要建立健全帮扶机制，选取优质零售药店打造样板，并组织辖区建设单位开展实地观摩、人员培训交流，提升整体建设水平。要以建设“渝安药事服务店”为着力点，示范带动全市零售药店“看齐靠拢”，增强药品管理水平，提升药学服务，为公众营造安全放心的用药环境，带动药品流通行业健康发展。（三）完善机制，长效管理。各单位要强化动态管理，健全退出机制，对建设质量不高，服务质量严重下滑、设置条件不再具备，及时采取约谈、告诫、限期整改、摘牌等措施，并依法依规严厉查处。市药监局将适时组织开展“回头看”，对不符合标准的取消授牌，并对相关区县市场监管局进行通报批评，纳入年终考核，持续推进“渝安药事服务店”规范有效运行。联系人：蔡建伟，电话：60353713，邮箱：527587823@qq.com附件：1.“渝安药事服务店”建设活动试点区县申请表.doc 2.“渝安药事服务店”建设标准.doc附件1“渝安药事服务店”建设活动试点区县申请表试点区县：试点单位名称建设试点工作负责人职务（电话）建设试点工作经办人职务（电话）拟建设家数完成时限（XX年XX月）备注XX区县市场监管局联系人： 联系电话：附件2“渝安药事服务店”建设标准序号评审内容和计分要点分值评审结果1总则企业依法经营，诚实守信。在近3年来日常检查中无严重违反GSP及其它违法违规行为。否决项2药品零售连锁企业必须实行“七统一”管理。否决项3质量 安全营业时间配备执业药师3人及以上，并在岗认真履职，能够为顾客提供药学服务。得6分。营业时间配备执业药师2人及以上，并在岗认真履职，能够为顾客提供药学服务。得4分。营业时间配备执业药师1人，并在岗认真履职。能够为顾客提供药学服务，得2分。无执业药师。不得分。64从事药品质量管理、验收、采购、销售等人员4人及以上具有药学或者医学相关专业学历或者具有药学专业技术职称。得4分。从事药品质量管理、验收、采购、销售等人员2-3人具有药学或者医学相关专业学历或者具有药学专业技术职称。得2分。45从业人员按时体检并建立健康档案，无传染病。营业时穿着整洁、卫生、统一的工作服，佩戴有照片、姓名、岗位等内容的工作牌。得2分。26企业组织从业人员进行业务培训和继续教育，并建立培训档案，档案详细记载培训时间、地点、内容等，并有图片、视频等资料佐证培训真实可信。得2分。27经营面积大于200㎡，且药品陈列规范、整洁有序，药品分类标识、价格标签醒目准确的。得6分。经营面积150-200㎡，且药品陈列规范、整洁有序，药品分类标识、价格标签醒目准确的。得4分。经营面积100-150㎡，且药品陈列规范、整洁有序，药品分类标识、价格标签醒目准确的。得2分。经营面积小于100㎡。不得分。68药品阴凉区容量大于20m³或折算面积大于16m²，并有效运行。得4分。药品阴凉区容量10-20m³或折算面积大于12m²，并有效运行。得2分。药品阴凉区容量小于10m³或折算面积小于12m²。不得分。49药品冷藏、冷冻设施具有医疗器械注册证或每年进行验证。得3分。310真实准确记录经营场所、库房温湿度，超出范围应及时采取有效措施，得4分。411按照国家规定，及时有效做好重点药品品种信息化追溯工作。得3分。312药事服务经营的药械品规超过3000个。得6分。经营的药械品规2000-3000个。得4分。经营的药械品规1000-2000个。得2分。经营的药械品规少于1000个。不得分。613销售近效期药械主动向顾客告知有效期，提醒顾客按需购买。得2分。214销售冷藏、冷冻药械时，提供冷藏袋等保障药械质量的包装。得2分。215店堂明示服务公约、公布监督电话、设置顾客意见簿、缺药登记本等。得2分；对顾客意见认真处理，有落实、有结果、有答复，并有详细记录的。得2分。有投诉举报经核查属实的。不得分。416有10㎡以上专门的药事服务区域，有与药事服务相适应的设施设备。得4分。有5-10㎡以上专门的药事服务区域，有与药事服务相适应的设施设备。