根据国家局2019年3月28日发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号），我中心组织遴选了第六十五批参比制剂（见附件），现予以公示征求意见。公示期间，请通过参比制剂遴选申请平台下“参比制剂存疑品种申请”模块向药审中心进行反馈，为更好服务申请人，反馈意见请提供充分依据和论证材料，反馈材料应加盖单位公章，并提供真实姓名和联系方式。公示期限：2022年12月29日～2023年1月11日（10个工作日）。国家药品监督管理局药品审评中心2022年12月29日附件：1、《化学仿制药参比制剂目录（第六十五批）》（征求意见稿）2、化学仿制药参比制剂异议申请表化学仿制药尚未发布参比制剂目录（第六十五批）（征求意见稿）序号药品通用名英文名规格持证商备注1备注265-1卡波姆滴眼液Carbomer Eye Drops/Vidisic（唯地息）0.2%Dr. Gerhard Mann, Chem.-Pharm. Fabrik GmbH国内上市的原研药品原研进口65-2氯化镭[223Ra]注射液Radium[223Ra] chloride Injection/Xofigo(多菲戈)总放射性活度6600kBq/瓶（178μCi/），每瓶6mLBayer AG国内上市的原研药品原研进口65-3吲哚美辛搽剂Indometacin Liniment/VANTELINKOWA(万特力)每克含吲哚美辛0.01克与l-薄荷醇0.03克Kowa Company,Ltd.国内上市的原研药品原研进口65-4注射用硫酸艾沙康唑Isavuconazonium Sulfate for Injection/Cresemba200mg（按C₂₂H₁₇F₂N₅OS计）Basilea Pharmaceutica Deutschland Gmbh国内上市的原研药品原研进口65-5琥珀酰明胶电解质醋酸钠注射液Succinylated Gelatin, Multiple Electrolytes and Sodium Acetate Injection500ml:20g贝朗医疗（苏州）有限公司经审核确定的国外原研企业在中国境内生产的药品原研地产化65-6普拉左米星注射液PLAZOMICIN SULFATE Injection/ZEMDRI500mg/10mL(50mg/mL)Cipla USA, Inc未进口原研药品美国橙皮书65-7注射用盐酸曲拉西利Trilaciclib for Injection/Cosela300mgG1 Therapeutics, Inc.未进口原研药品美国橙皮书65-8阿伐替尼片Avapritinib Tablets/Ayvakit25mgBlueprint Medicines Corp未进口原研药品美国橙皮书65-9阿伐替尼片Avapritinib Tablets/Ayvakit50mgBlueprint Medicines Corp未进口原研药品美国橙皮书65-10阿伐替尼片Avapritinib Tablets/Ayvakit100mgBlueprint Medicines Corp未进口原研药品美国橙皮书65-11阿伐替尼片Avapritinib Tablets/Ayvakit200mgBlueprint Medicines Corp未进口原研药品美国橙皮书65-12阿伐替尼片Avapritinib Tablets/Ayvakit300mgBlueprint Medicines Corp未进口原研药品美国橙皮书65-13克拉考特酮乳膏Clascoterone Cream/WINLEVI1%Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.未进口原研药品美国橙皮书65-14富马酸伊布利特注射液Ibutilide Fumarate Injection/Corvert10ml:1mgPfizer Inc未进口原研药品美国橙皮书65-15布美他尼片Bumetanide Tablets/Bumex0.5mgVALIDUS PHARMACEUTICALS LLC未进口原研药品美国橙皮书65-16布美他尼片Bumetanide Tablets/Bumex1mgVALIDUS PHARMACEUTICALS LLC未进口原研药品美国橙皮书65-17布美他尼片Bumetanide Tablets/Bumex2mgVALIDUS PHARMACEUTICALS LLC未进口原研药品美国橙皮书65-18尼索地平缓释片Nisoldipine Extended-Release Tablets/SULAR8.5mgCOVIS PHARMA GMBH未进口原研药品美国橙皮书65-19尼索地平缓释片Nisoldipine Extended-Release Tablets/SULAR17mgCOVIS PHARMA GMBH未进口原研药品美国橙皮书65-20尼索地平缓释片Nisoldipine Extended-Release Tablets/SULAR34mgCOVIS PHARMA GMBH未进口原研药品美国橙皮书65-21木聚硫钠胶囊Pentosan Polysulfate Sodium Capsules/ELMIRON100mgJanssen Pharmaceutical,Inc.未进口原研药品美国橙皮书65-22雌二醇醋酸炔诺酮片Estradiol/Norethisteronacetat tablets/Activella雌二醇1mg和醋酸炔诺酮0.5mgAMNEAL PHARMACEUTICALS LLC未进口原研药品美国橙皮书65-23米拉贝隆缓释干混悬剂Mirabegron for extended-release oral suspension/Myrbetriq Granules8mg/mlAstellas Pharma Global Development, Inc.未进口原研药品美国橙皮书65-24硫酸艾沙康唑胶囊Isavuconazonium Sulfate Capsules/CRESEMBA100mgASTELLAS PHARMA US INC未进口原研药品美国橙皮书65-25醋酸地非法林注射液Difelikefalin Acetate Injection/Kapruvia50μg/mlVifor Fresenius Medical Care Renal Pharma France未进口原研药品欧盟上市65-26盐酸赛洛唑啉鼻用喷雾剂Xylometazoline Hydrochlorid nasal spray/Otrivin Menthol0.1%（W/V）GlaxoSmithKline Consumer Healthcare ApS未进口原研药品欧盟上市/瑞士上市65-27雌二醇醋酸炔诺酮片Estradiol/Norethisteronacetat tablets/Activelle雌二醇1mg和醋酸炔诺酮0.5mgNovo Nordisk A/S/Novo Nordisk Pharma GmbH/Novo Nordisk SpA/Novo Nordisk/Isdin S.A./Novo Nordisk Limited未进口原研药品欧盟上市65-28盐酸多沙普仑注射液Doxapram Hydrochloride Injection/Dopram5ml:100mgMercury Pharmaceuticals Limited未进口原研药品英国上市65-29聚乙烯醇滴眼液Polyvinyl Alcohol Eye Drops/Liquifilm tears1.4%（15ml）Allergan Ltd未进口原研药品英国上市65-30丙酸交沙霉素糖浆剂Josamycin Propionate Syrup/Josamy30mg/1ml（3%）LTLファーマ株式会社未进口原研药品日本上市65-31甲苯磺酸妥舒沙星片Tosufloxacin Tosilate Tablets/オゼックス（OZEX）150mg富士フイルム富山化学株式会社未进口原研药品日本上市65-32甲苯磺酸妥舒沙星片Tosufloxacin Tosilate Tablets/オゼックス（OZEX）75mg富士フイルム富山化学株式会社未进口原研药品日本上市65-33利伐沙班口崩片Rivaroxaban Orally Disintegrating Tablets/Xarelto10mgバイエル薬品株式会社未进口原研药品日本上市65-34利伐沙班口崩片Rivaroxaban Orally Disintegrating Tablets/Xarelto15mgバイエル薬品株式会社未进口原研药品日本上市65-35吲哚美辛搽剂Indometacin Liniment/イドメシンコーワゾル1%1%興和株式会社未进口原研药品日本上市备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

黑龙江省药品上市许可持有人：现将《黑龙江省药物警戒质量管理规范实施细则》印发给你们，请参照执行。黑龙江省药品监督管理局2022年12月30日黑龙江省药物警戒质量管理规范实施细则第一条　为规范我省药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）全生命周期药物警戒活动，进一步提升药物警戒管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药物警戒质量管理规范》《药物警戒检查指导原则》等有关规定，以《药物警戒质量管理规范》为蓝本，结合我省注射剂、生化药品、血液制品等高风险品种持有人多的特点及药物警戒监管工作实际，制定本细则。第二条　本规范适用于黑龙江省内持有人开展的药物警戒活动。第三条　持有人应当按照《药物警戒质量管理规范》及本细则具体要求建立并持续完善药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。第四条　持有人应当基于药品安全性特征开展药物警戒活动，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。考虑因素包括但不限于：（一）药品的安全性特性。（二）药品不良反应监测数据及药品不良反应聚集性事件发生情况。（三）销售量大或替代药品有限的药品。（四）批准上市时有附加安全性条件的药品。（五）创新药、改良型新药，以及针对儿童、孕产妇等特殊群体使用的药品。（六）社会关注度较高的药品。第五条　药物警戒体系包括与药物警戒活动相关的机构、人员、制度、资源等要素，并应与持有人的类型、规模、持有品种的数量及安全性特征等相适应。高风险品种持有人药物警戒负责人的资质、专职人员配备标准应高于其他持有人。第六条　持有人应当对药物警戒体系及活动进行质量管理，质量管理活动应有相关记录。持有人应建立质量目标的评估记录，每年进行评估更新或持有人内部管理发生重大变化时应及时更新。第七条　持有人应当制定并适时更新药物警戒质量控制指标，质量控制指标具体、可测量，并涵盖药物警戒的关键活动，持有人应记录并保存质量控制指标的分解落实情况和评估情况。第八条　持有人应当于取得首个药品批准证明文件后的30日内在国家药品不良反应监测系统中完成持有人信息和产品信息注册。注册的用户信息和产品信息发生变更的，如产品新增批件或更新、质量标准、说明书等变更，持有人应当自变更之日起30日内完成更新。第九条　持有人应当定期开展内部审核，内部审核应制定相关制度，规定内审的频率、在体系发生变更时开展内审的要求、内审参与人员资质要求、培训要求等。高风险品种持有人应至少每年开展一次内部审核，当药物警戒体系出现重大变化时，应当及时开展内审。第十条　持有人应当对内审发现的问题进行调查，并采取相应的纠正和预防措施。持有人应对纠正和预防措施进行跟踪和评估，保存相关记录。第十一条　持有人委托开展药物警戒相关工作的，双方应当签订委托协议，委托协议或书面约定应当有明确的委托双方职责，内容完整、清晰、合理，便于执行。持有人和受托方建立良好有效的沟通机制，受托方各项药物警戒活动记录和委托双方的沟通记录应显示流程衔接顺畅。委托协议或书面约定的相关文件内容可参照《药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）》。第十二条　持有人应当定期对受托方进行审计，受托方对审计结果及存在问题应当采取纠正和预防措施，确保药物警戒活动持续符合要求。第十三条　持有人应当建立药品安全委员会，设置专门的药物警戒部门，持有人组织机构图和药物警戒组织机构图应能反映药物警戒部门与其他相关部门的关系，如涉及集团持有人层面的药物警戒，图中应反映与集团中相关单位的关系。第十四条　持有人应当建立药品安全委员会，药品安全委员会组织结构应包括主要人员姓名、部门、职位信息等，设置专门的、独立运营的药物警戒部门。第十五条　持有人应明确药品安全委员会职责，职责文件应全面、清晰、合理、便于执行；药品安全委员会负责重大风险研判、重大或紧急药品事件处置（包括药品群体不良事件、聚集性事件、死亡事件等）、风险控制决策以及其他与药物警戒有关的重大事项、审核药物警戒计划等。第十六条　药品安全委员会应当建立相关的工作机制和工作程序，并按程序开展工作。药品安全委员会活动应当有工作记录，如决策文件、会议纪要、会议签到等。决策文件的实施和追踪应当与描述的相一致。第十七条　持有人应当明确药物警戒部门及其他相关部门在药物警戒活动中的职责，相关部门包括研发、注册、生产、质量、销售、市场部门等。涉及药物警戒部门及相关部门职责文件应表述清晰，有良好的沟通和协调机制，确保药物警戒活动顺利开展。第十八条　持有人的法定代表人或主要负责人应当指定药物警戒负责人，负责本企业药物警戒体系的运行和维护。高风险品种持有人指定的药物警戒负责人应具有三年以上高风险品种药物警戒相关工作经历。第十九条　持有人应能提供药物警戒负责人聘书或岗位证明文件或者劳动合同及岗位职责。应有药物警戒负责人相关证明资料，如：学历和学位证书、技术职称证书、工作简历、培训证明等。第二十条　药物警戒负责人职责文件应表述准确、全面、清晰、合理、便于执行。第二十一条　药物警戒负责人负责药物警戒体系的运行和持续改进，并负责重要药物警戒文件的审核或签发，如制度规程文件、上市后安全性研究方案、定期安全性更新报告、内审方案及报告等。第二十二条　药物警戒部门应当配备足够数量并具备适当资质的专职人员，持有人应能提供专职人员聘用证明或岗位证明文件，并有清晰的职责文件。应有专职人员相关证明资料，如：学历和学位证书、工作经历等。应有培训证明材料，如：专职人员药物警戒培训记录、培训考核记录等。第二十三条　持有人应当开展药物警戒培训，并对培训进行效果评估，保存培训效果评估记录表，现场提问相关工作人员药物警戒基础知识和法规、岗位知识和技能等。第二十四条　参与药物警戒活动的人员（包括专职、兼职和药物警戒相关部门人员）均应当接受培训，应保存药物警戒培训记录和档案，包括培训计划、通知、签到表、培训材料、培训照片、考核记录等，高风险品种持有人应结合企业实际适当增加培训频率。第二十五条　持有人应当充分了解药物警戒活动所需的设备与资源，配备满足药物警戒活动所需的设备与资源，并确保其在药物警戒部门的合理配备，包括但不限于：（一）办公区域和设施：如用于药物警戒工作的笔记本电脑，用于药物警戒活动（不良反应报告信息收集，随访和核实）的专门电话等。（二）安全稳定的网络环境：为防止重要安全信息泄露和丢失，配备公司内部服务器或者防火墙来确保药物警戒活动所处的网络环境安全稳定。（三）纸质和电子资料存储空间和设备：分为纸质存储和电子存储，如存储文件的文件柜，部门公用的存储盘等。（四）文献资源：如用于警戒文献检索服务的文献数据库等。（五）医学词典：如国际通用的MedDRA医学词典等。（六）信息化工具或系统等：进行病例输入和提交的药物安全数据库。第二十六条　持有人使用信息化系统开展药物警戒活动时，信息化系统应当具备实现其安全、保密功能的保障措施，比如保护报告者和患者的个人信息等，信息化系统应当配备系统灾难恢复计划及业务应急计划。第二十七条　持有人应当对设备与资源进行管理和维护，确保其持续满足使用要求，对实施过程规范记录并存档。第二十八条　应当主动开展药品上市后监测，确保建立不断完善自主的疑似药品不良反应信息收集途径。高风险品种持有人应当根据品种特点适当增加药品上市后监测活动。第二十九条　持有人可采用日常拜访、电子邮件、电话、传真等方式，定期向医务人员收集临床发生的药品不良反应信息，并进行详细记录，建立和保存药品不良反应信息档案。第三十条　持有人或其经销商在与医疗机构签订药品购销合同时，应让医疗机构充分知晓持有人的不良反应报告责任，鼓励医务人员向持有人报告不良反应。第三十一条　药品生产企业和药品经营企业应直接向持有人报告不良反应信息，持有人应建立报告信息的畅通渠道。第三十二条　持有人通过药品经销商收集个例不良反应信息，双方应在委托协议中约定经销商的职责，明确信息收集和传递的要求。持有人应定期评估经销商履行信息收集责任的能力，采取必要措施确保所收集信息的数量和质量。第三十三条　持有人或其经销商应确保药品零售企业知晓向其报告不良反应的有效方式，制定信息收集计划，并对驻店药师或其他人员进行培训，使其了解信息收集的目标、方式、方法、内容、保存和记录要求等，以提高不良反应信息的准确性、完整性和可追溯性。第三十四条　药品说明书、标签、持有人门户网站公布的联系电话是患者报告不良反应、进行投诉或咨询的重要途径。持有人应指定专人负责接听电话，收集并记录患者和其他个人（如医生、药师、律师）报告的不良反应信息。持有人应确保电话畅通，工作时间应有人接听，非工作时间应设置语音留言。电话号码如有变更应及时在说明书、标签以及门户网站上更新。持有人应以有效方式将不良反应报告方式告知消费者。第三十五条　持有人应报告通过法律诉讼渠道获悉的不良反应，无论该报告是否已由其他报告人向监管部门提交。第三十六条　学术文献是高质量的药品不良反应信息来源之一，持有人应定期对文献进行检索，并报告文献中涉及的个例不良反应。持有人应制定文献检索规程，对文献检索的频率、时间范围、文献来源、文献类型、检索策略等进行规定。第三十七条　对于首次上市或首次进口五年内的新药，文献检索至少每两周进行一次，其他药品原则上每月进行一次，也可根据品种风险情况确定。检索的时间范围要有连续性，不能间断。应制定合理的检索策略，确保检索结果全面，减少漏检。第三十八条　持有人应定期浏览其发起或管理的网站，收集可能的不良反应病例。第三十九条　持有人应利用公司门户网站收集不良反应信息，如在网站建立药品不良反应报告的专门路径，提供报告方式、报告表和报告内容指导，公布完整、最新的产品说明书。第四十条　由持有人发起或管理的平面媒体、数字媒体、社交媒体/平台也是个例药品不良反应的来源之一，例如利用企业微信公众账号、微博、论坛等形式收集。第四十一条　由持有人发起的上市后研究（包括在境外开展的研究）或有组织的数据收集项目中发现的个例不良反应均应按要求报告，如临床试验、非干预性流行病学研究、药品重点监测、患者支持项目、市场调研或其他市场推广项目等。第四十二条　上市后研究或项目中发现的不良反应，原则上应由持有人向监管部门报告，但持有人不得以任何理由和手段干涉研究或项目合作单位的报告行为。第四十三条　境内监管部门向持有人反馈的药品不良反应报告，主要用于持有人对产品进行安全性分析和评价。持有人应对反馈的报告进行处理，如术语规整、严重性和预期性评价、关联性评价等，并按照个例药品不良反应的报告范围和时限要求报告。第四十四条　对于境内外均上市的药品，持有人应当收集在境外发生的疑似药品不良反应信息，可通过电话、传真、委托第三方等途径收集。第四十五条　对于创新药、改良型新药、省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求关注的品种，持有人应当根据品种安全性特征加强药品上市后监测，并且如实记录好加强监测的相关资料，如方案、记录、报告等。第四十六条　持有人在首次获知疑似药品不良反应信息时，应当尽可能全面收集患者、报告者、怀疑药品以及不良反应发生情况等，如获取信息困难，应尽可能获取四要素信息。第四十七条　持有人应对首次获知疑似药品不良反应信息进行记录，原始记录应当真实、准确、客观。原始记录包括纸质记录、电子文档、录音、网站截屏、电话记录、医生面访记录表等，原始记录表格设计应当合理，便于记录。