为规范体外诊断试剂注册管理，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）和《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号），国家药监局组织制定了体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式（见附件），现予公布，自2022年1月1日起施行。原国家食品药品监督管理总局发布的《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第44号）同时废止。　　特此公告。　　附件：1.中华人民共和国医疗器械注册证（体外诊断试剂）（格式）　　　　　2.中华人民共和国医疗器械变更注册（备案）文件（体外诊断试剂）（格式）　　　　　3.医疗器械注册申报资料和批准证明文件格式要求（体外诊断试剂）　　　　　4.体外诊断试剂注册申报资料要求及说明　　　　　5.体外诊断试剂延续注册申报资料要求及说明　　　　　6.体外诊断试剂变更备案/变更注册申报资料要求及说明　　　　　7.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单　　国家药监局　　2021年9月29日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）和《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）（以下统称《办法》）已发布，自2021年10月1日起施行。为做好《办法》实施工作，现将有关事项通告如下：　　一、关于《办法》实施前已受理注册申请项目的处理　　《办法》实施前已受理但尚未作出审批决定的注册申请项目，药品监督管理部门按照原规定继续审评审批，符合上市条件的，发给医疗器械注册证。延续注册的注册证有效期起始日执行《办法》第八十四条规定。　　二、关于补正材料涉及的检验报告　　《办法》实施前已受理但尚未作出审批决定的注册申请项目，如补正材料涉及检验报告，注册申请人应当委托具有资质的医疗器械检验机构出具补充检验报告；如注册申请人的体系核查涵盖了检验能力，也可以按照《办法》及相关要求提交补充自检报告。　　三、关于新的强制性标准实施之日前受理注册申请项目的审查　　对于申请注册的医疗器械，其产品技术要求中引用的强制性标准发生变化的，除国家药监局在发布实施标准文件中另有规定外，在新标准实施之日前受理注册的，可以按照原标准进行审评审批。自新标准实施之日起，企业应当全面实施新标准，产品应当符合新标准要求。　　四、关于医疗器械生物学试验　　医疗器械生物学评价中涉及生物学试验的，其生物学试验报告由申请人在申请注册时作为研究资料提交。开展生物学试验，应当委托具有生物学试验资质的医疗器械检验机构按照相关标准进行试验。国外实验室出具的生物学试验报告，应当附有国外实验室表明其符合GLP实验室要求的质量保证文件。　　五、关于进口医疗器械和境内生产的医疗器械注册（备案）形式　　进口医疗器械，应当由境外注册申请人（备案人）申请注册（办理备案）；境外企业在境内生产的医疗器械，应当由境内生产的企业作为注册申请人（备案人）申请注册（办理备案）。　　六、关于第一类医疗器械备案　　第一类医疗器械备案不需提交临床评价资料。　　七、关于医疗器械注册管理相关文件　　（一）《办法》实施后，附件中所列的医疗器械注册管理相关文件同时废止。　　（二）《办法》中未涉及的事项，如国务院药品监督管理部门以前发布的医疗器械注册管理的文件中有明确规定的，仍执行原规定。　　特此通告。　　　　附件：废止文件目录　　 国家药监局　　 2021年9月28日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为持续深化“放管服”改革，全面落实省政府“互联网+政务服务”“三集中三到位”“一件事一次办”工作部署，全面提升政务服务效能，我局决定对第二类医疗器械注册行政审批事项实行全程无纸化网上办理试运行（以下简称网办试运行），即实现第二类医疗器械注册“网上申报、网上受理、网上审批”，现将有关事宜公告如下：一、网办试运行事项与实施时间2021年11月1日起，我省第二类医疗器械（含体外诊断试剂）首次注册、延续注册、注册变更（许可事项）可自主选择通过纸质申报或者互联网电子申报。选择纸质申报的，按原有流程办理；选择互联网电子申报的，实行网上提交资料和网上审批。2021年11月1日前受理的，按原有流程办理。2022年1月1日起，我省第二类医疗器械（含体外诊断试剂）首次注册、延续注册、注册变更（许可事项），全部实行网上电子申报。届时，具体申报资料要求将根据国家局药监局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第121号）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第122号）要求予以调整并在省局网站公布。二、网上申报途径与资料要求医疗器械注册申请人（以下简称申请人）通过网上电子申报第二类医疗器械注册资料和提交注册补正资料时，应当通过湖南政务服务网或者省药品监管局网站登录行政审批系统，网上提交申请表格、申请资料（申请资料目录、相关表格及示范文本详见湖南政务服务网或省药品监管局网站）。申请人在网上提交资料时，应当上传加盖申请人公章原件的PDF扫描文档。申请人对网上申请和提交资料相关信息的真实性、准确性、完整性、有效性负责。申请人可以在申报主页下载相关操作手册文档，按照文档提示内容进行相关操作。三、办理方式与证件送达申请人通过网络方式提交注册申报资料后，省局政务窗口对资料进行形式审查，符合法定条件和要求的，依法予以受理；经审查依法需要补正资料的，通过省局行政审批系统一次性告知需要补正资料。技术审评机构对注册申报资料进行技术审评的过程中，申请人补正资料的，由申请人在补正环节一并在网上提交。申请人提交资料后，可以登录行政审批系统查询办件状态和补正通知，已经受理的许可申报事项，申请人可以在省药品监管局网站网上办事栏目和湖南政务服务网站“我要查”栏目通过办件编码查询办理进度。行政审批决定后，政务窗口制作批准证明文件，并按照申请人提交申报资料时选择的方式（邮寄送达或窗口现场自取）送达证书。四、其他要求（一）医疗器械注册办理结果将以短信方式提醒申请人，申请人应确保联系人手机号码准确、有效，可接收短信。（二）申请人在办理中遇到网上申报、受理、资料电子转化等方面问题的，可与省局相关业务受理部门联系。医疗器械监管处电话：0731-88635920（有源、无源医疗器械）0731-88633361（体外诊断试剂及仪器）政务大厅窗口电话：0731-82213698行政审批系统技术咨询电话：0731-88633388/88633389政务窗口地址：长沙市天心区银杏路6号，省政务服务中心。湖南省药品监督管理局2021年10月29日   相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，根据《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号），国家药品监督管理局组织制定了医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则（见附件），现予发布。　　特此通告。　　　　附件：附件1 医疗器械临床评价技术指导原则　　　　　附件2 决策是否开展医疗器械临床试验 技术指导原则　　　　　附件3 医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则　　　　　附件4 医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则　　　　　附件5 列入免于临床评价医疗器械目录 产品对比说明技术指导原则　　国家药监局　　2021年9月18日

