《四川省医疗器械快速审评审批办法》已经四川省药品监督管理局局长办公会议审议通过，现予发布，自2022年12月10日起施行。《四川省食品药品监督管理局关于发布〈四川省第二类医疗器械快速审评审批办法（试行）〉的公告》（2018年第59号）同时废止。特此公告。附件：四川省医疗器械快速审评审批办法四川省药品监督管理局2022年11月9日附件四川省医疗器械快速审评审批办法第一条 为持续深化医疗器械审评审批改革，提高医疗器械审评审批效率，推动我省医疗器械产业发展，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）和《医疗器械生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第53号）等相关规定，结合我省实际，制定本办法。第二条 本办法适用于四川省药品监督管理局（以下简称省局）权责范围内的医疗器械产品注册、生产许可相关事项。第三条 医疗器械减少规格型号/包装规格及相关联的适用范围/预期用途，可在延续注册时合并办理。第四条 对于体外诊断试剂产品，仅增加装量差异的包装规格、增加相同原理及自动化程度适用机型的许可事项变更,可免于提交分析性能研究资料、产品变化相关风险管理资料、产品说明书。技术审评时限压缩至30个工作日。第五条 对于体外诊断试剂产品首次注册，适用机型原理及自动化程度相同的，可仅提交代表机型的分析性能研究资料。第六条 对于体外诊断试剂产品，原则上可不在产品技术要求性能指标中规定稳定性指标。第七条 对于体外诊断试剂产品，在提交补正资料时，可根据研究进展新增适用机型或变更有效期。第八条 对于体外诊断试剂产品，由第一类调整为第二类的，若预期用途未发生变化，首次注册可免于提交临床评价资料。第九条 医疗器械产品与人体接触的部分已取得第二类医疗器械注册证或第一类医疗器械备案编号，可豁免产品生物相容性试验。第十条 对于完成审评发补的注册申请，提供一次补正资料预审查。预审查通过的产品，补正资料技术审评时限压缩至20个工作日。第十一条 同一集团内已上市的第二类医疗器械（含境内和进口注册产品）在川注册，产品无实质改变、符合现行法规及强制性标准，申报注册时可采用相关原注册资料，5个工作日完成技术审评，3个工作日完成行政审批。第十二条 申报产品与两年内通过注册质量管理体系核查产品的生产条件及工艺等相似、检验条件能够满足所增加的产品质量控制要求的，原则上可只进行检验用产品和临床试验产品真实性核查，若能通过资料审核确认产品真实性，可免于现场检查。第十三条 对于医疗器械注册变更，原则上不开展注册质量管理体系核查（不包括需开展自检能力现场核查和发生重大生产工艺变更等可能影响医疗器械安全、有效的情形），必要时可通过资料审查或现场核查等方式开展。第十四条 对于提交自检报告的企业，通过技术审评判断自检项目较简易，对检验仪器及试验方法要求较低的；或两年内已通过检验能力现场检查，且通过检查的检验项目能基本覆盖此次申请检查产品的，原则上可通过资料审查方式核实，必要时开展现场核查。第十五条 我省生产企业受托生产第二、三类医疗器械涉及生产许可增加生产范围的，受托生产的医疗器械产品与原许可生产产品的生产条件及工艺等相似、检验条件能够满足所增加的产品质量控制要求的，如两年内通过省级及以上全项目检查，原则上可通过资料审查方式核实，必要时开展现场核查。第十六条 首次获准注册的医疗器械产品，通过注册质量管理体系核查（包括资料审查）并取得医疗器械注册证书，且生产场地不变，申请《医疗器械生产许可证》核发或增加生产范围可免于现场核查。第十七条 企业在两年内通过省级及以上全项目检查，生产许可延续原则上可通过资料审查方式核实，必要时开展现场核查。第十八条 对于减少生产地址的生产许可变更，原则上可通过资料审查方式核实，必要时开展现场核查。第十九条 变更注册、延续注册行政审批环节的审核和核准由四川省食品药品审查评价及安全监测中心办理。第二十条 对于能明显判断的医疗器械注册证及其附件中的文字性错误，无需申报注册变更，可按纠错程序办理。第二十一条 本办法由省局负责解释。第二十二条 本办法自发布之日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为深入推进实施医疗器械注册人制度，优化审评审批程序，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）及《医疗器械注册与备案管理办法》（市场监管总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（市场监管总局令第48号），落实《关于进一步促进医药产业创新发展的若干措施（试行）的通知》（川药监发〔2022〕69号）要求，四川省药监局组织拟制了《集团公司内第二类医疗器械注册证注册人变更和已注册第二类医疗器械（含境内和进口第二类）在川注册工作程序》，现予发布。自发布之日起施行。特此公告。附件：集团公司内第二类医疗器械注册证注册人变更和已注册第二类医疗器械（含境内和进口第二类）在川注册工作程序四川省药品监督管理局2022年11月9日附件集团公司内第二类医疗器械注册证注册人变更和已注册第二类医疗器械（含境内和进口第二类）在川注册工作程序一、目的和依据为深入推进实施医疗器械注册人制度，规范相关第二类医疗器械注册工作程序，依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（市场监管总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（市场监管总局令第48号），细化落实四川省药监局《关于进一步促进医药产业创新发展的若干措施（试行）的通知》（川药监发〔2022〕69号）有关措施要求，制定本程序。二、办理条件（一）集团公司内企业因为分立、合并等原因变更第二类医疗器械注册证注册人，符合以下条件的，可向省药监局提出申请后，按照备案方式办理注册证注册人名称变更。1.变更后的注册人与已取得第二类医疗器械注册证的注册人隶属于同一集团，且均为省内企业或机构。2.生产地址、生产条件和产品技术要求等生产要素不发生实质性改变。3.质量管理体系相关内容进行完全转移并且不发生实质性改变。（二）集团公司内涉及生产场地变化的已注册第二类医疗器械在川注册，符合以下条件的进行首次注册，实行简化办理。1.注册申请人与已取得第二类医疗器械注册证的注册人隶属于同一集团。2.注册申请人应为省内企业或机构。3.拟申报产品明确为第二类医疗器械。4.拟申报产品与同一集团已取得的注册证产品为同一品种器械，技术要求和有关设计基本一致。5.拟申请注册产品应在四川生产。三、办理程序（一）符合上述条件的集团公司内第二类医疗器械注册证注册人名称变更。1.注册人提交书面申请及附件资料至省药监局医疗器械注册管理处，符合要求的由省药监局告知注册人和省药监局行政受理部门。2.注册人申请办理第二类医疗器械注册证注册人名称变更备案。3.注册人同步申请办理生产许可注销或变更等有关事项。4.变更后的注册人申请办理生产许可或变更等有关事项，省药监局将按照医疗器械生产质量管理规范的要求组织现场核查。（二）符合上述条件的集团公司内已注册第二类医疗器械在川注册。1.注册申请人在提交注册申请时同步提交快速审评审批申请，对符合上述条件的按照下面程序和时限办理，不符合的按照法定时限和要求办理。注册申请人应提前向省药监局报告有关情况，省药监局业务处室和直属单位及时解答有关问题咨询，省药监局医疗器械注册管理处视情形组织沟通会议。2.如申报资料符合要求，可采信相关药品监督管理部门原注册证书的审评结论，5个工作日内完成技术审评。3.申报资料受理后5个工作日内组织开展现场核查并及时提交体系核查结果。4.3个工作日内完成行政审批。四、资料要求（一）符合上述条件的集团公司内第二类医疗器械注册证注册人名称变更备案资料。1.双方隶属于同一集团公司的股权证明复印件。2.转移文件清单（例如技术要求、生产工艺、原材料要求、说明书和标签等技术文件已有效转移给拟变更注册人，并形成文件清单）。3.明确变更前已上市产品质量责任主体的协议/合同复印件。4.承诺生产地址、生产条件和技术要求等生产要素不发生改变的保证声明。5.质量管理体系和技术要求文档进行了全部有效转移的承诺声明。6.对变更过程及变更后果承担法律责任的保证声明，以及与集团总公司签订的担保协议复印件。以上1至6资料一式两份均需变更双方同时签章。符合要求的，省药监局5个工作日内告知注册人。注册人按照第二类医疗器械注册证注册人名称变更、注册人住所变更等备案程序在省政务服务中心药监局窗口办理备案。（二）符合上述条件的集团公司内已注册第二类医疗器械在川注册资料。1.同一集团的证明性文件，至少包括以下资料：注册申请人与原医疗器械注册人/进口医疗器械注册人属同一集团的股权关系（包括说明文件，应当附相关协议、股权证明等文件）。2.申报产品与已取得注册证的产品具有一致性承诺，提供申报产品与同一集团已取得注册证的产品对比情况；申报资料与原注册人的申报资料一致性承诺；真实性的保证声明。3.