第四十八条　原始记录传递过程中，应当保持信息的真实、准确、完整、及时、可追溯。所有对原始数据的改动均应进行备注说明。持有人应制定有关缺失信息的处理规则，确保处理的一致性。药物警戒部门应对接收的所有个例不良反应报告进行编号，编号应有连续性，根据编号可追溯到原始记录。第四十九条　持有人应当对收集到信息的真实性和准确性进行评估，对严重药品不良反应报告、非预期不良反应报告中缺失的信息可通过信函、电子邮件、电话、访视等适宜的方式对报告中缺失的信息进行追踪访问，并有完整的随访记录。第五十条　持有人应当报告患者使用药品出现的怀疑与药品存在相关性的有害反应，填写应当真实、准确、完整、规范，提交应及时，已提交的个例不良反应报告表应能追溯到原始记录、随访记录，且内容一致。第五十一条　持有人应当对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测，根据自身情况及产品特点选择适当、科学、有效的信号检测方法及检测频率，并按规程文件开展信号检测工作。第五十二条　信号检测频率应当根据药品上市时间、药品特点、风险特征等相关因素合理确定，持有人对于上市后信号检测频率可以设置每月、季度、半年或每年一次，高风险品种应适当增加检测频率。第五十三条　持有人应当建立信号检测台账，综合汇总相关信息，对检测出的信号开展评价，综合判断信号是否已构成新的药品安全风险。第五十四条　持有人应当综合汇总相关信息，对检测出的信号开展评价，信号评价的信息应全面，持有人应对检出的信号应提出合理的评价意见。第五十五条　持有人应及时对新的药品安全风险进行评估，确保信号评价的全面性和合理性。此过程中的信号评价记录要真实、准确、完整、可追溯，并提出合理的评估意见。第五十六条　持有人对于确定的信号（存在充分证据表明与目标药品相关的不良事件）需要判定为已识别风险，对于尚不确定的信号（与目标药品存在可疑联系但未经证实的不良事件）需要判定为潜在风险，并且需要进一步调查和监测，尤其对于聚集性特点的信号要进行重点关注。持有人应当根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险等采取适当的风险管理措施。第五十七条　持有人应当根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究，或按照省级及以上药品监督管理部门的要求开展。开展药品上市后安全性研究的目的包括但不限于：（一）量化并分析潜在的或已识别的风险及其影响因素（例如描述发生率、严重程度、风险因素等）；（二）评估药品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕妇、特定年龄段、肾功能不全、肝功能不全等人群）；（三）评估长期用药的安全性；（四）评估风险控制措施的有效性；（五）提供药品不存在相关风险的证据；（六）评估药物使用模式（例如超适应症使用、超剂量使用、合并用药或用药错误）；（七）评估可能与药品使用有关的其他安全性问题；（八）按照一致性评价原则开展的进一步研究。第五十八条　持有人应当对收集到的安全性信息进行全面深入的回顾、汇总和分析，撰写定期安全性更新报告。定期安全性更新报告应当在数据截止时间60日内通过国家药品不良反应监测系统提交报告。第五十九条　持有人应当对于已识别的安全风险，采取适宜的风险控制措施。持有人应当制定风险控制措施评估方案并对风险控制措施的执行情况和实施效果进行评估，并根据评估结论决定是否采取进一步行动。第六十条　持有人应当向医务人员、患者、公众传递药品安全性信息，沟通药品风险，并留存沟通记录。第六十一条　持有人可根据不同沟通对象及沟通目的选择适当的沟通方式或沟通工具。第六十二条　持有人应当根据风险评估结果，对发现存在重要风险的已上市药品，制定并实施药物警戒计划，药物警戒计划应当报持有人药品安全委员会审核，其审核记录应当留存。第六十三条　持有人应当制定完善的药物警戒制度和规程文件，覆盖关键药物警戒活动。至少应当覆盖质量管理、机构人员与资源、监测与报告、风险识别与评估、风险控制、文件、记录与数据管理等。第六十四条　药物警戒制度和规程文件中可能涉及药物警戒活动的本部门和其他部门文件应当经药物警戒部门审核。第六十五条　持有人应建立文件管理操作规程，制度和规程文件内容符合法律法规要求、可操作。第六十六条　持有人应当创建并维护药物警戒体系主文件，在主文件修订日志中记录药物警戒体系主文件发生的变更并依据文件管理操作规程对药物警戒体系主文件进行版本号管理。主文件更新过程信息应当真实、准确、完整和可追溯。第六十七条　持有人应当重视药物警戒体系主文件的建立和及时更新。至少每年更新一次，当药物警戒责任主体（持有人）、药物警戒组织机构、药物警戒负责人、药物警戒活动委托等发生重大变化时，或者因监管部门检查、持有人内部审核等工作需要的，持有人应当及时更新药物警戒体系主文件。药物警戒体系主文件应参照《药物警戒体系主文件撰写指南》进行撰写。第六十八条　持有人应当规范记录药物警戒活动的过程和结果，妥善管理药物警戒活动产生的记录与数据。关键性药物警戒活动应有记录，如：质量管理、内部审核、组织机构、人员与培训、设备和资源、信息收集、报告评价与处置、报告提交、信号检测、风险评估、药品上市后安全性研究、定期安全性更新报告、风险控制措施、风险沟通、药物警戒计划、文件记录和数据管理、药物警戒体系主文件等。第六十九条　药物警戒活动记录应当记录填写时间，更改记录时应签注修改人姓名和修改日期，并保持原有信息清晰可辨，必要时注明理由。第七十条　药物警戒记录和数据至少保存至药品注册证书注销后十年，并有制度或文件明确规定。应当采取有效措施防止记录和数据在保存期间损毁、丢失，备份数据的载体应放置在安全场所。第七十一条　持有人转让药品上市许可的，应当同时移交药物警戒的所有相关记录和数据，确保移交过程中记录和数据不被遗失，并做好接收记录。第七十二条　本细则是对《药物警戒质量管理规范》部分条款的具体说明，《药物警戒质量管理规范》中已有明确规定的，本细则不再说明。第七十三条　本办法自发布之日起施行。延伸阅读：《黑龙江省药物警戒质量管理规范实施细则》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

第一条　为规范我省药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）全生命周期药物警戒活动，进一步提升药物警戒管理水平，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药物警戒质量管理规范》《药物警戒检查指导原则》等有关规定，以《药物警戒质量管理规范》为蓝本，结合我省注射剂、生化药品、血液制品等高风险品种持有人多的特点及药物警戒监管工作实际，制定本细则。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第一条：为规范药品全生命周期药物警戒活动，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》等有关规定，制定本规范。第二条　本规范适用于黑龙江省内持有人开展的药物警戒活动。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二条：本规范适用于药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）和获准开展药物临床试验的药品注册申请人（以下简称“申办者”）开展的药物警戒活动。第三条　持有人应当按照《药物警戒质量管理规范》及本细则具体要求建立并持续完善药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三条：持有人和申办者应当建立药物警戒体系，通过体系的有效运行和维护，监测、识别、评估和控制药品不良反应及其他与用药有关的有害反应。第四条　持有人应当基于药品安全性特征开展药物警戒活动，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。考虑因素包括但不限于：（一）药品的安全性特性。（二）药品不良反应监测数据及药品不良反应聚集性事件发生情况。（三）销售量大或替代药品有限的药品。（四）批准上市时有附加安全性条件的药品。（五）创新药、改良型新药，以及针对儿童、孕产妇等特殊群体使用的药品。（六）社会关注度较高的药品。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第四条：持有人和申办者应当基于药品安全性特征开展药物警戒活动，最大限度地降低药品安全风险，保护和促进公众健康。《药物警戒检查指导原则》常规检查重点考虑因素：（二）持有人特征7.持有品种较多、销售量大的持有人。8.未接受过药物警戒检查的持有人。9.首次在中国境内获得药品注册证书的持有人。10.企业发生并购、组织结构变更等导致药物警戒体系发生重大变化或对药物警戒组织结构有重大影响的持有人。11.委托生产的持有人。12.委托开展药物警戒活动的持有人。第五条　药物警戒体系包括与药物警戒活动相关的机构、人员、制度、资源等要素，并应与持有人的类型、规模、持有品种的数量及安全性特征等相适应。高风险品种持有人药物警戒负责人的资质、专职人员配备标准应高于其他持有人。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第六条：药物警戒体系包括与药物警戒活动相关的机构、人员、制度、资源等要素，并应与持有人的类型、规模、持有品种的数量及安全性特征等相适应。第六条　持有人应当对药物警戒体系及活动进行质量管理，质量管理活动应有相关记录。持有人应建立质量目标的评估记录，每年进行评估更新或持有人内部管理发生重大变化时应及时更新。【政策依据】《药物警戒管理规范》第七条：持有人应当制定药物警戒质量目标，建立质量保证系统，对药物警戒体系及活动进行质量管理，不断提升药物警戒体系运行效能，确保药物警戒活动持续符合相关法律法规要求。第七条　持有人应当制定并适时更新药物警戒质量控制指标，质量控制指标具体、可测量，并涵盖药物警戒的关键活动，持有人应记录并保存质量控制指标的分解落实情况和评估情况。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第九条：持有人应当制定并适时更新药物警戒质量控制指标，控制指标应当贯穿到药物警戒的关键活动中，并分解落实到具体部门和人员，包括但不限于：（一）药品不良反应报告合规性；（二）定期安全性更新报告合规性；（三）信号检测和评价的及时性；（四）药物警戒体系主文件更新的及时性；（五）药物警戒计划的制定和执行情况；（六）人员培训计划的制定和执行情况。第八条　持有人应当于取得首个药品批准证明文件后的30日内在国家药品不良反应监测系统中完成持有人信息和产品信息注册。注册的用户信息和产品信息发生变更的，如产品新增批件或更新、质量标准、说明书等变更，持有人应当自变更之日起30日内完成更新。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第十条：持有人应当于取得首个药品批准证明文件后的30日内在国家药品不良反应监测系统中完成信息注册。注册的用户信息和产品信息发生变更的，持有人应当自变更之日起30日内完成更新。第九条　持有人应当定期开展内部审核，内部审核应制定相关制度，规定内审的频率、在体系发生变更时开展内审的要求、内审参与人员资质要求、培训要求等。高风险品种持有人应至少每年开展一次内部审核，当药物警戒体系出现重大变化时，应当及时开展内审。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第十一条：持有人应当定期开展内部审核（以下简称“内审”），审核各项制度、规程及其执行情况，评估药物警戒体系的适宜性、充分性、有效性。当药物警戒体系出现重大变化时，应当及时开展内审。第十条　持有人应当对内审发现的问题进行调查，并采取相应的纠正和预防措施。持有人应对纠正和预防措施进行跟踪和评估，保存相关记录。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第十四条：针对内审发现的问题，持有人应当调查问题产生的原因，采取相应的纠正和预防措施，并对纠正和预防措施进行跟踪和评估。第十一条　持有人委托开展药物警戒相关工作的，双方应当签订委托协议，委托协议或书面约定应当有明确的委托双方职责，内容完整、清晰、合理，便于执行。持有人和受托方建立良好有效的沟通机制，受托方各项药物警戒活动记录和委托双方的沟通记录应显示流程衔接顺畅。委托协议或书面约定的相关文件内容可参照《药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）》。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第十六条：持有人委托开展药物警戒相关工作的，双方应当签订委托协议，保证药物警戒活动全过程信息真实、准确、完整和可追溯，且符合相关法律法规要求。集团内各持有人之间以及总部和各持有人之间可签订药物警戒委托协议，也可书面约定相应职责与工作机制，相应法律责任由持有人承担。为规范药物警戒委托工作，国家药品监督管理局药品评价中心组织制定了《药物警戒委托协议撰写指导原则（试行）》。第十二条　持有人应当定期对受托方进行审计，受托方对审计结果及存在问题应当采取纠正和预防措施，确保药物警戒活动持续符合要求。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第十八条：持有人应当定期对受托方进行审计，要求受托方充分了解其药物警戒的质量目标，确保药物警戒活动持续符合要求。第十三条　持有人应当建立药品安全委员会，设置专门的药物警戒部门，持有人组织机构图和药物警戒组织机构图应能反映药物警戒部门与其他相关部门的关系，如涉及集团持有人层面的药物警戒，图中应反映与集团中相关单位的关系。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第十九条：持有人应当建立药品安全委员会，设置专门的药物警戒部门，明确药物警戒部门与其他相关部门的职责，建立良好的沟通和协调机制，保障药物警戒活动的顺利开展。第十四条　持有人应当建立药品安全委员会，药品安全委员会组织结构应包括主要人员姓名、部门、职位信息等，设置专门的、独立运营的药物警戒部门。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第十九条：持有人应当建立药品安全委员会，设置专门的药物警戒部门，明确药物警戒部门与其他相关部门的职责，建立良好的沟通和协调机制，保障药物警戒活动的顺利开展。第十五条　持有人应明确药品安全委员会职责，职责文件应全面、清晰、合理、便于执行；药品安全委员会负责重大风险研判、重大或紧急药品事件处置（包括药品群体不良事件、聚集性事件、死亡事件等）、风险控制决策以及其他与药物警戒有关的重大事项、审核药物警戒计划等。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二十条：药品安全委员会负责重大风险研判、重大或紧急药品事件处置、风险控制决策以及其他与药物警戒有关的重大事项。药品安全委员会一般由持有人的法定代表人或主要负责人、药物警戒负责人、药物警戒部门及相关部门负责人等组成。药品安全委员会应当建立相关的工作机制和工作程序。第十六条　药品安全委员会应当建立相关的工作机制和工作程序，并按程序开展工作。药品安全委员会活动应当有工作记录，如决策文件、会议纪要、会议签到等。决策文件的实施和追踪应当与描述的相一致。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二十条：药品安全委员会负责重大风险研判、重大或紧急药品事件处置、风险控制决策以及其他与药物警戒有关的重大事项。药品安全委员会一般由持有人的法定代表人或主要负责人、药物警戒负责人、药物警戒部门及相关部门负责人等组成。药品安全委员会应当建立相关的工作机制和工作程序。第十七条　持有人应当明确药物警戒部门及其他相关部门在药物警戒活动中的职责，相关部门包括研发、注册、生产、质量、销售、市场部门等。涉及药物警戒部门及相关部门职责文件应表述清晰，有良好的沟通和协调机制，确保药物警戒活动顺利开展。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二十二条：持有人应当明确其他相关部门在药物警戒活动中的职责，如药物研发、注册、生产、质量、销售、市场等部门，确保药物警戒活动顺利开展。第十八条　持有人的法定代表人或主要负责人应当指定药物警戒负责人，负责本企业药物警戒体系的运行和维护。高风险品种持有人指定的药物警戒负责人应具有三年以上高风险品种药物警戒相关工作经历。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二十四条：药物警戒负责人应当是具备一定职务的管理人员，应当具有医学、药学、流行病学或相关专业背景，本科及以上学历或中级及以上专业技术职称，三年以上从事药物警戒相关工作经历，熟悉我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则，具备药物警戒管理工作的知识和技能。第十九条　持有人应能提供药物警戒负责人聘书或岗位证明文件或者劳动合同及岗位职责。应有药物警戒负责人相关证明资料，如：学历和学位证书、技术职称证书、工作简历、培训证明等。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二十四条：药物警戒负责人应当是具备一定职务的管理人员，应当具有医学、药学、流行病学或相关专业背景，本科及以上学历或中级及以上专业技术职称，三年以上从事药物警戒相关工作经历，熟悉我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则，具备药物警戒管理工作的知识和技能。第二十条　药物警戒负责人职责文件应表述准确、全面、清晰、合理、便于执行。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二十五条：药物警戒负责人负责药物警戒体系的运行和持续改进，确保药物警戒体系符合相关法律法规和本规范的要求，承担以下主要职责：（一）确保药品不良反应监测与报告的合规性；（二）监督开展药品安全风险识别、评估与控制，确保风险控制措施的有效执行；（三）负责药品安全性信息沟通的管理，确保沟通及时有效；（四）确保持有人内部以及与药品监督管理部门和药品不良反应监测机构沟通渠道顺畅；（五）负责重要药物警戒文件的审核或签发。第二十一条　药物警戒负责人负责药物警戒体系的运行和持续改进，并负责重要药物警戒文件的审核或签发，如制度规程文件、上市后安全性研究方案、定期安全性更新报告、内审方案及报告等。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二十五条：药物警戒负责人负责药物警戒体系的运行和持续改进，确保药物警戒体系符合相关法律法规和本规范的要求，承担以下主要职责：（一）确保药品不良反应监测与报告的合规性；（二）监督开展药品安全风险识别、评估与控制，确保风险控制措施的有效执行；（三）负责药品安全性信息沟通的管理，确保沟通及时有效；（四）确保持有人内部以及与药品监督管理部门和药品不良反应监测机构沟通渠道顺畅；（五）负责重要药物警戒文件的审核或签发。第二十二条　药物警戒部门应当配备足够数量并具备适当资质的专职人员，持有人应能提供专职人员聘用证明或岗位证明文件，并有清晰的职责文件。应有专职人员相关证明资料，如：学历和学位证书、工作经历等。应有培训证明材料，如：专职人员药物警戒培训记录、培训考核记录等。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二十六条：药物警戒部门应当配备足够数量并具备适当资质的专职人员。专职人员应当具有医学、药学、流行病学或相关专业知识，接受过与药物警戒相关的培训，熟悉我国药物警戒相关法律法规和技术指导原则，具备开展药物警戒活动所需知识和技能。