各市市场监督管理局、综改示范区市场监督管理局：为贯彻落实国家药监局、国家卫生健康委、国家医保局《关于做好第二批实施医疗器械唯一标识工作的公告》（2021年第114号）精神，推动落实《山西省推进实施第一批医疗器械唯一标识工作方案》（晋药监〔2021〕6号），加快医疗器械唯一标识工作在我省12个市（区）全域实施，现将具体要求通知如下：　一、第三类医疗器械注册人应按照时间节点实施医疗器械唯一标识工作按照国家药监局统一安排部署，2022年6月1日起，所有第三类医疗器械注册人应当实施医疗器械唯一标识赋码、数据上传等工作。第三类医疗器械注册人要结合实际提前做好准备工作，按照国家规定时限，将最小销售单元、更高级别包装的产品标识和相关数据上传至医疗器械唯一标识数据库，确保数据真实、准确、完整、可追溯。二、试点医疗器械经营企业应按照要求对第三类医疗器械做到扫码管理医疗器械经营企业在经营活动中要积极应用医疗器械唯一标识，做好带码入库、出库，实现产品在流通环节可追溯。各市市场监督管理局推荐的19家试点经营企业要充分发挥示范引领作用，为其他医疗器械经营企业应用医疗器械唯一标识提供经验。　　三、有关要求（一）各市市场监督管理局、综改示范区市场监督管理局要重视对试点经营企业实施医疗器械唯一标识工作的督促指导，实现第三类医疗器械产品扫码入库、出库并进行记录。（二）第三类医疗器械注册人要在2022年6月1日前将医疗器械唯一标识工作完成情况形成书面报告报山西省药监局医疗器械监管处。（三）省局将适时组织医疗器械注册人、试点经营企业开展实施情况经验交流，加强医疗器械唯一标识培训指导工作。　　联系人：梁炜 联系电话：13509736258邮 箱：sxsylqxc@126.com附件：山西省医疗器械唯一标识实施单位山西省药品监督管理局办公室2021年9月26日 相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

　为指导体外诊断试剂临床试验工作，根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号），国家药监局组织制定了《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（见附件），现予发布。该技术指导原则自发布之日起实施，原国家食品药品监督管理总局发布的《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第16号）废止。　　特此通告。　　附件：体外诊断试剂临床试验技术指导原则　　国家药监局　　2021年9月16日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。附件体外诊断试剂临床试验技术指导原则一、适用范围体外诊断试剂临床试验是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究。临床试验的目的在于证明体外诊断试剂能够满足预期用途要求，并确定产品的适用人群及适应证。临床试验结果为体外诊断试剂安全有效性的确认和风险受益分析提供有效的科学证据。体外诊断试剂通过体外检测人体样本提供检测结果，用于单独或与其他信息共同辅助判断受试者的目标状态（健康状态、疾病状态、疾病进程或其他可用于指导临床处置的疾病/健康状态等）。体外诊断试剂的“临床性能”即指体外诊断试剂由预期使用者在预期使用环境中使用，针对目标人群获得与受试者目标状态相关的检测结果的能力。本指导原则适用于按照医疗器械管理的体外诊断试剂在中国境内进行的、用于中国境内注册申请的临床试验。本指导原则旨在明确临床试验的基本原则和临床试验中需要考虑的关键因素，并对临床试验质量管理提出基本要求，用于指导申办者的临床试验工作，也为技术审评部门对临床试验资料的审评提供参考。由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同产品的临床试验方法及内容不尽相同。申办者应根据产品具体情况，制定合理的临床试验方案，本指导原则内容也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订。二、基本原则（一）伦理原则临床试验应当遵循《世界医学大会赫尔辛基宣言》的伦理准则和国家涉及人的生物医学研究伦理的相关要求，应当经伦理委员会审查并同意。研究者需考虑临床试验用样本，如血液、尿液、痰液、脑脊液、粪便、阴道分泌物、鼻咽拭子、组织切片、骨髓、羊水等的获得和试验结果对受试者的风险，提请伦理委员会审查，确保临床试验不会将受试者置于不合理的风险之中，并按要求获得受试者（或其监护人）的知情同意。（二）科学原则临床试验的开展应建立在临床前研究的基础上，具有充分的科学依据和明确的试验目的。应根据产品预期用途、相关疾病的流行病学背景和统计学要求等，对临床试验进行科学的设计，同时最大限度控制试验误差、提高试验质量，对试验结果进行科学合理的分析。在保证试验结果科学、准确、可信的同时，尽可能做到高效、快速、经济。（三）依法原则本指导原则是在《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）和《医疗器械临床试验质量管理规范》的法规框架下制定的。体外诊断试剂临床试验的开展应符合相关法规、规章的要求。1. 临床试验机构和人员体外诊断试剂临床试验应当在具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展。体外诊断试剂临床试验应按照同一临床试验方案在多家临床试验机构开展。申办者负责选择、确定体外诊断试剂临床试验的协调研究者，协调研究者供职的医疗机构为组长单位。协调研究者承担临床试验中各中心的协调工作。组长单位伦理委员会负责审查试验方案的伦理性和科学性，参加试验的其他临床试验机构伦理委员会在接受牵头单位伦理委员会审查意见的前提下，审查该项试验在本临床试验机构的可行性，包括研究者的资格与经验、设备与条件等，一般情况下不再对试验方案设计提出修改意见，但是有权不批准在其临床试验机构进行试验。体外诊断试剂临床试验机构应当具备临床试验所需的专业技术水平、组织管理能力，并能够开展伦理审查工作，具有与所开展临床试验相适应的人员、设施和条件等。具体包括但不限于：常规开展相关检测项目和/或疾病诊疗项目，具有相关诊断结果解读和疾病处置的能力，具有防范和处理临床试验中突发事件和严重不良事件的应急机制和处置能力；具有能够满足临床试验需要的受试人群；具有必备的实验室检测条件，满足相关的检测实验室资质认定要求（如有）等。临床试验机构应能够确保临床试验严格按照方案实施，并能够配合产品注册申报过程，包括进行必要的补充试验、配合申办者组织的监查和稽查，以及药品监督管理部门、卫生健康管理部门开展的检查等。临床试验主要研究者应具有设计并实施相关临床试验的能力、具有试验体外诊断试剂临床试验所要求的专业知识和经验，应熟悉相关的临床试验法规要求。参与临床试验的人员经培训后应熟悉相关检测技术的原理、适用范围、操作方法等，并能够对检测结果进行正确判读。临床试验统计学负责人应为具有相关专业背景、专业能力的人员。2. 临床试验方案和报告2.1临床试验方案开展体外诊断试剂临床试验，申办者应根据试验目的，综合考虑试验体外诊断试剂的预期用途、产品特征和预期风险等，组织制定科学、合理的临床试验方案。临床试验方案经伦理委员会批准后应在临床试验全过程中严格遵循。各临床试验机构应执行同一临床试验方案，方案中对试验设计类型、对比方法选择、受试者选择、评价指标、统计分析方法、样本量估算和质量控制要求等做出明确的规定，并根据各机构情况合理确定样本量分配计划。有关临床试验方案内容的具体要求参见《医疗器械临床试验质量管理规范》及其附件体外诊断试剂临床试验方案范本。2.2临床试验小结与报告临床试验结束后应分别总结各临床试验机构的临床试验数据，出具临床试验小结，并附临床试验数据表、临床试验中所采用的其他试验方法或其他体外诊断试剂等产品的基本信息等资料。临床试验小结正文应包括如下内容：2.2.1临床试验概述（试验体外诊断试剂信息、试验流程图、对比方法信息、其他相关检测方法/试剂信息、受试者入组情况、样本采集和保存、检测仪器、纳入统计的样本量、样本剔除情况说明、试验数据的总结和描述性分析等）；2.2.2执行方案的版本号及版本日期，临床试验人员信息，试验开始时间和结束时间；2.2.3临床试验质量管理情况，包括：临床试验前培训、临床试验过程质控、偏倚的控制措施、记录管理、数据管理、样本、试剂和仪器管理情况等；2.2.4临床试验伦理情况的说明；2.2.5不良事件和器械缺陷的发生以及处理情况；2.2.6方案偏离、方案修改情况说明；2.2.7 其他。临床试验数据表内容至少包括：唯一可追溯的样本编号、人口学信息（性别、年龄）、受试者临床诊断背景信息、样本类型、检测结果等。需要时附临床试验原始图谱等。临床试验数据表应由临床试验操作者、复核者签字，临床试验机构签章（封面章和骑缝章）。申办者、协调研究者对所有临床试验数据进行汇总和统计分析后，完成临床试验报告。有关临床试验报告内容的具体要求参见《医疗器械临床试验质量管理规范》及其附件体外诊断试剂临床试验报告范本。2.3临床试验方案、临床试验小结应当由主要研究者签名、注明日期，经医疗器械临床试验机构审核签章后交申办者。临床试验报告应当由协调研究者签名、注明日期，经组长单位医疗器械临床试验机构审核签章后交申办者。临床试验所有资料均应由申办者签章。