为进一步规范定量检测体外诊断试剂的管理，国家药监局器审中心组织制定了《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年8月26日定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则分析性能评估资料是评价产品安全有效性的重要支持性资料之一。科学合理地开展产品的分析性能评估，确定产品的各项分析性能指标，是产品设计开发的关键过程。本指导原则旨在指导注册申请人对定量体外诊断试剂进行充分的分析性能评估，并整理形成注册申报资料，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对定量检测体外诊断试剂分析性能评估的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则所述定量检测体外诊断试剂是指可测量分析物（analyte）的量或浓度并以适当单位的数字量值表达结果的试剂，其产品预期用途一般描述为“本产品用于体外定量检测某样本中的分析物浓度或含量等”。本指导原则不适用于基于量值检测并通过阈值判断结果的定性检测试剂或半定量检测试剂。本指导原则主要描述定量检测体外诊断试剂分析性能评估的原则性要求，如申报产品已有针对性的具体指导原则，其分析性能评估可同时参照相应产品的指导原则进行。本指导原则适用于定量检测体外诊断试剂，产品分类编码为6840。本指导原则适用于进行相关产品注册和变更注册的分析性能评估，包括申报资料中的部分要求，其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关法规的要求。二、注册审查要点（一）分析性能评估的总体要求1.检测系统的要求体外诊断试剂的检测系统是指由样本处理用产品、检测试剂、校准品、质控品、检测设备等构成的，可完成样本从处理到最终结果报告所有阶段的组合。应采用完整、确定的检测系统进行分析性能评估。2.试剂要求分析性能评估用试剂应为原材料和生产工艺经过选择和确定后，在有效质量管理体系下生产的体外诊断试剂产品。申请人研发实验室配制试剂的分析性能评估资料不作为注册资料提交。3.操作要求操作者应能正确、熟练地进行试剂、方法及样本相关的操作，按照产品说明书等相关要求进行校准和质控程序，质控符合要求后，按试验方案进行试剂的分析性能评估。4.适用机型的要求如果试剂适用不同的机型，需要在不同机型上分别进行分析性能评估。应采用一个或多个机型，进行充分的试剂分析性能建立研究，对于其他机型，应分析各适用机型的工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等，如基本相同，可基于风险分析对已建立的分析性能指标进行合理验证。所有适用机型验证的分析性能应基本一致，如不同机型对某一检测项目的某一分析性能存在差异，应针对该差异采用不同机型进行充分的分析性能建立研究。5.包装规格的要求如试剂包含不同包装规格，需对各包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行分析性能评估；如不同规格间不存在性能差异，需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响，采用具有代表性的包装规格进行分析性能评估。6.样本要求用于分析性能评估的样本，应尽量与预期适用的真实临床样本一致，并按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。如特定浓度的样本难以获得，可采用不同浓度的样本及阴性样本进行混合；如特定型别的样本难以获得，可合理采用标准菌株或毒株、临床分离培养物等。（二）分析性能评估项目的具体要求定量检测体外诊断试剂的分析性能一般包括正确度，精密度，包容性，空白限、检出限及定量限，分析特异性，高剂量钩状效应，测量区间及可报告区间，适用的样本类型等。产品的准确度（accuracy）与正确度和精密度有关。申请人应设计合理的试验方案，对各项分析性能进行充分评估。1. 正确度（trueness）正确度由系统测量误差决定，通常用偏倚（bias）表示。根据检测试剂的实际情况，参考物质、比较测量程序等的可获得性，申请人可选择下述方法进行正确度评价。应提供正确度评价用物质或比较测量程序的基本信息和选择依据。1.1使用参考物质的正确度评价参考物质的值可作为参考量值，用于评估试剂检测结果的偏倚。推荐的参考物质包括：具有互换性的有证参考物质，公认的参考品、标准品，参考测量程序赋值的临床样本。不可采用产品校准品、申报试剂检测系统定值的质控品进行正确度评价。建议采用2～3个水平的参考物质，代表试剂测量区间内的不同浓度，其中应包括医学决定水平或参考区间上/下限附近的浓度。进行多次重复检测，采用检测结果平均值与参考量值计算偏倚。如参考物质只有1个水平，且无合理稀释方法，亦可在说明原因的基础上，仅采用1个水平的参考物质进行正确度评价。1.2方法学比对采用申报试剂与合理的比较测量程序同时检测临床样本，通过两者的比对研究和偏倚估计，进行申报试剂的正确度评价。比较测量程序可选择同类试剂或者参考测量程序。临床样本的浓度水平应覆盖申报试剂的测量区间。在性能建立时，建议对每个样本重复检测，以平均值或中位数进行回归分析，并评价医学决定水平或参考区间上/下限浓度的偏倚。1.3回收试验对于可获得标准溶液、标准物质或分析物纯品的试剂（例如部分临床化学检测试剂），可采用回收试验进行正确度评价。将标准溶液、标准物质或分析物纯品加入临床样本中，配制成回收样品，进行检测。标准溶液、标准物质的体积与临床样本的体积比应不会产生基质的变化，一般加入体积不超过总体积的10%。检测至少3个水平的回收样品，代表试剂测量区间内的高、中、低浓度，其中应包括医学决定水平或参考区间上/下限附近的浓度。每个浓度应进行多次重复检测，采用检测结果平均值计算回收率。2. 精密度（precision）精密度由随机测量误差决定，通常用标准差、方差或变异系数表示。影响精密度的条件包括：操作者、测量仪器、测量程序、试剂批次(lot)、校准（校准品批次，校准周期）、运行（run）、时间、地点、环境条件（实验室温度、湿度、空气质量、管理等）等。精密度包括重复性、中间精密度和再现性。重复性指在重复性条件下的精密度，包括相同测量程序、相同操作者、相同测量系统、相同操作条件和相同地点，并且在短时间段内对同一或相似被测对象重复测量。重复性条件代表基本不变的测量条件，此条件产生测量结果的变异最小。再现性又称实验室间精密度，指在包括了不同地点、不同操作者、不同测量系统的测量条件下对同一或相似被测对象重复测量的精密度，其中不同测量系统可使用不同测量程序。再现性条件代表最大改变的测量条件。重复性和再现性是精密度的两种极端情况，界于两种极端情况之间的精密度，称为中间精密度，指在包括相同的测量程序、相同地点的测量条件下对相同或相似的被测对象在一长时间段内重复测量的精密度，可包含其他相关条件的改变，例如不同操作者、试剂批号等。实验室内精密度考虑了体外诊断试剂在医学实验室使用过程中的运行、时间等影响因素，归类为中间精密度的一种情况。应根据各测量条件对检测结果影响程度的分析，设计合理的精密度试验方案进行评价，包括重复性、实验室内精密度、实验室间精密度和批间（lot-to-lot）精密度。精密度研究用样本一般为临床实际检测样本或其混合物。样本浓度一般包括测量区间高、中、低在内的3～5个水平，应有医学决定水平或参考区间上/下限浓度附近的样本。精密度研究可能涉及多天、多地点检测，应确保样本的稳定性和一致性，可将样本等分保存。3.包容性（inclusivity）对于病原体检测试剂，应验证申报试剂具有检出不同亚群（组）、血清型或基因型的能力。对于部分人类基因检测试剂，应验证申报试剂可检出中国人群已知的常见基因型别和突变位点。应采用略高于检出限浓度的各型别样本进行重复检测研究。建议采用样本为灭活的临床样本或标准菌株/毒株。对于罕见的型别可根据推荐度依次选用：假病毒（病原体检测适用）、细胞株（人类基因检测适用）、人工克隆或合成的DNA、RNA或蛋白。应提供各个研究样本的来源、性质确定方法及浓度等信息。4. 空白限、检出限及定量限 定量检测体外诊断试剂对样本浓度下限的检出能力指标包括空白限（LoB）、检出限（LoD）及定量限（LoQ）。申请人应根据产品的具体情况选择适用的方法进行检出能力的研究，如产品不适用于LoB、LoD和LoQ的概念，应提供充分说明。4.1 空白限、检出限及定量限的建立LoB，LoD，LoQ的建立需分别选择多个独立的样本（空白样本、低浓度水平样本、已知浓度的低水平样本），在多天内进行研究。LoB一般由多个独立的空白样本（无分析物）的检测结果计算获得；LoD一般由多个独立的低浓度（含有分析物）样本的检测结果，结合LoB进行计算获得。应根据具体产品的原理、检测结果差异和数据分布，选择合理的试验方案和统计分析方法。对于空白样本检测结果为阴性或零，LoD浓度样本在预设概率下（例如95%）检测结果为阳性的试剂，可采用对多个已知分析物浓度的样本进行系列稀释后重复检测获得LoD，例如病原体核酸检测试剂，采用95%阳性检出率作为其LoD。对于分析物包括不同型别的检测试剂，应纳入所有代表型别的样本，分别计算各型别的LoD，取最大值作为申报试剂的LoD。罕见型别可在LoD建立过程中评估，亦可在验证过程中进行确认。LoQ应满足预设准确度指标，即考虑偏倚和精密度的要求。偏倚可通过检测具有可接受参考量值的样本进行评估，所以需获得已知浓度的低水平样本，例如本文（二）1.1中所述参考物质。如涉及将样本稀释至低浓度水平，应确保稀释液不引起明显的基质效应，且在低浓度区间呈线性。精密度的评估可根据检测试剂及其应用确定其测量条件，一般应至少包括重复性和日间精密度。在某些情况下，如无法在合适的低水平分析物浓度下确定偏倚，可采用其他合理的替代方法评估LoQ，例如研究试剂精密度达到特定要求时的最低分析物浓度。建议仅在无法确定偏倚时采用替代方法，并且应设置较为严格的精密度要求。4.2空白限、检出限及定量限的验证LoB，LoD，LoQ的验证需各选择至少2个样本（空白样本、检出限浓度样本、定量限浓度样本），在多天内进行试验。每个试剂批次至少需要获得20个检测结果，计算符合要求的检测结果比例，如果比例符合统计学要求/预设的临界值，则4.1建立的LoB，LoD，LoQ得到验证。一般来讲，LoB总是低于LoD，而LoD则低于或等于LoQ。5. 分析特异性（analytical specificity）分析特异性受干扰（interference）和交叉反应（cross-reactivity）的影响。申请人应分析待测样本中及试剂使用过程中潜在的干扰物质和交叉反应。5.1干扰试验可采用添加干扰物质的样本进行研究，如果干扰物质的基质与适用样本不同，则添加量宜少于总体积的5%（溶解度允许条件下），并尽量使用接近体内循环形式的样品或纯品。添加干扰物质的研究方法如下：首先对可疑干扰物质采用临床样本中的最高浓度（最差情形）进行干扰筛查或验证，一般采用配对比对的方式，比较添加与未添加高浓度干扰物质的样本检测结果的差异。如果差异超出接受范围或对临床有显著性影响，可确认该物质为干扰物质，应评估该干扰物质浓度与干扰程度之间的关系；如果差异在接受范围内或对临床无显著性影响，可认为该浓度的物质不产生干扰，应明确不产生干扰的物质浓度上限。在对可疑干扰物质进行干扰筛查或验证时，建议采用至少2个分析物水平的样本，其浓度应在医学决定水平或参考区间上/下限附近。在评估干扰物质浓度与干扰程度之间关系时，可适当增加样本数量，纳入更多分析物水平的样本。申请人除按照上述方法采用添加干扰物质的样本进行研究外，亦可采用有代表性的患者样本，通过申报试剂与不受该干扰物影响的测量程序检测结果间的比对，进行干扰物质研究。常见的内源性干扰物质包括血红蛋白、脂类、胆红素、白细胞裂解物、自身抗体、异嗜性抗体、疾病相关蛋白、患者体内的异常生化代谢物等；常见的外源性干扰物质包括样本添加剂（抗凝剂或防腐剂）、常用药物及其代谢物、患者群体使用的药物及其代谢物、膳食物质、样本收集或处理过程中接触到的物质，样本污染物；亦应考虑文献中已报道的对类似试剂或测量程序存在干扰的物质。申请人应根据产品特点选择潜在的干扰物质进行验证。5.2交叉反应交叉反应研究需对可能的交叉反应物质进行检测，对检测结果设定合理的接受范围，如果超出接受范围，可认为该物质产生交叉反应，应评估该物质浓度与交叉程度之间的关系。如检测结果在接受范围内，可认为该浓度的物质不产生交叉反应，应明确不产生交叉反应的物质浓度上限。建议选择高浓度的交叉反应物质进行验证，应提供用于交叉反应验证物质的来源、制备、浓度等基本信息。常见的交叉反应物质包括分析物的结构类似物、具有同源性序列的核酸片段、检测范围外的型别，易共存的其他类似物、易引起相同或相似的临床症状的其他病原体、采样部位正常寄生或易并发的其他微生物（包含近缘微生物），已报道对类似试剂或测量程序存在交叉反应的物质等。还应考虑到由于产品原材料设计可能引入的交叉反应。如病原体抗体检测试剂采用基因重组抗原，应增加对异源物质，如表达宿主的特异性抗体的交叉反应评价。申请人应根据产品特点选择潜在的交叉反应物质进行验证。6. 高剂量钩状效应（high dose hook effect）对于部分免疫学原理的产品，检测含有极高浓度的待测抗体/抗原的样本时，饱和反应可能导致检测浓度值低于真实值。建议对多个含有高浓度分析物的样本进行梯度稀释后由低浓度至高浓度检测，每个梯度的稀释液重复多份进行检测，明确不产生钩状效应的最高分析物浓度。7.测量区间及可报告区间7.1线性区间（linearityinterval）及测量区间（measuring interval）线性区间的研究，需采用高值和零浓度/低值样本配制一系列不同浓度的样本。当建立试剂的线性区间时，需配制较预期线性区间更宽的9个左右不同浓度的样本（不包括零浓度样本），每个样本进行多次重复检测，根据可接受线性偏差和各浓度的重复性，确定检测次数。采用重复检测均值和预期值进行直线回归分析，建议采用加权最小二乘回归等分析方法，提供散点图、线性回归方程、线性相关系数（r）及线性偏差，判断结果是否满足可接受标准。当验证试剂的线性区间时，需配制覆盖整个线性区间的至少5个不同浓度的样本，每个样本至少重复检测2次。测量区间，也称分析测量区间，在该区间内，临床样本在未经稀释、浓缩，或非常规测量程序中步骤的其他前处理情况下，检测结果的线性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范围内。测量区间下限为定量限，线性区间包含测量区间。7.2扩展测量区间和可报告区间如对超出测量区间浓度的样本可进行稀释后检测，应研究合适的稀释液和稀释倍数，从而确定试剂的扩展测量区间和可报告区间。两者上限均为测量区间上限╳稀释倍数，扩展测量区间的下限为测量区间上限，可报告区间下限为检出限。8. 适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型（包括抗凝剂），应采用合理方法评价每种样本类型的适用性。对具有可比性的样本类型，可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究；对于不具有可比性的样本类型，应对每种样本类型分别进行分析性能评估。如果样本的采集、处理方式存在差别，例如适用不同采样器、不同样本保存液、不同核酸提取与纯化等处理方法，应分析这些差别的潜在影响，并进行针对性的分析性能验证。本文件主要介绍定量检测体外诊断试剂常见的分析性能，根据产品特性，可能还需研究其他分析性能，暂不在本文叙述。（三）分析性能评估申报资料的要求申请人应提交体外诊断试剂产品的分析性能评估资料，对于每项性能均应明确具体研究目的、试验方法、原始数据和数据的统计分析过程及结果。相关基本信息也应在申报资料中进行描述，包括试验地点，试验采用的具体试剂、校准品和质控品的名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本类型、来源、处理方法、基质类型及所含物质信息等。分析性能评估的结论应在产品说明书中进行描述，综合不同试剂规格、批次及适用机型的试验结果，合理描述产品的分析性能。三、名词解释1. 分析物：具有可测量特性的样品组分。例如在“血浆中葡萄糖物质浓度”中，“葡萄糖”是分析物。2. 正确度：指无穷多次重复测量所得量值的平均值与一个参考量值间的一致程度。3. 精密度：是指在规定条件下，对同一或相似被测对象重复测量得到测量示值或测得量值间的一致程度。4. 线性：指给出与样品中被测量的值直接成比例的测得量值的能力。5. 线性区间：在这个区间内，测量结果充分地符合一条合适的直线。6. 空白限：指测量空白样本时可能观察到的最高测量结果。7. 检出限：由给定测量程序得到的测得量值，对于此值，在给定声称物质中存在某成分的误判概率为α时，声称不存在该成分的误判概率为β。对于核酸检测试剂，指持续检出的最低分析物浓度。8. 