第二十三条　持有人应当开展药物警戒培训，并对培训进行效果评估，保存培训效果评估记录表，现场提问相关工作人员药物警戒基础知识和法规、岗位知识和技能等。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二十七条：持有人应当开展药物警戒培训，根据岗位需求与人员能力制定适宜的药物警戒培训计划，按计划开展培训并评估培训效果。第二十四条　参与药物警戒活动的人员（包括专职、兼职和药物警戒相关部门人员）均应当接受培训，应保存药物警戒培训记录和档案，包括培训计划、通知、签到表、培训材料、培训照片、考核记录等，高风险品种持有人应结合企业实际适当增加培训频率。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二十八条：参与药物警戒活动的人员均应当接受培训。培训内容应当包括药物警戒基础知识和法规、岗位知识和技能等，其中岗位知识和技能培训应当与其药物警戒职责和要求相适应。第二十五条　持有人应当充分了解药物警戒活动所需的设备与资源，配备满足药物警戒活动所需的设备与资源，并确保其在药物警戒部门的合理配备，包括但不限于：（一）办公区域和设施：如用于药物警戒工作的笔记本电脑，用于药物警戒活动（不良反应报告信息收集，随访和核实）的专门电话等。（二）安全稳定的网络环境：为防止重要安全信息泄露和丢失，配备公司内部服务器或者防火墙来确保药物警戒活动所处的网络环境安全稳定。（三）纸质和电子资料存储空间和设备：分为纸质存储和电子存储，如存储文件的文件柜，部门公用的存储盘等。（四）文献资源：如用于警戒文献检索服务的文献数据库等。（五）医学词典：如国际通用的MedDRA医学词典等。（六）信息化工具或系统等：进行病例输入和提交的药物安全数据库。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第二十九条：持有人应当配备满足药物警戒活动所需的设备与资源，包括办公区域和设施、安全稳定的网络环境、纸质和电子资料存储空间和设备、文献资源、医学词典、信息化工具或系统等。第二十六条　持有人使用信息化系统开展药物警戒活动时，信息化系统应当具备实现其安全、保密功能的保障措施，比如保护报告者和患者的个人信息等，信息化系统应当配备系统灾难恢复计划及业务应急计划。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十条：持有人使用信息化系统开展药物警戒活动时，应当满足以下要求：（一）明确信息化系统在设计、安装、配置、验证、测试、培训、使用、维护等环节的管理要求，并规范记录上述过程；（二）明确信息化系统的安全管理要求，根据不同的级别选取访问控制、权限分配、审计追踪、授权更改、电子签名等控制手段，确保信息化系统及其数据的安全性；（三）信息化系统应当具备完善的数据安全及保密功能，确保电子数据不损坏、不丢失、不泄露，应当进行适当的验证或确认，以证明其满足预定用途。第二十七条　持有人应当对设备与资源进行管理和维护，确保其持续满足使用要求，对实施过程规范记录并存档。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十条：持有人使用信息化系统开展药物警戒活动时，应当满足以下要求：（一）明确信息化系统在设计、安装、配置、验证、测试、培训、使用、维护等环节的管理要求，并规范记录上述过程；（二）明确信息化系统的安全管理要求，根据不同的级别选取访问控制、权限分配、审计追踪、授权更改、电子签名等控制手段，确保信息化系统及其数据的安全性；（三）信息化系统应当具备完善的数据安全及保密功能，确保电子数据不损坏、不丢失、不泄露，应当进行适当的验证或确认，以证明其满足预定用途。第二十八条　应当主动开展药品上市后监测，确保建立不断完善自主的疑似药品不良反应信息收集途径。高风险品种持有人应当根据品种特点适当增加药品上市后监测活动。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十二条：持有人应当主动开展药品上市后监测，建立并不断完善信息收集途径，主动、全面、有效地收集药品使用过程中的疑似药品不良反应信息，包括来源于自发报告、上市后相关研究及其他有组织的数据收集项目、学术文献和相关网站等涉及的信息。第二十九条　持有人可采用日常拜访、电子邮件、电话、传真等方式，定期向医务人员收集临床发生的药品不良反应信息，并进行详细记录，建立和保存药品不良反应信息档案。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十三条：持有人可采用电话、传真、电子邮件等多种方式从医疗机构收集疑似药品不良反应信息。第三十条　持有人或其经销商在与医疗机构签订药品购销合同时，应让医疗机构充分知晓持有人的不良反应报告责任，鼓励医务人员向持有人报告不良反应。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十三条：持有人可采用电话、传真、电子邮件等多种方式从医疗机构收集疑似药品不良反应信息。第三十一条　药品生产企业和药品经营企业应直接向持有人报告不良反应信息，持有人应建立报告信息的畅通渠道。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十三条：持有人应当通过药品生产企业、药品经营企业收集疑似药品不良反应信息，保证药品生产、经营企业向其报告药品不良反应的途径畅通。第三十二条　持有人通过药品经销商收集个例不良反应信息，双方应在委托协议中约定经销商的职责，明确信息收集和传递的要求。持有人应定期评估经销商履行信息收集责任的能力，采取必要措施确保所收集信息的数量和质量。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十三条：持有人应当通过药品生产企业、药品经营企业收集疑似药品不良反应信息，保证药品生产、经营企业向其报告药品不良反应的途径畅通。第三十三条　持有人或其经销商应确保药品零售企业知晓向其报告不良反应的有效方式，制定信息收集计划，并对驻店药师或其他人员进行培训，使其了解信息收集的目标、方式、方法、内容、保存和记录要求等，以提高不良反应信息的准确性、完整性和可追溯性。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十三条：持有人应当通过药品生产企业、药品经营企业收集疑似药品不良反应信息，保证药品生产、经营企业向其报告药品不良反应的途径畅通。第三十四条　药品说明书、标签、持有人门户网站公布的联系电话是患者报告不良反应、进行投诉或咨询的重要途径。持有人应指定专人负责接听电话，收集并记录患者和其他个人（如医生、药师、律师）报告的不良反应信息。持有人应确保电话畅通，工作时间应有人接听，非工作时间应设置语音留言。电话号码如有变更应及时在说明书、标签以及门户网站上更新。持有人应以有效方式将不良反应报告方式告知消费者。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十五条：持有人应当通过药品说明书、包装标签、门户网站公布的联系电话或邮箱等途径收集患者和其他个人报告的疑似药品不良反应信息，保证收集途径畅通。第三十五条　持有人应报告通过法律诉讼渠道获悉的不良反应，无论该报告是否已由其他报告人向监管部门提交。【政策依据】考虑部分持有人可能存在此信息收集途径，根据实际情况提出。第三十六条　学术文献是高质量的药品不良反应信息来源之一，持有人应定期对文献进行检索，并报告文献中涉及的个例不良反应。持有人应制定文献检索规程，对文献检索的频率、时间范围、文献来源、文献类型、检索策略等进行规定。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十六条：持有人应当定期对学术文献进行检索，制定合理的检索策略，根据品种安全性特征等确定检索频率，检索的时间范围应当具有连续性。第三十七条　对于首次上市或首次进口五年内的新药，文献检索至少每两周进行一次，其他药品原则上每月进行一次，也可根据品种风险情况确定。检索的时间范围要有连续性，不能间断。应制定合理的检索策略，确保检索结果全面，减少漏检。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十六条：持有人应当定期对学术文献进行检索，制定合理的检索策略，根据品种安全性特征等确定检索频率，检索的时间范围应当具有连续性。第三十八条　持有人应定期浏览其发起或管理的网站，收集可能的不良反应病例。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十五条：持有人应当通过药品说明书、包装标签、门户网站公布的联系电话或邮箱等途径收集患者和其他个人报告的疑似药品不良反应信息，保证收集途径畅通。第三十九条　持有人应利用公司门户网站收集不良反应信息，如在网站建立药品不良反应报告的专门路径，提供报告方式、报告表和报告内容指导，公布完整、最新的产品说明书。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十五条：持有人应当通过药品说明书、包装标签、门户网站公布的联系电话或邮箱等途径收集患者和其他个人报告的疑似药品不良反应信息，保证收集途径畅通。第四十条　由持有人发起或管理的平面媒体、数字媒体、社交媒体/平台也是个例药品不良反应的来源之一，例如利用企业微信公众账号、微博、论坛等形式收集。【政策依据】考虑当前信息化普及情况，部分持有人可能存在此信息收集途径，根据实际情况提出。第四十一条　由持有人发起的上市后研究（包括在境外开展的研究）或有组织的数据收集项目中发现的个例不良反应均应按要求报告，如临床试验、非干预性流行病学研究、药品重点监测、患者支持项目、市场调研或其他市场推广项目等。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十七条：由持有人发起或资助的上市后相关研究或其他有组织的数据收集项目，持有人应当确保相关合作方知晓并履行药品不良反应报告责任。第四十二条　上市后研究或项目中发现的不良反应，原则上应由持有人向监管部门报告，但持有人不得以任何理由和手段干涉研究或项目合作单位的报告行为。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十七条：由持有人发起或资助的上市后相关研究或其他有组织的数据收集项目，持有人应当确保相关合作方知晓并履行药品不良反应报告责任。第四十三条　境内监管部门向持有人反馈的药品不良反应报告，主要用于持有人对产品进行安全性分析和评价。持有人应对反馈的报告进行处理，如术语规整、严重性和预期性评价、关联性评价等，并按照个例药品不良反应的报告范围和时限要求报告。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第四十条：持有人在首次获知疑似药品不良反应信息时，应当尽可能全面收集患者、报告者、怀疑药品以及不良反应发生情况等。收集过程与内容应当有记录，原始记录应当真实、准确、客观。持有人应当对药品不良反应监测机构反馈的疑似不良反应报告进行分析评价，并按要求上报。第四十四条　对于境内外均上市的药品，持有人应当收集在境外发生的疑似药品不良反应信息，可通过电话、传真、委托第三方等途径收集。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十八条：对于境内外均上市的药品，持有人应当收集在境外发生的疑似药品不良反应信息。第四十五条　对于创新药、改良型新药、省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求关注的品种，持有人应当根据品种安全性特征加强药品上市后监测，并且如实记录好加强监测的相关资料，如方案、记录、报告等。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第三十九条：对于创新药、改良型新药、省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求关注的品种，持有人应当根据品种安全性特征加强药品上市后监测，在上市早期通过在药品说明书、包装、标签中进行标识等药物警戒活动，强化医疗机构、药品生产企业、药品经营企业和患者对疑似药品不良反应信息的报告意识。第四十六条　持有人在首次获知疑似药品不良反应信息时，应当尽可能全面收集患者、报告者、怀疑药品以及不良反应发生情况等，如获取信息困难，应尽可能获取四要素信息。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第四十条：持有人在首次获知疑似药品不良反应信息时，应当尽可能全面收集患者、报告者、怀疑药品以及不良反应发生情况等。收集过程与内容应当有记录，原始记录应当真实、准确、客观。第四十七条　持有人应对首次获知疑似药品不良反应信息进行记录，原始记录应当真实、准确、客观。原始记录包括纸质记录、电子文档、录音、网站截屏、电话记录、医生面访记录表等，原始记录表格设计应当合理，便于记录。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第四十条：持有人在首次获知疑似药品不良反应信息时，应当尽可能全面收集患者、报告者、怀疑药品以及不良反应发生情况等。收集过程与内容应当有记录，原始记录应当真实、准确、客观。第四十八条　原始记录传递过程中，应当保持信息的真实、准确、完整、及时、可追溯。所有对原始数据的改动均应进行备注说明。持有人应制定有关缺失信息的处理规则，确保处理的一致性。药物警戒部门应对接收的所有个例不良反应报告进行编号，编号应有连续性，根据编号可追溯到原始记录。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第四十一条：原始记录传递过程中，应当保持信息的真实、准确、完整、可追溯。为确保个例药品不良反应报告的及时性，持有人应当对传递时限进行要求。第四十九条　持有人应当对收集到信息的真实性和准确性进行评估，对严重药品不良反应报告、非预期不良反应报告中缺失的信息可通过信函、电子邮件、电话、访视等适宜的方式对报告中缺失的信息进行追踪访问，并有完整的随访记录。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第四十二条：持有人应当对收集到信息的真实性和准确性进行评估。当信息存疑时，应当核实。持有人应当对严重药品不良反应报告、非预期不良反应报告中缺失的信息进行随访。随访应当在不延误首次报告的前提下尽快完成。如随访信息无法在首次报告时限内获得，可先提交首次报告，再提交跟踪报告。第五十条　持有人应当报告患者使用药品出现的怀疑与药品存在相关性的有害反应，填写应当真实、准确、完整、规范，提交应及时，已提交的个例不良反应报告表应能追溯到原始记录、随访记录，且内容一致。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第四十七条：持有人应当报告患者使用药品出现的怀疑与药品存在相关性的有害反应，其中包括可能因药品质量问题引起的或可能与超适应症用药、超剂量用药等相关的有害反应。《药物警戒质量管理规范》第四十八条：个例药品不良反应报告的填写应当真实、准确、完整、规范，符合相关填写要求。第五十一条　持有人应当对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测，根据自身情况及产品特点选择适当、科学、有效的信号检测方法及检测频率，并按规程文件开展信号检测工作。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第五十五条：持有人应当对各种途径收集的疑似药品不良反应信息开展信号检测，及时发现新的药品安全风险。第五十二条　信号检测频率应当根据药品上市时间、药品特点、风险特征等相关因素合理确定，持有人对于上市后信号检测频率可以设置每月、季度、半年或每年一次，高风险品种应适当增加检测频率。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第五十七条：信号检测频率应当根据药品上市时间、药品特点、风险特征等相关因素合理确定。对于新上市的创新药、改良型新药、省级及以上药品监督管理部门或药品不良反应监测机构要求关注的其他品种等，应当增加信号检测频率。第五十三条　持有人应当建立信号检测台账，综合汇总相关信息，对检测出的信号开展评价，综合判断信号是否已构成新的药品安全风险。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第六十条：持有人应当综合汇总相关信息，对检测出的信号开展评价，综合判断信号是否已构成新的药品安全风险。第五十四条　持有人应当综合汇总相关信息，对检测出的信号开展评价，信号评价的信息应全面，持有人应对检出的信号应提出合理的评价意见。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第六十条：持有人应当综合汇总相关信息，对检测出的信号开展评价，综合判断信号是否已构成新的药品安全风险。第五十五条　持有人应及时对新的药品安全风险进行评估，确保信号评价的全面性和合理性。此过程中的信号评价记录要真实、准确、完整、可追溯，并提出合理的评估意见。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第六十二条：持有人应当及时对新的药品安全风险开展评估，分析影响因素，描述风险特征，判定风险类型，评估是否需要采取风险控制措施等。评估应当综合考虑药品的获益-风险平衡。第五十六条　持有人对于确定的信号（存在充分证据表明与目标药品相关的不良事件）需要判定为已识别风险，对于尚不确定的信号（与目标药品存在可疑联系但未经证实的不良事件）需要判定为潜在风险，并且需要进一步调查和监测，尤其对于聚集性特点的信号要进行重点关注。持有人应当根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险等采取适当的风险管理措施。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第六十五条：风险类型分为已识别风险和潜在风险。对于可能会影响产品的获益-风险平衡，或对公众健康产生不利影响的风险，应当作为重要风险予以优先评估。持有人还应当对可能构成风险的重要缺失信息进行评估。《药物警戒质量管理规范》第六十六条：持有人应当根据风险评估结果，对已识别风险、潜在风险等采取适当的风险管理措施。第五十七条　持有人应当根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究，或按照省级及以上药品监督管理部门的要求开展。开展药品上市后安全性研究的目的包括但不限于：（一）量化并分析潜在的或已识别的风险及其影响因素（例如描述发生率、严重程度、风险因素等）；（二）评估药品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕妇、特定年龄段、肾功能不全、肝功能不全等人群）；（三）评估长期用药的安全性；（四）评估风险控制措施的有效性；（五）提供药品不存在相关风险的证据；（六）评估药物使用模式（例如超适应症使用、超剂量使用、合并用药或用药错误）；（七）评估可能与药品使用有关的其他安全性问题；（八）按照一致性评价原则开展的进一步研究。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第七十一条：持有人应当根据药品风险情况主动开展药品上市后安全性研究，或按照省级及以上药品监督管理部门的要求开展。药品上市后安全性研究及其活动不得以产品推广为目的。《药物警戒质量管理规范》第七十二条：开展药品上市后安全性研究的目的包括但不限于：（一）量化并分析潜在的或已识别的风险及其影响因素（例如描述发生率、严重程度、风险因素等）；（二）评估药品在安全信息有限或缺失人群中使用的安全性（例如孕妇、特定年龄段、肾功能不全、肝功能不全等人群）；（三）评估长期用药的安全性；（四）评估风险控制措施的有效性；（五）提供药品不存在相关风险的证据；（六）评估药物使用模式（例如超适应症使用、超剂量使用、合并用药或用药错误）；（七）评估可能与药品使用有关的其他安全性问题。