得2分。专门的药事服务区域小于5㎡，或无与药事服务相适应的设施设备。不得分。417规范开展远程药学服务，配备满足远程药学服务相适应的人员和软硬件设施设备，并保证电子处方的真实性、合法性。得4分418有4㎡以上药械安全宣传栏，宣传药械安全知识、药械法律法规等，内容丰富、更新及时。得4分。有2-4㎡以上药械安全宣传栏，宣传药械安全知识、药械法律法规等，内容丰富、更新及时。得2分。药械安全宣传栏小于2㎡，或未及时多样宣传药械安全知识、药械法律法规的。不得分。419药店开展过期药品回收，并按照环保要求进行销毁。得3分。320提供24小时药品经营服务的。得4分。421辅助顾客自主开展测血压服务的。得2分。222辅助顾客自主开展测血糖服务的。得2分。223辅助顾客自主开展测量身高体重服务的。得2分。224制定相应配送制度，确保产品质量药械送货上门服务的。得3分。325制定相关服务流程和制度，并按照规范开展销售中药后受消费者委托当场进行中药代煎服务的。得3分。326制定相关服务流程和制度，并按照规范开展销售中药后受消费者委托当场进行中药切片服务的。得3分。327制定相关服务流程和制度，并按照规范开展销售中药后受消费者委托当场进行中药打粉服务的。得3分。328制定相关服务流程和制度，并按照规范开展自用医疗器械校准代办服务的。得3分。329制定相关服务流程和制度，并按照规范开展自用医疗器械维修代办服务的。得3分。330制定相关服务流程和制度，并按照规范开展代客寻药服务的。得3分。331在辖区内公开面向公众对申报的“渝安药事服务店”进行满意度调查（不少于200人），满意度达90%以上的，得6分；满意度达85%以上的，得3分；满意度低于85%的，不得分。6企业名称： 注册地址：药品经营许可证号： 医疗器械经营许可证（备案）号：检查结果：否决项： 有（） 无（） 检查得分：检查人员签字： 企业负责人签字（盖章）：备注：评判标准：有否决项的不得参加申请“渝安药事服务店”建设。检查得分90分以上且无否决项的，可以申报“渝安药事服务店”。如未经营冷藏冷冻药品，相关项目可以合理缺项。药品零售连锁企业首营企业、首营品种资料可由总部统一建立。满意度调查由各区县局根据实际情况，可从药品质量保证、服务态度、服务能力等方面制定相关工作程序规则，采取书面问卷或网上征集。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据国家药品监督管理局的统一部署要求，上海市药品监督管理局按照国家《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》和《中药配方颗粒国家标准申报资料目录及要求》的有关要求，开展上海市中药配方颗粒质量标准研究，形成了第八批4个中药配方颗粒公示标准。为确保标准的科学性、合理性和适用性，现就上述中药配方颗粒质量标准进行公示（详见附件），公示期为15天。公示期间，请相关单位认真研究，如有异议，请及时来函将意见反馈至上海市药品监督管理局药品注册处，并附相关说明、实验数据和联系方式。来函需加盖公章，同时将公函扫描件电子版发送至指定邮箱。公示期满未回复意见即视为对公示标准无异议。联系人：常云成，毛秀红电话：021-54909078；021-38839900-26602电子邮件：maoxh71@163.com地址：上海市徐汇区宜山路728号邮编：200233附件：上海市中药配方颗粒质量标准（第八批）品种目录序号配方颗粒名称1全蝎配方颗粒2蜈蚣配方颗粒3芒硝配方颗粒4皮硝配方颗粒上海市药品监督管理局2023年6月21日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

