各相关单位：为了规范产品技术审评，指导企业进行应用纳米材料的医疗器械产品注册申报，我中心牵头组织起草了《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第三部分：生物相容性/毒理学评价（征求意见稿）》。即日起在网上公开征求意见。请将反馈意见以电子邮件的形式于2022年12月24日前反馈我中心。联系人：陈宽、许耘电话：010-86452843、010-86452854电子邮箱：chenkuan@cmde.org.cn、xuyun@cmde.org.cn通信地址：北京市海淀区气象路50号院1号楼邮编：100081附件：1.应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第三部分：生物相容性/毒理学评价（征求意见稿）2.《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第三部分：生物相容性/毒理学评价》反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月28日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2022年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《曲霉核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）》（附件1），现向社会公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2022年12月12日前反馈至我中心。联系人及联系方式：联系人：韩昭昭，徐超，李岑联系电话：010-86452876，010-86452539，010-86452861email：licen@cmde.org.cn附件：1.曲霉核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月28日曲霉核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对曲霉核酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对曲霉核酸检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。真菌的生物分类包括门、纲、目、科、属等，本指导原则对真菌的分类描述如无特殊说明均为“种”，如指“目”或“属”等均已在原文中明确。一、适用范围本指导原则适用于采用实时荧光PCR法，对肺泡灌洗液、痰液、组织样本等中的曲霉核酸进行体外定性检测的试剂，包含曲霉菌属（Aspergillus）通用型核酸检测试剂和曲霉菌属中一个或多个菌种的检测试剂。检测结果临床上用于肺曲霉病的辅助诊断。对于采用其他方法学的曲霉核酸检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人应参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价，并补充其他的评价资料。本指导原则适用于曲霉核酸检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则针对曲霉核酸检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）等相关法规的要求，同时建议参考《定性检测试剂分析性能评估注册审查指导原则》等适用的技术文件要求。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应体现检测目标病原体，如曲霉核酸检测试剂盒（实时荧光PCR法）、烟曲霉菌核酸检测试剂盒（实时荧光PCR法）等。该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。应详细说明产品所采用的技术原理及检测流程。明确产品检测靶基因，提供引物和探针的设计依据。提供核酸提取（手工和自动提取方式应分别明确）和PCR扩增的时间，提供不同适用机型的检测通量（如适用）。与已上市同类产品或前代产品进行比较，比较内容包括样本类型，检测原理，检测靶基因，组成成分，内标，质控品，判读规则，分析性能和临床性能等。提供样本类型选择的依据。提供产品预期用途和临床适应证，明确适用人群的情况。（三）非临床资料1.分析性能研究分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本来源、样本类型、采集和处理方式、稀释方式、定值过程及数据等。研究中采用的曲霉阳性样本，应采用科学合理的方法确定其阴阳性和浓度水平，提交具体的试验资料，并明确培养和鉴定结果。分析性能评估用样本均应采用真实样本，如涉及稀释后检测，应采用与适用样本类型一致的阴性基质。也可采用人工构建样本（如质粒）进行研究，此部分研究可作为额外研究资料提交注册。对于各项性能中采用的样本，在下述各项性能研究资料中分别提供样本信息列表。检出限和包容性研究中所用样本应相互独立。1.1样本稳定性应对样本稳定性进行详细研究，包括采集后未经处理的样本，加入不同裂解液/消化液的样本，灭活处理后的样本，研究内容包括冷藏保存时间，冷冻保存时间，冻融次数等。如产品适用不同的样本类型，应对每种样本类型进行稳定性研究。如核酸提取液可不立即进行检测，还需对核酸提取液的保存条件和稳定性进行研究。1.2企业参考品验证根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。1.3精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。精密度评价试验应包含核酸提取步骤。设定合理的精密度评价周期，例如为期至少20天的检测。对检测数据进行统计分析，获得重复性、实验室内精密度、实验室间精密度、批间精密度等结果。采用培养菌株进行精密度评价，应至少包含3个水平：阴性样本、临界阳性样本、中/强阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求，例如：阴性样本：不含待测物，阴性检出率应为100%（n≥20）。临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的检出限，阳性检出率应≥95%（n≥20）。中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%且Ct值的CV≤5%（n≥20）。1.4包容性1.4.1采用生物信息学方法对产品检测的包容性进行研究，研究应覆盖已公布的曲霉核酸序列。1.4.2根据试剂盒检测范围选择进行包容性验证的曲霉菌种，使用具有不同时间和区域特征性的不同来源的临床样本或培养菌株进行验证，每种菌种至少使用3例样本，研究应包括检出限和重复性的验证。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂，样本应覆盖已知曲霉菌属中的主要致病菌种，至少包含烟曲霉菌（A.fumigatus）、黄曲霉菌（A.flavus）、黑曲霉菌（A.niger）、土曲霉菌（A.terreus）、构巢曲霉菌（A.nidulans）、图宾根曲霉菌（A.tubingensis）、米曲霉菌（A.oryzae）、聚多曲霉菌（A.sydowii）、杂色曲霉菌（A.versicolor）、亮白曲霉菌（A.candidus）、灰绿曲霉菌（A.glaucus）。1.5检出限根据试剂盒检测范围选择进行检出限验证的曲霉菌种。如为曲霉菌属通用型核酸检测试剂，应至少对烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌、构巢曲霉菌分别进行检出限的确定和验证。1.5.1检出限的确定建议使用培养菌株系列稀释于与适用样本一致的阴性基质中，进行检出限的确定。每个浓度梯度重复检测，记录不同浓度检出的结果，采用适当的模型（如Probit分析）和分析方法，将具有95%阳性检出率的最低浓度水平作为确定的检出限。建议申请人采用孢子/mL作为菌株浓度的表示方式。除此之外，申请人还应采用数字PCR、标准曲线（通过标准物质或构建质粒绘制标准曲线）等方法进行菌株核酸浓度的确认，以copies/mL作为毒株浓度的表示方式。应明确每份菌株的来源、浓度、制备方法等信息。1.5.2检出限的验证建议使用至少5份不同来源的最低检测限水平的培养菌株，进行至少20次的重复验证，阳性检出率不低于95%。注册申请人应能够提供用于最低检测限验证的各个菌株的来源、制备方法及浓度等信息。1.6分析特异性1.6.1交叉反应1.6.1.1交叉反应验证的病原体种类主要考虑以下几方面：近缘菌、易引起相同或相似的临床症状微生物、感染部位附近的定植菌等，研究样本具体见表1。1.6.1.2建议在病毒和细菌感染的医学相关水平进行交叉反应的验证。通常，细菌感染的水平为106CFU/mL或更高，病毒为105PFU/mL或更高。1.6.1.3申请人应提供所有用于交叉反应验证的微生物的来源、种属/型别和浓度确认等试验资料。表1 需进行交叉反应研究的病原体曲霉烟曲霉菌（A.fumigatus）、黄曲霉菌（A.flavus）、黑曲霉菌（A.niger）、米曲霉菌（A.oryzae）、土曲霉菌（A.terreus）、构巢曲霉菌（A.nidulans）（选择检测范围外的曲霉菌种）其他真菌毛霉菌目（Mucorales）常见菌种（3~5种）、念珠菌属（Candida）常见菌种（3~5种）、赛多孢霉（Scedosporium apiospermum）、耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）、新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）、马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei）、镰刀菌属（Fusarium）（2~3种）、青霉菌属（Penicillium）常见菌种（2种）细菌肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、大肠埃希菌（Escherichia coli，E.coli）1.6.2干扰试验应根据所采集样本类型，针对可能存在的内源/外源物质干扰情况进行验证。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行试验，检测包含临界阳性水平在内的曲霉样本。对结果进行合理的统计分析，对比添加干扰物质前后的 Ct值差异。检测的潜在干扰物包括样本中的原有物质及在样本采集和处理期间引入的物质。用于干扰试验研究的物质具体见表2。表2 用于干扰试验研究的物质类别具体物质内源物质痰液和肺泡灌洗液：血液、唾液、粘蛋白、白细胞等活检组织：血液、粘蛋白、白细胞等抗真菌药物两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净、三唑类（伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）、氟胞嘧啶等其他抗菌药左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢曲松、美罗培南、利福平、异烟肼、阿莫西林等吸入药物硫酸沙丁胺醇、肾上腺素等麻醉药盐酸利多卡因等样本采集和处理期间引入的物质（二硫苏糖醇、NaCl等）1.7核酸提取/纯化性能在进行核酸检测之前，建议有核酸提取/纯化步骤。该步骤的目的为有效破环真菌细胞壁，分离出目的核酸，并应具有相应的纯化作用，尽可能去除PCR抑制物。研究确定核酸提取方法，阐述核酸提取原理，提交提取方案选择研究资料。对配合使用的所有核酸提取试剂进行提取核酸纯度、浓度、提取效率的研究，并与质量较好的核酸提取试剂进行平行比对。若产品适用两种或以上核酸提取试剂，则每一种核酸提取试剂均需配合检测试剂至少进行抗干扰、再现性和检出限的验证，如果配套核酸提取试剂提取原理存在差异，还需额外进行检出限的建立研究。1.8反应体系1.8.1样本采集和处理1.8.1.1样本采集方式的选择和样本采集量的要求。1.8.1.2样本采集时间点的选择：是否受病程、临床症状、用药情况等因素的影响。1.8.1.3样本处理方式的选择：研究样本适用的灭活方式，消化方式（如适用）、保存方式，包括样本用量、保存温度、时间等。1.8.2核酸提取和反应体系研究确定最佳核酸提取和反应体系，包括核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR加样体积、各种酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度及反应各阶段温度、时间、循环数等。提交不同适用机型基线和阈值循环数的确定资料。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述，并提交验证资料。2.稳定性研究申报试剂的稳定性主要包括实时稳定性（有效期）、运输稳定性、开瓶稳定性及冻融次数限制等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括具体的实施方案、详细的研究数据以及统计分析结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。3.阳性判断值研究阳性判断值确定资料主要指对申报产品核酸检测的Ct值，即结果判断的临界值进行确认的资料。阳性判断值研究样本来源应为预期人群，如临床需要进行肺曲霉病诊断或鉴别诊断的病例，并考虑不同年龄、地域等因素，尽可能考虑样本来源的多样性、代表性，尽量纳入较多弱阳性和高阴性水平的样本。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂应纳入不同曲霉菌种样本进行研究，并分别进行统计分析，建议研究的菌种类型与检出限研究要求相同。建议申请人采用受试者工作特征（ROC）曲线的方式确定申报试剂用于结果判断的临界值，明确检测结果判定依据，提交阳性判断值研究所用样本的背景信息列表，至少包括性别、年龄、临床诊断信息、样本来源机构、检测结果等信息。如判定值存在灰区，应提供灰区的确认资料。另外，考虑建立阳性判断值时使用的临床样本对于目标人群的代表性，建议通过临床评价进一步验证和确认阳性判断值的准确性。如果产品适用不同样本类型，需要对各样本类型进行阳性判断值的验证。提供内标检测结果范围的确定方法和研究资料。4.其他资料4.1主要原材料研究资料该类产品的主要原材料包括引物、探针、酶、dNTP、核酸分离/纯化组分（如有）、质控品、参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料、质控品的定值试验资料等。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供货方提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。供应商应进行必要的筛选或评价，供应商应固定，不得随意更换。4.1.1引物和探针：应详述引物和探针的设计原则，提供引物、探针核酸序列、靶序列的基因位点及两者的对应情况。建议设计两套或多套引物、探针以供筛选，通过序列比对和功能性试验等方式，对产品检出限、包容性和特异性进行评价。通过筛选确定最佳的引物和探针组合。引物、探针的质量标准应至少包括序列准确性、纯度、浓度及功能性试验等。4.1.2脱氧三磷酸核苷（dNTP）：应提供对其纯度、浓度、功能性等的详细验证资料。4.1.3酶：需要的酶主要包括DNA聚合酶、尿嘧啶DNA糖基化酶等，应分别明确酶性能的要求，对酶活性、功能性等进行评价和验证。4.1.4质控品试剂盒一般包含阴性质控品和阳性质控品。阳性质控品应包含试剂盒检测的靶序列，可采用灭活曲霉培养物。质控品需参与样本处理、核酸的平行提取和检测的全过程，以对整个提取和PCR扩增过程、试剂/设备、交叉污染等环节进行合理质量控制。提交试剂盒质控品有关原料选择、制备、定值过程、浓度范围等试验资料，对质控品的检测结果Ct值范围做出明确的要求。4.1.5内标内标，又称内对照，可对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制，应与靶核酸一同提取及扩增。申请人需对内标的引物、探针设计和相关反应体系的浓度做精确验证，既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成的抑制。明确内标的检测结果Ct值范围。建议科学设置内标，对待测样本的取样质量、试剂的反应体系进行监控。4.1.6企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和精密度参考品。应根据产品性能验证的实际需要设置企业参考品。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品应采用临床样本，或者使用培养物加入阴性基质。企业参考品的设置建议如下：阳性参考品：应着重考虑不同来源的曲霉样本和滴度要求，应至少选取不同病例来源的3个曲霉菌种样本。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂，阳性参考品应至少包含烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌，每个菌种包含不同病例来源的3个曲霉菌种样本。阴性参考品：主要涉及对交叉反应的验证情况，建议包括定植部位相同、引发症状相近的其他病原体，包括检测范围外的曲霉菌种（烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、米曲霉菌、土曲霉菌、构巢曲霉菌）、毛霉菌目常见菌种、念珠菌属常见菌种、赛多孢霉、耶氏肺孢子菌、新生隐球菌、马尔尼菲篮状菌、镰刀菌属、青霉菌属。检出限参考品：可采用95%阳性检出水平或略高于检出限的水平，如100%阳性检出水平。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂，应至少包含烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌。精密度参考品：应包含略高于检出限浓度水平的阳性样本。4.2生产工艺研究资料介绍产品主要生产工艺，可用流程图结合文字的方式表述。提交主要生产工艺的确定及优化研究资料。（四）临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》和《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1.临床试验机构应选择具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展临床试验。肺曲霉病属于呼吸系统染性疾病，建议申请人在呼吸系统疾病及传染病方面具有优势的临床机构开展临床试验。临床试验机构数量应不少于3家，且具有分子生物学方法检测的优势，试验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个试验中，试验体外诊断试剂和对比方法均应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。2.临床试验方法2.1与对比方法的比较研究2.1.1对于已有同类产品上市的，临床试验应选择已上市的同类产品作为对比试剂，评价申报产品与已上市同类产品的一致性。对比试剂的选择应考虑检测的曲霉范围、适用的样本类型、产品性能等方面应与试验体外诊断试剂具有良好的可比性，选择已上市同类产品进行临床试验时，对比试剂配套使用的核酸提取试剂应满足其说明书要求。针对不一致样本处理，病原体分离培养、测序等方法进一步确认。2.1.2对于尚无同类产品上市的，申请人可采用试验体外诊断试剂与核酸序列测定（Sanger测序）方法进行对比试验，评价两种检测方法的一致性。同时还应进行部分与曲霉菌属分离培养鉴定的对比试验。以上两方面评价结果结合起来共同论证试验体外诊断试剂的临床性能。临床试验资料中应对测序方法进行详细的介绍，明确检测过程中配套使用的核酸提取试剂，这对测序方法提交性能验证数据，证明测序方法与试验体外诊断试剂的可比性。如测序试验委托其他机构完成，还应提交由临床试验机构委托第三方机构/实验室开展相关试验的测序服务合同/协议，提交相关机构资质和选择依据。2.2与临床参考标准的比较研究在上述比较研究的基础上，申请人还应采用试验体外诊断试剂与肺曲霉病诊断的临床参考标准进行比较研究，评价试验体外诊断试剂的临床性能。肺曲霉病诊断的临床参考标准可参考临床公认的侵袭性肺曲霉病、慢性肺曲霉病、变应性支气管肺曲霉病的诊断标准。侵袭性肺曲霉病的临床诊断需要联合临床特征、影像学表现、微生物学证据三方面进行综合诊断。临床特征主要为具有一定曲霉感染危险因素的人群，临床表现为不明原因的发热和下呼吸道感染症状，经充分的广谱抗菌药物治疗无好转；影响学表现符合血管侵袭性肺曲霉病和气道侵袭性肺曲霉病的特征；微生物证据包括：直接培养及镜检、抗原、抗体检测等。无菌性标本通过培养或直接镜检发现曲霉菌丝可以达到确诊；由以上宿主因素及肺部影像学特征，在非无菌样本中发现曲霉微生物证据可为临床诊断肺曲霉病；仅有临床特征及影像学表现，缺乏微生物证据，考虑为拟诊；仅有临床特征，无影响学及微生物学证据的考虑为排除病例。慢性肺曲霉病的诊断应包括以下几个方面：1.持续胸部影像学上的异常表现，影像学上的表现为一个或多个空洞，伴随或不伴随曲霉球或结节表现。2.曲霉感染的直接证据或免疫学反应。3.病程至少持续3个月。变应性支气管肺曲霉病诊断标准：1.支气管哮喘；2.目前存在或以前曾有肺部浸润；3.中心型支气管扩张；4.外周血嗜酸性粒细胞增多；5.烟曲霉变应原速发性皮肤试验阳性；6.烟曲霉变应原沉淀抗体阳性；7.血清抗曲霉特异性IgG抗体增高；8.血清总IgE浓度增高。上述条件综合判断进行疾病的诊断。3.临床试验受试人群的选择临床试验的受试人群应来自产品的预期适用人群，该产品的适用人群为临床需要进行肺曲霉病诊断或鉴别诊断的病例。曲霉是条件致病性真菌，全身或局部免疫缺陷的人群易发生曲霉感染。