第五十八条　持有人应当对收集到的安全性信息进行全面深入的回顾、汇总和分析，撰写定期安全性更新报告。定期安全性更新报告应当在数据截止时间60日内通过国家药品不良反应监测系统提交报告。【政策依据】《药品不良反应监测和管理办法》第三十七条：定期安全性更新报告的汇总时间以取得药品批准证明文件的日期为起点计，上报日期应当在汇总数据截止日期后60日内。第五十九条　持有人应当对于已识别的安全风险，采取适宜的风险控制措施。持有人应当制定风险控制措施评估方案并对风险控制措施的执行情况和实施效果进行评估，并根据评估结论决定是否采取进一步行动。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第八十七条：对于已识别的安全风险，持有人应当综合考虑药品风险特征、药品的可替代性、社会经济因素等，采取适宜的风险控制措施。《药物警戒质量管理规范》第九十条：持有人应当对风险控制措施的执行情况和实施效果进行评估，并根据评估结论决定是否采取进一步行动。第六十条　持有人应当向医务人员、患者、公众传递药品安全性信息，沟通药品风险，并留存沟通记录。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第九十一条：持有人应当向医务人员、患者、公众传递药品安全性信息，沟通药品风险。第六十一条　持有人可根据不同沟通对象及沟通目的选择适当的沟通方式或沟通工具。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第九十一条：持有人应当向医务人员、患者、公众传递药品安全性信息，沟通药品风险。第六十二条　持有人应当根据风险评估结果，对发现存在重要风险的已上市药品，制定并实施药物警戒计划，药物警戒计划应当报持有人药品安全委员会审核，其审核记录应当留存。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第九十九条：药物警戒计划应当报持有人药品安全委员会审核。第六十三条　持有人应当制定完善的药物警戒制度和规程文件，覆盖关键药物警戒活动。至少应当覆盖质量管理、机构人员与资源、监测与报告、风险识别与评估、风险控制、文件、记录与数据管理等。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第一百条：持有人应当制定完善的药物警戒制度和规程文件。可能涉及药物警戒活动的文件应当经药物警戒部门审核。第六十四条　药物警戒制度和规程文件中可能涉及药物警戒活动的本部门和其他部门文件应当经药物警戒部门审核。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第一百条：持有人应当制定完善的药物警戒制度和规程文件。可能涉及药物警戒活动的文件应当经药物警戒部门审核。第六十五条　持有人应建立文件管理操作规程，制度和规程文件内容符合法律法规要求、可操作。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第一百零一条：制度和规程文件应当按照文件管理操作规程进行起草、修订、审核、批准、分发、替换或撤销、复制、保管和销毁等，并有相应的分发、撤销、复制和销毁记录。制度和规程文件应当分类存放、条理分明，便于查阅。第六十六条　持有人应当创建并维护药物警戒体系主文件，在主文件修订日志中记录药物警戒体系主文件发生的变更并依据文件管理操作规程对药物警戒体系主文件进行版本号管理。主文件更新过程信息应当真实、准确、完整和可追溯。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第一百零四条：持有人应当创建并维护药物警戒体系主文件，用以描述药物警戒体系及活动情况。第六十七条　持有人应当重视药物警戒体系主文件的建立和及时更新。至少每年更新一次，当药物警戒责任主体（持有人）、药物警戒组织机构、药物警戒负责人、药物警戒活动委托等发生重大变化时，或者因监管部门检查、持有人内部审核等工作需要的，持有人应当及时更新药物警戒体系主文件。药物警戒体系主文件应参照《药物警戒体系主文件撰写指南》进行撰写。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第一百零五条：持有人应当及时更新药物警戒体系主文件，确保与现行药物警戒体系及活动情况保持一致，并持续满足相关法律法规和实际工作需要。国家药品监督管理局药品评价中心为落实药品上市许可持有人药物警戒主体责任，组织制定了《药物警戒体系主文件撰写指南》。第六十八条　持有人应当规范记录药物警戒活动的过程和结果，妥善管理药物警戒活动产生的记录与数据。关键性药物警戒活动应有记录，如：质量管理、内部审核、组织机构、人员与培训、设备和资源、信息收集、报告评价与处置、报告提交、信号检测、风险评估、药品上市后安全性研究、定期安全性更新报告、风险控制措施、风险沟通、药物警戒计划、文件记录和数据管理、药物警戒体系主文件等。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第一百零七条：持有人应当规范记录药物警戒活动的过程和结果，妥善管理药物警戒活动产生的记录与数据。记录与数据应当真实、准确、完整，保证药物警戒活动可追溯。关键的药物警戒活动相关记录和数据应当进行确认与复核。第六十九条　药物警戒活动记录应当记录填写时间，更改记录时应签注修改人姓名和修改日期，并保持原有信息清晰可辨，必要时注明理由。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第一百零七条：持有人应当规范记录药物警戒活动的过程和结果，妥善管理药物警戒活动产生的记录与数据。记录与数据应当真实、准确、完整，保证药物警戒活动可追溯。关键的药物警戒活动相关记录和数据应当进行确认与复核。第七十条　药物警戒记录和数据至少保存至药品注册证书注销后十年，并有制度或文件明确规定。应当采取有效措施防止记录和数据在保存期间损毁、丢失，备份数据的载体应放置在安全场所。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第一百一十三条：药物警戒记录和数据至少保存至药品注册证书注销后十年，并应当采取有效措施防止记录和数据在保存期间损毁、丢失。第七十一条　持有人转让药品上市许可的，应当同时移交药物警戒的所有相关记录和数据，确保移交过程中记录和数据不被遗失，并做好接收记录。【政策依据】《药物警戒质量管理规范》第一百一十五条：持有人转让药品上市许可的，应当同时移交药物警戒的所有相关记录和数据，确保移交过程中记录和数据不被遗失。第七十二条　本细则是对《药物警戒质量管理规范》部分条款的具体说明，《药物警戒质量管理规范》中已有明确规定的，本细则不再说明。【政策依据】根据实际情况提出。第七十三条　本办法自发布之日起施行。【政策依据】根据实际情况提出。延伸阅读：关于印发《黑龙江省药物警戒质量管理规范实施细则》的通知（黑药监规〔2022〕19号）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各地、州、市市场监督管理局：为深入贯彻落实国务院、自治区稳增长各项措施，有效应对疫情给药品、医疗器械、化妆品生产经营带来的不利影响，帮助企业渡过难关。我局制定了《自治区药监局关于药品医疗器械化妆品生产经营企业助企纾困若干措施（第二批）》，现印发你们，请认真贯彻执行。自治区药品监督管理局综合办公室2022年12月27日（公开属性：主动公开）附件相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据《黑龙江省医疗机构中药制剂调剂使用管理办法（试行）》（黑药监规〔2019〕10号）等有关规定，省药监局会同省中医药管理局完成专家审评、公开征求意见等程序。现将向新药转化医疗机构中药制剂调剂使用品种目录正式发布，详见附件。特此通知。黑龙江省药品监督管理局2022年12月30日附件：向新药转化医疗机构中药制剂调剂使用品种目录序号单位品名批准文号（备案号）1黑龙江省中医医院参乌冠心丸黑药制备字Z202202190002芩百清肺颗粒黑药制备字Z202000460003栀豉清心丸黑药制备字Z202000510004芪柏愈带胶囊黑药制字Z201000325贝蒌止咳口服液黑药制备字Z202000440006她痒宁洗剂黑药制字Z201000387生化复元胶囊黑药制字Z200900138复方青龙衣丸黑药制字Z201600269卢天蛟中医内科诊所参七通络胶囊黑药制备字Z2022024800010柴芍解郁颗粒黑药制备字Z2022024900011益心安神颗粒黑药制备字Z2022025000012精芪化浊颗粒黑药制备字Z2022025100013益智颗粒黑药制备字Z20220252000相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市、直管县（市）市场监督管理局，省局各处室、分局、直属单位：《安徽省医疗器械行政处罚裁量基准》业经省局第54次局长办公会审议通过，现予印发，自印发之日起实施，原《安徽省医疗器械行政处罚裁量基准（试行）》（皖药监法秘〔2021〕41号）同时废止。附件：安徽省医疗器械行政处罚裁量基准安徽省药品监督管理局2022年12月30日安徽省医疗器械行政处罚裁量基准第一条　本裁量基准根据《中华人民共和国行政处罚法》《医疗器械监督管理条例》《国务院办公厅关于进一步规范行政裁量权基准制定和管理工作的意见》等规定，结合安徽省医疗器械监管实际制定。第二条　全省药品监督管理部门在实施医疗器械行政处罚行使裁量权时，应当遵循本基准。第三条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十一条“违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处5万元以上15万元以下罚款”裁量基准的规定。适用《行政处罚法》减轻行政处罚时，根据本基准第五十三条规定进行综合考量确定阶次，予以减轻行政处罚，处5000元以上5万元以下罚款：（一）第一阶次，处5000元以上1.9万元以下罚款；（二）第二阶次，处1.9万元以上3.7万元以下罚款；（三）第三阶次，处3.7万元以上5万元以下罚款。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处5万元以上8万元以下罚款：（一）未经许可从事第三类医疗器械经营活动初次违法；（二）当事人能够提供合法证据证明涉案医疗器械产品符合强制性标准或经注册的产品技术要求。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处12万元以上15万元以下罚款：（一）拒不提供涉案医疗器械来源和流向；（二）医疗器械安全性能指标项不符合强制性标准或经注册的产品技术要求；（三）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第二款、第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处8万元以上12万元以下罚款。关联法条1.《医疗器械监督管理条例》第八十一条　有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门没收违法所得、违法生产经营的医疗器械和用于违法生产经营的工具、设备、原材料等物品；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处5万元以上15万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上30倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，终身禁止其从事医疗器械生产经营活动：（一）生产、经营未取得医疗器械注册证的第二类、第三类医疗器械；（二）未经许可从事第二类、第三类医疗器械生产活动；（三）未经许可从事第三类医疗器械经营活动。有前款第一项情形、情节严重的，由原发证部门吊销医疗器械生产许可证或者医疗器械经营许可证。2.《医疗器械生产监督管理办法》第七十四条　有下列情形之一的，依照医疗器械监督管理条例第八十一条的规定处罚：（一）超出医疗器械生产许可证载明的生产范围生产第二类、第三类医疗器械；（二）在未经许可的生产场地生产第二类、第三类医疗器械；（三）医疗器械生产许可证有效期届满后，未依法办理延续手续，仍继续从事第二类、第三类医疗器械生产；（四）医疗器械生产企业增加生产产品品种，应当依法办理许可变更而未办理的。3.《医疗器械经营监督管理办法》第六十六条第二款未经许可从事第三类医疗器械经营活动的，依照医疗器械监督管理条例第八十一条的规定处罚。第四条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十一条“货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上30倍以下罚款”裁量基准的规定。适用《行政处罚法》减轻行政处罚时，根据本基准第五十三条规定进行综合考量确定阶次，予以减轻行政处罚，处货值金额1.5倍以上15倍以下罚款：（一）第一阶次，处货值金额1.5倍以上5.5倍以下罚款；（二）第二阶次，处货值金额5.5倍以上11倍以下罚款；（三）第三阶次，处货值金额11倍以上15倍以下罚款。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处货值金额15倍以上19.5倍以下罚款：（一）未经许可从事第三类医疗器械经营活动初次违法；（二）当事人能够提供合法证据证明涉案医疗器械产品符合强制性标准或经注册的产品技术要求。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处货值金额25.5倍以上30倍以下罚款：（一）拒不提供涉案医疗器械来源和流向；（二）医疗器械安全性能指标项不符合强制性标准或经注册的产品技术要求；（三）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第二款、第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处货值金额19.5倍以上25.5倍以下罚款。关联法条　见第三条关联法条第五条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十一条“情节严重的，责令停产停业，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营的医疗器械货值金额不足3万元的，处所获收入30%以上1.1倍以下罚款。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营的医疗器械货值金额3万元以上不足7万元的，处所获收入1.1倍以上2.2倍以下罚款。符合本基准五十二条规定情形之一，且违法生产经营的医疗器械货值金额7万元以上的，处所获收入2.2倍以上3倍以下罚款。关联法条　见第三条关联法条第六条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十三条第一款“违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处5万元以上15万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处5万元以上8万元以下罚款：（一）违法生产经营的医疗器械货值金额不足3000元，且主动配合调查；（二）当事人能够提供合法证据证明涉案医疗器械产品符合强制性标准或者经注册的产品技术要求。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处12万元以上15万元以下罚款：（一）骗取第三类医疗器械产品注册证书、生产许可证、经营许可证；（二）医疗器械安全性能指标项不符合强制性标准或经注册的产品技术要求；（三）拒不提供涉案医疗器械来源和流向；（四）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处8万元以上12万元以下罚款。关联法条　《医疗器械监督管理条例》第八十三条　在申请医疗器械行政许可时提供虚假资料或者采取其他欺骗手段的，不予行政许可，已经取得行政许可的，由作出行政许可决定的部门撤销行政许可，没收违法所得、违法生产经营使用的医疗器械，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处5万元以上15万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上30倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，终身禁止其从事医疗器械生产经营活动。伪造、变造、买卖、出租、出借相关医疗器械许可证件的，由原发证部门予以收缴或者吊销，没收违法所得；违法所得不足1万元的，并处5万元以上10万元以下罚款；违法所得1万元以上的，并处违法所得10倍以上20倍以下罚款；构成违反治安管理行为的，由公安机关依法予以治安管理处罚。第七条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十三条第一款“货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上30倍以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处货值金额15倍以上19.5倍以下罚款：（一）违法生产经营的医疗器械货值金额不足1.3万元，且主动配合调查；（二）当事人能够提供合法证据证明涉案医疗器械产品符合强制性标准或者经注册的产品技术要求。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处货值金额25.5倍以上30倍以下罚款：（一）骗取第三类医疗器械产品注册证书、生产许可证、经营许可证；（二）医疗器械安全性能指标项不符合强制性标准或经注册的产品技术要求；（三）拒不提供涉案医疗器械来源和流向；（四）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处货值金额19.5倍以上25.5倍以下罚款。关联法条　见第六条关联法条第八条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十三条第一款“情节严重的，责令停产停业，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营使用医疗器械货值金额不足3万元的，处所获收入30%以上1.1倍以下罚款。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营使用医疗器械货值金额3万元以上不足7万元的，处所获收入1.1倍以上2.2倍以下罚款。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营使用医疗器械货值金额7万元以上的，处所获收入2.2倍以上3倍以下罚款。关联法条　见第六条关联法条　第九条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十三条第二款“违法所得不足1万元的，并处5万元以上10万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处5万元以上6.5万元以下罚款：（一）没有违法所得或违法所得不足3000元，且主动配合调查；（二）当事人能够提供合法证据证明涉案医疗器械产品符合强制性标准或经注册的产品技术要求。