定量限：指达到预设准确度要求时可测量的最低分析物浓度。9. 干扰：是由一个影响量引起的测量的系统效应，该影响量自身不在测量系统中产生信号，但它会引起示值的增加或减少。10. 交叉反应：指不是分析物的物质与试剂反应的程度。11. 高剂量钩状效应：是指在免疫化学测量程序中由相对抗体浓度抗原浓度过量或相对抗原浓度抗体浓度过量时的抗原-抗体免疫复合物减少而引起的负偏倚。12.测量程序：按照一个或多个测量原理和给定的测量方法，基于一种测量模型，对测量所作的详细描述，包括获得测量结果所必需的任何计算。四、参考文献[1] GB/T 29791.1-2013，体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第1部分：术语、定义和通用要求[S].[2] CLSI. User Verification of Precision and Estimation of Bias; Approved Guideline—Third Edition. CLSI document EP15-A3. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2014.[3] CLSI. Measurement Procedure Comparison and Bias Estimation Using Patient Samples. 3rd ed. CLSI guideline EP09c. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2018.[4] CLSI. Evaluation of Precision of Quantitative Measurement Procedures; Approved Guideline—Third Edition. CLSI document EP05-A3. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2014.[5] CLSI. Evaluation of Linearity of Quantitative Measurement Procedures. 2nd ed. CLSI guideline EP06. Clinical and Laboratory Standards Institute; 2020.[6] CLSI. Evaluation of Detection Capability for Clinical Laboratory Measurement Procedures; Approved Guideline—Second Edition. CLSI document EP17-A2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012.[7] CLSI. Interference Testing in Clinical Chemistry. 3rd ed. CLSI guideline EP07. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2018.五、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范口咽部新型冠状病毒核酸采样设备的管理，国家药监局器审中心组织制定了《口咽部新型冠状病毒核酸采样设备技术审评要点（试行）》，现予发布。特此通告。国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年8月26日口咽部新型冠状病毒核酸采样设备技术审评要点（试行）一、适用范围本审评要点适用于口咽部新型冠状病毒核酸采样设备的产品注册，旨在指导注册申请人开展产品设计开发工作及准备产品注册申报资料。该类产品主要采用机器人、传感器等技术，通过自动采样或采样人员遥控采样等方式，在公共场所、医疗机构等场所用于适用人群口咽部新型冠状病毒肺炎核酸采样（含混采、单采）。该类产品经医疗器械分类界定，明确按照第三类医疗器械管理，分类编码按现行《医疗器械分类目录》为22-11-00；其所在的采样设施（如采样亭、采样间）或交通工具（如采样车）不作为医疗器械管理。二、基本要求注册申请人应依据《医疗器械生产质量管理规范》及其独立软件附录的要求建立质量管理体系，并将风险管理纳入其中。按照质量管理体系要求开展产品的设计开发、生产管理、质量控制等工作。可参考YY/T 0316、YY/T 0287、YY/T 0664、YY/T 1833系列标准（若适用）等标准完善质量管理体系。注册申请人需基于产品的预期用途、使用场景、结构组成、技术特征等因素，按照《医疗器械安全和性能基本原则》及其符合性技术指南要求，确定产品安全、有效的基本要求，并结合相关指导原则和标准开展产品设计开发工作。参考《医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查指导原则》开展产品受益-风险评估工作，确保产品受益大于风险。注册申请人需按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》要求，结合本审评要点和相关指导原则要求，准备产品注册申报资料。基于产品特性判断本审评要点和相关指导原则具体内容的适用性，不适用内容详述理由。产品注册申报资料及注册体系核查结果若能证明申报产品安全、有效且质量可控，方可获批上市。指导原则适用情况、标准适用情况、质量管理体系规范性文件和标准适用情况、医疗器械安全和性能基本原则清单详见附录1至附录4。三、产品受益-风险考量 注册申请人需基于产品的预期用途、使用场景、结构组成、技术特征等因素确定产品特性，明确产品投入使用的受益，并按风险管理程序要求开展产品风险的识别、分析、评价、控制等工作，确保产品综合剩余风险均可接受，受益大于风险。虽然该类产品预期会有减少采样人员调配使用的受益，但注册申请人仍需明确产品具体的受益和风险，深入开展产品受益-风险评估工作。考虑到采用机器人、人工智能、传感器等技术在公共场所进行自动采样的产品是此类产品当中风险较高的代表产品，故以该代表产品为例探讨其主要风险及控制措施，其余产品可参考执行。具体内容包括但不限于：（一）采样失败风险及控制措施采样失败是指产品无法实现采样，即产品有效性不符合要求，如采样部位未能识别，咽拭子、采样管未能拾取或拾取不当无法进行后续操作，咽拭子未能到达采样部位，采样管封盖未能打开、打开后脱落或无法闭合，咽拭子未能进入采样管或进入采样管后未能剪断，采样后的采样管放置错误或放置不当无法进行保存等。注册申请人需明确光学成像装置、图像识别算法、机械臂（含末端执行器）、测距装置的要求及性能指标，以及咽拭子与采样管的兼容性要求；同时还需关注相应衍生风险，如电气安全、光学安全、机械安全、软件安全等方面风险。光学成像装置性能指标可参考《手术无影灯注册技术审查指导原则》及YY 0627或YY 9706.241标准要求。机械臂性能指标可参考YY/T 1712、YY 9706.277标准要求。（二）采样失效风险及控制措施采样失效是指产品虽可在形式上完成采样但未能保证采样有效性，如采样部位识别错误或不准，咽拭子、采样管拾取不当影响后续操作的有效性，采样部位和采样次数不满足《新冠病毒标本采集和检测技术指南》要求，采样力度不够未能采集到核酸样本，采样后的采样管保存不当导致样本失效等。注册申请人需明确采样、光学成像装置、图像识别算法、力学反馈装置的要求及性能指标，以及低温保存箱的兼容性要求；亦需关注相应衍生风险，如电气安全、光学安全、机械安全、软件安全等方面风险。由于采样失效可能导致核酸检测结果假阴性（漏诊），存在疫情扩散风险，因此需要重点关注。（三）样本污染与交叉感染风险及控制措施新型冠状病毒阳性受试者可能会污染产品内部环境，一方面会发生后续样本污染问题，导致后续受试者核酸检测结果假阳性（误诊），另一方面会发生交叉感染问题，导致后续受试者感染新型冠状病毒，存在疫情扩散风险。另外，其他呼吸道病原体阳性受试者也存在交叉感染风险，受试者咳嗽或呕吐所致污染、废弃物所致环境污染亦需考虑。注册申请人需明确产品内部消杀、负压环境控制、内部擦拭清洁等要求及性能指标。其中，产品内部消杀考虑消杀的方式（如医用酒精、过氧化氢、紫外线，或多种方式相结合）、作用参数、持续时间、间隔等要求，采用紫外线消杀可参照GB 28235标准要求。负压环境控制可参考《生物安全柜注册审查指导原则》及YY 0569标准要求，明确气流模式、流入与下降气流流速、防泄漏、高效过滤器等要求。内部擦拭清洁考虑清洁的方式、持续时间、间隔等要求。同时，关注内部消杀不力、负压环境控制不良、内部擦拭清洁不力的衍生风险。由于样本污染存在误诊风险、交叉感染存在疫情扩散风险，因此需要重点关注。（四）使用风险及控制措施此类产品属于全新的高风险产品，需要关注使用风险，如产品提示不明导致受试者（特别是老人、儿童）无法操作或操作错误，受试者在采样过程中运动导致无法采样，受试者较为敏感在采样过程中发生呕吐导致产品内部污染，产品故障和突发事件（如断电）应对不当导致受试者受到伤害或产品内部污染等。注册申请人需明确适用人群、使用提示功能、受试者运动控制、故障应对、断电保护、值守等要求。其中，适用人群考虑是否包含儿童、老人，将易呕人群等人群和呼吸道传染病、哮喘病、凝血病、严重心脏病等疾病予以排除。使用提示功能包括语音、视觉等方式，或多种方式相结合。受试者运动控制综合采用咬口器固定、语音提示、机械臂停止运动等措施。故障应对考虑机械臂急停、故障提示、受试者脱困、产品重启（含再次消杀）等要求。断电保护明确不间断电源（UPS）等保护措施及其持续供电时长等要求。值守考虑值守方式（现场、现场与监控相结合）、值守人员（配备、培训、个人防护）等要求，考虑到此类产品的特殊性不得无人值守。应在设计上有效控制受试者运动风险，如产品结构组成包含咬口器，亦需关注其衍生风险。咬口器为一次性使用耗材，原则上为无菌或明确微生物限度要求，需考虑清洁、消毒、灭菌要求，若消毒或灭菌可能产生残留物质需开展残留毒性研究。咬口器与口腔粘膜接触，需考虑生物相容性风险，按GB/T 16886系列标准开展生物相容性评价工作。咬口器的尺寸、刚度、连接等性能指标若达不到使用要求，亦会产生使用风险；同时，建议含有压舌板设计，以便控制舌头运动和光学成像。咬口器使用后若未妥善废弃可能导致产品或环境污染，需考虑污染和感染风险，明确废弃处置要求。注册申请人可参考医疗器械人因设计技术审查指导原则（征求意见稿）的基本思路开展产品人因与可用性设计工作，确保产品使用风险均可接受。（五）机械风险及控制措施机械臂等机械部件非预期运动可能导致受试者受到伤害或产品发生故障，如机械臂撞击受试者口部、面部、胸部，采样力度过大导致受试者口腔黏膜损伤，机械臂急停后无法安全释放受试者，双机械臂或多机械臂相互干涉导致产品无法运行等。注册申请人需明确机械臂工作空间、空间限位或隔离、急停、运动速度、双机械臂或多机械臂干涉控制等性能指标要求，以及测距装置和力学反馈装置的性能指标要求。（六）可靠性风险及控制措施因长期持续工作、环境条件（如温度、湿度、气压或海拔等）超出预期设定等问题导致产品发生故障不能正常运行或非预期运行。注册申请人需明确产品持续工作时间、环境条件、开机自检、故障提示、运行日志等要求，参考《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》要求开展产品可靠性研究工作。产品持续工作时间需开展耐久性研究（建议不少于1周），明确开机率、故障情况及其应对措施等。环境试验满足GB/T 14710标准要求。（七）软件风险及控制措施产品软件风险需考虑软件算法性能不佳、软件缺陷等问题，如采样部位无法识别或识别错误、机械臂非预期运动、双机械臂或多机械臂相互干涉、使用提示出错、故障提示失效、死机等。注册申请人需明确软件功能，至少包括开机自检、机械臂控制、使用提示、故障提示、运行日志等功能。该类产品软件安全性级别为严重级别，注册申请人需结合GB/T 25000.51标准要求，按照严重级别要求开展产品软件设计开发工作。根据《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》要求准备相应级别的软件（含现成软件）研究资料、互操作性研究资料以及GB/T 25000.51检测报告，其中软件研究资料建议重点关注验证与确认、可追溯性分析、缺陷管理、核心功能等。根据《人工智能医疗器械注册审查指导原则》要求准备算法研究资料，建议重点关注数据质控、算法训练、验证与确认、可追溯性分析等。（八）网络安全风险及控制措施产品网络安全风险需要综合考虑信息安全、数据安全相关风险，如受试者身份鉴别困难、采样管未能识别、受试者与样本关联错误、受试者个人信息泄露等。注册申请人需明确数据接口、用户访问控制等要求，结合网络安全能力建设要求，按照严重级别要求开展产品网络安全设计开发工作。根据《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）》要求准备网络安全研究资料，建议重点关注验证与确认、网络安全能力、可追溯性分析、漏洞评估等。网络安全风险亦存在漏诊情况，可能导致疫情扩散，需要重点关注。（九）电气安全风险及控制措施产品因电气安全（含电磁兼容）设计不当、防护措施不力、安全提示不明等问题，可能直接或间接导致受试者等相关人员面临电气安全风险。注册申请人需根据GB 9706电气安全系列标准开展产品设计开发工作，并准备相应标准的检测报告。（十）光学安全风险及控制措施产品所含光学成像、激光测距等光学装置存在光学安全风险。注册申请人需基于产品特性，根据GB 7247.1（激光）、YY/T1534（LED光源）、GB/T 20145（普通光源）等适用标准要求开展产品设计开发工作，并根据产品具体情况准备GB 7247.1、YY/T1534检测报告和GB/T 20145研究资料。同时，产品亦存在生物相容性、无菌等风险，前文已有相关说明，不再赘述。此外，混采产品相较于单采产品，在采样流程与质控、采样次数确认、采样管识别与操作、咽拭子操作、样本放置与保存、产品内部消杀等方面要求更高，风险相对更高，更需加强风险管理工作。四、审评关注点（一）产品的结构组成、适用范围和禁忌证根据产品特性和具体情况，明确其结构组成、适用范围、使用环境、适用人群和禁忌证。结构组成原则上根据产品电气设计确定，需与检测报告保持一致，可体现机械臂及其数量。适用范围明确产品的采样部位（如口咽部）、采样方式（如混采、单采）和预期用途（如新型冠状病毒核酸采样）。使用环境明确产品的使用场所（如公共场所、医疗机构等）、环境条件（如温度、湿度、气压或海拔等）和受试者体位（如站姿、坐姿等）。适用人群明确产品的受试者人群（如成人、儿童、老人等）。禁忌证明确产品禁用的人群（如易呕人群等）和疾病（如呼吸道传染病、哮喘病、凝血病、严重心脏病等），若声称不用于儿童、老人等特殊人群亦需明确。（二）联合使用明确与产品联合使用的咽拭子、采样管、低温保存箱的要求及兼容性研究资料，并提供注册证信息。若适用，明确产品所在采样设施、采样车的相关要求。（三）产品技术要求根据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》要求规范产品技术要求的内容和体例。基于产品特性和具体情况，明确采样、机械臂、光学成像、力学反馈、测距、咬口器、软件功能、网络安全、持续工作时间、断电保护、负压环境、内部消杀、电气安全（含电磁兼容）、光学安全等性能指标和检测方法。其中，采样应依据《新冠病毒标本采集和检测技术指南》明确采样要求，包括擦拭部位、擦拭次数、擦拭方式、持续时间等。机械臂明确工作空间、负载、运动速度、定位精度、定位重复性、空间限位或隔离、急停、双机械臂或多机械臂干涉控制措施、末端执行器等要求。光学成像明确光照特性、图像分辨率、图像质量、实时性等要求。力学反馈明确采样力度限值范围及超限控制措施、持续时间、实时性等要求。测距明确测量方式、测量精度、实时性等要求。咬口器明确尺寸、刚度、连接、无菌等要求。软件功能至少需包括受试者身份识别、采样管识别、采样部位识别、机械臂控制、使用提示、故障提示、开机自检、运行日志等功能。网络安全明确数据接口、用户访问控制等要求。持续工作时间明确产品可持续工作的最长时间。断电保护明确不间断电源（UPS）等保护措施及其保护时长等要求。负压环境明确气流模式、流入与下降气流流速、防泄漏、高效过滤器等要求。内部消杀明确消杀方式、作用参数、持续时间、间隔时间等要求。电气安全（含电磁兼容）要求符合GB 9706系列标准要求，详见下文。光学安全根据产品具体情况符合GB 7247.1、YY/T1534标准要求。（四）性能研究提供产品技术要求性能指标的确定依据、输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础，以及验证资料。提供采样部位识别准确性、采样要求、机械臂定位精度与重复性、力学反馈、测距等性能研究资料，确保漏诊和误诊的风险均可接受。