三、临床试验设计体外诊断试剂临床试验设计与产品预期用途、适应证、适用人群（目标人群）、被测物特点、检测样本类型、产品使用方法（如使用者）和检测结果报告方式（如定性、定量）等直接相关。临床试验结论应能够证明产品的临床性能满足预期用途的要求，并支持说明书中所描述的相关内容。根据产品特点和产品性能评价需要，体外诊断试剂临床试验可能包括不同的临床试验目的，有必要针对各个临床试验目的，分别进行科学的临床试验设计，包括选择适当的临床试验设计类型，确定适合的对比方法、受试者入组/排除标准和临床评价指标等，并进行科学的样本量估算。同时，临床试验是根据抽样得到的有限的受试者样本得出研究结果，对未来具有类似情况的受试者总体（目标人群）做出统计学推断的过程。因此在临床试验设计时，需要根据统计学原理，对试验相关因素作出合理、有效的安排，并对试验结果进行科学合理的分析。对于全新的体外诊断试剂或相比已上市同类产品有重大差异的产品，在正式开展临床试验之前，可考虑设计一个小样本的探索性试验。探索性试验的开展有助于减少非预期的结果导致临床试验中需要改变关键设计的可能性。一般而言，为了做出科学上有效的确证推理，探索性试验数据不应与临床试验阶段的研究数据合并。本文不针对探索性试验的设计和管理提出具体要求，但探索性试验实施过程中可借鉴本文相关内容。（一）设计类型根据在临床试验过程中试验体外诊断试剂检测结果对受试者的影响，体外诊断试剂临床试验主要包括两种设计类型：观察性研究和干预性研究。观察性研究中，采用试验体外诊断试剂对样本进行检测的同时，受试者还会接受常规临床诊断和实验室检测，试验体外诊断试剂检测结果不用于患者的管理，不影响临床决策；临床试验中通过评价该检测结果与确定受试者目标状态的临床参考标准（或其他方法）判定结果的一致性，确认产品临床性能。干预性研究中，试验体外诊断试剂检测结果将用于患者管理或指导治疗，通过评价治疗效果或患者受益，为支持体外诊断试剂安全有效性的判定提供证据。临床试验设计时应根据体外诊断试剂的特点和预期用途，选择适当的设计类型。本指导原则的内容主要基于观察性研究设计进行讨论并提出要求，其他临床试验设计的情形可依据具体的情况参照执行。1. 观察性研究中的横断面研究和纵向研究一般的，体外诊断试剂的观察性研究主要涉及横断面研究，即评价单一时间点采集样本的检测结果与临床参考标准（或其他方法）判定结果的一致性。除此以外，有些产品需要进行纵向数据研究，即需要多个时间点采集样本的检测结果才能评价产品临床性能。例如，某些用于治疗监测的体外诊断试剂，在临床试验中应对受试者及其样本中的被测物进行治疗前后多个时间点的观测，以证明被测物检测结果的变化与病情发展、治疗效果的相关性。临床试验方案中应根据被测物特点、疾病进程等明确受试者观测时间、临床评价指标等。2. 观察性研究中对比方法的选择一般情形下，观察性研究中，采用试验体外诊断试剂与临床参考标准进行比较研究，评价试验体外诊断试剂检测结果与受试者目标状态的相关性，临床评价指标一般包括临床灵敏度和临床特异度等。临床参考标准是指现有条件下临床上可获得的能够用来确定受试者目标状态的最佳方法，通常来自临床和实验室的医学实践，包括：现有条件下公认的、可靠的、权威的疾病诊断标准（如组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得的结论等），疾病诊疗指南中明确的疾病诊断方法，行业内专家共识推荐的或临床上公认的、合理的参考方法等。临床参考标准可能是一种方法，也可能是多种方法相结合。对于境内已有同类产品上市的体外诊断试剂，临床试验亦可采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品（对比试剂）进行比较研究的方法，评价两种方法检测结果的一致性，评价指标通常包括阳性符合率、阴性符合率等。对比试剂在预期用途、适用人群、样本类型、检测方法学、检测性能等方面应与试验体外诊断试剂具有较好的可比性。为了更加全面地评价体外诊断试剂的临床性能，临床试验中有时需要将与临床参考标准的比较研究和与境内已上市同类产品的比较研究相结合，对产品的临床性能进行综合评价，从而支持有关预期用途的所有声称内容。对于目前临床上不存在或无法获得适当的临床参考标准、或临床参考标准尚不能全面评价产品临床性能，同时境内亦无同类产品上市的情况，设计临床试验方案时，应在证明产品临床意义的同时，依据现有临床实践和理论基础，选择目前公认、合理的方法，进行比较研究，进一步确认产品临床性能。临床试验对比方法的选择应根据产品预期用途、样本类型、检测结果报告方式以及临床参考标准和对比试剂的可获得性等因素进行综合考虑，临床试验结论应能够支持预期用途声称的内容。临床试验方案中应描述对比方法的选择依据。体外诊断试剂变更注册的临床试验可采用变更后产品与变更前产品进行比较研究；对于变更前后产品性能发生显著变化或增加临床适应证等情形，亦可采用变更后产品与临床参考标准或境内已上市同类产品进行比较研究，证明变更后产品的临床性能符合要求。3. 观察性研究中的特殊情形对于某些体外诊断试剂，临床试验设计中可能遇到需要特殊考虑的情形，例如：某些情况下，试验体外诊断试剂与对比试剂由于样本采集、处理、保存等差异导致不能使用同一份样本进行检测（例如：适用样本为拭子样本，但两种方法适用的拭子材质和保存液不同的情况），此时可针对每位受试者进行两次样本采集，并分别进行试验体外诊断试剂和对比试剂的检测，两次采集样本的顺序应遵循随机原则。需要注意的是，一般仅在一次样本采集不会影响下一次样本采集时才考虑采用此种试验方法。（二）受试者选择和样本收集临床试验方案中应根据试验体外诊断试剂的预期用途、目标人群和检测要求等合理确定临床试验受试者入组/排除标准、受试者分层入组要求和样本收集方法等。1. 临床试验的受试人群临床试验受试者应来自产品预期用途所声称的适用人群（目标人群），如具有某种症状、体征、生理、病理状态或某种流行病学背景等情况的人。非目标人群入组可能引入受试者选择偏倚，导致临床试验结果不能反映产品的真实情况。受试人群应能够代表目标人群的特征，包括人口学特征（性别、年龄）、症状、体征、合并症以及疾病的阶段、部位和严重程度等；同时受试者应排除不适合该临床试验的生理或病理特征。根据以上要求合理设定受试者入组/排除标准，并在临床试验过程中采取适当的措施确保只有符合该标准的人方能入组。此外，受试者入组还需根据产品特点考虑其他可能的影响因素，如不同民族、不同种族、不同地域的影响等。举例来说，用于疾病辅助诊断、鉴别诊断的产品，受试者应来自具有疑似症状或有相关流行病学背景的人，包括具有目标疾病状态的受试者和不具有目标疾病状态的受试者。具有目标疾病状态的受试者应能够尽量覆盖疾病状态的全部特征，包括症状典型和非典型、疾病的分型、分期、病程的长短、病情的轻重等，以评价产品的临床灵敏度；不具有目标疾病状态的受试者需包括具有相同或相似的症状、易与目标疾病状态相混淆的其他疾病病例等，以评价产品的临床特异度；此外还应考虑纳入可能对检测产生干扰的样本等。2. 受试者分层入组当体外诊断试剂临床性能预期在不同亚组的人群中有差异，且对某些重要亚组的临床性能需得到准确评价时，建议采用分层入组的方式，且亚组的样本量应满足统计学要求。分层入组是将目标人群划分为预先指定的非重叠的不同亚组，针对每个亚组分别入组受试者。例如，根据需要按性别（男性、女性）和年龄组（低于或高于特定年龄）对目标人群进行分层。分层入组方式不仅确保了对重要亚组的充分评价，还有利于获得更准确的性能结果。3. 样本收集体外诊断试剂临床试验中应按照临床试验方案规定的入组/排除标准、受试者招募方式、样本采集方式等规定进行受试者入组并采集样本。特定情况下，某些受试者样本可以来自既往的、其他研究的样本集或无特定用途的样本集。此种情形下则需特别注意避免引入偏倚，例如：①试验过程中，经过编盲后，试验操作者和结果判读者应不能区分来自既往样本集的样本；②既往样本集样本其储存、处理等应符合要求；③既往样本集样本的纳入可能导致具有罕见状况的受试者在临床试验受试人群中的比例显著高于在自然状态下目标人群总体中的比例，这个潜在偏倚应在统计分析中加以考虑。如果既往样本纳入较多，需格外注意充分论证可能的选择偏倚等问题，例如：①受试人群是否能够代表目标人群的各种特征（而不仅仅是最典型的特征）；②样本是否来自足够大的样本集从而在一定程度上实现抽样的随机性要求；样本集中的样本是否存在非随机的样本剔除；③样本是否具有充分的受试者临床信息；④定量检测的临床试验中，样本是否能够覆盖整个线性范围；⑤样本是否为产品适用的样本类型，且保存条件和时间满足被测物稳定性要求等。（三）临床试验机构数量和要求1. 临床试验机构数量对于需要进行临床试验的体外诊断试剂，第二类产品应选择不少于2家（含2家）符合要求的临床试验机构、第三类或新研制产品应选择不少于3家（含3家）符合要求的临床试验机构开展临床试验。