临床试验入组人群应为易发生曲霉感染的人群如：粒细胞缺乏、血液系统恶性肿瘤、器官移植、遗传或获得性免疫缺陷等人群。肺曲霉亦可发生在慢性阻塞性肺部疾病、糖尿病等非粒细胞缺乏的人群，因此，临床试验也应涵盖上述人群。病例入组过程中应考虑涵盖不同的肺曲霉病的患者，如侵袭性肺曲霉病、慢性肺曲霉病（单纯性肺曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉病、曲霉结节、亚急性侵袭性肺曲霉病）、变应性支气管肺曲霉病等。申请人在进行临床试验时还应入组部分需要进行鉴别诊断的等其他真菌感染患者，此外临床试验应纳入部分病原体载量较低的病例（其中包括接受抗真菌治疗的患者）。曲霉在自然界广泛分布，且仅有少数健康人感染曲霉后致病，临床试验不建议入组一般健康人群及机体免疫功能（状态）正常的人群。4.临床试验样本类型曲霉核酸检测可能涉及的样本类型包括痰液、肺泡灌洗液、组织等。临床样本的采集建议按照国家卫健委发布的相关实验室检测技术方案执行。如申报产品适用于不同的样本类型，应针对不同样本类型分别进行临床性能评价，包括分别进行样本量的估算等。5.临床试验样本量建议以与对比方法的比较研究为基础进行样本量估算。临床试验阳性样本和阴性样本数量应分别满足统计学要求。针对与Sanger测序法或同类已上市产品的对比试验，可采用目标值法公式分别估算最低阳性和阴性样本例数。样本量估算公式如下，公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。其中阳性符合率和阴性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于90%。临床试验结果中，相关评价指标的95%置信区间下限应不低于预设的临床可接受标准。当评价指标P接近100%时，上述样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算和统计学分析，如精确概率法等。对人类致病的曲霉最常见的是烟曲霉菌、其次是黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌和构巢曲霉菌等，针对曲霉菌属通用型核酸检测试剂，临床试验入组病例应至少能够涵盖临床常见的曲霉菌种：烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌。曲霉菌为具有细胞壁的真菌，核酸提取试剂的性能直接影响产品的检测性能。如申报产品配套多个核酸提取试剂，临床试验应以一种核酸提取试剂为主开展临床试验，其余配套核酸提取试剂应在不少于两家临床试验机构，选择不低于200例病例进行临床研究。入组病例中阴阳性病例的分配应能够满足评价产品性能要求。6.临床试验结果的统计分析临床试验结果一般以四格表的形式进行总结，并据此计算试验体外诊断试剂的灵敏度和特异度，或与对比方法的阳性/阴性符合率及其95%置信区间。临床试验报告中应对入组受试者的基本情况进行分析，包括受试者年龄、性别的分布情况，以及临床诊断背景等。特别应针对用于特异性评价的各类受试者进行归类汇总，确认入组样本具有较好的代表性。临床试验中如涉及不同样本类型，应针对每种样本类型分别进行统计分析。曲霉菌属通用型核酸检测试剂，应对每种曲霉检测的临床性能进行分层分析，不同曲霉间产品性能应不存在显著差异。临床试验中所有不一致结果均应结合患者的流行病学背景、临床症状、临床诊断以及疾病治疗、转归等信息进行充分的分析。临床试验结果应能够证明产品临床性能满足临床要求。7.境外临床试验数据的认可境外临床试验数据应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》的相关要求。提交完整的临床试验方案、报告和伦理审查意见，以及该数据适用于中国患者人群的论证资料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料和临床试验质量管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。注册申请人应根据上述临床试验技术审评要求，论证境外临床试验数据的充分性。8.临床证据的形式要求申请人应按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等法规文件要求提交各机构伦理审查意见、临床试验方案、临床试验小结、临床试验报告以及临床试验数据库。临床试验数据汇总表中应提供病例的临床诊断结果及支持病例临床诊断结果的临床特征、影像学表现、微生物学证据等信息。9.其他注意事项该类产品样本处理及核酸提取试剂会影响产品检测性能，临床试验在选择已上市同类产品进行临床试验时，特别注意，对比试剂配套使用的核酸提取试剂应满足其说明书要求。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书中技术内容应与注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，应以规范格式进行标注，并单独列明文献的相关信息。曲霉核酸检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。1．【预期用途】1.1本试剂盒用于体外定性检测需要进行xxx病诊断或鉴别诊断者的xxx样本（具体描述样本类型）中的曲霉菌属（或某一曲霉菌种）DNA。1.2临床上易发生曲霉感染的人群如：粒细胞缺乏、血液系统恶性肿瘤、器官移植、遗传或获得性免疫缺陷、慢性阻塞性肺部疾病、糖尿病等人群。1.3简单介绍曲霉病原学特征、流行病学特征以及临床表现和现有诊断方法等。1.4强调本试剂盒检测结果仅供临床参考，不得作为临床诊断的唯一标准。建议结合患者临床表现和其他实验室检测对病情进行综合分析。2.【检验原理】简述产品的核酸提取和PCR原理。明确内标基因名称及其作用。如采用了防污染措施，进行简要描述。3.【主要组成成分】明确试剂盒中各组分及具体成分。明确需要但未提供的材料，例如核酸提取试剂，样本保存液，样本消化液等的产品名称，生产厂家，货号及注册证号、备案号等信息。4.【样本要求】需详细描述样本采集、保存、运输和处理方式，包括采样步骤，采样量，保存液、消化液的使用体积，灭活方式等。描述样本及核酸提取液的保存稳定性。5.【检验方法】明确核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR加样体积，阴、阳性质控品与待测样本同步进行核酸提取操作。明确各适用机型的反应参数设置。明确质控品和内标的检测结果Ct值范围，作为试验有效性的标准。6.【阳性判断值】简述阳性判断值确定的方法，包括研究人群特征、研究样本量和统计分析方法等。7.【检验结果的解释】通过扩增曲线和Ct值进行结果阴阳性的判断，列明结果阴性、阳性、复测、无效等所有情形。8.【检验方法的局限性】8.1本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。8.2有关假阳性结果的可能性分析8.2.1如果样本在运输、处理过程中发生交叉污染，则可能导致假阳性结果；8.2.2试验环境有PCR产物等气溶胶污染，则可能导致假阳性结果；8.2.3试验过程中使用的耗材、设备等受污染，则可能导致假阳性结果。8.3有关假阴性结果的可能性分析8.3.1不合理的样本采集、转运、储存及处理、样本中病原体含量过低均有可能导致假阴性结果；8.3.2该病原体待测靶序列的变异或其他原因导致的序列改变可能会导致假阴性结果；8.3.3未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果。8.4本试剂盒不能区分真菌污染、定植和感染，应结合临床症状和其他检查结果综合判断。9.【产品性能指标】简述试剂性能指标和研究情况，建议包含：参考品的符合性、准确性、检出限、包容性、精密度、分析特异性、临床试验等。10.【注意事项】10.1试剂保存运输及使用过程中多种因素可能导致性能变化，如保存运输不当、样本采集、样本处理及检测过程操作不规范等，请严格按照说明书操作。10.2生物安全防护相关内容10.3避免实验室污染的措施三、参考文献[1]国家药品监督管理局. 关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告: 国家药品监督管理局公告2021年第122号[Z].[2] 原国家食品药品监督管理总局.体外诊断试剂说明书编写指导原则: 国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号[Z].[3]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.定性检测试剂分析性能评估注册审查指导原则: 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心公告2022年第36号[Z].[4] 国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范：国家药监局 国家卫生健康委关于发布医疗器械临床试验质量管理规范的公告2022年第28号[Z].[5] 原国家食品药品监督管理总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则：食品药品监管总局关于发布接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则的通告2018年第13号[Z].[6]国家药品监督管理局. 体外诊断试剂临床试验技术指导原则: 国家药品监督管理局通告2021年第72号[Z].[7]国家药品监督管理局. 使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则: 国家药品监督管理局通告2021年第95号[Z].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为规范产品技术审评，指导申请人进行人类免疫缺陷病毒检测试剂的注册申报，根据国家药品监督管理局2022年度医疗器械注册技术指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织修订了《人类免疫缺陷病毒检测试剂临床研究注册技术审查指导原则》，形成了《人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验注册审查指导原则（2022年修订版征求意见稿）》。现向社会公开征求意见，请将意见或建议以电子邮件的形式于2022年12月16日前反馈我中心。联系人：方丽电话：010-86452538电子邮箱：fangli@cmde.org.cn附件：1.人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验注册审查指导原则（2022年修订版征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月28日人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验注册审查指导原则（2022年修订版征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验的设计及开展，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是针对人类免疫缺陷病毒检测试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）检测试剂是指利用免疫学及分子生物学等方法原理对人血清、血浆或其他体液中的特定的HIV生物学标记物，包括HIV 1型（HIV-1）p24抗原、HIV抗体、HIV核酸等进行定量或定性分析的试剂。本指导原则适用于利用免疫层析法、化学发光法、时间分辨免疫荧光法、免疫印迹法等免疫学方法对HIV抗原和/或抗体进行定性检测的体外诊断试剂，以及应用分子生物学方法（如实时荧光聚合酶链反应等）对HIV核糖核酸进行定量或定性检测和分析的体外诊断试剂，适用于首次注册产品及申请变更注册的产品。本指导原则不适用于国家法定血源筛查用HIV检测试剂。二、临床试验设计临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。（一）临床试验设计1.临床试验机构及人员申请人应选择不少于3家经医疗器械临床试验机构备案的临床机构开展临床试验。建议在选择临床单位时，综合流行病学背景、HIV的特性等因素选择临床试验机构，临床试验机构的实验操作人员应熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉临床试验方案。2.临床试验适用人群和样本类型2.1适用人群对于不同的检测试剂，其预期用途不同，因此入组人群亦不同。申请人应根据不同的要求入组适用人群开展临床试验。对于HIV抗体检测、抗原抗体联合检测、HIV核酸定性检测试剂，预期用途为HIV感染的辅助诊断。入组人群应为疑似HIV感染的人群，包括具有HIV相关的症状/体征、以及有相关流行病学史的人群。应纳入HIV感染的不同进展阶段，包括急性期、无症状感染期、艾滋病期。应包括各个年龄段的人群。为考察申报产品的特异度，临床试验中还应纳入可能会对试剂检测造成干扰的样本，如自身免疫病患者、类风湿因子（RF）阳性的病例、孕妇以及其他可能会造成交叉反应的病原体（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等）感染的病例等。对于HIV抗体检测,应选择至少5套经过全面验证的阳转血清盘进行检测，对于抗原抗体联合检测试剂，应选择至少10套经过全面验证的阳转血清盘进行检测，以评价申报产品对于HIV感染早期的检出能力。对于抗原抗体联合检测试剂，为充分评价抗原的检测性能，应纳入至少10例单独抗原阳性的样本。对于HIV核酸定量检测试剂，预期用途为通过对患者血清或血浆中人类免疫缺陷病毒核酸基线水平和变化情况的监测，用于评估抗病毒治疗的应答和治疗效果。入组人群应为已确诊HIV感染的病例，应以正在接受抗病毒治疗的患者为主。为了确保样本HIV病毒载量覆盖申报产品的线性范围，可适当纳入未接受抗病毒治疗的患者。如此类试剂预期用途除用于治疗监测外，还可用于HIV感染的辅助诊断，则还应按照上述关于辅助诊断预期用途的临床试验设计开展相应的临床评价。对于HIV抗体确证试剂，预期用途为用于经HIV抗体筛查试验复检为有反应性的样本的确认。入组人群应以HIV抗体筛查试验复检为有反应性的病例为主。为了能够考察确证试剂的特异度，临床试验中应纳入足够的经确证试剂检测为阴性的人群。我国境内流行的HIV主要为HIV-1型M组，其常见的基因型主要为B/B’、BC重组型（包括CRF 07_BC重组型和CRF 08_BC重组型）以及AE重组型（CRF 01_AE重组型）。在选择HIV感染者病例时，首先应根据HIV流行的情况，选择能代表我国不同地区流行基因型的HIV-1感染者病例，以对试剂检测我国流行的HIV-1病毒的能力进行客观科学的评价，选择的基因型应至少包括上述三种主要的基因型，且每种基因型应至少30例。对于我国境内罕见的基因型（1型O组、2型），应尽量纳入，如临床试验中未对1型O组、2型进行验证，申请人在临床前性能研究中进行了充分研究的前提下，可在产品说明书的检验方法的局限性中进行说明。2.2样本类型样本类型一般为血清、血浆。对于口腔粘膜渗出液、尿液等体液样本，应单独进行临床评价。临床样本的处理、保存和核酸提取等应分别满足申报产品说明书及对比试剂说明书的相关要求。3.对比方法的选择对于已有已上市同类产品的试剂，可选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对比试剂，使申报产品与之进行对比试验研究，考察申报产品与对比试剂的一致性。对比试剂的选择应从预期用途、样本要求、检测性能等方面，确认其与申报产品具有较好的可比性。对于无已上市同类产品的新HIV检测试剂，其对比方法应选择与临床参考标准进行比较研究。临床参考标准即参照临床公认的临床诊疗指南、艾滋病诊断标准等进行病例诊断的方法。对于定量检测试剂同时还应对其量值与临床进展状况、转归、治疗情况等的相关性进行分析。4.最低样本量临床试验样本量应采用适当的统计学方法进行估算，并详细描述所使用统计方法及各参数的确定依据。对于抗体检测、抗原抗体联合检测以及核酸检测定性检测试剂，此部分临床试验目的为评估两种检测方法之间的一致性，因此建议采用单组目标值法进行最低样本量的估算。通过阳性符合率和阴性符合率来分别计算所需阳性样本和阴性样本的例数。阴、阳性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于98%。公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。对于核酸定量检测试剂，也应选择合适的样本量估算的方法进行最低样本量的估算。应注意所纳入的临床样本应覆盖申报产品的线性范围。5.统计分析5.1定性检测试剂应选择合适的统计方法对临床试验结果进行统计分析，对于申报产品与对比方法的一致性评价，常选择2×2表的形式总结两种方法的结果，评价指标一般包括阳性符合率/灵敏度、阴性符合率/特异度，Kappa值等，并计算相应的95%置信区间。置信区间的下限应满足所设定的P0的要求。对于两种方法检测不一致的样本，应采用临床参考标准或其他方法再次进行确认或提供临床诊断资料以进一步明确样本（采集样本时受试者）所处的感染状态，从而对申报产品的性能进行客观科学的评价。5.2核酸定量检测试剂5.2.1应根据临床试验数据绘制散点图，进行相关性分析。5.2.2采用Bland-Altman法，计算一致性限度，评价两种检测结果的一致性。一致性限度应在临床所能接受的界值范围内。5.2.3 采用回归分析对两种检测方法的一致性进行评价。应根据数据分布特点等因素选择适用的回归分析方法，如Passing-Bablok回归、Deming回归和最小二乘回归等。回归分析应重点观察回归方程的回归系数和截距等指标，计算回归系数和截距的95%置信区间。（二）通用要求1.临床试验方案临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床试验方案。各临床试验机构应执行统一的临床试验方案，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申请人的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。应注意，对于HIV抗体检测试剂、抗原抗体检测试剂，对于初检有反应性的样本应进行复检，因此临床试验中应严格按照说明书的要求对初检有反应性的样本进行复检，试验结束后应按照复检的结果纳入统计分析。说明书中应有关于复检的要求。2.质量控制临床试验开始前，建议进行临床试验的预试验，以熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及精密度。3.临床试验报告临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法，最后得出临床试验结论。临床试验报告的撰写参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及《体外诊断试剂临床试验报告范本》的相关要求。三、参考文献[1]体外诊断试剂注册与备案管理办法（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].[2]关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].[3]体外诊断试剂临床试验技术指导原则（国家药品监督管理局2021年第72号）[Z].[4]体外诊断试剂临床试验报告范本（国家药品监督管理局2022年第21号）[Z].[5]体外诊断试剂说明书编写指导原则（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号）[Z].[6]WS-293-2019,艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准 [S].[7]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南（2021版）[J],中国艾滋病性病,2021,27(11):1182-1201.[8]中国疾病预防控制中心.全国艾滋病检测技术规范（2020年修订版）[Z].四、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

