药用辅料附录及检查指导原则重点关注点

今年1月2日，国家局发布了药用辅料附录并于明年的1月1日起施行，依据附录，国家局又于11月21日发布了《药用辅料附录检查指导原则》，目的是严格药用辅料生产质量管理，确保生产过程持续合规。结合附录及检查指导原则，谈谈辅料生产企业的重点关注点：

一、建立有效的质量管理体系是保障产品质量全面有效的保证

附录第四条规定企业应当建立符合药用辅料质量管理要求的质量管理体系，明确质量方针和质量目标，将药用辅料安全性、功能性、稳定性的要求，系统地贯彻到药用辅料生产、质量控制及产品放行、贮存、发运的全过程中，确保所生产的药用辅料符合药用要求和预定用途。质量管理体系是通过对产品的整个生命周期中影响产品质量的所有因素进行管理，从而对产品的质量提供了全面有效的保证。        

企业应当制定质量方针和目标，并形成文件正式发布；还应当建立合理的自检及管理评审相关管理制度及规程，并每年至少进行一次自检及管理评审。

二、有效而健全的组织机构和足够数量及适当资质的人员是质量管理的基础

作为辅料生产企业，必须建立与辅料生产相适应的组织机构，并能有效运行。应当设立独立的质量管理部门，负责质量保证（QA）和质量控制（QC）。

应当明确规定每个部门和每个岗位的职责，并保证所有人员如车间QA人员、仓库管理人员、设备管理人员等明确并理解自己的职责，熟悉人员卫生操作规程，并接受必要的培训，包括上岗前培训和继续培训，才能对产品质量起到有效的保障作用。

三、系统而全面的质量管理体系文件是企业各项质量活动的基本要素        

文件管理是质量管理体系的基本要素，可保证企业各项质量活动有法可依、有章可循，使质量管理手段和方法制度化、程序化。企业必须有内容正确的书面质量标准、生产处方和工艺规程、操作规程以及记录等文件。        

企业必须建立文件管理的操作规程，系统地设计、制定、审核、批准和发放文件。操作规程的表述必须严谨、没有歧义，操作性强，比如物料的领用和传递、设备的维护和清洁、洁净区的更衣、产品的检验、偏差的处理等，才能保证所有人都能按照同样的程序执行相同的操作。

四、严格而规范的过程控制是保证产品质量的必要手段

1、必须有符合生产要求和受控的设施设备

厂房设施的合理布局、建造施工以及必要的维护能够为辅料的生产和贮存等提供可靠保障，可以最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错。设备的生命周期从设计选型到采购、安装、测试、操作、维护、变更直至退役的全过程，确保它们始终处于一种稳定的受控状态，从而保证产品的质量。与辅料直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与辅料发生化学反应、吸附辅料或向辅料中释放物质。设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染。应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。

2、必须执行物料请验及产品放行制度

生产所用的原料、与辅料直接接触的包装材料必须符合相应的质量标准，必须有物料和产品批准放行的操作规程，确保物料和产品的正确接收、贮存、发放、使用和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错。物料和产品的处理应当按照操作规程或工艺规程执行，并有记录，物料供应商的确定及变更应当进行质量评估，并经质量管理部门批准后方可采购，产品的放行必须完成所有必需的检验并对每批辅料进行质量评价。           

3、必须强化辅料生产关键环节的控制和管理

所有辅料的生产和包装必须按照批准的工艺规程和操作规程进行操作并有相关记录，以确保药用辅料符合规定的质量标准。每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产操作前，应当对前次清场情况进行确认，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。生产过程中应当尽可能在分隔的区域内生产不同品种的辅料，使用同一设备生产多个品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制。

4、必须评估任何偏差对产品质量的潜在影响

各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差产生。必须建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施。任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况必须及时记录，并评估其对产品质量的潜在影响。可根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分为重大偏差和次要偏差，对重大偏差的评估还应当考虑是否需要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。         

5、必须建立CAPA系统

企业必须建立CAPA系统，对投诉、召回、偏差、自检或外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施，调查的深度和形式应当与风险的级别相适应。CAPA系统应当能够增进对产品和工艺的理解，改进产品和工艺，调查与产品、工艺和质量保证系统有关的原因。建立CAPA，不仅要纠正某一个体性的缺陷，而且要找到导致缺陷的根本原因，采取主动性预防措施，防止同类缺陷再次发生。例如，同一设备反复发生故障，重复出现质量投诉，这种情况预示着程序本身可能存在缺陷，就单一偏差或投诉所采取的纠正措施不足以防止此类问题再次发生，这就需要采取一个系统化的管理方式，从更广和更深的层面分析原因并采取措施。