需进行变更注册临床试验的，一般可选择不少于2家（含2家）符合要求的临床试验机构开展临床试验。2. 临床试验机构要求申办者应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人群差异、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择具有代表性的机构开展临床试验，包括受试人群的代表性、临床条件（预期使用环境和使用者）的代表性等。3. 中心效应整个临床试验过程应严格按照伦理委员会同意的临床试验方案、有关标准操作规程等文件开展，其中试验操作、结果判读等应与体外诊断试剂产品说明书中的相关规定一致；临床试验开始前，申办者应当负责组织与该临床试验相关的培训，包括试验体外诊断试剂的储存、操作、管理等，以确保临床试验操作的一致性，最大限度地控制试验误差；试验实施过程中要有必要的监查及质控措施；各临床试验机构之间试验样本量应尽量均衡；应当考虑各家临床机构开展临床试验的时间不同可能带来的影响，尽量同期开展临床试验。应该注意，尽管使用了同一研究方案，各临床试验机构的临床数据进行合并统计时，仍有可能出现中心效应，即各中心试验结果出现显著差异。中心效应可能反映了各中心之间受试人群、临床试验操作等方面的差异，中心效应的产生可能影响研究结果的解释。临床试验方案设计时应考虑如何避免由于中心效应所带来的潜在偏倚。（四）临床评价指标临床评价指标应在临床试验的设计阶段确定，并在临床试验方案中予以明确。定性检测的体外诊断试剂临床试验评价指标通常包括诊断准确性（灵敏度、特异度、预测值、似然比、ROC曲线下面积等）或检测一致性（阳性/阴性符合率、总符合率、Kappa值等）。半定量检测的体外诊断试剂临床试验评价指标通常包括：各等级符合率、阴/阳性符合率及Kappa值等。定量检测的体外诊断试剂临床试验评价指标通常包括回归分析的回归系数、截距、相关系数和决定系数等。（五）临床试验的统计学分析临床试验结果的统计分析应建立在正确、完整的数据基础上，选择适当的临床评价指标来评价体外诊断试剂的临床性能，并采用适当的统计模型对数据进行分析。1. 统计学分析的基本考虑体外诊断试剂的统计分析一般包括评价指标的参数估计（含置信区间估计）和假设检验。参数估计是在保证评价指标满足期望精度水平（置信区间的宽度一定）的前提下，确认灵敏度、特异度、（回归方程的）回归系数和截距等评价指标的水平。假设检验则需对统计学指标提出无效假设及备择假设，通过假设检验进行相关统计学推断。如有必要，需在统计分析之前考虑对样本的分布假设进行验证，从而合理选择统计方法。对于有确定的临床可接受标准的研究，应在临床试验方案中明确接受标准，并经过临床试验数据的统计学分析证明临床评价指标的评价结果（区间估计）满足可接受标准要求。临床可接受标准应为行业广泛认可的结果，一般依据相关检测试剂的性能水平、风险判定和临床需求等因素进行设定。1.1定性检测的统计学分析定性检测临床试验一般以2×2表的形式总结两种分析方法的检测结果，并据此计算灵敏度（阳性符合率）、特异度（阴性符合率）、总符合率、Kappa值等指标及其置信区间。除此之外，还可同时进行假设检验评价两种分析方法的一致性。1.2半定量检测的统计学分析半定量检测的体外诊断试剂通常是指：检测结果报告为几个等级值（例如：阴性、+、2+、3+）、或者报告为终点稀释度的试剂等。临床试验可采用R×C表形式总结检测结果，并据此计算各等级的符合率、阴/阳性符合率及Kappa值等指标及其置信区间。1.3定量检测的统计学分析1.3.1应根据临床试验数据绘制散点图，并进行相关性分析。1.3.2采用Bland-Altman法，计算一致性限度，评价两种检测结果的一致性。一致性限度应在临床所能接受的界值范围内。1.3.3采用回归分析对两种检测方法的一致性进行评价。应根据数据分布特点等因素选择适用的回归分析方法，如Passing-Bablok回归、Deming回归和最小二乘回归等。回归分析应重点观察回归方程的回归系数和截距等指标，计算回归系数和截距的置信区间。亦可同时对相关评价指标进行假设检验。1.3.4应特别针对医学决定水平附近的检测结果进行分析。1.4 ROC分析对于试验体外诊断试剂检测结果为定量或半定量数据，临床参考标准判断结果为定性结果的统计学分析，也可采用受试者工作特征（ROC）曲线的方法，以ROC曲线下面积反映试验体外诊断试剂检测的诊断价值，或同时比较两种试剂的诊断价值。对于体外诊断试剂的临床试验，采用ROC分析方式进行数据统计时仍应进一步以推荐的阳性判断值进行灵敏度、特异度等指标（及其置信区间）的评价。2. 定性检测的不一致样本分析在定性检测试剂临床试验中，如有试验体外诊断试剂与对比方法检测结果不一致的情况，应对不一致结果进行综合分析，说明是否影响对产品临床性能的判定；对检测结果不一致的样本可采用临床参考标准或其他恰当的方法进行分析，但该分析结果不应纳入原有统计分析。3. 如有必要，应对获得的数据集进行分层、分段统计。4. 纳入临床试验的样本不应随意剔除，应在临床试验方案中设定样本剔除标准；如有任何剔除，应在临床试验小结和报告中详细列出所有样本剔除的情形，并说明理由。5. 在体外诊断试剂临床试验的全过程中，生物统计学分析的结论非常重要，同时也要充分考虑到临床诊疗对于体外诊断试剂临床性能的要求；在产品安全有效性的评价中，应综合考虑评价结果的统计学意义及其所代表的临床意义。（六）样本量要求适当的样本量是保证体外诊断试剂临床性能得到准确评价的必要条件。体外诊断试剂临床试验的样本量与多种因素相关，包括评价指标、检测的可重复性、干扰因素、亚组间的差异性、以及被测物特点等。临床试验方案中应对临床试验需要的最低样本量进行估算，并说明依据。1. 关于样本量要求的基本考虑1.1临床试验样本量应满足统计学要求，应采用适当的统计学方法进行估算。1.2临床试验样本量的确定应考虑临床性能的各种影响因素，保证对临床性能的充分评价，如：受试人群应能够代表目标人群的各种特征，考虑到不同亚组中检测性能的评价需要，以及多种被测物（或多种亚型等）检测性能评价的要求，应在估算最低总样本量的基础上，保证各种组别/类型样本的例数满足要求。当体外诊断试剂临床性能预期在不同亚组的人群中有差异，且对某些重要亚组的临床性能需得到准确评价时，应对亚组样本量单独进行统计学估算。1.3如果试验体外诊断试剂适用于不同的样本类型，则还需考虑不同样本类型的样本量要求。采用不同样本类型检测相同被测物时，可能因其样本基质差异、被测物来源差异、被测物浓度水平差异、干扰因素差异以及采样部位差异等因素导致产品分析性能、临床性能以及适用人群、适应证、参考区间等方面的差异。针对不同样本类型应考虑上述差异造成的影响，确定合理的样本量要求。如不同样本类型在临床性能、适用人群、适应证、参考区间等方面存在显著差异，需针对不同的样本类型分别进行临床试验设计，包括分别进行样本量估算和统计学分析。如通过临床前研究证明不同样本类型之间存在分析性能差异，但不对临床性能造成显著影响，例如某些免疫学检测中的血清与全血样本，则临床试验中应以一种样本类型为主进行临床试验，样本例数满足统计学要求；其他样本类型适当纳入一定数量阳性和阴性样本，通过同源样本对比试验或与对比方法的比较研究进行临床性能的评价。如不同样本类型在样本基质、被测物来源、被测物浓度水平、干扰因素以及采样部位等方面几乎没有差异，且经临床前研究证明分析性能没有差异，例如某些检测中的血清和血浆样本，则临床试验中不同样本类型可进行汇总统计。1.4如果临床试验包含不同的临床试验目的，则需分别进行临床试验设计，包括分别进行相应的样本量估算。例如：临床试验目的包括：①评价试验体外诊断试剂与对比试剂的检测一致性研究；②评价试验体外诊断试剂用于疾病鉴别诊断的灵敏度和特异度，则针对上述两个临床试验目的，应分别进行临床试验设计，并估算最低样本量。1.5对于定量检测试剂，在线性范围内的各个浓度水平均应有一定量的样本例数，并着重考虑对医学决定水平的检测性能进行充分验证；对于定性检测试剂，临床试验样本则应包含一定数量的阳性判断值附近样本（如涉及）。2. 采用统计学方法进行样本量估算采用统计学公式进行样本量估算的相关要素一般包括评价指标的预期值、评价指标的可接受标准（如适用）、Ⅰ类和Ⅱ类错误概率以及预期的受试者脱落剔除率等。应在方案中明确用于样本量估算的评价指标。评价指标的预期值根据已有临床数据（基于目标人群样本）、小样本探索性试验（如有）的结果或其他适当的评价数据来设定，应在临床试验方案中明确这些参数的确定依据。一般情况下，Ⅰ类错误概率α设定为双侧0.05或单侧0.025，Ⅱ类错误概率β设定为不大于0.2。本文附件中举例说明几种常见的样本量估算方法，供参考。3. 