提供产品内部消杀的要求及其确定依据、消杀效果验证资料、消杀对产品影响的评估资料，以及内部擦拭清洁的要求及其确定依据、清洁效果验证资料，确保样品污染与交叉感染的风险均可接受。对于混采产品，还需提供采样流程与质控、采样次数确认、采样管识别与操作、咽拭子操作、样本放置与保存、产品内部消杀等方面验证资料，确保混采的综合剩余风险均可接受。（五）电气系统安全性研究提供第二版GB 9706.1、GB9706.15（若适用）、YY 0505检测报告。注意第三版GB 9706系列标准（含YY 9706.241、YY 9706.277）将于2023年5月1日实施（具体以标准实施通知为准），在实施日期之后申报的产品应符合第三版标准要求。（六）辐射安全研究若适用，提供紫外线、光辐射安全研究资料，包括GB 28235、GB/T 20145标准符合性资料，辐射安全验证资料，辐射防护措施等。（七）软件研究该类产品的软件安全性级别为严重级别，按照《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》要求，提交相应级别的软件（含现成软件）研究资料、互操作性研究资料以及GB/T 25000.51检测报告。其中，互操作性研究资料可单独提交，亦可与软件研究资料合并提交。按照《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）》要求，提交相应级别的网络安全研究资料。按照《人工智能医疗器械注册指导原则》要求，提交算法研究资料。（八）生物学特性研究与受试者直接或间接接触的部件、咬口器，需按照GB/T 16886系列标准开展生物相容性评价，并提供相应研究资料。（九）清洁、消毒、灭菌研究明确产品清洗和消毒工艺（方法和参数）、工艺确定依据及验证、清洗和消毒效果的研究资料。咬口器等无菌部件需明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），并提供灭菌验证及确认研究资料。若灭菌或消毒可能产生残留物质，需对灭菌或消毒后的产品进行残留毒性研究，明确残留物信息及采取的处理方法，并提供相关研究资料。（十）稳定性研究1.货架有效期提供咬口器等部件的货架有效期和包装研究资料，证明在货架有效期内，在规定的运输贮存条件下，可保持性能功能满足使用要求，并保持无菌状态。2.使用稳定性按照《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》要求，提供产品使用耐久性/可靠性研究资料，证明在规定的使用期限/使用次数内，在正常使用、维护和校准情况下，产品的性能功能满足使用要求。3.运输稳定性提供产品运输稳定性和包装研究资料，包括GB/T 14710检测报告，证明在规定的运输条件下，运输过程中的环境条件不会对医疗器械的特性和性能造成不利影响，包括完整性和清洁度。（十一）临床评价为满足新型冠状病毒核酸采样质量管理的要求，该类产品的临床评价需采用科学合理的方法，对临床试验生成的数据进行分析、评价，以确认该类产品用于新型冠状病毒核酸采样时的采样效果与现有采样方式具有一致性。根据《新冠病毒标本采集和检测技术指南》，现有采样方式为经培训并考核合格的采样人员进行采样（以下简称“人工采样”）。注册申请人需首先综合分析申报产品的适用范围、临床使用场景、技术特征等因素，开展科学、严谨、充分、规范的非临床研究，全面确认产品的各项性能，充分降低并合理控制产品的临床使用风险。在此基础上，注册申请人方可对产品采样和人工采样效果的一致性开展临床试验获取临床数据，以支持产品的临床评价。1.临床试验机构的选择临床试验需按照《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求，在具备相应条件并且按照规定备案的医疗器械临床试验机构实施。2.临床试验设计注册申请人需对产品采样与人工采样进行比较研究，对于同一个受试者，产品采样和人工采样同期进行，二者的先后顺序随机确定。为评价产品采样与人工采样效果的一致性，需对二者采集的样本编盲进行新型冠状病毒核酸检测。产品采样与人工采样需采用相同的、已经批准的新型冠状病毒核酸检测试剂和仪器，样本处理、样本稳定性、核酸提取纯化及结果判读等应满足新型冠状病毒核酸检测试剂产品说明书的要求。3.评价指标临床试验评价指标主要为产品采样和人工采样下新型冠状病毒核酸检测的阳性检出率，以及两种采样方式的阳性符合率等。此外，可同时观察受试者的主观舒适度、不良事件（如呕吐、采样部位损伤等）、设备持续运行时间、人均采样时间、发生的故障及故障率、对发生故障的处理措施及处理结果等。4.受试者选择和样本量临床试验的受试者需为新冠肺炎确诊病例（采样前新型冠状病毒核酸检测阳性），建议纳入500例受试者。可考虑排除的因素包括但不限于具有不适合该临床试验的生理或病理特征的人群。5.数据分析和结果评价注册申请人需对临床试验结果进行分析和评价，具体要求如下：（1）如果产品采样新型冠状病毒核酸检测的阳性检出率高于或等于人工采样，注册申请人首先需论证人工采样和产品采样阳性检出率的可接受性，例如，是否由于临床试验质量控制等问题，导致人工采样质量未能符合相应规定要求并达到可接受标准。第二，注册申请人需计算产品采样与人工采样时阳性检出率差值的95%置信区间，并论述置信区间下限的可接受性，例如，是否能满足新冠肺炎诊疗和防控的要求。第三，注册申请人需计算两种采样方式的阳性一致率并计算95%置信区间，论述其可接受性，同时，对产品采样和人工采样阴阳性不一致的各受试者进行逐一分析，结合受试者临床诊断背景信息和临床核酸检测结果等，对各受试者在两种采样方式下的漏检情况和原因进行论证。此外，注册申请人还需对受试者的人口学数据（如年龄、性别、病史等）、临床诊断背景信息、主观舒适度、不良事件（如呕吐、取样部位损伤等）、设备持续运行时间、人均采样时间、发生的故障及故障率、对发生故障的处理措施及处理结果等进行统计分析，并进行组间比较，以支持产品风险分析。（2）如果产品采样核酸检测的阳性检出率低于人工采样，则认为临床数据显示，产品采样与人工采样的效果不具有一致性，产品采样劣于人工采样。6.其他需注意的事项（1）产品采样和人工采样全过程需遵循《关于印发新型冠状病毒肺炎防控方案（第九版）通知》中《新冠病毒标本采集和检测技术指南》的相关要求。（2）临床试验需完整模拟临床使用场景及流程等，且符合国务院应对新型冠状病毒肺炎疫情联防联控机制综合组和国家卫生健康委等相关部门的相关规定。（3）需在临床试验方案中明确可能发生的设备故障、处理措施并制定应急预案。（4）适用时，临床试验其他设计要素可参考《医疗器械临床试验设计技术指导原则》相关要求。（5）注册申请人需结合非临床研究情况、临床试验结果等资料，综合论证申报产品的临床受益大于风险，且临床风险可以接受。（十二）说明书与标签说明书与标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关法规、规章、规范性文件、强制性标准的要求。说明书需明确产品正常使用的环境条件、场地与设施、联合使用产品兼容性等方面要求和保证措施，以及产品内部消杀与擦拭清洁、样本保存与转运、废弃物（如咬口器、咽拭子）处理、日常维护等方面的流程和要求。从值守人员、受试者角度，分别描述产品正常使用的流程和要求、产品故障和突发情况的处理流程和应对措施，如断电、急停、受试者运动等。标签明确受试者正常使用以及产品故障和突发情况应对的警示/提示信息。（十三）其他说明1.注册单元划分注册单元划分原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。采用机器人技术和采用非机器人技术的产品，自动采样和采样人员遥控采样的产品，在公共场所使用和在医疗机构使用的产品，混采和单采的产品，原则上应作为不同注册单元分别申报。2.人因与可用性研究资料在“研究资料—其他研究资料”中提供产品人因与可用性研究资料，确保产品使用风险均可接受。提供值守人员培训方案及验证资料，包括培训的计划、材料、方式、师资、效果评估等，涵盖值守方式（现场、现场与监控相结合）、值守人员（配备、个人防护）等。附录1指导原则适用情况指导原则名称适用情况医疗器械安全和性能基本原则适用医疗器械安全和性能基本原则符合性技术指南适用医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查指导原则参考使用医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）适用医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）适用人工智能医疗器械注册审查指导原则视情况医疗器械人因设计技术审查指导原则（征求意见稿）参考使用生物安全柜注册审查指导原则参考使用手术无影灯注册技术审查指导原则参考使用有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则适用医疗器械产品技术要求编写指导原则适用医疗器械临床评价技术指导原则适用医疗器械临床试验设计技术指导原则适用附录2标准适用情况标准名称适用情况GB 9706.1医用电气设备第1部分：安全通用要求（第二版）适用GB9706.15第1-1部分：安全通用要求　并列标准：医用电气系统安全要求（第二版）视情况YY 0505医用电气设备第1-2部分 安全通用要求 并列标准：电磁兼容要求和试验（第二版）适用YY 0627 医用电气设备 第2部分：手术无影灯和诊断用照明灯安全专用要求（第二版）参考使用GB 9706.1医用电气设备系列标准（第三版）适用，按实施通知要求执行YY 9706.241医用电气设备第2-41部分：手术无影灯和诊断用照明灯的基本安全和基本性能专用要求（第三版）参考使用YY 9706.277医用电气设备 第2-77部分：采用机器人技术的辅助手术设备的基本安全和基本性能专用要求参考使用GB 7247.1激光产品的安全第1部分：设备分类、要求视情况GB/T 20145灯和灯系统的光生物安全性视情况YY/T1534医用LED设备光辐射安全分类的检测方法视情况GB/T 16886医疗器械生物学评价系列标准适用GB/T 25000.51系统与软件工程 系统与软件质量要求和评价（SQuaRE） 第51部分：就绪可用软件产品（RUSP）的质量要求和测试细则适用GB/T 14710医用电器环境要求及试验方法适用YY/T 1712采用机器人技术的辅助手术设备和辅助手术系统参考使用YY 0569Ⅱ级生物安全柜参考使用GB 28235紫外线消毒器卫生要求视情况附录3质量管理体系规范性文件和标准适用情况规范性文件/标准名称适用情况医疗器械生产质量管理规范适用医疗器械生产质量管理规范附录独立软件适用医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则适用医疗器械生产质量管理规范独立软件现场检查指导原则适用YY/T 0316医疗器械 风险管理对医疗器械的应用参考使用YY/T 0287医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求参考使用YY/T 0664医疗器械软件 软件生存周期过程参考使用YY/T 1833人工智能医疗器械 质量要求和评价系列标准视情况，参考使用附录4医疗器械安全和性能基本原则清单条款要求适用情况A安全和性能的通用基本原则A1一般原则A1.1医疗器械应当实现注册申请人的预期性能，其设计和生产应当确保器械在预期使用条件下达到预期目的。这些器械应当是安全的并且能够实现其预期性能，与受益相比，其风险应当是可接受的，且不会损害医疗环境、安全、使用者及他人的安全和健康。适用A1.2注册申请人应当建立、实施、形成文件和维护风险管理体系，确保医疗器械安全、有效且质量可控。在医疗器械全生命周期内，风险管理是一个持续、反复的过程，需要定期进行系统性的改进更新。在开展风险管理时，注册申请人应当：a)建立涵盖所有医疗器械风险管理计划并形成文件；b)识别并分析涵盖所有医疗器械的相关的已知和可预见的危险（源）；c)估计和评价在预期使用和可合理预见的误使用过程中，发生的相关风险；d)依据A1.3和A1.4相关要求，消除或控制c）点所述的风险；e)评价生产和生产后阶段信息对综合风险、风险受益判定和风险可接受性的影响。上述评价应当包括先前未识别的危险（源）或危险情况，由危险情况导致的一个或多个风险对可接受性的影响，以及对先进技术水平的改变等。f)基于对e）点所述信息影响的评价，必要时修改控制措施以符合A1.3和A1.4相关要求。适用A1.3医疗器械的注册申请人在设计和生产过程中采取的风险控制措施，应当遵循安全原则，采用先进技术。需要降低风险时，注册申请人应当控制风险，确保每个危险（源）相关的剩余风险和总体剩余风险是可接受的。在选择最合适的解决方案时，注册申请人应当按以下优先顺序进行：a)通过安全设计和生产消除或适当降低风险；b)适用时，对无法消除的风险采取充分的防护措施，包括必要的警报；c)提供安全信息（警告/预防措施/禁忌证），适当时，向使用者提供培训。适用A1.4注册申请人应当告知使用者所有相关的剩余风险。适用A1.5在消除或降低与使用有关的风险时，注册申请人应该：a)适当降低医疗器械的特性（如人体工程学/可用性）和预期使用环境（如灰尘和湿度）可能带来的风险；b)考虑预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况（如适用）以及使用环境。适用A1.6在注册申请人规定的生命周期内，在正常使用、维护和校准（如适用）情况下，外力不应对医疗器械的特性和性能造成不利影响，以致损害、使用者及他人的健康和安全。适用A1.7医疗器械的设计、生产和包装，包括注册申请人所提供的说明和信息，应当确保在按照预期用途使用时，运输和贮存条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。注册申请人应能确保有效期内医疗器械的性能、安全和无菌保证水平。适用A1.8在货架有效期内、开封后的使用期间，以及运输或送货期间，医疗器械应具有可接受的稳定性。适用A1.9在正常使用条件下，基于当前先进技术水平，比较医疗器械性能带来的受益，所有已知的、可预见的风险以及任何不良副作用应最小化且可接受。适用A2临床评价A2.1基于监管要求，医疗器械可能需要进行临床评价（如适用）。所谓临床评价，就是对临床数据进行评估，确定医疗器械具有可接受的风险受益比，包括以下几种形式：a)临床试验报告b)临床文献资料c)临床经验数据适用A2.2临床试验的实施应当符合《赫尔辛基宣言》的伦理原则。保护受试者的权利、安全和健康，作为最重要的考虑因素，其重要性超过科学和社会效益。在临床试验的每个步骤，都应理解、遵守和使用上述原则。另外，临床试验方案审批、知情同意等应符合相关法规要求。适用A3化学、物理和生物学特性A3.1关于医疗器械的化学、物理和生物学特性，应当特别注意以下几点：a)所用材料和组成成分的选择，需特别考虑：-毒性；-生物相容性；-易燃性；b)工艺对材料性能的影响；c)生物物理学或者建模研究结果应当事先进行验证（如适用）；d)所用材料的机械性能，如适用，应当考虑强度、延展性、断裂强度、耐磨性和抗疲劳性等属性；e)表面特性；f)器械与已规定化学和/或物理性能的符合性。适用A3.2基于医疗器械的预期用途，医疗器械的设计、生产和包装，应当尽可能减少污染物和残留物对使用者和，以及对从事医疗器械运输、贮存及其他相关人员造成的风险。特别要注意与使用者和暴露组织接触的时间和频次。适用A3.3医疗器械的设计和生产应当适当降低析出物（包括滤沥物和/或蒸发物）、降解产物、加工残留物等造成的风险。应当特别注意致癌、致突变或有生殖毒性的泄漏物或滤沥物。适用A3.4医疗器械的设计和生产应当考虑到医疗器械及其预期使用环境的性质，适当降低物质意外进入器械所带来的风险。适用A3.5医疗器械及其生产工艺的设计应当能消除或适当降低对使用者和其他可能接触者的感染风险。设计应当：a)操作安全，易于处理；b)尽量减少医疗器械的微生物泄漏和/或使用过程中的感染风险；c)防止医疗器械或其内容物（例如：标本）的微生物污染；d)尽量减少意外风险（例如：割伤和刺伤（如针刺伤）、意外物质溅入眼睛等）。适用A4灭菌和微生物污染A4.1医疗器械其设计应当方便使用者对其进行安全清洁、消毒、灭菌和/或重复灭菌（必要时）。适用A4.2具有微生物限度要求的医疗器械，其设计、生产和包装应当确保在出厂后，按照注册申请人规定的条件运输和贮存，符合微生物限度要求。适用A4.3以无菌状态交付的医疗器械，其设计、生产和包装应按照适当的程序进行，以确保在出厂时无菌。在注册申请人规定的条件下运输和贮存的未破损无菌包装，打开前都应当保持无菌状态。应确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性（例如：防篡改包装）。视情况A4.4无菌医疗器械应按照经验证的方法进行加工、生产、包装和灭菌，其货架有效期应按照经验证的方法确定。