海南省药品和医疗器械审评服务中心始终秉持“科学、创新、公正、廉洁、服务”宗旨，坚持问需于企，畅通咨询服务，积极开展“我为群众办实事”活动，提升人民群众在安全用药方面的获得感、幸福感，持续推动我省医药产业高质量发展。为进一步帮助我省上市许可持有人顺利开展药品上市后变更工作，中心基于现行政策法规和指导原则，结合目前对变更分类及变更研究的认知，就药品上市后变更发现的共性问题进行解答汇总，供上市许可持有人参考。问题1:某口服液拟增加包装规格，是否可以判定为中等变更?答:若该口服液为化学药品，根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，如果仅变更多剂量包装制剂的包装装量，如每瓶的毫升数，不涉及规格、说明书、适应症及用法用量或者适用人群的改变，可按照中等变更管理;若为中药，根据《已上市中药药学变更研究技术指导原则(试行)》，变更药品包装中最小单位药品的数量可按照微小变更管理，变更颗粒剂、煎膏剂、糖浆剂等最小包装药品装量可按照中等变更管理，如药品规格实际发生变更，应按照重大变更管理。问题2:某注射剂拟变更生产组件(如垫片、硅胶管等)供应商，变更指导原则中未有明确说明，可否按微小变更处理?答:申请人变更生产组件(如垫片、硅胶管等)的供应商，应评估此变更是否引起组件材质、尺寸、大小等变更，是否影响管道相容性，乃至影响产品的无菌保障水平。建议申请人根据研究验证结果充分评估此变更对制剂质量的影响，进而判定变更类别。若本次变更对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响，可按照微小变更管理;若本次变更需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响，可按照中等变更管理;若本次变更属于需要通过系列研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有负面影响，则需按照重大变更管理。问题3:变更化学制剂生产过程中包装密封性的检测方法，如色水法变更为真空衰减法，是否可以按照微小变更进行年报管理?答:包装密封性检测方法的变更，属“生产过程控制”方法的变更，建议申请人评估不同质控方法之间的差异，以及其对制剂过程控制的影响，开展充分的研究验证工作。根据《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》，变更生产过程控制的检测方法，但不降低制剂的质量控制水平的属“中等变更”;放宽或删除已批准的质控方法属“重大变更”。问题4:常年未生产品种恢复生产，无法核实批准时生产批量，现计划扩大生产批量，是否可以以再注册时提供的批量为基础?答:变更生产批量，建议以产品确证性临床试验批次的批量、BE试验批次的批量或最近获批的重大变更产品批次的批量为基础，如上述批次均无法核实，可根据《药品已上市后变更管理办法(试行)》第二十三条，以新修订《药品管理法》和《药品注册管理办法》实施前最后一次正常再注册提供的批量为基础。问题5:变更包装材料和容器过程中需要进行包材等同性/可替代性研究，具体指哪些内容?答:包材等同性/可替代性研究可依据包材性质进行研究，例如包材材质和/或类型、组成成分、大小尺寸厚度及该包材质量标准中相关检测指标等。药包材等同性/可替代性研究主要包括但不限于以下几类:1.先验知识收集和风险评估;2.药包材保护性和功能性研究;3.化学等同性研究;4.安全性评估。在药包材等同性/可替代性研究过程中，可充分运用风险管理工具，选择适宜风险评估方法，开展相关研究工作。问题6:某普通速释化学药品拟由素片变更为薄膜衣片。目前指导原则中未进行明确分类，应按哪个事项进行申报?答:该变更不仅涉及辅料种类的增加，还可能涉及生产工艺、规格等的关联变更。需将申请表中的关联变更事项同时勾选，并参考最新技术要求开展研究后一并提交补充申请。问题7:制剂冻干过程剂冻干机破空用气体由洁净空气变更为高纯氮气，是否属于中等变更?