机关各处室、各监管办，市器械检验中心、市器械审评查验中心、市不良反应监测中心：《天津市医疗器械生产监督管理实施细则》已经2022年第21次局长办公会审议通过，现予印发，请遵照施行。2022年11月24日天津市医疗器械生产监督管理实施细则第一章　总则第一条　为加强本市医疗器械生产监督管理，规范医疗器械生产活动，保证医疗器械安全有效，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械生产质量管理规范》等法规规章规定，制定本实施细则。第二条　天津市行政区域内从事医疗器械生产活动及其监督管理，应当遵守本细则。第三条　天津市药品监督管理局（以下简称“市药监局”）负责本市医疗器械生产监督管理工作。市药监局政务服务窗口（含滨海延伸窗口）（以下简称“政务服务窗口”）负责本市第二类、第三类医疗器械生产许可审批；互联网药品信息服务许可、备案。市药监局各药品监管办公室（以下简称“监管办”）负责本辖区医疗器械生产环节的检查与处罚。天津市医疗器械质量监督检验中心（以下简称“检验中心”）、天津市医疗器械审评查验中心（以下简称“审评查验中心”）、天津市药品医疗器械化妆品不良反应监测中心（以下简称“不良反应监测中心”）依职责为全市医疗器械政务服务、监督检查和案件查办等提供技术支撑。审评查验中心、滨海检验检测中心依职责分别承担本市第二类、第三类医疗器械生产许可现场核查工作；审评查验中心承担本市第一类医疗器械生产备案日常工作。第二章　生产许可与备案管理第四条　从事医疗器械生产活动，应当具备下列条件：（一）生产场地应包括生产区域、检验区域、仓储区域、办公区域，生产场地不得用于生产、贮存对医疗器械质量有不利影响的产品；（二）相关法律法规对生产环境有要求的，生产企业应按照相关规定建立相应的洁净厂房，远离有可能产生污染的环境；（三）有与所生产产品相适应的生产设备和检验设备；（四）有保证医疗器械质量的管理制度；（五）有与所生产产品相适应的生产、质量和技术管理人员，相关人员的资历应与其岗位职责和工作内容相适应；与产品质量直接相关的专业技术人员和专职检验人员应具备与所生产产品、岗位职责或工作内容相关专业的大专及以上学历或相关工作经验，并具备培训经历；（六）有与所生产产品相适应的售后服务能力。第五条　在本市从事第二类、第三类医疗器械生产的，应向政务服务窗口申请生产许可，并提交下列材料：（一）所生产的医疗器械注册证以及产品技术要求复印件；（二）法定代表人（企业负责人）身份证明复印件；（三）生产、质量和技术负责人的身份、学历、职称相关材料复印件；（四）生产管理、质量检验岗位从业人员学历、职称一览表；（五）生产场地的相关文件复印件：1.规划用途或设计用途不应为“住宅”；2.自有厂房的，提供房产证明或土地证明复印件；租赁厂房的，提供租赁协议和出租方的房产证明复印件，或其他有效证明文件；3.厂区地理位置图；生产场地平面图，并标明功能区及生产面积、检验面积、仓储面积，有洁净要求的车间应标明净化面积、功能间及人流、物流走向，并提交有资质的检测机构出具的一年内的洁净区检测合格报告；有特殊环境要求的，还应当提交设施、环境符合要求的证明材料复印件；生产环境需要相关部门批准或备案的，应当提交由相关部门颁发的批准证明文件；（六）主要生产设备和检验设备目录：1.生产设备原则上应包括产品生产工艺流程图中涉及的主要设备，原料、半成品、成品等需要特殊储存条件的（如冷藏、冷冻、恒温储存等），应包括相关储存设备；2.检验设备至少应包括成品放行自主检验项目所涉及的设备，需在洁净环境中生产的，还应包括自主环境监测设备。（七）满足医疗器械生产质量管理规范要求的质量手册，以及程序文件目录；（八）生产工艺流程图：1.应标明关键工序，如有特殊过程需标明；2.应标明在洁净区生产的工序及其对应洁净度级别；3.对于生产工艺流程中不能自己生产、需要外协加工的工序，应在流程图中备注并作出说明。（九）证明售后服务能力的相关文件，至少应包括产品售后服务制度、顾客反馈处理程序、产品信息告知程序等相关文件；（十）经办人的授权文件。申请人应当确保所提交的材料合法、真实、准确、完整和可追溯。相关材料可以通过联网核查的，无需申请人提供。第六条　政务服务窗口收到申请后，应当根据下列情况分别作出处理：（一）申请事项属于本行政机关职权范围，申请资料齐全、符合法定形式的，应当受理申请；（二）申请资料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正；（三）申请资料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在5个工作日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请资料之日起即为受理；（四）申请事项依法不属于本行政机关职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请。受理或者不予受理医疗器械生产许可申请的，应当出具加盖本行政机关专用印章和注明日期的受理或者不予受理通知书。第七条　法律、法规、规章规定实施行政许可应当听证的事项，或者市药监局认为需要听证的其他涉及公共利益的重大行政许可事项，应当向社会公告，并举行听证。医疗器械生产许可申请直接涉及申请人与他人之间重大利益关系的，在作出行政许可决定前，应当告知申请人、利害关系人享有要求听证的权利。第八条　市药监局应当对申请资料进行审核，按照国家药品监督管理局制定的医疗器械生产质量管理规范及相关附录、现场检查指导原则要求进行核查，并自受理申请之日起20个工作日内作出决定。现场核查需要整改的，企业应在30日内完成整改并向审评查验中心、滨海检验检测中心一次性提交整改报告，审评查验中心、滨海检验检测中心必要时可安排进行现场复查。对于规定时限内未能提交整改报告或复查仍存在不符合项目的，现场核查结论为“未通过检查”。整改时间不计入行政许可时限。对于新开办的第二类、第三类医疗器械生产企业，两年内通过注册体系核查现场检查，且生产条件未发生变化的，可免于开展生产许可现场核查。资料审核和现场核查符合规定条件的，依法作出准予许可的书面决定，并于10个工作日内发给《医疗器械生产许可证》；不符合规定条件的，作出不予许可的书面决定，并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。第九条　《医疗器械生产许可证》分为正本和副本，有效期为5年。正本和副本载明许可证编号、企业名称、统一社会信用代码、法定代表人（企业负责人）、住所、生产地址、生产范围、发证部门、发证日期和有效期限。副本记载许可证正本载明事项变更以及车间或者生产线重大改造等情况。企业名称、统一社会信用代码、法定代表人（企业负责人）、住所等项目应当与营业执照中载明的相关内容一致。《医疗器械生产许可证》由国家药品监督管理局统一样式，由市药监局印制。《医疗器械生产许可证》电子证书与纸质证书具有同等法律效力。第十条　生产地址变更或者生产范围增加的，应向市药监局申请医疗器械生产许可变更，并提交本细则第五条规定中涉及变更内容的有关材料，审评查验中心、滨海检验检测中心应当依照本细则第八条第一款、第二款的规定进行审核并开展现场核查。对于新增生产范围的第二类、第三类医疗器械生产企业，本年度内未发生受到行政处罚或产品质量抽检不合格情形，两年内通过新增生产范围医疗器械注册体系核查现场检查，且生产条件未发生变化的，可免于开展生产许可现场核查。对于核减生产地址，或生产地址变更仅涉及对存储条件没有特殊要求仓库的，申请人提交符合生产要求的承诺，经资料审核符合要求的，可免于开展生产许可现场核查。第十一条　企业名称、法定代表人（企业负责人）、住所变更或者生产地址文字性变更，以及生产范围核减的，应当在变更后30个工作日内向政务服务窗口申请登记事项变更，并提交本细则第五条规定中涉及变更内容的有关材料。政务服务窗口应当在5个工作日内完成登记事项变更。第十二条　医疗器械生产许可证有效期届满延续的，应当在有效期届满前90个工作日至30个工作日期间向市药监局提出延续申请，逾期未提出延续申请的，不再受理其延续申请。市药监局应当结合企业遵守医疗器械管理法律法规、医疗器械生产质量管理规范情况和企业质量管理体系运行情况进行审查，必要时开展现场核查。对于申请延续的第二类、第三类医疗器械生产企业，本年度内未发生受到行政处罚或产品质量抽检不合格情形，且满足以下条件之一的可免于现场核查：（一）两年内通过注册体系核查现场检查，且生产条件未发生变化的；（二）上一年度企业信用等级评定结果为A级的。经审查符合规定条件的，准予延续，延续的医疗器械生产许可证编号不变。不符合规定条件的，责令限期改正；整改后仍不符合规定条件的，不予延续，并书面说明理由。延续许可的批准时间在原许可证有效期内的，延续起始日为原许可证到期日的次日；批准时间不在原许可证有效期内的，延续起始日为批准延续许可的日期。第十三条　《医疗器械生产许可证》正本、副本遗失的，应当向市药监局申请补发。政务服务窗口应当通过政务网站公示遗失声明，自受理补发申请之日起10个工作日内按照原核准事项补发《医疗器械生产许可证》，补发的许可证编号和有效期限与原许可证一致，发证日期为补发日期。第十四条　有下列情形之一的，由市药监局依法注销医疗器械生产许可证，并由政务服务窗口予以公告：（一）主动申请注销的；（二）有效期届满未延续的；（三）市场主体资格依法终止的；（四）医疗器械生产许可证依法被吊销或者撤销的；（五）法律、法规规定应当注销行政许可的其他情形。第十五条　从事第一类医疗器械生产的，应当向审评查验中心备案，在提交本细则第五条规定的相关材料后，即完成生产备案，获取备案编号。医疗器械备案人自行生产第一类医疗器械的，可以在办理产品备案时一并办理生产备案。各监管办应当在生产备案之日起3个月内，对企业提交的资料以及执行医疗器械生产质量管理规范情况开展现场检查。对不符合医疗器械生产质量管理规范要求的，依法处理并责令限期改正；对未按期限整改或限期整改后仍不通过的，不能保证产品安全、有效的，应取消备案并向社会公告。第十六条　第一类医疗器械生产备案内容发生变化的，应当在10个工作日内向审评查验中心提交本细则第五条规定的与变化有关的材料。如涉及生产地址变更或者生产范围增加的，车间或者生产线进行改造，导致生产条件发生变化，可能影响医疗器械安全、有效的，各监管办可以依照本细则第十五条的规定开展现场检查。第三章　注册人、备案人委托生产管理第十七条　医疗器械注册人、备案人可以委托符合相关规定、具备相应条件的企业生产医疗器械。委托生产医疗器械的，医疗器械注册人、备案人应当对所委托生产的医疗器械质量负责，并加强对受托生产企业生产行为的管理，保证其按照法定要求进行生产。第十八条　医疗器械注册申请人在产品研制阶段委托生产企业加工样品的，应当与受托生产企业签订样品加工的委托合同和质量协议，确保符合医疗器械生产质量管理规范的相关要求。医疗器械注册申请人依法取得医疗器械注册证后，可以委托符合条件的生产企业进行生产。委托方应当向受托方提供委托生产医疗器械的质量管理体系文件和经注册或者备案的产品技术要求，对受托方的生产条件、技术水平和质量管理能力进行评估，确认受托方具有受托生产的条件和能力，并对生产过程和质量控制进行指导和监督。第十九条　本市受托生产第二类、第三类医疗器械的企业无医疗器械生产许可证的，可以使用经注册人授权的医疗器械注册证及产品技术要求复印件并提交本细则第五条规定的其他材料申请医疗器械生产许可。已取得医疗器械生产许可证的受托生产企业，可以使用经注册人授权的医疗器械注册证及产品技术要求复印件按照相关规定进行生产范围变更或报告增加生产产品。第二十条　已取得医疗器械注册证的注册人，可参照本细则第十八条第二款规定进行委托生产。待受托生产企业履行完毕相关医疗器械生产许可或报告手续后，凭受托生产企业的医疗器械生产许可证或相关证明材料，办理医疗器械注册证生产地址变更手续。第二十一条　对于外省市医疗器械注册人委托本辖区医疗器械企业生产的，各监管办应在企业履行完毕受托生产相关手续后30个工作日内，将企业受托生产情况通报注册人所在地省级药品监管部门。第二十二条　本市第三类医疗器械注册人委托外省市医疗器械企业生产的，完成注册证生产地址变更后，应将委托生产情况告知所属辖区监管办，监管办应将注册人委托生产情况纳入信用档案管理。第二十三条　第一类医疗器械委托生产，参照本细则第十八条到第二十二条办理相关手续。第二十四条　医疗器械委托生产中，注册人、备案人应履行下列义务：（一）负责医疗器械全生命周期管理，依法承担医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告等环节中的相应法律责任；（二）负责设计开发到生产的转换活动，对转换过程进行充分验证和确认，确保设计开发输出适用于生产；（三）负责可能影响产品安全性和有效性的变更的识别和控制，包括原材料、生产工艺等变化，或者新的强制性标准的实施等，需要进行注册变更或备案变更的，应及时办理相关手续；（四）负责受托生产企业的评估，评估内容包括质量保证能力、风险管理能力、综合生产能力以及质量管理体系的运行情况；（五）负责与受托生产企业签订书面委托协议和质量协议，按照《医疗器械委托生产质量协议编写指南》中所规定的基本要素，约定每个委托事项双方的权利、义务与责任；（六）负责审核受托生产企业的生产放行文件，包括生产放行规程、放行标准和放行条件，以及医疗器械生产过程记录和质量检验结果；（七）负责产品上市放行，建立产品上市放行规程，明确放行标准、放行条件；（八）负责建立医疗器械追溯和召回管理制度，实现医疗器械产品全程可追溯；（九）负责开展不良事件监测；（十）负责医疗器械的再评价，建立医疗器械再评价制度，对上市后的产品进行持续研究，评估风险情况，并提出改进措施；通过再评价，发现医疗器械不能保证安全、有效的，应当及时申请注销上市许可；（十一）医疗器械法规规章等规定的其他义务。第二十五条　医疗器械委托生产中，受托生产企业应履行下列义务：（一）对医疗器械生产行为负责，按照法律、法规、规章、医疗器械生产质量管理规范、强制性标准、产品技术要求、委托生产质量协议等要求组织生产；（二）负责产品生产放行，建立生产放行规程，明确生产放行的标准、条件，接受注册人、备案人的生产放行文件审核；（三）协助注册人、备案人完成协议中的约定，并接受医疗器械注册人、备案人的监督，至少包括：1.对医疗器械产品存在的质量问题产生的原因进行分析调查，采取有效的纠正和预防措施，防止相关问题再次发生；2.协助注册人、备案人对医疗器械不良事件开展调查、分析、评价、产品风险控制等；发现上市后医疗器械发生重大质量事故的，应当及时报告所属辖区监管办；3.按照医疗器械召回的相关规定履行责任，协助医疗器械注册人、备案人对所生产的医疗器械实施召回；4.协助注册人、备案人实施产品追溯；5.如有与产品安全性、有效性相关的任何变化，及时将变化情况告知注册人、备案人；（四）受托生产企业不得再次转托；（五）医疗器械法规规章等规定的其他义务。第四章　报告事项管理第二十六条　对于存在以下情形的车间或生产线的改造，导致原先经许可的生产条件发生重大变化或降低，可能影响医疗器械安全、有效的，企业应当在改造完成后30个工作日内向原生产许可或生产备案部门报告；属于许可事项变化的，应当按照规定办理相关许可变更手续。（一）在已经核准的生产地址重建、改建、扩建生产厂房、洁净车间、受控车间，或对上述车间区域布局进行结构性、功能性重大调整的；（二）关键工序、特殊过程的生产工艺、生产设备、委托关系等发生重大变化的；（三）其他有可能影响到医疗器械安全、有效的重大变化或调整。报告时至少应提交：1.生产条件变化情况说明；2.本细则第五条规定中涉及变更内容的有关材料。第二十七条　政务服务窗口应当将企业提交的车间或生产线改造报告内容在生产许可证副本中予以载明，并通报企业所属辖区监管办。第二十八条　对于增加生产产品品种的（以产品注册证/备案凭证计），企业应当在开展生产前向原生产许可或生产备案部门报告。对于增加生产产品品种不属于原生产范围的，企业应当办理相应许可事项变更，变更手续完成后方可开展生产。（一）增加生产产品品种的注册证（备案凭证）及产品技术要求复印件；（二）涉及委托生产的，还应当提供委托方、受托生产产品、受托期限等信息。第二十九条　政务服务窗口或审评查验中心接到企业增加生产产品品种报告后，对于涉及许可事项变化以及车间或生产线改造的，应告知企业办理相关手续；对于不涉及许可事项变化的，应将企业增加生产产品品种报告信息通报企业所属辖区监管办。第三十条　生产企业连续停产一年以上且无同属医疗器械分类目录“一级产品类别”中的产品在产的，重新生产时，应当向所属辖区监管办报告。报告时至少应提交有关验证和确认记录及报告。第三十一条　医疗器械注册人、备案人、受托生产企业的生产条件发生变化，不再符合医疗器械质量管理体系要求时，应当立即采取整改措施；可能影响医疗器械安全、有效的，应当立即停止生产活动，并向所属辖区监管办报告。报告时至少应包含以下内容：（一）不符合结论；（二）对产品安全、有效性的影响及程度；（三）调查不合格，分析不合格原因；（四）拟采取的整改措施；（五）措施有效性验证；（六）停止生产情况。第五章　唯一标识与网络销售管理第三十二条　医疗器械注册人、备案人、受托生产企业应当按照国家实施医疗器械唯一标识的有关要求，开展赋码、数据上传和维护更新，保证信息真实、准确、完整和可追溯。第三十三条　医疗器械注册人、备案人应当基于医疗器械唯一标识建立健全追溯体系，创建和维护医疗器械唯一标识，利用医疗器械唯一标识加强产品全过程管理，做好产品召回、追踪追溯等有关工作。第三十四条　医疗器械唯一标识及其载体的创建与赋予应当符合《医疗器械唯一标识系统规则》及相关法规、规章、规范性文件和标准的要求。医疗器械唯一标识数据载体应当满足自动识别和数据采集技术以及人工识读的要求。第三十五条　实施医疗器械唯一标识的医疗器械产品在其上市销售前，注册人、备案人应当按要求将最小销售单元、更高级别包装的产品标识和相关数据上传至国家药品监督管理局唯一标识数据库，确保数据真实、准确、完整、可追溯。医疗器械注册人、备案人应当按照相关标准或者规范要求上传、维护和更新数据库中的相关数据，并对数据的真实性、准确性、完整性负责。第三十六条　产品发生可能影响医疗器械识别、追溯的变更或者监管要求发生变化时，医疗器械注册人、备案人应当及时创建新的产品标识。产品标识在各级别医疗器械包装上应当保持唯一。第三十七条　生产标识组成宜采用与标签内容保持一致的原则，其内容应当与标签上对应信息保持一致。第三十八条　医疗器械注册人、备案人、受托生产企业应当保证医疗器械唯一标识符合生产放行的标准、条件；不符合法规、规章、强制性标准的不得放行出厂和上市。第三十九条　鼓励医疗器械注册人、备案人、受托生产企业采用信息化手段开展医疗器械唯一标识及追溯管理，逐步实现与监管部门追溯系统互联互通。第四十条　从事医疗器械网络销售的医疗器械注册人、备案人，应当在“天津网上办事大厅”或者“天津市医疗器械企业服务平台”填报《医疗器械网络销售信息表》，将相关信息告知市药监局。医疗器械网络销售相关信息发生变化的，应当及时重新填报，告知变更信息。第四十一条　从事网络销售的医疗器械注册人、备案人应当遵守法律、法规和规章的有关规定，建立医疗器械网络销售质量管理制度，明确质量管理机构或者质量管理人员的岗位职责，并采取技术措施保障医疗器械网络销售数据和资料的真实、准确、完整和可追溯。通过自建网站从事医疗器械网络销售的，还应当具备与销售规模相适应的数据备份、故障恢复等技术条件，保证其网站或者网络客户端应用程序符合生产全过程质量管理要求。第六章　监督检查第四十二条　市药监局依法按照职责开展对医疗器械注册人、备案人和受托生产企业生产活动的监督检查。第四十三条　市药监局依据产品风险程度和企业信用等级，对医疗器械注册人、备案人、受托生产企业实行分级管理并动态调整。市药监局组织制定本市重点监管医疗器械目录，并结合国家重点监管医疗器械目录，将对医疗器械注册人、备案人、受托生产企业实施的监管分为四个级别。（一）对生产《国家重点监管医疗器械目录》《天津市重点监管医疗器械目录》所列品种的生产企业，或上年度信用等级评定结果为D级、E级的企业实行四级监管；（二）对除四级监管以外的第三类医疗器械生产企业，或上年度信用等级评定结果为C级的第一类、第二类医疗器械生产企业实行三级监管；（三）对除四级、三级监管以外的第二类医疗器械生产企业实行二级监管；（四）对除四级、三级监管以外的第一类医疗器械生产企业实行一级监管。第四十四条　市药监局每年年初制定年度医疗器械生产监督检查计划，确定医疗器械监督管理的重点，明确检查频次和覆盖范围，综合运用监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查和专项检查等方式强化监督管理。四级监管每年至少对企业进行一次全项目现场检查；三级监管每年至少对企业进行一次现场检查，每两年至少对企业进行一次全项目现场检查；对二级监管的企业每两年实施一轮全覆盖现场检查；对一级监管的企业每四年实施一轮全覆盖现场检查，其中新开办企业在生产备案之日起3个月内开展现场检查。第四十五条　市药监局对医疗器械注册人、备案人、受托生产企业开展监督检查时，除《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》所列检查项目外，还应当重点关注以下内容：（一）医疗器械注册人、备案人是否对产品技术要求中所有性能指标进行识别并以检验规程形式体现，是否按照检验规程的规定对产品性能指标进行检验或控制；（二）医疗器械注册人、备案人是否严格按照医疗器械唯一标识有关规定开展产品赋码、数据上传和维护等工作，数据是否真实、准确、完整，是否向下游企业或使用单位提供医疗器械唯一标识信息；（三）医疗器械注册人、备案人、受托生产企业对于以往在监督检查、产品抽检、不良事件监测、投诉举报中发现的问题是否进行深入的原因分析，是否采取切实有效的整改措施。第四十六条　市药监局每年不定期组织开展飞行检查，重点检查存在以下情形的医疗器械注册人、备案人、受托生产企业：（一）投诉举报频发且可能存在质量安全风险的；（二）产品监督抽检不合格的；（三）不良事件监测提示可能存在质量安全风险的；（四）医疗器械注册人、备案人委托生产的；（五）其他有必要开展飞行检查的情形。第四十七条　各相关监管部门、审评查验中心应当督促企业按照《医疗器械生产企业供应商审核指南》对为其医疗器械生产活动提供产品或者服务的单位和个人进行管理。各相关监管部门、审评查验中心在现场核查中发现供应商提供材料存在真实性、完整性和可追溯性等问题，或有举报投诉、抽检不合格、发生严重不良事件涉及供应商单位时，可以进行延伸检查。第四十八条　各监管办应当对企业的整改情况开展跟踪检查。跟踪检查可以对企业提交的整改报告进行书面审查，也可以对企业的问题整改、责任落实、纠正预防措施等情况进行现场检查。第四十九条　对于在医疗器械生产过程中存在质量安全隐患且未及时采取措施消除的注册人、备案人、受托生产企业，监管部门可以采取告诫、责任约谈、责令限期改正等措施。对人体造成伤害或者有证据证明可能危害人体健康的医疗器械，可以采取责令暂停生产的紧急控制措施，并发布安全警示信息。第五十条　各有关单位应按照《天津市全面加强药品不良反应监测工作实施方案》的要求，做好医疗器械不良事件监测有关工作。第五十一条　市药监局定期组织召开风险会商会议，综合研究、评估、处置医疗器械监管、注册、检验、审评、不良事件监测等环节收集、排查的医疗器械安全风险信息，确定风险点并制定相关风险防范措施。风险会商结果实行销号管理，风险点逐条确定防控责任部门，责任部门负责落实风险防范措施并对采取防范措施后风险点的变化进行动态跟踪分析，经风险会商会议集体讨论确认该风险已消除后，对该风险点予以销号。第五十二条　企业发生产品抽检不合格以及抽检中被发现其他违法违规行为的，各监管办负责进行调查处置，督促注册人、备案人、受托生产企业整改并及时上报处理结果和整改情况。各监管办在开展现场检查时，可以根据需要对产品进行抽查检验。第五十三条　各监管办负责本辖区医疗器械注册人、备案人抽检不合格及其他有可能存在质量安全隐患产品召回的监督管理；负责督促企业按照规定实施召回、提交召回事件报告表；负责收集医疗器械注册人、备案人提交的调查评估报告、召回计划、召回总结评估报告，并对召回效果进行评估。