其他资料：已取得第二类医疗器械/体外诊断试剂注册证、变更文件、说明书、技术要求复印件及相关检验报告，历次变更注册情况以及产品获批后历年来强制性标准执行情况和国家标准品符合情况等。4.如已取得的注册证为同一集团进口第二类医疗器械，相关资料可参考《国家药监局关于进口医疗器械产品在中国境内企业生产有关事项的公告》(2020年第104号)相关要求。注册申请人按照第二类医疗器械首次注册提交申请资料，上述资料作为附件资料一并提交；临床评价资料、研究资料等可使用原注册人的申报资料；技术要求、说明书和标签样稿等应转换为注册申请人的受控文件；检验报告资料可提交原注册人的产品检验报告、现生产场地产品差异性检验报告及生产场地验证报告。如国家药监局新发布相关注册人制度的文件内容与本通告内容不一致的，按新发布文件执行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、修订目的为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)，激励我省医疗器械研发创新，推动我省医疗器械产业创新高质量发展。二、修订背景自2017年1月22日发布《四川省创新医疗器械审批程序》，对我省医疗器械创新起到了积极的推动作用。随着《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《创新医疗器械特别审查程序》（国家药品监督管理局2018年第83号公告）等法规规章的发布，以及为适应医疗器械产业创新发展，亟需对《四川省创新医疗器械审查程序》（以下简称创新程序）进行修订。三、主要修订内容（一）修改程序文件名称按照《创新医疗器械特别审查程序》（国家药品监督管理局2018年第83号公告），将《四川省创新医疗审批程序》名称改为《四川省创新医疗审查程序》。（二）拓展申请条件在条件中增加：5.申请人通过其主导的技术创新活动，在中国依法拥有产品实用新型专利，或者依法通过受让取得在中国实用新型专利权或其使用权，实用新型专利的技术领域应与临床应用相关，创新医疗器械审查申请时间距实用新型专利权生效之日起原则上不超过3年。6.产品在符合ISO56002标准的创新管理体系下完成设计开发。7.支持产品预期临床用途的关键质量特性相比竞争性标杆产品有显著改进。增加产品创新的证明性文件形式：1.国内外已上市同类产品应用情况分析及对比，或与竞争性标杆产品的综合比较（如适用）；2.产品的创新内容及在临床应用的前景（如适用，说明关键质量特性与临床用途的相关性或逻辑联系）；3.核心刊物公开发表的能够充分说明产品临床应用前景的学术论文、专著及文件综述（如适用）。（二）优化审查程序和要求明确异议处置细节：增加异议处置时限及附表2“四川省创新医疗器械审查项目异议表”增加省外已获创新川内转化的情形：第十二条  已在外省通过审查的第二类创新医疗器械在省内转产可直接认定为创新医疗器械。申请人在注册申请前按本程序提交申请，除第五条要求资料外，应提供有关证明和授权文件，符合要求的，省局直接出具告知书。（三）压缩时限初审符合要求，专家会审时限原程序“在20个工作日内出具审查意见”缩短为“在15个工作日内出具审查意见”。原程序中“注册质量体系核查、技术审评、行政审批等各环节办理时限，应比法定时限缩减40%以上”改为“对创新医疗器械予以优先办理，技术审评时限压缩至20个工作日、行政审批时限压缩至5个工作日”。（四）其它内容调整不符合新法规有关内容，如删除：“经过省内医疗器械检验机构预评价的产品技术要求和《拟申请注册医疗器械产品技术要求预评价意见表》应当加盖检验机构印章，随检验报告一同出具。”另外，新修订程序不再将专利作为申请我省第二类创新医疗器械的必要条件。一方面我们保留了专利作为必要条件的路径，另一方面对于在不提供专利的创新认定中，可主要考虑从正向研发流程的记录进行识别。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、修订目的为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)，加快临床急需、罕见病、儿童和老年人等特殊人群用医疗器械上市，促进四川省医疗器械企业高质量发展，四川省药品监督管理局组织开展本程序修订工作。二、修订背景随着《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（市场监督管理总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（市场监督管理总局令第48号）等法规规章的发布，及临床用械及医疗器械产业发展需求，亟需对《四川省第二类医疗器械优先审查程序》进行修订。三、主要修订内容（一）增加优先情形为了鼓励企业攻克“卡脖子”技术问题，提升产品竞争力，促进医药产业高质量发展，将“打破国外垄断的关键原材料、核心部件技术的医疗器械”“列入工业与信息部门的专精特新、小巨人企业具备核心竞争力的主导产品”“省局重点服务项目的医疗器械”列入到医疗器械优先审批申请条件中。（二）压缩优先审评审批时限对于优先医疗器械，按照接收时间单独排序、优先办理，技术审评时限压缩至30个工作日、行政审批时限压缩至8个工作日。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、修订目的为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），持续深化医疗器械审评审批改革，提高医疗器械审评审批效率，推动我省医疗器械产业高质量发展。二、修订背景自2018年7月31日发布《四川省第二类医疗器械快速审评审批办法（试行）》，对我省医疗器械产业发展起到了积极的推动作用。随着《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）等法规的实施，以及医疗器械产业快速发展，亟需对《快速办法》进行修订。三、主要修订内容（一）修改文件名称按照国家药监局综合司关于《印发境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序的通知》，新增我省生产企业受托生产第三类医疗器械涉及生产许可增加生产范围的相关内容。因此，将《四川省第二类医疗器械快速审评审批办法（试行）》名称改为《四川省医疗器械快速审评审批办法》。（二）增加适用范围第二条 本办法适用于四川省药品监督管理局（以下简称省局）责权范围内的医疗器械产品注册、生产许可相关事项。（三）增加“快速”的情形...第三条 医疗器械减少规格型号/包装规格及相关联的适用范围/预期用途，可在延续注册时合并办理。第十一条 同一集团内已上市的第二类医疗器械（含境内和进口注册产品）在川注册，产品无实质改变、符合现行法规及强制性标准，申报注册时可采用相关原注册资料，5个工作日完成技术审评，3个工作日完成行政审批。（四）部分情形压缩时限第四条 对于体外诊断试剂产品，仅增加装量差异的包装规格、增加相同原理及自动化程度适用机型的许可事项变更,可免于提交分析性能研究资料、产品变化相关风险管理资料、产品说明书。技术审评时限压缩至30个工作日。第十条 对于完成审评发补的注册申请，提供一次补正资料预审查。预审查通过的产品，补正资料技术审评时限压缩至20个工作日。注：未通过预审查的，技术审评时限仍为40个工作日。（五）优化拓展检查的形式在“第十二条”“第十三条”“第十四条”“第十七条”等条款中完善了减免检查项目、免于现场检查、通过资料核查等情形和要求。（六）简化内部办理流程第十九条 变更注册、延续注册行政审批环节的审核和核准由四川省食品药品审查评价及安全监测中心办理。第二十条 对于能明显判断的医疗器械注册证及其附件中的文字性错误，无需申报注册变更，可按纠错程序办理。（七）涉及体外诊断试剂产品有关减免情形在“第五条”“第六条”“第七条”“第八条”等条款中，在满足审评要求的前提下，对于体外诊断注册减免部分情形的支撑资料和接受企业在补正资料时新增适用机型或变更有效期。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市、县（市、区）市场监督管理局，省局机关各处室、直属各单位：《浙江省医疗器械生产企业信用管理办法（试行）》已经局长办公会议审议通过，现印发给你们，请认真贯彻执行。浙江省药品监督管理局2022年11月9日浙江省医疗器械生产企业信用管理办法（试行）第一章 总则第一条为加强医疗器械行业信用体系建设，推动医疗器械生产企业落实质量安全主体责任，引导依法诚信从业，促进产业高质量发展，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《国务院办公厅关于加快推进社会信用体系建设构建以信用为基础的信息监管机制的指导意见》《浙江省行业信用监管责任体系构建工作方案》等规定，制定本办法。第二条本办法所称信用管理，是指药品监督管理部门对医疗器械生产企业质量安全管理的信用信息采集、信用等级评定、评价结果应用等活动。第三条本办法适用于在本省行政区域内的医疗器械注册人、备案人和取得《医疗器械生产许可证》《第一类医疗器械生产备案凭证》的受托生产企业。