答:《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》中指出，变更制剂生产过程中的变更类型判定为中等的前提条件为:变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变。对于无菌产品，变更生产工艺前提为产品无菌保证水平不得降低。持有人应充分分析评估冻干机破空用气体由洁净空气变更为高纯氮气的必要性、可行性等。在保证变更前后产品质量和无菌保证水平不降低的前提下，建议按照中等变更要求完成相应研究验证工作，提交省局备案。若该变更是因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，应归属重大变更。问题8:注射液拟增加内包材供应商，能否按照中等变更申报备案?如有多品种或多个规格增加同一内包材供应商，是否均需要进行研究?答:《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》规定变更注射剂包装材料和容器的供应商为中等变更，可以按照备案进行申报。由于不同制剂品种其特性不可能完全相同，即使增加使用的是相同供应商的内包材，对药品的影响也不可能完全相同，故每个制剂品种均需进行充分的研究验证。对于同一制剂品种多个规格，若不同规格的原辅料比例基本一致且药液浓度相同，可选择某个有代表性的规格进行研究(需同时提供选择的依据和理由);若原辅料比例不一致或药液浓度不同，原则上应对每个规格均进行研究。问题9:化学药品制剂变更内包材(由瓶装变为铝塑包装)，是否可在同一批量条件下，一部分采用瓶装包装，一部分采用铝塑包装进行研究申报?答:《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》中规定，对于此类变更需进行包装工艺验证。另外还规定，变更研究验证建议采用商业化生产规模样品;如采用中试规模样品，应提供充分的依据。为保证变更后包装工艺的持续稳定，建议采用商业化生产规模样品进行研究申报。问题10:某化药片剂(铝塑包装)拟去除复合膜袋，是否归属中等变更?  答: 一般认为采用上述次级包装形式是经过充分评估和研究验证的，证明采用该次级包装形式才能够有效保障药品有效期内质量符合规定;《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则(试行)》也规定去除对药品提供额外保护的次级包装(如高阻隔性外袋)为重大变更。建议慎重考虑该类变更。    供稿:海南省药品和医疗器械审评服务中心相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

西藏自治区药品安全信用分级分类管理办法（试行）（征求意见稿）第一章　总　则第一条 为了推动药品（含医疗器械、化妆品，下同）生产、经营单位落实主体责任，引导依法诚信经营，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《医疗器械监督管理条例》《化妆品监督管理条例》《企业信息公示暂行条例》等法律法规，以及《国务院关于建立完善守信联合激励和失信联合惩戒制度加快推进社会诚信建设的指导意见》（国发〔2016〕30号）、《国务院办公厅关于加快推进社会信用体系建设构建以西藏自治区药品监督管理局（以下简称“区药监局”）主管全区药品安全信用管理工作，负责信用管理系统建设和维护，负责自治区级事权范围内的行政相对人信用信息归集、更新与使用，指导、监督地（市）级药品监督管理职能部门（以下简称“地（市）级药品监管部门”）对行政相对人信用信息的归集、更新、使用等工作。区药监局各业务部门按照本部门职能开展信用信息归集、发布及运用工作，负责全区药品安全信用体系建设的指导、培训、考核工作。