按照《国务院关于在线政务服务的若干规定》（中华人民共和国国务院令第 716号）、《贵州省政务服务条例》有关规定，自2022年12月1日起，贵州省各级药品监管部门制发的“医疗机构制剂许可证、医疗机构制剂注册批件、医疗机构制剂再注册批件、医疗机构制剂补充申请批件、医疗机构制剂调剂使用批件、贵州省医疗机构传统中药制剂备案件、医疗机构中药制剂委托配制备案件、药品经营许可证、互联网药品信息服务资格证书、医疗器械注册证、医疗器械注册变更文件、医疗器械产品出口销售证明、医疗器械网络交易服务第三方平台备案凭证、第二类医疗器械经营备案凭证、第三类医疗器械经营许可证、第一类医疗器械生产备案凭证、第一类医疗器械备案编号告知书”等17类证照（含批件）已通过贵州政务服务网实现电子化并满足共享应用要求。自2022年12月1日起，申请办理以上17类证照，申请人均可通过贵州政务服务网网上办理，审批通过后形成电子证照，申请人可通过贵州政务服务网企业数字空间“电子证照”栏目查看和下载相应证照，电子证照和纸质证照具有同等法律效力。2022年12月1日以后形成的以上17类电子证照，申请办理其他政务服务事项需要提供的，申请人可通过贵州政务服务网（包括网上申报、个人企业空间、贵人服务 APP、贵人服务小程序、自助服务终端等渠道）共享获取，审批部门不得要求申请人另行提供。使用过程中遇到困难和问题，可及时与贵州政务服务网电子证照运维人员联系，省政务服务中心和省药品监管局将第一时间处理并反馈。特此公告。贵州省政务服务中心           贵州省药品监督管理局2022年11月29日（业务联系人：郑乾乾，0851-86827150；运维联系人：陈钰文，13885106476）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范药品经营许可管理及监督检查，优化药品经营营商环境，保障群众用药安全可及，省药品监督管理局起草了《关于进一步规范药品经营监督管理有关事项的通告》，现向社会公开征求意见。请于2022年12月29日前将有关意见或建议填写反馈意见表（附件2），以电子邮件形式反馈至hbypjyjg@163.com，邮件标题请注明“应用平台意见反馈”。附件：1.关于进一步规范药品经营监督管理有关事项的通告（征求意见稿） 2.反馈意见表湖北省药品监督管理局2022年11月29日（公开属性：主动公开）附件1关于进一步规范药品经营监督管理有关事项的通告（征求意见稿）为进一步规范药品经营许可管理及监督检查，优化药品经营营商环境，保障群众用药安全可及，根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《药品经营质量管理规范》《药品检查管理办法（试行）》等相关法律法规、规范性文件，结合我省实际，现就有关事项通告如下：一、进一步规范药品经营许可管理及监督检查（一）规范药品批发企业行政审批及许可检查1.准入要求。新开办药品批发企业应符合法律法规要求和国家药品行业发展规划及产业政策。首次许可检查采取现场检查方式，变更许可、延续许可、注销许可等其他许可检查根据风险发启现场检查、非现场检查或书面审核。2.检查标准。省局药品检查中心承担药品批发企业药品经营许可相关技术审查和现场检查等工作。按照《药品检查管理办法》（试行）、《药品经营质量管理规范》、《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》及《湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准》（附件1）进行许可检查。3.许可程序。省局负责全省药品批发企业许可的管理工作。企业申请《药品经营许可证》核发许可事项的，应登录湖北省政务服务网（http://zwfw.hubei.gov.cn/）进行申请，省局按照《中华人民共和国行政许可法》和国家药品监督管理局有关规定予以办理。（二）规范药品零售连锁企业行政审批及许可检查省局负责责全省药品零售连锁企业总部许可，市（县）药品监督管理部门（行政审批局）负责各自辖区内药品零售连锁企业门店许可。1.准入要求。新开办药品零售连锁企业，市（县）药品监督管理部门应当会同行政许可管理部门，严格应按照《药品监管理法》《湖北省社会药房经营活动准入管理实施办法》要求，遵循方便群众购药原则合理布局。药品零售连锁企业总部应符合《药品经营质量管理规范》《湖北省药品零售连锁经营活动许可检查标准（总部）》有关药品批发企业的规定要求，并在省内具有10家以上（含10家）自行开办的药品零售门店，且具有具有与其药品经营范围、经营规模相适应的配送中心（仓库）。开展互联网药品零售的药品零售连锁企业，应按照《药品网络销售监督管理办法》《湖北省社会药房监督管理办法》，实现线上线下一致、线上线下一体管理要求。2.检查要求。药品零售连锁企业总部许可检查由省局药品检查中心负责组织实施，抽查的药品零售连锁门店由所在地市（县）药品监督管理部门配合省局药品检查中心开展检查。市、（县）药品监督管理部门（行政审批局）负责零售连锁企业门店许可相关技术审查和现场检查等工作。被抽查的药品零售连锁门店如属于跨省(自治区、直辖市)设立的，由省局组织协调开展相关省(自治区、直辖市)药品监督管理部门开展委托检查或延伸检查。3.检查标准。新开办药品零售连锁企业按照《药品检查管理办法》（试行）、《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》、《湖北省药品零售连锁经营活动许可检查标准（总部）》（附件2）及《湖北省社会药房经营活动许可检查指导原则》进行。4.许可程序。新开办药品零售连锁企业的，申请人应在所在地企业登记部门取得总部《营业执照》及其门店（分支机构）《营业执照》。申请人向连锁门店所在地县级以上市场监管部门提出申请并提交相关材料，经县级药品监管部门同意，并组织现场验收，验收通过，发放门店《药品经营许可证》，经营方式载明为“零售（连锁）”。企业取得10家以上（含10家）门店《药品经营许可证》后，登录湖北省政务服务网（http://zwfw.hubei.gov.cn/）向省局申请零售连锁企业总部《药品经营许可证》核发，省局按照《中华人民共和国行政许可法》和国家药品监督管理局有关规定予以办理。（三）规范《药品经营许可证》变更许可事项检查药品经营许可证许可事项变更包括住所、经营地址、经营范围、仓库地址等，省药监局药品检查中心视情开展许可检查。（1）如不影响药品储存安全，进行书面审核即可变更；例如：住所和经营地址分设；在现有仓库地址核减仓库或核减经营范围。（2）如在现有仓库地址增加仓库面积或住所、经营地址、仓库地址迁建等，可采取非现场检查。必要时，省局分局结合常规检查同时与省药监局药品检查中心开展非现场混合检查方式。（3）跨设区的市级行政区变更仓库地址、增加经营范围或药品监督管理部门认为需要现场核实的（例如：申请人被举报投诉的），一般应当发起现场检查。二、规范药品经营企业兼并重组许可实现高质量发展鼓励大型现代药品流通骨干企业按照国务院、国家药品监督管理局关于促进药品现代物流发展意见等部署要求整合药品仓储等资源，推动多仓协同、跨区域配送，促进行业集约化规模化发展。有序推动生产、流通企业跨地区、跨所有制兼并重组，鼓励具有药品现代物流条件的药品生产经营企业通过兼并重组转型升级、联合发展做大做强。药品经营企业兼并重组，坚持企业相互自愿协商的原则。（一）企业兼并重组的形式1.控股式兼并（承担债务、控股）：兼并方通过出资、入股收购或资产转换等方式，取得被兼并企业的控股权。2.分立式兼并（分立、合并）：兼并方和被兼并方通过签订协议实现合作，共同出资设立一个新的公司，双方拥有股权。（二）兼并重组企业许可程序1.控股式兼并重组。由兼并双方向市场主体登记机关申请股权变更，保留原《药品经营许可证》，省局不需新核发。企业如需仅变更原《药品经营许可证》企业名称、法定代表人等，按湖北政务服务网“《药品经营许可证》变更”事项予以申报办理，省局依《营业执照》变更内容，进行原《药品经营许可证》企业名称、法定代表人等登记事项变更；如同时申请办理《药品经营许可证》注册地址、仓库地址、住所等许可事项变更的，一并提交材料，省局一次性办理。2.分立式兼并重组。药品经营企业分立、合并，新设立的公司取得营业执照后，需申请重新办理药品经营许可证。（1）许可条件。支持和鼓励药品生产企业兼并药品批发企业实现产销一体化、科工贸一体化的医药集团型企业兼并药品批发企业做大做强和药品零售连锁总部企业兼并药品批发企业推进批零一体化，被兼并方持有有效的《药品经营许可证》且处于正常经营状态，且无被药品监督管理部门（机构）立案调查尚未结案或已经作出行政处罚决定尚未履行处罚的情形。（2）申报程序。重组合作（合并）后的企业需新申请《药品经营许可证》的，按照“注销原证，核发新证”的方式，由合并新设公司申请《药品经营许可证》核发事项，被兼并方按程序申请《药品经营许可证》注销。（3）申报材料。合作（合并）新设公司申请《药品经营许可证》核发事项申请材料：申请人除按照湖北省政务服务网该事项办事指南的要求提交申请材料外，还需提交以下材料：①《兼并重组协议》原件1份（双方法人签字盖章，并加盖新公司印章）（载明兼并重组前债权债务承担方式、药品经营业务归属、药品经营设施设备和库存药品等物权归属，其中库存药品须归属存续药品经营业务的公司。）②企业兼并重组承诺书。（说明双方自愿进行兼并重组，因企业之间兼并重组所涉及的许可证照变更及债权债务而引起的法律纠纷、后果与行政机关无关等书面承诺；）③新设公司企业信息咨询报告（双方的股权结构及出资比例）。④原公司股东会决议（所有股东签字盖章）。（4）许可检查标准。依据《药品检查管理办法》（试行），执行《药品经营质量管理规范》《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》《湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准》。三、进一步规范药品经营监督管理其他事项（一）规范注销许可管理，完善药品经营许可退出机制有下列情形之一的，由省药监局注销其《药品经营许可证》并予以公告：（1）申请人主动申请注销药品经营许可证的；（2）药品经营许可证有效期届满未延续许可发证的；（3）药品经营许可证被依法被撤销，或者药品经营许可证依法被吊销的；（4）《营业执照》被依法吊销或注销，致使企业依法终止的；（5）法律、法规规定的应当注销行政许可的其他情形。（二）加强药品经营停业管理，有效防控药品流通风险因不可抗力导致药品经营活动暂停或歇业、企业法定代表人被依法终止致使企业无法正常从事药品经营活动的，应当立即向所在地省局分局报告：1.省药监局定期公告暂停药品经营活动信息公告。2.如在《药品经营许可证》有效期内申请恢复经营活动的企业，由省药监局发启药品GSP符合性检查，并依据检查结果处置。3.暂停药品经营活动累计达两年的，由持证主体申请注销《药品经营许可证》。（三）规范第二类精神药品许可管理，有效防止流入非法渠道1.准入条件。申请专门从事二类精神药品经营或增加二类精神药品经营范围的，应符合国家对麻醉药品、精神药品等相关规定；目前定点布局的第二类精神药品批发企业数量不能满足所在区域正常的医疗需求供应；企业经营规模、效益等综合指标评价在本地区（设区的地级市为评价单元）药品经营行业中排名靠前的。有下列情形之一的，不予受理其第二类精神药品经营定点申请或核销其经营范围：（1）持续两年未正常开展药品经营活动的；（2）年度内GSP符合性检查不符合要求；（3）年度内发生过特药违法违规行为被查处、约谈、告诫、通报或立案等；（4）连续两年企业药品销售总额不足5000万元或连续三年企业经营规模、效益等综合指标评价在本地区（设区的地级市为评价单元）药品经营行业中排名靠后的；（5）除特殊药品管理外，因其它药品违法违规行为近三年受到药品监督管理部门行政处罚，或在1个自然年度累积达2次及2次以上约谈、告诫、暂停经营等行政处理措施的。2.许可程序。（1）申请人应当于每年6月底、12月底前集中向所在辖区分局提出申请，经省局分局审查后，由省局药品经营监管处汇总后予以公示；（2）公示后无异议，省局药品经营监管处将公示结果通知企业，并抄送行政审批处，行政审批处根据公示后的名单予以受理企业的申请；（3）通过现场检查的企业，批准其增加二类精神药品经营范围，并在省局网站向社会公告。3.检查标准。省局药品检查中心负责增加第二类精神药品经营范围现场检查，按照《湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准》或《药品经营质量管理规范》及其现场检查指导原则、《湖北省药品零售连锁总部经营活动许可检查标准》及《湖北省二类精神药品经营活动许可检查标准》实施检查。此前关于药品经营监督管理与本通告不符的，按本通告执行，国家药品监管部门对经营企业出台有关规定的从其规定。