第五十四条　市药监局每年组织对全市医疗器械注册人、备案人、受托生产企业进行信用等级评价。各监管办应当建立并及时更新辖区内医疗器械注册人、备案人、受托生产企业的信用档案。信用档案中应记录历年信用等级评定结果，以及生产许可备案和生产产品品种、委托生产、监督检查结果、违法行为查处、质量抽查检验、不良事件监测、不良行为记录和投诉举报等信息。第五十五条　以医疗器械注册人、备案人名义从事医疗器械网络销售的，由其所在地辖区监管办负责监督检查和对违法行为的查处。对发生医疗器械网络销售违法行为的网站，由市药监局通报市通信主管部门。第五十六条　各监管办在行政处罚工作中，对于法规规定的“情节严重”情形，应按照《天津市药品监督管理局行政处罚裁量适用规则》有关规定执行。第七章　信息化与数据统计第五十七条　市药监局加强医疗器械生产监督管理信息化建设，提高在线政务服务水平。各监管办负责督促本辖区医疗器械注册人、备案人、受托生产企业及时填报、修正天津市医疗器械监管信息化系统数据，并对数据信息进行审核，保证数据信息真实、完整、准确。第五十八条　天津市医疗器械生产监督管理信息化建设需求按照“谁使用、谁提出、谁验收”的原则，由各模块具体使用部门根据各自职责研究提出本部门信息化项目建设需求，编制信息资源目录，参与项目验收，并负责项目建成后的使用和应用安全。第五十九条　市药监局规范数据统计与报送工作。各监管办负责本辖区内医疗器械注册人、备案人、受托生产企业的数量统计与更新。政务服务窗口负责本市第二类、第三类医疗器械生产许可的数据统计。审评查验中心负责本市第一类医疗器械生产备案的数据统计。第八章　附则第六十条　本细则自2023年1月1日起施行，有效期5年。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市（地）市场监督管理局：为进一步加强我省医疗器械经营监管工作，科学合理配置监管资源，依法保障医疗器械安全有效，推动医疗器械质量安全水平实现新提升，依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》《国家药监局综合司关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号），省药监局结合省情，制定《黑龙江省药品监督管理局关于加强医疗器械经营分级监管工作的指导意见》，现印发给你们。请各市（地）市场局于2022年12月31日前依据该指导意见确定本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录，制定并印发分级监管细化规定。黑龙江省药品监督管理局2022年11月27日黑龙江省药品监督管理局关于加强医疗器械经营分级监管工作的指导意见为贯彻实施《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》要求，进一步加强我省医疗器械经营监管工作，科学合理配置监管资源，依法保障医疗器械安全有效，推动医疗器械质量安全水平实现新提升，根据《国家药监局综合司关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号），省药监局结合省情，现提出以下指导意见。一、总体要求省内各级药品监督管理部门应当认真贯彻落实《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》要求，按照“风险分级、科学监管，全面覆盖、动态调整，落实责任、提升效能”的原则，开展医疗器械经营分级监管工作，夯实各级药品监管部门监管责任，建立健全科学高效的监管模式，加强医疗器械经营监督管理，保障人民群众用械安全。二、经营分级监管职责省药监局负责指导和检查设区的市级负责药品监督管理的部门实施医疗器械经营分级监管工作；设区的市级负责药品监督管理的部门负责制定本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录，组织实施医疗器械经营分级监管工作；县级负责药品监督管理的部门负责本行政区域内医疗器械经营分级监管具体工作。对于跨设区的市增设库房的医疗器械经营企业，按照属地管理原则，由经营企业和仓库所在地设区的市级负责药品监督管理的部门分别负责确定其监管级别。三、开展医疗器械经营分级监管（一）结合实际确定重点监管品种目录。设区的市级负责药品监督管理的部门应当综合分析产品监督抽验、不良事件监测、产品召回、质量投诉、风险会商情况等因素，对国家药品监督管理局制定的医疗器械经营重点监管品种目录（见附件）进行补充，确定本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录并进行动态调整。对于跨设区的市增设库房的医疗器械经营企业，由库房所在地设区的市级负责药品监督管理的部门负责确定其库存的产品是否属于本行政区域医疗器械经营重点监管产品。（二）制定分级监管细化规定。设区的市级负责药品监督管理的部门应当根据本行政区域医疗器械经营的风险程度、经营业态、质量管理水平和企业监管信用情况，结合医疗器械不良事件及产品投诉状况等因素，制定并印发分级监管细化规定，明确监管级别划分原则，以及对不同监管级别医疗器械经营企业的监督检查形式、频次和覆盖率。监管级别划分和检查要求可以按照以下原则进行：对风险程度高的企业实施四级监管，主要包括“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务的”经营企业和风险会商确定的重点检查企业；对风险程度较高的企业实施三级监管，主要包括本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的批发企业，上年度存在行政处罚或者存在不良监管信用记录的经营企业；对风险程度一般的企业实施二级监管，主要包括除三级、四级监管以外的经营第二、三类医疗器械的批发企业，本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的零售企业；对风险程度较低的企业实施一级监管，主要包括除二、三、四级监管以外的其他医疗器械经营企业。涉及多个监管级别的，按最高级别对其进行监管。实施四级监管的企业，设区的市负责药品监督管理的部门每年组织全项目检查不少于一次；实施三级监管的企业，设区的市或县级负责药品监督管理的部门每年组织检查不少于一次，其中每两年全项目检查不少于一次；实施二级监管的企业，县级负责药品监督管理的部门每两年组织检查不少于一次，对角膜接触镜类和防护类产品零售企业可以根据监管需要确定检查频次；实施一级监管的企业，县级负责药品监督管理的部门按照有关要求，每年随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查，4年内达到全覆盖。必要时，对新增经营业态的企业进行现场核查。全项目检查是指药品监督管理部门按照医疗器械经营质量管理规范及相应附录，对经营企业开展的覆盖全部适用项目的检查。对“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务的”经营企业开展的全项目检查，应当包括对委托的经营企业的抽查。（三）动态调整监管级别。设区的市级负责药品监督管理的部门应当根据医疗器械经营分级监管细化规定，在全面有效归集医疗器械产品、企业和监管等信息的基础上，每年组织对本行政区域医疗器械经营企业、跨设区的市增设库房的医疗器械经营企业进行评估，科学研判企业风险程度，确定监管级别并告知企业。对于新增经营业态等特殊情况可以即时确定或调整企业监管级别。对于长期以来监管信用情况较好的企业，可以酌情下调监管级别；对于存在严重违法违规行为、异地增设库房、国家集中带量采购中选产品和疫情防控用产品经营企业应当酌情上调监管级别。具体调整方式由设区的市级负责药品监管的部门结合本行政区域企业整体监管信用状况、企业数量和监管资源配比等情况确定。（四）根据监管级别强化监督检查。各级负责药品监督管理的部门应当根据监管级别，制定年度监督检查计划，明确检查重点、检查方式、检查频次和覆盖率。检查方式原则上应当采取突击性监督检查，鼓励采用现代信息技术手段实施监督管理，提高监管效率和水平。四、工作要求（一）加强组织领导。各级药品监督管理部门要切实提高政治站位，充分认识在监管对象数量大幅增加、注册人备案人制度全面实施、经营新业态层出不穷的形势下，进一步加强分级监管、提升监管效能、推进风险治理的重要意义。设区的市级负责药品监督管理的部门要按照省药监局的统一部署，加强统筹协调，建立健全跨区域跨层级协同监管机制，强化协作配合，加强对县级负责药品监督管理的部门工作的监督指导，上下联动，一体推进医疗器械经营分级监管工作。（二）强化问题处置。各级药品监督管理部门应当贯彻“四个最严”要求，对检查发现的问题，严格依照法规、规章、标准、规范等要求处置，涉及重大问题的，应当及时处置并向上级药品监督管理部门报告。对于产业发展中出现的新问题，设区的市级负责药品监督管理的部门应当及时调整完善分级管理细化规定，实现监管精准化、科学化、实效化，确保监管全覆盖、无缝隙。（三）加强能力建设。各级药品监督管理部门要持续加强能力建设，完善检查执法体系和稽查办案机制，充实职业化专业化检查员队伍，加强稽查队伍建设，创新检查方式方法，强化检查稽查协同和执法联动。各级药品监督管理部门要查找监管能力短板，明确监管能力建设目标和建设方向，丰富监管资源，促进科学分配，助推医疗器械产业高质量发展，更好地满足人民群众对医疗器械安全的需求。本指导意见自公布之日起实施。附件：医疗器械经营重点监管品种目录类别重点品种（类）目录目录编码管理类别一、无菌类神经和心血管手术器械-心血管介入器械中的第三类产品03-13Ⅲ麻醉穿刺包（针）08-02-02Ⅲ血袋10-02-01Ⅲ动静脉穿刺器10-02-03Ⅲ输血器10-02-04Ⅲ血液净化及腹膜透析器具中的第三类产品10-04Ⅲ心肺转流器具10-06Ⅲ注射、穿刺器械中的第三类产品14-01Ⅲ血管内输液器械-输液泵14-02-01Ⅲ血管内输液器械-无源输注泵14-02-04Ⅲ血管内输液器械-输液器14-02-05Ⅲ血管内输液器械-静脉输液针14-02-06Ⅲ血管内输液器械-血管内留置针14-02-07Ⅲ动静脉采血针22-11-01Ⅲ二、植入材料和人工器官类用于血管的吻合器（带钉）02-13-01Ⅲ可吸收缝合线02-13-06Ⅲ外固定及牵引器械中的第三类产品04-13Ⅲ骨水泥定型模具（包含植入体内的组件）04-16-01Ⅲ植入式心脏起搏器12-01-01Ⅲ植入式心律转复除颤器12-01-02Ⅲ植入式神经刺激器12-02-01Ⅲ植入式位听觉设备12-03-01Ⅲ骨接合植入物13-01Ⅲ运动损伤软组织修复重建及置换植入物13-02Ⅲ脊柱植入物13-03Ⅲ关节置换植入物13-04Ⅲ骨科填充和修复材料13-05Ⅲ神经内/外科植入物13-06Ⅲ心血管植入物13-07Ⅲ耳鼻喉植入物13-08Ⅲ整形及普通外科植入物13-09Ⅲ组织工程支架材料13-10Ⅲ其他13-11Ⅲ眼科植入物16-07Ⅲ口腔植入及组织重建材料中的第三类产品17-08Ⅲ三、体外诊断试剂类人传染高致病性病原微生物（第一、二类危害/第三、四级防护）检测相关的试剂6840Ⅲ与血型、组织配型相关的试剂6840Ⅲ其他需要冷链储运的第三类体外诊断试剂6840Ⅲ四、角膜接触镜类接触镜16-06-01Ⅲ五、防护类防护口罩14-14-01Ⅱ防护服14-14-02Ⅱ六、仪器设备类呼吸设备中的第三类产品08-01Ⅲ麻醉机08-02-01Ⅲ急救设备中的第三类产品08-03Ⅲ电位治疗设备中的第三类产品09-01-01Ⅲ血液净化及腹膜透析设备中的第三类产品10-03Ⅲ心肺转流用泵10-05-01Ⅲ延伸阅读：关于《黑龙江省药品监督管理局关于加强医疗器械经营分级监管工作的指导意见》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、制定背景2021年，新修订的《医疗器械监督管理条例》发布实施，今年5月，新修订的《医疗器械经营监督管理办法》发布实施，今年9月7日，国家药监局综合司印发了《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号）（以下简称《指导意见》）。为规范我省医疗器械经营企业监督管理工作，落实监管责任，优化监管服务，节约监管资源，制定本指导意见。二、制定依据1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）；2.《医疗器械经营监督管理办法》（市场监管总局令第54号）等法规规章；3.《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号）三、主要内容《黑龙江省药品监督管理局关于加强医疗器械经营分级监管工作的指导意见》包括总体要求、经营分级监管职责、开展医疗器械经营分级监管、工作要求等四部分内容。（一）经营分级监管职责省药监局负责指导和检查设区的市级负责药品监督管理的部门实施医疗器械经营分级监管工作；设区的市级负责药品监督管理的部门负责制定本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录，组织实施医疗器械经营分级监管工作；县级负责药品监督管理的部门负责本行政区域内医疗器械经营分级监管具体工作。对于跨设区的市增设库房的医疗器械经营企业，按照属地管理原则，由经营企业和仓库所在地设区的市级负责药品监督管理的部门分别负责确定其监管级别。（二）监管级别划分对风险程度高的企业实施四级监管，主要包括“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务的”经营企业和风险会商确定的重点检查企业；对风险程度较高的企业实施三级监管，主要包括本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的批发企业，上年度存在行政处罚或者存在不良监管信用记录的经营企业；对风险程度一般的企业实施二级监管，主要包括除三级、四级监管以外的经营第二、三类医疗器械的批发企业，本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的零售企业；对风险程度较低的企业实施一级监管，主要包括除二、三、四级监管以外的其他医疗器械经营企业。涉及多个监管级别的，按最高级别对其进行监管。（三）监管频次实施四级监管的企业，设区的市负责药品监督管理的部门每年组织全项目检查不少于一次；实施三级监管的企业，设区的市或县级负责药品监督管理的部门每年组织检查不少于一次，其中每两年全项目检查不少于一次；实施二级监管的企业，县级负责药品监督管理的部门每两年组织检查不少于一次，对角膜接触镜类和防护类产品零售企业可以根据监管需要确定检查频次；实施一级监管的企业，县级负责药品监督管理的部门按照有关要求，每年随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查，4年内达到全覆盖。必要时，对新增经营业态的企业进行现场核查。全项目检查是指药品监督管理部门按照医疗器械经营质量管理规范及相应附录，对经营企业开展的覆盖全部适用项目的检查。对“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务的”经营企业开展的全项目检查，应当包括对委托的经营企业的抽查。（四）监督检查方式检查方式原则上应当采取突击性监督检查，鼓励采用现代信息技术手段实施监督管理，提高监管效率和水平。（五）实施日期本指导意见自公布之日起实施。延伸阅读：黑龙江省药品监督管理局关于印发《黑龙江省药品监督管理局关于加强医疗器械经营分级监管工作的指导意见》的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市市场监督管理局：为进一步加强医疗器械使用单位监管，规范监督检查行为，省药监局依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械使用质量监督管理办法》等，组织制定了《山东省医疗器械使用单位质量管理现场检查指南》和《山东省医疗器械使用活动常见违法行为及处置措施指南》，现印发给你们，请结合实际参照执行。山东省药品监督管理局2022年11月24日山东省医疗器械使用单位质量管理现场检查指南检查项目检查要点检查方法举例法规依据及条款号1.机构人员1.1是否配备与其规模相适应的医疗器械质量管理机构或者质量管理人员。1.查看组织机构图（如有）或使用单位文件等证明性资料，判断是否配备有与医疗器械使用单位规模相适应的医疗器械质量管理机构或人员；2.查看医疗器械质量管理人员是否熟悉医疗器械质量管理法规文件规定，能否有效履行质量管理职责。《医疗器械使用质量监督管理办法》第四条：医疗器械使用单位应当按照本办法，配备与其规模相适应的医疗器械质量管理机构或者质量管理人员，建立覆盖质量管理全过程的使用质量管理制度，承担本单位使用医疗器械的质量管理责任。2.制度管理2.1是否建立覆盖质量管理全过程的使用质量管理制度。1.查看医疗器械使用单位制定的制度，判断是否针对医疗器械质量管理制定了相关制度文件。2.制度是否覆盖了医疗器械质量管理全过程，包括但不限于采购、验收、贮存、使用前质量检查、维护与维修、报废销毁、不良事件监测等过程。3.不良事件处理3.1是否建立本单位医疗器械不良事件监测工作制度；3.2是否配备与使用规模相适应的机构或者人员从事医疗器械不良事件监测相关工作；3.3是否按要求实施医疗器械不良事件监测工作。如出现医疗器械不良事件，是否及时向注册人、备案人报告，并按照要求向监测机构报告。1.查看医疗器械使用单位制定的制度，是否建立不良事件监测管理制度；2.查看是否明确医疗器械不良事件监测工作责任部门或人员；3.现场要求使用单位登录国家医疗器械不良事件监测信息系统，查看是否存在应当注册而未注册为国家医疗器械不良事件监测信息系统用户的情况；抽查监测记录，结合检查的产品及住院量等数据，查看使用单位月（季度或者年度）不良事件报告数，判断是否有不良事件未上报的情况。1.《医疗器械监督管理条例》第六十二条：医疗器械生产经营企业、使用单位应当协助医疗器械注册人、备案人对所生产经营或者使用的医疗器械开展不良事件监测；发现医疗器械不良事件或者可疑不良事件，应当按照国务院药品监督管理部门的规定，向医疗器械不良事件监测技术机构报告。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第六条：医疗器械使用单位发现所使用的医疗器械发生不良事件或者可疑不良事件的，应当按照医疗器械不良事件监测的有关规定报告并处理。4.采购验收4.1是否明确规定由指定部门统一采购，并且有批准。1.查看制度或文件，是否明确采购责任部门，是否统一采购，并有批准。2.查看采购流程，包括采购产品的申请、供应商的确定、采购计划等环节，了解各环节职责分工。3.抽查采购记录，是否有其他科室、部门或人员自行采购的情况，重点关注口腔科、眼科、医疗美容科、植介入手术科室等。《医疗器械使用质量监督管理办法》第七条：医疗器械使用单位应当对医疗器械采购实行统一管理，由其指定的部门或者人员统一采购医疗器械，其他部门或者人员不得自行采购。4.2是否建立并执行医疗器械进货查验记录制度。4.3是否实施进货查验并留存相关资质、购进记录、票据，查验内容包括：4.4是否从具备合法资质的医疗器械注册人、备案人、生产经营企业购进依法注册或者备案的医疗器械；购进产品是否存在过期、失效、淘汰的医疗器械情况；4.5采购产品说明书、标签是否符合《医疗器械说明书和标签管理规定》要求。1.查看进货查验记录制度，查看采购、验收等环节各部门职责分工及要求；2.抽查医疗器械产品，查看包装标识及说明书和进货查验记录：（1）具体的产品（名称、规格型号、注册证号或备案凭证号、注册人或备案人、生产厂家、批号（编号或序列号）、生产日期（包括灭菌日期）和使用期限或失效日期，储运条件(有特殊要求的储运条件是否符合产品说明书和按标签标示的要求)；（2）对应产品的票据（如企业出库票据等随货同行票据）；（3）厂家资质，如《医疗器械生产许可证》或生产备案凭证（关注有效期、生产范围）；（4）供货商资质，如《医疗器械生产许可证》《医疗器械经营许可证》或备案凭证（关注有效期、经营范围）；（5）产品的《医疗器械注册证》或医疗器械产品备案凭证；（6）产品的合格证明文件（如合格证或出厂检验报告等）；（7）首次进货或供货方资质发生变化的应对供货方的资质证明保存留档；（8）销售人员的身份证明、授权委托书等资质进行验证并留档保存。3.抽查产品如已完成付款结账还应查看结账发票；4、进口医疗器械可索取产品的入境货物通关单等。1.《医疗器械监督管理条例》第四十五条：医疗器械经营企业、使用单位应当从具备合法资质的医疗器械注册人、备案人、生产经营企业购进医疗器械。购进医疗器械时，应当查验供货者的资质和医疗器械的合格证明文件，建立进货查验记录制度。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第八条：医疗器械使用单位应当从具有资质的医疗器械生产经营企业购进医疗器械，索取、查验供货者资质、医疗器械注册证或者备案凭证等证明文件。对购进的医疗器械应当验明产品合格证明文件，并按规定进行验收。对有特殊储运要求的医疗器械还应当核实储运条件是否符合产品说明书和标签标示的要求。3.《医疗器械使用质量监督管理办法》第十二条：医疗器械使用单位不得购进和使用未依法注册或者备案、无合格证明文件以及过期、失效、淘汰的医疗器械。4.《医疗器械说明书和标签管理规定》第二条：凡在中华人民共和国境内销售、使用的医疗器械，应当按照本规定要求附有说明书和标签。4.6进货查验制度中是否按要求规定查验记录的保存年限；4.7进货查验记录是否真实、有效；4.8不同产品的进货查验记录是否按规定的年限进行保存；4.9第三类医疗器械的原始资料（医疗器械产品注册证明文件、生产许可证明文件、产品备案证明文件、合格证、说明书、经营企业的资质、采购合同、发票、随货同行单等）是否保存完整；4.10如采用电子记录或扫描留存资质的方式，电子记录是否受控。1.查看进货查验记录制度，是否符合法规要求，是否存在与法规规定有明显冲突的内容；2.随机抽查不同产品的进货查验记录，进货查验记录内容应当包括医疗器械的名称、型号、规格、注册证号或备案凭证编号、厂商的名称及相关证件编号、供货者信息（名称、地址及联系方式）及相关许可证明文件编号、批号（编号、序列号、灭菌批号）、使用期限或失效日期、到货数量、到货日期、验收合格数量、验收日期与结论等，并经验收人签字。