《信用为基础的新型监管机制的指导意见》（国办发〔2019〕35号）、《国务院办公厅关于进一步完善失信约束制度构建诚信长效机制的指导意见》（国办发〔2020〕49号）、《市场监管总局关于推进企业信用风险分级管理进一步提升监管效能的意见》（国市监信发〔2022〕6号）及《西藏自治区市场监督管理局推进企业信用风险分类管理 进一步提升监管效能实施方案》（藏市监〔2022〕33号）精神，等有关规定，结合我区实际，制定本办法。第二条 在西藏自治区行政区域内从事药品生产、经营药品监管行政相对人（以下简称行政相对人）及其法定代表人、主要负责人等重点人员（以下简称重点人员）的从业信用管理，适用本办法。第三条 建立行政相对人事前信用承诺、事中信用分级评价与分类管理、事后联合惩戒制度。行政相对人申请行政许可时，应当作出守信及失信后依法接受惩戒的承诺；出现失信行为时，应当接受本办法规定的分类管理与联合惩戒。第四条 药品安全信用分级分类管理包括药品安全信用信息归集、信用评价、等级确定、分类管理、联合奖惩、信息披露、档案管理等内容。西藏药品智慧监管平台的药品安全信用管理系统（以下简称信用管理系统）是全区药品安全信用信息归集、信用评价、信用公示、数据分析、查询、交换与发布的平台。第五条 西藏自治区药品监督管理局（以下简称“区药监局”）主管全区药品安全信用管理工作，负责信用管理系统建设和维护，负责自治区级事权范围内的行政相对人信用信息归集、更新与使用，指导、监督地（市）级药品监督管理职能部门（以下简称“地（市）级药品监管部门”）对行政相对人信用信息的归集、更新、使用等工作。区药监局各业务部门按照本部门职能开展信用信息归集、发布及运用工作，负责全区药品安全信用体系建设的指导、培训、考核工作。信息中心负责信用信息的技术保障与网络维护。各业务部门依据职责分工与事权划分，负责建立、维护各环节行政相对人信用监管档案，负责履职中形成或者掌握的有关药品生产经营主体及其从业人员信用状况的数据和资料的归集、发布与撤除、异议处理等工作。地（市）级药品监管部门负责本级药品安全信用管理工作，依据职责分工与事权划分，负责建立、维护本级事权范围内的行政相对人信用监管档案、信用信息归集、更新工作。药品批发经营企业、药品连锁经营企业的总部及所属门店的信用管理，按照区市县三级监管事权划分规定实行分别评定，总部评定应结合门店评定结果进行综合评定。第六条 县级以上药品监督管理部门应当明确药品安全信用管理机构，负责组织协调、日常管理、检查督查和考核通报信用分级分类管理工作。第二章　信用信息归集第七条 药品安全信用信息包括行政相对人及重点人员的基本信息、监督检查信息、产品质量信息、违法信息以及主动承担社会义务等良好信息。第八条 行政相对人基本信息包括行政许可、登记注册信息、产品注册、备案及历史信用等信息；重点人员的基本信息是指在行政相对人的行政许可信息中绑定的姓名、身份证号码、担任职务等信息。第九条 监督检查信息是指药品监督管理部门对行政相对人开展的各类现场检查结论信息。第十条 行政相对人产品质量信息包括抽查检验和质量公告等涉及的产品信息。第十一条 行政相对人违法信息包括违反药品管理法律法规规章受到行政处罚、刑事处罚以及其他被药品监督管理部门处理的信息。前款规定的其他被药品监督管理部门处理的信息包括：（一）构成违法但依法不予或者免予行政处罚的；（二）因存在质量问题或者其他安全隐患，被药品监督管理部门采取告诫、约谈、限期整改等措施的；（三）拒绝、阻挠执法的，伪造或者故意破坏现场的，转移、隐匿、伪造、销毁有关证据资料的，擅自动用查封扣押物品的；（四）拒不履行已生效的药品行政处罚决定的；（五）法律法规规章规定的其他信息。第十二条 行政相对人及重点人员主动承担社会义务等良好信息包括：（一）在药品安全性、有效性、可及性、质量可控方面或者药品重大创新等方面发挥典型示范作用，获国家、自治区级表彰奖励的；（二）举报他人药品违法行为经查证属实，有立功表现的； （三）积极参与过期药品回收、科普宣传、社会救助等药品领域社会公益活动，获设区的市级以上人民政府表彰奖励的。