视情况A4.5预期无菌使用的医疗器械（注册申请人灭菌或使用者灭菌），均应在适当且受控的条件和设施下生产和包装。视情况A4.6以非无菌状态交付，且使用前灭菌的医疗器械：a)包装应尽量减少产品受到微生物污染的风险，且应适用于注册申请人规定的灭菌方法；b)注册申请人规定的灭菌方法应当经过验证。视情况A4.7若医疗器械可以无菌和非无菌状态交付使用，应明确标识其交付状态。视情况A5环境和使用条件A5.1如医疗器械预期与其他医疗器械或设备整合使用，应确保整合使用后的系统，包括连接系统，整体的安全性，且不影响器械本身的性能。整合使用上的限制应明确标识和/或在使用说明书中明确。对于需要使用者处理的连接，如液体、气体传输、电耦合或机械耦合等，在设计和生产过程中尽可能消除或降低所有可能的风险，包括错误连接或安全危害。适用A5.2医疗器械的设计和生产应当考虑预期的使用环境和使用条件，以消除或降低下列风险：a)与物理和人体工程学/可用性的特性有关，对使用者或他人造成损伤的风险；b)由于用户界面设计、人体工程学/可用性的特性以及预期使用环境导致的错误操作的风险；c)与合理可预期的外部因素或环境条件有关的风险，如磁场、外部电磁效应、静电释放、诊断和治疗带来的辐射、压力、湿度、温度和/或压力和加速度的变化；d)正常使用条件下与固体材料、液体和其他物质，包括气体，接触而产生的风险；e)软件与信息技术（IT）运行环境的兼容性造成的风险；f)正常使用过程中，医疗器械非预期析出物导致的环境风险；g)样本/样品/数据不正确识别和错误结果导致的风险，比如用于分析、测试或检测的样本容器、可拆卸部件和/或附件，其颜色和/或数字编码混淆；h)与其他用于诊断、监测或治疗的医疗器械互相干扰导致的风险。适用A5.3医疗器械的设计和生产应当消除或降低在正常状态及单一故障状态下燃烧和爆炸的风险，尤其是预期用途包括暴露于易燃、易爆物质或其他可致燃物相关的器械联用。适用A5.4医疗器械的设计和生产应能确保调整、校准和维护过程能够安全有效的完成。a)对无法进行维护的医疗器械，如植入物，应尽量降低材料老化等风险；b)对无法进行调整和校准的医疗器械，如某些类型的温度计，应尽量降低测量或控制机制精度的损失风险。适用A5.5与其他医疗器械或产品联合使用的医疗器械，其设计和生产应能保证互操作性和兼容性可靠且安全。适用A5.6医疗器械的设计和生产应能降低未经授权的访问风险，这种访问可能会妨碍器械正常运行，或造成安全隐患。适用A5.7具有测量、监视或有数值显示功能的医疗器械，其设计和生产应当符合人体工程学/可用性原则，并应顾及器械预期用途、预期使用者、使用环境。适用A5.8医疗器械的设计和生产应便于使用者、或其他人员对其以及相关废弃物的安全处置或再利用。使用说明书应明确安全处置或回收的程序和方法。适用A6对电气、机械和热风险的防护A6.1医疗器械的设计和生产应具有机械相关的防护，保护使用者免于承受由诸如运动阻力、不稳定性和活动部件等引起的机械风险。适用A6.2除非振动是器械特定性能的一部分，否则医疗器械的设计和生产应当将产品振动导致的风险降到最低，应尽量采用限制振动（特别是振动源）的方法。适用A6.3除非噪声是器械特定性能的一部分，否则医疗器械设计和生产应将产品噪声导致的风险降到最低，应尽量采用限制噪声（特别是噪声源）的方法。适用A6.4如果医疗器械的部件在使用前或使用中需要进行连接或重新连接，其设计和生产应当降低这些部件间的连接故障风险。适用A6.5医疗器械的可接触部件（不包括用于供热或既定温度设置部位）及其周围环境，在正常使用时不应存在过热风险。适用A7有源医疗器械及与其连接的医疗器械A7.1当有源医疗器械发生单一故障时，应当采取适当的措施消除或降低因此而产生的风险。适用A7.2安全依赖于内部电源供电的医疗器械，应当具有检测供电状态的功能，并在电源容量不足时提供适当的提示或警告。视情况A7.3的安全取决于外部电源供电状态的医疗器械，应当包括可显示任何电源故障的报警系统。适用A7.4用于监视一个或多个临床指标的医疗器械，必须配备适当报警系统，在健康状况恶化或危及生命时，向使用者发出警报。不适用A7.5鉴于电磁干扰可能会损害正常运行的装置或设备，医疗器械的设计和生产应降低产生电磁干扰的风险。适用A7.6医疗器械的设计和生产，应确保产品具有足够的抗电磁干扰能力，以确保产品的正常运行。适用A7.7当产品按注册申请人的说明进行安装和维护，在正常状态和单一故障状态时，医疗器械的设计和生产应减少使用者和他人免于遭受意外电击的风险。适用A8含有软件的医疗器械以及独立软件A8.1含有电子可编程系统（内含软件组件）的医疗器械或独立软件的设计，应确保准确度、可靠性、精确度、安全和性能符合其预期用途。应采取适当措施，消除或减少单一故障导致的风险或性能降低。适用A8.2含有软件组件的医疗器械或独立软件，应根据先进技术进行开发、生产和维护，同时应当考虑开发生存周期（如快速迭代开发、频繁更新、更新的累积效应）、风险管理（如系统、环境和数据的变化）等原则，包括信息安全（如安全地进行更新）、验证和确认（如更新管理过程）的要求。适用A8.3预期与移动计算平台整合使用的软件，其设计和开发，应当考虑平台本身（如屏幕尺寸和对比度、联通性、内存等）以及与其使用相关的外部因素（不同环境下的照明或噪声水平）。视情况A8.4注册申请人应规定软件按照预期正常运行所必须的最低要求，如硬件、IT网络特性和IT网络安全措施，包括未经授权的访问。适用A8.5医疗器械的设计、生产和维护应能提供足够的网络安全水平，以防止未经授权的访问。适用A9具有诊断或测量功能的医疗器械A9.1具有诊断或测量（包括监测）功能的医疗器械的设计和生产，应当基于适当的科技方法，除其他性能外，还应确保相应的准确度、精密度和稳定性，以实现其预期目的。a)注册申请人应规定准确度限值（如适用）。b)为便于使用者理解和接受，数字化测量值应以标准化单位表示（如可能），推荐使用国际通用的标准计量单位，考虑到安全、使用者的熟悉程度和既往的临床实践，也可使用其他公认的计量单位。c)医疗器械导示器和控制器的功能应有详细的说明，若器械通过可视化系统提供与操作、操作指示或调整参数有关的说明，该类信息应能够被使用者和（适用时）理解。适用A10说明书和标签A10.1医疗器械应附有识别该器械及其注册申请人所需的信息。每个医疗器械还应附有相关安全和性能信息或相关指示。这些信息可出现在器械本身、包装上或使用说明书中，或者可以通过电子手段（如网站）便捷访问，易于被预期使用者理解。适用A11辐射防护A11.1医疗器械的设计、生产和包装应当考虑尽量减少使用者、他人和（如适用）的辐射吸收剂量，同时不影响其诊断或治疗功能。视情况A11.2具有辐射或潜在辐射危害的医疗器械，其操作说明应详细说明辐射的性质，对使用者、他人或（若适用）的防护措施，避免误用的方法，降低运输、贮存和安装的风险。视情况A11.3若医疗器械有辐射或有潜在辐射危害，应当具备辐射泄漏声光报警功能（如可行）。视情况A11.4医疗器械的设计和生产应降低使用者、其他人员或（若适用）暴露于非预期、偏离或散射辐射的风险。在可能和适当的情况下，应采取措施减少使用者、其他人员或（若适用）等可能受影响的人在辐射中的暴露。视情况A11.5具有辐射或潜在辐射危害且需要安装的医疗器械，应当在操作说明中明确有关验收和性能测试、验收标准及维护程序的信息。视情况A11.6若医疗器械对使用者有辐射或潜在辐射危害，其设计和生产应确保辐射剂量、几何分布、能量分布（或质量）以及其他辐射关键特性能够得到合理的控制和调整，并可在使用过程中进行监控（如适用）。上述医疗器械的设计和生产，应确保相关可变参数的重复性在可接受范围内。视情况A12对非专业用户使用风险的防护A12.1对于非专业用户使用的医疗器械（如自测或近检测），为保证医疗器械的正常使用，其设计和生产应当考虑非专业用户的操作技能，以及因非专业用户技术和使用环境的不同对结果的影响。注册申请人提供的信息和说明应易于理解和使用，并可对结果做出解释。适用A12.2供非专业用户使用的医疗器械（如自测或近检测）的设计和生产应当：a)确保使用者可以按照使用说明书的规定安全准确的使用。当无法将与说明书相关的风险降低到适当水平时，可以通过培训来降低此类风险；b)尽可能减少非专业用户因错误操作和错误解释结果导致的风险。适用A12.3供非专业用户使用的医疗器械可通过以下措施方便用户：a)在使用时，可以验证器械的正常运行；b)当器械不能正常运行或提供无效结果时，会发出警告。适用A13含有生物源材料的医疗器械A13.1对于含有动植物组织、细胞或其它物质，细菌来源物质或衍生物的医疗器械，若无活性或以非活性状态交付，应当：a)组织、细胞及其衍生物应来源于已受控且符合预期用途的动物种属。动物的地理来源信息应根据相关法规要求予以保留。b)动物源的组织、细胞、物质或其衍生物的采集、加工、保存、检测和处理过程，应确保、使用者以及其他人员（如适用）的安全。特别是病毒和其他传染性病原体，应通过经验证的先进技术消除或灭活，影响医疗器械性能的情况除外。不适用A13.2对于监管部门而言，当医疗器械由人体来源的组织、细胞、物质或其衍生物生产时，应当采取以下措施：a)组织、细胞的捐赠、获取和检测应依据相关法规的要求进行；b)为确保、使用者或他人的安全，应对组织、细胞或其衍生物进行加工、保存或其他处理。对于病毒和其他传染源，应通过源头控制，或在生产过程中通过经验证的先进技术消除或灭活。不适用A13.3当医疗器械使用A13.1、A13.2以外的生物物质（例如植物或细菌来源的材料）生产时，其加工、保存、检测和处理应确保、用户以及其他人员（如废弃物处置人员等）的安全。对于病毒和其他传染源，为确保安全，应通过源头控制，或在生产过程中通过经验证的先进技术消除或灭活。不适用B适用于医疗器械的基本原则B1化学、物理和生物学特性B1.1根据医疗器械的预期用途，以及产品（例如某些可吸收产品）在人体的吸收、分布、代谢和排泄情况，对于医疗器械的化学、物理和生物学特性，应特别注意所用材料/物质与人体组织、细胞和体液之间的相容性。不适用B1.2医疗器械的设计和生产，应能够保证产品在预期使用中接触到其他的材料、物质和气体时，仍然能够安全使用。如果医疗器械用于配合药物使用，则该产品的设计和生产需要符合药品管理的有关规定，且具有药物相容性，同时药品和器械的性能符合其适应证和预期用途。适用B1.3医疗器械的设计和生产，除接触完整皮肤的产品外，应适当降低释放进入或使用者体内的颗粒，产生与颗粒尺寸和性质相关的风险。对纳米材料应给予重点关注。不适用B2辐射防护B2.1用于医学影像的医疗器械具有电离辐射时，其设计和生产，在保障图像和/或输出质量的同时，应尽可能降低、使用者和其他人员的辐射吸收剂量。不适用B2.2具有电离辐射的医疗器械应能够精确预估（或监测）、显示、报告和记录治疗过程中的辐射剂量。不适用B3植入医疗器械的特殊要求B3.1植入医疗器械的设计和生产，应当能消除或降低相关治疗风险，例如除颤器、高频手术设备的使用。不适用B3.2可编程有源植入式医疗器械的设计和生产，应保证产品在无需手术时即可准确识别。不适用B4提供能量或物质的医疗器械对或使用者的风险防护B4.1用于给提供能量或物质的医疗器械，其设计和生产应能精确地设定和维持输出量，以保证、使用者和其他人的安全。不适用B4.2若输出量不足可能导致危险，医疗器械应具有防止和/或指示“输出量不足”的功能。意外输出危险等级量的能量或物质作为较大风险，应采取适当的措施予以降低。不适用B5含有药物成分的组合产品B5.1当医疗器械组成成分中含有某种物质，依据监管法规，该物质作为药用产品/药物进行管理，且该物质在体内为医疗器械提供辅助作用时，应将医疗器械和此物质作为一个整体，对其安全和性能进行验证，同时应当验证该物质的特征、安全、质量和有效性。不适用说明1.第3列若适用，应当注明“是”。不适用应当注明“否”，并结合产品特点说明不适用的理由。2.第4列应当填写证明该医疗器械符合安全和性能基本原则的方法，通常可采取下列方法证明符合基本要求：（1）符合已发布的医疗器械部门规章、规范性文件。（2）符合医疗器械相关国家标准、行业标准、国际标准。（3）符合普遍接受的测试方法。（4）符合企业自定的方法。（5）与已批准上市的同类产品的比较。（6）临床评价。3.证明符合性的证据包含在产品注册申报资料中，应当说明其在申报资料中的具体位置。证明符合性的证据未包含在产品注册申报资料中，应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号备查。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强医疗器械行业信用体系建设，建立和完善医疗器械生产领域信用评价体系，引导企业依法诚信从业，促进产业高质量发展，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《国务院办公厅关于加快推进社会信用体系建设构建以信用为基础的信息监管机制的指导意见》《浙江省行业信用监管责任体系构建工作方案》等规定，结合医疗器械生产监管工作实际，我局起草了《浙江省医疗器械生产企业信用管理办法（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请于2022年9月25日前将修改意见和建议反馈至电子邮箱zjfdaqxc@163.com。联系人：盛韩伟；联系电话：0571-88903269。浙江省药品监督管理局2022 年8月26日附件：浙江省医疗器械生产企业信用管理办法（意见征求稿）第一章 总则第一条（目的依据） 为加强医疗器械行业信用体系建设，推动医疗器械生产企业（含医疗器械注册人和受托生产企业，下同）落实主体责任，引导依法诚信从业，促进产业高质量发展，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《国务院办公厅关于加快推进社会信用体系建设构建以信用为基础的信息监管机制的指导意见》《浙江省行业信用监管责任体系构建工作方案》等规定，制定本办法。第二条（概念定义） 本办法所称信用管理，是指药品监督管理部门对医疗器械生产企业质量安全管理的信用采集、信用等级评定、评价结果应用等活动。第三条（适用范围） 本办法适用于在本省行政区域内的医疗器械注册人和取得《医疗器械生产许可证》的受托生产企业。第四条（职责分工） 省药品监督管理局负责全省医疗器械生产企业信用管理工作，负责建立生产企业信用管理系统。各市、县（市、区）药品监督管理部门配合省药品监督管理局开展医疗器械生产企业信用管理工作。第二章 信用信息归集第五条（信息范围） 医疗器械生产质量信用信息包括遵纪守法信息、主体责任落实信息、监督管理信息、正向激励信息、履行社会责任信息等。（一）遵纪守法信息包括医疗器械生产企业因存在违法违规行为被行政处罚或者被司法裁判的信息等。（二）主体责任落实信息包括医疗器械生产企业申报各类许可、备案及报告事项；信用信息采集过程中提供真实完整的信息以及及时上报质量年度自查报告等工作；主动管控医疗器械质量风险；主动开展医疗器械不良事件监测工作。（三）监督管理信息包括医疗器械生产企业在各级药品监督管理部门开展的各类监督检查中的缺陷及整改情况；配合监督检查、抽验及案件调查等情况。（四）正向激励信息包括医疗器械生产企业主动采取自律措施；企业相关荣誉奖励等情况。（五）履行社会责任信息包括存在与医疗器械质量有关投诉举报的处理；医疗器械质量有关的社会舆情管控；企业公共信用评价等情况。第六条（信用归集） 医疗器械生产质量信用信息可通过信息系统自动对接或各级药品监督管理部门录入进行采集，信用信息原则上应在信用信息发生 15 个工作日内完成采集录入。各医疗器械生产企业应主动配合药品监督管理部门采集相关的信用信息。（一）医疗器械生产质量信用信息采集工作坚持“谁实施、谁负责、谁采集”的原则，各级药品监督管理部门根据医疗器械生产协同监管职责分工，及时归集信用信息。（二） 本办法第五条涉及外部信息的，主要通过政府统一的公共信息平台、省公共大数据平台、相关部门正式文件、裁判文书、行政决定等渠道采集。（三）医疗器械生产企业可根据实际情况录入正向激励加分信息，并上传证明材料，由县（市、区）药品监督管理部门审核确认。第三章 信用评价与分级第七条（分值设置） 医疗器械生产企业信用评价总分为 1000 分，包括遵纪守法（300 分）、主体责任（250 分，基础分 230）、监督管理（250 分，基础分 220 分）、正向激励（100 分）和社会责任（100 分），具体赋分权重按照附件执行。第八条（等级划分） 医疗器械生产信用等级从高至低分为五级： 850 分(含)及以上为 A 级，800 分（含）～850分为 B 级，750 分（含）～800 分为 C 级，700 分（含）～750分为 D 级,700 分以下为 E 级。第九条（信用评分） 企业质量信用评价采用赋分制。依据《浙江省医疗器械生产质量信用评价指标及评分标准（试行）》进行动态计分，每个一级指标在分数权重范围内赋分，扣分扣完为止，加分加满为止。同一事项不实施重复扣分，按最高分数扣分。企业生产质量信用分值由各指标分值累计得出。