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处8.5万元以上10万元以下罚款：（一）违法所得7000元以上1万元以下；（二）拒不提供涉案医疗器械来源和流向；（三）医疗器械安全性能指标项不符合强制性标准或经注册的产品技术要求；（四）伪造、变造、买卖、出租、出借第三类医疗器械产品注册证书、生产许可证、经营许可证；（五）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用合本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处6.5万元以上8.5万元以下罚款。关联法条　见第六条关联法条第十条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十三条第二款“违法所得1万元以上的，并处违法所得10倍以上20倍以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处违法所得10倍以上13倍以下罚款：（一）违法所得不足1.3万元，且主动配合调查；（二）当事人能够提供合法证据证明涉案医疗器械产品符合强制性标准或经注册的产品技术要求。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处违法所得17倍以上20倍以下罚款：（一）拒不提供涉案医疗器械来源和流向；（二）医疗器械安全性能指标项不符合强制性标准或经注册的产品技术要求；（三）伪造、变造、买卖、出租、出借第三类医疗器械产品注册证书、生产许可证、经营许可证；（四）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处违法所得13倍以上17倍以下罚款。关联法条　见第六条关联法条第十一条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十四条“违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处1万元以上5万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处1万元以上2.2万元以下罚款：（一）未依照本条例办理医疗器械生产或者经营备案，但生产经营过程符合医疗器械生产经营质量管理规范；（二）已经备案的资料不符合要求，但当事人能够提供合法证据证明涉案医疗器械产品符合强制性标准；（三）违法生产经营的医疗器械货值金额不足3000元，且主动配合调查。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处3.8万元以上5万元以下罚款：（一）未依照本条例办理医疗器械备案，且未备案第一类医疗器械的产品描述、预期用途不符合规定；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处2.2万元以上3.8万元以下罚款。关联法条　1.《医疗器械监督管理条例》第八十四条　有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门向社会公告单位和产品名称，责令限期改正；逾期不改正的，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处1万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款；情节严重的，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款，5年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：（一）生产、经营未经备案的第一类医疗器械；（二）未经备案从事第一类医疗器械生产；（三）经营第二类医疗器械，应当备案但未备案；（四）已经备案的资料不符合要求。2.《医疗器械生产监督管理办法》第七十五条　未按照本办法规定办理第一类医疗器械生产备案变更的，依照医疗器械监督管理条例第八十四条的规定处理。第十二条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十四条“货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处货值金额5倍以上9.5倍以下罚款：（一）未依照本条例办理医疗器械生产或者经营备案，但生产经营过程符合医疗器械生产经营质量管理规范；（二）已经备案的资料不符合要求，但当事人能够提供合法证据证明涉案医疗器械产品符合强制性标准；（三）违法生产经营的医疗器械货值金额不足1.3万元，且主动配合调查。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处货值金额15.5倍以上20倍以下罚款：（一）未依照本条例办理医疗器械备案，且未备案第一类医疗器械的产品描述、预期用途不符合规定；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处货值金额9.5倍以上15.5倍以下罚款。关联法条　见第十一关联法条第十三条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十四条“情节严重的，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营医疗器械货值金额不足3万元的，处所获收入30%以上80%以下罚款。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营医疗器械货值金额3万元以上不足7万元的，处所获收入80%以上1.5倍以下罚款。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营医疗器械货值金额7万元以上的，处所获收入1.5倍以上2倍以下罚款。关联法条　见第十一条关联法条　第十四条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十五条“违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上5万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处2万元以上2.9万元以下罚款：（一）违法生产经营的医疗器械货值金额不足3000元，且主动配合调查；（二）第一类医疗器械产品备案时提供虚假资料，但当事人能够提供合法证据证明其生产的医疗器械符合强制性标准或者经备案的产品技术要求；（三）第一类医疗器械生产备案时提供虚假资料，但生产过程符合医疗器械生产质量管理规范；（四）第二类医疗器械经营备案时提供虚假资料，但经营过程符合医疗器械经营质量管理规范。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处4.1万元以上5万元以下罚款：（一）自然灾害、事故灾难、公共卫生事件、社会安全事件等突发事件发生期间，为生产、销售用于应对突发事件的医疗器械而提供虚假备案资料；（二）为生产、销售以孕产妇、婴幼儿、儿童等特定人群为主要使用对象的医疗器械而提供虚假备案资料；（三）两年内因第一类医疗器械产品备案、第一类医疗器械生产备案或第二类医疗器械经营备案时提供虚假资料被行政处罚过；（四）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处2.9万元以上4.1万元以下罚款。关联法条　《医疗器械监督管理条例》第八十五条　备案时提供虚假资料的，由负责药品监督管理的部门向社会公告备案单位和产品名称，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动。第十五条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十五条“货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处货值金额5倍以上9.5倍以下罚款：（一）违法生产经营的医疗器械货值金额不足1.3万元，且主动配合调查；（二）第一类医疗器械产品备案时提供虚假资料，但当事人能够提供合法证据证明其生产的医疗器械符合强制性标准或者经备案的产品技术要求；（三）第一类医疗器械生产备案时提供虚假资料，但生产过程符合医疗器械生产质量管理规范；（四）第二类医疗器械经营备案时提供虚假资料，但经营过程符合医疗器械经营质量管理规范。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处货值金额15.5倍以上20倍以下罚款：（一）自然灾害、事故灾难、公共卫生事件、社会安全事件等突发事件发生期间，为生产、销售用于应对突发事件的医疗器械而提供虚假备案资料；（二）为生产、销售以孕产妇、婴幼儿、儿童等特定人群为主要使用对象的医疗器械而提供虚假备案资料；（三）两年内因第一类医疗器械产品备案、第一类医疗器械生产备案或第二类医疗器械经营备案时提供虚假资料被行政处罚过；（四）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处货值金额9.5倍以上15.5倍以下罚款。关联法条　见第十四条关联法条　第十六条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十五条“情节严重的，责令停产停业，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营的医疗器械货值金额不足3万元的，从轻行政处罚，处所获收入30%以上1.1倍以下罚款。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营医疗器械货值金额3万元以上不足7万元的，一般行政处罚，处所获收入1.1倍以上2.2倍以下罚款。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营医疗器械货值金额7万元以上的，从重行政处罚，处所获收入2.2倍以上3倍以下罚款。关联法条　见第十四条关联法条第十七条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十六条“违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上5万元以下罚款”裁量基准的规定。在负责药品监督管理的部门责令召回后仍拒不召回，或者在负责药品监督管理的部门责令停止或者暂停生产、进口、经营后，仍拒不停止生产、进口、经营医疗器械的，不适用减轻行政处罚。除前款规定以外，有《行政处罚法》减轻行政处罚情形之一的，根据本基准第五十三条规定进行综合考量确定阶次，予以减轻行政处罚，处2000元以上2万元以下罚款：（一）第一阶次，处2000元以上7000元以下罚款；（二）第二阶次，处7000元以上1.4万元以下罚款；（三）第三阶次，处1.4万元以上2万元以下罚款。涉案医疗器械属于风险性相对较低的，适用从轻行政处罚，处2万元以上2.9万元以下罚款。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处4.1万元以上5万元以下罚款：（一）拒不提供涉案医疗器械来源和流向；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款、第五款规定情形的，一般行政处罚，处2.9万元以上4.1万元以下罚款。关联法条1.《医疗器械监督管理条例》第八十六条　有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，没收违法生产经营使用的医疗器械；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：（一）生产、经营、使用不符合强制性标准或者不符合经注册或者备案的产品技术要求的医疗器械；（二）未按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产，或者未依照本条例规定建立质量管理体系并保持有效运行，影响产品安全、有效；（三）经营、使用无合格证明文件、过期、失效、淘汰的医疗器械，或者使用未依法注册的医疗器械；（四）在负责药品监督管理的部门责令召回后仍拒不召回，或者在负责药品监督管理的部门责令停止或者暂停生产、进口、经营后，仍拒不停止生产、进口、经营医疗器械；（五）委托不具备本条例规定条件的企业生产医疗器械，或者未对受托生产企业的生产行为进行管理；（六）进口过期、失效、淘汰等已使用过的医疗器械。2.《医疗器械生产监督管理办法》第七十六条　违反医疗器械生产质量管理规范，未建立质量管理体系并保持有效运行的，由药品监督管理部门依职责责令限期改正；影响医疗器械产品安全、有效的，依照医疗器械监督管理条例第八十六条的规定处罚。3.《医疗器械经营监督管理办法》第六十七条　违反医疗器械经营质量管理规范有关要求的，由药品监督管理部门责令限期改正；影响医疗器械产品安全、有效的，依照医疗器械监督管理条例第八十六条的规定处罚。第十八条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十六条“货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款”裁量基准的规定。在负责药品监督管理的部门责令召回后仍拒不召回，或者在负责药品监督管理的部门责令停止或者暂停生产、进口、经营后，仍拒不停止生产、进口、经营医疗器械的，不适用减轻行政处罚。除前款规定以外，有《行政处罚法》减轻行政处罚情形之一的，根据本基准第五十三条规定进行综合考量确定阶次，予以减轻行政处罚，处0.5倍以上5倍以下罚款：（一）第一阶次，处货值金额0.5倍以上1.9倍以下罚款；（二）第二阶次，处货值金额1.9倍以上3.7倍以下罚款；（三）第三阶次，处货值金额3.7倍以上5倍以下罚款。涉案医疗器械属于风险性相对较低的，适用从轻行政处罚，处货值金额5倍以上9.5倍以下罚款。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处货值金额15.5倍以上20倍以下罚款：（一）拒不提供涉案医疗器械来源和流向；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款、第五款规定情形的，一般行政处罚，处货值金额9.5倍以上15.5倍以下罚款。关联法条　见第十七条关联法条第十九条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十六条“情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足3万元的，从轻行政处罚，处所获收入30%以上1.1倍以下罚款。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营使用的医疗器械货值金额3万元以上不足7万元的，一般行政处罚，处所获收入1.1倍以上2.2倍以下罚款。符合本基准第五十二条规定情形之一，且违法生产经营使用的医疗器械货值金额7万元以上的，从重行政处罚，处所获收入2.2倍以上3倍以下罚款。关联法条　见第十七条关联法条第二十条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十八条“处1万元以上5万元以下罚款”裁量基准的规定。适用《行政处罚法》减轻行政处罚时，根据本基准第五十三条规定进行综合考量确定阶次，予以减轻行政处罚，处1000元以上1万元以下罚款：（一）第一阶次，处1000元以上3700元以下罚款；（二）第二阶次，处3700元以上6300元以下罚款；（三）第三阶次，处6300元以上1万元以下罚款。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处1万元以上2.2万元以下罚款：（一）涉案医疗器械属于风险性相对较低的；（二）未依照规定整改、停止生产、报告，涉及的项目仅为一般缺陷项，且占适用总项目比例小于5%。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处3.8万元以上5万元以下罚款：（一）未依照规定整改、停止生产、报告，涉及的项目为3项以上（含3项）严重缺陷项；（二）涉案医疗器械说明书、标签未标明生产日期、使用期限或者失效日期；未按规定标明需要警示或者提示的内容；未按规定标明特殊运输、贮存的条件、方法；（三）未按照要求运输、贮存应当冷处贮存的医疗器械；（四）转让过期、失效、淘汰或者检验不合格的在用大型医用设备；（五）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第二款、第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处2.2万元以上3.8万元以下罚款。关联法条　1.《医疗器械监督管理条例》第八十八条　有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，处1万元以上5万元以下罚款；拒不改正的，处5万元以上10万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款，5年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：（一）生产条件发生变化、不再符合医疗器械质量管理体系要求，未依照本条例规定整改、停止生产、报告；（二）生产、经营说明书、标签不符合本条例规定的医疗器械；（三）未按照医疗器械说明书和标签标示要求运输、贮存医疗器械；（四）转让过期、失效、淘汰或者检验不合格的在用医疗器械。2.《医疗器械生产监督管理办法》第七十七条　违反本办法第十五条第二款、第四十二条第三款的规定，生产条件变化，可能影响产品安全、有效，未按照规定报告即生产的，依照医疗器械监督管理条例第八十八条的规定处罚。第二十一条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十八条“拒不改正的，处5万元以上10万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处5万元以上6.5万元以下罚款：（一）涉案医疗器械属于风险性相对较低的；（二）未依照规定整改、停止生产、报告，涉及的项目仅为一般缺陷项，且占适用总项目比例小于5%。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处8.5万元以上10万元以下罚款：（一）未依照规定整改、停止生产、报告，涉及的项目为3项以上（含3项）严重缺陷项；（二）涉案医疗器械说明书、标签未标明生产日期、使用期限或者失效日期；未按规定标明需要警示或者提示的内容；未按规定标明特殊运输、贮存的条件、方法；（三）未按照要求运输、贮存应当冷处贮存的医疗器械；（四）转让过期、失效、淘汰或者检验不合格的在用大型医用设备；（五）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处6.5万元以上8.5万元以下罚款。关联法条　见第二十条关联法条第二十二条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十八条“情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。符合本基准第五十二条规定情形之一，且涉案医疗器械货值金额不足3万元的，从轻行政处罚，处所获收入30%以上80%以下罚款。符合本基准第五十二条规定情形之一，且涉案医疗器械货值金额3万元以上不足7万元的，一般行政处罚，处所获收入80%以上1.5倍以下罚款。符合本基准第五十二条规定情形之一，且涉案医疗器械货值金额7万元以上的，从重行政处罚，处所获收入1.5倍以上2倍以下罚款。