3.查看第三类医疗器械的原始资料，包括但不限于产品、厂商、供货商资质及采购、验收记录等。1.《医疗器械监督管理条例》第四十五条：进货查验记录和销售记录应当真实、准确、完整和可追溯，并按照国务院药品监督管理部门规定的期限予以保存。国家鼓励采用先进技术手段进行记录。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第九条：医疗器械使用单位应当真实、完整、准确地记录进货查验情况。进货查验记录应当保存至医疗器械规定使用期限届满后2年或者使用终止后2年。大型医疗器械进货查验记录应当保存至医疗器械规定使用期限届满后5年或者使用终止后5年；植入性医疗器械进货查验记录应当永久保存。医疗器械使用单位应当妥善保存购入第三类医疗器械的原始资料，确保信息具有可追溯性。5.贮存管理5.1是否建立医疗器械贮存相关制度；5.2贮存场所的面积和分区是否满足医疗器械品种、数量的需要；5.3贮存场所的条件是否满足产品说明书、标签标示的要求；5.4贮存场所的设施条件是否与品种相适应；5.5对温度、湿度等环境条件有特殊要求的，温湿度监测、调节设施是否有效，是否监测和记录贮存区域的温度、湿度等数据。1.查看医疗器械贮存管理制度，是否符合法规要求，是否存在与法规规定有明显冲突的内容；2.查看产品说明书、标签标识的储存条件，重点关注体外诊断试剂、医用透明质酸钠凝胶、牙科材料、液体敷料类产品、医用电子电气设备等对温湿度有特殊规定的医疗器械，橡胶、乳胶、塑料、高分子产品及X光胶片等需防止阳光直射、远离热源、避免与酸碱、油类和腐蚀性气体接触、远离放射源和化学物理污染源的医疗器械；3.查医疗器械贮存场所、库房环境、设施（含二级库、检验科等）；贮存场所的基本要求通常有：防虫、防鼠、防尘、防潮、避光、通风、照明、消防等设施；4.查库房温湿度记录；5.对于需要冷藏、冷冻的医疗器械，查看是否配备相应贮存及温湿度监测、调节设施设备，可参考《医疗器械冷链(运输、贮存)管理指南》。1.《医疗器械监督管理条例》第四十七条：运输、贮存医疗器械，应当符合医疗器械说明书和标签标示的要求；对温度、湿度等环境条件有特殊要求的，应当采取相应措施，保证医疗器械的安全、有效。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第十条：医疗器械使用单位贮存医疗器械的场所、设施及条件应当与医疗器械品种、数量相适应，符合产品说明书、标签标示的要求及使用安全、有效的需要；对温度、湿度等环境条件有特殊要求的，还应当监测和记录贮存区域的温度、湿度等数据。5.6是否建立了相关制度；5.7是否定期对贮存的医疗器械进行检查并如实记录。1.查看相关制度文件；2.查看库存医疗器械的有效期限；3.查看医疗器械定期检查记录。《医疗器械使用质量监督管理办法》第十一条：医疗器械使用单位应当按照贮存条件、医疗器械有效期限等要求对贮存的医疗器械进行定期检查并记录。6.使用质量检查记录6.1是否建立使用前质量检查制度；6.2使用医疗器械前是否按说明书要求实施了使用前质量检查；6.3使用无菌类医疗器械前是否检查直接接触医疗器械的包装及其有效期限。1.查看制度或文件，是否包含使用前质量检查内容；2.查看使用前质量检查制度执行情况，包括无菌类医疗器械使用前是否对包装、标示、有效期限等进行检查。《医疗器械使用质量监督管理办法》第十三条：医疗器械使用单位应当建立医疗器械使用前质量检查制度。在使用医疗器械前，应当按照产品说明书的有关要求进行检查。使用无菌医疗器械前，应当检查直接接触医疗器械的包装及其有效期限。包装破损、标示不清、超过有效期限或者可能影响使用安全、有效的，不得使用。6.4是否建立植入和介入医疗器械使用记录；植入性医疗器械使用记录是否永久保存，满足可追溯要求。1.查是否建立植入和介入医疗器械使用记录，记录可采用条形码、电子记录等形式，满足追溯要求；2.抽查植入和介入医疗器械的购进验收记录、使用记录、病例记录是否均能达到一致，着重查看使用医疗器械的名称、型号、规格、数量、批号、有效期、注册证号或备案号、生产企业的名称等是否满足追溯要求。《医疗器械使用质量监督管理办法》第十四条：医疗器械使用单位对植入和介入类医疗器械应当建立使用记录，植入性医疗器械使用记录永久保存，相关资料应当纳入信息化管理系统，确保信息可追溯。7.维护维修7.1是否建立医疗器械维护维修管理制度；7.2是否按规定定期检查、检验、校准、保养、维护的有关医疗器械，确保医疗器械处于良好状态。1.查是否建立医疗器械维护维修管理制度及制度执行情况；2.查是否按照产品说明书的要求进行检查、检验、校准、保养、维护并记录。1.《医疗器械监督管理条例》第五十条：医疗器械使用单位对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的医疗器械，应当按照产品说明书的要求进行检查、检验、校准、保养、维护并予以记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态，保障使用质量；对使用期限长的大型医疗器械，应当逐台建立使用档案，记录其使用、维护、转让、实际使用时间等事项。记录保存期限不得少于医疗器械规定使用期限终止后5年。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第十五条：医疗器械使用单位应当建立医疗器械维护维修管理制度。对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的医疗器械，应当按照产品说明书的要求进行检查、检验、校准、保养、维护并记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态。7.3是否明确使用单位医疗器械的维修维护方式（生产经营企业提供维修维护、委托维修服务机构维修维护、自行维修维护）。1.查看医疗器械维护维修管理制度，是否有相关规定；2.抽查在用医疗器械，询问维修维护方式，查看维修维护记录。《医疗器械使用质量监督管理办法》第十七条：医疗器械使用单位可以按照合同的约定要求医疗器械生产经营企业提供医疗器械维护维修服务，也可以委托有条件和能力的维修服务机构进行医疗器械维护维修，或者自行对在用医疗器械进行维护维修。医疗器械使用单位委托维修服务机构或者自行对在用医疗器械进行维护维修的，医疗器械生产经营企业应当按照合同的约定提供维护手册、维修手册、软件备份、故障代码表、备件清单、零部件、维修密码等维护维修必需的材料和信息。7.4由医疗器械生产经营企业或者维修服务机构对医疗器械进行维护维修的，是否在合同中约定明确的质量要求、维修要求等相关事项，医疗器械使用单位是否在每次维护维修后索取并保存相关记录；7.5医疗器械使用单位自行对医疗器械进行维护维修的，是否按规定加强技术人员的培训考核，建立培训档案。1.查看维修合同、维修记录，看是否按产品说明书要求进行维修维护；2.医疗器械使用单位自行对医疗器械进行维护维修的，查看维修记录，查看从事医疗器械维护维修的技术人员的培训考核记录和培训档案；3.查看维修记录、产品注册证和说明书、检修合格证等相关证明材料，查看是否存在使用未经注册产品（组件）的情况。《医疗器械使用质量监督管理办法》第十八条：由医疗器械生产经营企业或者维修服务机构对医疗器械进行维护维修的，应当在合同中约定明确的质量要求、维修要求等相关事项，医疗器械使用单位应当在每次维护维修后索取并保存相关记录；医疗器械使用单位自行对医疗器械进行维护维修的，应当加强对从事医疗器械维护维修的技术人员的培训考核，并建立培训档案。8.转让捐赠8.1医疗器械使用单位之间转让的医疗器械（如有）是否安全、有效；8.2转让方：是否有转让合同或协议，是否移交产品说明书、使用和维修记录档案等，是否经有资质检验机构检验合格；8.3受让方：是否有转让合同或协议，是否执行进货查验制度对产品进行进货查验。1.了解是否存在转让医疗器械的情况，查看转让合同，产品资质及供货商资质（产品注册证、生产许可证等资质）以及维修证明及合格证明文件等；2.查看生产日期、有效期、产品说明书标签等是否符合法规要求 。1.《医疗器械监督管理条例》第五十六条：医疗器械使用单位之间转让在用医疗器械，转让方应当确保所转让的医疗器械安全、有效，不得转让过期、失效、淘汰以及检验不合格的医疗器械。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第二十条：医疗器械使用单位之间转让在用医疗器械，转让方应当确保所转让的医疗器械安全、有效，并提供产品合法证明文件。转让双方应当签订协议，移交产品说明书、使用和维修记录档案复印件等资料，并经有资质的检验机构检验合格后方可转让。受让方应当参照本办法第八条关于进货查验的规定进行查验，符合要求后方可使用。不得转让未依法注册或者备案、无合格证明文件或者检验不合格，以及过期、失效、淘汰的医疗器械。8.4医疗器械使用单位之间接受捐赠的医疗器械（如有）是否安全、有效，是否具有产品合法证明文件；8.5捐赠方：是否提供医疗器械的相关合法证明文件；8.6接受捐赠方：是否执行进货查验制度对产品进行进货查验。1.了解是否存在接受捐赠医疗器械的情况，查看产品资质及供货商资质（产品注册证、生产许可证等资质）以及维修证明及合格证明材料；2.查看生产日期、有效期、产品说明书标签等是否符合法规要求 。《医疗器械使用质量监督管理办法》第二十一条：医疗器械使用单位接受医疗器械生产经营企业或者其他机构、个人捐赠医疗器械的，捐赠方应当提供医疗器械的相关合法证明文件，受赠方应当参照本办法第八条关于进货查验的规定进行查验，符合要求后方可使用。不得捐赠未依法注册或者备案、无合格证明文件或者检验不合格，以及过期、失效、淘汰的医疗器械。医疗器械使用单位之间捐赠在用医疗器械的，参照本办法第二十条关于转让在用医疗器械的规定办理。9.质量自查9.1医疗器械使用单位是否每年按要求实施自查，并形成自查报告。1.查看是否形成年度医疗器械使用质量管理自查报告；2.自查报告内容是否符合法规和本单位建立的医疗器械使用质量管理制度要求。《医疗器械使用质量监督管理办法》第二十四条：医疗器械使用单位应当按照本办法和本单位建立的医疗器械使用质量管理制度，每年对医疗器械质量管理工作进行全面自查，并形成自查报告。食品药品监督管理部门在监督检查中对医疗器械使用单位的自查报告进行抽查。山东省医疗器械使用活动常见违法行为及处置措施指南序号常见违法行为违反条款处理措施检查方法举例检查内容举例1使用不符合强制性标准或者不符合经注册或者备案的产品技术要求的医疗器械《医疗器械监督管理条例》 第七条：医疗器械产品应当符合医疗器械强制性国家标准；尚无强制性国家标准的，应当符合医疗器械强制性行业标准。《医疗器械监督管理条例》 第八十六条：有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，没收违法生产经营使用的医疗器械；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：（一）生产、经营、使用不符合强制性标准或者不符合经注册或者备案的产品技术要求的医疗器械；......抽验产品不合格1.查看检验报告（复检报告）；2.记录产品名称、注册证号、批号、生产企业名称、记录采购数量、使用数量、库存数量等；3.索取医疗器械产品资质证明；4.索取经注册或者备案的产品技术要求复印件；5.索取供货方资质证明；6.供货方送货单据、发票、购货合同等；7.产品领用证明（出库单、领用凭证等）。8.对库存不合格产品采取风险防控措施。2使用无合格证明文件的医疗器械1.《医疗器械监督管理条例》第五十五条：医疗器械经营企业、使用单位不得经营、使用未依法注册或者备案、无合格证明文件以及过期、失效、淘汰的医疗器械。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第十二条：医疗器械使用单位不得购进和使用未依法注册或者备案、无合格证明文件以及过期、失效、淘汰的医疗器械。《医疗器械监督管理条例》 第八十六条：有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，没收违法生产经营使用的医疗器械；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：（三）经营、使用无合格证明文件、过期、失效、淘汰的医疗器械，或者使用未依法注册的医疗器械；......抽查完整包装的一种医疗器械产品，打开包装查看如无合格证明文件。（注：被检查单位能提供产品的检验报告视为有合格证明文件，耗材类产品大包装、中包装内有合格证也可。）1.记录产品名称、注册证号、批号（序列号）、生产企业名称，写明有无产品合格证明文件；2.抽查产品照相取证；3.索取医疗器械产品资质证明；4.索取供货方资质证明；5.索取供货方送货单据、发票、购货合同等；6.记录采购数量、使用是量、库存是量；7.产品领用证明（出库单、领用凭证等）。8.对产品采取风险防控措施。3使用过期的医疗器械抽查医疗器械产品，看外包装上的产品生产日期，产品有效期，超过使用期限为过期、失效。发现过期产品未按照制度要求存放于不合格品区（过期失效产品未有效控制）。1.记录产品名称、注册证号、批号（序列号）、生产企业名称，生产日期、有效期；2.抽查产品照相取证（注意拍摄有效期）；3.索取医疗器械产品资质证明；4.索取供货方资质证明以及供货方送货单据、发票、购货合同等；5.现场固定使用过期医疗器械的证据，查看过期医疗器械的存放位置（是否过期医疗器械与未过期的医疗器械混放在一起，且未有标记）、医疗器械的购进记录、出库记录、使用记录、住院记录、近效期管理记录、过期医疗器械处置记录、使用单位内部具体使用部门的记录及其他调查取证所得信息来进行综合判定。6.对正在使用过期的器械采取风险防控措施。4使用失效、淘汰的医疗器械--参考实际工作，建议失效按照是失去了其本身所应该具有的功效、属性，但不一定其已过明示的有效期的医疗器械理解，必要时，可进行质量抽验；淘汰按照国家或有关部门明令禁止不得继续使用的医疗器械理解；调查过程中要收集固定使用单位使用失效或在国家及有关部门明令禁止使用后仍继续使用的医疗器械的证据。1.记录产品名称、注册证号、批号（序列号）、生产企业名称，写明有无产品合格证明文件；2.抽查产品照相取证；3.索取医疗器械产品资质证明；4.索取供货方资质证明以及供货方送货单据、发票、购货合同等；5.现场检查时须获取使用单位使用此类医疗器械的证据，例如利用此类产品进行检查的收费单据、使用记录，查看并记录产品的采购数量、使用是量、库存数量以及产品领用证明（出库单、领用凭证等）。6.对正在使用失效、淘汰的器械采取风险防控措施。5使用未依法注册的医疗器械抽查一种医疗器械产品，调取该产品注册证，看注册证号与抽查产品标识不一致。1.现场检查笔录记录产品名称、注册证号、批号（序列号）、生产企业名称等；2.抽查产品照相取证；3.索取医疗器械产品资质证明；4.索取供货方资质证明；5.索取供货方送货单据、发票、购货合同等；6.现场检查时须获取使用此类医疗器械的证据，例如利用此类产品进行检查的收费单据、使用记录，查看并记录产品的采购数量、使用数量、库存数量以及产品领用证明（出库单、领用凭证等）。7.对正在使用未依法注册的器械采取风险防控措施。6未按照医疗器械说明书和标签标示要求贮存医疗器械1.《医疗器械监督管理条例》第四十七条：运输、贮存医疗器械，应当符合医疗器械说明书和标签标示的要求；对温度、湿度等环境条件有特殊要求的，应当采取相应措施，保证医疗器械的安全、有效。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》 第十条：医疗器械使用单位贮存医疗器械的场所、设施及条件应当与医疗器械品种、数量相适应，符合产品说明书、标签标示的要求及使用安全、有效的需要；对温度、湿度等环境条件有特殊要求的，还应当监测和记录贮存区域的温度、湿度等数据。《医疗器械监督管理条例》 第八十八条：有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，处1万元以上5万元以下罚款；拒不改正的，处5万元以上10万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款，5年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：（三）未按照医疗器械说明书和标签标示要求运输、贮存医疗器械；......抽查注射器、输液器、器械盒、医用橡胶手套等产品，看产品说明书或外包装标签上的储存条件，实际储存场所不能满足产品存储要求1.查看存储场所和产品存储要求，确认医疗使用单位贮存医疗器械的场所的温度、湿度是否符合医疗器械说明书和标签标识的要求；2.查看是否配备有温湿度控制的设施设备，设施设备是否正常。需要冷藏、冷冻的医疗器械是否配备具有温湿度显示等功能的冷库或冷藏设备或具有检测和记录贮存区域温度、湿度等数据的设施设备，特殊低温要求还要配备与之相适应的设施设备；3.对包装标签说明书没有标识具体温湿度的，应调取医疗器械的技术要求，参照技术要求或技术要求引用的有关标准综合判定或抽样检验进行质量安全确认；4.现场检查记录产品名称、注册证号、批号、生产企业名称，产品存储要求，现有存储条件，产品数量等。7转让或者捐赠过期、失效、淘汰、检验不合格的在用医疗器械1.《医疗器械监督管理条例》 第五十六条：医疗器械使用单位之间转让在用医疗器械，转让方应当确保所转让的医疗器械安全、有效，不得转让过期、失效、淘汰以及检验不合格的医疗器械。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第二十条第三款：不得转让未依法注册或者备案、无合格证明文件或者检验不合格，以及过期、失效、淘汰的医疗器械。3.《医疗器械使用质量监督管理办法》第二十一条第二款：不得捐赠未依法注册或者备案、无合格证明文件或者检验不合格，以及过期、失效、淘汰的医疗器械。《医疗器械监督管理条例》第八十八条：有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，处1万元以上5万元以下罚款；拒不改正的，处5万元以上10万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款，5年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：（四）转让过期、失效、淘汰或者检验不合格的在用医疗器械。1.查看转让方的转让协议、转让医疗器械产品的合法证明文件（核实产品注册证号、转让时间是否在产品有效期内）以及检验机构出具的检验报告；2.查看受让方的进货查验记录、医疗器械产品说明书、检验报告、合法证明文件（合格证、医疗器械注册证复印件等）、使用和维修记录档案，医疗器械实物照片取证；3.对于捐赠的医疗器械，查合法证明文件（合格证、医疗器械注册证复印件等）、进货查验记录、产品是否已过期，现场照相取证。1、查看现场医疗器械实物照片（含标明产品生产日期、有效期的铭牌）；2、索取医疗器械转让协议；3、索取转让或者捐赠医疗器械的合法证明文件（合格证、医疗器械产品注册证复印件），复印或照相取证；4、转让或者捐赠医疗器械的检验报告（不合格）复印件。8从不具备合法资质的供货者购进医疗器械1.《医疗器械监督管理条例》 第四十五条第一款：医疗器械经营企业、使用单位应当从具备合法资质的医疗器械注册人、备案人、生产经营企业购进医疗器械。购进医疗器械时，应当查验供货者的资质和医疗器械的合格证明文件，建立进货查验记录制度。从事第二类、第三类医疗器械批发业务以及第三类医疗器械零售业务的经营企业，还应当建立销售记录制度。　2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第八条：医疗器械使用单位应当从具有资质的医疗器械生产经营企业购进医疗器械，索取、查验供货者资质、医疗器械注册证或者备案凭证等证明文件。对购进的医疗器械应当验明产品合格证明文件，并按规定进行验收。对有特殊储运要求的医疗器械还应当核实储运条件是否符合产品说明书和标签标示的要求。《医疗器械监督管理条例》第八十九条：有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门和卫生主管部门依据各自职责责令改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以上10万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处1万元以上3万元以下罚款：（二）从不具备合法资质的供货者购进医疗器械；......1.查看是否建立进货查验记录制度；2.随机抽查产品，查看供货者的资质（《营业执照》《医疗器械经营许可证》《医疗器械生产许可证》《第二类医疗器械经营备案凭证》《第一类医疗器械生产备案凭证》《医疗器械注册证》、《第一类医疗器械备案凭证》等）和证明医疗器械合格、合法来源的证明材料（产品出厂检验报告书（或合格证）、随货同行单、购进发票；进口医疗器械还应有海关签发的通关单、检验检疫证明等）。1.随机抽取医疗器械产品，现场查看使用单购进、验收所需的全部合法资质证明；2.查看随货同行单或其他证明合法来源的证明材料与实际产品及库存（购、销、存）是否一致；查看进货发票、支付凭证等；3.随货同行单或其他证明合法来源的证明材料有无供货单位公章，有无使用手写等与正规企业通常做法区别较大的非常规情况；4.对检查发现有问题的资质、票据等进行核查，复印、照相取证。9未建立并执行医疗器械进货查验记录制度，未查验供货者的资质，或者未真实、完整、准确地记录进货查验情况1.《医疗器械监督管理条例》第四十五条：医疗器械经营企业、使用单位应当从具备合法资质的医疗器械注册人、备案人、生产经营企业购进医疗器械。购进医疗器械时，应当查验供货者的资质和医疗器械的合格证明文件，建立进货查验记录制度。从事第二类、第三类医疗器械批发业务以及第三类医疗器械零售业务的经营企业，还应当建立销售记录制度。记录事项包括：（一）医疗器械的名称、型号、规格、数量；（二）医疗器械的生产批号、使用期限或者失效日期、销售日期；（三）医疗器械注册人、备案人和受托生产企业的名称；（四）供货者或者购货者的名称、地址以及联系方式；（五）相关许可证明文件编号等。进货查验记录和销售记录应当真实、准确、完整和可追溯，并按照国务院药品监督管理部门规定的期限予以保存。国家鼓励采用先进技术手段进行记录。　