湖北省药品监督管理局2022年11月 日附件2反馈意见表征求意见稿文件名称：关于进一步规范药品经营管理有关事项的通告（征求意见稿）单位/企业名称：填写人：联系方式：电子邮箱：序号建议修订的位置（页码或章节）修订的内容（原文）修订的建议修订的理由或依据123456相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范我省药品批发企业、零售连锁总部、第二类精神经营企业经营活动许可检查工作，省药品监督管理局起草了《湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准》《湖北省药品零售连锁总部经营活动许可检查标准》《湖北省药品第二类精神药品经营活动许可检查标准》，现向社会公开征求意见。请于2022年12月29日前将有关意见或建议填写反馈意见表（附件4），以电子邮件形式反馈至hbypjyjg@163.com，邮件标题请注明“应用平台意见反馈”。附件：1.湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准（征求意见稿） 2.湖北省药品零售连锁总部经营活动许可检查标准（征求意见稿） 3.湖北省药品第二类精神药品经营活动许可检查标准（征求意见稿） 4.反馈意见表湖北省药品监督管理局2022年11月29日（公开属性：主动公开）附件：1.湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准（征求意见稿）>>查看附件：2.湖北省药品零售连锁总部经营活动许可检查标准（征求意见稿）>>查看附件：3.湖北省药品第二类精神药品经营活动许可检查标准（征求意见稿）>>查看附件4：反馈意见表征求意见稿文件名称：湖北省药品批发企业（零售连锁总部、第二类精神药品）经营活动许可检查标准（征求意见稿）单位/企业名称：填写人：联系方式：电子邮箱：序号建议修订的位置（页码或章节）修订的内容（原文）修订的建议修订的理由或依据123456相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《国家药监局国家中医药局国家卫生健康委国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）、《国家药监局关于发布〈中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求〉的通告》（2021年第16号）以及国家药典委员会关于中药配方颗粒药品标准制定的有关规定，河南省药品监督管理局组织制定了第五批23个品种《河南省中药配方颗粒标准》（试行），现予发布，自2022年11月30日起实施。如有同品种规格的中药配方颗粒国家药品标准颁布实施，我省制定的相应中药配方颗粒标准即行废止。特此公告。附件：第五批23个品种河南省中药配方颗粒标准（试行）2022年11月29日第五批23个品种河南省中药配方颗粒标准（试行）豫PFKL20220001阿胶配方颗粒质量标准豫PFKL20220002艾叶配方颗粒质量标准豫PFKL20220003白花蛇舌草配方颗粒质量标准豫PFKL20220004蝉蜕配方颗粒质量标准豫PFKL20220005炒鸡内金配方颗粒质量标准豫PFKL20220006炒麦芽配方颗粒质量标准豫PFKL20220007刺五加配方颗粒质量标准豫PFKL20220008醋郁金（温郁金）配方颗粒质量标准豫PFKL20220009地榆炭（地榆）配方颗粒质量标准豫PFKL20220010麸炒山药（怀山药）配方颗粒质量标准豫PFKL20220011茯神配方颗粒质量标准豫PFKL20220012枸杞子配方颗粒质量标准豫PFKL20220013花椒（花椒）配方颗粒质量标准豫PFKL20220014路路通配方颗粒质量标准豫PFKL20220015麦芽配方颗粒质量标准豫PFKL20220016猫爪草配方颗粒质量标准豫PFKL20220017砂仁（阳春砂）配方颗粒质量标准豫PFKL20220018山药（怀山药）配方颗粒质量标准豫PFKL20220019五味子配方颗粒质量标准豫PFKL20220020辛夷（望春花）配方颗粒质量标准豫PFKL20220021盐巴戟天配方颗粒质量标准豫PFKL20220022郁金（温郁金）配方颗粒质量标准豫PFKL20220023紫苏叶配方颗粒质量标准相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范我省医疗器械生产监管工作，保障人民群众用械安全有效，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》等法规规定，江苏省药品监督管理局组织编写了《江苏省医疗器械生产分级监管实施办法（征求意见稿）》（附件）。现向社会公开征求修改意见，请于2022年12月28日前将修改意见反馈至电子邮箱：sunwm@da.js.gov.cn。江苏省药品监督管理局2022年11月24日江苏省医疗器械生产分级监管实施办法（征求意见稿）为进一步加强医疗器械生产监管，落实监管责任，按照国家药品监督管理局《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号）要求，结合江苏省医疗器械生产监管工作实际，制定《江苏省医疗器械生产分级监管实施办法》。第一章　总　则第一条　为规范医疗器械生产监督管理，落实监管责任，保障医疗器械安全有效，根据国务院《医疗器械监督管理条例》和国家市场监督管理总局《医疗器械生产监督管理办法》、国家药品监督管理局《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》等法规、规章及相关规定，制定本办法。第二条　本办法所称分级监管，是指根据医疗器械的风险程度、医疗器械生产企业（以及注册人、备案人）的质量管理水平，结合医疗器械不良事件、企业监管信用及产品质量投诉状况等因素，将医疗器械生产企业（以及注册人、备案人）分为不同的级别，按照风险分级、科学监管，全面覆盖、动态调整，落实责任、提升效能的原则，实施属地化分级动态管理的活动。第三条　本办法适用于江苏省各级药品监督管理部门对医疗器械生产企业（以及注册人、备案人）开展的全过程监督管理活动。第二章　职责分工第四条　省药品监督管理局（以下简称省局）负责组织实施医疗器械生产分级监管工作，审核省局各检查分局和设区市市场监督管理局确定的企业监管等级信息；设区市药品监督管理部门负责确定本行政区域第一类医疗器械生产企业监管等级并组织实施监管；省局各检查分局负责确定本行政区域第二、三类医疗器械生产企业监管等级并实施监管。第一类医疗器械生产企业同时生产第二、三类医疗器械的，设区市市场监督管理局可联合或者委托省局相关检查分局开展第一类医疗器械现场检查，省局相关检查分局应配合相关设区市市场监督管理局对此类生产企业开展联合检查或者委托检查；检查报告共享。各级药品监督管理部门应建立运转顺畅的协同监管机制，形成有效监管闭环。上级药品监督管理部门对下级药品监督管理部门生产企业分级监管负有督促、指导职责。第五条　根据国家药品监督管理局《医疗器械生产重点监管品种目录》，结合我省医疗器械生产企业实际，省局制定《江苏省医疗器械生产重点监管品种目录》（以下简称《目录》）。第三章　监管分级第六条　对医疗器械生产企业（以及注册人、备案人）的监管分为四个级别。对风险程度高的企业实施四级监管，主要包括生产国家药品监督管理局《医疗器械生产重点监管品种目录》和江苏省药品监督管理局《目录》内四级监管医疗器械的企业，以及质量管理体系运行状况差、有严重不良监管信用记录的企业；对风险程度较高的企业实施三级监管，主要包括生产江苏省药品监督管理局《目录》内三级监管医疗器械的企业，以及未列入四级监管的所有第三类医疗器械生产企业，和质量管理体系运行状况较差、有不良监管信用记录的企业；对风险程度一般的企业实施二级监管，主要包括生产江苏省药品监督管理局《目录》内二级监管医疗器械的企业，以及未列入江苏省药品监督管理局《目录》的所有第二类医疗器械生产企业；对风险程度较低的企业实施一级监管，主要包括生产江苏省药品监督管理局《目录》外的所有第一类医疗器械生产企业。第七条　同一生产企业（以及注册人、备案人）持有注册证或受托生产的医疗器械产品类别涉及多个监管级别的，按照最高监管级别对该企业进行监管。第八条　省局各检查分局和设区市药品监督管理部门应当结合监督检查、监督抽检、不良事件监测、产品召回、投诉举报和案件查办等情况，每年组织对本行政区域医疗器械注册人（备案人）、受托生产企业风险程度进行科学研判，依托江苏省医疗器械生产监管平台登记、公布监管级别。对于当年内医疗器械注册人备案人、受托生产企业出现严重质量事故，新增高风险产品、国家集中带量采购中选产品、创新产品等情况，应当即时评估并将监管级别上调一级。对于监管信用状况较好的并且风险程度较低的企业，药品监督管理部门可以将监管级别下调一级。上调或者下调监管等级的均需依托江苏省医疗器械生产监管平台登记调整原因。第九条　有下列情形之一的，药品监督管理部门可将医疗器械生产企业监管级别上调一级：（一）责令停产；（二）责令召回；（三）抽检不合格；（四）未对医疗器械不良事件采取有效控制措施；（五）未按法规要求提交报告事项；（六）国家和省级集中采购中选医疗器械；（七）创新医疗器械；（八）新开办企业；（九）委托、受托生产；（十）其他情形。第十条　发生传染病暴发、流行等重大应急事件时，省局可将相关应急使用医疗器械品种提升一个监管级别，省内各级药品监督管理部门应按要求加强监管。第四章　监管要求第十一条　对实施四级监管的企业，负责日常监管的药品监督管理部门每年至少组织一次全项目检查；对实施三级监管的企业，负责日常监管的药品监督管理部门每年至少组织一次检查，其中每两年全项目检查不少于一次；对实施二级监管的企业，负责日常监管的药品监督管理部门每两年检查不少于一次；对实施一级监管的企业，负责日常监管的药品监督管理部门每年随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查，并对新增第一类医疗器械生产企业在生产备案之日起3个月内开展现场检查。第十二条　医疗器械生产企业（以及注册人、备案人）应通过江苏省医疗器械生产监管平台及时上报产品信息、生产报告信息和信用信息。第十三条　各级药品监督管理部门上调或者下调企业监管等级的，均需在江苏省医疗器械生产监管平台登记，说明调整原因。第十四条　各级药品监督管理部门应当在检查结束后3日内，将检查报告登载至江苏省医疗器械生产监管平台。第十五条　省局各检查分局和设区市市场监督管理局应于每年3月底前通过江苏省医疗器械生产监管平台，上报辖区内医疗器械生产企业监管等级汇总表。每年11月20日前上报当年监管工作情况汇报，统计日期为上年度的11月21日到本年的11月20日。第五章　附　则第十六条　本办法自2023年1月1日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步指导运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂的研发，规范审评工作，国家药监局器审中心组织制定了《运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件：运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月28日运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对脊髓性肌萎缩症相关基因运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对SMN1基因检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于脊髓性肌萎缩症（(spinal muscular atrophy，SMA)致病基因运动神经元存活基因1（SMN1）第7或第7、第8外显子拷贝数变异检测相关试剂的注册。预期用途限定为用于SMA的辅助诊断（遗传诊断）或携带者检测。本指导原则是基于qPCR建立，对于其他检测技术（如MLPA、数字PCR、熔解曲线法、测序法及质谱法等），可能部分要求不完全适用或本指导原则所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。SMA及相关基因的背景信息请见附件。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》及相关法规的要求，如运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂盒（PCR-荧光探针法）。按照《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.申请人还需提交产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中，需注意以下内容：1.产品描述中应详述检测原理、引物探针设计及其与检测位点的对应关系，选择依据以及结果判断等。拷贝数分析建议包括SMN1基因第7外显子或第7、8外显子，明确区分SMN1和SMN2的原理。