第十条（否决条款） 医疗器械生产企业存在以下情形的，直接定为 E 级（信用评价分在现分值上扣 400 分）。（一）因医疗器械质量相关原因被责令停产停业的；（二）吊销《医疗器械注册证》、《医疗器械生产许可证》及药品监管部门核发的其他许可证件的；（三）存在与医疗器械质量有关的刑事犯罪行为，被司法裁判的；（四）发生因医疗器械质量问题造成特别重大医疗器械安全突发事件、重大医疗器械安全突发事件或较大医疗器械安全突发事件的；（五）存在国家市场监督管理总局《市场监督管理严重违法失信名单管理办法》第六条情形的。第四章 信用评价信息有效期与修复第十一条（评价方法） 医疗器械生产企业信用评价实施动态管理、实时调整。第十二条（指标效期） 医疗器械生产企业质量信用信息设置有效期。本办法第十条情形和遵纪守法指标下扣分(行政处罚警告除外)的有效期为 3 年（相关部门规定严重失信惩戒期限的从其规定）。主体责任、监督管理、正向激励、社会责任指标下的信用信息有效期为 1 年。正向激励加分以其相关资质荣誉有有效期的，以有效期为准。第十三条（修复原则） 为鼓励和引导不良信息主体主动改正违法失信行为，消除社会不良影响，提升自身信用水平，营造诚实守信的社会环境，根据《浙江省公共信用修复管理暂行办法》和国家市场监督管理总局《市场监督管理信用修复管理办法》，实施信用修复。第十四条（清除扣分） 行政处罚结果因行政复议或行政诉讼的原因被撤销或纠正的，作出行政处罚的部门应在行政处罚结果被撤销或纠正之日起 5 个工作日内，清除信用信息化管理系统中的扣分信息。第十五条（修复条件） 遵纪守法指标扣分满 1 年，且同时符合下列情形的，可以申请信用修复：（一）已经自觉履行行政处罚、处理决定中的法律责任和义务；（二）相关缺陷和问题已经主动整改到位，问题产品已经主动召回并依法处置；（三）已经主动清除危害后果和社会不良影响；（四）未因同一类违法行为再次受到药品监管部门行政处罚；（五）未列入 E 级或严重违法失信名单。第十六条（修复条件）主体责任、监督管理、社会责任指标扣分满半年，且同时符合下列情形的，可以申请信用修复：（一）相关缺陷和问题已经主动整改到位，问题产品已经主动召回并依法处置；（二）已经主动清除危害后果和社会不良影响；（三）未出现同一类问题被信用扣分的；（四）未列入 E 级或严重违法失信名单。第十七条（修复程序） 按照“谁实施、谁负责、谁修复”原则，各级药品监督管理部门依医疗器械生产企业申请开展信用修复有关审查和修复工作，收到相关企业提交的信用修复申请材料后，在 15 个工作日内核对材料的真实性、准确性。对于不符合信用修复条件的，不予信用修复；对于符合信用修复条件的，确认信用修复。第五章 信用评价结果与应用第十八条（应用原则） 医疗器械安全信用评价结果作为药品监督管理部门进行分类分级监管的参考，必要时可向相关部门推送评价结果。第十九条（分类管理） 药品监督管理部门按照守信激励、失信惩戒的原则，对不同医疗器械安全信用级别的药品生产企业实施分类服务和监管。第二十条（A 级管理） 对医疗器械安全信用为 A 级的生产企业，药品监管机构予以下列激励措施：（一）依法合理降低检查比例和频次；（二）在同等条件下，优先给予政策扶持和评优评先；（三）优先推荐参与国家或本省示范企业、实训基地，优先推荐参与法规制定、政策研讨；（四）推行“信用+精准服务”，由药品监督管理部门提供绿色通道或各类精准服务举措，在行政许可、产品注册等审批事项上依法适度推行容缺审批和告知承诺审批等；（五）药品监督管理部门与相关部门实施的联合激励措施，以及结合当地实际情况采取的其他激励措施。第二十一条（B、C 级管理） 对医疗器械安全信用级别为 B、C 级的生产企业，实施正常管理；B 级医疗器械生产企业可视信用评价状态变化趋势选择性地提供本办法第十九条的激励措施。第二十二条（D 级管理） 对医疗器械安全信用级别为 D级的生产企业，药品监督管理部门可根据信用趋势情况选择实施下列管理措施：（一）依法从严监管，适当提高检查比例和频次；（二）不适用告知承诺制；（三）不予授予药品监管部门荣誉称号等表彰奖励；（四）法律、行政法规和党中央、国务院政策文件规定的其他管理措施。第二十三条（E 级管理） 对医疗器械安全信用级别为 E级的生产企业，实施下列管理措施：（一）依据法律、行政法规和党中央、国务院政策文件，在审查行政许可、资质、资格时作为重要考量因素；（二）列入重点监管对象，依法提高检查比例和频次；（三）对生产企业法定代表人、主要负责人进行约谈；（四）不适用告知承诺制；（五）不予授予药品监管部门荣誉称号等表彰奖励；（六）不予出具医疗器械产品出口销售证明；（七）药品监督管理部门与相关部门实施的联合惩戒措施；（八）法律、行政法规和党中央、国务院政策文件规定的其他管理措施。第六章 信用评价异议处理第二十四条（异议申请） 医疗器械生产企业对信用评价结果有异议的，可以向设区市药品监督管理部门书面提出异议申请，并就异议内容提供相关证据和材料。第二十五条（异议处理） 设区市药品监督管理部门收到异议申请后，应当在 15 个工作日内进行核查。异议信息经核查属实的，应当报省药品监督管理局及时予以更正。异议信息经核查无须更正的，应当及时告知异议申请人。第七章 附则第二十六条（解释部门） 本办法由省药品监督管理局负责解释。第二十七条（参照情况） 第一类医疗器械备案人和取得《第一类医疗器械生产备案凭证》的受托生产企业参照本管理办法进行信用管理。第二十八条（实施时间） 本办法自 2022 年*月*日施行。附件浙江省医疗器械生产企业信用评价指标及评分标准（试行）序号一级指标二级指标评价标准分值责任单位1遵纪守法（300分）行政处罚未履行法定义务，被处以警告处罚的-30省市县三级药品监管部门2未履行法定义务，被处以罚款处罚的-503未履行法定义务，被处以罚款处罚，且有情节严重情形的(重大案件)-1004未履行法定义务，自受到行政处罚之日起1年内两次受到行政处罚的-2005未履行法定义务，自受到行政处罚之日起1年内三次受到行政处罚的-3006主体责任（250分，基础分230分）许可备案在各类许可、备案或其他报告事项中，经认定为提供虚假资料的-100/次省市县三级药品监管部门7信息报告未及时上报质量管理体系自查报告-20/次8对应申报许可、备案或其他需要报告的事项而未及时申报的-50/次9存在漏报或瞒报信用有关信息的-20/次10其他法律法规及文件规定应报未报的情形-20/次11年度质量自查报告要素完整、数据准确，且没有其他漏报、瞒报行为的+20分12产品风险管控产品不合格或存在缺陷未履行医疗器械召回义务被责令召回的-50/次13不良事件监测企业瞒报、漏报医疗器械不良事件的-20/例14企业未按规定报告群发性或死亡医疗器械不良事件的-70/例15监督管理（250分，基础分220）配合监管拒绝、阻扰执法人员依法进行监督检查、抽验或者拒不配合执法人员进行案件调查的-100/次省市县三级药品监管部门16监督检查省级以上全项目检查结论为通过的+1517各级监管部门检查未发现企业存在生产质量管理体系存在关键项不符合+518各级监管部门检查发现企业存在生产质量管理体系存在关键项不符合-50/次19跟踪检查发现企业未在规定时间内按要求完成整改的-50/次20监督抽检1年内有产品抽检合格报告的=5/次(上限10分)21风险处置违反质量管理法规，法定代表人、企业负责人、管理者代表受到责任约谈的-20/次22生产条件不符合质量管理体系要求可能影响安全有效，未主动停产整改被要求暂停生产的-100/次23正向激励（100分）企业自律企业主动申请加入“黑匣子”试点项目并建成投入运行，上传数据真实及时、完整的+30/年企业申报，县级局确认24检验实验室取得中国合格评定国家认可委员会（CNAS）认证，认证证书在有效期内的+3025质量体系通过第三方机构的ISO13485/YYT0287认证，获得认证证书并在有效期内的+2026荣誉奖励企业取得市级及以上人民政府或国家部委颁发的荣誉奖励的国家级、省级、市级分别+60、+40、+20/个27行业引领现行有效的国家标准或国家行业标准标明的参与起草单位+30/件28省级以上企业技术中心、工程技术中心或重点实验室+30/件29取得医疗器械创新产品认定国家级、省级分别加+30、+10分/个30社会责任（100分）举报投诉存在与医疗器械质量有关的投诉被查实的-30/次省市县药品监督管理部门负责举报投诉、舆情监测的单位31社会舆情因医疗器械质量等原因引发社会舆情，造成社会不良影响的-50/次32存在其他造成社会不良影响的情形-50/次33企业公共信用企业公共信用评价结果-（1000-企业公共信用评价分值）/10省大数据局备注：1.各项二级指标的加减总分超出其相应的一级指标权重分值的，加减总分以其所属一级指标分值为上限；2.遵纪守法指标项下，案件信息应在结案后使用，同起案件存在多个扣分项的，取最高扣分项；3.正向激励指标项下，相应的荣誉奖励以及注册批件等需提供盖有公章的相关证明材料；4.符合正文第十五条和第十六条情形，经审核同意进行信用修复的，清除扣分值的 50%。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各相关单位：为鼓励医疗器械研发创新，推动科技成果转化，促进我省医疗器械产业高质量发展，省药监局制定了《第二类创新医疗器械审批》，现印发，请遵照执行。海南省药品监督管理局2022年8月25日（此件主动公开）海南省药品监督管理局第二类创新医疗器械审批程序第一条　为鼓励医疗器械研发创新，推动科技成果转化，促进我省医疗器械产业高质量发展，根据医疗器械监督管理条例、创新医疗器械特别审查程序等有关规定，制定本程序。第二条　本程序适用于海南省第二类创新医疗器械相关认定、技术审评、体系核查、行政审批等。已获国家药品监督管理局审查认定的第二类创新医疗器械，可直接按已获得本程序认定的第二类创新医疗器械情形执行。第三条  海南省药品监督管理局（以下简称省局）对同时符合下列情形的第二类医疗器械按本程序实施优先审批：（一）申请人通过其主导的技术创新活动，在中国依法拥有产品核心技术发明专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利权或其使用权，创新医疗器械特别审查申请时间距专利授权公告日不超过5年；或者核心技术发明专利的申请已由国务院专利行政部门公开，并由国家知识产权局专利检索咨询中心出具检索报告，报告载明产品核心技术方案具备新颖性和创造性。（二）申请人已完成产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。（三）产品主要工作原理或者作用机理为国内首创，产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，技术上处于国内领先水平，且具有显著的临床应用价值。第四条　申请人申请第二类创新医疗器械特别审查，应当填写《海南省第二类创新医疗器械审批程序申请表》（附件1），并提交符合本程序第三条要求的资料。资料应当包括：（一）申请人企业资质证明文件。（二）产品知识产权情况及证明文件。（三）产品作为第二类医疗器械管理的分类依据。（四）产品研发过程及结果综述。（五）产品技术文件，至少应当包括：1. 产品的适用范围或者预期用途；2. 产品工作原理或者作用机理；3. 产品主要技术指标及确定依据，主要原材料、关键元器件的指标要求，主要生产工艺过程及流程图，主要技术指标的检验方法。（六）产品创新的证明性文件，至少应当包括：1. 核心刊物公开发表的能够充分说明产品临床应用价值的学术论文、专著及文件综述；2. 国内外已上市同类产品应用情况的分析及对比（如有）；3. 产品的创新内容及在临床应用的显著价值。（七）产品风险分析资料。（八）产品说明书（样稿）。（九）其他证明产品符合本程序第四条的资料。（十）所提交资料真实性的自我保证声明。申报资料应当使用中文。原文为外文的，应当有中文译本。第五条　省药品和医疗器械审评服务中心（以下简称审评中心）接收创新医疗器械申请资料，在2个工作日内完成对申请资料的形式审查，对符合本程序第四条规定形式要求的予以受理。对于已受理的创新特别审查申请，申请人可以在审查决定作出前，申请撤回创新特别审查申请及相关资料，并说明理由。第六条　审评中心负责申请资料审查、组织专家审查、异议处理等具体工作。审评中心自资料受理之日起，10个工作日内出具审查意见（专家评审、公示及异议处理时间不计算在内）。第七条　对拟同意纳入第二类创新医疗器械的产品，在审评中心网站进行公示。公示内容应至少包括申请人、产品名称，公示时间不少于5个工作日。对于公示有异议的，异议方应当在公示期内提交书面意见并说明理由（附件2）。审评中心应在公示结束后，对相关意见进行研究，作出最终审查决定。第八条　审评中心作出审查决定后，将审查结果书面通知申请人（附件3）。未通过创新审查的仍可按常规途径申报注册。审查结果告知后5年内，未申报注册的创新医疗器械，不再按照本程序实施审查。5年后，申请人可按照本程序重新申请创新医疗器械特别审查。第九条　创新医疗器械临床研究工作需重大变更的，如临床试验方案修订，使用方法、规格型号、预期用途、适用范围或人群的调整等，申请人应当评估变更对医疗器械安全性、有效性和质量可控性的影响。产品主要工作原理或作用机理发生变化的特别审批医疗器械，应当重新进行创新审查认定。第十条　省局根据本程序规定，按照早期介入、专人负责、科学审查的原则，在标准不降低、程序不减少的前提下，对创新医疗器械予以优先审评审批，并加强与申请人的沟通交流。第十一条　省局行政审批办公室受理创新医疗器械注册申请后，及时进行注册申报资料流转。第十二条　对第二类创新医疗器械，省局优先安排技术审评、体系核查和行政审批。创新医疗器械获批注册后，省局对该产品的变更注册申请及其相关的生产许可申请事项给予优先办理。第十三条　对实施创新特别审查的产品注册申报时需按首次注册要求提交创新审批件及注册申报资料。第二类创新医疗器械的技术审评时限按现有法规时限缩减50%。审评中心需要申请人补正资料的，自收到补正资料之日起 20个工作日内完成技术审评（专家审评时间不算在内）。特殊情况经批准可适当延长并告知申请人。第二类创新医疗器械的行政审批时限按现有法规时限缩减 50%。特殊情况经批准可适当延长并告知申请人，延长的时间不超过现有法规要求的时限。第十四条　属于下列情形之一的，省局可终止本程序并告知申请人：（一）申请人主动要求终止的；（二）申请人未按规定的时间及要求履行相应义务的；（三）申请人提供伪造和虚假资料的；（四）全部核心技术发明专利申请被驳回或视为撤回的；（五）失去产品全部核心技术发明专利专利权或者使用权的；（六）申请产品不再作为医疗器械管理的；（七）经专家审查会议讨论确定不宜再按照本程序管理的；（八）其他需要终止的情形。第十五条　医疗器械注册管理要求和规定，本程序未涉及的，按照医疗器械注册与备案管理办法等相关规定执行。第十六条　本程序自发布之日起施行，原《第二类创新医疗器械特别审批程序（试行）》（琼食药监械〔2016〕37号）同时废止。附件列表：附件1-3.doc附件1海南省第二类创新医疗器械审批程序申请表产品名称申请人名称申请人注册地址生产地址规格/型号性能结构及组成主要工作原理或者作用机理适用范围或者预期用途联系人： 联系电话： 传真：联系地址： e-mail： 手机：申请资料： （可附页）备注：申请单位（盖章）：法定代表人（签字）： 申请日期： 附件2海南省第二类创新医疗器械审批程序异议表提出人（可为单位或个人）工作单位联系方式第二类创新医疗器械特别审查异议相关信息产品名称申请人规格型号优先审查异议的理由注：说明优先审查异议的理由，相关依据可作为附件一并提交。单位签章或个人签字以上所填内容真实有效，如有不实，愿承担相应法律责任。签章： 年 月 日注：提出人为单位的，由单位签章；提出人为个人的，由个人签字。附件3海南省第二类创新医疗器械审批程序申请通知单 （编号： ） ：你单位提出的医疗器械特别审批程序申请（受理号： ），产品名称：规格型号：性能结构及组成：主要工作原理或作用机理：经审查，审查结论为：□通过创新医疗器特别审查。联络人姓名： ，联系电话： 。□未通过创新医疗器特别审查，理由： 。特此通知。海南省药品和医疗器械审评服务中心 （盖章） 日期：相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各相关单位：为进一步保障医疗器械临床使用需求，激活医疗器械产业发展活力，省药监局制定了《第二类医疗器械优先审批程序》，现印发，请遵照执行。海南省药品监督管理局2022年8月25日（此件主动公开） 海南省药品监督管理局第二类医疗器械优先审批程序第一条 为进一步保障医疗器械临床使用需求，激活医疗器械产业发展活力，根据医疗器械监督管理条例、医疗器械优先审批程序等有关规定，制定本程序。第二条 省药品监督管理局（以下简称省局）对符合下列条件之一的本省第二类医疗器械首次注册的申请实施优先审批：（一）临床急需；（二）诊断或者治疗罕见病、恶性肿瘤，且具有明显临床优势；（三）诊断或者治疗老年人特有和多发疾病，且目前尚无有效诊断或者治疗手段；（四）专用于儿童，且具有明显临床优势；（五）获得省级科技进步奖二等奖及以上或市级科技进步奖一等奖；（六）其他应当优先审批的情形。