关联法条　见第二十条关联法条第二十三条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十九条“拒不改正的，处1万元以上10万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处1万元以上3.7万元以下罚款：（一）所涉及的货值金额不足1000元，或仅涉及第一类医疗器械；（二）医疗器械经营企业、使用单位提供证据证明执行了医疗器械进货查验，仅未建立制度。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处7.3万元以上10万元以下罚款：（一）涉案医疗器械为第三类医疗器械；（二）医疗器械注册人、备案人、生产经营企业、使用单位对医疗器械不良事件监测技术机构、负责药品监督管理的部门开展的不良事件调查不予配合；（三）拒不提供涉案产品来源和流向；（四）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处3.7万元以上7.3万元以下罚款。关联法条　《医疗器械监督管理条例》第八十九条　有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门和卫生主管部门依据各自职责责令改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以上10万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处1万元以上3万元以下罚款：（一）未按照要求提交质量管理体系自查报告；（二）从不具备合法资质的供货者购进医疗器械；（三）医疗器械经营企业、使用单位未依照本条例规定建立并执行医疗器械进货查验记录制度；（四）从事第二类、第三类医疗器械批发业务以及第三类医疗器械零售业务的经营企业未依照本条例规定建立并执行销售记录制度；（五）医疗器械注册人、备案人、生产经营企业、使用单位未依照本条例规定开展医疗器械不良事件监测，未按照要求报告不良事件，或者对医疗器械不良事件监测技术机构、负责药品监督管理的部门、卫生主管部门开展的不良事件调查不予配合；（六）医疗器械注册人、备案人未按照规定制定上市后研究和风险管控计划并保证有效实施；（七）医疗器械注册人、备案人未按照规定建立并执行产品追溯制度；（八）医疗器械注册人、备案人、经营企业从事医疗器械网络销售未按照规定告知负责药品监督管理的部门；（九）对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的医疗器械，医疗器械使用单位未按照产品说明书要求进行检查、检验、校准、保养、维护并予以记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态；（十）医疗器械使用单位未妥善保存购入第三类医疗器械的原始资料。第二十四条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十九条“情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处1万元以上3万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。符合本基准第五十二条规定情形之一，且符合下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处1万元以上1.6万元以下罚款：（一）涉及的医疗器械货值金额不足1000元，或仅涉及第一类医疗器械；（二）医疗器械经营企业、使用单位提供证据证明执行了医疗器械进货查验，仅未建立制度。符合本基准第五十二条规定情形之一，且符合下列情形之一的，适用从重行政处罚，处2.4万元以上3万元以下罚款：（一）涉及医疗器械为第三类医疗器械；（二）医疗器械注册人、备案人、生产经营企业、使用单位对医疗器械不良事件监测技术机构、负责药品监督管理的部门开展的不良事件调查不予配合；（三）拒不提供涉案产品来源和流向。符合本基准第五十二条规定情形之一，不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处1.6万元以上2.4万元以下罚款。关联法条　见第二十三条关联法条第二十五条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十三条　“拒不改正的，该临床试验数据不得用于产品注册、予以备案，处5万元以上10万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻处罚。未备案的医疗器械临床试验机构能够提供合法证据证明其符合《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》备案条件并且履行了相关程序，仅为未取得备案号的，适用从轻行政处罚，处5万元以上6.5万元以下罚款。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处8.5万元以上10万元以下罚款：（一）未经备案开展第三类医疗器械临床试验；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处6.5万元以上8.5万元以下罚款。关联法条《医疗器械监督管理条例》第九十三条　未进行医疗器械临床试验机构备案开展临床试验的，由负责药品监督管理的部门责令停止临床试验并改正；拒不改正的，该临床试验数据不得用于产品注册、备案，处5万元以上10万元以下罚款，并向社会公告；造成严重后果的，5年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验，并处10万元以上30万元以下罚款，由卫生主管部门对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，依法给予处分。临床试验申办者开展临床试验未经备案的，由负责药品监督管理的部门责令停止临床试验，对临床试验申办者处5万元以上10万元以下罚款，并向社会公告；造成严重后果的，处10万元以上30万元以下罚款。该临床试验数据不得用于产品注册、备案，5年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械注册申请。临床试验申办者未经批准开展对人体具有较高风险的第三类医疗器械临床试验的，由负责药品监督管理的部门责令立即停止临床试验，对临床试验申办者处10万元以上30万元以下罚款，并向社会公告；造成严重后果的，处30万元以上100万元以下罚款。该临床试验数据不得用于产品注册，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械临床试验和注册申请，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款。第二十六条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十三条第一款“造成严重后果的，5年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验，并处10万元以上30万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻处罚。造成1人伤害后果的，处10万元以上16万元以下罚款。造成2-3人伤害后果的，处16万元以上24万元以下罚款。造成4人及以上伤害后果的，处24万元以上30万元以下罚款。关联法条　见第二十五条关联法条第二十七条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十三条第二款“对临床试验申办者处5万元以上10万元以下罚款”裁量基准的规定。适用《行政处罚法》减轻行政处罚时，且临床试验过程遵守《医疗器械临床试验质量管理规范》，按照下列规定减轻行政处罚：（一）已受试者人数为方案5%人数以下的，处5000元以上1.9万元以下罚款；（二）已受试者人数为方案5%以上20%人数以下的，处1.9万元以上3.7万元以下罚款；（三）已受试者人数为方案20%人数以上的，处3.7万元以上5万元以下罚款。已受试者人数为方案5%人数以下的，适用从轻行政处罚，处5万元以上6.5万元以下罚款。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处8.5万元以上10万元以下罚款：（一）已受试者人数为方案20%人数以上的；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第二款、第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处6.5万元以上8.5万元以下罚款。关联法条　见第二十五条关联法条第二十八条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十三条第二款“造成严重后果的，处10万元以上30万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻处罚。造成1人伤害后果的，处10万元以上16万元以下罚款。造成2-3人伤害后果的，处16万元以上24万元以下罚款。造成4人及以上伤害后果的，处24万元以上30万元以下罚款。关联法条　见第二十五条关联法条第二十九条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十三条第三款“对临床试验申办者处10万元以上30万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。已受试者人数为方案5%人数以下的，适用从轻行政处罚，处10万元以上16万元以下罚款。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处24万元以上30万元以下罚款：（一）已受试者人数为方案20%人数以上；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处16万元以上24万元以下罚款。关联法条　见第二十五条关联法条第三十条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十三条第三款“造成严重后果的，处30万元以上100万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻处罚。造成1人伤害后果的，处30万元以上51万元以下罚款。造成2-3人伤害后果的，处51万元以上79万元以下罚款。造成4人及以上伤害后果的，处79万元以上100万元以下罚款。关联法条　见第二十五条关联法条第三十一条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十三条第三款“造成严重后果的……并处所获收入30%以上3倍以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻处罚。造成1人伤害后果的，处所获收入0.3倍以上1.1倍以下罚款。造成2-3人伤害后果的，处所获收入1.1倍以上2.2倍以下罚款。造成4人及以上伤害后果的，处所获收入2.2倍以上3倍以下罚款。关联法条　见第二十五条关联法条第三十二条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十四条“处5万元以上10万元以下罚款”裁量基准的规定。适用《行政处罚法》减轻行政处罚时，按照下列规定减轻行政处罚：（一）临床试验机构依据《医疗器械临床试验质量管理规范》开展临床试验活动，其合规性问题占适用总项目比例5%到15%的，处5000元以上1.9万元以下罚款；（二）临床试验机构依据《医疗器械临床试验质量管理规范》开展临床试验活动，其合规性问题占适用总项目比例大于15%小于25%，处1.9万元以上3.7万元以下罚款；（三）临床试验机构依据《医疗器械临床试验质量管理规范》开展临床试验活动，其合规性问题占适用总项目比例大于25%，处3.7万元以上5万元以下罚款。临床试验机构依据《医疗器械临床试验质量管理规范》开展临床试验活动，其合规性问题占适用总项目比例5%到15%的，适用从轻行政处罚，处5万元以上6.5万元以下罚款。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处8.5万元以上10万元以下罚款：（一）临床试验机构依据《医疗器械临床试验质量管理规范》开展临床试验活动，其合规性问题占适用总项目比例大于25%；（二）开展医疗器械临床试验活动，依据《医疗器械临床试验质量管理规范》存在真实性问题；（三）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用合本条第二款、第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处6.5万元以上8.5万元以下罚款。关联法条　1.《医疗器械监督管理条例》第九十四条　医疗器械临床试验机构开展医疗器械临床试验未遵守临床试验质量管理规范的，由负责药品监督管理的部门责令改正或者立即停止临床试验，处5万元以上10万元以下罚款；造成严重后果的，5年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验，由卫生主管部门对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，依法给予处分。2.《医疗器械注册与备案管理办法》第一百零八条开展医疗器械临床试验未遵守临床试验质量管理规范的，依照《医疗器械监督管理条例》第九十四条予以处罚。3.《体外诊断试剂注册与备案管理办法》第一百零八条开展体外诊断试剂临床试验未遵守临床试验质量管理规范的，依照《医疗器械监督管理条例》第九十四条予以处罚。第三十三条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十五条“处10万元以上30万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。出具第二类医疗器械临床试验报告存在虚假情形的，但内部管理制度完善，能查明责任人员的，适用从轻行政处罚,处10万元以上16万元以下罚款。有下列情形之一的，适用从重行政处罚,处24万元以上30万元以下罚款：（一）对国家或本省重点监管医疗器械目录所列的产品或者是国家发布确定的高风险医疗器械品种出具虚假临床试验报告；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处16万元以上24万元以下罚款。关联法条《医疗器械监督管理条例》第九十五条　医疗器械临床试验机构出具虚假报告的，由负责药品监督管理的部门处10万元以上30万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得；10年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验；由卫生主管部门对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，依法给予处分。第三十四条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十八条“并处5万元以上10万元以下罚款”裁量基准的规定。适用《行政处罚法》减轻行政处罚时，按照下列规定减轻行政处罚：（一）境内企业法人未依照本条例规定履行相关义务，涉及产品为第一类医疗器械的，处5000元以上1.9万元以下罚款；（二）境内企业法人未依照本条例规定履行相关义务，涉及产品为第二类医疗器械的，处1.9万元以上3.7万元以下罚款；（三）境内企业法人未依照本条例规定履行相关义务，涉及产品为第三类医疗器械的，处3.7万元以上5万元以下罚款。境内企业法人未依照本条例规定履行相关义务仅涉及第一类医疗器械的，适用从轻行政处罚，处5万元以上6.5万元以下罚款。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处8.5万元以上10万元以下罚款：（一）境内企业法人未依照本条例规定履行相关义务涉及第三类医疗器械；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第二款、第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处6.5万元以上8.5万元以下罚款。关联法条　《医疗器械监督管理条例》第九十八条　境外医疗器械注册人、备案人指定的我国境内企业法人未依照本条例规定履行相关义务的，由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门责令改正，给予警告，并处5万元以上10万元以下罚款；情节严重的，处10万元以上50万元以下罚款，5年内禁止其法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员从事医疗器械生产经营活动。第三十五条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十八条“情节严重的，处10万元以上50万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。违反本条例第二十条，医疗器械注册人、备案人未履行义务仅1项的，处10万元以上22万元以下罚款。违反本条例第二十条，医疗器械注册人、备案人未履行义务2项的，处22万元以上38万元以下罚款。违反本条例第二十条，医疗器械注册人、备案人未履行义务3项及以上，处38万元以上50万元以下罚款。关联法条　见第三十四条关联法条第三十六条　本条是对《医疗器械注册与备案管理办法》第一百零七条“处1万元以上3万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处1万元以上1.6万元以下罚款：（一）涉及医疗器械产品风险较低；（二）备案时间超过30日，但在60日内完成备案。有下列情形之一的，适用从重处罚，处2.4万元以上3万元以下罚款：（一）备案时间超过90日；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处1.6万元以上2.4万元以下罚款。关联法条　《医疗器械注册与备案管理办法》第一百零七条 违反本办法第七十九条的规定，未按照要求对发生变化进行备案的，责令限期改正；逾期不改正的，处1万元以上3万元以下罚款。第三十七条　本条是对《体外诊断试剂注册与备案管理办法》第一百零七条“处1万元以上3万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处1万以上1.6万元以下罚款：（一）涉及医疗器械产品风险较低；（二）备案时间超过30日，但在60日内完成备案。有下列情形之一的，适用从重处罚，处2.4万元以上3万元以下罚款：（一）备案时间超过90日；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处1.6万元以上2.4万元以下罚款。关联法条《体外诊断试剂注册与备案管理办法》第一百零七条 违反本办法第七十八条的规定，未按照要求对发生变化进行备案的，责令限期改正；逾期不改正的，处1万元以上3万元以下罚款。第三十八条　本条是对《医疗器械生产监督管理办法》第七十八条“并处1万元以上5万元以下罚款”裁量基准的规定。适用《行政处罚法》减轻行政处罚时，根据本基准第五十三条规定进行综合考量确定阶次，予以减轻行政处罚，处1000元以上1万元以下罚款：（一）第一阶次，处1000元以上3700元以下罚款；（二）第二阶次，处3700元以上6300元以下罚款；（三）第三阶次，处6300元以上1万元以下罚款。