2.与同类和/或前代产品的比较，应着重从方法学、检验原理、检测的基因名称、检测靶点、变异类型以及临床意义等方面详细说明申报产品与目前市场上已获批同类产品之间的主要区别，并明确申报产品优势与患者受益情况。3.预期用途需明确适用人群、样本类型、基因名称、检测位点、变异类型及临床用途。需提交SMA的发病原因、临床症状、流行病学特征、该疾病相关诊断及有效治疗方法，明确现有方法临床应用的优缺点。提交SMA基因型分布的背景资料，明确基因名称、基因组位置、基因转录本号。对于拷贝数变异，需明确检测靶点、选择依据及行业认可证据，详述变异信息、致病作用机制、遗传模式、变异后果、变异检出率以及境内外人群数据等,提交参考的数据库及支持性文献等。申请人需根据产品设计及临床研究合理声称适用人群及预期用途。综述资料应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》。（三）非临床资料1.产品技术要求及检验报告1.1产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（2022年第8号）的要求编写指导原则。该类产品作为三类体外诊断试剂，应将主要原材料及生产工艺要求等内容作为附录附于技术要求正文后。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。1.2产品检验报告根据《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》的要求，申请人应当提供三个不同生产批次产品的检验报告，有适用的国家标准品的，应当使用国家标准品对产品进行检验。报告形式可为申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。申请人开展自检的，应当符合《医疗器械注册自检管理规定》及相关法规的要求。2.分析性能研究申请人应根据产品特性提交详细的分析性能评估资料，包括试验地点、适用仪器、试剂规格、批号、试验方法、试验样本（需明确类型、来源、数量、处理方法、SMN1与SMN2拷贝数及其确定方法等）、可接受标准、统计方法、试验数据及结论等，并需对SMN1和SMN2之间的相互影响进行充分评估。分析性能评估的试验方法可以参考国内外有关体外诊断产品性能评估的指导原则。如试剂用于不同适用机型，需要在不同机型上分别进行性能评估。每项性能评估应尽量采用与适用样本类型一致的临床样本，并应涵盖正常人、携带者（如适用）及患者的不同样本。2.1样本稳定性样本稳定性一般包括样本各种实际运输及储存（常温、冷藏和冷冻）条件下的保存期限验证，以确认样本的保存条件及保存时间。可以在合理的温度范围内，每间隔一定的时间段即对储存样本进行验证，从而确认不同类型样本的稳定性。可冷冻保存的样本还应对冻融次数进行合理验证。如核酸提取液可保存，还需对核酸提取液的保存条件和保存时间进行研究。2.2适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型，应采用合理方法对每种样本类型及添加剂（如抗凝剂）进行适用性的研究确认。对于不同的样本类型应分别提交相应的分析性能评估资料。2.3核酸提取/纯化性能在进行靶核酸检测前，应有适当的核酸提取/纯化步骤。该步骤应最大量分离和纯化目的核酸并尽可能去除PCR抑制物。无论检测试剂是否含有核酸提取/纯化组分，申请人都应对配套使用的核酸提取/纯化方法的提取效率和提取核酸纯度、浓度、检测限、精密度等进行充分的验证，并评价该方法能否满足该类产品的要求。不同样本类型应分别进行核酸提取/纯化性能的研究验证，并明确提取核酸的质量评价标准。2.4检测准确性建议采用若干份临床样本验证该类产品的检测准确性，样本类型与说明书声称的样本类型一致，样本应涵盖所有可检测的基因拷贝数，建议对低、中、高不同DNA浓度的样本进行研究。提供所有试验用样本来源、型别及拷贝数确认等试验资料。2.5精密度SMN1精密度评价应至少包含0拷贝、1拷贝及2拷贝SMN1基因的不同临床样本，试验操作完全按照说明书执行，包含核酸提取/纯化等步骤。应对每一反应体系进行精密度评价。精密度评价需满足如下要求：2.5.1对可能影响检测精密度的主要因素进行验证，除检测试剂本身外，还包括分析仪器、操作者、地点、时间、检测轮次和试剂批次等。2.5.2设定合理的精密度评价周期，对批内/批间、日内/日间以及不同操作者之间的精密度进行综合评价。如有条件，申请人应选择不同的实验室进行重复试验以对室间重复性进行评价。2.5.3用于精密度评价的临床样本至少设置低浓度和中/高浓度水平。2.5.4精密度指标可设置为CV等（如有），申请人应对精密度指标评价标准做出合理要求。2.6检测限SMN1拷贝数检测的检测限包括最高和最低检测限。最低检测限可定义为在满足一定的检测准确性和精密度的条件下，能够检出目标基因不同拷贝数的最低人基因组DNA浓度。最低检测限的确立：可采用包含不同SMN1拷贝数的临床样本进行研究，对于罕见型别可采用人源性细胞系。对人基因组DNA样本梯度稀释，对每个浓度水平重复检测3～5次，可通过以100%可检出的最低浓度作为估计检测限，然后在此浓度附近制备若干浓度梯度样本，每个浓度至少重复20次检测，将具有95%检出率水平浓度作为最低检测限。最低检测限的验证：应对试剂盒涵盖的所有的检测位点进行检出能力的验证，至少包括含有0、1、2拷贝SMN1基因第7外显子或第7、第8外显子的临床样本。同时，申请人亦应评价产品可准确检出SMN1不同拷贝数的人基因组DNA浓度上限，即适当检出率水平下的最高人基因组DNA浓度，建议采用含有高拷贝SMN2基因的不同SMN1基因型样本进行最高检测限的建立和确认研究。样本要求同最低检测限评价要求。应提供所有试验用样本来源、型别、样本浓度及SMN1及SMN2拷贝数确定的方法等试验资料。2.7分析特异性：分析特异性受干扰和交叉反应的影响。申请人应对样本中常见的干扰物质和可能引起交叉反应的物质进行研究。2.7.1交叉反应：申请人应针对微生物（如适用）、核酸序列相近或具有同源性、以及其他易引起交叉反应的变异类型序列进行交叉反应研究。申请人应说明交叉反应样本的来源、制备方法、基因拷贝数确认方法，提交详细的验证资料。同时申请人还应验证检测靶序列范围内常见突变位点的交叉干扰。申请人应对SMN2对SMN1交叉干扰进行研究。应对不同SMN1：SMN2的拷贝数组合进行充分验证。如含有高拷贝SMN2（4～5拷贝）的高浓度样本对SMN1的不同拷贝数产生的交叉干扰反应（应包括第7外显子或第7、第8外显子）。申请人应提交交叉反应序列的选择依据，说明交叉反应样本的来源/制备方法、核酸序列确认方法，提交详细的验证资料。2.7.2应针对可能的内源和外源性干扰物进行干扰试验研究。内源干扰物主要涉及血脂、胆红素、血红蛋白和白蛋白，外源干扰物主要包括适用人群血液样本采集可能用到的抗凝剂、常用药物及其他可能引入的干扰物质等。针对不同样本类型，建议分别进行相应的干扰研究。干扰试验可通过在临床样本中人工添加干扰物质的方式，评价干扰物质对目标序列检测的影响，也可直接采集暴露于干扰因素后的受试者样本，进行干扰试验评价。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行评价；如有干扰，应确定不产生干扰的最高浓度。2.8对于采用2-ΔΔCt法的试剂，需提交目的基因和内参基因扩增效率一致性研究资料。3.稳定性研究资料申报试剂的稳定性主要包括实时稳定性（有效期）、使用稳定性（如开瓶稳定性、复溶稳定性（如适用）、机载稳定性（如适用）等）、运输稳定性、冻融次数限制（如适用）研究等。申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。实时稳定性研究应采用至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后，选取多个时间点进行产品性能评价，从而确定产品保存条件和有效期。4.阳性判断值或参考区间研究资料建议申请人纳入一定数量的临床样本，结合产品特性可采用受试者工作特征（ROC）曲线或其他合理方法对产品用于结果判断的标准/临界值进行研究确认。样本应包括来自正常人、携带者及患者不同拷贝数的各种基因型（如至少应包含0、1、2拷贝数SMN1基因的样本），申请人应详细阐述所采用方法的选择依据（如权威文献、行业共识等），并详细阐述计算公式和各参数代表的意义。应提交详细研究方案，试验数据和统计分析过程。明确所用样本类型、样本来源、样本量估算的方法、样本例数、临床背景信息、基因型及拷贝数确认过程及数据等信息。如试剂判读存在灰区，应解释说明灰区范围的确定方法。灰区的设定应提交理论和实际试验结果的依据，并在说明书【阳性判断值】和【检验结果的解释】项进行解释说明。5.其他资料5.1主要原材料研究资料主要原材料研究资料包括主要反应成分、对照品/质控品及企业参考品的研究资料。5.1.1此类产品的主要反应成分一般包括人基因组核酸提取/纯化试剂、检测所需引物、探针、酶、dNTPs等。申请人应提交相关原材料的来源、选择、制备方法的研究资料，质量分析证书，质量标准的制定和检验资料。如为申请人自制，应提交详细的工艺稳定性研究资料；如为外购，还应提交供应商筛选资料以及供应商提供的原材料质量检定报告。如适用，提交企业参考品的研究资料，包括来源、组成、阴阳性和/或量值确认等。5.1.1.1核酸提取/纯化试剂（如有）的主要组成、原理介绍及相关的验证资料。如产品不包含提取试剂，则需明确配套的核酸提取/纯化试剂并提交相应的提取效率验证资料。5.1.1.2引物、探针申请人应详述SMN1及内控基因（如适用）引物探针的设计原则、靶基因座位选择、靶基因信息（基因名称、参考序列号），同时应提供引物探针核酸序列、模板核酸序列及两者对应关系。建议设计多套引物探针以供筛选，针对待测位点的准确性、特异性等进行评价，选择最佳设计，并提交详细的筛选研究数据。申请人应针对选定的引物探针原材料进行质量评价，一般包括：序列准确度、纯度（HPLC纯等）、浓度、探针荧光标记基团的激发波长和发射波长（如适用），以及功能性试验等，并依据评价结果建立合理的质量标准。由于SMN1和SMN2高度同源，只有5个碱基不同，应从产品设计开发角度详述如何避免SMN1和SMN2的相互影响。5.1.1.3酶酶包括DNA聚合酶和/或尿嘧啶DNA糖基化酶（UDG/UNG）等。申请人应针对各种酶的活性进行验证，提交功能性试验资料，并确定酶的质量标准。如有降低Taq酶非特异性扩增的措施，需详细描述（例如采用热启动酶，Taq抗体等）。DNA聚合酶应具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具有5’-3’外切酶活性（如适用），具热稳定性。UDG/UNG应具有水解尿嘧啶糖苷键的活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性。5.1.1.4脱氧核糖核苷三磷酸（dNTPs）包括dATP、dCTP、dGTP、dTTP或dUTP；应提交对其纯度、浓度等的验证资料，以及功能性试验资料，并确定质量标准。5.1.2对照品/质控品试剂盒应根据检测原理设置各种对照品（质控品）、质控探针（如适用）来实现对产品整个反应体系的有效监控。通常至少包括含有0拷贝、1拷贝及2拷贝SMN1第7外显子或第7、8外显子的对照品和空白对照。空白对照为不含靶核酸的溶液。申请人应对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制，明确所采取的具体措施（如设置内标等）、选择依据，并提交相应研究资料。对照品可采用人基因组DNA、细胞系提取的基因组DNA或质粒等。对照品应参与样本核酸的平行提取。申请人应提供对照品原料选择、制备、基因序列确认、拷贝数及浓度确定过程、内参基因与靶基因的比例确定等的详细研究数据，并对其检测结果做出明确的范围要求。产品如涉及用于拷贝数计算的内控基因及对照品,需提供内控基因的选择依据、内控基因与靶标之间的相互影响、对照品的选择依据、原料来源、制备过程、基因拷贝数确认及DNA浓度确定等的详细研究资料，并提交质量标准建立资料，建议采用临床样本或细胞系或其提取的基因组DNA。5.1.3企业参考品SMN1拷贝数变异检测试剂的企业参考品主要包括SMN1纯合缺失参考品、SMN1单拷贝参考品、SMN1多拷贝参考品、特异性参考品、检测限参考品和精密度参考品等，可根据预期用途的不同，将相应拷贝数参考品设置为阳性参考品或阴性参考品。设置参考品时应充分考虑SMN1和SMN2之间的相互影响，并至少明确SMN1和SMN2（如适用）拷贝数。申请人应提交企业参考品的具体组成、原料来源、选择、制备方法、基因拷贝数确认、DNA浓度确认以及检验标准的详细研究资料等。建议采用临床样本、临床样本提取的基因组DNA或细胞系制备，样本应明确其来源及型别确认资料。若采用细胞系，如为自制，需提交详细的细胞系构建资料及确认资料；如为外购，应提供外购商名称、细胞系名称、细胞类型、基因型信息及确认资料，并提供外购商提供的质检报告。