第十三条 行政相对人及重点人员的基本信息、监督检查信息、产品质量信息、违法信息，原则上由信用管理系统自动归集生成。信用管理系统与行政审批审评系统、日常监督管理系统、抽查检验系统、行政执法办案系统等实现信息共享，分析合成相关数据。各级药品监督管理部门依照“双随机、一公开”检查和风险分级监管中产生的与信用监管相关的数据应实施对接，实现信息共享。各系统基础数据信息的归集，遵循全面、真实、准确、及时以及“谁检查谁录入、谁抽检谁录入、谁处罚谁录入、谁录入谁负责”的原则。行政行为经法定程序被撤销或者被确认违法的，形成原始信用数据的药品监督管理部门应当在收到撤销决定之日起3个工作日内，撤销该行政行为关联的信用记分。第十四条 行政相对人因药品安全涉嫌犯罪，被药品监督管理部门移送司法机关的，由移送部门负责录入刑事处罚信息；公安机关直接立案调查的，接公安机关通报后，由承担日常监管的药品监督管理部门负责录入刑事处罚信息。各单位、各部门信用信息实现互联互通后，上述信息由信用管理系统自动归集。第十五条 本办法第十二条所列信息由行政相对人通过自治区局智慧药监平台中信用管理系统企业端主动申报，并提交相关证明材料。负责日常监管的县级以上药品监督管理部门应当在5个工作日内进行审查、确认。第十六条 行政相对人基本信息的记录期间为许可之日至注销之日；监督检查信息、产品质量信息、违法信息及承担社会义务等良好信息记录周期为每年1月1日至12月31日。期限届满后，以上信息连同信用评价等级信息自动转入历史信用信息。第三章　重点人员信用管理第十七条 行政相对人的法定代表人、主要负责人与行政相对人的信用数据、信用等级、信用约束及联合奖惩措施完全绑定，分别建档。第十八条 重点人员离职后，与行政相对人的信用绑定关系自动解除，但其信用数据、信用等级、信用约束及联合奖惩措施不解除，形成本人的从业历史信用数据。重新从事重点岗位时，与新岗位继续绑定。第十九条 重点人员离开重点岗位后，其从业历史信用数据保存5年，从产生最后一条信用数据之日起算。法律法规对重点人员资格限制期限另有规定的，历史信用数据保存期限为资格限制期限届满后5年。第四章　信用评价第二十条 行政相对人的信用评价实行记分管理，综合评定。第二十一条 行政相对人同一违法行为涉及多个记分标准的，按最高记分标准记分。第二十二条 拒绝、阻挠执法的，一次记30分；暴力抗法的，一次记50分。第二十三条 伪造或者故意破坏现场的，转移、隐匿、伪造、销毁有关证据资料的，擅自动用查封扣押物品的，一次记30分。第二十四条 在监督检查中发现存在轻微违法行为或者其他安全隐患，依法不予或者免予行政处罚，被药品监督管理部门采取告诫、约谈、限期整改等措施的，一次记2分；整改不到位的，再追加记1分。存在质量问题或者其他安全隐患，被药品监督管理部门暂停生产、销售、使用、进口等措施或者产品被责令召回的，一次记3分。监督抽检中发现不合格样品，依法免予行政处罚或者仅没收、收缴违法产品和违法所得的，不记分。第二十五条 经催告拒不履行已经生效的行政处罚决定的，一次记30分；跨信用年度仍不履行的，每个信用年度一次记30分。第二十六条 因药品违法犯罪受到刑事处罚的，一次记50分。第二十七条 行政相对人违反药品管理法律法规规章，受到行政处罚的，记分标准见附件。记分标准将根据法律法规规章的修订进行动态调整。第五章　信用修复第二十八条 行政相对人认为其信用信息存在错误、遗漏，可以通过信用管理系统企业端提出异议，但最迟不得晚于次年的1月31日。形成原始信用数据的药品监督管理部门应当在5个工作日内进行核实，确属信息归集错误、遗漏的，及时予以改正。