应注意，样本量估算仅仅是基于统计学要求的最低样本量估计，临床试验样本量应以临床性能得到充分评价为目标，保证目标人群的各种特征均有充分数量的代表性受试者入组，从而使临床试验结果全面、真实地反映目标人群的情况。（七）偏倚的控制偏倚是指在临床试验方案设计、实施及结果分析时，有关影响因素所致的系统误差，致使对试验体外诊断试剂安全有效性的评价偏离真值。偏倚干扰临床试验得出正确的结论，在临床试验的全过程中均需防范其发生。1.盲法：体外诊断试剂的比较研究试验中应对试验体外诊断试剂和对比方法（如有）的试验操作者和结果评价者设盲，使其在试验过程中不知晓受试者的疾病诊断或其他相关检测结果等信息，从而避免引入偏倚。2.试验体外诊断试剂检测应与临床参考标准的判断或对比方法检测尽量同步进行，以避免因疾病进程不同或样本保存时间差异较大而造成临床试验结论偏离真值。3.在临床试验机构选择、受试者选择、试验过程、统计学分析等各个阶段均需进行偏倚的控制。例如：受试人群应尽可能代表目标人群的特征，以避免选择偏倚；不同临床试验机构在临床试验中应统一试验操作和判读标准等，以避免中心效应的发生。（八）临床试验设计中还需考虑的其他因素体外诊断试剂的一些固有特征可能影响临床试验设计中的关键要素，在进行临床试验设计时，应加以考虑，包括体外诊断试剂的检验原理、使用方法（包括对技能水平的要求等）、使用条件（使用者和使用环境）、使用中人为因素的影响等。例如：1.预期供消费者个人自行使用的体外诊断试剂，临床试验中，除需评价试验体外诊断试剂临床性能以外，还需评价无医学背景的消费者对产品说明书的认知能力，并证明无医学背景消费者与专业检验人员检测结果的一致性。2. 如果体外诊断试剂的检测操作和数据处理、解读等对使用者有专门的技能要求，则临床试验中对试验人员的技能水平、培训要求等应能够代表该产品上市后对预期使用者的要求。四、临床试验质量管理体外诊断试剂临床试验应符合《医疗器械临床试验质量管理规范》的相关要求，维护临床试验过程中受试者权益和安全，保证临床试验过程规范，结果真实、准确、完整和可追溯。临床试验质量管理应涵盖临床试验的全过程，包括临床试验的方案设计、实施、监查、稽查、检查，数据的采集、记录、保存、分析、总结和报告等。以下针对体外诊断试剂临床试验质量管理中需要特别关注的问题进行说明：（一）临床试验前管理1.临床试验前，应确保产品设计已定型，完成试验体外诊断试剂的分析性能评估、阳性判断值或参考区间研究、质量检验以及风险受益分析等，且结果应能够支持该项临床试验。2.临床试验中使用的试验体外诊断试剂按照医疗器械生产质量管理规范的相关要求生产且质量合格。（二）临床试验开展各临床试验机构原则上应当尽量同期开展临床试验，如在时间阶段上有较大的差异，应有合理的解释，确认采用了同一临床试验方案，并进行偏倚和中心效应分析。（三）数据与记录1. 在临床试验中，主要研究者应当确保将任何观察与发现均正确完整地予以记录。临床试验的源数据至少应当包括：1.1所使用的试剂和仪器的信息，包括名称、规格/型号、批号/序列号、数量、接收日期、储存条件、使用情况及剩余试剂的处理等。1.2受试者筛选入选记录、受试者基本信息（如性别、年龄、入组时间等）、临床诊疗信息、样本检验记录以及不良事件等。1.3临床试验用样本来源、编号、保存、使用、留存、销毁等各环节的完整记录。1.4 记录者的签名及日期。2. 临床试验源数据不得随意更改；确需作更改时应当说明理由，签名并注明日期。3. 样本管理及溯源：临床试验样本应由开展试验的临床试验机构提供，应具有唯一的可溯源编号，每一份样本应可溯源至唯一受试者（如有特殊情况应在方案和报告中说明）。4. 临床试验数据应具有可追溯性，临床试验报告、病例报告表、临床试验数据表等文件中的数据均应一致且可以追溯至源文件。（四）临床试验所需试剂管理临床试验中试验体外诊断试剂、对比试剂及其配套使用的其他试剂（例如：核酸提取试剂等）和仪器、设备等的运输、使用、储存等，均应符合相关要求。五、其他1. 对于特定的体外诊断试剂，具体的临床试验方法、统计方法、样本量估算等可能有特定的要求，申办者应根据具体情况进行科学的选择和设计。如有相关产品的技术审查指导原则，应参考其中的相关要求。2. 部分临床试验采用试验体外诊断试剂与核酸序列测定、GC-MS/MS等实验室检测参考方法进行比较研究，而这些方法并非临床常规检测技术，需要专门的设备仪器和试验条件，且大部分临床试验机构不具备相关检测条件。对于此类情况，申请人应尽可能选择具备相应条件的临床试验机构开展临床试验，确无检测条件的部分临床试验机构可将此部分测试委托给专门的测序机构、或具备一定检测资质的实验室进行检测，并对检测结果进行认可。产品注册申报时应提交临床试验机构与受委托机构的委托证明文件、对比方法的方法学研究资料和质控数据等。但不得委托申办者的实验室进行相关检测。由申办者直接委托的检测结果不得作为临床试验数据提交。附件：样本量估算方法举例附件样本量估算方法举例申办者应结合产品的具体特点、统计学分析模型等因素选择适当的样本量估算方法，并在方案中明确样本量确定的依据。同时应充分考虑可能的脱落剔除率等情况，合理设定样本量要求。这里举例说明几种样本量估算方法。一、定性检测的样本量估算举例1.评价指标有确定的临床可接受标准时，需证明产品评价指标满足可接受标准要求。此时可采用单组目标值法样本量公式估算最低样本量。公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为试验体外诊断试剂评价指标预期值。一般的，体外诊断试剂临床试验中，与已上市同类产品的对比试验均可根据临床需要设定适当的临床可接受标准，并采用上述公式进行最低样本量估算。例：定性检测试剂临床试验，采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品进行比较研究的方法，根据临床需求，阳性、阴性符合率应分别达到85%和90%，根据探索性试验结果，试验体外诊断试剂与对比试剂阳性、阴性符合率预期分别可达到90%和94%。阳性组（n+）和阴性组（n-）最低样本量估计分别为：根据以上估算，总样本例数预计为750例。按照脱落剔除率10%，则应至少入组834例受试者，实际入组受试人群中，阳性组和阴性组样本例数应分别满足上述n+和n-的最低要求。应注意，临床试验样本量除需满足上述统计学估算的最低样本量要求外，还应保证入组病例覆盖受试者的各种特征；如涉及不同样本类型，还需考虑不同样本类型的例数要求等。2.对于临床试验的参数估计中只保证评价指标满足期望精度水平（置信区间的宽度一定），而不设定临床可接受标准的情况，可采用如下公式：公式中n为样本量，Z1-α/2为置信度标准正态分布的分位数，P为评价指标预期值，Δ为P的允许误差大小。应注意，P和Δ的取值应有充分依据，除非有特殊理由，否则不建议设置Δ>0.05，当预期值更高时还应考虑更优的精度。采用上述公式，可根据灵敏度或特异度的预期值分别估算具有目标疾病状态的受试者（阳性）或不具有目标疾病状态的受试者（阴性）的样本量。例如：某项标志物检测试剂用于相关疾病的辅助诊断，通过对已有资料进行分析得知，该检测试剂的灵敏度预期为85%，特异度预期为90%，临床试验采用试验体外诊断试剂与临床参考标准进行比较研究的方法，评价试验体外诊断试剂的临床性能。允许误差Δ取值0.05，则具有目标疾病状态的受试者（阳性）最低样本量（n+）估计为：不具有目标疾病状态的受试者（阴性）最低样本量（n-）估计为：根据以上估算，总样本例数预计为334例。按照脱落剔除率10%，则应至少入组371例受试者，实际入组受试人群中，具有目标疾病状态的受试者（阳性）和不具有目标疾病状态的受试者（阴性）样本例数应分别满足上述n+和n-的最低要求。该临床试验中，除需满足最低样本量要求外，具有目标疾病状态的受试者（阳性）还应确保覆盖疾病的各种类型、不同疾病进程、不同疾病严重程度的病例；不具有目标疾病状态的受试者（阴性）则需涵盖临床特异度评价所需的各种受试者样本等。如果不同亚组人群预期灵敏度或特异度不同，还可能需要进行分层入组，并分别估算亚组样本量。3. 需要注意的是，当评价指标P接近100%时，上述两种样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算和统计学分析，如精确概率法等。二、定量检测的样本量估算对于定量检测，亦可针对适当的评价指标，选择适宜的统计学方法，进行样本量估算。临床试验方案中建议同时给出与所选定评价指标对应的临床可接受标准，并提供确定依据。