5.1.3.1SMN1纯合缺失参考品：应至少包括0拷贝SMN1第7外显子以及0拷贝SMN1第8外显子（如包含第8外显子检测）的纯合缺失型样本。5.1.3.2 SMN1单拷贝参考品：主要包括含1拷贝SMN1第7外显子的杂合缺失型样本，或含1拷贝第7、第8外显子（如适用）的杂合缺失型样本。5.1.3.3 SMN1多拷贝参考品：应包括含2拷贝及大于2拷贝（如适用）的SMN1第7外显子或第7、第8外显子样本。5.1.3.4特异性参考品：建议包括高浓度SMN2不同拷贝数样本及易产生交叉反应的同源序列样本。同时应尽量包含检测范围外其他检测位点的样本等。其中SMN2不同拷贝数样本应包括不同的SMN1：SMN2拷贝数比例，SMN1拷贝数应包括产品可检测的拷贝数范围，至少包括0拷贝、1拷贝、2拷贝，SMN2基因至少包括4-5拷贝。如涉及纳入检测范围外其他罕见型别，也可采用质粒。5.1.3.5检测限参考品：浓度水平可选择最低检测限附近水平，应至少包含可检测的SMN1第7外显子或第7、第8外显子拷贝数范围，至少包括0、1、2拷贝。5.1.3.6精密度参考品应至少包括SMN1拷贝数为单拷贝（[1+0]）和多拷贝(大于等于2拷贝）的低浓度临床样本、临床样本提取的人基因组DNA或细胞系。如有适用于SMN1或SMN2拷贝数检测的国家标准品，企业参考品的要求应不低于国家标准品。5.2主要生产工艺及反应体系的研究资料主要生产工艺研究资料包括工作液配制（引物、探针浓度、酶浓度、dNTPs浓度、缓冲液离子浓度等）、分装和冻干（如有）、荧光标记（如有）等工艺过程的描述及确定依据。生产过程应对关键参数进行有效控制，可采用流程图方式描述生产工艺，标明关键工艺质控步骤，并详细说明该步骤的质控方法及质控标准。反应体系研究指反应条件的选择确定过程，包括分析前样本类型的选择、样本采集、预处理（如有）、样本用量、试剂用量、PCR反应体系及检测过程中的反应条件/参数、阈值循环数（Ct值）等的确定，并需明确样本所需达到的质量标准及确定过程。如产品包含核酸分离/纯化试剂，应提交对核酸分离/纯化过程进行的研究资料。不同适用机型的反应条件如有差异应分别提交。（四）临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验应满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1.针对“脊髓性肌萎缩症辅助诊断”预期用途基于目前的产品申报现状，该预期用途用于检测SMN1基因的拷贝数变异，应至少包括第7外显子的拷贝数变异，但不包括该基因点突变等其他变异。1.1临床试验机构及人员申办者应根据产品特点及预期用途，综合不同地区人种和流行病学背景等因素，选择不少于3家（含3家）符合法规要求的临床试验机构开展临床试验。1.2临床试验适用人群和临床样本该预期用途的适用人群一般包括：具有相关症状和/或体征的疑似脊髓性肌萎缩症患者；需与脊髓性肌萎缩症进行鉴别诊断的其他疾病患者（如：先天性肌病、先天性及各类肌营养不良、代谢性肌病、重症肌无力、先天性肌无力综合征、周围神经病或Prader-willi综合征等）。临床样本一般为抗凝外周全血样本。临床样本的采集、处理、保存和提取等应分别满足申报产品说明书、对比方法/对比试剂说明书及第三方试剂说明书（如有）的相关要求。1.3临床试验对比方法如已有同类产品上市，原则上应选择已上市同类产品作为对比试剂，对比试剂应涵盖申报产品的检测范围。1.4最低样本量和阳性例数应采用适当的统计学方法估算样本量，详细描述所使用统计方法及各参数的确定依据。针对试验体外诊断试剂检测性能的验证，建议采用单组目标值法分别估算每个外显子的最低样本量，通过阳性符合率或阴性符合率分别估算阳性和阴性样本的例数，同时考虑脱落情况，估算最低样本总量。阳性符合率和阴性符合率的目标值（临床可接受的最低标准）均不低于95%。其中，阳性样本包括拷贝数为1（杂合型）和0（纯合缺失型）的样本，阴性样本包括拷贝数为2（野生纯合型）的样本。综合考虑统计学要求、临床流行率及申报产品的技术特点，建议每个外显子的0拷贝（纯合缺失型）样本应不少于100例。2.针对“携带者检测”预期用途基于目前的产品申报现状，该预期用途用于SMN1基因的拷贝数变异，应至少包括第7外显子的拷贝数变异，但不包括该基因其他点突变等微小变异，且不包括SMN2基因。该预期用途的应用应符合国家及地方卫生管理部门的相关规定。2.1临床试验机构和人员申办者应根据产品特点及预期用途，综合不同地区人种和流行病学背景等因素，选择不少于3家（含3家）符合法规要求的临床试验机构开展临床试验。建议选择不同地区的临床试验机构开展临床试验，且临床试验机构应具有相关检测的优势。临床试验操作人员应经过相应的培训，并能熟练操作试验。机构和人员应遵循《医疗机构临床实验室管理办法》及其他相关规定。试验应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。2.2临床试验适用人群和临床样本该预期用途的适用人群为孕前或孕早期人群。临床样本一般为抗凝外周血样本。临床样本的采集、处理、保存和提取等应符合国家卫生健康委员会等相关文件的规定，并满足相关产品说明书的要求。2.3最低样本量和阳性例数应根据临床评价标准选择合适的统计学模型，同时结合适用人群的携带率进行样本量估算，并在临床试验方案中明确最低样本量确定的依据。建议采用单组目标值法分别估算每个外显子的最低样本量，通过阳性符合率估算阳性样本的例数，同时结合携带率，并考虑脱落情况，估算最低样本总量。估算样本量时，阳性符合率的目标值（临床可接受的最低标准）不低于95%。为评估试验体外诊断试剂的临床意义和临床价值，临床试验应进行前瞻性研究，并通过前瞻性研究检出一定数量的夫妻双方均为携带者的病例。进行结果的统计分析时，阴性符合率的点估计值应不低于97%。2.4临床试验方法建议采用临床公认的方法（如：MLPA方法等）或已上市同类产品作为对比方法/对比试剂，评价试验体外诊断试剂的临床性能。如选择临床公认的方法作为对比方法，应对该方法进行严格的性能确认，并应严格按照建立的方法及相关规定等进行临床试验及质量控制。3.如有其他预期用途，应设计科学的临床试验，提供充分的证据，证明其预期用途。4.不同预期用途的通用要求4.1临床试验方法、数据及统计分析4.1.1应在临床试验方案、小结和报告中明确试验体外诊断试剂、对比方法/对比试剂和第三方试剂（如有）的试验方法。4.1.2临床试验数据表应以列表方式表示，包括试验体外诊断试剂的结果、对比方法/对比试剂的结果、第三方试剂的检测结果（如有）、临床诊断背景信息、年龄和性别等。其中，临床诊断背景信息为脊髓性肌萎缩症的病例应明确其实验室诊断依据，如：复合杂合突变的检测结果等。4.1.3以交叉表分别总结两种方法/试剂的定性检测结果，选择合适的统计方法进行统计分析，以验证两种方法/试剂检测结果的一致性。同时，统计试验体外诊断试剂与临床诊断进行比对时的临床灵敏度和临床特异度。4.1.4结果差异样本的验证在数据收集过程中，对于两种方法/试剂检测结果不一致的样本，应采用合理方法进行复核，并结合临床诊断和实验室检测结果等对差异原因进行充分分析。4.2临床试验方案各临床试验机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由该实验室的技术人员操作完成，申办者的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉试验进程。试验方案应确定严格的入选/排除标准，任何已入选的样本被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程和结果判定时，应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的对比方法/对比试剂应保持一致，以便进行合理的统计学分析。另外，试验体外诊断试剂的样本类型不应超越对比方法/对比试剂对样本类型的要求。4.3临床试验小结和报告应对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法。（五）产品说明书产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求（按照现行版本执行）。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料的相关研究结果保持一致。如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。下面对SMN1基因拷贝数检测类产品说明书的重点内容进行阐述。1.【预期用途】应至少包括以下几部分内容：1.1本产品用于检测人xx样本基因组DNA中的SMN1xxx位点的拷贝数变异，用于xxxx用途。其中xx需明确适用的样本类型，xxx需明确检测的位点，xxxx根据支持的临床证据可包括SMA的辅助诊断（遗传诊断）和携带者检测。1.2介绍SMA相关的临床背景信息及实验室诊断方法等，介绍被测靶标的相关情况。2.【检验原理】2.1对试剂盒的被测靶标进行详细描述（基因组位置、基因的转录本号，外显子7及8的相关特征等），对试剂盒所用探针、引物或拷贝数的判定等进行详细介绍；对不同样本反应管组合、内参基因设置、对照品（质控品）设置及荧光信号检测原理等进行介绍。2.2试剂盒技术原理的详细介绍，建议结合适当图示进行说明。如反应体系中添加了相关的防污染组分（如UNG酶），也应对其作用机理进行适当介绍。对区分SMN2的原理进行详细描述。如需通过计算对SMN1的拷贝数进行判断，应详述计算原理及公式。3.【主要组成成分】3.1说明试剂盒包含组分的名称或数量等信息，说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。3.2试剂盒中不包含但对该项检测必需的组分，企业应列出相关试剂/耗材的名称及其他相关信息。3.3如果试剂盒中不包含用于核酸提取纯化的试剂组分，则应在此注明经过验证后配合使用的商品化核酸提取纯化试剂盒的生产企业、产品名称和医疗器械备案号（如有）等详细信息。4.【储存条件及有效期】说明试剂盒的效期稳定性等，应明确具体的储存条件及有效期等信息。5.【适用仪器】明确经验证的所有适用的仪器型号，并提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作。6.【样本要求】详述样本类型的选择与样本处理的要求。样本的采集、处理、运送和保存：明确样本采集、核酸提取纯化前的处理（如离心和洗涤等）、保存条件及期限以及运送条件等。冷藏/冷冻样本检测前是否需要恢复至室温，冻融次数的限制等。7.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤，包括：7.1试验条件：实验室分区、试验环境的温度、湿度和空调气流方向控制等注意事项。7.2试剂配制方法和注意事项。7.3详述核酸提取纯化的条件、步骤及注意事项（如适用），对核酸提取纯化环节进行合理质控，明确提取核酸的浓度纯度等质量要求。7.4扩增反应前准备：加样体积、顺序等。7.5 PCR各阶段的温度、时间设置、循环数设置或相应的自动化检测程序及相关注意事项。7.6熔解曲线（如适用）:各阶段温度、时间设置，升温速度。7.7仪器设置（如适用）：特殊参数、探针的荧光素标记情况、对待测样本及其他对照品的荧光通道选择等。8.【参考区间或阳性判断值】简要概述参考区间或阳性判断值具体判断标准及研究验证情况。需对不同SMN1拷贝数的参考区间或阳性判断值分别进行描述。9.【检验结果的解释】结合对照品、样本管、参比样本检测结果以及检测类型，以列表形式详述所有可能出现的结果及相应的解释。如存在检测灰区，应详述对于灰区结果的处理方式。需明确不同的结果应进一步采取何种措施，何种情况需进行遗传咨询。仅为生殖腺嵌合体的携带者，采用血液细胞检测可能为阴性结果。10.【检验方法的局限性】10.1对产品可检出及不能检出的变异类型进行说明。10.2产品仅对下述检测类型xx进行了验证。10.3有关假阴性及假阳性结果的可能性分析。10.3.1不合理的样本采集、运送及处理或核酸过度降解均有可能导致假阴性结果。10.3.2未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果（如有）。10.3.3高拷贝SMN2与SMN1之间相互的影响。10.3.4 SMN1微小突变无法检出可能导致的假阴性。10.3.5由于引物探针结合位置发生的多态性或点突变而可能导致的假阳性。10.3.6其他可能引起假阳性或假阴性的情形。10.4对[2+0]基因型、微小突变及SMN1缺失的低比例嵌合体、检测范围外的其他外显子拷贝数变异、SMN1-SMN2融合基因等检出能力的局限性进行说明（如不能检出）。10.5有症状患者的杂合缺失需要进一步采取合适的方法确认。