第二十九条 列入“西藏药品安全严重失信单位名单”及失信重点人员的，在公示期满6个月后符合下列条件，可通过信用管理系统企业端申请信用修复，经具有监管事权的药品监督管理部门确认后，报自治区局核准后，撤下相关信息，不再对外公示：（一）按要求整改到位；（二）作出信用承诺；（三）法定代表人等失信重点人员参加由市级以上药品监督管理部门安排的药品安全法律法规及相关国家政策专题培训。本条规定的信息修复，不适用于受到责令停产停业、吊销许可证或者撤销批准证明文件行政处罚的行政相对人。第六章　信用等级确定第三十条 信用等级评定遵循以下原则：（一）客观、公平、公正、审慎原则。（二）以遵守药品监督管理法律、法规、规章和受行政处罚的情况作为信用等级评定的主要标准。（三）以违法行为情节的轻重、主观过错的大小和对社会危害的程度作为信用等级评定的辅助标准。第三十一条 行政相对人信用等级分为四级：守信（A级）、基本守信（B级）、一般失信（C级）、严重失信（D级）。信用等级评定标准实行百分制，各等级的划分标准为： 守    信（A级）：记分在10分以下； 基本守信（B级）：记分在16—40分； 一般失信（C级）：记分在41—55分； 严重失信（D级）：记分在55分以上。 行政相对人的信用等级由信用管理系统根据信用评价情况和相关条件自动生成。对成立不足一年的，按一个记分周期进行信用等级评定。在一个记分周期内没有接受监督检查或抽查检验的行政相对人，不进行信用等级评定。第三十二条 在一个信用记录周期内，行政相对人同时满足以下条件，评定为A级：（一）在本自治区内依法取得许可或者备案的；（二）接受监督检查或者抽查检验1次及以上、药品安全保障体系健全、无药品违法行为或者因药品违法行为仅受到警告行政处罚的；（三）全年信用记分10分以下的。第三十三条 在一个信用记录周期内，行政相对人同时满足以下条件，评定为B级：（一）在本自治区内依法取得许可或者备案的；（二）接受监督检查或者抽查检验1次及以上、药品安全保障体系基本健全的；（三）因药品违法行为仅受到警告行政处罚或者单处警告以外1次行政处罚且该次处罚信用记分20分以下的；（四）全年信用记分在10分以上40分以下的。第三十四条 在一个信用记录周期内，行政相对人有下列情形之一的，评定为C级：（一）因药品违法行为被单处警告以外1次行政处罚，且全年信用记分在40分以上55分以下的；（二）因药品违法行为被单处警告以外2次以下行政处罚，且全年信用记分在55分以下的；（三）信用记分有一次性记20分以上30分以下情形的。第三十五条 在一个信用记录周期内，行政相对人有下列情形之一的，评定为D级：（一）提供虚假资料或者采取其他欺骗手段骗取许可，以及因其他违反法律法规规章的行为，一定时期内不受理或者办理其提出的许可申请的；（二）因药品违法行为被单处警告以外行政处罚2次以上的；（三）因违反法律法规的行为，一定时期内被禁止从事药品生产经营或者临床试验等活动的；（四）无证生产经营药品，或者被吊销许可证，撤销批准证明文件或者被撤销、取消相关资质、资格、许可的;（五）信用记分有一次性记40分以上情形；（六）全年信用记分55分以上的。第七章　信用分类管理第三十六条 对上年度被认定为“守信”A级行政相对人的，药品监管部门将给予以下激励措施： （一） 除专项检查和举报检查外，减少日常监督检查的频次，但法律法规和上级部门有规定的除外； （二） 在法律法规允许的范围内，优先办理行政审批、审核手续； （三） 对连续三期荣获“守信”等级的单位，在法律法规允许的范围内，给予优先推荐参与政府或部门的竞标及评奖等优惠待遇。药品零售企业新申请医保定点药店的，建议有关部门予以优先； （四） 支持企业做大做强，为企业提供更多的优质服务。 （五）国家和自治区规定的其他激励措施。第三十七条 评定为“基本守信”B级的行政相对人，负有日常监管职责的药品监督管理部门应当加强针对性的监督检查，督促其守法诚信从业。第三十八条 评定为“失信”C级的行政相对人，对其采取以下信用惩戒措施：（一）负有日常监管职责的药品监督管理部门责成其分析原因，限期整改；（二）至下一个信用记录周期结束前，适当增加监督检查频次，开展针对性的监督检查；（三）适当增加产品监督抽检批次；（四）国家和自治区规定的其他信用惩戒措施。