为加强医疗器械产品注册工作的监督和指导，进一步提高注册审查质量，国家药品监督管理局组织制定了《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）》《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则　第二部分：试验设计、实施质量保证》，现予发布。　　《国家药监局关于发布医疗器械动物实验研究和腹腔内置疝修补补片动物实验2项技术审查指导原则的通告》（2019年第18号）发布的《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则 第一部分：决策原则》同时废止。　　特此通告。　　附件：1.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）　　　　　2.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证　　　　　　　　　　国家药监局　　2021年9月18日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实《国家药品监督管理局 国家标准化管理委员会关于进一步促进医疗器械标准化工作高质量发展的意见》，进一步完善医疗器械标准化组织体系，国家药监局决定成立全国医疗器械临床评价标准化技术归口单位，现予公布，组成方案见附件。　　特此公告。　　附件：全国医疗器械临床评价标准化技术归口单位组成方案　　国家药监局　　2021年9月15日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

　为指导体外诊断试剂的临床评价工作，根据《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号），国家药监局组织制定了《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》（见附件），现予发布。　　特此通告。　　附件：免于临床试验的体外诊断试剂 临床评价技术指导原则　　国家药监局　　2021年9月18日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。附件免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则一、编制目的对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人应采用非临床试验的方式确认产品满足使用要求或者预期用途，包括将待评价试剂与境内已上市产品进行同品种方法学比对研究，证明待评价试剂与已上市产品实质等同；或采用待评价试剂与参考测量程序或诊断准确度标准进行比较研究的方式，考察待评价试剂与参考测量程序或诊断准确度标准的符合率/一致性。本指导原则旨在为申请人对免于临床试验的体外诊断试剂临床评价提供技术指导，同时为药品监督管理部门对该部分资料的技术审评提供参考依据。二、适用范围本指导原则适用于列入免于临床试验体外诊断试剂目录（以下简称“目录”）产品的临床评价。对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人应提交申报产品与“目录”对应项目的对比资料，该资料应能证明申报产品与“目录”所述的产品具有等同性。对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人可依据本指导原则的要求进行临床评价，也可依据《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求进行临床试验。三、基本原则对免于临床试验的体外诊断试剂，申请人可将待评价试剂与境内已上市产品进行比对，证明待评价试剂与已上市产品实质等同，或与参考测量程序/诊断准确度标准检测结果具有良好的一致性。此处所述实质性等同，指预期用途相同，且具有相同的安全性与有效性。申请人应采用最终定型的试剂进行临床评价。进行临床评价之前，应确定产品的基本性能，通常包括适用的样本类型、特异性、精密度、检出限和/或定量限、测量区间、阳性判断值、参考区间等，以便为待评价试剂进行临床评价提供依据。如通过临床评价无法证明待评价试剂与境内已上市产品实质等同，或与参考测量程序/诊断准确度标准检测结果具有良好的一致性，应通过临床试验的方式对申报试剂进行评价。四、具体要求（一）同品种方法学比对研究1.对比试剂的选择免于临床试验的体外诊断试剂，如采用本指导原则所述方式进行方法学对比，应通过比对分析确定与待评价试剂相适宜的境内已上市产品作为对比试剂。申请人应首先对待评价试剂与境内已上市产品的预期用途进行比对分析。预期用途是指体外诊断试剂的一般用途或功能，包括样本类型、被测物和适应证等。适应证是指体外诊断试剂诊断、预防、预测、治疗监测或预后观察的疾病或状态，包括适用人群。如待评价试剂的预期用途在境内已上市产品的预期用途范畴内，则认为二者具有相同的预期用途。如待评价试剂与境内已上市产品的预期用途存在功能差异（如：分别用于辅助诊断和治疗监测）、适用人群差异（如：分别用于成人和儿童）等，则认为二者具有不同的预期用途。预期用途相同时，申请人需继续对二者的基本原理、性能指标、阳性判断值、参考区间等进行比对分析。如存在差异，申请人还需进一步评估差异是否会对人体样本的检测性能产生明显差异。如二者间的差异不会对人体样本的检测性能产生明显影响，则认为具有可比性。如二者的基本原理（方法学）差异较大或性能指标差异较大等，应详述差异对人体样本的检测性能的影响。综上，对比试剂需满足以下条件：（1）境内已经取得上市许可；（2）与待评价试剂具有相同的预期用途；（3）对于定量试剂，对比试剂与待评价试剂的检测结果应具有相同的计量单位或二者之间的计量单位可相互转化；（4）优先选择与待评价试剂检测结果偏差较小的试剂，不建议选择性能劣于待评价试剂的作为对比试剂。2.试验地点试验过程由申请人进行管理并负责试验数据的真实性、合规性及完整性。境外申请人如需进行中国境内开展的方法学比对研究，应通过其在中国的代理人在中国境内开展试验。申请人也可以提交在境外完成的试验资料，资料内容应满足本指导原则的技术要求。申请人还应充分考虑流行病学差异、受试人群的差异、使用的环境与条件差异等对研究结果产生的可能影响。必要时，申请人应针对差异因素在我国境内进行补充研究。3.试验人员试验操作人员应为具有相应试验能力的专业技术人员，并熟悉待评价试剂和对比试剂的检测流程。4.试验样本应采用与预期用途声称样本类型一致的人体样本进行试验，样本背景信息应清晰，样本来源应可溯源。样本背景信息包括但不限于：样本来源、唯一且可追溯的编号、样本类型和其他与该检测相关的背景信息（如年龄、性别、干扰因素等）；对于试剂检测结果有明确疾病指向的产品，其纳入的样本所来源的病例应有明确的临床诊断信息。样本采集方式及稳定性应符合待评价试剂和对比试剂说明书有关要求。原则上，应采用临床真实样本进行研究。当遇真实样本浓度无法覆盖检测范围时，应充分阐述无法获得的依据，酌情采用从类似病史患者获取的混合样本，一般而言，混合样本不应超过总样本量的20%。如特定的临床样本无法获得，可适当采用稀释或者经处理去除分析物获得低浓度样本、添加分析物获得高浓度样本等人工制备样本。人工制备样本应充分考虑样本的背景信息，基质效应等影响因素。5.试验时间试验应考虑到临床实际使用情况和日间精密度影响，在保证符合样本稳定性的条件下，设定合理的持续时间，如3～20天，应对所有样本进行编盲，采用待评价试剂和对比试剂分别进行随机检测，整个试验应有质量控制。6.试验方法试验方法可参考境内外有关方法学比对的技术指导文件，并重点关注以下内容。6.1定量产品6.1.1样本要求应选择浓度覆盖线性/测量区间的预期适用人群样本和干扰样本进行研究。研究应纳入一定数量样本，一般不少于100例，并注意医学决定水平和测量区间内的各个浓度水平均应包含一定数量的样本。试验前应预先设定可接受偏倚的限值，如比对研究试验结果无法达到预设标准，可适当扩大样本量进行评价。如果待评价试剂与比对方法对不同人群亚组表现出不同的性能，则应对不同的人群亚组进行分层统计，每个人群应分别纳入至少100例样本。如果待评价试剂对不同的人群具有不同的参考区间，则应对不同的人群进行分层统计，每个人群应分别纳入至少100例样本。注意：此处不包含已知的生理变化（如女性生理周期、性别、年龄等），产生的不同参考区间的情形。申请人还应根据产品的预期用途，适用人群、临床适应证、不同亚群基因型分配、临床使用中的可接受标准等综合情况充分考虑各种影响因素，采用合理的方法确定样本数量。6.1.2数据剔除在数据收集过程中，应对所有数据及时记录并检查。如确定某些异常结果由可解释、可接受的原因引起，应记录原因并将其剔除出数据分析。如不能确定原因，须将原始结果保留在数据集中。6.1.3统计分析申请人应综合考虑数据特征等因素，确定具体的统计分析方法，并提供其选择依据。定量产品的统计分析通常采用如下顺序进行。