2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第八条：医疗器械使用单位应当从具有资质的医疗器械生产经营企业购进医疗器械，索取、查验供货者资质、医疗器械注册证或者备案凭证等证明文件。对购进的医疗器械应当验明产品合格证明文件，并按规定进行验收。对有特殊储运要求的医疗器械还应当核实储运条件是否符合产品说明书和标签标示的要求。3.《医疗器械使用质量监督管理办法》第九条：医疗器械使用单位应当真实、完整、准确地记录进货查验情况。进货查验记录应当保存至医疗器械规定使用期限届满后2年或者使用终止后2年。大型医疗器械进货查验记录应当保存至医疗器械规定使用期限届满后5年或者使用终止后5年；植入性医疗器械进货查验记录应当永久保存。医疗器械使用单位应当妥善保存购入第三类医疗器械的原始资料，确保信息具有可追溯性。《医疗器械监督管理条例》第八十九条：有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门和卫生主管部门依据各自职责责令改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以上10万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处1万元以上3万元以下罚款：（三）医疗器械经营企业、使用单位未依照本条例规定建立并执行医疗器械进货查验记录制度；......1.查看是否建立并执行进货查验记录制度；2.随机抽取医疗器械产品，查看供货者资质、证明医疗器械合格、合法来源的证明材料以及进货查验记录。1.随机抽取医疗器械产品，现场查看使用单位购进验收所需的全部合法资质证明；2.查看随货同行单据内容是否符合《医疗器械监督管理条例》规定的需载明的事项（器械名称、型号、规格、数量、批号等）；实际产品随货同行单据载明事项是否一致，是否有漏缺项；3.查看使用单位提供的符合《医疗器械监督管理条例》等法规文件规定验收记录，记录是否完整，有无漏缺项等；4.查看进货查验记录是否按照规定要求保存。5.调查记录产品名称、注册证号、批号、生产企业名称、记录采购数量。6.查看进货查验制度、进货查验记录是否规范完整。10未按照规定报告并处理发现的医疗器械不良事件或者可疑不良事件1.《医疗器械监督管理条例》第六十二条第二款：医疗器械生产经营企业、使用单位应当协助医疗器械注册人、备案人对所生产经营或者使用的医疗器械开展不良事件监测；发现医疗器械不良事件或者可疑不良事件，应当按照国务院药品监督管理部门的规定，向医疗器械不良事件监测技术机构报告。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第六条：医疗器械使用单位发现所使用的医疗器械发生不良事件或者可疑不良事件的，应当按照医疗器械不良事件监测的有关规定报告并处理。《医疗器械监督管理条例》第八十九条：有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门和卫生主管部门依据各自职责责令改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以上10万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处1万元以上3万元以下罚款：（五）医疗器械注册人、备案人、生产经营企业、使用单位未依照本条例规定开展医疗器械不良事件监测，未按照要求报告不良事件，或者对医疗器械不良事件监测技术机构、负责药品监督管理的部门、卫生主管部门开展的不良事件调查不予配合；......查看该单位的医疗器械不良事件监测和报告情况1.查看是否按照要求建立医疗器械不良事件监测工作制度的；2.现场检查记录是否对使用的医疗器械按照规定报告并处理发现的医疗器械不良事件或者可疑不良事件。11未按照产品说明书的要求对医疗器械进行定期检查、检验、校准、保养、维护并记录1.《医疗器械监督管理条例》第五十条：医疗器械使用单位对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的医疗器械，应当按照产品说明书的要求进行检查、检验、校准、保养、维护并予以记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态，保障使用质量；对使用期限长的大型医疗器械，应当逐台建立使用档案，记录其使用、维护、转让、实际使用时间等事项。记录保存期限不得少于医疗器械规定使用期限终止后5年。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第十五条第一款：医疗器械使用单位应当建立医疗器械维护维修管理制度。对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的医疗器械，应当按照产品说明书的要求进行检查、检验、校准、保养、维护并记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态。《医疗器械监督管理条例》第八十九条：有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门和卫生主管部门依据各自职责责令改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以上10万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处1万元以上3万元以下罚款：（九）对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的医疗器械，医疗器械使用单位未按照产品说明书要求进行检查、检验、校准、保养、维护并予以记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态；......查看是否有医疗器械设备维护、保养、维修等管理制度是否有设备档案 ；是否按产品说明书要求维护、保养、维修等是否记录1.索取该设备供货方资质证明；2.索取产品资质证明；3.索取产品说明书；4.查看医疗器械设备维护、保养、维修等管理制度。5.查看医疗器械如何维护、保养、维修等相关记录。12未妥善保存购入第三类医疗器械的原始资料，不能确保信息具有可追溯性1.《医疗器械监督管理条例》第五十一条第一款：医疗器械使用单位应当妥善保存购入第三类医疗器械的原始资料，并确保信息具有可追溯性。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第九条第二款：医疗器械使用单位应当妥善保存购入第三类医疗器械的原始资料，确保信息具有可追溯性。《医疗器械监督管理条例》第八十九条：有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门和卫生主管部门依据各自职责责令改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以上10万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处1万元以上3万元以下罚款：（十）医疗器械使用单位未妥善保存购入第三类医疗器械的原始资料。X线机、全自动免疫分析仪、呼吸机等第三类医疗器械供货方资质、产品注册证、产品说明书、合格证等1.索取无原始资料医疗器械的进货票据，送货单等；2.对无原始资料的医疗器械照片取证；3.记录该医疗器械产品未留存原始资料相关信息。13未按规定配备与其规模相适应的医疗器械质量管理机构或者质量管理人员，或者未按规定建立覆盖质量管理全过程的使用质量管理制度《医疗器械使用质量监督管理办法》第四条第一款：医疗器械使用单位应当按照本办法，配备与其规模相适应的医疗器械质量管理机构或者质量管理人员，建立覆盖质量管理全过程的使用质量管理制度，承担本单位使用医疗器械的质量管理责任。《医疗器械使用质量监督管理办法》第三十条：医疗器械使用单位有下列情形之一的，由县级以上食品药品监督管理部门责令限期改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以下罚款：（一）未按规定配备与其规模相适应的医疗器械质量管理机构或者质量管理人员，或者未按规定建立覆盖质量管理全过程的使用质量管理制度的；......检查使用单位是否已建立使用质量管理制度、设立医疗器械质量管理机构或者指定质量管理人员1.记录现场检查时发现的医疗器械，证明医院是医疗器械使用单位；2.记录使用单位未建立制度、未设立专门机构或指定人员负责医疗器械质量管理等情况。3.查看建立使用质量管理制度；4.查看设立医疗器械质量管理机构或者指定质量管理人员相关文件资料。14未按规定由指定的部门或者人员统一采购医疗器械《医疗器械使用质量监督管理办法》第七条：医疗器械使用单位应当对医疗器械采购实行统一管理，由其指定的部门或者人员统一采购医疗器械，其他部门或者人员不得自行采购。《医疗器械使用质量监督管理办法》第三十条：医疗器械使用单位有下列情形之一的，由县级以上食品药品监督管理部门责令限期改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以下罚款：（二）未按规定由指定的部门或者人员统一采购医疗器械的；......查看使用单位是否已指定专门部门或者人员负责医疗器械的采购；查看采购有关审批单及记录上的签名。1.检查记录现场发现的医疗器械名称、数量等基本情况；2.索取采购审批单及记录复印件；3.查看记录使用单位指定专门部门或者人员负责医疗器械采购情况记录或者文件资料。15购进、使用未备案的第一类医疗器械1.《医疗器械监督管理条例》第五十五条：医疗器械经营企业、使用单位不得经营、使用未依法注册或者备案、无合格证明文件以及过期、失效、淘汰的医疗器械。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第十二条：医疗器械使用单位不得购进和使用未依法注册或者备案、无合格证明文件以及过期、失效、淘汰的医疗器械。《医疗器械使用质量监督管理办法》第三十条：医疗器械使用单位有下列情形之一的，由县级以上食品药品监督管理部门责令限期改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以下罚款：（三）购进、使用未备案的第一类医疗器械，或者从未备案的经营企业购进第二类医疗器械的；......在使用单位器械库房或科室现场抽查第一类医疗器械产品，索取产品备案凭证复印件，核对产品备案凭证号、产品名称、规格型号等备案信息是否与抽查产品实际情况一致1.现场检查记录产品名称、备案号、规格型号、批号、生产企业名称等；2.抽查产品照相取证；3.索取第一类医疗器械备案凭证，复印取证；4.记录供货商名称、被抽查第一类医疗器械产品的购进时间、数量、购进价格、使用、库存等情况；5.索取供货方资质证明；6.索取购货合同、供货方送货单据及发票；7.产品领用证明（出库单、领用凭证等）。16从未备案的经营企业购进第二类医疗器械1.《医疗器械监督管理条例》第四十五条第一款：医疗器械经营企业、使用单位应当从具备合法资质的医疗器械注册人、备案人、生产经营企业购进医疗器械。购进医疗器械时，应当查验供货者的资质和医疗器械的合格证明文件，建立进货查验记录制度。从事第二类、第三类医疗器械批发业务以及第三类医疗器械零售业务的经营企业，还应当建立销售记录制度。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第八条：医疗器械使用单位应当从具有资质的医疗器械生产经营企业购进医疗器械，索取、查验供货者资质、医疗器械注册证或者备案凭证等证明文件。对购进的医疗器械应当验明产品合格证明文件，并按规定进行验收。对有特殊储运要求的医疗器械还应当核实储运条件是否符合产品说明书和标签标示的要求。在使用单位器械库房或科室现场抽查第二类医疗器械产品，索取供货商的备案凭证1.现场检查记录产品名称、注册证号、规格型号、批号、生产企业名称等；2.抽查产品照相取证；3.索取第二类医疗器械注册证复印件；4.查看记录供货商名称、被抽查第二类医疗器械产品的购进时间、数量、购进价格、使用、库存等情况，并写明供货商有无第二类医疗器械经营企业备案凭证；5.索取供货方资质证明；6.索取购货合同、供货方送货单据及发票；7.产品领用证明（出库单、领用凭证等）。17贮存医疗器械的场所、设施及条件与医疗器械品种、数量不相适应1.《医疗器械监督管理条例》第四十八条第一款：医疗器械使用单位应当有与在用医疗器械品种、数量相适应的贮存场所和条件。医疗器械使用单位应当加强对工作人员的技术培训，按照产品说明书、技术操作规范等要求使用医疗器械。2.《医疗器械使用质量监督管理办法》第十条：医疗器械使用单位贮存医疗器械的场所、设施及条件应当与医疗器械品种、数量相适应，符合产品说明书、标签标示的要求及使用安全、有效的需要；对温度、湿度等环境条件有特殊要求的，还应当监测和记录贮存区域的温度、湿度等数据。《医疗器械使用质量监督管理办法》第三十条：医疗器械使用单位有下列情形之一的，由县级以上食品药品监督管理部门责令限期改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以下罚款：（四）贮存医疗器械的场所、设施及条件与医疗器械品种、数量不相适应的，或者未按照贮存条件、医疗器械有效期限等要求对贮存的医疗器械进行定期检查并记录的；......检查使用单位器械库房现场，查看空间是否充足、环境是否整洁，结合产品品种，查看是否配备了货架、冰箱、通风、空调等设施设备，查温湿度记录；是否对不同品种医疗器械贮存地点加以适当区分1.贮存场所照相取证；2.产品实物照相取证；3.现场检查记录抽查产品名称、注册证号、批号、产品贮存要求、现场存储条件、库存数量、使用情况等。18未按照贮存条件、医疗器械有效期限等要求对贮存的医疗器械进行定期检查并记录《医疗器械使用质量监督管理办法》第十一条：医疗器械使用单位应当按照贮存条件、医疗器械有效期限等要求对贮存的医疗器械进行定期检查并记录。查看使用单位对库存医疗器械定期检查的记录，应当包含对温湿度等贮存条件的监测数据、库存医疗器械产品的状态等现场检查记录抽查产品名称、注册证号、库存数量等基本信息，查看贮存医疗器械定期检查的记录。19未按规定建立、执行医疗器械使用前质量检查制度《医疗器械使用质量监督管理办法》第十三条：医疗器械使用单位应当建立医疗器械使用前质量检查制度。在使用医疗器械前，应当按照产品说明书的有关要求进行检查。《医疗器械使用质量监督管理办法》第三十条：医疗器械使用单位有下列情形之一的，由县级以上食品药品监督管理部门责令限期改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以下罚款：（五）未按规定建立、执行医疗器械使用前质量检查制度的；......如在使用单位科室发现已过期医疗器械仍在用，询问医院是否已建立医疗器械使用前质量检查制度，查有关书面文件查看是否建立医疗器械使用前质量检查制度及相关记录情况。20未按规定索取、保存医疗器械维护维修相关记录《医疗器械使用质量监督管理办法》第十八条：由医疗器械生产经营企业或者维修服务机构对医疗器械进行维护维修的，应当在合同中约定明确的质量要求、维修要求等相关事项，医疗器械使用单位应当在每次维护维修后索取并保存相关记录；医疗器械使用单位自行对医疗器械进行维护维修的，应当加强对从事医疗器械维护维修的技术人员的培训考核，并建立培训档案。《医疗器械使用质量监督管理办法》第三十条：医疗器械使用单位有下列情形之一的，由县级以上食品药品监督管理部门责令限期改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以下罚款：（六）未按规定索取、保存医疗器械维护维修相关记录的；......抽查一台设备类医疗器械（如CT、核磁、X线机等），对照使用单位建立的医疗器械维护维修管理制度中有关定期维护的规定，查是否有对应的维护维修记录1.抽查产品实物照片；2.现场检查记录抽查的医疗器械名称、产品编号、注册证号、生产企业名称等，写明不能提供X年X月X日医疗器械维护或维修的记录，被检查方签字；3.索取使用单位的医疗器械维护维修管理制度，复印取证；4.记录使用单位已自行或请医疗器械生产经营企业、委托维修服务机构对医疗器械进行了维护维修（如有相关证明，需提供），但未索取、保存相关记录。21未按规定对本单位从事医疗器械维护维修的相关技术人员进行培训考核、建立培训档案《医疗器械使用质量监督管理办法》第三十条：医疗器械使用单位有下列情形之一的，由县级以上食品药品监督管理部门责令限期改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以下罚款：（七）未按规定对本单位从事医疗器械维护维修的相关技术人员进行培训考核、建立培训档案的；......询问使用单位是否自行对医疗器械进行维护维修，如是，检查单位从事医疗器械维护维修的相关技术人员的培训档案现场检查记录使用单位有关自行对医疗器械进行维护维修及从事该工作的相关技术人员的陈述，写明不能提供相关人员的培训档案。22未按规定对医疗器械质量管理工作进行自查、形成自查报告《医疗器械使用质量监督管理办法》第二十四条：医疗器械使用单位应当按照本办法和本单位建立的医疗器械使用质量管理制度，每年对医疗器械质量管理工作进行全面自查，并形成自查报告。食品药品监督管理部门在监督检查中对医疗器械使用单位的自查报告进行抽查。《医疗器械使用质量监督管理办法》第三十条：医疗器械使用单位有下列情形之一的，由县级以上食品药品监督管理部门责令限期改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以下罚款：（八）未按规定对其医疗器械质量管理工作进行自查、形成自查报告的。抽查使用单位年度自查报告现场检查医疗器械质量管理工作进行自查、形成年度自查报告的相关资料、记录等。23不配合药品监督管理部门的监督检查，拒绝、隐瞒、不如实提供有关情况和资料《医疗器械使用质量监督管理办法》第二十三条第三款：医疗器械使用单位、生产经营企业和维修服务机构等应当配合食品药品监督管理部门的监督检查，如实提供有关情况和资料，不得拒绝和隐瞒。《医疗器械使用质量监督管理办法》第三十二条：医疗器械使用单位、生产经营企业和维修服务机构等不配合食品药品监督管理部门的监督检查，或者拒绝、隐瞒、不如实提供有关情况和资料的，由县级以上食品药品监督管理部门责令改正，给予警告，可以并处2万元以下罚款。—现场检查时对不配合，拒绝、隐瞒、不如实提供有关情况和资料做好记录并拍照录像。相关推荐CI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为进一步规范医疗器械的管理，国家药监局器审中心组织制定了《一次性使用心脏固定器注册审查指导原则》等19项医疗器械产品注册审查指导原则（见附件），现予发布。特此通告。附件：1.一次性使用心脏固定器注册审查指导原则2.一次性使用医用冲洗器产品注册审查指导原则3.非吸收性外科缝线注册审查指导原则4.持续正压通气用面罩、口罩、鼻罩注册审查指导原则5.无托槽矫治器注册审查指导原则6.医用缝合针注册审查指导原则7.子宫输卵管造影球囊导管注册审查指导原则8.经鼻肠营养导管注册审查指导原则9.一次性使用子宫颈球囊扩张导管注册审查指导原则10.一次性使用无菌阴道扩张器注册审查指导原则11.口腔印模材料注册审查指导原则12.取石网篮注册审查指导原则13.经鼻胆汁外引流管注册审查指导原则14.牙科用磷酸酸蚀剂注册审查指导原则15.窝沟封闭剂产品注册审查指导原则16.一次性使用产包产品注册审查指导原则17.一次性使用末梢采血针产品注册审查指导原则18.输尿管支架注册审查指导原则19.正畸托槽注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月11日