第三十九条 评定为“严重失信”D级的行政相对人，对其采取以下信用惩戒措施：（一）在自治区局信用信息网公布“西藏药品安全严重失信单位名单”至下一个信用年度结束；（二）继续从业的，负有日常监管职责的药品监督管理部门责成其分析原因、限期整改，并每月向该监管部门报告整改情况，直至问题解决；（三）至下一个信用记录周期结束前，将其列入重点监管对象，增加监督检查频次与产品监督抽检批次，重点抽检有不合格记录的产品；（四）受到资格罚的行政相对人，自资格恢复之日起重新提出许可、备案等申请的，从严审查，重点监管；（五）国家和自治区规定的其他信用惩戒措施。第四十条 经药品监督管理部门确认的“西藏药品安全严重失信单位名单”及失信重点人员，应当在自治区局门户网站信用信息公示栏和当地政府或者部门的门户网站公布，公布期限根据纳入严重失信的管理期限确定。第八章　信用联合惩戒第四十一条 对列入药品安全严重失信单位的行政相对人及失信重点人员，实时推送至其他相关部门，由其依据法律法规和相关政策及国家、自治区有关社会信用联合奖惩相关备忘录实施联合惩戒。第四十二条 根据法律法规和有关社会信用联合奖惩相关备忘录规定，实时接收相关部门推送的涉药行政相对人及失信重点人员联合奖惩信息，依法实施联合奖惩。第九章　信用预警、信息披露及档案管理第四十三条 建立药品安全信用预警机制。对临近C级、D级的行政相对人，由信用信息管理系统向行政相对人及负有日常监管职责的药品监督管理部门发出信用预警，提示行政相对人强化主体责任，诚信经营。第四十四条 信用信息的发布：（一）自治区药品监督管理局牵头负责全区药品安全信用信息的发布工作；（二）市、县药品监督管理部门负责职责范围内的药品安全信用信息的发布。第四十五条 信用信息的查询：（一）公众可以向区药监局提交申请查询行政相对人及重点人员的基本信息和信用评价情况；（二）行政相对人可以在企业端查询自己的全部信用信息，并打印年度信用报告；（三）行政机关和司法机关依职权可以查询职责范围内的相关信息。第四十六条 建立行政相对人信用档案，并全部以电子档案形式保存至信用系统。建档时间规则：行政相对人及重点人员，自许可或者备案之日起自动生成电子信用档案；无需许可、备案或未经许可、备案的行政相对人、重点人员，从药品监督管理部门第一次实施监督检查、抽查检验或者因违法行为被查处后，自动生成电子信用档案。第十章　监督保障第四十七条 自治区药品监督管理局加强对全区药品安全信用分级分类管理工作的督查、指导，并将市、县药品安全信用分级分类管理工作纳入年度综合考核。地（市）级药品监督管理部门负责对辖区内的药品安全信用分级分类管理工作的督查、指导。第四十八条 药品监督管理部门及其工作人员违反本办法规定，有下列情形之一的，由有关部门对直接负责的主管人员和其他责任人员依法依规予以处理：（一）未按照规定录入、更新、上报有关信用信息的；（二）未履行相关信用信息资料查证核实义务的；（三）擅自篡改、删除信用数据的；（四）未按照规定履行其他信用监管职责的。第四十九条 违反信用管理法律法规规定的，依法追究法律责任。第十一章　附　则第五十条 本办法所称“以上”不含本数，“以下”含本数。第五十一条 本办法对化妆品经营企业的信用分类分级管理暂不适用。第五十二条 本办法自2023年 月 日起施行，有效期至2023年 月 日。《西藏自治区食品药品安全信用分级分类管理办法（试行）》同时废止。附件1：西藏药品安全信用分级分类管理药品行政处罚行为记分标准附件2：西藏药品安全信用分级分类管理医疗器械行政处罚行为记分标准附件3：西藏药品安全信用分级分类管理化妆品行政处罚行为记分标准相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。