6.1.3.1数据作图与审查完成数据收集后，应先绘制散点图和差异图，对数据进行分析和审查，观察数据是否覆盖了线性/测量区间以及是否存在离群值，并初步了解待评价试剂和对比试剂测量值之间的潜在变异特征，确定如何更好地表征这些差异。散点图和差异图可显示待评价试剂和对比试剂的比较结果。其中，散点图应显示所有数据，其x轴表示对比试剂的测量结果，y轴表示待评价试剂的测量结果，x轴和y轴应使用相同的数值范围和间距。差异图的x轴表示测量浓度（如：待评价试剂和对比试剂的测量平均值），y轴表示待评价试剂和对比试剂测量值的差值（如：二者的绝对差值或百分比差值）。申请人可根据具体情况选择特定类型的差异图，具体可参考国内外相关指南文件。6.1.3.2计算相关系数或决定系数6.1.3.3回归分析应根据散点图和差异图判断数据是否满足相应的假设前提，并据此确定最佳的回归分析方法。常见的回归分析方法包括Deming回归、Passing-Bablok回归分析和最小二乘回归等。回归分析一般包括：获得线性回归方程 ，b是回归系数，a是截距，x代表对比试剂的检测结果，y代表待评价试剂的检测结果，并计算回归系数及截距的95%可信区间。亦可进行假设检验评价二者偏倚。一般对回归方程中的截距a和回归系数b进行假设检验。6.1.3.4 评价待评价试剂与对比试剂的偏倚应通过区间估计评价待评价试剂与对比试剂的偏倚。一般将医学决定水平处的预期偏倚及其95%可信区间与申请人声称的可接受偏倚的限值进行比较。可接受偏倚的限值由申请人咨询临床机构后根据临床需求设定，或者参考相关的国内外标准等设定。如果预期偏倚的95%可信区间未超出申请人声称的可接受偏倚的限值，说明待评价试剂与对比试剂的检测结果符合预期偏倚标准。如果预期偏倚的95%可信区间超出申请人声称的可接受偏倚的限值，但包含可接受偏倚的限值，此时申请人应继续通过扩大样本量和/或额外对样本进行分析等方式，评价待评价试剂与对比试剂的检测结果的偏倚是否可接受。6.1.3.5定量产品统计分析中应注意的问题（1）如出现离群值，应对离群值产生原因进行分析，并进行两次统计分析（包括/不包括离群值），如两次统计分析的结果不一致，应进行合理分析。（2）相关系数仅能表示待评价试剂与对比试剂线性相关关系的密切程度，而非一致性，因此，不能仅采用相关系数评价二者的一致性。（3）应在散点图上显示两条直线，一条为y=x的直线，另一条为拟合回归直线。6.2定性产品6.2.1样本要求样本所来源的病例应能代表预期适用人群。研究应纳入一定数量的阳性样本和阴性样本，一般各不少于50例，并注意包含一定数量的阳性判断值附近的样本和干扰样本。研究样本数量将影响可信区间宽度，扩大样本量，将获得更窄的可信区间。申请人应根据产品的预期用途、适用人群、临床适应证、不同亚群基因型分配、临床可接受标准等综合情况充分考虑各种影响因素，采用合理的方法确定样本数量。6.2.2数据收集期间检查在数据收集过程中，应对所有数据及时记录并检查。如确定某些异常结果由可解释的原因引起，应记录原因并将其剔除出数据分析。如不能确定原因，须将原始结果保留在数据集中。6.2.3统计分析申请人应综合考虑数据特征等因素，确定具体的统计分析方法，并提供其选择依据。评价待评价试剂与对比试剂的一致性。以R×C表的形式总结待评价试剂和对比试剂的检测结果，并据此计算二者的阳性符合率、阴性符合率和总符合率。同时，计算阳性符合率、阴性符合率和总符合率的双侧95%可信区间。以下表1给出建议采用的2×2表样例：表1 待评价试剂和对比试剂的2×2表对比试剂阳性 阴性总计待评价 阳性试剂 阴性 a b c da+bc+d总 计 a+c b+da+b+c+d阳性符合率=100%× a/（a+c）阴性符合率=100% ×d/（d+b）总符合率=100% ×（a+d）/（a+b+c+d）还可同时进行假设检验评价二者一致性， 如进行Kappa检验，并计算Kappa值的双侧95%可信区间等。6.2.4不一致结果的处理待评价试剂与对比试剂的不一致可能源于待评价试剂或对比试剂的误差，不一致结果可通过“诊断准确度标准”或其他合理方法进行确认并分析原因，确认结果不应纳入统计分析。6.3半定量产品本指导原则所述半定量产品一般指结果报告为多个等级（如：阴性、+、++或+++）的试剂。该类产品的样本要求、试验时间和顺序等，可参考定量或定性产品的相关要求，具体视产品特点而定。半定量产品所采用的统计分析方法也应视情况而定，一般可采用如下方法评价待评价试剂与对比试剂的一致性。首先，采用R×C表示待评价试剂与对比试剂的检测结果。在R×C表中，待评价试剂与对比试剂的等级数为多个等级，且二者的等级数相等，如“阴性，+，++”等。然后，计算二者在各等级的单项符合率、总符合率及95%可信区间，还可同时进行假设检验，如Kappa检验，并计算Kappa值的双侧95%可信区间等。6.4不同样本类型如果待评价试剂包括几种样本类型，应进行样本适用性研究。对于研究中显示可比的样本（如血清和血浆），可仅选择一种样本类型进行方法学比对研究。对于研究中显示不可比的样本（如：血液和尿液样本），应根据本指导原则，各选择不少于100例样本，对每种样本类型分别进行方法学比对研究。此处所述可比样本，一般指：性能指标相同、阳性判断值相同、预期人群一致、临床意义相同。反之，则应视为不可比样本。6.5统计分析中应注意的问题6.5.1样本剔除应有合理理由，不可随意剔除。如确需剔除，应说明剔除数量及理由。6.5.2应参考权威技术指南等，根据产品适用的统计分析模型，计算斜率、截距、医学决定水平的预期偏倚、阳性符合率、阴性符合率、总符合率及其95%可信区间等。6.5.3如比对研究采用稀释或者经处理去除分析物获得低浓度样本、添加分析物获得高浓度样本等人工制备样本时，应进行两次统计分析（包括/不包括人工制备样本），并对统计结果进行合理分析。（二）与参考测量程序或诊断准确度标准进行比较研究如有参考测量程序或诊断准确度标准，也可参照本指导原则“（一）同品种方法学比对研究”章节相关要求，采用待评价试剂与参考测量程序或诊断准确度标准进行比对研究。参考测量程序指被接受作为提供适合其预期用途的测量结果的测量程序。诊断准确度标准指使用一种方法或联合多种方法，包括实验室检测、影像学检测、病理和随访信息在内的临床信息，来界定状况、事件和关注特征有无的标准。（三）变更事项相关的方法学比对研究对于变更事项相关的方法学比对研究，一般采用变更后产品与变更前产品进行比对研究。如变更后产品与变更前产品不具有可比性，应采用变更后产品与其他已上市产品进行方法学比对研究，具体要求可参考本指导原则。五、临床评价报告要求报告应至少包括如下内容：待评价试剂与对比试剂/参考测量程序或诊断准确度标准的描述性比对分析以及比对性能数据。报告应由试验人员签字，并由申请人和/或代理人签章。（一）描述性比对分析如采用同品种方法学比对研究，申请人应提交待评价试剂与对比试剂的详细比对分析资料，应详述二者的异同，并提交异同来源的支持资料。如二者存在差异，申请人还应提交差异是否会对人体样本的检测性能产生明显影响的评估资料。比对分析项目包括但不限于附件所列项目，若存在不适用项目，应说明不适用的理由。如采用参考测量程序或诊断准确度标准作为对比方法，申请人应详细说明选择参考测量程序或诊断准确度标准作为对比方法的理由，并提交所选参考测量程序或诊断准确度标准的详细资料，包括操作方法、判定标准等。（二）比对性能数据比对性能数据应对试验设计、试验实施和统计分析等情况进行清晰的描述，至少包括如下内容。1.基本信息。包括但不限于：申请人名称、试验人员、试验时间及地点、待评价试剂名称、对比试剂/参考测量程序或诊断准确度标准、配套使用的其他试剂/仪器的产品名称、生产企业、规格/型号和批号等。2.试验设计。详细说明样本入组、排除和剔除标准、样本量、统计分析方法的选择等内容。3.试验实施情况，具体包括：3.1样本选择情况，包括例数和样本分布等。3.2试验过程描述。4.试验管理，包括参加人员、质量控制情况、数据管理、出现的问题及处理措施等。5.统计分析及评价结果总结。根据确定的统计方法对检测结果进行统计分析，对产品的性能进行合理评价。应详细说明申请人声称的可接受偏倚的限值或可接受一致性的限值的确定依据，并详细说明统计分析中各计算公式及其来源、以及选择的理由。如涉及统计软件，应明确所采用的统计软件及软件版本号。6.数据汇总表应以表格形式对入组样本进行汇总描述，至少包括以下内容：可溯源样本编号、样本类型、待评价试剂和对比试剂或参考测量程序/诊断准确度标准的检测结果、样本背景信息（如适用）等。数据汇总表应由操作者签字，并可溯源。申请人应保存所有原始试验数据备查。六、其他资料除以上评价报告外，有关待评价试剂对人体样本检测性能评价的相关文献，可作为补充资料提交。附件：待评价试剂与对比试剂的比对分析项目附件待评价试剂与对比试剂的比对分析项目比对项目 对比试剂 待评价试剂 异同1.预期用途（1）适用人群（2）样本类型（3）被测物（4）适用的疾病/状态（5）使用环境2.基本原理3.主要组成成分4.阳性判断值或参考区间5.检验方法6.性能要求：如（1）检出限和/或定量限（2）线性/测量区间（3）精密度（4）干扰和交叉（5）HOOK效应（如有）7.各种对照/质控8.结果报告形式注：比对项目包括但不限于上述项目，可根据实际情况增加。