为进一步规范医疗器械的管理，国家药监局器审中心组织制定了《小针刀产品注册审查指导原》等7项医疗器械产品注册审查指导原则（见附件），现予发布。特此通告。附件：1.小针刀产品注册审查指导原则2.针灸针产品注册审查指导原则3.一次性使用无菌三棱针产品注册审查指导原则4.中医熏蒸治疗设备注册审查指导原则5.电动拔罐器注册审查指导原则6.消毒棉片（签、球）注册审查指导原则7.液相色谱串联质谱系统注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月10日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范基因测序仪临床评价等申报资料的管理，国家药监局器审中心组织制定了《基因测序仪临床评价注册审查指导原则》《来源于人的生物样本库样本用于体外诊断试剂临床试验的指导原则》《微卫星不稳定性（MSI）检测试剂临床试验注册审查指导原则》等3项指导原则，现予发布。特此通告。附件：1.基因测序仪临床评价注册审查指导原则2.来源于人的生物样本库样本用于体外诊断试剂临床试验的指导原则3.微卫星不稳定性（MSI）检测试剂临床试验注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月22日基因测序仪临床评价注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对基因测序仪注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对基因测序仪的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由并提供相应的科学依据，同时依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于高通量测序的基因测序仪采用通过同品种医疗器械临床数据或通过自身临床试验数据进行临床评价。目前高通量基因测序技术即指第二代测序技术或下一代测序（Next Generation Sequencing 或NGS）技术，其技术特征是：（1）通过测定单元的高度并行化来实现高通量；（2）由于化学、物理等原理的限制，序列读长较短，一般在150～300bp（个别原理可以实现>600bp，比如焦磷酸测序法）；（3）核心技术成熟。使用元件（比如Flow Cell、硅基阵列、微流控电导结构等）的加工技术（一般在微米尺度以上）技术成熟，器件结构和性能稳定。其化学原理主要包括DNA聚合酶循环测序法和DNA连接酶循环测序法（单色或多色荧光底物标记），如基于聚合酶的联合探针锚定聚合法、基于底物特征的可逆末端终止法，以及基于电学原理和光学原理的焦磷酸测序方案等。基于其他技术的基因测序仪产品，可参照本指导原则相关适用条款并结合产品特点准备注册申报资料。本指导原则适用于申请产品注册和相关变更注册的产品。申请人应当按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求，选择通过同品种医疗器械临床数据或者临床试验这两种评价路径中适用的任一方式提交临床评价资料。二、临床评价资料（一）同品种临床评价路径的基本要求1.同品种医疗器械判定申请人可按照《医疗器械临床评价技术指导原则》中“同品种医疗器械”的定义和判定，选择已在境内获准注册的对比器械，根据申报产品特征选择合适的对比项目，分析对比器械是否符合同品种医疗器械的要求。申请人所选取的同品种医疗器械应与申报产品适用范围相同，基本原理相同，关键功能模块构成相同、性能相似，关键指标没有显著差异。2.申报产品与对比器械的等同性论证选择合适的对比器械后，应进行相关项目的对比以论证其等同性。对比项目包括但不限于附件1所列举的项目。对比内容包括定性和定量数据、验证和确认结果，应详述二者的相同性和差异性，对于相同性，应提交充分的证据（如产品说明书、审评报告、检验报告、技术要求等）并明确证据来源。对差异性是否对产品的安全有效性产生不利影响，应通过申报产品自身的数据进行验证和/或确认。对比申报产品和同品种产品在适用范围的相同性和差异性，建议重点考虑可检测的核酸类型、变异类型以及对使用环境的要求。基本原理应重点关注生化原理（包括但不限于酶学反应、信号发生、信号源强度等）、物理原理（包括但不限于信号采集部件、光源、滤光器件等）、碱基对序列判断和质量评估原理（包括但不限于碱基对序列判断算法、核心数据集、错误率评估、系统弱点评估等）、系统集成原理和性能（包括但不限于：系统结构、核心模块、系统操控软件、操控人需求、可靠性等）等原理和基本性能等。对于结构及功能模块，建议结合图示标注及性能参数进行对比。关键指标应重点关注数据质量（包含所测序列中每个碱基的准确度：一般为仪器或分析软件系统的碱基判定时特有的质量值）、一次运行的数据产量（包括平均产量、最大产量、在不同质量阈值下的平均产量等）、测序在一定质量阈值下的平均读长（可包括高质量的最长读长和最短可用读长等）、仪器指定的不同测序模式、不同测序模式产生的数据量和运行时间差异等。根据上述比较，如对比产品不符合同品种产品要求的，应重新选择对比产品进行同品种比较或补充申报产品的临床试验资料；如申报产品与对比器械可判定为同品种产品，还需对两者之间的差异进行阐述并对是否对产品安全性、有效性产生不利影响进行进一步评价。相关内容可参考《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》。3.差异性部分的安全有效性证据针对申报产品与对比器械之间的差异，注册申请人需提交充分的科学证据证明二者的安全有效性等同。科学证据包括但不限于：差异对下个模块性能或步骤的影响研究，差异对数据质量的影响研究。通常为研究资料或验证报告等。科学证据应详细说明针对差异进行的研究方式及研究结果，通常需包括准确、可靠、完整、可追溯的数据，必要时包括数据的产生过程，试验数据建议来自有良好质量控制的实验室；应进一步评价差异是否影响性能，以及影响的程度和范围，必要时提供临床试验数据进行确认。不同情形所需提交的支持性资料不尽相同，申请人应当根据具体差异点提供相应的支持性资料，资料的类型和数量应根据申报产品和对比产品的差异点对产品安全性、有效性的影响进行确定。具体内容可参考表1，表1中具体情况举例可能不能涵盖所有情况，申请人应根据申报产品的具体情况进行列举和判定，并给出判定的具体理由。表1 申报产品与对比产品关系及需提交资料类型表申报产品与对比产品关系申报产品与对比产品差异类型具体情况举例需提交资料类型属于同品种通常提交非临床研究可能充分证明的差异1.申报产品适用范围不超出对比产品。2.申报产品芯片密度与对比产品相当，仅数量不一致，后期信号数据处理基本一致。3.申报产品流动液路系统的性能与对比产品不一致。以上差异未造成明显性能差异和数据质量下降。通常提交非临床研究可能充分证明的差异：非临床研究、和/或临床文献数据、和/或临床经验数据需要提交临床试验资料的差异1.申报产品适用范围多于同品种产品。2.申报产品较同品种产品集成判读功能。针对差异的临床试验资料不属于同品种1.申报产品的基本原理与对比产品不相同。例如检测原理和碱基判读方法等。2.申报产品的关键模块的构成与对比产品不相同。3.申报产品的产品类型与对比产品不相同。如便携式、固定式（台式/落地式）。4.申报产品关键模块的原理与对比产品不一致。如成像模块的原理不一致。5.申报产品的性能与对比产品差异较大（最大读长、通量、数据质量等）。重新选择同品种产品进行比较或补充申报产品的临床试验资料对于较同品种产品增加的适用范围，应提交申报产品针对差异性的临床试验数据作为支持性资料。对于存在多个差异点的情况，申请人应当完整地列出申报产品与同品种基因测序仪的所有差异点，并说明这些差异点的相互关系。若不同差异点之间存在相关性或相互影响，则应提供单个差异点影响的研究证据和关联性差异点共存时影响的研究证据。基于申报产品和同品种基因测序仪的对比结果，如果非临床研究、临床文献数据、临床经验数据等无法充分地证明该差异对产品安全性和有效性的影响，则申请人应提供相应的临床试验资料。通过对相应的性能及数据质量的评价，结果显示没有显著差异的，可认为申报产品与同品种产品基本等同。则可收集同品种产品的临床数据集，以证明申报产品自身的安全有效性。4.同品种医疗器械的临床数据总结如果判定申报产品与对比器械基本等同，则可收集同品种医疗器械的临床数据集，以证明申报产品的安全有效性。同品种医疗器械临床数据的收集、同品种医疗器械临床数据分析评价方法、临床评价报告撰写等方面的具体内容可参照《医疗器械临床评价技术指导原则》及《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》的相关规定。对于同品种产品在临床应用时产生的安全有效性数据，应考虑选择不同变异类型、不同核酸类型的临床检测项目及数据质量。（二）临床试验路径的基本要求临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写均应符合相关法规、指导原则的要求，如相关法规、指导原则有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1.临床试验机构应选择不少于两家（含两家）符合要求的临床试验机构开展临床试验。临床试验机构应具备相应的检测资质和人员。2.临床试验目的及设计（1）临床试验目的通过试验医疗器械与临床参考方法或已上市同类产品进行比较研究，确认试验医疗器械的安全性、临床性能和/或有效性。（2）对比方法的选择对于已有同类产品上市的临床研究，可以选择临床参考方法或已在中国境内上市的同类产品作为对照。如选同类产品作为对照，建议选择目前在临床检测方面使用状况良好的机型，应注意试验医疗器械的适用范围不应超过同类产品的适用范围，同时应提供对照产品的信息，如生产企业、型号、适用范围等。如试验医疗器械的适用范围超过已批准上市同类产品，可在以同类产品作为对照对相同的适用范围进行评价的同时，另外选择临床参考方法作为对比方法，对超出同类产品的适用范围进行临床评价。对于无同类已上市产品的临床研究，可选择临床参考方法作为对比方法进行比较研究，以评价试验医疗器械的临床性能。临床试验中还应对试验医疗器械和对比方法检测结果不一致样本进行分析，以明确结果不一致的原因。（3）研究项目的选择如试验医疗器械的适用范围为对来源于人体样本的人脱氧核糖核酸（DNA）进行测序，以检测基因序列变化，至少应选择人类基因靶向测序以及非靶向测序项目进行评价。其中人类基因靶向测序，建议选择肿瘤组织的基因突变为对象，应包括代表性的突变类型，至少包括点突变、小片段的插入/缺失、拷贝数变化；非靶向测序项目可选择胎儿染色体非整倍体检测。如适用范围还包括核糖核酸（RNA）的测序，即将RNA逆转录成DNA后进行测序，则还应对基因融合（如ALK融合）进行验证。如试验医疗器械的适用范围不限于人DNA，应充分考虑产品适用的临床预期用途选择合适的代表性项目进行评价。应根据试验医疗器械所声称的适用范围，选择代表性的检测项目进行临床评价，同时应考虑到不同样本类型。应根据临床试验中所选择的临床项目，制定受试者的选择标准，即入选和排除标准。同时受试者年龄、性别分布应均衡合理，充分考虑人种、地域差异对试验结果的影响。同时选择代表性的临床项目时，应考虑避免偏倚，试验过程中应注意盲法。（4）临床评价指标主要评价指标一般为检测准确性（灵敏度、特异度）或检测一致性（阳性/阴性符合率、总符合率、Kappa值等），主要评价指标应能够满足评价产品临床性能的要求。同时申请人还应对临床试验检测项目进行数据质量的分析。次要评价指标一般包括仪器功能、稳定性、使用便捷性、使用安全性等。（5）样本量估算为实现抽样样本代替总体的目的，临床试验需要一定的受试者数量（样本量）。样本量一般以临床试验的主要评价指标进行估算。需在临床试验方案中说明样本量估算的相关要素及其确定依据、样本量的具体计算方法。主要评价指标的相关参数根据已有临床数据和探索性性试验（如有）的结果来估算，需要在临床试验方案中明确这些估计值的确定依据。一般情况下，Ⅰ类错误概率α设定为双侧0.05或单侧0.025，Ⅱ类错误概率β设定为不大于0.2，预期受试者脱落和方案违背的比例不大于0.2，申请人可根据产品特征和试验设计的具体情形采用不同的取值，需充分论证其合理性。如临床试验采用试验医疗器械与已上市同类产品进行比较研究的试验设计，建议采用单组目标值法样本量公式估算最低样本量。公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为试验用体外诊断试剂评价指标预期值。对于所选择进行临床验证的代表性项目大类，如人类基因靶向测序，总样本量应满足统计学要求，其中每种代表性的突变类型均应有一定例数。对于病原体检测，每一个代表项目的总样本量应满足统计学要求。（6）统计分析应选择合适的统计方法对临床试验结果进行统计分析，对于试验医疗器械与参考方法/已上市同类产品的一致性评价，一般选择2×2四格表的形式总结两种产品的检测结果，并据此计算灵敏度/特异度、阳性/阴性符合率、Kappa值等指标及其95%置信区间。对于不一致样本，应进行原因分析。如临床试验方案规定采用其他方法进行确认，则确认结果不应纳入统计分析。对于临床试验检测项目的数据质量的分析，应至少包括原始数据质量以及用于判读的数据质量，进行整体数据分析和分层统计。应关注数据质量的独立评价和相互的可比性，明确每运行最大和最小数据量、有效数据和仪器设定阈值、碱基质量评估方法和软件等。整体数据分析通常关注数据量、碱基识别质量值、高质量数据与总体粗数据产出的比例、靶区域总体覆盖度和均一性、根据背景序列GC含量不同的覆盖差异、比对质量值等指标。分层统计应结合项目具体要求，统计相应指标在不同数据指标水平下的样本分布。对数据质量较低的样本数据进行原因的分析和解释。对于次要评价指标，仪器功能一般主要分析仪器运行过程中是否能实时监测运行状态并自动对用户进行提示、异常状态报警功能、运行过程追踪记录功能、数据备份功能、样本/反应载体/试剂正确识别功能等；稳定性主要分析仪器在临床试验过程中可持续正常工作；使用便捷性主要分析试验参数设置的便捷性及操作界面友好性等；使用安全性主要包括机械安全性、电气安全性、噪声安全性、生物安全性等。3.质量控制临床试验开始前，建议进行临床试验的培训，以熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。三、决策是否开展医疗器械临床试验对于具有下列情形之一的产品，通过同品种医疗器械临床数据进行分析评价无法充分证明产品安全性、有效性的，应当进行临床试验，包括：1.申报产品或其某关键模块（含软件）具有全新的技术特性，或者数据质量具有显著差异。2.申报产品具有新的临床预期使用场景和功能，且该功能从未在境内获得批准。3.针对与同品种医疗器械之间的差异，若不能通过非临床研究数据、临床应用数据等证据资料证明申报产品的安全性和有效性，申请人需要考虑通过临床试验来获得临床数据。具体决策是否开展医疗器械临床试验可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》，并提供充分的依据。四、参考文献[1]医疗器械临床评价技术指导原则[Z][2]医疗器械临床试验质量管理规范[Z][3]医疗器械临床试验设计指导原则[Z][4]医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则[Z][5]决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则[Z][6]医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则[Z][7]YY/T 1723高通量基因测序仪[S]附件：申报产品与同品种基因测序仪对比表来源于人的生物样本库样本用于体外诊断试剂临床试验的指导原则本指导原则旨在明确来源于人的生物样本库（以下简称“生物样本库”）样本用于体外诊断试剂临床试验的相关要求，从而指导申办者的临床试验工作，也为技术审评部门对临床试验资料的技术审评提供参考。本指导原则仅针对临床试验中生物样本库样本使用的相关问题进行讨论和规范，临床试验的设计、实施和报告等应符合相关法规、规章和规范性文件的要求。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂临床试验中，涉及到入组生物样本库样本的情形。生物样本库是既往留存样本的来源之一，对于其他类似的情形，如适用，亦可参照本指导原则执行。二、生物样本库样本用于体外诊断试剂临床试验的要求体外诊断试剂临床试验中，原则上应在制定临床试验方案后，按照方案规定的入组/排除标准、受试者招募方式、样本采集方式等进行受试者入组并采集样本。这样的临床试验设计有助于确保受试人群能够代表目标人群的各种特征，从而对试验体外诊断试剂临床性能进行科学的评价，为证明试验体外诊断试剂安全有效、支持说明书宣称的预期用途提供充分证据。在某些特殊情况下，以上述方式入组足够数量的样本难以实现，可能使用既往留存样本集作为临床试验样本入组的补充方式（例如，某些稀有样本入组），或者既往留存样本入组不仅限于少数样本的补充、还会在临床试验样本中占有一定比例。规范化、标准化管理的生物样本库是其中可选择的样本来源之一。纳入既往样本时需要充分考虑可能引入偏倚的因素，并进行严格的控制，保证临床试验结果尽量真实地反映试验体外诊断试剂在目标人群中的临床性能。对于经分析认为既往样本纳入时无法对可能发生的偏倚进行有效控制的，临床试验应严格按照预先设定的方案进行受试者入组和样本采集。用于预测、预后、风险评估、疾病筛查等用途的体外诊断试剂，检测结果一般用于评价受试者未来的某种目标状态，亦可能需要进行受试者随访，一般情况下需要按照预先设定的临床试验方案进行受试者入组和样本采集；如纳入生物样本库样本需要有充分的证据证明试验设计的科学性和合理性，并特别注意避免引入偏倚。（一）基本要求生物样本库是可选择的既往留存样本集之一。生物样本库样本用于体外诊断试剂临床试验应满足以下基本要求：1.临床试验如允许纳入生物样本库样本应有充分的理由，并进行相应的偏倚控制。2.生物样本库中生物样本和相关数据的采集、保存和应用等应符合基本的伦理准则，保护受试者隐私，且不会给受试者带来额外的风险。3.生物样本库样本的管理和使用应符合《中华人民共和国生物安全法》《中华人民共和国人类遗传资源管理条例》等法律法规及相关部门规章的要求，且应进行规范化、标准化的管理，符合有关生物样本库质量和管理的国家、行业标准及技术规范要求，建立适当的质量管理体系，获得必要的样本保藏资质，应有定期的质量控制和质量检验。4.生物样本库中的样本应具有拟开展临床试验所需的必要的受试者临床背景信息，剩余样本量满足临床试验需求；从样本库建立到临床试验开展期间，样本采集和储存技术以及疾病诊断标准、诊断方法等没有发生影响试验体外诊断试剂临床性能评价的实质性变化，导致不能入组该临床试验。5.入组的生物样本库样本应尽量为原始样本，且样本类型符合临床试验方案要求，不建议采用人体生物样本的衍生物，例如：从人体生物样本中提取纯化的核酸等。6.生物样本库只能作为样本入组的来源，相关临床试验仍应在具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展。需要从生物样本库入组样本时，原则上，样本来源应为本临床试验机构的生物样本库。7.临床试验方案中应特别说明将允许入组生物样本库样本，相关方案经伦理委员会批准后方可实施。（二）临床试验中偏倚的控制生物样本库提供的是一个既定的样本集，根据生物样本库建立时样本选择和留存的目的，其中的样本可能具有某种既定特征，而这种特征可能不能完全代表临床试验预期目标人群的全部特征；生物样本库建立时，样本的可及性、获取的难易程度、与患者目标状态相关的其他因素等可能影响生物样本库样本对于临床试验预期目标人群的代表性；生物样本库样本的采集方式、处理方式、储存条件和时间等可能与临床试验要求不同；生物样本库建立与临床试验开展之间的时间间隔可能影响生物样本库样本以及相关数据对于临床试验的适用性。上述问题均应在临床试验偏倚的控制中予以考虑。1.特殊情况下，临床试验需要纳入生物样本库样本，如果生物样本库样本仅用来补充某些稀有样本，不是临床试验主要的样本入组来源，这种情况下可能涉及如下问题需要考虑：1.1临床试验中，经过编盲后，试验操作者和结果判读者应不能区分样本是来自生物样本库的样本还是按照临床试验方案采集的样本。1.2生物样本库样本采集方式、处理方式、储存条件和时间等应符合临床试验要求。应特别考虑目标被测物可能的降解是否会影响临床性能评价。1.3临床试验中有关受试者目标状态的临床诊断结论等，可以引用生物样本库中的相关数据，但需要确认临床诊断与样本采集同步进行，以避免因疾病进程不同引入偏倚；对于临床试验中目标被测物的检测（包括试验体外诊断试剂和对比方法等）则建议在临床试验中同步进行，不建议引用生物样本库中既往的检测数据，以避免由于检测不同步、样本储存时间差异较大引入偏倚。1.4生物样本库样本的纳入可能导致具有罕见状况的受试者在临床试验受试人群中的比例显著高于在自然状态下目标人群总体中的比例，这个潜在偏倚应在统计分析中加以考虑。2.如果生物样本库样本不止用于少数样本的补充，而是在临床试验中占有一定比例，则除上述问题以外，还需格外注意充分论证可能的受试者选择偏倚等问题：2.1应充分了解生物样本库建立的目的、样本接收范围等，确定受试人群是否能够代表临床试验目标人群的各种特征（而不仅仅是最典型的特征）。2.2一般的，临床试验受试者入组时应实现随机抽样的原则，从而使受试人群（抽样）对目标人群（总体）具有良好的代表性。如果临床试验需要纳入生物样本库样本，且样本量占有一定比例，则为了保证受试人群的代表性，生物样本库样本量应足够大，从而在一定程度上满足随机抽样的要求。涉及稀有样本入组时可根据临床试验目的综合考虑。2.3生物样本库建立后是否存在非随机的样本剔除或耗尽等，使得生物样本库的样本组成发生非随机的变化（例如与样本稳定性或受试者目标状态相关的样本库组成结构变化），导致临床试验目标人群的某些特征缺少代表性。三、生物样本库样本用于体外诊断试剂临床试验的资料要求体外诊断试剂临床试验中如纳入生物样本库样本，临床试验方案中应特别说明该情况，并列出样本入组的具体规定，包括：1.入组标准、入组方式，样本质量要求，以及避免引入偏倚的措施；2.样本运输和储存要求、数据传输方式和内容、记录保存要求等；3.伦理考虑，包括知情同意、受试者隐私保护、受试者风险和权益保护等方面的考虑，应符合有关医疗卫生机构人类生物样本管理办法的要求。应提交伦理委员会同意按照相关方案开展临床试验的书面意见。如生物样本库样本和相关数据的采集、保存和应用按照规定获得了相关受试者的知情同意，应按照法规要求提交知情同意书样本。临床试验报告应针对方案中有关生物样本库样本入组和使用的相关要求陈述具体的实施情况，并对可能的偏倚进行分析。必要时应提供生物样本库质量控制和质量检验的相关记录或文件。四、其他以上针对生物样本库样本用于体外诊断试剂临床试验可能涉及到的伦理、样本质量以及偏倚控制问题提出了原则性的建议和要求。如临床试验中涉及到其他特殊的情况，可能不能完全满足上述要求时，应在充分论证合理性的前提下，在临床试验方案中详述理由，并明确样本入组和试验操作方法，经伦理委员会批准后在临床试验中执行。临床试验全过程应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》的相关要求。五、参考文献[1]医疗器械临床试验质量管理规范[Z].[2]Design Considerations for Pivotal Clinical Investigations for Medical Devices. FDA, 2013.11.7[3]Guidance on Informed Consent for In Vitro Diagnostic Device Studies Using Leftover Human Specimens that are Not Individually Identifiable. FDA, 2006.4.25[4]Clinical Evidence for IVD Medical Devices - Clinical Performance Studies for In Vitro Diagnostic Medical Devices. GHTF/SG5/N8:2012.[5]中华人民共和国生物安全法[Z].[6]中华人民共和国人类遗传资源管理条例[Z].[7]GB/T 37864, 生物样本库质量和能力通用要求[S].[8]郜恒骏.中国生物样本库-理论与实践[M].北京:科学出版社,2017.