第四条省药品监督管理局负责全省医疗器械生产企业信用管理工作，负责建立医疗器械生产企业信用管理系统。设区市药品监督管理部门负责本辖区第一类医疗器械生产企业信用管理工作，配合省药品监督管理局开展第二、三类医疗器械生产企业信用管理工作。县（市、区）药品监督管理部门配合省、市局开展医疗器械生产企业信用管理工作。第二章 信用信息归集第五条医疗器械生产企业信用信息是指医疗器械生产质量信用信息，包括遵纪守法信息、主体责任落实信息、监督管理信息、正向激励信息、履行社会责任信息等。（一）遵纪守法信息包括医疗器械生产质量安全存在违法违规行为被行政处罚或者被司法裁判的信息等。（二）主体责任落实信息包括医疗器械生产企业申报各类许可、备案及报告事项；信用信息采集过程中提供真实完整的信息以及及时上报质量年度自查报告等工作；主动管控医疗器械质量风险等情况。（三）监督管理信息包括医疗器械生产企业在各级药品监督管理部门开展的各类监督检查中的缺陷及整改情况；配合监督检查、抽检及案件调查等情况。（四）正向激励信息包括医疗器械生产企业主动采取自律措施；企业相关荣誉奖励等情况。（五）履行社会责任信息包括存在与医疗器械质量有关投诉的处理；医疗器械质量有关的社会舆情管控；企业公共信用评价等情况。第六条医疗器械生产质量信用信息可通过信息系统自动对接或企业、各级药品监督管理部门录入进行采集，信用信息原则上应在信用信息发生15个工作日内完成采集录入。医疗器械生产企业应主动配合药品监督管理部门采集相关的信用信息。（一）医疗器械生产质量信用信息采集工作坚持“谁实施、谁负责、谁采集”的原则，各级药品监督管理部门根据医疗器械生产协同监管职责分工，及时归集信用信息。（二）本办法第五条涉及外部信息的，主要通过政府统一的公共信息平台、省公共大数据平台、相关部门正式文件、裁判文书、行政决定等渠道采集。（三）医疗器械生产企业可根据实际情况录入正向激励等加分信息，并上传证明材料，由县（市、区）药品监督管理部门审核确认。第三章 信用评价与分级第七条 医疗器械生产企业质量信用评价总分为1000分，包括遵纪守法（300分）、主体责任（250分，基础分225）、监督管理（250分，基础分215分）、正向激励（100分）和社会责任（100分），具体赋分权重按照附件执行。第八条 医疗器械生产信用等级从高至低分为五级：850分(含)及以上为A级，800分（含）～850分为B级，750分（含）～800分为C级，700分（含）～750分为D级，700分以下为E级。第九条 企业质量信用评价采用赋分制。依据《浙江省医疗器械生产企业信用评价指标及评分标准（试行）》进行动态计分，每个一级指标在分数权重范围内赋分，扣分扣完为止，加分加满为止。同一事项不实施重复扣分，按最高分数扣分。企业生产质量信用分值由各指标分值累计得出。第十条医疗器械生产企业存在以下情形的，直接定为E级（信用评价分在现分值上扣400分）。（一）因医疗器械质量相关原因被责令停产停业行政处罚的；（二）被药品监督管理部门吊销《医疗器械注册证》《医疗器械生产许可证》及药品监督管理部门核发的其他许可证件的；（三）被药品监督管理部门取消《第一类医疗器械备案凭证》《第一类医疗器械生产备案凭证》及药品监督管理部门核发的其他备案凭证的；（四）存在与医疗器械质量有关的刑事犯罪行为，被司法裁判的；（五）发生因医疗器械质量问题造成特别重大医疗器械安全突发事件、重大医疗器械安全突发事件或较大医疗器械安全突发事件的；（六）存在国家市场监督管理总局《市场监督管理严重违法失信名单管理办法》第六条情形的。第四章信用评价信息有效期与修复第十一条医疗器械生产企业质量信用评价实施动态管理、实时调整。第十二条医疗器械生产企业质量信用信息设置有效期。本办法第十条情形和遵纪守法指标下的信用信息（行政处罚警告除外）有效期为3年（相关部门规定严重失信惩戒期限的从其规定）。正向激励指标下的信用信息以其相关资质荣誉有有效期的，以有效期为准。其余指标下的信用信息有效期为1年。有效期自相关信息认定之日起计算。第十三条为鼓励和引导不良信息主体主动改正违法失信行为，消除社会不良影响，提升自身信用水平，营造诚实守信的社会环境，根据《浙江省公共信用修复管理暂行办法》和国家市场监督管理总局《市场监督管理信用修复管理办法》，实施信用修复。第十四条行政处罚结果因行政复议或行政诉讼的原因被撤销或纠正的，作出行政处罚的部门应在行政处罚结果被撤销或纠正之日起3个工作日内，清除信用信息化管理系统中的扣分信息。第十五条遵纪守法指标扣分满1年，且同时符合下列情形的，可以申请信用修复：（一）已经自觉履行行政处罚、处理决定中的法律责任和义务；（二）相关缺陷和问题已经主动整改到位，问题产品已经主动召回并依法处置；（三）已经主动清除危害后果和社会不良影响；（四）未因同一类违法行为再次受到药品监督管理部门行政处罚；（五）未列入E级或严重违法失信名单。第十六条 主体责任、监督管理、社会责任指标扣分满半年，且同时符合下列情形的，可以申请信用修复：（一）相关缺陷和问题已经主动整改到位，问题产品已经主动召回并依法处置；（二）已经主动清除危害后果和社会不良影响；（三）未出现同一类问题被信用扣分的；（四）未列入E级或严重违法失信名单。第十七条按照“谁实施、谁负责、谁修复”原则，各级药品监督管理部门依医疗器械生产企业申请开展信用修复有关审查和修复工作，收到相关企业提交的信用修复申请材料后，在15个工作日内核对材料的真实性、准确性。对于不符合信用修复条件的，不予信用修复；对于符合信用修复条件的，确认信用修复，清除扣分值的50%。第五章 信用评价结果与应用第十八条 医疗器械信用评价结果作为药品监督管理部门进行分级监管的参考，必要时可向相关部门推送评价结果。第十九条 药品监督管理部门按照守信激励、失信惩戒的原则，对不同医疗器械安全信用级别的医疗器械生产企业实施分级监管。第二十条对医疗器械安全信用为A级的生产企业，药品监督管理部门予以下列激励措施：（一）依法合理降低检查比例和频次；（二）在同等条件下，优先给予政策扶持和评优评先；（三）优先推荐参与国家或本省示范企业、实训基地，优先推荐参与法规制定、政策研讨；（四）推行“信用+精准服务”，由药品监督管理部门提供绿色通道或各类精准服务举措，在产品注册、生产许可等审批事项上依法适度推行容缺审批和告知承诺审批等；（五）药品监督管理部门与相关部门实施的联合激励措施，以及结合当地实际情况采取的其他激励措施。第二十一条 对医疗器械安全信用级别为B、C级的生产企业，实施正常管理；B级医疗器械生产企业可视信用评价状态变化趋势选择性地提供本办法第二十条的激励措施。第二十二条对医疗器械安全信用级别为D级的生产企业，药品监督管理部门可根据信用趋势情况选择实施下列管理措施：（一）依法从严监管，适当提高检查比例和频次；（二）不予授予药品监督管理部门表彰表扬；（三）法律、行政法规和党中央、国务院政策文件规定的其他管理措施。第二十三条 对医疗器械安全信用级别为E级的生产企业，实施下列管理措施：（一）依据法律、行政法规和党中央、国务院政策文件，在审查行政许可、资质、资格时作为重要考量因素；（二）列入重点监管对象，依法提高检查比例和频次；（三）对生产企业法定代表人、主要负责人进行约谈；（四）不予授予药品监督管理部门表彰表扬；（五）药品监督管理部门与相关部门实施的联合惩戒措施；（六）法律、行政法规和党中央、国务院政策文件规定的其他管理措施。第六章信用评价异议处理第二十四条医疗器械生产企业对信用信息和评价结果有异议的，可通过医疗器械生产企业信用管理系统，向信用信息相应的采集部门或作出评价决定的单位提出复核申请，并上传相关证明资料。第二十五条信用信息相应的采集部门或作出评价决定的单位应在收到医疗器械生产企业异议复核申请之日起15个工作日内进行核查，异议信息经核查属实的，及时予以更正。异议信息经核查无须更正的，应当及时告知异议申请人。第七章 附则第二十六条本办法由省药品监督管理局负责解释。第二十七条本办法自公布之日起30日后施行。