10.6本试剂盒的检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据，为达到诊断目的，此检测结果要与临床检查、病史、连锁遗传分析及其他的检查结果综合使用。11.【产品性能指标】简述以下性能指标：11.1对相应国家标准品（如有）检测的符合情况。11.2准确性：简述研究用样本、试验方法和评价结果。11.3最低检测限：简单介绍最低检测限的确定方法，并明确最低检测限结果。11.4精密度：简单介绍精密度的确定方法，并明确精密度结果。11.5检测范围：明确可准确、特异检测SMN1基因拷贝数变异的人基因组DNA浓度范围。11.6分析特异性：11.6.1交叉反应验证：交叉反应验证情况（包括SMN2基因及其他易产生交叉反应序列的交叉反应等）。11.6.2干扰物质验证：样本中常见干扰物质对检测结果的影响。11.7临床试验：简要介绍临床试验样本、试验方法、所采用的统计学方法及统计分析结果。12.【注意事项】应至少包括以下内容：12.1如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。12.2临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》现行有效版本等有关分子生物学实验室、临床基因扩增实验室的管理规范执行。12.3携带者检测前后应进行遗传咨询，强调残余风险。无论其外周血基因检测结果是否提示为携带者，再次生育时均应进行产前诊断。三、参考文献[1]体外诊断试剂注册与备案管理办法[Z].[2]关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告[Z].[3]体外诊断试剂临床试验技术指导原则[Z].[4]体外诊断试剂说明书编写指导原则[Z].[5]北京医学会医学遗传学分会,北京罕见病诊疗与保障学会.脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识[J].中华医学杂志,2000,100(40):3130-3140.[6]北京医学会罕见病分会,北京医学会医学遗传学分会,北京医学会神经病学分会神经肌肉病学组,中华医学会儿科学分会神经血族,中华医学会神经病学分会神经遗传学组,中华医学会儿科学分会康复学组.脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识[J],中华医学杂志,2019,99(19):1460-1467.[7]中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组.脊髓性肌萎缩症的临床实践指南[J].中华医学遗传学杂志,2020,37(3):263-268.[8]赵玉沛名誉主编,张抒扬主编.罕见病诊疗指南(2019年版)[M].北京：人民卫生出版社，2019.[9]国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局.第一批罕见病目录[Z].2019.附件：背景信息附件背景信息脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)是一组以脊髓前角ɑ-运动神经元退化变性导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征的遗传性神经肌肉病，是儿童最常见的神经肌肉病。SMA最常见的形式是由定位于5q13.2的运动神经元存活基因1（motor neuron survival gene1，SMN1，OMIM#600354）致病性变异所导致的5q-SMA，约占所有SMA病例的95%，呈常染色体隐性遗传。SMA患者临床表现差异大，从出生前到成人期均可发病，发病率约为1/10000-1/6000，携带率为1/50-1/40，具有种族差异性。SMA已被列入国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局联合公布的《第一批罕见病目录》中。人基因组有两个高度同源的SMN基因（同源性>99.9%），位于5q13.2端粒侧的SMN1（NG_008691.1）基因和着丝粒侧的SMN2，两者仅存在5个碱基差异，其中位于第7外显子第6位c.840的C/T（SMN1为c.840 C，SMN2为c.840 T）导致90%的SMN2mRNA第7外显子被选择性剪接，仅有10%的SMN2表达全长有功能的SMN蛋白。SMN1决定疾病的发生，而SMN2影响疾病的严重程度和进展。SMN1基因编码的全长SMN蛋白在各组织细胞广泛表达，SMN1基因的致病性突变可引起SMN蛋白表达水平下降或功能丧失。在表型正常（包括正常人和携带者）的人群中，SMN1基因拷贝数常为1~4个，正常人基因型包括常见的[1+1]型及罕见的[2+1]型和[2+2]型；携带者其中一条染色体含1或2拷贝功能正常的SMN1基因，另一条染色体含缺失或微小变异的功能异常SMN1基因，基因型可为杂合缺失（[1+0]型、[2+0]型）或杂合突变（[1+1d]和[2+1d]型）（d代表SMN1基因内含有微小变异而功能异常，如无义突变、移码突变、错义突变等）。在表型异常的SMA患者中，突变基因型主要有两类，95%由SMN1双等位基因纯合缺失（[0+0]基因型）所致；5%由SMN1复合杂合突变（[0+1d]基因型）所致，SMN1双等位基因均为微小变异（[1d+1d]）的情况则非常罕见。SMN1缺失大部分为外显子7合并外显子8共同缺失，少部分仅为外显子7缺失。SMN2全长mRNA编码与SMN1相同的SMN蛋白。SMN2的拷贝数从0到多个不等。SMN2拷贝数是目前公认的SMA修饰因子，患者携带SMN2拷贝数越多表型越轻，但其与表型的相关性不完全一致，SMN2的序列变异及其他基因也可能影响SMA的表型。因此，SMN2的拷贝数结果只能对SMA患病儿童或胎儿的临床严重程度提供一种可能性的参考信息而非确定性结论。此外对非患者人群不需要进行SMN2的拷贝数检测。临床疑诊为SMA的患者，可选择基因检测、血清肌酸激酶（CK）、肌电图检查、肌肉病理进行辅助检查以明确诊断。其中SMN1拷贝数和致病性变异的检测结果用于疾病诊断或排除诊断，若SMN1基因第7外显子或第7、8外显子纯合缺失，即可诊断为SMN1纯合缺失型患者。对于非纯合缺失变异，还需对SMN1的致病性微小变异进行分析确认。SMA携带者检测的靶标至少包括SMN1第7外显子，当SMN1第7外显子为1个拷贝数时，即为SMA携带者。SMN2不在携带者检测范围。综上所述，考虑到目前国内注册申报的产品均为SMN1检测试剂，本指导原则仅对SMN1基因检测试剂的申报要求进行阐述。基于目前对于SMN1检测试剂的认知，本指导原则阐述的SMN1检测的预期用途限定为：用于体外检测人外周血样本人基因组DNA中运动神经元存活基因1（SMN1）第7或第7、第8外显子拷贝数变异，用于SMA的辅助诊断（遗传诊断）或携带者检测。如申报其他预期用途，申请人可根据产品具体特性进行评价，适用部分可参考本指导原则。常用的SMN1基因拷贝数检测方法包括多重连接探针扩增（MLPA），定量聚合酶链反应法（qPCR）等。MLPA与qPCR方法均不能检测SMN1微小变异及[2+0]基因型。本指导原则是基于qPCR建立，对于其他检测技术（如MLPA、数字PCR、熔解曲线法、测序法及质谱法等），可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各相关单位：为了规范产品技术审评，指导企业进行应用纳米材料的医疗器械产品注册申报，我中心牵头组织起草了《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第三部分：生物相容性/毒理学评价（征求意见稿）》。即日起在网上公开征求意见。请将反馈意见以电子邮件的形式于2022年12月24日前反馈我中心。联系人：陈宽、许耘电话：010-86452843、010-86452854电子邮箱：chenkuan@cmde.org.cn、xuyun@cmde.org.cn通信地址：北京市海淀区气象路50号院1号楼邮编：100081附件：1.应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第三部分：生物相容性/毒理学评价（征求意见稿）2.《应用纳米材料的医疗器械安全性和有效性评价指导原则 第三部分：生物相容性/毒理学评价》反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月28日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2022年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《曲霉核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）》（附件1），现向社会公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2022年12月12日前反馈至我中心。联系人及联系方式：联系人：韩昭昭，徐超，李岑联系电话：010-86452876，010-86452539，010-86452861email：licen@cmde.org.cn附件：1.曲霉核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月28日曲霉核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对曲霉核酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对曲霉核酸检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。真菌的生物分类包括门、纲、目、科、属等，本指导原则对真菌的分类描述如无特殊说明均为“种”，如指“目”或“属”等均已在原文中明确。一、适用范围本指导原则适用于采用实时荧光PCR法，对肺泡灌洗液、痰液、组织样本等中的曲霉核酸进行体外定性检测的试剂，包含曲霉菌属（Aspergillus）通用型核酸检测试剂和曲霉菌属中一个或多个菌种的检测试剂。检测结果临床上用于肺曲霉病的辅助诊断。对于采用其他方法学的曲霉核酸检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人应参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价，并补充其他的评价资料。本指导原则适用于曲霉核酸检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则针对曲霉核酸检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）等相关法规的要求，同时建议参考《定性检测试剂分析性能评估注册审查指导原则》等适用的技术文件要求。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应体现检测目标病原体，如曲霉核酸检测试剂盒（实时荧光PCR法）、烟曲霉菌核酸检测试剂盒（实时荧光PCR法）等。该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。应详细说明产品所采用的技术原理及检测流程。明确产品检测靶基因，提供引物和探针的设计依据。提供核酸提取（手工和自动提取方式应分别明确）和PCR扩增的时间，提供不同适用机型的检测通量（如适用）。与已上市同类产品或前代产品进行比较，比较内容包括样本类型，检测原理，检测靶基因，组成成分，内标，质控品，判读规则，分析性能和临床性能等。提供样本类型选择的依据。提供产品预期用途和临床适应证，明确适用人群的情况。（三）非临床资料1.分析性能研究分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本来源、样本类型、采集和处理方式、稀释方式、定值过程及数据等。研究中采用的曲霉阳性样本，应采用科学合理的方法确定其阴阳性和浓度水平，提交具体的试验资料，并明确培养和鉴定结果。分析性能评估用样本均应采用真实样本，如涉及稀释后检测，应采用与适用样本类型一致的阴性基质。也可采用人工构建样本（如质粒）进行研究，此部分研究可作为额外研究资料提交注册。对于各项性能中采用的样本，在下述各项性能研究资料中分别提供样本信息列表。检出限和包容性研究中所用样本应相互独立。1.1样本稳定性应对样本稳定性进行详细研究，包括采集后未经处理的样本，加入不同裂解液/消化液的样本，灭活处理后的样本，研究内容包括冷藏保存时间，冷冻保存时间，冻融次数等。如产品适用不同的样本类型，应对每种样本类型进行稳定性研究。如核酸提取液可不立即进行检测，还需对核酸提取液的保存条件和稳定性进行研究。