第三条 对于符合本程序第二条规定的，申请人应向省局提出优先审批申请，在提交第二类医疗器械注册申请资料的同时提交优先审批申请资料（附件1）。第四条 省局行政审批办公室接收并受理优先审批申请资料，与注册申请资料一同流转。第五条 省药品和医疗器械审评服务中心（以下简称审评中心）负责对优先审批申请开展资料审查、组织专家审查、异议处理等具体工作。审评中心自收到申请资料之日起，10个工作日内出具审查意见（专家评审、公示及异议处理时间不计算在内）。对于已受理的优先审批申请，申请人可以在审查决定作出前，申请撤回优先审批申请及相关资料，并说明理由。第六条 拟纳入优先审批程序的产品，在审评中心网站进行公示。公示内容应至少包括申请人、产品名称，公示时间不少于5个工作日。对于公示有异议的，异议方应当在公示期内提交书面意见并说明理由（附件2）。审评中心应在公示结束后，对相关意见进行研究，作出最终审查决定。第七条 对于纳入优先审批程序的医疗器械注册申请：（一）优先审评：审评中心对注册申请按照接收时间予以单独排队、优先审评，一般在30个工作日内完成。需要申请人补正资料的，审评中心自收到补正资料之日起20个工作日内完成技术审评。在技术审评过程中，审评中心按照相关规定积极与申请人进行沟通交流，必要时可以安排专项交流。（二）优先核查：省药品查验中心优先安排注册质量管理体系核查，核查一般在20个工作日内完成（不含整改补正时间）。第八条 不符合本程序的，按正常程序办理。第九条 医疗器械注册管理要求和规定，本程序未涉及的，按照医疗器械注册与备案管理办法等相关规定执行。第十条 本程序自发布之日起施行。附件列表：附件1-2.doc附件1海南省第二类医疗器械优先审批申请表产品名称申请人联系人联系方式优先审批理由注：说明该项目优先审批的理由，相关依据可作为附件一并提交。备注申请人签章年 月 日附件2海南省第二类医疗器械优先审批项目异议表提出人工作单位联系方式医疗器械优先审批异议相关信息产品名称申请人受理号优先审批异议的理由注：说明优先审批异议的理由，相关依据可作为附件一并提交。单位签章或个人签字 年 月 日注：提出人为单位的，由单位签章；提出人为个人的，由个人签字。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、《北京市医疗器械病毒灭活工艺检查指南（2022版）》出台的背景和目的是什么？北京市同种异体植入性医疗器械和动物源性医疗器械生产企业较为集中。作为高风险医疗器械，在上述医疗器械的生产过程中，病毒灭活工艺控制尤为重要。为持续强化质量安全监管，全力服务“两区”建设，助力北京市生物医药全产业链医疗器械高质量发展，我局认真落实“四个最严”要求，结合北京市医疗器械生产监管实际，按照医疗器械法规和相关标准要求，组织编制了《北京市医疗器械病毒灭活工艺检查指南（2022版）》（下称“《指南》”），目的是在指导和规范检查员对病毒灭活工艺检查行为，提升对相关企业的监督检查效能的同时，进一步指导相关生产企业更加科学有效地开展医疗器械病毒灭活工艺管理，有效防控质量安全风险，持续提升生产质量管理工作水平。二、《指南》的适用范围是什么？《指南》可作为北京市药品监督管理部门组织、实施医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及同种异体植入性医疗器械、动物源性医疗器械病毒灭活工艺检查的指南，同时可作为相关生产企业开展病毒灭活工艺管理的参考。三、相关企业开展病毒灭活只能选择《指南》中的方法吗？《指南》中列出了国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心相关技术审查指导原则中提到常用的巴斯德消毒法、γ射线辐照灭活法、过氧乙酸-乙醇灭活法、乙醇灭活法等四种病毒灭活方法。采用病毒灭活工艺应综合考虑病毒灭活效果的验证，病毒灭活工艺对产品性能的影响，病毒灭活工艺本身的公认性、可靠性、重现性、易放大性及经济性。企业可根据产品的特性，选择包括上述四种方法在内的合适的病毒灭活方法。四、企业在病毒灭活工艺管理中应重点关注哪些方面？对于病毒灭活工艺管理，企业应根据产品的特性选择合适的病毒灭活工艺，并进行充分验证（病毒灭活工艺的验证具体的内容可参考《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则（2020年修订版）》、《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》），按照验证的结论编制相关工艺文件并严格实施。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为做好本市医疗器械生产监督检查工作，根据《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）、《医疗器械生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第53号）、《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（国家市场监督管理总局令第1号）和《国家药监局综合司关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见》（药监综械管﹝2022﹞21号）等相关法规规定，结合我市生产监管实际，北京市药品监督管理局起草修订了《北京市医疗器械生产监督检查指南（征求意见稿）》，现向社会公开征集意见，欢迎社会各界提出宝贵意见和建议。公开征集意见时间为：2022年8月23日至9月1日。意见反馈渠道如下：1.电子邮件：qxscc@yjj.beijing.gov.cn（邮件名称请注明：《北京市医疗器械生产监督检查指南》反馈意见）。2.邮寄通讯地址：北京市西城区枣林前街70号中环广场A座1302室，北京市药品监督管理局医疗器械生产监管处，邮编100053。3.电话：010-839796004.传真：010-835607305.登录北京市人民政府网站（http://www.beijing.gov.cn）,在“政民互动”版块下的“政策性文件意见征集”专栏中提出意见。附件：1.北京市医疗器械生产监督检查指南（征求意见稿）2.《北京市医疗器械生产监督检查指南（征求意见稿）》修订说明3.征求意见反馈表北京市药品监督管理局2022年8月23日附件1北京市医疗器械生产监督检查指南（征求意见稿）一、适用范围本指南所指监督检查是指北京市医疗器械生产监管人员对医疗器械注册人、备案人、受托生产企业按照国家和北京市有关规定进行行政监督管理所涉及的监督检查工作。二、检查原则依法、廉洁、公正、客观、严谨、详实三、检查依据本指南依据国家和北京市有关法律、法规、规章及规范性文件编写。当以下相关编写依据发生变化时，要以执行的最新版为准。必要时，北京市药品监督管理局应重新研究修订，以确保本指南持续符合要求。1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）2.《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）3.《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）4.《医疗器械生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第53号）5.《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（国家市场监督管理总局令第1号）6.《国家药监局综合司关于印发医疗器械注册人备案人开展不良事件监测工作检查要点的通知》（药监综械管﹝2021﹞43号）7.《国家药监局综合司关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见》（药监综械管﹝2022﹞21号）8.医疗器械生产质量管理规范及配套文件9.国家和北京市发布的其他指南类文件四、检查职责和人员要求1．监督检查实行检查组长负责制。检查组长对具体检查工作负总责，检查员对所承担的检查项目和检查内容负责。检查组应至少由2名检查人员组成。2．检查人员应符合以下要求：（1）检查人员应遵纪守法、廉洁正派、坚持原则、实事求是，熟悉掌握国家有关医疗器械监督管理的法律、法规、规章及规范性文件等有关要求；（2）经过医疗器械生产质量管理规范的培训，应当具备医疗器械专业知识和检查技能；（3）了解所检查产品的有关技术知识，熟悉相关产品标准；（4）具有较强的沟通能力和理解能力，在检查中能够正确表述检查要求，能够正确理解对方所表达的意见；（5）具有较强的分析能力和判断能力，对检查中出现的问题能够客观分析，并做出正确判断；（6）能够支持和配合检查组完成现场检查工作；（7）检查人员应对检查过程中所涉及的被检查企业技术资料和商业秘密保密。3．检查组长作为现场检查工作第一责任人，除应具备检查员的基本条件外，还应符合以下要求：（1）具有较强的组织协调能力，能够合理安排检查分工，控制检查节奏，按照计划组织完成检查任务；（2）熟悉YY/T0316、GB9706、GB/T16886、YY/T0033等相关专用标准。五、检查前准备根据国家和北京市相关工作文件要求，结合企业实际情况，做好如下工作：1.根据既往检查和企业报送资料的情况，结合医疗器械生产企业分类分级监督管理情况和要求，了解企业近期生产经营状况，主要包括：（1）企业相应证照取得或变化情况（如营业执照、医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、第一类医疗器械备案凭证、第一类医疗器械生产备案凭证）；（2）企业质量管理人员变动情况；（3）企业生产工艺、生产检验设备、主要原材料变化情况；（4）产品生产、销售情况；（5）既往检查发现问题的整改情况；（6）产品抽验情况；（7）企业产品及市场上同类产品不良事件发生情况；（8）其他需要了解的情况等。2.根据影响产品质量因素（人员、设备、物料、制度、环境）的变化情况及既往检查情况，确定本次检查产品范围（可以是某类产品或某类中的部分产品）、检查方式（监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查、专项检查、延伸检查等）和检查人员（必要时可以邀请相关领域的专家）。3.结合《医疗器械生产质量管理规范》的要求，确定本次检查重点内容（如证照情况、原材料控制、洁净车间管理、出厂检验控制、销售、售后服务等部分或全部项目）。查阅、熟悉拟检查产品相关资料，如产品技术要求、强制性标准、指南类文件等，分析企业产品及生产过程的关键风险点。4.确定检查时间、检查分工、日程安排。当检查项目互有交叉重叠时，一般由检查内容关系最直接的检查人员负责检查。5.检查组长编制检查方案（应包括检查目的、检查依据、检查方式、检查范围、检查时间、日程安排、检查内容、检查分工等）。必要时现场检查方案应经检查派出机构审核。6.联系被检查企业，通知检查相关事宜（飞行检查方式不适用）。7.准备现场检查文书，必要时准备照相机、摄像机等现场记录设备，以便收集证据材料。8.涉及委托生产的，医疗器械注册人、备案人所属辖区药品监督管理部门应当提前与受托生产企业所属辖区药品监督管理部门沟通，可以联合或者委托受托生产企业所属辖区药品监督管理部门进行检查。六、检查的实施1.进入企业现场后，向企业出示执法证件或者表明身份的文书、证件，告知企业本次检查的检查目的、检查依据、检查流程及检查纪律。2.与企业相关人员进行交流，了解近期生产、经营状况及质量体系运行、人员变化情况。3.在企业相关人员陪同下，分别对企业保存的文字资料、生产现场进行检查。4.检查工作应主要围绕检查方案中设定的检查内容开展，可以根据检查实际，适时调整检查方案。对于经检查派出机构审核检查方案的检查，如需调整检查方案，应经原派出机构批准方可调整。对于检查的内容，尤其是发现的问题应及时与企业相关人员进行确认并做好记录。必要时，可开展产品抽样或进行证据留存或固定。5.检查组长可选择适当时机召集检查员汇总检查情况，核对检查中发现的问题，讨论确定检查意见。遇到特殊情况时，应及时向检查派出机构主管领导汇报。必要时，可以对为医疗器械生产活动提供产品或者服务的其他单位和个人开展延伸检查。6.与企业负责人沟通，通报检查情况，核实并确认检查发现的问题，告知整改意见。7.按照相关要求制作现场检查文书，检查记录应全面、真实、客观地反映现场检查情况，并具有可追溯性；对于在现场检查中发现的问题，应详细记录在现场检查文书中，并在改正内容及要求中明确整改要求及整改时限。检查结果和意见应明确，并要求企业相关人员在检查记录上签字确认，并将检查结果书面告知企业。8.企业人员拒绝签字或由于企业自身原因而无法实施检查的，应由2名以上（包括2名）检查人员注明情况并签字确认，现场有见证人的情形需要由见证人签字。9.对于需要进行整改的，通常情况下应在与企业沟通的基础上，协商确定整改要求和时限，并在规定的时限内督促企业完成整改，提交整改资料。跟踪检查可以对企业提交的整改报告进行书面审查，也可以对企业的问题整改、责任落实、纠正预防措施等进行现场复查。10.将日常监督现场检查材料、企业整改材料及跟踪检查材料，及时录入企业监督检查系统，并归入信用档案进行管理。七、检查内容和检查方法1.有效证照、法规及标准——检查内容（1）企业营业执照；（2）医疗器械生产许可证（正、副本）或第一类医疗器械生产备案凭证；（3）医疗器械注册证或第一类医疗器械备案凭证；（4）产品技术要求；（5）有关法律、法规、规章以及国家和北京市发布的规范性文件；（6）强制性、推荐性的国家标准或行业标准等。——检查方法（1）查看证照是否过期；（2）查看证照间相关项目的内容是否一致（如名称、地址等）；（3）查看注册证、产品备案凭证是否超出生产许可证或生产备案凭证审批的范围；（4）查是否收集各级药监部门发布的与生产产品相关的法规文件；（5）查是否收集与产品相关的有效技术标准（如国家标准、行业标准等）。2.机构与人员——检查内容（1）企业质量控制的组织架构；（2）各部门质量职责；（3）企业负责人履职情况；（4）管理者代表履职情况；（5）各部门负责人对本部门、岗位质量控制要求的掌握情况；（6）检验员配置情况；（7）企业人员名册；（8）岗位培训和健康管理情况。——检查方法（1）查阅企业组织机构图、任命文件；（2）查看质量手册中岗位职责的要求；（3）询问企业负责人、管理者代表企业的质量方针和质量目标；（4）询问质量管理负责人产品知识及体系知识；（5）询问技术负责人产品知识、设计开发、技术改造及采购要求；（6）询问生产负责人产品知识、工艺控制、生产设备及场地要求；（7）询问检验负责人产品知识、检验设备及检验规程要求；（8）查看检验员名单、配置人数、任命文件、培训证明、体检证明，询问工作经验，观察实际操作等。（9）必要时，应核实相关人员的劳动合同及社保缴纳信息。3.厂房与设施——检查内容（1）厂区环境（如地面、道路平整情况及减少露土、扬尘的措施和厂区的绿化，以及垃圾、闲置物品等的存放情况等）；（2）厂房外环境（如产品有特殊要求的，应当确保厂房的外部环境不能对产品质量产生影响等）；（3）电气产品车间（如电气防护、电磁屏蔽等）；（4）洁净车间（如即时状况、使用频度、定期监测等）；（5）清洁车间（如即时状况、使用频度、定期监测等）；（6）普通车间（如面积、照明、通风情况等）；（7）库房（如原料库、中转库、成品库等）。——检查方法（1）询问企业相关人员，实地查看（如场地规模、温度监控、通风条件、货架标识、照明设施、物料堆放等）；（2）查阅相关程序文件、管理规定、记录（如车间、库房管理制度、环境监测记录、出入库记录、定期盘点记录等）。4.设备——检查内容（1）生产设备、工艺装备；（2）检验仪器和设备；（3）洁净室空气净化系统；（4）工艺用水、工艺用气设备。——检查方法（1）查阅设备清单，核查现场设备是否与设备清单相关内容一致；（2）现场查看生产设备标识；（3）查阅相关程序文件、管理规定、记录（如设备操作规程、设备验证记录、计量器具校准记录、工艺用水的储罐和输送管道定期清洗消毒记录等）。5.文件管理——检查内容（1）质量手册；（2）程序文件；（3）技术文件；（4）记录文件。——检查方法（1）查看质量手册（应当包括企业质量目标、组织机构及职责、质量体系适用的范围和要求）；（2）查看程序文件（应当包括医疗器械生产质量管理规范要求的各项程序文件）；（3）查看技术文件（应当包括产品技术要求及相关标准、生产工艺规程、作业指导书、检验和试验操作规程、安装和服务操作规程等相关文件）；（4）工作现场抽查现场使用的文件和记录。6.设计开发——检查内容设计开发变更：（1）选用的材料、零件发生变化；（2）产品结构组成发生变化或增加产品规格型号；（3）产品性能指标或功能发生变化等。