附件浙江省医疗器械生产企业信用评价指标及评分标准（试行）序号一级指标二级指标评价标准分值责任单位1遵纪守法（300分）行政处罚未履行法定义务，被处以警告处罚的-30省市县药品监督管理部门2未履行法定义务，被处以罚款处罚的-503未履行法定义务，被处以罚款处罚，且有情节严重情形的(重大案件)-1004未履行法定义务，自受到行政处罚之日起1年内两次受到行政处罚的-2005未履行法定义务，自受到行政处罚之日起1年内三次受到行政处罚的-3006主体责任（250分，基础分225分）许可备案在各类许可、备案或其他报告事项中，经认定为提供虚假资料的-100/次省市县药品监督管理部门7信息报告未及时上报质量管理体系自查报告-20/次8对应申报许可、备案或其他需要报告的事项而未及时申报的-50/次9存在漏报或瞒报信用有关信息的-20/次10--其他法律法规及文件规定应报未报的情形-20/次-11年度质量自查报告要素完整、数据准确，且没有其他漏报、瞒报行为的+20分12产品风险管控产品不合格或存在缺陷未履行医疗器械召回义务被责令召回的-50/次13不良事件监测企业瞒报、漏报医疗器械不良事件的-20/例14企业未按规定报告群发性或死亡医疗器械不良事件的-70/例15企业医疗器械不良事件监测成效明显，受到市级以上药品监督管理部门表彰的516监督管理（250分，基础分215）配合监管拒绝、阻扰执法人员依法进行监督检查、抽检或者拒不配合执法人员进行案件调查的-100/次省市县药品监督管理部门17监督检查设区市级及以上药品监督管理部门全项目检查结论为通过的1518各级药品监督管理部门全项目检查未发现企业存在生产质量管理体系存在关键项不符合且一般项少于等于5条+5/次（上限10分）19各级药品监督管理部门检查结论为不通过的-50/次20--跟踪检查发现企业未在规定时间内按要求完成整改的-50/次-21质量抽检1年内有产品质量抽检合格报告的+2/批（上限20分）22产品质量抽检不合格的（以复检结果为准）-20/批23风险处置违反质量管理法规，法定代表人、企业负责人、管理者代表受到责任约谈的-20/次24生产条件不符合质量管理体系要求可能影响安全有效，未主动停产整改被要求暂停生产的-100/次25正向激励（100分）企业自律企业主动申请加入数字药监试点项目并建成投入运行，上传数据真实及时、完整的+30/年企业申报，县（市、区）药品监督管理部门确认26检验实验室取得中国合格评定国家认可委员会（CNAS）认证，认证证书在有效期内的3027质量体系通过第三方机构的ISO13485/YYT0287认证，获得认证证书并在有效期内的2028荣誉奖励企业取得市级及以上人民政府或国家部委颁发的荣誉奖励的国家级、省级、市级分别+60、+40、+20/个29行业引领现行有效的国家标准或国家行业标准标明的参与起草单位+30/件30省级以上企业技术中心、工程技术中心或重点实验室+30/件31取得医疗器械创新产品认定国家级、省级分别加+30、+10分/个32社会责任（100分）举报投诉存在与医疗器械质量有关的投诉被查实的-30/次省市县药品监督管理部门33社会舆情因医疗器械质量等原因引发社会舆情，造成社会不良影响的-50/次34存在其他造成社会不良影响的情形-50/次35企业公共信用企业公共信用评价结果-（1000-企业公共信用评价分值）/10省大数据局备注：1.各项二级指标的加减总分超出其相应的一级指标权重分值的，加减总分以其所属一级指标分值为上限；2.遵纪守法指标项下，案件信息应在结案后使用，同起案件存在多个扣分项的，取最高扣分项；3.正向激励指标项下，相应的荣誉奖励以及注册批件等需提供盖有公章的相关证明材料，标准起草、创新认定加分仅限一次；4.符合正文第十五条和第十六条情形，经审核同意进行信用修复的，清除扣分值的50%。延伸阅读：《浙江省医疗器械生产企业信用管理办法 (试行)》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、起草背景省委办公厅、省政府办公厅《关于加快推进信用“531X”工程构建以信用为基础的新型监管机制的实施意见》要求，各省级行业管理部门要结合公共信用评价指标，设计行业评价指标、权重和方法，构建并优化行业信用监管评价模型，逐步实现具有稳定监管对象的重点领域监管事项全覆盖，为实施分级监管、精准监管提供支撑，加快构建以信用为基础的新型监管机制。根据2022年省局工作安排，要求出台《浙江省医疗器械生产企业信用管理办法（试行）》（以下简称《办法》）。二、制定依据本《办法》依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《国务院办公厅关于加快推进社会信用体系建设构建以信用为基础的信息监管机制的指导意见》《浙江省公共信用信息管理条例》《省发展改革委关于调整行业信用监管责任体系构建工作有关事宜的通知》等规定制定。三、主要内容本《办法》共七章二十七条，并附《浙江省医疗器械生产企业信用评价指标及评分标准（试行）》。第一章总则，共4条。包括制定目的依据、概念定义、适用范围、职责分工等。第二章信用信息归集，共2条。包括信息范围、信息归集等。第三章信用评价与分级，共4条。包括分值设置、等级划分、信用评分、否决条款等。信用评价总分为1000分，其中五个一级指标：遵纪守法（300分）、主体责任（250分，基础分225）、监督管理（250分，基础分215分）、正向激励（100分）和社会责任（100分）。信用等级分为五档，其中850分及以上为A级、800分（含）~850分为B 级、750分（含）~800分为C级、700分（含）~750分为D级、700分以下为E级。第四章信用评价信息有效期与修复，共7条。包括评价方法、指标效期、修复原则、清除扣分、修复条件、修复程序等。规定了本办法第十条情形和遵纪守法指标下的信用信息（行政处罚警告除外）有效期为3年（相关部门规定严重失信惩戒期限的从其规定），正向激励指标下的信用信息以其相关资质荣誉有有效期的，以有效期为准，其余指标下的信用信息有效期为1年。遵纪守法指标扣分满1年后或其他指标满半年后，医疗器械生产企业可以申请信用修复。第五章信用评价结果与应用，共6条。包括应用原则、分级监管、各级结果管理应用等。医疗器械信用评价结果作为药品监督管理部门进行分级监管的参考，必要时可向相关部门推送评价结果。根据信用评价结果，开展激励措施、管理措施和联合奖惩措施。第六章信用评价异议处理，共2条。包括异议申请和异议处理。医疗器械生产企业对信用评价信息和结果有异议的，可以提出异议申请，异议信息经核查属实的，应当及时予以更正。第七章附则，共2条。包括解释部门、实施时间。四、实施日期本《办法》自公布之日起30日后施行。五、政策解读机关浙江省药品监督管理局。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各相关单位：根据国家药品监督管理局医疗器械注册技术指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织起草及修订了《经导管植入主动脉瓣膜系统注册审查指导原则（征求意见稿）》（附件1）、《乳房植入物产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》（附件2）、《软性亲水接触镜说明书指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》、《硬性角膜接触镜说明书指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》（附件4）。现向社会公开征求意见。如有意见或建议，请填写反馈意见表（附件5），并于2022年12月2日前将意见反馈至我中心。联系人及方式：1.《经导管植入主动脉瓣膜系统注册审查指导原则（征求意见稿）》联系人：高冠岳，李彦弛电话：010-86452673，0755-83087064电子邮箱：gaogy@cmde.org.cn ，liych@cmde.org.cn2.《乳房植入物产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》联系人：刘文博，张旭电话：010-86452675，010-86452677电子邮箱：zhangxu@cmde.org.cn3.《软性亲水接触镜说明书指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》联系人：李芬，李洁电话：010-86452670，010-86452672电子邮箱：lifen@cmde.org.cn4.《硬性角膜接触镜说明书指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》联系人：李芬，李洁电话：010-86452670，010-86452672电子邮箱：lifen@cmde.org.cn附件：1.经导管植入主动脉瓣膜系统注册审查指导原则（征求意见稿）2.乳房植入物产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）3.软性亲水接触镜说明书指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）4.硬性角膜接触镜说明书指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）5.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月8日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