1.2企业参考品验证根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。1.3精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。精密度评价试验应包含核酸提取步骤。设定合理的精密度评价周期，例如为期至少20天的检测。对检测数据进行统计分析，获得重复性、实验室内精密度、实验室间精密度、批间精密度等结果。采用培养菌株进行精密度评价，应至少包含3个水平：阴性样本、临界阳性样本、中/强阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求，例如：阴性样本：不含待测物，阴性检出率应为100%（n≥20）。临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的检出限，阳性检出率应≥95%（n≥20）。中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%且Ct值的CV≤5%（n≥20）。1.4包容性1.4.1采用生物信息学方法对产品检测的包容性进行研究，研究应覆盖已公布的曲霉核酸序列。1.4.2根据试剂盒检测范围选择进行包容性验证的曲霉菌种，使用具有不同时间和区域特征性的不同来源的临床样本或培养菌株进行验证，每种菌种至少使用3例样本，研究应包括检出限和重复性的验证。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂，样本应覆盖已知曲霉菌属中的主要致病菌种，至少包含烟曲霉菌（A.fumigatus）、黄曲霉菌（A.flavus）、黑曲霉菌（A.niger）、土曲霉菌（A.terreus）、构巢曲霉菌（A.nidulans）、图宾根曲霉菌（A.tubingensis）、米曲霉菌（A.oryzae）、聚多曲霉菌（A.sydowii）、杂色曲霉菌（A.versicolor）、亮白曲霉菌（A.candidus）、灰绿曲霉菌（A.glaucus）。1.5检出限根据试剂盒检测范围选择进行检出限验证的曲霉菌种。如为曲霉菌属通用型核酸检测试剂，应至少对烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌、构巢曲霉菌分别进行检出限的确定和验证。1.5.1检出限的确定建议使用培养菌株系列稀释于与适用样本一致的阴性基质中，进行检出限的确定。每个浓度梯度重复检测，记录不同浓度检出的结果，采用适当的模型（如Probit分析）和分析方法，将具有95%阳性检出率的最低浓度水平作为确定的检出限。建议申请人采用孢子/mL作为菌株浓度的表示方式。除此之外，申请人还应采用数字PCR、标准曲线（通过标准物质或构建质粒绘制标准曲线）等方法进行菌株核酸浓度的确认，以copies/mL作为毒株浓度的表示方式。应明确每份菌株的来源、浓度、制备方法等信息。1.5.2检出限的验证建议使用至少5份不同来源的最低检测限水平的培养菌株，进行至少20次的重复验证，阳性检出率不低于95%。注册申请人应能够提供用于最低检测限验证的各个菌株的来源、制备方法及浓度等信息。1.6分析特异性1.6.1交叉反应1.6.1.1交叉反应验证的病原体种类主要考虑以下几方面：近缘菌、易引起相同或相似的临床症状微生物、感染部位附近的定植菌等，研究样本具体见表1。1.6.1.2建议在病毒和细菌感染的医学相关水平进行交叉反应的验证。通常，细菌感染的水平为106CFU/mL或更高，病毒为105PFU/mL或更高。1.6.1.3申请人应提供所有用于交叉反应验证的微生物的来源、种属/型别和浓度确认等试验资料。表1 需进行交叉反应研究的病原体曲霉烟曲霉菌（A.fumigatus）、黄曲霉菌（A.flavus）、黑曲霉菌（A.niger）、米曲霉菌（A.oryzae）、土曲霉菌（A.terreus）、构巢曲霉菌（A.nidulans）（选择检测范围外的曲霉菌种）其他真菌毛霉菌目（Mucorales）常见菌种（3~5种）、念珠菌属（Candida）常见菌种（3~5种）、赛多孢霉（Scedosporium apiospermum）、耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）、新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）、马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei）、镰刀菌属（Fusarium）（2~3种）、青霉菌属（Penicillium）常见菌种（2种）细菌肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、大肠埃希菌（Escherichia coli，E.coli）1.6.2干扰试验应根据所采集样本类型，针对可能存在的内源/外源物质干扰情况进行验证。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行试验，检测包含临界阳性水平在内的曲霉样本。对结果进行合理的统计分析，对比添加干扰物质前后的 Ct值差异。检测的潜在干扰物包括样本中的原有物质及在样本采集和处理期间引入的物质。用于干扰试验研究的物质具体见表2。表2 用于干扰试验研究的物质类别具体物质内源物质痰液和肺泡灌洗液：血液、唾液、粘蛋白、白细胞等活检组织：血液、粘蛋白、白细胞等抗真菌药物两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净、三唑类（伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）、氟胞嘧啶等其他抗菌药左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢曲松、美罗培南、利福平、异烟肼、阿莫西林等吸入药物硫酸沙丁胺醇、肾上腺素等麻醉药盐酸利多卡因等样本采集和处理期间引入的物质（二硫苏糖醇、NaCl等）1.7核酸提取/纯化性能在进行核酸检测之前，建议有核酸提取/纯化步骤。该步骤的目的为有效破环真菌细胞壁，分离出目的核酸，并应具有相应的纯化作用，尽可能去除PCR抑制物。研究确定核酸提取方法，阐述核酸提取原理，提交提取方案选择研究资料。对配合使用的所有核酸提取试剂进行提取核酸纯度、浓度、提取效率的研究，并与质量较好的核酸提取试剂进行平行比对。若产品适用两种或以上核酸提取试剂，则每一种核酸提取试剂均需配合检测试剂至少进行抗干扰、再现性和检出限的验证，如果配套核酸提取试剂提取原理存在差异，还需额外进行检出限的建立研究。1.8反应体系1.8.1样本采集和处理1.8.1.1样本采集方式的选择和样本采集量的要求。1.8.1.2样本采集时间点的选择：是否受病程、临床症状、用药情况等因素的影响。1.8.1.3样本处理方式的选择：研究样本适用的灭活方式，消化方式（如适用）、保存方式，包括样本用量、保存温度、时间等。1.8.2核酸提取和反应体系研究确定最佳核酸提取和反应体系，包括核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR加样体积、各种酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度及反应各阶段温度、时间、循环数等。提交不同适用机型基线和阈值循环数的确定资料。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述，并提交验证资料。2.稳定性研究申报试剂的稳定性主要包括实时稳定性（有效期）、运输稳定性、开瓶稳定性及冻融次数限制等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括具体的实施方案、详细的研究数据以及统计分析结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。3.阳性判断值研究阳性判断值确定资料主要指对申报产品核酸检测的Ct值，即结果判断的临界值进行确认的资料。阳性判断值研究样本来源应为预期人群，如临床需要进行肺曲霉病诊断或鉴别诊断的病例，并考虑不同年龄、地域等因素，尽可能考虑样本来源的多样性、代表性，尽量纳入较多弱阳性和高阴性水平的样本。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂应纳入不同曲霉菌种样本进行研究，并分别进行统计分析，建议研究的菌种类型与检出限研究要求相同。建议申请人采用受试者工作特征（ROC）曲线的方式确定申报试剂用于结果判断的临界值，明确检测结果判定依据，提交阳性判断值研究所用样本的背景信息列表，至少包括性别、年龄、临床诊断信息、样本来源机构、检测结果等信息。如判定值存在灰区，应提供灰区的确认资料。另外，考虑建立阳性判断值时使用的临床样本对于目标人群的代表性，建议通过临床评价进一步验证和确认阳性判断值的准确性。如果产品适用不同样本类型，需要对各样本类型进行阳性判断值的验证。提供内标检测结果范围的确定方法和研究资料。4.其他资料4.1主要原材料研究资料该类产品的主要原材料包括引物、探针、酶、dNTP、核酸分离/纯化组分（如有）、质控品、参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料、质控品的定值试验资料等。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供货方提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。供应商应进行必要的筛选或评价，供应商应固定，不得随意更换。4.1.1引物和探针：应详述引物和探针的设计原则，提供引物、探针核酸序列、靶序列的基因位点及两者的对应情况。建议设计两套或多套引物、探针以供筛选，通过序列比对和功能性试验等方式，对产品检出限、包容性和特异性进行评价。通过筛选确定最佳的引物和探针组合。引物、探针的质量标准应至少包括序列准确性、纯度、浓度及功能性试验等。4.1.2脱氧三磷酸核苷（dNTP）：应提供对其纯度、浓度、功能性等的详细验证资料。4.1.3酶：需要的酶主要包括DNA聚合酶、尿嘧啶DNA糖基化酶等，应分别明确酶性能的要求，对酶活性、功能性等进行评价和验证。4.1.4质控品试剂盒一般包含阴性质控品和阳性质控品。阳性质控品应包含试剂盒检测的靶序列，可采用灭活曲霉培养物。质控品需参与样本处理、核酸的平行提取和检测的全过程，以对整个提取和PCR扩增过程、试剂/设备、交叉污染等环节进行合理质量控制。提交试剂盒质控品有关原料选择、制备、定值过程、浓度范围等试验资料，对质控品的检测结果Ct值范围做出明确的要求。4.1.5内标内标，又称内对照，可对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制，应与靶核酸一同提取及扩增。申请人需对内标的引物、探针设计和相关反应体系的浓度做精确验证，既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成的抑制。明确内标的检测结果Ct值范围。建议科学设置内标，对待测样本的取样质量、试剂的反应体系进行监控。4.1.6企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和精密度参考品。应根据产品性能验证的实际需要设置企业参考品。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品应采用临床样本，或者使用培养物加入阴性基质。企业参考品的设置建议如下：阳性参考品：应着重考虑不同来源的曲霉样本和滴度要求，应至少选取不同病例来源的3个曲霉菌种样本。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂，阳性参考品应至少包含烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌，每个菌种包含不同病例来源的3个曲霉菌种样本。阴性参考品：主要涉及对交叉反应的验证情况，建议包括定植部位相同、引发症状相近的其他病原体，包括检测范围外的曲霉菌种（烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、米曲霉菌、土曲霉菌、构巢曲霉菌）、毛霉菌目常见菌种、念珠菌属常见菌种、赛多孢霉、耶氏肺孢子菌、新生隐球菌、马尔尼菲篮状菌、镰刀菌属、青霉菌属。检出限参考品：可采用95%阳性检出水平或略高于检出限的水平，如100%阳性检出水平。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂，应至少包含烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌。精密度参考品：应包含略高于检出限浓度水平的阳性样本。