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处1万元以上2.2万元以下罚款：（一）涉案医疗器械生产过程符合医疗器械生产质量管理规范的要求，且符合强制性国家标准、经注册或者备案的产品技术要求；（二）增加生产产品品种，未向原生产备案部门报告。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处3.8万元以上5万元以下罚款：（一）涉案医疗器械属于国家或本省重点监管医疗器械目录所列的产品，或者是国家发布确定的高风险医疗器械品种；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第二款、第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处2.2万元以上3.8万元以下罚款。关联法条　《医疗器械生产监督管理办法》第七十八条　有下列情形之一的，由药品监督管理部门依职责给予警告，并处1万元以上5万元以下罚款：（一）医疗器械生产企业未依照本办法第四十二条第二款的规定向药品监督管理部门报告所生产的产品品种情况及相关信息；（二）连续停产一年以上且无同类产品在产，重新生产时未进行必要的验证和确认并向所在地药品监督管理部门报告。第三十九条　本条是对《医疗器械生产监督管理办法》第七十九条“处1万元以上5万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处1万元以上2.2万元以下罚款：（一）申请登记事项变更时间超过30日，但没超过60日；（二）第一类等低风险医疗器械未按照国家实施医疗器械唯一标识的相关要求开展工作的。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处3.8万元以上5万元以下罚款：（一）申请登记事项变更时间超过90日；（二）植（介）入类等高风险医疗器械未按照国家实施医疗器械唯一标识的相关要求开展工作的；（三）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处2.2万元以上3.8万元以下罚款。关联法条《医疗器械生产监督管理办法》第七十九条　有下列情形之一的，由药品监督管理部门依职责责令限期改正；拒不改正的，处1万元以上5万元以下罚款；情节严重的，处5万元以上10万元以下罚款：（一）未按照本办法第十六条的规定办理医疗器械生产许可证登记事项变更的；（二）未按照国家实施医疗器械唯一标识的有关要求，组织开展赋码、数据上传和维护更新等工作的。第四十条　本条是对《医疗器械生产监督管理办法》第七十九条“处5万元以上10万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。符合本基准第五十二条规定情形之一，且符合以下情形的，予以从轻行政处罚，处5万元以上6.5万元以下罚款：（一）申请登记事项变更时间超过30日，但没超过60日；（二）第一类等低风险医疗器械未按照国家实施医疗器械唯一标识的相关要求开展工作的。符合本基准第五十二条规定情形之一，且符合以下情形的，予以从重行政处罚，处8.5万元以上10万元以下罚款：（一）申请登记事项变更时间超过90日；（二）植（介）入类等高风险医疗器械未按照国家实施医疗器械唯一标识的相关要求开展工作的；（三）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处6.5万元以上8.5万元以下罚款。关联法条　见第三十九条关联法条第四十一条　本条是对《医疗器械经营监督管理办法》第六十六条“并处1万元以上5万元以下罚款”裁量基准的规定。适用《行政处罚法》减轻行政处罚时，根据本基准第五十三条规定进行综合考量确定阶次，予以减轻行政处罚，处1000元以上1万元以下罚款：（一）第一阶次，处1000元以上3700元以下罚款；（二）第二阶次，处3700元以上6300元以下罚款；（三）第三阶次，处6300元以上1万元以下罚款。有下列情形之一的,适用从轻行政处罚，处1万元以上2.2万元以下罚款：（一）涉案医疗器械风险较低；（二）擅自变更经营场所、库房地址的，但库房或者经营场所符合医疗器械经营质量管理规范要求的；（三）擅自变更经营范围或者经营方式的销售货值金额为3000元以下，且系从具备合法资质的医疗器械注册人、生产经营企业购进。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处3.8万以上5万元以下罚款：（一）涉案医疗器械为经营重点监管品种目录中的品种；（二）擅自变更经营场所、库房地址的，且库房或者经营场所不符合医疗器械经营质量管理规范要求的，有关键项目不符合要求或者一般项目中不符合要求的项目数＞10%；（三）擅自变更经营范围或者经营方式的销售货值金额超过1万元以上；（四）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用条第二款、第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处2.2万元以上3.8万元以下罚款。关联法条《医疗器械经营监督管理办法》第六十六条第一款　有下列情形之一的，责令限期改正，并处1万元以上5万元以下罚款；情节严重的，处5万元以上10万元以下罚款；造成危害后果的，处10万元以上20万元以下罚款：（一）第三类医疗器械经营企业擅自变更经营场所、经营范围、经营方式、库房地址；（二）医疗器械经营许可证有效期届满后，未依法办理延续手续仍继续从事医疗器械经营活动。第四十二条　本条是对《医疗器械经营监督管理办法》第六十六条“处5万元以上10万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。符合本基准第五十二条规定情形之一，且符合下列情形之一的，予以从轻行政处罚，处5万元以上6.5万以下罚款：（一）涉案医疗器械风险较低；（二）擅自变更经营场所、库房地址的，但库房或者经营场所符合医疗器械经营质量管理规范要求的；（三）擅自变更经营范围或者经营方式的销售货值金额为3000元以下，且系从具备合法资质的医疗器械注册人、生产经营企业购进。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处8.5万以上10万元以下罚款：（一）涉案医疗器械为经营重点监管品种目录中的品种；（二）擅自变更经营场所、库房地址的，且库房或者经营场所不符合医疗器械经营质量管理规范要求的，有关键项目不符合要求或者一般项目中不符合适用项目要求的项目数＞10%；（三）擅自变更经营范围或者经营方式的销售货值金额为1万元以上；（四）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处6.5万元以上8.5万元以下罚款。关联法条　见第四十一条关联法条第四十三条　本条是对《医疗器械经营监督管理办法》第六十六条“处10万元以上20万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。采取措施，主动消除或者减轻违法行为危害后果的，处10万元以上13万以下罚款。主动配合调查处理的，处13万元以上17万元以下罚款。不采取措施消除或者减轻违法行为危害后果且拒不配合调查处理的，处17万元以上20万元以下罚款。关联法条　见第四十一条关联法条第四十四条　本条是对《医疗器械经营监督管理办法》第六十八条“处1万元以上5万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的，适用从轻行政处罚，处1万元以上2.2万以下罚款：（一）涉及医疗器械风险较低；（二）医疗器械经营企业建立质量管理自查制度，按照医疗器械经营质量管理规范要求进行自查，但未按时提交。（三）为其他医疗器械生产经营企业专门提供贮存、运输服务的，符合《医疗器械经营监督管理办法》第三十五条的要求，仅未签订书面协议的。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处3.8万以上5万元以下罚款：（一）涉及医疗器械为经营重点监管品种目录中的品种；（二）医疗器械经营企业建立质量管理自查制度，提交虚假自查报告的；（三）为其他医疗器械生产经营企业专门提供贮存、运输服务的，未签订书面协议的且不符合《医疗器械经营监督管理办法》第三十五条的要求达到两项以上；（四）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处2.2万元以上3.8万元以下罚款。关联法条《医疗器械经营监督管理办法》第六十八条　医疗器械经营企业未按照要求提交质量管理体系年度自查报告，或者违反本办法规定为其他医疗器械生产经营企业专门提供贮存、运输服务的，由药品监督管理部门责令限期改正；拒不改正的，处1万元以上5万元以下罚款；情节严重的，处5万元以上10万元以下罚款。第四十五条　本条是对《医疗器械经营监督管理办法》第六十八条“处5万元以上10万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。有下列情形之一的 ，适用从轻行政处罚，处5万元以上6.5万以下罚款：（一）涉及医疗器械风险较低；（二）医疗器械经营企业建立质量管理自查制度，按照医疗器械经营质量管理规范要求进行自查，但未按时提交；（三）为其他医疗器械生产经营企业专门提供贮存、运输服务的，符合《医疗器械经营监督管理办法》第三十五条的要求，仅未签订书面协议的。有下列情形之一的,适用从重行政处罚，处3.8万元以上5万元以下罚款：（一）涉及医疗器械为经营重点监管品种目录中的品种；（二）医疗器械经营企业建立质量管理自查制度，提交虚假自查报告；（三）为其他医疗器械生产经营企业专门提供贮存、运输服务的，未签订书面协议的且不符合《医疗器械经营监督管理办法》第三十五条的要求达到两项以上；（四）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处6.5万元以上8.5万元以下罚款。关联法条　见第四十二条关联法条第四十六条　本条是对《医疗器械经营监督管理办法》第六十九条“处5000元以上3万元以下罚款”裁量基准的规定。本条不适用减轻行政处罚。第三类医疗器械经营企业未按照本办法规定办理登记事项变更的涉及一个需登记变更的，适用从轻行政处罚，处5000元以上1.3万元以下罚款。符合本基准第五十二条情形之一的，且符合下列情形之一的，适用从重行政处罚，处2.3万以上3万元以下罚款：（一）第三类医疗器械经营企业未按照本办法规定办理登记事项变更的涉及三个需登记变更的；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处1.3万元以上2.3万元以下罚款。关联法条《医疗器械经营监督管理办法》第六十九条　第三类医疗器械经营企业未按照本办法规定办理企业名称、法定代表人、企业负责人变更的，由药品监督管理部门责令限期改正；拒不改正的，处5000元以上3万元以下罚款。第四十七条　本条是对《安徽省药品和医疗器械使用监督管理办法》第二十八条“违法使用的医疗器械货值金额不足一万元的，并处二万元以上五万元以下罚款”裁量基准的规定。适用《行政处罚法》减轻行政处罚时，根据本基准第五十三条规定进行综合考量确定阶次，予以减轻行政处罚，处2000元以上2万元以下罚款：（一）第一阶次，处2000元以上7400元以下罚款；（二）第二阶次，处7400元以上1.5万元以下罚款；（三）第三阶次，处1.5万元以上2万元以下罚款。涉案医疗器械属于风险性相对较低的，适用从轻行政处罚，处2万元以上2.9万元以下罚款。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处4.1万元以上5万元以下罚款：（一）拒不提供涉案医疗器械来源和流向的；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第二款、第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处2.9万元以上4.1万元以下罚款。关联法条《安徽省药品和医疗器械使用监督管理办法》 第二十八条　第二款医疗器械使用单位违反本办法第二十一条规定的，依法责令改正，没收过期的医疗器械；违法使用的医疗器械货值金额不足一万元的，并处二万元以上五万元以下罚款；货值金额一万元以上的，并处货值金额五倍以上二十倍以下罚款。第四十八条　本条是对《安徽省药品和医疗器械使用监督管理办法》第二十八条“货值金额一万元以上的，并处货值金额五倍以上二十倍以下罚款”裁量基准的规定。适用《行政处罚法》减轻行政处罚时，根据本基准第五十三条规定进行综合考量确定阶次，予以减轻行政处罚，处0.5倍以上5倍以下罚款：（一）第一阶次，处0.5倍以上1.9倍以下罚款；（二）第二阶次，处1.9倍以上3.7倍元以下罚款；（三）第三阶次，处3.7倍以上5倍以下罚款。涉案医疗器械属于风险性相对较低的，适用从轻行政处罚，处货值金额5倍以上9.5倍以下罚款。有下列情形之一的，适用从重行政处罚，处货值金额15.5倍以上20倍以下罚款：（一）拒不提供涉案医疗器械来源和流向的；（二）符合本基准第五十一条规定的情形。不适用本条第二款、第三款、第四款规定情形的，一般行政处罚，处货值金额9.5倍以上15.5倍以下罚款。关联法条　见第四十七条关联法条第四十九条　根据《医疗器械召回管理办法》的相关规定进行涉案产品召回的，按本条规定进行处罚裁量：（一）实际召回涉案医疗器械的数量，达到应召回数量不足30%的，可以给予从轻行政处罚（不包括未召回涉案产品情形）；（二）实际召回涉案医疗器械的数量，达到应召回数量30%以上，不足60%的，可以按照第三阶次减轻行政处罚；（三）实际召回涉案医疗器械的数量，达到应召回数量60%以上，不足90%的，可以按照第二阶次减轻行政处罚；（四）实际召回涉案医疗器械的数量，达到应召回数量90%以上的，可以按照第一阶次减轻行政处罚。第五十条　经营、使用未取得医疗器械注册证的第二类、第三类医疗器械，未经备案的第一类医疗器械，不符合强制性标准或者不符合经注册或备案的产品技术要求的医疗器械，无合格证明文件、过期、失效、淘汰的医疗器械的。同时满足以下情形的，可以免除行政处罚：（一）已履行进货查验等义务；（二）有充分证据证明不知道所经营、使用的医疗器械不符合法定要求；（三）能如实说明进货来源；（四）主动消除危害后果。生产、经营说明书、标签不符合规定的第一类医疗器械。同时满足以下情形的，可以免除1万元以上5万元以下罚款：（一）涉案医疗器械质量符合法定要求；（二）非防疫和应急用医疗器械；（三）说明书，标签不会对消费者造成误导，不影响用械安全有效；（四）初次违法且危害后果轻微并及时改正。医疗器械注册人、备案人、经营企业从事医疗器械网络销售未按照规定告知负责药品监督管理的部门。同时满足以下情形的，免予警告：（一）涉案医疗器械质量符合法定要求；（二）初次违法且危害后果轻微并及时改正。医疗器械经营单位使用禁止从事医疗器械经营活动的人员属初次违法且危害后果轻微并及时改正的，免予警告。第五十一条　具有下列情形之一的，应当予以从重行政处罚：（一)生产、销售、使用不符合标准的医疗器械，造成人员伤害后果的；（二)生产、销售、使用不符合标准的医疗器械，经处理后重犯的；（三)拒绝、逃避监督检查，或者伪造、销毁、隐匿有关证据材料的，或者擅自动用查封、扣押物品的；（四)在自然灾害、事故灾难、公共卫生事件、社会安全事件等突发事件发生时期，生产、销售用于应对突发事件的医疗器械不符合标准；（五）涉案医疗器械属于国家或本省重点监管医疗器械目录所列的产品，或者是国家发布确定的高风险医疗器械品种；（六）主要使用对象为孕产妇、婴幼儿或者儿童；（七）在重大传染病疫情等突发事件期间，有违反突发事件应对措施行为的；（八）依照本基准第五十二条属于情节严重；（九）其他依法应当从重行政处罚的情形。第五十二条　具有下列情形之一的，应当按照“情节严重”处罚：（一)不按照法定条件、要求从事医疗器械生产经营活动或者生产、销售不符合法定要求的医疗器械，造成严重后果的；（二)医疗器械经营企业未建立或者未执行医疗器械进货检查验收制度，造成严重后果的；（三)医疗器械注册人、备案人发现其生产的医疗器械存在安全隐患，可能对人体健康和生命安全造成损害，不通知销售者停止销售，不告知消费者停止使用，不主动召回产品，不向药品监督管理部门报告，造成严重后果的；（四)医疗器械经营企业发现其销售的医疗器械存在安全隐患，可能对人体健康和生命安全造成损害，不立即停止销售该产品，不通知生产企业或者供应商，不向药品监督管理部门报告，造成严重后果的；（五)拒绝、逃避监督检查，或者伪造、销毁、隐匿有关证据材料的，或者擅自动用查封、扣押物品，导致不符合标准的医疗器械难以追缴、危害难以消除或者造成严重后果的；（六)其他属于“情节严重”情形的。本条所称的“造成严重后果”包括造成人员伤害后果以及社会危害程度严重的情形。造成人员伤害后果是指轻伤以上伤害，轻度以上残疾，器官组织损伤导致功能障碍及其他严重危害人体健康的情形。第五十三条　本基准中对减轻的情形未做具体规定的，按下列因素进行综合考量：（一）生产经营过程的合规性：生产经营过程符合相关法律法规规章的要求。无关键缺陷项目，其中生产企业的一般缺陷项目为不对产品质量产生直接影响。（二）涉案产品数量或货值金额：涉案产品数量较小或者货值金额较低。（三）涉案产品的风险性：涉案医疗器械属于风险性相对较低的产品，不属于国家或本省重点监管医疗器械目录所列的产品或者是国家发布确定的高风险医疗器械品种。（四）危害程度：无证据表明造成人员伤害后果。（五）社会影响：未在国内外造成恶劣影响并被广泛报道的、未造成群体性上访事件的。（六）违法行为程度及历史监管情况：违法行为持续时间较短、一年内未有因同一性质的违法行为受过行政处罚。（七）其他因素。第五十四条　医疗器械经营企业、使用单位履行了本条例规定的进货查验等义务，有充分证据证明其不知道所经营、使用的医疗器械为本条例第八十一条第一款第一项、第八十四条第一项、第八十六条第一项和第三项规定情形的医疗器械，并能如实说明其进货来源的，收缴其经营、使用的不符合法定要求的医疗器械，可以免除行政处罚。具备以下情形的，一般应当视为“充分证据”：（一）进货渠道合法，提供的医疗器械注册人、备案人、生产经营企业的资质、供货单位销售人员授权委托书及审核证明、医疗器械合格证明、销售票据等证明真实合法；（二）医疗器械采购与收货记录、入库检查验收记录真实完整；（三）医疗器械的储存、养护、销售、出库复核、运输未违反有关规定且有真实完整的记录。第五十五条　当事人的违法行为具有从重处罚情形，且同时具有从轻或者减轻行政处罚情形的，应当结合案情综合裁量。第五十六条　当事人向负责药品监督管理的部门举报下列重大违法行为，经查证属实的，可以认定为有立功表现：包括但不限于当事人揭发市场监管领域重大违法行为或者提供查处市场监管领域其他重大违法行为的关键线索或证据。本办法所称重大违法行为是指涉嫌犯罪或者依法被处以责令停产停业、责令关闭、吊销（撤销）许可证件、对自然人处以1万元以上、对法人或者其他组织处以10万元以上罚没款等行政处罚的违法行为。第五十七条　法律、法规、规章对不予处罚、减轻处罚、从轻处罚、从重处罚有明确规定的，从其规定。第五十八条　设区的市级市场监督管理部门可以依照法律、法规、规章以及本行政处罚裁量基准，制定本行政区域内的行政裁量基准。县级市场监督管理部门可以在法定范围内，对上级行政机关制定的行政裁量权基准适用的标准、条件、种类、幅度、方式、时间予以合理细化量化。在制定行政裁量基准过程中，可以参考与本地区经济发展水平、人口规模等相近地方的有关规定。并逐级报送省药品监督管理部门和同级人民政府备案。第五十九条　本裁量基准中“以上”“以下”的含义如下：（一）减轻处罚的“以上”含本数，“以下”不含本数；（二）从轻、从重处罚的“以上”“以下”均含本数；（三）一般处罚的“以上”“以下”均不含本数。第六十条　本裁量基准由安徽省药品监督管理局负责解释。