近期，我局向全社会公开征求《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022修订版）》意见，得到了社会各界的大力支持。为深入贯彻市委市政府关于优化营商环境的决策部署，进一步加大营商环境改革力度，持续打造市场化法治化国际化营商环境，着力培育和激发市场主体活力，我局就三个医疗器械经营主体经营场所和库房使用面积的具体问题，继续向社会公开征求意见，欢迎社会各界提出意见建议。公开征集意见时间为：2022年11月8日至11月16日。意见反馈渠道如下：1．电子邮件:邮件主题请注明“经营场所和库房使用面积反馈意见”，邮箱地址: shichangchu@yjj.beijing.gov.cn。2．邮寄通信地址：北京市西城区枣林前街70号中环广场A座1402室药械流通处，邮政编码:100053。(请在信封上注明“意见征集”字样)3．传真:010-839795184．电话:010-839793785．登录北京市人民政府网站(http://www.beijing.gov.cn)，在“政民互动”版块下的“政策性文件意见征集”专栏中提出意见。附件：《医疗器械经营主体经营场所和库房使用面积征求意见反馈表》北京市药品监督管理局2022年11月8日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2022年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则》，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。根据《重组胶原蛋白生物材料命名指导原则》等规范性文件的相关情况，本指导原则将适时做出调整。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2022年12月2日前反馈至我中心。邮件主题及文件名称请以“《重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人：郭晓磊，刘文博联系方式：010-86452815；010-86452675电子邮箱：guoxl@cmde.org.cn；liuwb@cmde.org.cn附件：1.重组人源化胶原蛋白原材料评价注册审查指导原则（征求意见稿）2. 意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月7日重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对植入类医疗器械所用重组人源化胶原蛋白原材料进行充分的研究，并整理形成产品注册申报资料，同时也为技术审评部门对重组人源化胶原蛋白制成的产品注册申报资料包括所引用主文档内容的技术审评提供参考。本指导原则主要针对植入类医疗器械的重组人源化胶原蛋白原材料的评价，其它医疗器械用重组胶原蛋白原材料的评价也可以参考本指导原则适用的部分。本指导原则系对医疗器械用重组人源化胶原蛋白原材料的一般要求，适用于人胶原蛋白的所有型别，注册申请人需依据具体医疗器械产品的特性对产品注册申报资料涉及的原材料相关内容进行充实和细化，并依据产品的具体特性确定本指导原则相关内容的适用性。本指导原则不直接涉及重组人源化胶原蛋白材料制成的医疗器械终产品的安全性或有效性评价，具体产品的评价请参考相应的产品注册审查指导原则。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料；需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、前言近年来，随着基因重组、蛋白质组学等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，重组胶原蛋白日益成为重要的生物材料，为相关医疗器械的研发提供了新的思路与方法。重组人源化胶原蛋白是由DNA重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码的全长或部分氨基酸序列片段，或是含人胶原蛋白功能片段的组合。重组人源化胶原蛋白仅是重组胶原蛋白的一类，材料特性并不能完全决定最终产品的安全性和有效性。本指导原则中的“原材料”是指用于生产制造医疗器械用的重组人源化胶原蛋白材料。重组人源化胶原蛋白是通过基因工程生产的蛋白，工程细胞构建过程、生产用细胞的质量控制及常规生产过程控制是该原材料生产工艺及风险评价的基础，此方面主要的验证资料，可参考本指导原则的资料性附录作为材料生物安全性研究资料的补充，但不作为产品注册申报资料或主文档的必要内容。结合重组人源化胶原蛋白的特点，该附录修改引用了国家药监局药审中心《重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则》、《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则》等生物制品指导原则的相关内容。二、评价要点（一）重组人源化胶原蛋白原材料性能研究为了确保重组人源化胶原蛋白原材料质量可控，重组人源化胶原蛋白应参考相关行业标准进行必要的鉴别、纯度和杂质等分析，可采用不同的分析方法对材料的分子量、等电点、氨基酸序列、各种翻译后修饰（如脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰、脯氨酸羟基化等）进行充分鉴定，并进行适当的检测，以确认终产物具有预期的构象、聚集状态、降解状态及胶原蛋白高级结构。材料理化特性分析需按照医疗器械制备工艺和特点，结合其风险控制要求进行相关研究，建议对如下常规理化项目进行研究，例如氨基酸序列、蛋白空间结构、剂型（如溶液、冻干粉、凝胶、纤维、海绵等）、胶原蛋白型别等特异性性能，同时结合医疗器械特点，完善理化性能指标要求。需根据不同的预期用途及使用部位、不同生产工艺、预期使用效果和最终医疗器械的状态，选择适用的指标；根据胶原蛋白材料是否经过交联或化学修饰，宜提供交联剂或修饰剂的残留量、降解周期等性能的检测指标，提供相应的检测报告。检测的必要性和纯度等指标要求取决于胶原蛋白材料性质和用途、生产和纯化工艺及生产工艺的经验等多种因素。新的分析技术及对现有技术的改进正在不断进行，适当时应使用这些新的技术。1.鉴别1.1氨基酸序列及覆盖度首先需明确氨基酸序列的选择依据，如为特定氨基酸序列片段组成的，还需明确片段重复次数及依据。需采用综合的方法测定目标胶原蛋白材料的氨基酸序列，并与其基因序列对应的理论氨基酸序列进行比较验证。肽段覆盖率的检测结果应为100%覆盖，末端氨基酸序列检测结果应与理论序列完全一致。如适用，目标胶原蛋白材料的理论氨基酸序列应包括二硫键连接方式。氨基酸序列测定还应考虑可能存在的N端甲硫氨酸(如大肠杆菌来源的胶原蛋白材料），信号肽或前导序列和其他可能的N端、C端修饰（如乙酰化、酰胺化或者由于外肽酶导致的部分降解以及C端加工、N端焦谷氨酸等），以及各种其他异质性（如脱酰胺化、氧化、异构化、碎片化、二硫键错配、N-连接和O-连接的寡糖、糖基化、聚集等）。1.1.1氨基酸组成使用各种水解法和分析手段测定氨基酸的组成，并与目的蛋白基因序列推导的氨基酸组成或天然异构体比较。如需要时应考虑分子量的大小。多数情况下，氨基酸组成分析对肽段和小蛋白可提供有价值的结构资料，但对大蛋白一般意义较小。在多数情况下，氨基酸定量分析数据可用于确定蛋白含量。1.1.2氨基酸末端序列氨基酸末端分析用于鉴别N-端和C-端氨基酸的性质和同质性。若发现目的胶原蛋白材料的末端氨基酸发生改变时，应使用适当的分析手段判定变异体的相应变异数量。应将这些氨基酸末端序列与来自目的胶原蛋白基因序列推导的氨基酸末端序列进行比较。用氨基酸序列分析仪或质谱法测定N端和/或C端氨基酸序列，其结果应符合理论预测（每年应至少做一次）。1.2 肽图按照《中华人民共和国药典》 四部 通则 肽图检查法 第一法 胰蛋白酶裂解-反相高效液相色谱法进行测定，建立胶原蛋白材料标准肽图。推荐利用四极杆飞行时间串联质谱仪（Q-TOF MS）建立标准肽图，作为胶原蛋白材料的指纹图谱，用于材料的批间一致性和稳定性评价，以及材料特异性的鉴别。应用合适的酶或化学试剂使所选的材料片段产生不连续多肽，应用HPLC或其他适当的方法分析该多肽片段。应尽量应用氨基酸组成分析技术，N-末端测序或质谱法鉴别多肽片段。对材料成品放行来说,经验证的肽谱分析经常是确证目的材料结构/鉴别的适当方法。1.3 分子量对申报医疗器械所用胶原蛋白材料可参照《中华人民共和国药典》高效液相色谱法、电泳法第五法SDS-聚丙烯酰氨凝胶电泳法，以及具有Marker的SDS-PAGE方法、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱方法建立分子量及分布检测方法，也可以运用其他适当技术测定分子量，如分子筛层析法等。高分辨质谱法分子量应与参比品一致；SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法分子量电泳条带位置应与参比品一致。1.4 等电点按照《中华人民共和国药典》 四部通则 电泳法第六法（等电聚焦电泳法）或0542毛细管电泳法进行检测，等电点应在标示范围内，也可以运用其他适当的方法测定。1.5 巯基和二硫键如果目的胶原蛋白材料的基因序列存在半胱氨酸残基时，应尽可能确定巯基和/或二硫键的数量和位置。使用方法包括肽谱分析（还原和非还原条件下）、质谱测定法或其他适当的方法。1.6 碳水化合物结构应测定糖蛋白中碳水化合物含量（中性糖、氨基糖、唾液酸）。此外，尽可能分析碳水化合物的结构、寡糖形态（长链状）和多肽的糖基化位点。