——检查方法（1）查阅设计开发程序文件；（2）查看设计开发变更计划书、申请书等；（3）查看设计开发输入等；（4）查看设计开发输出资料，包括但不限于图纸、工艺流程、工艺规范、设备、人员要求等；（5）查看评审报告、评审结论等；（6）查看验证方案、验证报告等；（7）查看确认报告等；（8）查看针对设计开发变化的风险管理计划及报告等；（9）查看更改文件、更改收发记录，现场检查技术文件版本管理等；（10）查因设计更改而引起的证照变更情况。7.采购控制——检查内容（1）采购清单；（2）合格供方；（3）采购合同（包括与为医疗器械生产活动提供产品或服务的其他单位和个人）；（4）采购记录；（5）进货检验。——检查方法（1）查阅采购程序文件；（2）查看重要原料、一般原料、辅助材料清单等；（3）查看供方目录（如首选供方、备选供方）、供方评价（如评价准则、评价记录、评价结果）等，可参考《医疗器械生产企业供应商审核指南》；（4）查看采购合同（含采购时间、采购数量、质量要求等）、外协合同、质量协议等；（5）查看采购记录（含采购时间、采购数量、经办人员、原材料入库记录等，必要时查看采购发票）；（6）查看验收标准、请检单；（7）查看进货检验记录、检验报告或验证记录等。8.生产管理——检查内容（1）产品工艺；（2）操作规程；（3）关键工序；（4）特殊过程；（5）产品标识；（6）产品防护；（7）生产记录。——检查方法（1）查阅过程控制相关程序文件；（2）查看产品工艺流程图、质量控制点、图纸（如整机图、部件图、零件图、装配图）等；（3）查看操作规程（如作业指导书、工艺卡等）；（4）查看关键工序和特殊过程重要参数的验证或确认方案、记录和报告，是否依据确认的结果制定关键工序和特殊过程工艺规范和作业指导书，并按文件要求，保存活动记录；（5）查看设备清单、设备档案、维护记录、现场标识等；（6）查看产品标识规定，现场观察过程中的标识、码放区域、传递箱标识、检验状态标识等；（7）查包装材料选择、包装方法确定、装配工具配备等；（8）查看各项生产记录（如生产计划、随工单等）。9.质量控制——检查内容（1）出厂检验；（2）过程检验；（3）检测设备；（4）检验记录；（5）产品放行。——检查方法（1）查阅检验相关程序文件；（2）查看出厂检验规程（含检验项目、抽样数量、检验方法等）；（3）查看过程检验规程（含检验项目、检验频次、抽样数量、检验方法等）；（4）查看设备清单、设备档案、维护记录、检定记录，现场观察设备标识；（5）查看检验记录（含原始记录、过程记录、检验报告、出入库记录等）；（6）查看放行程序文件以及生产放行记录、上市放行记录，可参考《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南》。10.销售和售后服务——检查内容（1）销售情况；（2）安装调试；（3）售后服务；（4）产品追溯；（5）产品唯一标识。——检查方法（1）查阅销售及售后服务程序文件；（2）查看代理商名单、直销客户名单、销售记录等；（3）查看安装规范、调试记录等；（4）查看顾客反馈信息的跟踪分析等；（5）查看产品追溯的规定及实现追溯的情况；（6）查看产品唯一标识的规定以及开展赋码、数据上传和维护更新的情况。11.不合格品控制——检查内容（1）不合格品登记；（2）不合格品原因分析；（3）不合格品处置。——检查方法（1）查阅不合格品控制程序文件；（2）查看检验结果、不合格品记录等；（3）查看不合格汇总、研究记录等；（4）查看返工、报废、销毁、召回等处置记录；（5）现场查看不合格品的标识和隔离情况。12.不良事件监测、分析和改进——检查内容（1）顾客投诉；（2）预防措施；（3）不良事件监测和再评价；（4）体系内审；（5）管理评审。——检查方法（1）查阅分析改进相关程序文件；（2）查看随访记录、投诉记录、处置记录等；（3）查看问题数据汇总、分析记录、预防方案等；（4）查看不良事件管理制度及实施记录、企业在国家医疗器械不良事件监测信息系统中相关信息的填报及不良事件报告评价情况等，可参考《医疗器械注册人备案人开展不良事件监测工作检查要点》；（5）查看体系内审规定（含内审周期、内审计划等）、内审记录等；（6）查看管理评审规定（含评审时间、评审计划、文件更替等）、评审记录等。13.说明书和标签——检查内容（1）产品说明书；（2）产品标签（如铭牌标志等）。——检查方法（1）查阅说明书、标签相关程序文件；（2）查说明书、标签的内容是否与经注册或者备案的相关内容一致；（3）查看说明书、标签是否按照《医疗器械监督管理条例》第三十九条及《医疗器械说明书和标签管理规定》等有关要求进行标识。14.委托生产情形对涉及委托生产的医疗器械注册人、备案人、受托生产企业开展检查时，应按照《医疗器械生产监督管理办法》第五十二条、五十三条及《医疗器械生产质量管理规范》等有关文件要求，同时重点关注以下检查内容：（1）注册人、备案人是否对受托方的质量保证能力和风险管理能力进行评估，按照国家药品监督管理局制定的《医疗器械委托生产质量协议编制指南》要求，与受托生产企业签订质量协议以及委托协议，明确双方权利、义务和责任；注册人、备案人和受托生产企业是否依照委托协议有效履行双方责任和义务；（2）医疗器械注册人、备案人委托生产的医疗器械注册证（备案凭证）中生产地址栏是否登载受托生产地址并注明“（委托生产）”，备注栏是否备注受托生产企业名称；（3）注册人、备案人的医疗器械质量管理体系是否覆盖受托方；（4）委托生产医疗器械的说明书、标签是否标明受托方的企业名称、住所、生产地址、生产许可证编号或者生产备案凭证编号；（5）注册人、备案人持有的《医疗器械委托生产备案凭证》中，委托生产的产品注册证号是否发生变化，委托期限是否在有效期内。受托生产企业的生产范围是否包含注册人、备案人委托生产产品品种；（6）受托生产企业是否存在将受托生产医疗器械再次委托的情况；（7）其他应当重点检查的内容。八、检查手段1.语言交流（1）检查人员应积极与领导层沟通，通过了解企业发展历史、质量体系近期运行状况和产品市场情况，分析判断企业运行中是否存在问题、存在哪方面问题、当前急需解决哪些问题等。（2）与企业中层和重要岗位人员的沟通，可采取面对面交流的方式。通过谈话来判断人员能否承担该岗位赋予的相应职责。对于不了解、不熟悉、不能行使职权的或由他人代答的，应视企业整体情况提出人员调整要求。（3）对于现场检查中发现的问题，应耐心、认真地与企业沟通交流，协商整改要求和时限。一般情况下，在与企业取得一致意见后，应根据确定的检查意见客观、详细的进行如实记录。2.资料审查（1）检查文件中涵盖的质量体系过程，判断质量体系的全过程是否都已被识别。（2）检查对识别出的过程是否都已形成控制文件，判断文件内容是否覆盖了过程的全部。（3）检查文件规定的内容，判断是否与现场观察的实际情况相一致。（4）检查文件间的关联性，判断文件要求是否能够满足企业和产品的特点，是否恰当。（5）检查各项记录间的可追溯性，判断能否根据各项记录的相互关系完成产品生产过程的追溯。3.现场检查（根据工艺的不同，可包括前处理、粗加工、组装、安装、老化、包装现场；原材料、半成品、成品检验现场；原料库、中转库、成品库等）。（1）根据生产流程查看生产现场布局是否合理，有无反复交叉、往复的情况。生产场地的整体规划与生产情况（生产量和销售量）是否匹配。（2）正常生产车间是否整洁、条理，设备、场地实际状况与记录或文件是否一致。注意现场中有无刻意遮挡、破乱不堪的角落。生产废料、办公垃圾堆积的地方是否会对产品质量造成影响。（3）观察生产人员、检验人员操作是否熟练，生产能力与实际生产、销售情况是否匹配。可以适时的询问员工操作要求，判断是否与文件规定一致，是否与现场操作一致。4.远程检查（1）远程检查适用于有时限要求，但因疫情防控等不可抗力等原因不宜开展线下监管的检查工作，不适用于有因（飞行）检查工作开展，不能降低检查标准。远程检查前应与企业充分交流，收取必要的电子资料，提前开展视频设备测试。远程检查可以由去过现场并对现场比较熟悉的检查员开展。（2）检查组通过视频连线的方式查看企业现场，检查过程中，必要时可让企业安排相关人员在现场，协助解决可能出现的问题。远程检查过程中需要查看的文件材料可以通过屏幕共享、拍照或者扫描成电子文档等方式查看，被检查企业应当保证提供的文件资料的真实性和完整性。检查组和被检查企业应做到实时沟通。远程检查结果需经检查单位和被检查企业确认。5.联合检查和委托检查（1）对于注册人、备案人和受托生产企业均在本市，但不在同一辖区的，必要时有关注册人、备案人辖区监管部门要牵头联系受托生产企业辖区监管部门对受托生产企业开展联合或委托检查，进一步强化本市医疗器械生产协同监管。（2）对于本市涉及跨省委托生产的医疗器械注册人、备案人，各区市场监管部门和市药监局各分局要通过有关注册人、备案人与外埠受托生产企业对应监管部门建立联系，当有必要对外埠受托生产企业开展检查时，要与外埠受托生产企业对应的监管部门进行沟通，参照《国家药监局综合司关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见》（药监综械管〔2022〕21号）的要求，可以联合受托生产企业所在地监管部门对受托生产企业开展跨省检查，因客观因素限制难以开展跨省检查的，相关区市场监管部门或市药监局相关分局须协商受托生产企业所在地监管部门后，制定检查方案，开展委托检查。（3）开展联合检查的，检查组组长原则上由注册人、备案人所在地监管部门检查人员担任，检查报告同时报送注册人、备案人所在地监管部门和受托生产企业所在地监管部门；开展委托检查的，受托生产企业所在监管部门应当按照双方商定的方案开展检查，并于检查结束后10个工作日内向注册人、备案人所在地监管部门反馈检查结果。（4）对在监督检查发现问题需要通报外埠注册人（备案人）或受托生产企业所在地监管部门的，相关区市场监管部门或市药监局相关分局要提前报告市药监局。九、记录样本的选取1.在较短时间内，通过现场检查对企业质量体系运行状况作出整体评价是有一定难度的。所以在检查质量记录时，应充分考虑企业生产周期、近期运行状况和本次检查目的、已查内容。一般情况下，应选取相似条件下的两份以上同种质量记录。2.现场监督检查是抽样式检查，为如实反映当时的客观情况，文字记录应尽量选择与检查时间距离较近的进行抽样。一般可选取现场检查前一季度内的记录，或选取现场检查前最近一个生产周期的记录。选取记录时，应选取记录发生时适用版本的管理文件，以核实其一致性的内容。3.确定检查产品范围时，应覆盖企业所有已取得医疗器械注册证书的产品；在检查时间有限的情况下，一般应选取企业生产量较大或者产品安全性要求较高的一个或多个产品进行检查。4.当同次检查中涉及一个产品的多个过程记录时，还应充分考虑记录的可追溯性和真实性，围绕同一产品序列号（或批号）展开检查。根据文字记录的索引关系，判断产品质量全过程的追溯能否实现。5.检查文字记录的内容与质量控制要求的一致性，记录中的数据应与根据记录判定的结论一致。记录内容应能详细、如实反映质量控制过程的原始状态，必要时可要求实际操作。6.检查文字记录时，如发现两份相似条件下的同种记录存在数据差别较大的情况，应补充选择相似条件下的同种记录进行确认，同时询问出现差别的原因。对于已能清晰反映检查结果的，一般不扩大记录样本的选取数量。十、对问题的处理1.如企业出现的问题性质轻微，能立即纠正的，检查人员可根据现场情况，对企业提出整改要求，并在现场监督企业立即纠正；如企业产品对人体造成伤害或者有证据证明可能危害人体健康的，应采取要求企业暂停生产的紧急控制措施，并发布安全警示信息；监督检查中发现生产活动严重违反医疗器械生产质量管理规范，不能保证产品安全、有效，应采取要求企业暂停生产的紧急控制措施，检查人员应要求企业立即开始整改；其他需要企业限期整改或需要经复查合格后方可继续开展生产等情况，检查人员应根据现场情况，制作现场检查文书，书面明确整改要求及整改期限;如现场发现涉嫌违法行为，应按照规定及时立案调查或移交相关部门。2.检查中发现的问题涉及企业既往生产的产品，检查员应充分考虑该问题对既往产品的影响，并视情况采取监督抽验、对企业产品实施先行登记保存等措施；如果出现的问题较为复杂，或企业出现的违法违规情况涉及或可能涉及到企业在审项目，检查单位应及时将相关情况通报相关审查单位。3.检查结束后，对于检查中发现的问题，检查单位视现场情况、企业整改情况以及对企业既往的监管情况，在后续监督检查中可综合采取以下措施：（1）对企业整改情况进行现场复查或书面审查；（2）要求企业加强产品自检、要求企业将产品送经认可的第三方检测机构检测；（3）列为重点监管企业、加强日常监督检查、增加监督检查（飞行检查）频次、列入重点抽验计划；（4）根据医疗器械生产分级监管情况，对有不良信用记录的企业依法加强失信惩戒；（5）要求企业定期自查并向药品监督管理部门汇报质量管理情况；（6）对法定代表人（企业负责人）采取告诫、责任约谈等措施；（7）视情形通过官方媒体发布安全警示信息，并在一定范围内通报；（8）建议企业主动召回或责令召回。附件2《北京市医疗器械生产监督检查指南（征求意见稿）》修订说明一、修订背景新版《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械生产监督管理办法》已相继发布实施，相关法规中对医疗器械生产监督检查的要求有了新的变化。为适应新监管形式，进一步提升医疗器械生产监督检查效能，市药监局结合本市医疗器械生产监管实际，对《北京市医疗器械生产企业日常监督现场检查指南总则（2010版）》进行了修订。二、修订过程在修订过程中，市药监局高度重视、精心组织，从各相关部门抽调精干力量成立专门课题组，结合新法规、新形势，深入调查、研究监督管理中的需求，汇总分析监督检查中的问题，形成此公开征求意见稿，现向社会公开征集意见建议。三、修订依据《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）、《医疗器械生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第53号）、《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（国家市场监督管理总局令第1号）、《国家药监局综合司关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见》（药监综械管﹝2022﹞21号）、《国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告》（2014年第64号）和相关配套文件，以及国家和北京市发布的其他指南类文件。四、主要修订内容此次修订，主要对以下内容进行了修改和完善：（一）按照新法规变化，将原指南适用范围中“医疗器械生产企业”修改为“医疗器械注册人、备案人、受托生产企业”。（二）按照最新颁布的法规，将原指南中引用的检查依据进行了调整，删除了作废文件，增加了《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）、《医疗器械生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第53号）、《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法》（国家市场监督管理总局令第1号）等法规文件。（三）为强化对实际监督检查工作的指导性，在原指南基础上，结合新法规变化，新增产品唯一标识、委托生产、不良事件系统填报等检查内容，补充设备、文件管理等检查内容，调整设计开发、产品放行等重点检查内容，并对其他检查内容和方法进行了完善。（四）为加强对医疗器械注册人、备案人委托生产的监督管理，结合新法规变化以及《国家药监局综合司关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见》要求，增加了跨区域委托生产检查前准备、重点检查内容以及检查手段，为建立健全跨区域委托生产协同监管机制奠定基础。（五）为适应新监管形式，丰富检查手段，在原指南“语言交流、文字资料、现场观察”的检查手段基础上，增加了“远程检查”、“联合检查和委托检查”，从而更好地适应新的监管形势。（六）为严格落实“四个最严”要求，加强风险管理，新增了对检查发现问题的处理以及紧急控制措施。针对企业整改情况以及对企业既往监管情况，在跟踪检查中可综合采取多种措施加强对企业的监管。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