4.2生产工艺研究资料介绍产品主要生产工艺，可用流程图结合文字的方式表述。提交主要生产工艺的确定及优化研究资料。（四）临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》和《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1.临床试验机构应选择具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展临床试验。肺曲霉病属于呼吸系统染性疾病，建议申请人在呼吸系统疾病及传染病方面具有优势的临床机构开展临床试验。临床试验机构数量应不少于3家，且具有分子生物学方法检测的优势，试验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个试验中，试验体外诊断试剂和对比方法均应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。2.临床试验方法2.1与对比方法的比较研究2.1.1对于已有同类产品上市的，临床试验应选择已上市的同类产品作为对比试剂，评价申报产品与已上市同类产品的一致性。对比试剂的选择应考虑检测的曲霉范围、适用的样本类型、产品性能等方面应与试验体外诊断试剂具有良好的可比性，选择已上市同类产品进行临床试验时，对比试剂配套使用的核酸提取试剂应满足其说明书要求。针对不一致样本处理，病原体分离培养、测序等方法进一步确认。2.1.2对于尚无同类产品上市的，申请人可采用试验体外诊断试剂与核酸序列测定（Sanger测序）方法进行对比试验，评价两种检测方法的一致性。同时还应进行部分与曲霉菌属分离培养鉴定的对比试验。以上两方面评价结果结合起来共同论证试验体外诊断试剂的临床性能。临床试验资料中应对测序方法进行详细的介绍，明确检测过程中配套使用的核酸提取试剂，这对测序方法提交性能验证数据，证明测序方法与试验体外诊断试剂的可比性。如测序试验委托其他机构完成，还应提交由临床试验机构委托第三方机构/实验室开展相关试验的测序服务合同/协议，提交相关机构资质和选择依据。2.2与临床参考标准的比较研究在上述比较研究的基础上，申请人还应采用试验体外诊断试剂与肺曲霉病诊断的临床参考标准进行比较研究，评价试验体外诊断试剂的临床性能。肺曲霉病诊断的临床参考标准可参考临床公认的侵袭性肺曲霉病、慢性肺曲霉病、变应性支气管肺曲霉病的诊断标准。侵袭性肺曲霉病的临床诊断需要联合临床特征、影像学表现、微生物学证据三方面进行综合诊断。临床特征主要为具有一定曲霉感染危险因素的人群，临床表现为不明原因的发热和下呼吸道感染症状，经充分的广谱抗菌药物治疗无好转；影响学表现符合血管侵袭性肺曲霉病和气道侵袭性肺曲霉病的特征；微生物证据包括：直接培养及镜检、抗原、抗体检测等。无菌性标本通过培养或直接镜检发现曲霉菌丝可以达到确诊；由以上宿主因素及肺部影像学特征，在非无菌样本中发现曲霉微生物证据可为临床诊断肺曲霉病；仅有临床特征及影像学表现，缺乏微生物证据，考虑为拟诊；仅有临床特征，无影响学及微生物学证据的考虑为排除病例。慢性肺曲霉病的诊断应包括以下几个方面：1.持续胸部影像学上的异常表现，影像学上的表现为一个或多个空洞，伴随或不伴随曲霉球或结节表现。2.曲霉感染的直接证据或免疫学反应。3.病程至少持续3个月。变应性支气管肺曲霉病诊断标准：1.支气管哮喘；2.目前存在或以前曾有肺部浸润；3.中心型支气管扩张；4.外周血嗜酸性粒细胞增多；5.烟曲霉变应原速发性皮肤试验阳性；6.烟曲霉变应原沉淀抗体阳性；7.血清抗曲霉特异性IgG抗体增高；8.血清总IgE浓度增高。上述条件综合判断进行疾病的诊断。3.临床试验受试人群的选择临床试验的受试人群应来自产品的预期适用人群，该产品的适用人群为临床需要进行肺曲霉病诊断或鉴别诊断的病例。曲霉是条件致病性真菌，全身或局部免疫缺陷的人群易发生曲霉感染。临床试验入组人群应为易发生曲霉感染的人群如：粒细胞缺乏、血液系统恶性肿瘤、器官移植、遗传或获得性免疫缺陷等人群。肺曲霉亦可发生在慢性阻塞性肺部疾病、糖尿病等非粒细胞缺乏的人群，因此，临床试验也应涵盖上述人群。病例入组过程中应考虑涵盖不同的肺曲霉病的患者，如侵袭性肺曲霉病、慢性肺曲霉病（单纯性肺曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉病、曲霉结节、亚急性侵袭性肺曲霉病）、变应性支气管肺曲霉病等。申请人在进行临床试验时还应入组部分需要进行鉴别诊断的等其他真菌感染患者，此外临床试验应纳入部分病原体载量较低的病例（其中包括接受抗真菌治疗的患者）。曲霉在自然界广泛分布，且仅有少数健康人感染曲霉后致病，临床试验不建议入组一般健康人群及机体免疫功能（状态）正常的人群。4.临床试验样本类型曲霉核酸检测可能涉及的样本类型包括痰液、肺泡灌洗液、组织等。临床样本的采集建议按照国家卫健委发布的相关实验室检测技术方案执行。如申报产品适用于不同的样本类型，应针对不同样本类型分别进行临床性能评价，包括分别进行样本量的估算等。5.临床试验样本量建议以与对比方法的比较研究为基础进行样本量估算。临床试验阳性样本和阴性样本数量应分别满足统计学要求。针对与Sanger测序法或同类已上市产品的对比试验，可采用目标值法公式分别估算最低阳性和阴性样本例数。样本量估算公式如下，公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。其中阳性符合率和阴性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于90%。临床试验结果中，相关评价指标的95%置信区间下限应不低于预设的临床可接受标准。当评价指标P接近100%时，上述样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算和统计学分析，如精确概率法等。对人类致病的曲霉最常见的是烟曲霉菌、其次是黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌和构巢曲霉菌等，针对曲霉菌属通用型核酸检测试剂，临床试验入组病例应至少能够涵盖临床常见的曲霉菌种：烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌。曲霉菌为具有细胞壁的真菌，核酸提取试剂的性能直接影响产品的检测性能。如申报产品配套多个核酸提取试剂，临床试验应以一种核酸提取试剂为主开展临床试验，其余配套核酸提取试剂应在不少于两家临床试验机构，选择不低于200例病例进行临床研究。入组病例中阴阳性病例的分配应能够满足评价产品性能要求。6.临床试验结果的统计分析临床试验结果一般以四格表的形式进行总结，并据此计算试验体外诊断试剂的灵敏度和特异度，或与对比方法的阳性/阴性符合率及其95%置信区间。临床试验报告中应对入组受试者的基本情况进行分析，包括受试者年龄、性别的分布情况，以及临床诊断背景等。特别应针对用于特异性评价的各类受试者进行归类汇总，确认入组样本具有较好的代表性。临床试验中如涉及不同样本类型，应针对每种样本类型分别进行统计分析。曲霉菌属通用型核酸检测试剂，应对每种曲霉检测的临床性能进行分层分析，不同曲霉间产品性能应不存在显著差异。临床试验中所有不一致结果均应结合患者的流行病学背景、临床症状、临床诊断以及疾病治疗、转归等信息进行充分的分析。临床试验结果应能够证明产品临床性能满足临床要求。7.境外临床试验数据的认可境外临床试验数据应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》的相关要求。提交完整的临床试验方案、报告和伦理审查意见，以及该数据适用于中国患者人群的论证资料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料和临床试验质量管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。注册申请人应根据上述临床试验技术审评要求，论证境外临床试验数据的充分性。8.临床证据的形式要求申请人应按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等法规文件要求提交各机构伦理审查意见、临床试验方案、临床试验小结、临床试验报告以及临床试验数据库。临床试验数据汇总表中应提供病例的临床诊断结果及支持病例临床诊断结果的临床特征、影像学表现、微生物学证据等信息。9.其他注意事项该类产品样本处理及核酸提取试剂会影响产品检测性能，临床试验在选择已上市同类产品进行临床试验时，特别注意，对比试剂配套使用的核酸提取试剂应满足其说明书要求。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书中技术内容应与注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，应以规范格式进行标注，并单独列明文献的相关信息。曲霉核酸检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。1．【预期用途】1.1本试剂盒用于体外定性检测需要进行xxx病诊断或鉴别诊断者的xxx样本（具体描述样本类型）中的曲霉菌属（或某一曲霉菌种）DNA。1.2临床上易发生曲霉感染的人群如：粒细胞缺乏、血液系统恶性肿瘤、器官移植、遗传或获得性免疫缺陷、慢性阻塞性肺部疾病、糖尿病等人群。1.3简单介绍曲霉病原学特征、流行病学特征以及临床表现和现有诊断方法等。1.4强调本试剂盒检测结果仅供临床参考，不得作为临床诊断的唯一标准。建议结合患者临床表现和其他实验室检测对病情进行综合分析。2.【检验原理】简述产品的核酸提取和PCR原理。明确内标基因名称及其作用。如采用了防污染措施，进行简要描述。3.【主要组成成分】明确试剂盒中各组分及具体成分。明确需要但未提供的材料，例如核酸提取试剂，样本保存液，样本消化液等的产品名称，生产厂家，货号及注册证号、备案号等信息。4.【样本要求】需详细描述样本采集、保存、运输和处理方式，包括采样步骤，采样量，保存液、消化液的使用体积，灭活方式等。描述样本及核酸提取液的保存稳定性。5.【检验方法】明确核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR加样体积，阴、阳性质控品与待测样本同步进行核酸提取操作。明确各适用机型的反应参数设置。明确质控品和内标的检测结果Ct值范围，作为试验有效性的标准。6.【阳性判断值】简述阳性判断值确定的方法，包括研究人群特征、研究样本量和统计分析方法等。7.【检验结果的解释】通过扩增曲线和Ct值进行结果阴阳性的判断，列明结果阴性、阳性、复测、无效等所有情形。8.【检验方法的局限性】8.1本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。8.2有关假阳性结果的可能性分析8.2.1如果样本在运输、处理过程中发生交叉污染，则可能导致假阳性结果；8.2.2试验环境有PCR产物等气溶胶污染，则可能导致假阳性结果；8.2.3试验过程中使用的耗材、设备等受污染，则可能导致假阳性结果。8.3有关假阴性结果的可能性分析8.3.1不合理的样本采集、转运、储存及处理、样本中病原体含量过低均有可能导致假阴性结果；8.3.2该病原体待测靶序列的变异或其他原因导致的序列改变可能会导致假阴性结果；8.3.3未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果。8.4本试剂盒不能区分真菌污染、定植和感染，应结合临床症状和其他检查结果综合判断。9.【产品性能指标】简述试剂性能指标和研究情况，建议包含：参考品的符合性、准确性、检出限、包容性、精密度、分析特异性、临床试验等。10.【注意事项】10.1试剂保存运输及使用过程中多种因素可能导致性能变化，如保存运输不当、样本采集、样本处理及检测过程操作不规范等，请严格按照说明书操作。10.2生物安全防护相关内容10.3避免实验室污染的措施三、参考文献[1]国家药品监督管理局. 关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告: 国家药品监督管理局公告2021年第122号[Z].[2] 原国家食品药品监督管理总局.体外诊断试剂说明书编写指导原则: 国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号[Z].[3]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.定性检测试剂分析性能评估注册审查指导原则: 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心公告2022年第36号[Z].[4] 国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范：国家药监局 国家卫生健康委关于发布医疗器械临床试验质量管理规范的公告2022年第28号[Z].