1.7消光系数（或克分子吸光度）多数情况下，可取目的胶原蛋白材料于UV/可见光波长处测定消光系数（或克分子吸光度）。消光系数的测定为使用UV/可见光或分光光度计检测已知蛋白含量的溶液，蛋白含量应用氨基酸组成分析技术或定氮法等方法测定。1.8电泳图型应用PAGE电泳、等电聚焦、SDS－PAGE电泳、免疫印迹、毛细管电泳法或其他适当的方法,获得目的胶原蛋白材料的一致性,同一性和纯度的电泳图谱和数据。1.9液相层析图谱应用分子筛层析、反相液相层析、离子交换液相层析、亲和层析或其他适当方法，获得目的胶原蛋白材料的一致性、同一性和纯度的层析图谱和数据。2.结构表征2.1 氨基酸异质性分析2.1.1 脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰等适用时，应按YY/T 1849《重组胶原蛋白》中的要求进行分析。2.1.2 脯氨酸羟基化若在设计是进行脯氨酸羟基化，应按YY/T 1849《重组胶原蛋白》中的规定进行分析，并规定标示值。2.2 高级结构分析鉴于高级结构与重组人源化胶原蛋白表现出的性能和功能密切相关，鼓励采用多种方法对高级结构进行研究分析，包括以下列举的方法及其他结构表征方法，如冷冻电镜、蛋白质晶体结构等方法。2.2.1三螺旋结构可采用圆二色谱在特定实验条件下的检测结果反映胶原蛋白材料在该条件下可（否）具有形成三螺旋结构能力；可采用X射线晶体学技术或冷冻电镜技术在原子结构水平考证胶原蛋白材料或其包含的特定氨基酸序列的三螺旋结构特性，计算有结构信息的序列占整个蛋白序列的百分比X%；可采用差示扫描量热谱检测胶原蛋白材料结构变化的热效应辅助说明胶原蛋白的高级结构特征；可采用红外光谱进行结构分析，其非特征区（如：酰胺a、b）和特征区（如:酰胺I、酰胺II、酰胺III）的特征峰位置应与参比品一致；可采用拉曼光谱，其拉曼光谱图应与参比品一致；也可应用其它紫外或可见光吸收光谱法、核磁共振（NMR）等适当的方法检测。2.2.2纤维质量/多孔网状结构适用时，使用TEM 或AFM观察胶原蛋白材形成胶原纤维束/多孔网状结构等，须明确两种方法具体的制样和观察测定过程。3.纯度关于纯度的要求可视医疗器械终产品的用途和用法而确定，作为原材料，建议一般应≥95%。4.含量应建立重组人源化胶原蛋白含量检测方法，含量以质量/重量或质量/体积表示。含量检测可通过液相色谱法（HPLC）、凯氏定氮法、特征多肽法等，应在标示量的90%～110%之间。5.杂质、污染物和添加剂对胶原蛋白材料工艺相关杂质以及外源污染物等进行研究，如：细胞基质来源、细胞培养来源和下游工艺。应对潜在的工艺相关杂质（如宿主细胞蛋白质、宿主细胞DNA、细胞培养残留物、下游工艺的残留物等）进行鉴别、评估，并进行定性和/或定量分析，并采用适宜的方法评价其对生物学功能的影响。工艺相关杂质来源于生产工艺，可分三大类：来源于细胞基质、培养基和下游工艺。细菌内毒素、微生物限度和无菌性，是常规的污染物控制要求。5.1源于细胞基质的杂质来源于细胞基质的杂质包括源于宿主生物体的蛋白/多肽；核酸（宿主细胞/载体/总DNA）；多糖及病毒。对于宿主细胞蛋白，一般应用能检测出较宽范围蛋白杂质的灵敏的免疫检测方法。应用不含目的基因的生物体粗提物，即不含胶原蛋白编码基因的生产用细胞，制备上述试验使用的多克隆抗体。可通过对胶原蛋白材料的直接分析方法（如杂交技术法）检测宿主细胞的DNA水平，和/或通过标记实验（实验室规模）检测证实通过纯化工艺能去除核酸。对于有意导入的病毒，应验证生产工艺中去除/灭活病毒的能力。5.1.1外源性DNA残留量按照《中华人民共和国药典》“外源性DNA残留量测定法”的“荧光染色法”或“定量PCR法”进行测定，“荧光染色法”的样品加标回收率应满足70%～130%；“定量PCR法”的样品加标回收率应满足50%～150%，应规定残留限量。如果样品中外源性DNA残留量低于“荧光染色法”的检测限，则应采用“定量PCR法”进行测定。宜根据医疗器械产品的预期临床用途（作为植人物在体内使用，还是作为敷料等在体表、粘膜使用）、使用量等，确定含重组胶原蛋白的材料临床最大使用量的外源性DNA残留量限值。如果重组胶原蛋白产品预期为体内植人剂，推荐参考生物制品外源性DNA残留限量要求，结合残留DNA宿主类型及其风险程度设定每人每次最大使用量限值。建议参考生物制品中大肠杆菌或酵母菌表达的基因工程重组生物制品的外源性DNA残留量限度，如注射用生物制品≤10ng/剂，CHO细胞表达的基因工程重组产品外源性DNA残留量≤100pg/剂(10000IU）等。5.1.2宿主细胞蛋白质残留量5.1.2.1大肠杆菌蛋白质残留量按照《中华人民共和国药典》“大肠埃希菌菌体蛋白质残留量测定法”或采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定，其结果应在总蛋白的0.05%以下（体内植人）。5.1.2.2酵母蛋白质残留量按照《中华人民共和国药典》“酵母工程茵茵体蛋白质残留量测定法” 或采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定，其结果应在总蛋白的0.05%以下（体内植入）。5.1.2.3 CHO细胞蛋白质残留量采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定，CHO细胞蛋白质残留量应在总蛋白的0.05%以下（体内植入）。5.1.3促炎性污染物（肽聚糖）采用经验证的方法或经验证的市售细菌肽聚糖检测试剂盒（ELISA）检测残留肽聚糖，应根据其致热反应风险规定可接受的限量要求。5.2 源于培养基的杂质来源于培养基的杂质包括诱导剂（多核苷酸,病毒）、抗生素、血清及其他培养基组分。应根据工艺中采用的表达体系和使用的抗生素类型，采用经验证的方法测定残余抗生素含量/活性，残余抗生素含量应≤50ng/mg，不应有残余抗生素活性。残余抗生素含量的测定按照YY/T 1849《重组胶原蛋白》中描述的方法或其他经验证的方法进行检测，残余抗生素活性按照《中华人民共和国药典》 四部通则 生物活性测定法中抗生素微生物检定法或《中华人民共和国药典》 四部通则 抗生素残留量检查法进行检测。5.3 源于下游工艺产生的杂质来源于下游工艺产生的杂质一般包括酶、化学/生化处理试剂（如溴化氰、胍、氧化剂和还原剂）、无机盐（如重金属、砷、非有色金属离子）、溶剂、载体/配体（如单克隆抗体），及其他可滤过的物质。需结合实际情况制定相关理化指标。5.3.1 添加剂如果使用了防腐剂、冻干保护剂等添加剂，应给出其限量要求和检测方法。5.3.2 重金属及微量元素含量应符合以下规定。5.3.2.1重金属元素对工艺中添加的重金属元素，应符合规定限值。5.3.2.2重金属含量重金属总量（以Pb计）应≤10μg/g。5.3.2.3微量元素含量微量元素含量：砷（As）≤1 μg/g，汞（Hg）≤4 μg/g，铅（Pb）≤10μg/g，铬（Cr）、镉（Cd）、铜（Cu）、钼（Mo）、铁（Fe）、镍（Ni）总量应≤50μg/g。5.4 细菌内毒素关于细菌内毒素相关限值需结合医疗器械终产品的用途及用法进行设定。5.5 微生物限度若胶原蛋白材料以微生物限度控制状态提供，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法和、非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法进行检测，结果应符合相关要求。5.6 无菌性若胶原蛋白材料以无菌状态提供，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 无菌检查法进行检测，结果应无菌。6.分子变异体建议对胶原蛋白材料的各种分子变异体进行分离、鉴别和分析。如变异体的功能与目标产物一致时可不做杂质考虑。应考虑在生产和/或贮存期间胶原蛋白材料降解产物是否显著增加及其与免疫原性的相关性。以下为最常见的目的胶原蛋白材料的分子变异体，并列出了相应的检测方法：6.1 化学修饰类型应考虑脱酰胺、异构化、错配S-S连接和氧化形式的分离和鉴别。对这些变异体的分离和鉴别，可应用层析法和/或电泳法（如HPLC、毛细管电泳、质谱法、圆二色谱）。6.2 降解物和聚合体降解物和聚合体：聚合体包括二聚体和多聚体，可用分子筛层析法（如SE-HPLC）进行定量；应建立降解物的判定标准，并对稳定性试验产生的降解产物进行监测。7.热稳定性如果重组胶原蛋白是多聚体，可采用差示扫描量热分析（DSC）进行解聚温度分析。可参考《中华人民共和国药典》 四部。如果是单链的蛋白肽，可参考《中华人民共和国药典》 四部,人免疫球蛋白3.3.2.4热稳定性试验，将供试品置（57±0.5）℃水浴中保温4 h后，用可见异物检查装置，肉眼观察应无凝胶化或絮状物。8.降解特性及产物应对胶原蛋白材料降解特性进行研究，可采用GPC测定降解产物的分子量分布及分子量，水解/酶解产物可使用氨基酸分析仪、高效液相色谱或其他适宜的方法测定。9.其它理化指标胶原蛋白材料其它性能指标宜根据医疗器械终产品特性及相关通用要求制定，在适用时，需对相关性能指标检测方法使用的对照品进行性能研究，对照品技术参数应明确且性能稳定。