微卫星不稳定性（MSI）检测试剂临床评价注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对微卫星不稳定性（MSI）检测试剂临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对微卫星不稳定性（MSI）检测试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审查人员的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于采用荧光PCR-毛细管电泳法检测结直肠癌患者肿瘤组织细胞基因组DNA中的MSI状态，从而辅助鉴别结直肠癌中可能的林奇综合征患者的体外诊断试剂。对于采用其他检测技术进行MSI检测的产品，申请人可以根据产品特性考虑本指导原则的适用性，对不适用部分采用其他适当的评价方法，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。特别是采用NGS方法检测MSI时，在检测位点、判读方法等方面均与毛细管电泳法有显著差异，应从检验原理的特点出发，设计科学的评价方法对产品临床性能进行综合评价。如申请其他预期用途，例如免疫治疗药物的伴随诊断，申请人应针对该预期用途提供充分的临床性能评价资料。本指导原则适用于进行体外诊断试剂产品注册申请和变更注册申请的产品，重点针对临床评价资料的准备及撰写明确要求。有关此类产品的背景信息以及本指导原则适用范围确定的依据参见附件。二、注册审查要点（一）临床评价资料1.临床评价路径和基本要求该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价，临床试验的开展应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》以及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求，如相关法规、规章、规范性文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。2.临床试验开展应具备的基础临床试验开展应建立在充分的临床前研究基础之上，包括科学的产品设计、充分的分析性能研究、阳性判断值研究等。采用荧光PCR-毛细管电泳法进行MSI DNA检测，一般对肿瘤组织与正常对照样本分别进行相应微卫星位点检测，将两者检测峰图进行比较，确定肿瘤组织中是否发生了微卫星序列长度的变化（按照一定的阳性判断值判定），同时通过设定适当的判定标准（发生序列长度变化的微卫星位点数量）确定肿瘤组织的MSI 状态（MSI-H、MSI-L/MSS）。MSI检测的灵敏度和特异度与位点选择、反应体系的确定、微卫星序列长度变化判定标准以及MSI-H判定标准等产品设计因素直接相关，产品设计开发中应进行充分的验证。同时，为了保证检测准确性和可重复性，应针对样本质量提出明确要求，例如组织样本中肿瘤细胞比例，核酸提取纯度和浓度等。2.1微卫星位点选择MSI检测试剂在产品设计中最关键的问题之一在于微卫星位点的选择。1997年Bethesda指南中推荐的是一个简称为“2B3D”的微卫星位点组合（NCI panel），由 2个单核苷酸位点（BAT-25和BAT-26）和3个双核苷酸位点（D2S123、D5S346和D17S250）组成。同时，该指南中也推荐了针对这一组合的判定标准：即5个微卫星位点中2个或2个以上发生序列长度变化时，判定为MSI-H，1个发生序列长度变化时，判定为MSI-L，若5个微卫星位点均没有发生序列长度变化，则为微卫星稳定MSS。2002年，NCI举办的第二次HNPCC研讨会上对MSI的检测进行了修订和补充，推荐了由5个单核苷酸微卫星位点构成的组合（Pentaplex Panel），经过后续修订，形成了包括BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24、NR-27在内的5个单核苷酸微卫星位点组合。目前临床上还有BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24和MONO-27五个单核苷酸位点组合。综上，多项研究对MSI检测提出了不同的微卫星位点组合，以单核苷酸微卫星位点为主，一般包括5个位点，各个组合之间略有交叉和互补。在MSI检测试剂的设计过程中，申请人可依据相关文献资料，结合自身的前期研究数据，综合考虑备选位点在MSI-H患者中的阳性率、微卫星序列长度变化易读性等因素，选择适当的位点组合，并设定合理的判定标准，从而对MSI-H实现灵敏和特异的检测。申请人应特别关注针对中国人群的研究数据，位点组合应适合中国人群特点，满足中国人群的临床诊断需要。最终临床试验数据应能够证明该组合对于结直肠癌中LS患者辅助筛选具有较高的临床灵敏度和良好的临床特异度。申报资料中，申请人应详述位点组合的选择依据，提供相关文献和数据。2.2结果判读每个微卫星位点毛细管电泳峰图的解读、微卫星序列长度变化的判定标准以及MSI-H和MSI-L/MSS的判定标准是直接影响到产品临床性能的关键要素，申请人应根据充分的临床前研究数据，同时参考科研论文和文献进行科学的设定，并在说明书中详细说明。特别是对于一些可能出现的不易判读的峰形，可在说明书中结合具体的图示和举例进行相应的说明。临床试验过程中严格按照说明书的要求进行操作和判读。3.临床试验设计和实施的要求临床试验应选择不少于3家（含3家）符合要求的临床试验机构开展。临床试验入组人群应为结直肠癌患者，样本量应满足统计学要求。临床试验应按照说明书要求采集样本、评价样本质量、完成样本处理、检测和结果解读。试验中按要求进行相应的设盲操作，试验全过程注意避免引入偏倚。临床试验产生的所有信息应进行详实的记录。临床性能评价应至少包括以下三方面研究：3.1肿瘤组织细胞基因组MSI状态（MSI-H、MSI-L/MSS）判定的性能研究3.1.1如果申报产品采用的微卫星位点组合已经得到临床广泛认可，则可以选择如下任一种方法进行此部分临床性能研究。方法一：采用试验体外诊断试剂与MMR蛋白IHC检测进行比较研究，评价两种检测结果的一致性。作为对比方法的MMR蛋白IHC检测应采用已获准上市、经临床实践认为性能良好的检测试剂盒，并在临床试验质量管理下完成检测。IHC检测的MMR蛋白主要包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，四种蛋白均为阳性表达，则为pMMR，任一MMR蛋白缺失即为dMMR。检测过程中，样本处理和结果解读应符合相关操作规范和判读标准的要求，试验全过程做好质量控制。检测结果应由有经验的病理医生进行判读，并经双人复核。为避免机构之间差异，试验开始前应统一操作和判读标准，并进行适当的机构间一致性评价。临床试验报告中应总结IHC检测过程中的质控数据和结果。临床试验数据表中列出所有病理医生的判读结果和最终的结果解释。入组病例中dMMR和pMMR病例例数应分别满足统计学要求，试验设计时可采用目标值法公式对最低样本量进行估算。比较研究的试验结果采用四格表方式进行总结，计算阳性/阴性符合率和总符合率及其95%置信区间。对于两种方法检测结果不一致的样本，可结合患者LS相关基因胚系突变检测及其他临床诊断信息进行复核，也可以采用其他适当的方法对差异原因进行分析。评价指标：与MMR蛋白IHC检测的阳性符合率、阴性符合率95%置信区间下限一般分别不低于90%和95%。方法二：采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品进行对比试验，评价两种试剂判定MSI-H和MSI-L/MSS的一致性。其中MSI-H和MSI-L/MSS样本例数应分别满足统计学要求，试验设计时可采用目标值法公式对最低样本量进行估算。两种试剂判定MSI-H和MSI-L/MSS的阳性符合率、阴性符合率95%置信区间下限一般不低于95%。3.1.2如果申报产品采用全新的微卫星位点组合（包括全新的MSI-H判定标准），该组合在以往国内、外权威指南、规范等文件中均未有推荐，且尚未受到行业广泛认可，则应首选上述方法一进行临床性能评价，如有必要，申请人可同时结合方法二对产品临床性能进行更加全面的评价，证明申报产品对于MSI-H和MSI-L/MSS判定的性能能够满足临床需求。3.2每个微卫星位点检测性能研究采用试验体外诊断试剂与Sanger测序法或检测相同微卫星位点的已上市同类产品进行对比试验，评价试验体外诊断试剂与对比方法检测每个微卫星位点的一致性。临床试验前可采用适当的方法对每种微卫星位点预期阳性（即有序列长度变化）例数和阴性（即无序列长度变化）例数进行最低样本量估算，保证样本量满足统计学要求。针对每个微卫星位点的检测结果分别采用四格表方式进行总结，计算阳性/阴性符合率和总符合率及其95%置信区间。对于两种方法检测结果不一致的样本，可采用合理的方法进行复核，并逐一列出试验体外诊断试剂、对比方法以及复核方法的检测结果，如毛细管电泳图、Sanger测序序列图等，对差异原因进行详细分析。对于Sanger测序法，受到方法学限制，可能不能准确读出核苷酸重复个数，但通过正常对照样本和肿瘤组织样本的测序图谱对比应能够准确判定是否存在序列长度变化。申请人应详述Sanger测序方法的建立、验证过程，特别是测序引物设计、测序靶序列选择（包括与试验体外诊断试剂扩增序列对比）、反应体系验证、测序结果判读以及该测序方法的最低检测限等性能验证数据，举例说明测序图谱的判读方法，必要时标示出串联重复序列的位置。应详述判读方法设定的依据。评价指标：每个微卫星位点检测阳性、阴性符合率95%置信区间下限一般不低于90%。3.3 MSI检测辅助鉴别结直肠癌中可能的LS患者的临床性能研究采用试验体外诊断试剂与结直肠癌中LS诊断的临床参考标准，即LS相关基因（主要为MLH1、MSH2、MSH6、PMS2，少部分为EPCAM）胚系突变检测结果进行比较研究，评价产品临床性能。胚系突变检测可能涉及到NGS和MLPA(Multiplex Ligation- dependent Probe Amplification，多重连接探针扩增技术)（针对大片段缺失和插入）等方法；胚系突变的结果应依据国际上公认的指南和数据库等进行判定。临床试验资料中应针对胚系突变检测方法的建立和性能评价数据等进行详细描述，并明确结果判定的依据。入组病例应包括LS相关基因胚系突变阳性（包括致病性突变和可能致病性突变）和阴性病例。为了避免受试人群的选择偏倚，建议针对符合入组标准的结直肠癌患者进行顺序入组，如其中LS相关基因胚系突变阳性病例较少，可以采用适当的方式进行富集。应注意：富集入组的LS相关基因胚系突变阳性病例应不是依据MSI检测进行筛选、并最终确诊的患者，或者所依据的MSI检测微卫星位点组合应与试验体外诊断试剂不同。样本量可采用如下公式进行估算：公式中n为样本量，Z1-α/2为置信度标准正态分布的分位数，P为评价指标预期值，Δ为P的允许误差大小。例如，根据已有文献和数据，灵敏度预期值设为95%，特异度预期值设为85%，允许误差Δ取值0.05。则阳性组最低样本量为73例，阴性组最低样本量195例。为保证临床性能评价的充分性，临床试验样本量建议不低于上述估算样本量，同时充分考虑可能的脱落率和临床性能评价的需要，设定入组样本量要求。试验结果采用四格表方式进行总结，计算试验体外诊断试剂的临床灵敏度和特异度及其95%置信区间。应针对总样本、顺序入组样本和富集入组样本试验结果分别进行统计分析，其中顺序入组样本中，按照相关流行病学规律，应有一定数量LS相关基因胚系突变阳性样本。对于假阴性和假阳性结果，应充分结合临床诊断的其他信息（例如基因胚系突变的具体情况、体细胞基因突变情况等）进行解释和分析。4.临床试验方案、小结和报告各临床试验机构应采用同一方案，并在整个临床试验过程中严格执行，不可随意改动。方案中对试验设计类型、对比方法选择、受试者选择、评价指标、统计分析方法、样本量估算和质量控制要求等做出明确的规定，并根据各临床试验机构情况合理确定样本量分配计划。各临床试验机构选用的对比方法应保持一致，以便进行合理的统计学分析。各临床试验机构应对临床试验数据和实施情况进行总结，出具临床试验小结。临床试验报告应对整体临床试验实施过程、结果分析、试验结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法。（二）产品说明书根据前文所述本指导原则适用产品的预期用途限定，产品说明书中【预期用途】项下建议描述为：本产品用于体外定性检测结直肠癌患者肿瘤组织FFPE样本基因组DNA中的微卫星位点……（列出待测微卫星位点名称），通过与正常对照样本检测结果对比，确定是否发生了微卫星序列长度变化。根据发生序列长度变化的微卫星位点数量，将结直肠癌分为微卫星高度不稳定（MSI-H）、微卫星低度不稳定（MSI-L）以及微卫星稳定（MSS）三种微卫星状态。检测结果用于辅助鉴别结直肠癌中可能的林奇综合征患者。同时应注明：此类产品的应用应参考临床相关诊疗指南的要求，检测结果的解读应结合其他临床诊断信息、疾病家族史及实验室检测信息进行综合分析。如未进行用药指导相关的临床试验，还应在说明书中注明：该产品尚未进行有关用药指导的临床性能评价。三、参考文献[1]体外诊断试剂注册与备案管理办法[Z].[2]医疗器械临床试验质量管理规范[Z].[3]体外诊断试剂临床试验技术指导原则[Z].[4]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. Version 2.2021.[5]Genetic/Familial High-Risk Assessment: Colorectal Version 1.2021, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.[6]Sepulveda A R , Hamilton S R , Allegra C J , et al. Molecular Biomarkers for the Evaluation of Colorectal Cancer[J]. Journal of Molecular Diagnostics, 2017, 19(2):187-225.[7]Asad U , Richard B C , Terdiman J P , et al. Revised Bethesda Guidelines for Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (Lynch Syndrome) and Microsatellite Instability[J]. Journal of the National Cancer Institute, 2004(4):936.[8]中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2021[M].人民卫生出版社,2019.[9]中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会,中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组,中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会遗传专委会.结直肠癌及其他相关实体瘤微卫星不稳定性检测中国专家共识[J].中华肿瘤杂志,2019,41(10):734-741.[10]中国抗癌协会大肠癌专业委员会遗传学组.遗传性结直肠癌临床诊治和家系管理中国专家共识[J].实用肿瘤杂志,2018,33(1):3-16.[11]中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会.结直肠癌分子标志物临床检测中国专家共识[J].中华胃肠外科杂志,2021,24(3):191-197.[12]Lin Dong, Xianglan Jin, Wenmiao Wang, Qiurong Ye, Weihua Li, Susheng Shi, Lei Guo, Jianming Ying, Shuangmei Zou. Distinct clinical phenotype and genetic testing strategy for Lynch syndrome in China based on a large colorectal cancer cohort[J]. International journal of cancer, 2020, 146(11):3077-3086.附件关于微卫星不稳定性（MSI）检测试剂的背景介绍一、微卫星与微卫星不稳定性微卫星（microsatellite，MS）是指细胞基因组中以少数几个核苷酸（一般为1～6个，多为单碱基或双碱基）为单位串联重复的DNA序列，又称短串联重复（short tandem repeat，STR）。微卫星位点广泛存在于人类基因组中，约占基因组3%。在正常状态下，微卫星的长度保持不变，并且稳定遗传；DNA错配修复（mismatch repair，MMR）功能出现异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度发生改变，称为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）。MSI根据程度可以被分成3类：微卫星高度不稳定（MSI-high，MSI-H）、微卫星低度不稳定（MSI-low，MSI-L）、微卫星稳定（microsatellite stability，MSS）。MSI现象于1993年在结直肠癌中首次发现。随着研究深入，发现MSI现象不止存在于结直肠癌，在子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等实体瘤中均有发生。二、MSI检测在结直肠癌中的临床意义MSI是错配修复功能缺陷导致的结果。在临床实践中，错配修复功能状态可以通过MMR蛋白免疫组织化学法（immunohistochemistry, IHC）检测和MSI DNA检测来反映。IHC检测中错配修复蛋白均有表达即为错配修复功能完整（proficient mismatch repair，pMMR），任一错配修复蛋白缺失即为错配修复功能缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)；MSI DNA检测中，MSI-H通常提示为dMMR，MSI-L或MSS通常提示为pMMR。大量数据显示，MMR蛋白IHC检测和MSI DNA检测结果一致性可以达到90%以上。根据国内、外结直肠癌诊疗指南推荐，在结直肠癌病理学诊断过程中，应进行MMR蛋白IHC或MSI DNA检测，从而确认患者的错配修复状态。其临床意义有以下几方面。（一）MSI检测用于结直肠癌预后评价和用药指导根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）结肠癌、直肠癌临床实践指南及中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）结直肠癌诊疗指南，MSI可能是结直肠癌的预后因子，并与结直肠癌患者化疗或免疫治疗效果有关。有研究表明，dMMR/MSI-H的II期结直肠癌患者预后良好，且不会从单药氟尿嘧啶类药物的辅助化疗中获益。dMMR/MSI-H的晚期/转移性结直肠癌患者可能从免疫治疗（PD-1单抗）中获益。（二）MSI检测用于辅助鉴别结直肠癌中可能的林奇综合征患者林奇综合征（Lynch syndrome，LS）是一种常染色体显性遗传性肿瘤综合征，2010年之前又被称为遗传性非息肉病性结直肠癌( hereditary non-polyposis colorectal cancer，HNPCC)。LS是最常见的遗传性结直肠癌综合征，约占结直肠癌发生率的3%。LS患者结直肠及其他多部位罹患恶性肿瘤的风险显著升高，且平均发病年龄较轻。LS相关的致病基因主要包括MMR家族中的MLH1、MSH2、MSH6或PMS2基因，此外EPCAM基因胚系突变引起MSH2不表达也是导致LS的机理之一。由于MMR基因的功能失活性改变，LS患者往往表现为dMMR和(或)MSI-H表型。以往依据阿姆斯特丹标准( Amsterdam criteria)和Bethesda 指南(Bethesda criteria guidelines)，结直肠癌中LS患者的识别和诊断主要依靠先证者的发病年龄、相关肿瘤家族史、组织病理学特征等，这种筛查策略的灵敏度较低。目前MMR蛋白IHC检测和（或）MSI DNA检测成为主流的LS筛查策略，CSCO结直肠癌诊疗指南推荐对于70岁以下（含70岁）结直肠癌患者均可进行MMR蛋白IHC检测和（或）MSI DNA检测以筛查可能的LS患者（二级推荐），dMMR/MSI-H 患者进行LS相关基因的胚系突变检测，以明确诊断。NCCN结肠癌、直肠癌临床实践指南等基于成本效益分析，认为可以对所有结直肠癌患者进行MMR蛋白IHC检测或MSI DNA检测，以筛查LS患者。（三）指导原则适用范围的考虑综合以上背景信息，MSI检测对于结直肠癌患者预后评价、用药指导和LS的辅助筛选有重要的临床意义。基于目前临床实践和体外诊断试剂审评经验，本指导原则适用的产品主要指预期用途限定为结直肠癌患者LS辅助筛选的诊断试剂，检测方法学主要针对荧光PCR-毛细管电泳法。三、MMR蛋白IHC检测和MSI DNA检测的优势和局限MMR蛋白IHC检测和MSI DNA检测在评价错配修复功能状态中各有优势和局限。IHC检测的优势是操作简便，检测平台普及性高，并可以直接反映可能导致MSI-H发生的MMR缺陷基因，存在的问题是IHC影响因素较为复杂，常因样本前处理不规范和结果判读标准掌握不当导致结果不准确。此外，罕见的情况下，MMR基因的错义突变可能导致MMR蛋白的氨基酸序列发生改变，蛋白功能障碍，但抗原性完整，表现为MMR功能缺陷但IHC染色仍呈现正常表达的“假阴性”结果。MSI的DNA检测更易标准化，可以实现较好的重复性。但只能选择若干确定的微卫星位点进行检测，有可能由于位点代表性问题造成“假阴性”，且检测条件要求较高、常需要配对受试者的正常对照样本。组织样本中肿瘤细胞比例低、肿瘤组织异质性等问题可能会影响检测质量，造成“假阴性”结果。此外，有研究表明，某些MSH6胚系突变发生时PCR检测可能表现为MSS，从而造成MSI检测针对LS的假阴性结果。NCCN结直肠癌遗传高风险评估指南中指出，对于LS患者，IHC和MSI检测分别有5～10%的假阴性。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。