[5] 原国家食品药品监督管理总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则：食品药品监管总局关于发布接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则的通告2018年第13号[Z].[6]国家药品监督管理局. 体外诊断试剂临床试验技术指导原则: 国家药品监督管理局通告2021年第72号[Z].[7]国家药品监督管理局. 使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则: 国家药品监督管理局通告2021年第95号[Z].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为规范产品技术审评，指导申请人进行人类免疫缺陷病毒检测试剂的注册申报，根据国家药品监督管理局2022年度医疗器械注册技术指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织修订了《人类免疫缺陷病毒检测试剂临床研究注册技术审查指导原则》，形成了《人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验注册审查指导原则（2022年修订版征求意见稿）》。现向社会公开征求意见，请将意见或建议以电子邮件的形式于2022年12月16日前反馈我中心。联系人：方丽电话：010-86452538电子邮箱：fangli@cmde.org.cn附件：1.人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验注册审查指导原则（2022年修订版征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月28日人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验注册审查指导原则（2022年修订版征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验的设计及开展，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是针对人类免疫缺陷病毒检测试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）检测试剂是指利用免疫学及分子生物学等方法原理对人血清、血浆或其他体液中的特定的HIV生物学标记物，包括HIV 1型（HIV-1）p24抗原、HIV抗体、HIV核酸等进行定量或定性分析的试剂。本指导原则适用于利用免疫层析法、化学发光法、时间分辨免疫荧光法、免疫印迹法等免疫学方法对HIV抗原和/或抗体进行定性检测的体外诊断试剂，以及应用分子生物学方法（如实时荧光聚合酶链反应等）对HIV核糖核酸进行定量或定性检测和分析的体外诊断试剂，适用于首次注册产品及申请变更注册的产品。本指导原则不适用于国家法定血源筛查用HIV检测试剂。二、临床试验设计临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。（一）临床试验设计1.临床试验机构及人员申请人应选择不少于3家经医疗器械临床试验机构备案的临床机构开展临床试验。建议在选择临床单位时，综合流行病学背景、HIV的特性等因素选择临床试验机构，临床试验机构的实验操作人员应熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉临床试验方案。2.临床试验适用人群和样本类型2.1适用人群对于不同的检测试剂，其预期用途不同，因此入组人群亦不同。申请人应根据不同的要求入组适用人群开展临床试验。对于HIV抗体检测、抗原抗体联合检测、HIV核酸定性检测试剂，预期用途为HIV感染的辅助诊断。入组人群应为疑似HIV感染的人群，包括具有HIV相关的症状/体征、以及有相关流行病学史的人群。应纳入HIV感染的不同进展阶段，包括急性期、无症状感染期、艾滋病期。应包括各个年龄段的人群。为考察申报产品的特异度，临床试验中还应纳入可能会对试剂检测造成干扰的样本，如自身免疫病患者、类风湿因子（RF）阳性的病例、孕妇以及其他可能会造成交叉反应的病原体（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等）感染的病例等。对于HIV抗体检测,应选择至少5套经过全面验证的阳转血清盘进行检测，对于抗原抗体联合检测试剂，应选择至少10套经过全面验证的阳转血清盘进行检测，以评价申报产品对于HIV感染早期的检出能力。对于抗原抗体联合检测试剂，为充分评价抗原的检测性能，应纳入至少10例单独抗原阳性的样本。对于HIV核酸定量检测试剂，预期用途为通过对患者血清或血浆中人类免疫缺陷病毒核酸基线水平和变化情况的监测，用于评估抗病毒治疗的应答和治疗效果。入组人群应为已确诊HIV感染的病例，应以正在接受抗病毒治疗的患者为主。为了确保样本HIV病毒载量覆盖申报产品的线性范围，可适当纳入未接受抗病毒治疗的患者。如此类试剂预期用途除用于治疗监测外，还可用于HIV感染的辅助诊断，则还应按照上述关于辅助诊断预期用途的临床试验设计开展相应的临床评价。对于HIV抗体确证试剂，预期用途为用于经HIV抗体筛查试验复检为有反应性的样本的确认。入组人群应以HIV抗体筛查试验复检为有反应性的病例为主。为了能够考察确证试剂的特异度，临床试验中应纳入足够的经确证试剂检测为阴性的人群。我国境内流行的HIV主要为HIV-1型M组，其常见的基因型主要为B/B’、BC重组型（包括CRF 07_BC重组型和CRF 08_BC重组型）以及AE重组型（CRF 01_AE重组型）。在选择HIV感染者病例时，首先应根据HIV流行的情况，选择能代表我国不同地区流行基因型的HIV-1感染者病例，以对试剂检测我国流行的HIV-1病毒的能力进行客观科学的评价，选择的基因型应至少包括上述三种主要的基因型，且每种基因型应至少30例。对于我国境内罕见的基因型（1型O组、2型），应尽量纳入，如临床试验中未对1型O组、2型进行验证，申请人在临床前性能研究中进行了充分研究的前提下，可在产品说明书的检验方法的局限性中进行说明。2.2样本类型样本类型一般为血清、血浆。对于口腔粘膜渗出液、尿液等体液样本，应单独进行临床评价。临床样本的处理、保存和核酸提取等应分别满足申报产品说明书及对比试剂说明书的相关要求。3.对比方法的选择对于已有已上市同类产品的试剂，可选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对比试剂，使申报产品与之进行对比试验研究，考察申报产品与对比试剂的一致性。对比试剂的选择应从预期用途、样本要求、检测性能等方面，确认其与申报产品具有较好的可比性。对于无已上市同类产品的新HIV检测试剂，其对比方法应选择与临床参考标准进行比较研究。临床参考标准即参照临床公认的临床诊疗指南、艾滋病诊断标准等进行病例诊断的方法。对于定量检测试剂同时还应对其量值与临床进展状况、转归、治疗情况等的相关性进行分析。4.最低样本量临床试验样本量应采用适当的统计学方法进行估算，并详细描述所使用统计方法及各参数的确定依据。对于抗体检测、抗原抗体联合检测以及核酸检测定性检测试剂，此部分临床试验目的为评估两种检测方法之间的一致性，因此建议采用单组目标值法进行最低样本量的估算。通过阳性符合率和阴性符合率来分别计算所需阳性样本和阴性样本的例数。阴、阳性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于98%。公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。对于核酸定量检测试剂，也应选择合适的样本量估算的方法进行最低样本量的估算。应注意所纳入的临床样本应覆盖申报产品的线性范围。5.统计分析5.1定性检测试剂应选择合适的统计方法对临床试验结果进行统计分析，对于申报产品与对比方法的一致性评价，常选择2×2表的形式总结两种方法的结果，评价指标一般包括阳性符合率/灵敏度、阴性符合率/特异度，Kappa值等，并计算相应的95%置信区间。置信区间的下限应满足所设定的P0的要求。对于两种方法检测不一致的样本，应采用临床参考标准或其他方法再次进行确认或提供临床诊断资料以进一步明确样本（采集样本时受试者）所处的感染状态，从而对申报产品的性能进行客观科学的评价。5.2核酸定量检测试剂5.2.1应根据临床试验数据绘制散点图，进行相关性分析。5.2.2采用Bland-Altman法，计算一致性限度，评价两种检测结果的一致性。一致性限度应在临床所能接受的界值范围内。5.2.3 采用回归分析对两种检测方法的一致性进行评价。应根据数据分布特点等因素选择适用的回归分析方法，如Passing-Bablok回归、Deming回归和最小二乘回归等。回归分析应重点观察回归方程的回归系数和截距等指标，计算回归系数和截距的95%置信区间。（二）通用要求1.临床试验方案临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床试验方案。各临床试验机构应执行统一的临床试验方案，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申请人的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。应注意，对于HIV抗体检测试剂、抗原抗体检测试剂，对于初检有反应性的样本应进行复检，因此临床试验中应严格按照说明书的要求对初检有反应性的样本进行复检，试验结束后应按照复检的结果纳入统计分析。说明书中应有关于复检的要求。2.质量控制临床试验开始前，建议进行临床试验的预试验，以熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及精密度。3.临床试验报告临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法，最后得出临床试验结论。临床试验报告的撰写参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及《体外诊断试剂临床试验报告范本》的相关要求。三、参考文献[1]体外诊断试剂注册与备案管理办法（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].[2]关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].[3]体外诊断试剂临床试验技术指导原则（国家药品监督管理局2021年第72号）[Z].[4]体外诊断试剂临床试验报告范本（国家药品监督管理局2022年第21号）[Z].[5]体外诊断试剂说明书编写指导原则（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号）[Z].[6]WS-293-2019,艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准 [S].[7]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南（2021版）[J],中国艾滋病性病,2021,27(11):1182-1201.[8]中国疾病预防控制中心.全国艾滋病检测技术规范（2020年修订版）[Z].四、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

ICH指导原则《Q5A(R2)：来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价》现进入第3阶段征求意见。按照ICH相关章程要求，ICH监管机构成员需收集本地区关于第2b阶段指导原则初稿的意见并反馈ICH。Q5A(R2)原文和中文译文见附件，现就该指导原则内容及中文译文翻译稿向社会公开征求意见。社会各界如有意见（填写附件3），请于2023年1月20日前通过电子邮箱反馈我中心。联系人：赛文博、于鹏丽邮箱：saiwb@cde.org.cn；yupl@cde.org.cn附件：1.【英文】Q5A(R2)：来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价（初稿）2.【中文】Q5A(R2)：来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价（初稿）3.【模板】征求意见反馈表国家药品监督管理局药品审评中心2022年11月28日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。