用于理化测定等方面的对照品，应进行必要的分析鉴定，包括但不限于：9.1 外观（如性状、颜色）用肉眼直接观测，应为白色/淡黄色/无色透明液体或凝胶，或白色/类白色冻干粉或海绵状固体。注：随着行业发展，可能存在其他外观要求，应根据原材料具体形态规定外观要求。9.2 可见异物按照《中华人民共和国药典》 四部通则 可见异物检查法第一法（灯检法）进行检测，应无明显异物。9.3 溶解性应根据供试品的溶解特性，对供试品在水、稀酸或中性盐溶液中的溶解程度进行表征和阐述。称取适量样品，于25℃±2℃一定体积的溶剂中，每隔5min强力振摇30s；观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒或液滴时，即视为完全溶解。表7 水溶解性/盐溶解性溶解度指标要求难溶（mg/mL）＜0.1微溶（mg/mL）0.1-10可溶（mg/mL）10-100易溶（mg/mL）＞1009.4 水分适用时（如冻干样品），水分含量应≤10%。除另有规定外，取供试品约1 g～2 g，按照《中华人民共和国药典》“水分测定法”第二法（烘干法）测定，或取供试品约10 mg 按照《中华人民共和国药典》“热分析法”热重法（TG）测定，升温程序：从室温以10 ℃/min 速率升温至105 ℃，保持60 min。减失重量应符合所标示范围。规定仲裁方法为水分测定法。9.5 炽灼残渣除另有规定外，取1.0-2.0g，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 炽灼残渣检查法进行检测，结果应≤2%。9.6 酸碱度液体和凝胶样品直接取样，固体样品用生理盐水稀释为1mg/mL，按照《中华人民共和国药典》 四部通则“pH值测定法”进行检测，应符合所标示值的±1.0，一般应在5.5-8.0之间。9.7 渗透压摩尔浓度液体和凝胶样品直接取样，固体样品用生理盐水稀释为1mg/mL按照《中华人民共和国药典》 四部通则 渗透压摩尔浓度测定法进行检测，渗透压摩尔浓度范围应280-360 mOsmol/kg之间。9.8 动力黏度（凝胶）取供试品按照《中华人民共和国药典》“黏度测定法”的“旋转黏度计测定法”测定，需要详细描述试验条件，动力黏度值应符合所标示范围。9.9 装量及差异根据供试品性状（溶液、凝胶、冻干海绵或冻干粉末等）和装量的不同确定装量的允差要求。单个装量不低于标示装量的93%,平均装量不低于标示装量。9.10 扫描电镜观察适用时，重组人源化胶原蛋白固体在扫描电镜下观察，图像整体应与参比品保持一致。10.生物学功能评价重组胶原蛋白的生物学功能是指以重组胶原蛋白生物学特性相关属性为基础的生物学作用，对声称的生物学功能宜进行定性定量分析。胶原是细胞外基质的主要成分，重组胶原蛋白的主要生物学功能是为细胞提供支架和良好的微环境，如促进细胞黏附、增殖、生长、分化等。因此，可通过评价细胞-胶原蛋白相互作用来评价重组胶原蛋白的生物学功能。细胞增殖、分化、黏附性、迁移或移行评价方法可参考YY/T 1849《重组胶原蛋白》。细胞在体内对基于胶原蛋白-细胞相互作用通过生物化学和生物物理两个方面进行调控。胶原蛋白固有的细胞信号传导能力在很大程度上受以下三个方面驱动：支持整合素介导的细胞粘附；通过结构和材料特性施加物理和机械的作用；参与细胞诱导的动态重建过程（如生物降解，结合生长因子，和微结构的变形）。由于胶原类材料在分子组成、微结构、物理性能方面可能差异显著，应检测材料与细胞之间相互作用及其引导细胞基础响应的性能。细胞响应的参数包括：细胞形态、面积和体积，均可通过二维（2D）或三维（3D）图像技术可视化评价。细胞骨架成分（如肌动蛋白）的协同作用被用来评价细胞与基质间的粘附与收缩解离。测试过程中，在胶原聚合之前通过把细胞混悬在胶原溶液中，细胞很容易进入自组装胶原网内，或者将细胞接种到自组装后的胶原材料表面。抗体阻断试验可用来确定细胞表面的何种受体参与了与胶原的作用，如整合素或盘状结构域受体（DDRs）。在单个细胞或多细胞水平上评价细胞引导的收缩解离的方法有多种。自由漂浮组织构建物的尺寸随时间的变化、施加在培养-力学监测系统上力的大小、以及单个细胞在胶原网络的应力和形变。常规检测的细胞响应参数还包括：存活率，增殖率，程序化凋亡以及迁移。其它适用于干细胞和祖细胞类型的细胞-胶原相互作用的功能性检测包括细胞株的定向分化，特定干细胞或祖细胞的增殖，或组织形态发生（始于内皮祖细胞的血管形成）。按照《中华人民共和国药典》 四部 进行成纤维细胞生长因子生物学活性测定，对胶原蛋白肽-细胞相互作用评价，反映胶原蛋白肽与成纤维细胞增殖的构效关系。按照《中华人民共和国药典》 四部 生物活性测定法对试验结果进行统计学分析，包括对验证指标结果的绘图和统计学分析，以及判断其是否符合可接受标准等。常规的统计学方法一般要求数据之间相互独立，并呈近似正态分布和方差齐性，通常采用相对效价的对数转换值进行数据分析。当无法满足上述统计学要求时，也可考虑采用其他适宜的替代方法进行数据分析。上述关于胶原—细胞相互作用的功能性测定也可作为医疗器械产品标准化和质量控制的方法。三维支架材料中细胞活性评价方法可参考YY/T 1562《组织工程医疗器械产品 生物材料支架 细胞活性试验指南》。（一）材料免疫学安全性研究临床前安全性评价包括临床前安全性试验，其目的主要是确定新胶原蛋白材料是否会在人体引起未能预料的不良反应，免疫学安全性研究是重组胶原蛋白材料生物安全性研究资料的主体。但是，用传统生物试验方法来评价重组胶原蛋白往往有困难，并受多种因素的影响。例如高度的种属特异性，人的蛋白质对人的生物学活性远高于对动物的活性，而且人的蛋白质氨基酸序列，常常与来自其它种系的蛋白质不同，例如糖基。因而由基因工程技术所制备的蛋白质或肽类往往会在人体以外的其它宿主中产生免疫应答，其生物学效应有所改变，并可能因形成免疫复合物而导致有毒性反应，而这样产生的毒性反应与人体安全性显然无关。另外，由于重组胶原蛋白功能、生产工艺或者胶原蛋白材料稳定性等要求，对胶原蛋白材料进行修饰或者改构，应提供与未修饰或者改构材料比较的研究资料。以简化生产工艺为目的而引入的额外多肽片段如His-tag，在最终的材料成品中应符合相关行业标准的要求。1.免疫原及免疫化学检验基于部分人胶原蛋白核酸序列进行编辑组合而重组的蛋白质产物，特别是长期反复使用时，可能引起人体预测不到的免疫原性。因此，不能完全排除其免疫原性风险，宜增加免疫学研究。重组人源化胶原蛋白作为医疗器械用原材料，可采用适宜方法进行免疫学评价。若用动物进行免疫学试验，可能因为动物模型与临床应用之间存在种属差异，带来对评价试验结果或评价试验数据使用上的局限，应当根据临床试验获得的免疫学评价数据及动物模型获得的免疫评价数据进行综合评价分析。患者对蛋白质类材料产生免疫应答的风险将随医疗器械产品变化而变化。建议采用基于风险的方法来评价和减轻与影响人源化胶原蛋白安全性和有效性相关的免疫应答。人源化胶原免疫原主要源自生产过程中残留的可致免疫原性的各种因子，包括残留的各种杂蛋白（包括DNA转录过程中可能产生的异种蛋白）、残留的大肠杆菌及酵母菌外源性DNA、材料致热原、生产过程中菌体产生的细菌内毒素、DAMPs以及人源胶原特异性免疫等等。为降低人源化胶原蛋白材料的免疫原性风险，一般需在材料设计及生产工艺中采取相应处理措施以降低其免疫原性，如宿主细胞选择，蛋白提取、蛋白纯化。申请人需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证，并提供验证实验性数据或相关研究资料。申请人应提供免疫原性检测范例的理论依据，应使用经完全验证的检测法对来自关键性研究的样品进行检测，并提供支持该检测法的全面验证的数据。杂蛋白的检测可参考YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法》，外源性DNA检测可参考YY/T 0606.25《组织工程医疗产品 第25部分 动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法》。胶原蛋白材料的免疫原检验可通过流式细胞术（FCM）或酶联免疫吸附法（ELISA）测定，检测试验宜考虑，但不限于淋巴细胞增殖试验（YY/T0606.15《组织工程医疗产品 第15部分 评价基质及支架免疫反应的实验方法：淋巴细胞增殖试验》）、细胞迁移试验（YY/T0606.20《组织工程医疗产品 第20部分：评价基质及支架免疫反应的试验方法：细胞迁移试验》），采用非标方法时应进行方法学验证。免疫原性检测可设计为检测不期望的生物或生理结果的抗体，重组人源化胶原蛋白抗体可能降低效果或者引起过敏等反应。抗体检测的免疫原试验可参考《中华人民共和国药典》，选择适宜的方法进行，包括桥联或均相酶免疫法、放射免疫沉淀试验等，并进行相关的方法开发和试验验证。试验过程中，可根据滴度试验和中和活性试验进一步对 ADA 进行分析，还可进行额外的抗体特征分析，包括抗体分型、抗原表位鉴定及交叉反应评价。筛选检测法（也称为结合抗体（BAb）检测法）用于检测与材料结合的所有抗体。