各省、自治区、直辖市药品监督管理局，新疆生产建设兵团药品监督管理局：　　为贯彻落实党中央、国务院关于高值医用耗材集中带量采购工作的决策部署，保障人民群众用械安全，国家药监局制定了《加强集中带量采购中选医疗器械质量监管工作方案》，现印发给你们，请结合工作实际认真贯彻实施。　　请各省级药品监管部门立即组织对本辖区内人工关节国家集中带量采购中选企业开展专项检查，对中选品种开展专项抽检，专项检查和抽检情况于2021年底前报国家药监局器械监管司。附件：加强集中带量采购中选医疗器械质量监管工作方案国家药监局综合司2021年9月18日附件加强集中带量采购中选医疗器械质量监管工作方案高值医用耗材集中带量采购工作是党中央、国务院的重要决策部署，是深化医疗保障制度改革、破解人民群众看病贵问题的有效手段。国家医疗保障部门已会同相关部门开展了冠脉支架、人工关节集中带量采购工作，省级医疗保障部门对冠脉球囊、人工晶体等品种进行了集中带量采购。为深入贯彻药品安全“四个最严”要求，推动中选企业全面落实主体责任，切实保证中选品种质量安全，制定本方案。一、工作目标以国家组织高值医用耗材集中带量采购中选品种为重点，各省级药品监管部门应当将中选企业纳入重点监管。对省级组织的高值医用耗材集中带量采购中选品种，中选企业所在地省级药品监督管理部门也应当切实落实属地监管责任，及时主动收集辖区内企业中选信息，并将其纳入重点监管。通过全面落实中选企业的质量安全主体责任和药品监管部门的属地监管责任，实现中选企业全覆盖检查和中选品种全覆盖抽检，切实保障集中带量采购中选品种质量安全。二、工作重点（一）全面落实中选企业主体责任各省级药品监管部门要指导督促本辖区中选企业，切实落实主体责任。一是及时报送中选信息。中选企业应当切实落实主体责任，及时向所在地省级药品监管部门报告集中带量采购中选情况，进口医疗器械注册代理人也应当及时向所在地省级药品监管部门报告中选情况。二是加强质量管理。按照医疗器械法律法规和生产质量管理规范要求，持续完善质量管理体系，提升企业质量管理水平，强化原材料审核和供应商管理，认真排查生产环节风险隐患，切实加强生产过程、质量控制和成品放行环节的管控，采取有效措施保证产品质量符合强制性标准以及经注册的产品技术要求。三是认真开展不良事件监测。落实不良事件有关法规要求，加强不良事件的收集、上报、分析和处置，强化中选产品全生命周期风险管理。四是建立健全追溯体系。按照医疗器械唯一标识实施工作要求，开展产品赋码、数据上传和维护工作，鼓励中选企业基于唯一标识建立健全追溯体系，做好产品召回、追踪追溯等有关工作。（二）切实加强对中选企业监督管理各省级药品监管部门要切实履行属地监管责任。一是加强辖区内中选企业的日常监管，实施清单管理，建立监管台账，监管责任要明确到人，动态掌握中选企业和产品相关信息，实现“一企一档”管理。二是加强对中选企业的监督检查，每年实现全覆盖检查，原则上采取飞行检查的形式，针对检查发现的问题建立台账，逐一明确整改时限，督促企业按时完成整改，逐项销账。三是每季度对中选企业进行调度，要求每家企业逐一汇报体系运行情况和产品质量状况，根据调度情况针对性制定工作计划。四是将中选企业质量管理体系运行情况和中选品种质量状况纳入风险会商，尤其关注低价中标、降价幅度较大或者中选后发生变更的企业和品种，坚持问题导向，督促企业全面排查生产环节风险隐患，并采取针对性的监管措施，切实保证产品安全、有效。五是定期组织开展专项培训，抓住企业负责人、管理者代表等“关键少数”，对医疗器械最新法律法规、产品标准、监管工作要求等进行讲解和考核，考核成绩纳入企业信用档案。（三）扎实做好流通使用环节监督检查各省级药品监管部门督促指导本辖区市县级负责药品监督管理的部门监督相关中选品种配送单位和使用单位落实医疗器械流通使用环节质量管理责任。中选品种配送单位要严格执行医疗器械经营质量管理规范，采取有效措施，确保中选品种运输、贮存过程符合产品说明书或者标签标示要求，做好运输、贮存的相关记录。市县级负责药品监督管理的部门要结合《医疗器械经营企业分类分级监督管理规定》，对中选品种配送单位实施重点监管，组织每年检查不少于一次。相关医疗机构要严格按照《医疗器械使用质量监督管理办法》要求，做好中选品种采购、验收和储存等质量管理工作，确保中选品种在流通、使用环节的质量安全和可追溯。市县级负责药品监督管理的部门要按照《医疗器械使用质量监督管理办法》要求，制定检查计划，确定检查重点、频次和覆盖率。（四）认真开展中选品种质量抽检各省级药品监管部门要持续跟踪和关注集中带量采购中选品种，科学制定省级医疗器械抽检方案，对辖区内中选品种在生产环节和进口医疗器械注册人指定代理人处开展全覆盖质量抽检。对于检验结果不符合强制性标准或者不符合产品技术要求的，初检机构应当在出具检验报告后第一时间将电子检验报告发至组织抽检的省级药品监管部门。相关省级药品监管部门要及时通知中选企业采取风险控制措施，并跟踪督办。符合立案条件的，要及时立案查处。各省级药品监督管理部门要高度重视，持续强化医疗器械检验检测能力建设，不断适应和满足监管要求。本省医疗器械检测机构暂不具备相应产品检验资质的，可以委托其他省份有资质的检测机构承检。相关省份省级医疗器械检验检测机构要积极配合，提供便利。（五）持续加强不良事件监测各省级药品监管部门在对中选企业开展质量体系检查时，应将企业开展不良事件监测工作情况纳入重点检查内容，根据《国家药监局综合司关于印发医疗器械注册人备案人开展不良事件监测工作检查要点的通知》要求，每年至少开展一次检查，督促指导企业提高不良事件监测能力和水平。省级不良事件监测机构要将中选品种作为监测重点，密切关注相关产品的预警信号和风险信息，指导企业及时开展产品风险信号评价，督促企业按季度向监管部门报告不良事件监测及风险评价情况，每年报送总结报告。中选企业应当确定专人负责医疗器械不良事件监测工作，并将负责人名单报送至省级监测机构，建立有效信息收集渠道，通过企业网站、用户随访、用户投诉收集、文献报道等途径，加强对中选品种不良事件收集和上报，并按相关要求做好调查、分析和评价工作。使用中选品种的医疗机构，发现可疑医疗器械不良事件的，应当按照法规要求及时告知中选企业并通过国家医疗器械不良事件监测信息系统报告。（六）严肃查处违法违规行为各省级药品监管部门要突出强化问题治理，在监督检查、抽检、不良事件监测等各项监管工作中，对发现问题的中选企业和品种，要采取责令停产、召回、约谈企业法定代表人等措施；涉嫌违法违规行为的，要按照新《医疗器械监督管理条例》要求，依法严肃查处，严格落实行政处罚到人的各项要求；强化行刑衔接工作，涉嫌犯罪的依法移送公安机关追究刑事责任；强化行纪衔接工作，以强监督促强监管；对各种违法违规行为要严查到底，形成有力震慑。三、工作要求（一）提高政治站位，强化责任落实。各级药品监管部门要充分认识集中带量采购中选医疗器械质量监管工作的重要性，从政治和全局的高度，切实把思想认识统一到党中央、国务院的决策部署上来，全面落实属地监管责任，全面压实中选企业主体责任，抓实抓细各项监管措施，严守质量安全底线，全力保障中选品种质量安全。（二）建立长效机制，提升监管效能。各省级药品监管部门要结合辖区实际情况细化各项措施，做好任务分解，制定针对性的实施方案，加强统筹协调，建立切实有效的中选品种长效监管机制。要创新监管方式方法，充分利用信息化手段，综合运用监督检查、抽检监测、稽查办案、投诉举报等多方面信息，实施精准监管，提升监管效能。（三）健全沟通机制，加强协调联动。各省级药品监管部门要加强与卫生健康、医疗保障等部门的协调配合和信息沟通，在监管工作中发现中选品种可能存在质量安全隐患的，要及时通报相关部门，有效控制风险；督促企业落实供应保障责任，严格执行停产报告有关要求，实现医疗、医保、医药“三医联动”，形成部门监管合力。（四）加强信息公开，推进社会共治。各省级药品监管部门要依法公开有关监管信息，提高监管工作透明度；要加强舆情监测处置工作，对舆情按程序要求进行认真评估、科学研判，妥善应对舆情热点问题，及时回应社会关切；要充分发挥医疗器械行业组织作用，加强行业自律，树立先进典型，促进中选企业全面提升质量管理水平。各省级药品监管部门在监管工作中遇到重大问题应当及时向国家药监局报告。国家药监局将适时对各省级药品监管部门工作情况进行督导检查。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。