同种异体植入性医疗器械和动物源性医疗器械作为高风险医疗器械，产品的病毒灭活工艺控制尤为重要。未灭活的产品应用到人体，会增加病毒传播和免疫原性等方面的安全风险，且存在材料表征上的困难。《医疗器械生产质量管理规范》及其配套附录、现场检查指导原则中均对医疗器械病毒灭活提出了明确的要求。本检查指南归纳了在相关医疗器械生产过程中，对特定病毒灭活工艺的效果进行验证的一般要求，旨在帮助北京市医疗器械监管人员增强对病毒灭活知识的了解和学习，提高全市医疗器械监管人员对医疗器械病毒灭活过程的监督检查水平。同时，也为北京市相关医疗器械生产企业加强对医疗器械病毒灭活工艺的管理提供参考。医疗器械生产企业应当依据具体产品的特性，明确所采用的病毒灭活工艺及相关参数等要求的适宜性，如果有能够满足相关法规和标准要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指南中引用的国家相关法规、规章、标准、检查指南等版本发生变化时，要以执行的最新版为准。必要时，北京市药品监督管理局应重新研究修订，以确保本指南持续符合要求。一、适用范围本检查指南可作为北京市药品监督管理局组织、实施医疗器械注册质量管理体系现场核查、《医疗器械生产许可证》现场核查、医疗器械生产监督检查等涉及同种异体植入性医疗器械、动物源性医疗器械病毒灭活工艺检查的参考资料。二、常用的病毒灭活方法同种异体植入性医疗器械、动物源性医疗器械的病毒灭活有多种方法，企业应根据产品的特性选择合适的病毒灭活工艺。采用病毒灭活工艺应综合考虑病毒灭活效果的验证，病毒灭活工艺对产品性能的影响，病毒灭活工艺本身的公认性、可靠性、重现性、易放大性及经济性。常用的病毒灭活方法举例如下。（一）巴斯德消毒法（巴氏消毒法）巴氏消毒法是湿热灭活法之一，利用病毒不耐热的特点，通过适当温度和保温时间处理灭活病毒。该灭活方法可灭活脂包膜和部分非脂包膜病毒。采用该方法时应考虑温度分布的均一性和灭活时间。（二）γ射线辐照灭活法γ射线辐照灭活法是主要通过破坏核酸而灭活病毒，其优点包括灭活效率高、穿透力强、剂量易控制、无有害物质残留、无明显温度升高等。采用该方法时应根据产品的特性确定辐照剂量，考虑辐照剂量的分布和灭活时间。（三）过氧乙酸-乙醇灭活法过氧乙酸-乙醇灭活法可灭活脊髓灰质炎病毒、艾滋病病毒、伪狂犬病病毒、牛病毒性腹泻病毒、猪细小病毒等多种病毒。过氧乙酸具有极强的病毒灭活能力，乙醇可降低溶液的表面张力，有助于消毒剂完全渗透入同种异体植入性医疗器械中。采用该方法时应严格控制产品过氧乙酸残留量及乙醇残留量，考虑灭活实际浓度和灭活时间。（四）乙醇灭活法乙醇是临床上最为常用的表面消毒剂。该方法对多数有包膜病毒，如单纯疱疹病毒、艾滋病病毒等具有灭活作用。采用该方法时应严格控制乙醇残留量，考虑乙醇浓度和灭活时间。在选择病毒灭活工艺时，应同时考虑该工艺对病毒的杀灭效果和对材料性能的损害程度。不同的产品类型需选择进行灭活的病毒种类可能不同，应根据产品本身特性及对病毒灭活方法的耐受性，选用合适的病毒灭活工艺，才能更好地保证其材料在使用中的安全性和有效性。三、病毒灭活工艺的验证病毒灭活工艺有效性验证研究通常是将已知种类和滴度的病毒，加入到待验证工艺步骤处理前的模拟原材料或中间品中，然后经工艺步骤处理后，定量测定指示病毒数量下降的幅度，由此评价生产工艺的去除/灭活病毒效果。需合理设计与实际生产工艺相关的病毒去除/灭活研究试验方案。一般只对可能或预期具有病毒去除/灭活效果的一个或多个工艺步骤进行验证，不必对每个生产工艺步骤都进行验证。病毒灭活工艺有效性验证应满足以下基本要求：（一）指示病毒的选择需要选择与实际生产用的同种异体植入性动物源性材料中可能含有的相关病毒，不能用相关病毒的，要选择与其生物学机构、理化性质尽可能相似的指示病毒。根据产品的特性及所采用的病毒灭活工艺，至少应选择四类指示病毒，包括有包膜RNA病毒、有包膜DNA病毒、无包膜RNA病毒、无包膜DNA病毒，并且其中至少应包含一种对物理和/或化学处理有明显抗性的病毒。指示病毒初始滴度需要尽可能高（一般需≥106TCID50/mL）（二）病毒负载方法（染毒方法）病毒灭活的有效性同原材料的结构、尺寸和形状以及病毒在原材料中的分布有关，同种异体植入性医疗器械和动物源性医疗器械多为固体形态，需尽量模拟生物材料的病毒负载方式，使负载的指示病毒充分而且均匀地浸入到材料的内部，或采用其他对于去除效果更为不利的指示病毒负载方式。（三）缩小规模的模型设计为避免将任何病毒人为的引入实际生产设施，验证工作应在单独的实验室中进行，因此通常采用缩小规模的生产工艺来模拟实际生产工艺。采用缩小规模生产工艺的方法，需尽可能模拟真实生产过程，如病毒灭活试剂浓度、pH值、体积、温度和反应时间等。按照能代表去除和/或灭活病毒能力最差情况的条件进行设计。需分析生产工艺中各种参数的偏差对病毒去除/灭活效果的影响。（四）对照设计方案设计时，应进行合理分组，注意设置全面的对照组，对照组的设计应能够用于判定病毒灭活效果，以确保结果的科学性。建议包括试验组和对照组（细胞毒性对照组、病毒对照组、干扰对照、起始滴度对照、未处理对照、终止效果验证对照组和细胞阴性对照）。试验组至少应有适宜的时间点（包括零时和2-3个过程取样点），以阐明病毒灭活的动力学，包括病毒灭活动力学曲线。（五）效果的判定1.灭活降低系数的要求病毒灭活有效性验证的目的是为了确定生产工艺灭活病毒的能力，可以采用一步或多步病毒灭活工艺，因此需获得生产全过程中估计灭活病毒的总降低系数。一般每种指示病毒的总降低系数为各步骤降低系数的总和。但是由于验证方法的局限性，如分步骤中指示病毒降低系数≤1 log，则不宜将其计算在总量中。根据目前相关指导原则的规定，同种异体植入性医疗器械总降低系数宜达到4logs以上（即病毒数量下降到进行灭活前数量的万分之一以下），动物源性医疗器械总降低系数宜达到6 logs以上（即病毒数量下降到进行灭活前数量的百万分之一以下）。若采用多步不同灭活原理的病毒灭活工艺，应分别进行病毒灭活效果验证，并保证对于每一类指示病毒，原则上需至少有一步病毒灭活工艺的降低系数应达到4 logs以上（如因检测方法的灵敏度造成检测出的病毒降低系数接近但小于4 logs时，应盲传三代，如无病毒检出，亦可认为是有效地灭活病毒步骤）。2.病毒灭活动力学要求评价验证结果不能仅考虑病毒降低量，同时也要考虑病毒灭活动力学。需以作图的形式报告灭活动力学验证结果。如果指示病毒残留量很快降到最低检出限度值，则说明此方法灭活病毒效果较好；如果指示病毒灭活速率缓慢，在灭活结束时才达到最低检出限度值，则不能认为是一个有效的病毒灭活方法。（六）其他需要注意的问题1.如果样品必须做进一步处理，或不同时间取出的样品要在同一时间进行测定，应考虑这些处理方法对病毒检测结果的影响，必要时应研究处理方法对病毒活性的影响。2.模拟的生产工艺参数应尽可能与实际的生产工艺相一致，如pH值、温度、反应时间、射线剂量等。应分析生产工艺中各种参数的偏差对病毒灭活效果的影响。3.对于同种异体植入性医疗器械，制造商应结合产品的生产工艺过程，考虑人免疫缺陷病毒（HIV）对病毒灭活工艺的灭活抗性，确保相应剩余风险可接受，并形成文件评审记录。4.对于YY/T 0771.1/ISO 22442-1《动物源医疗器械 第1部分：风险管理应用》附录中提到的动物脂衍生物、动物炭和氨基酸，若证明其处理过程符合YY/T 0771.1/ ISO 22442-1 附录中的相关要求，则可不提交进行病毒灭活有效性验证。5.如果采用总降低系数达6 logs的病毒灭活工艺将导致医疗器械产生不可接受的性能改变，则需要根据动物源性材料的来源、采集及处理过程控制情况以及对患者的风险/受益分析来判断其可接受性，但其单一去除病毒步骤的降低系数仍需达到4 logs以上，并形成文件评审记录。6.由于目前尚难以采用致病性朊蛋白（如传染性海绵状脑病因子）的指示因子对去除朊蛋白的工艺进行验证，因此对牛、羊源性材料制品的传染性海绵状脑病安全性还主要是对源头进行控制。随着对朊蛋白研究水平的不断提高，相应的要求也将随时调整。灭活病毒和/或传染性因子的处理步骤有可能是以牺牲材料本身的使用性能或增加新的风险为代价的，生产企业需充分评估其对产品的不利影响，以保证产品最终能够安全有效地使用。病毒灭活工艺的验证具体的内容可参考《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则（2020年修订版）》、《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》。四、检查要点应依据《医疗器械生产质量管理规范》及其附录、医疗器械现场检查指导原则的要求，结合待检查产品的原材料特点、生产工艺要求、产品适用范围及临床使用方法等，开展病毒灭活工艺验证内容的检查，重点检查内容如下：（一）查看病毒灭活的验证报告。报告是否采用有效的方法灭活、去除病毒和其他传染性病原体，是否采用两种或两种以上不同作用原理的工艺进行病毒灭活，并对其工艺过程的有效性进行确认。需要关注开展病毒灭活验证研究单位的相关资质能力，以及所选择的指示病毒的适宜性和灭活效果的判定。（二）查看病毒灭活工艺文件。重点关注该标准操作规程中的病毒灭活方法和过程参数与病毒灭活验证报告相关要求是否一致，生产工艺中相应环节的产品是否与病毒灭活验证报告中每个工艺用于验证的样品一致。应关注病毒灭活工艺的标准操作规程是否对相关原材料的控制、防护、试验、处理及保存做出明确的规定，且上述规定是否与病毒灭活验证报告内容一致。（三）查看病毒灭活工艺记录。重点关注记录中病毒灭活的步骤和参数执行是否与病毒灭活标准操作规程一致。包括查看参数范围及数值等是否与经验证的工艺一致，是否对验证过的关键参数（如pH值、温度、反应时间、射线剂量等）进行监控及记录。（四）被检查企业的现场应该具备同种异体植入性医疗器械和动物源医疗器械生产的厂房与设施、设备。应确保设施、设备与已验证的病毒灭活报告中的设施、设备相符。（五）在产品原材料、结构组成、生产工艺、生产场地发生变化时，是否对影响病毒灭活效果进行了评估，如相关变化影响病毒灭活工艺的效果企业应进行再验证。查看病毒灭活的验证报告，是否符合《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则（2020年修订版）》、《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》的要求。（六）查看被检查企业的生产、技术和质量管理人员、操作人员的岗位任职要求、学历证书等，应确定生产、技术和质量管理岗位人员具有相应的生物学、生物化学、微生物学、医学或动物医学、免疫学等专业知识，并具有相应的实践经验。（七）从事同种异体植入性医疗器械、动物源性医疗器械的全体人员，包括清洁、维修等人员均应当根据其产品和所从事的生产操作进行专业和安全防护培训，并保留培训记录。应关注培训内容与病毒灭活的内容是否相符。五、名词术语（一）同种异体植入性医疗器械：是指以人体来源组织为原料加工或组成的产品，例如同种异体骨、肌腱、脱细胞异体真皮等。（二）植入性医疗器械：用于下列目的的医疗器械：——全部导入人体；——替代上皮表面或眼表面；通过外科侵入方法，保留在上述操作位置的器械。通过外科侵入方法，部分导入人体保留至少30天的器械，也认作是植入性器械。（三）病毒灭活工艺：是指生产企业采用特定的病毒灭活方法对其产品进行病毒灭活。六、相关文件（一）《关于发布医疗器械生产质量管理规范的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2014年第64号）（二）《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录无菌医疗器械的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第101号）（三）《关于发布医疗器械生产质量管理规范附录植入性医疗器械的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2015年第102号）（四）《关于印发医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则的通知》（食药监械监〔2015〕218号）（五）《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证技术审查指导原则（2020年修订版）》（六）《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》（七）《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》（国药监注〔2002〕160号）（八）YY/T 0771动物源医疗器械系列标准相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各区市场监管局，房山区燕山市场监管分局，北京经济技术开发区管理委员会商务金融局，市药监局各分局：为深入贯彻落实国家药品监督管理局有关监管要求，科学指导监管人员加强对重点产品、重点环节的监督管理，持续强化对同种异体植入性医疗器械和动物源性医疗器械生产企业的监督检查，指导相关医疗器械生产企业科学开展生产活动。根据相关法规、文件和标准要求，以及本市监管实际，北京市药品监督管理局组织编制了《北京市医疗器械病毒灭活工艺检查指南（2022版）》，现印发给你们，请参照执行。特此通知。附件：北京市医疗器械病毒灭活工艺检查指南（2022版）北京市药品监督管理局2022年8月22日延伸阅读：《北京市医疗器械病毒灭活工艺检查指南（2022版）》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

Q:医疗器械注册申请人应如何准备医疗器械注册质量管理体系核查?A:医疗器械注册申请人(以下简称申请人)，在遵循《医疗器械生产质量管理规范》及其附录的前提下，应当建立与产品实现过程相适应的质量管理体系，确保其在医疗器械全生命周期管理过程中有效运行，保证设计开发、生产等过程数据真实可靠、完整、可追溯，并与注册时提交的全部注册申报资料一致。申请人应当结合注册申报资料，重点关注与产品研制、生产有关的设计开发、采购、生产管理、质量控制等内容，以及真实性核查要求。Q:境内第二类、第三类医疗器械注册质量管理体系核查由哪个部门开展?A:境内第三类医疗器械质量管理体系核查，由国家局器械审评中心通知申请人所在地的省、自治区、直辖市药品监督管理部门开展。境内第二类医疗器械质量管理体系核查，由申请人所在地的省、自治区、直辖市药品监督管理部门组织开展。Q:第三类医疗器械注册申请受理后多长时间内会进行体系核查?A:国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心在医疗器械注册申请受理后10个工作日内，将注册质量管理体系核查通知等发送至相应省、自治区、直辖市药品监督管理部门(跨省委托生产产品仅发至注册申请人所在地药品监督管理部门)。省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自收到体系核查通知起30个工作日内完成质量管理体系核查工作。Q:第三类医疗器械注册申请人需要多长时间内提交复查申请及整改报告?A:整改后复查的，申请人自收到整改意见之日起6个月内一次性向原核查部门提交复查申请及整改报告。未在规定期限内提交复查申请和整改报告的，以及整改复查后仍达不到“通过核查”要求的，核查结论为“整改后未通过核查”。整改后通过核查的，核查结论为“整改后通过核查”。Q:如果第三类医疗器械注册申请人拒绝接受质量管理体系现场检查，核查结论会是什么结论?A:申请人拒绝接受质量管理体系现场检查的，核查结论为“未通过核查”。未通过核查的，国家局器械审评中心提出不予注册的审评意见，国家药品监督管理局作出不予注册的决定。Q:设计开发文档应该包括哪些基本内容?A:医疗器械设计和开发文档应当源于设计开发评审、验证、确认和设计转换活动的相关文件，包含设计开发程序、开发计划及建立的记录，应当保证对历次设计开发最终输出过程及其相关活动的可追溯性。Q:样品真实性核查有哪些要求?A:(1)产品检验样品，包括送检样品批号(编号/序列号等)及规格型号、送检时间、检验依据、检验结论、关键原料和/或部件等信息、校准物质和/或质控物质等信息，检验样品照片、含独立软件发布版本信息的照片、标签等信息，应当与生产批记录相符并可追溯。(2)临床试验样品，包括临床试验样品批号(编号/序列号等)及规格型号应当与生产批记录相符并可追溯。(3)研制生产的样品批次及生产批号或产品编号、规格型号/包装规格、每批数量、送检样品和临床试验样品批号及数量、留样品批号及数量、现存样品生产批号或产品编号及数量、主要原材料批号及数量等应当可追溯。(4)过程检验原始记录、出厂检验原始记录应当满足设计输出的检验规程与产品技术要求的规定。(5)如需留样应当能查见留样产品，并保留样品台帐、留样观察记录。(6)应当保留用于样品生产的原材料采购记录，用于样品生产的批记录中所记载的原材料的采购记录，如原料品名、型号规格、批号、材质(牌号)、供应商(生产商)、质量标准及进货验收、采购凭证、出入库记录及台帐等。采购记录的相关信息应当与注册检验报告中载明的内容相一致。(7)真实性核查包括但不限于以上情况，核查设计开发过程合规和真实性应当全面、客观。供稿:医疗器械处相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。