使用确证性检测法建立 BAb 对材料的特异性，使用滴定和中和检测法进一步表征重组人源化胶原蛋白抗体。使用滴定检测法表征抗体应答的量级，抗体对安全性和有效性的影响可能与其滴度和持续性而不是发生率相关。中和检测法评估抗体干扰材料-靶标相互作用的能力。中和抗体（NAb）是 BAb 的亚类，ADA 对安全性和有效性的影响可能与 NAb 活性而不是抗体发生率相关。类似地，在一些情况下可能重要的是确定 NAb 滴度。用于检测抗体的首选检测法应当是检测低亲和力和高亲和力抗体的高灵敏度筛选检测法。申请人在开发检测方法以确认重组人源化胶原蛋白特异性抗体结合时，应选择合适的确证性检测法以防止抗体假阳性数据，这些假阳性数据会混淆抗体对安全性和有效性影响的分析。申请人应提供支持该检测法的全面验证的数据。验证包括证明用于给定样品中抗体的定量测量的特定检测法对于预期用途是可靠和可重现的。抗体检测法有助于评价材料的免疫原性，然而抗体的检测依赖于检测法的关键操作参数（如灵敏度、专属性），一般来说，建议申请人开发针对灵敏度、专属性、选择性、精确度、重复性和稳定性进行优化后的检测法。其他的免疫原评价及生物学性能及生物相容性评价等建议做医疗器械终产品的检测，因为加工工艺不同最终产品性能不同，例如有些交联工艺可能会封闭某些免疫原反应簇等等。2.免疫毒理学评价当拟生产医疗器械免疫原性风险与已上市产品无可比性，且无充分的文献数据评价其免疫原性，需进行免疫毒理学试验研究。通过免疫毒理学试验，对炎症反应、免疫抑制、免疫刺激、超敏反应以及自身免疫进行确证评价，评估免疫系统改变导致的潜在人体不良健康作用。免疫毒理学可通过流式细胞术（FCM）、酶联免疫吸附法（ELISA）、组织病理切片等方法测定，试验方法可考虑结合生物学试验、体外T淋巴细胞转化试验（YY/T 1465.1《医疗器械免疫原性评价方法第1部分体外T淋巴细胞转化试验》）等，申请人应对选用检测方法的适用性进行评价，采用非标方法时应进行方法学验证。可参考GB/T 16886.20《医疗器械免疫毒理学试验原则和方法》选择性进行功能性或非功能性免疫毒理学试验，通过啮齿动物试验方式检测和评价物质的不良作用。目前主要研究方法是将医疗器械/材料植入小鼠/模式小鼠，然后研究器械/材料整个降解周期内机体的体液和细胞的免疫应答，以及局部组织的免疫反应。功能性检测测定细胞和/或器官活性，例如淋巴细胞对有丝分裂原或特异性抗原的增殖反应、细胞毒活性和特异性抗体的形成；非功能性检测涵盖形态学方面和/或定量的术语、淋巴组织变化程度、淋巴细胞数目和免疫球蛋白水平或其他免疫功能标志物。（二）材料生物学风险评价作为制备医疗器械产品的原材料，建议参照GB/T 16886.1的要求对重组人源化胶原蛋白原材料进行相应必要的生物学评价，尤其通过胶原蛋白材料到医疗器械终产品的加工工艺分析发现，两者之间的生物学风险相近时。针对医疗器械产品特性（接触方式、接触时间）进行生物学评价或试验，提供胶原蛋白材料的生物相容性评价研究资料，包括：生物相容性评价的依据和方法、胶原蛋白材料的描述及与人体接触的性质、实施或豁免生物学试验的理由和论证、对于现有数据或试验结果的评价。如预期用于植入产品的原材料，还应评估样品是否为内源性凝血系统激活物。若医疗器械终产品与胶原蛋白材料的使用方法不一致，需考虑生物学补充研究。首先根据YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》描述的风险管理过程进行生物学风险评定，建议考虑预期使用/器械表征，识别材料、添加剂、加工助剂和其他潜在可沥滤物中的危害，接触剂量等因素，绘制基于风险管理的生物学评价流程图。对器械的生物学风险进行逐一评估，并详述风险控制措施。如果医疗器械产品以非灭菌的方式提供，可将样品灭菌后用于生物学评价试验，宜考虑灭菌方式及灭菌对重组胶原蛋白的影响。可能需要评价的生物学风险评定终点包括：1.细胞毒性2.致敏性注射胶原、胶原止血剂等具有潜在生物可降解性材料或体内植入材料以及材料制备过程中新增化学成分和制造加工助剂、装配粘合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物可能存在于成品时需进行迟发型超敏反应试验。3.皮肤刺激性伤口修复材料、胶原蛋白敷料等直接与皮肤表面、伤口或其他损伤部位接触材料需进行皮肤刺激试验。4.皮内反应注射胶原、胶原止血剂等具有潜在生物可降解性材料或体内植入材料以及材料制备过程中新增化学成分和制造加工助剂、装配粘合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物可能存在于成品时需进行皮内刺激试验。5.材料介导的致热性6.全身毒性7.溶血性血管修复材料、创伤和烧伤修复材料、胶原止血剂、心脏瓣膜等与循环血液接触的外部接入材料和大部分植入材料以及全部植入血管系统材料需进行溶血试验。8.植入反应皮下植入（胶原支架、血管修复材料、创伤和烧伤修复材料、胶原止血剂等可降解/可吸收材料或需植入生物材料等需进行皮下组织植入试验进行评价）；肌肉植入；骨植入。9.遗传毒性。（三）稳定性研究与直接接触性容器/材料研究1.稳定性研究重组人源胶原合成表达系统如涉及到贮存，则需开展相应的稳定性研究。采用拟贮存阶段样品的代表性批次开展研究，一般包括贮存、运输（如适用）和使用稳定性研究等。研究开展前，需统筹制定稳定性研究方案，关注各稳定性研究所用样品、直接接触性容器/材料、检测时间点、检测条件和分析检项等。研究中需对能够反映质量变化的敏感特征进行研究，如含量、完整性、纯度、微生物安全性和生物学活性等。研究中需涵盖拟定的各项条件，如温度、光照、反复冻融（冷冻贮存时）、振摇等方面。根据实际使用情况，开展使用中稳定性研究，例如复溶或解冻，与复溶稀释剂的相容性等研究。研究中需采用与实际使用相同材质的直接接触性容器/材料。2.直接接触性容器/材料研究如涉及贮存，需对直接接触的包装容器开展相应的包材相容性研究。根据相容性研究结果，结合稳定性研究，选择合理的包装容器。另外，对制备工艺中与样品接触的容器和一次性使用材料（如贮存袋、过滤膜、层析介质、管路等），需开展风险评估和/或相应的相容性研究。三、参考文献[1]医疗器械监督管理条例,2021 [Z].[2]医疗器械注册与备案管理办法,2021[Z].[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典: 三部[M]. 北京:中国医药科技出版社,2020.[4]YY 0954 无源外科植入物 I型胶原蛋白植入剂[S].[5]YY/T 1453组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法[S].[6]YY/T 0606.25组织工程医疗产品 第25部分 动物源性生物材料DNA残留领测定法：荧光染色法[S].[7]YY/T 1849 重组胶原蛋白[S].[8]GBT16886.1 医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].[9]治疗用生物制品非临床安全性技术审评一般原则:2007年[Z].[10]人用重组DNA制品质量控制技术指导原则:2003年[Z].[11]特异性人免疫球蛋白药学研究与评价技术指导原则:2022年[Z].[12]重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则:2007年[Z].[13]体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则:2022年[Z].[14]重组胶原蛋白生物材料命名指导原则: 2022年[Z].[15]U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: For the Submission of Chemistry, Manufacturing, and Controls Information for a Therapeutic Recombinant DNA-Derived Product or a Monoclonal Antibody product for in vivo use [EB]. 1996-08[16]U.S. Food and Drug Administration. Guidance for Industry: Immunogenicity Testing of Therapeutic Protein Products —Developing and Validating Assays for Anti-Drug Antibody Detection [EB]. 2019-01[17]European Medicines Agency. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical and clinical issues [EB]. 2014-12-18四、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。