延伸阅读：《安徽省医疗器械行政处罚裁量基准》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、决策背景和依据《安徽省医疗器械行政处罚裁量基准》于2021年制定，本次修订主要有三点原因：一是新颁布的四个医疗器械部门规章（《医疗器械注册与备案管理办法》、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《医疗器械生产监督管理办法》、《医疗器械经营监督管理办法》）和新颁布的省政府309号令，需要制定相应的行政处罚裁量基准。二是贯彻《国务院办公厅关于进一步规范行政裁量权基准制定和管理工作的意见》（国办发〔2022〕27号）的要求，进一步依法合理细化具体情节、量化罚款幅度。三是基层监管执法的现实需要。围绕执法过程中遇到的问题，对裁量基准予以补充、完善。二、制定意义和总体考虑是贯彻落实党中央、国务院决策部署的具体举措。对于规范行使行政处罚裁量权，完善执法程序，强化执法监督，推动严格规范公正文明执法具有重要意义。三、研判和修订过程在书面征集全系统《安徽省医疗器械行政处罚裁量基准》（试行2021版）修改意见的基础上，根据意见和建议，对原裁量基准进行修订，并到部分市、县市场监督管理局召开调研座谈会，面对面听取基层执法人员和企业代表意见。经处室集体讨论，形成征求意见稿，于11月初向全系统和社会公开征求意见。根据《国务院办公厅关于进一步规范行政裁量权基准制定和管理工作的意见》的要求，还组织召开法律顾问论证会，听取意见建议。裁量基准于2022年12月29日经第54次局长办公会议审议通过。四、工作目标细化、量化行政处罚基准，完善执法流程，健全配套制度，规范执法行为，保障法律、法规、规章的实施，提高行政处罚的公正性、裁量的合理性，规范行政裁量权行使，防止行政裁量裁量权滥用，让人民群众在每一项执法决定中感受到公平正义。五、主要任务认真贯彻落实行政处罚裁量基准制度，履行监管职责，把规范自由裁量权工作贯穿于行政执法的全过程，完善行政执法程序，不断规范行政执法行为，进一步提升全系统依法行政能力和水平。六、创新举措本次修订，根据《国务院办公厅关于进一步规范行政裁量权基准制定和管理工作的意见》（国办发（2022）27号）的相关要求，对处罚裁量基准内容作了补充完善，包括违法行为、法定依据、裁量阶次、适用条件（情形）和具体标准。同时明确了情节轻微、情节一般和情节严重具体情形。原裁量基准41条，新增加了21条，删除2条，修订了32条，新基准共计60条。 在结构布局上，第一条至第四十六为裁量具体条款，第四十七条至第五十五条为裁量通用条款，第五十六条至第五十八条为备案和释义条款。（一）细化处罚裁量阶次和幅度。针对每项违法行为，均设定了4个裁量阶次：减轻、从轻、一般、从重。对罚款的幅度进行了量化：减轻为法定处罚起点倍数或数额的10%到起始数额或倍数；从轻处罚在从最低限到最高限这一幅度中较低的30%部分；从重行政处罚在从最低限到最高限这一幅度中较高的30％部分；一般行政处罚，处罚幅度在最低限达30％以上部分和最高限达30％以下部分。（二）明确了违法行为的具体情形和适用条件。对于不同的裁量阶次，均采用列举和兜底的方式，列明具体情形和适用条件。特别是细化了减轻处罚的具体标准：1.生产经营过程的合规性：生产经营过程符合相关法律法规规章的要求。无关键缺陷项目，其中生产企业的一般缺陷项目为不对产品质量产生直接影响。2.涉案产品数量或货值金额：涉案产品数量较小或者货值金额较低。3.涉案产品的风险性：涉案医疗器械属于风险性相对较低的产品，不属于国家或本省重点监管医疗器械目录所列的产品或者是国家发布确定的高风险医疗器械品种。4.危害程度：无证据表明造成人员伤害后果。5.社会影响：未在国内外造成恶劣影响并被广泛报道的、未造成群体性上访事件的。6.违法行为程度及历史监管情况：违法行为持续时间较短、一年内未有因同一性质的违法行为受过行政处罚。（三）完善从重处罚情形。依据原《国家食品药品监督管理局关于印发药品和医疗器械行政处罚裁量适用规则的通知》对从重的具体情形进行了完善，增加了涉案医疗器械属于国家或本省重点监管医疗器械目录所列的产品，或者是国家发布确定的高风险医疗器械品种；生产、销售、使用不符合标准的医疗器械，造成人员伤害后果；生产、销售、使用不符合标准的医疗器械，经处理后重犯。根据《行政处罚法》第四十九条，在重大传染病疫情等突发事件期间，有违反突发事件应对措施行为的也列入从重处罚情形。删除了部分情形：涉及植入性、介入性等高风险医疗器械的，故意采用偷工减料、掺杂掺假等方式实施违法行为等。（四）落实过罚相当、宽严相济的处罚要求。本着安全风险可控和处罚与教育相结合的原则，规定了轻微违法行为免予处罚的5种情形。如：如初次违法且危害后果轻微并及时改正；已履行进货查验等义务；有充分证据证明不知道所经营、使用的医疗器械不符合法定要求；能如实说明进货来源；积极消除危害后果。（五）细化了召回、综合裁量等共性规定。增加了召回产品的裁量通用条款；明确了对当事人的违法行为同时具有从重、从轻或减轻处罚情形的裁量原则；明确了配合行政机关查处违法行为有立功表现的具体情形及《医疗器械监督管理条例》中第八十七条中的“充分证据”具备的情形。七、保障措施（一）广泛宣传。通过报纸、局网站、微信公众号等媒介发布相关信息，向社会公众深入宣传文件内容，接受公众监督。（二）加强培训。结合行政复议、法制审核等培训班，向市县工作人员宣传讲解行政处罚裁量的要点，指导基层依法依规实施行使裁量权。（三）强化监督。通过行政处罚案卷评查等形式，督促行政处罚裁量基准落实。以查促改、以评增效，进一步规范行政执法行为。（四）及时动态调整。根据法律、法规、规章的立改废释，及时修订完善医疗器械处罚行政裁量基准，确保与上位法的衔接。解读机关：安徽省药品监督管理局咨询处室：政策法规处联系人：王利联系方式：0551-62999233相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

《食品安全国家标准 婴儿配方食品》《食品安全国家标准 较大婴儿配方食品》《食品安全国家标准 幼儿配方食品》《食品安全国家标准 再制干酪和干酪制品》《食品安全国家标准 浓缩乳制品》（以下统称新国标）将于近期陆续实施，为贯彻落实好《中华人民共和国食品安全法》，进一步优化营商环境，促进外贸平稳发展，参照国际惯例以及国内的监管要求，经商国家卫生健康委、市场监管总局，现就上述产品进口执行标准问题公告如下：一、自新国标实施之日起，境外企业应按新国标生产输华食品。在新国标实施日期前生产、进口的符合原国标规定的产品，根据国内标准实施的规定和世界贸易组织规则，可在保质期内继续进口、销售。有特殊规定的，以特殊规定为准。二、为做好新旧标准衔接，进口货物境内收货人或其报关代理人在向海关申报实际进境的上述产品时，必须填报“生产日期”，生产日期应与商品标签上的生产日期一致，具体填报为8位数字，顺序为年（4位）、月（2位）、日（2位）。上述要求分别自各新国标实施之日起执行。特此公告。海关总署2022年12月30日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为了向申办者提供在临床试验中正确设计和实施盲法的指导性建议，药审中心在国家药品监督管理局的部署下，组织制定了《药物临床试验盲法指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：药物临床试验盲法指导原则（试行）国家药监局药审中心2022年12月30日药物临床试验盲法指导原则（试行）一、前言盲法也称设盲，指在药物临床试验中使受试者方（受试者及其陪同人员）和/或研究者方（申办者及其委托机构、临床试验机构、其他相关机构等的人员）不知道治疗（也称为“处理”，以下均简称“治疗”）分组信息，是控制试验偏倚的一项重要措施。治疗分组信息是指能够显示、揭示或用于推测受试者接受何种治疗的所有信息。对于随机临床试验，盲法往往与随机分组相结合，作用于试验的全过程，以避免因“知道随机分组信息”而导致可能出现的试验偏倚。如果在临床试验过程中未设盲，试验相关人员知道治疗分组信息可能就会有意或无意地在心理上产生差异性影响，进而导致试验结果发生偏倚。例如，研究者可能会倾向性地选择入组受试者，受试者可能会根据入组情况产生治疗效应之外的不同反应，评价者可能会在进行有效性与安全性评价时产生主观偏差等。这种偏倚对于试验结果的影响是极难评估的。因此，盲法思想应自始至终地贯彻于整个临床试验中，以最大程度地控制试验偏倚。根据疾病特征、药物特点、试验方案设计和实际操作难度等方面的差异，临床试验的盲法被分为双盲、单盲和开放等形式，其设盲措施和盲态保持程度不尽相同。在临床试验的盲法实施过程中，除了试验结束后揭盲之外，可能存在紧急揭盲、期中分析揭盲甚至意外破盲等情况。目前我国药品监管机构尚缺乏对上述不同情况的系统性和规范性要求。本指导原则主要阐述在药物临床试验中不同情况下对盲法实施的系统性和规范性要求，旨在为申办者在临床试验中正确设计和实施盲法提供技术性指导。如无特殊说明，本指导原则中有关要求的落实均由申办者承担主体责任。本指导原则主要适用于以支持药品注册上市为目的的确证性临床试验，也可供以非注册上市为目的的临床试验参考。二、盲法分类根据设盲程度的不同，药物临床试验的盲法分为双盲试验、单盲试验和开放试验等三种类型。（一）双盲试验双盲试验是指在临床试验中受试者方和研究者方对受试者的治疗分组信息均处于盲态。双盲是最严格的盲法，从盲底产生、药物编码、受试者用药、数据监查、数据管理到统计分析等都应保持双盲状态，直到达到了预先定义的揭盲条件。原则上，在具有可行性且不存在伦理问题时，临床试验应尽量采用双盲设计。一般情况下，对主要疗效指标为主观指标且由研究者或者受试者评价的临床试验，均应采用双盲设计。例如，采用量表评价治疗效应的神经和精神类药物、用于缓解症状（如过敏性鼻炎、疼痛等）的药物，或者以“患者报告结局”为主要疗效指标等的临床试验。（二）单盲试验单盲试验是指在临床试验中受试者方对受试者的治疗分组信息处于盲态。即便如此，也应尽可能缩小研究者方中知道受试者的治疗分组信息的试验相关人员范围。在双盲试验难以实施的情况下应优先考虑采用单盲试验，并应在临床试验方案中阐明理由，描述控制试验偏倚的具体措施。例如，采用客观指标作为主要疗效指标，采用中央随机化系统/交互式应答系统管理受试者入组，参与受试者入组以及参与有效性和/或安全性评价的试验相关人员处于盲态等。应特别注意，除试验方案规定之外，在试验过程中不能进行治疗分组之间的分析和比较。（三）开放试验开放试验是指在临床试验中受试者方和研究者方均知道受试者的治疗分组信息。在双盲试验和单盲试验均难以实施的情况下，方可考虑采用开放试验，并应在临床试验方案中阐明理由，描述控制试验偏倚的具体措施。例如，采用客观指标作为主要疗效指标，采用中央随机化系统/交互式应答系统管理受试者入组等。由于开放试验中所有试验相关人员均知道受试者的治疗分组信息，可能会带来某种程度的试验偏倚，因此也应尽可能采用一些合适的设盲措施将试验偏倚降到最低。例如，对参与受试者入组的试验相关人员保持盲态，采用“独立评价”以确保对有效性和/或安全性评价处于盲态，对数据分析人员保持盲态等。应特别注意，除试验方案规定之外，在试验过程中不能进行治疗分组之间的分析和比较。三、设盲措施与操作药物临床试验的盲法通常由多种设盲措施构成，不同类型的盲法采取的设盲措施会有所不同，不同的设盲措施具有不同的操作难度。常见的设盲措施包括分配隐藏、治疗模拟、药物编码、研究参与人员的盲态保持、盲态数据审核和独立评价等。应根据临床试验确定的盲法选择合适的设盲措施。（一）分配隐藏分配隐藏是指在临床试验的受试者入组前对预先确定的治疗分组信息及其生成方法和参数进行隐藏的措施。对于随机临床试验，主要是对随机分组信息及随机方法和参数进行隐藏。常用的分配隐藏的方法有信封法、交互式应答系统等。无论采用何种方法，都需要确保能够真正实现隐藏分组信息的目的。应该预先制定详细的分配隐藏标准操作规程，包括生成治疗分组信息和保管分组信息的方法和执行人员等。治疗分组信息及其生成方法和参数称为临床试验的盲底。应由申办者委托独立于研究者方的第三方机构负责执行分配隐藏并生成和保管盲底，可以采用纸质的或电子的形式保存，但需制定严格的保管措施以保证盲底的安全性和保密性。参与分配隐藏的人员不应参与受试者招募入组及其之后的试验实施工作。（二）治疗模拟根据临床试验确定的盲法，尤其是双盲试验，为了保持盲态，经常需要根据治疗措施进行安慰剂模拟。在安慰剂对照临床试验中，需要根据试验药物进行安慰剂模拟，称为单模拟；在阳性对照临床试验中，有时需要根据试验药物和阳性对照药品分别进行安慰剂模拟，称为双模拟。根据试验药物和/或阳性对照药品进行安慰剂模拟，除了在有效成分上不同外，不仅应保证剂型、形状、颜色、外包装等外观方面相同，在重量、溶解度、味道、气味等内在方面也应尽量保持相仿。当阳性对照药品由于技术原因无法完全实现上述的安慰剂模拟要求时，也可采用改变包装的方法，以达到全部受试者所用药物在外观上无法区分的目的。但应当充分评估并有数据（如稳定性、溶出度等）证明所进行的操作未对原产品的质量产生明显影响。（三）药物编码药物编码是指按照已生成的治疗分组信息对临床试验用药品（包含试验药物、阳性对照药品、安慰剂）的最小独立包装预先进行编号。试验用药品的标签上只标明编号和用量、用法说明、有效期等，使试验相关人员均无法从药物外观及包装上获取受试者的治疗分组信息。药物编码系统应当包括紧急揭盲程序。药物编码过程应有监督措施和详细记录且可追溯。药物编码应由参与分配隐藏的人员主导完成。参与药物编码的人员不应参与受试者招募入组及其之后的试验实施工作。（四）研究参与人员的盲态保持除了分配隐藏和药物编码等人员之外，研究参与人员主要是指受试者及其陪同人员、主要研究者、研究医生、研究药师、研究护士、临床协调员、监查员、数据管理员、统计分析师等。盲态保持是指根据临床试验确定的盲法，在分配隐藏和药物编码等设盲措施建立后，直至揭盲前，全部或部分研究参与人员一直对受试者的治疗分组信息处于盲态。根据临床试验确定的盲法，应对每位研究参与人员细化职责分工，按照其岗位授权要求划分为盲态保持人员和非盲态保持人员。应采取严格措施在盲态保持人员和非盲态保持人员之间设定“防火墙”，以避免意外破盲。应预先制定详细的盲态保持标准操作规程，无论是盲态保持人员还是非盲态保持人员均应掌握并严格执行该操作规程。根据临床试验确定的盲法，受试者知情同意、药物管理、病历/病程书写、处方开具、医嘱下达、护理记录、安全性事件管理、生物样本采集和管理、样本检测数据传输、试验数据管理、盲态数据审核等试验过程中的工作文件也应区分为盲态保持文件和非盲态保持文件。应在盲态保持文件中隐藏治疗分组信息，也应在非盲态保持文件中尽可能隐藏分组信息。两类文件应分开收集、管理和保存，并预先制定详细的标准操作规程。盲态保持人员严禁接触非盲态保持文件。（五）盲态数据审核盲态数据审核是指在对受试者的治疗分组信息处于盲态的情况下对临床试验过程中的数据质疑、脱落和方案偏离的病例、合并用药和不良事件的发生情况等进行确认。应该预先制定详细的盲态数据审核标准操作规程，数据审核人员应掌握并严格执行该操作规程。无论临床试验采用何种盲法，甚至是开放试验，均应进行盲态数据审核。（六）独立评价在临床试验中，尤其是在多中心临床试验中，由于某些有效性和安全性评价指标具有较强的主观性，如对组织病理学和影像学资料的评价，其评价结果易受不同研究者实践经验影响；或者由于不同中心的实验室检测人员资质、仪器设备、检测方法、判断标准等存在差异，易对某些实验室检测指标如生物标志物的评价产生影响；或者由于试验处于非盲状态，对试验结果的评价易受研究参与人员主观意识的影响。为了控制上述影响所导致的试验偏倚，可以采用独立评价机制进行盲态评价。常见的独立评价机制包括建立独立评价委员会统一进行评价，委托第三方实验室统一进行检测，或者在多中心临床试验中指定某一中心统一进行评价或检测等。采用独立评价时，应针对独立评价人员预先制定详细的盲态保持标准操作规程，确保其接收和传回的临床试验资料对受试者的治疗分组信息保持盲态。独立评价人员应掌握并严格执行该操作规程。对处于盲态的临床试验，有时需要进行非盲态期中分析。为了确保研究参与人员保持盲态，通常会由独立的数据监查委员会及其独立统计团队执行非盲态期中分析。数据监查委员会及其独立统计团队应按照《药物临床试验数据监查委员会指导原则（试行）》的要求做好其内部运行及与外部交流过程中的盲态保持，防止因非盲态期中分析结果泄露而导致产生试验偏倚。四、揭盲情形在药物临床试验中设盲，则必须考虑揭盲的问题。揭盲是指揭晓受试者的治疗分组信息。在临床试验中常见的揭盲情形有终末揭盲、期中分析揭盲和紧急揭盲等。应预先制定详细的揭盲标准操作规程，并规定参与揭盲人员。揭盲人员应掌握并严格执行该操作规程，需保留相关记录以确保揭盲过程可追溯。（一）终末揭盲终末揭盲，是指按照临床试验方案规定，在数据库锁定、分析人群划分及统计分析计划定稿完成后，揭晓受试者的治疗分组信息以进行分析和总结。（二）期中分析揭盲某些临床试验可能需要进行非盲态期中分析。非盲态期中分析一般由数据监查委员会及其独立统计团队执行。因此，期中分析揭盲是指按照临床试验方案规定，在预先设定的期中分析时点上完成数据库锁定、分析人群划分以及定稿统计分析计划后，仅向数据监查委员会及其独立统计团队揭晓受试者的治疗分组信息以进行分析和总结。数据监查委员会根据非盲态期中分析结果为申办者提供建议。当申办者根据建议认为无需修订临床试验方案或修订临床试验方案后继续开展试验，则本次期中分析揭盲结束。当决定终止试验，则本次期中分析揭盲可转为终末揭盲。当决定使用期中分析结果申请注册上市且同时监管机构要求继续开展试验进行盲态下长期随访，则本次期中分析揭盲结束，但需要由专门的团队负责申请注册上市，负责继续开展试验进行长期随访的团队仍保持盲态。应采取严格措施在两个团队之间设定“防火墙”，以避免意外破盲。（三）紧急揭盲紧急揭盲是指按照临床试验方案规定，基于受试者安全考虑和其他特殊原因，通过预先制定的标准操作规程，在紧急情况下获得单个或部分受试者的治疗分组信息。对于预期的和非预期的严重不良事件，只有当受试者发生紧急情况（如需要抢救）时研究者必须知道治疗分组信息才能进行处理，方可紧急揭盲。若对紧急情况的处理没有必要知道治疗分组信息，则无需紧急揭盲。一旦发生紧急揭盲，需要及时记录紧急揭盲的时间、原因和执行人员，同时尽快通知监查员，并递交安全性事件报告至伦理委员会。在试验结束后，应对紧急揭盲的次数、原因、范围和时间做出描述和分析，作为对有效性与安全性评价的参考。五、意外破盲处理意外破盲是指在临床试验方案规定之外，试验相关人员无意地在揭盲前泄露受试者的治疗分组信息。一旦发生意外破盲事件，应详细记录意外破盲的时间、原因、经过、相关人员等信息，并根据需要立即通知相关人员。应预先制定意外破盲事件的应急预案。意外破盲事件应作为方案偏离进行报告，对意外破盲受试者的数据进行处理的方法应在统计分析计划中明确规定，并在总结报告中评估意外破盲带来的试验偏倚。六、盲法监控为了监控药物临床试验的盲法实施情况，稽查员、监查员和临床试验机构的质控人员应切实掌握各项设盲措施的标准操作规程，增强发现、识别和正确处理试验中违反标准操作规程的事件的能力。应制定详细的盲法监控计划对盲法实施情况进行全程监控。应按计划开展监控并进行记录以确保监控过程可追溯。尤其应重视试验早期和中期的盲法监控，对发现的违反任何设盲措施标准操作规程的事件，应要求临床试验机构及时予以纠正，并对相关人员进行培训；对发现的违反任何设盲措施标准操作规程的潜在风险，应及时与临床试验机构沟通，协助制定相应的预防措施。七、其他考虑（一）对设盲措施预先培训演练在临床试验实施之前，应对试验相关人员进行各项设盲措施的标准操作规程培训。在此基础上根据需要对各项设盲措施进行演练，以排除标准操作规程中可能存在的不合理之处以及可能违反标准操作规程的潜在风险。演练重点是各项设盲措施之间的衔接情况、试验相关人员之间的工作交接情况、仪器设备（如电子数据采集系统、中央随机化系统、交互式应答系统等）的性能稳定情况、工作文件在传递过程中的敏感信息遮蔽情况等。（二）尽量减少接触盲底的人数在临床试验过程中意外破盲风险与接触盲底的人数直接相关。尽管可以建立各项设盲措施以控制意外破盲风险，但将会增大试验的实施难度，而减少接触盲底的人数将是降低意外破盲风险最行之有效的方法。因此，应充分评估每位试验相关人员的岗位职责，把能够接触到盲底的人数尽最大可能控制到最低；同时应向所有试验相关人员强化“不说、不问、不听、不看”盲底的思想意识。（三）鼓励将新技术应用于盲法鼓励与时俱进地将新兴技术应用于临床试验的盲法实施。应用新兴技术可以改进和优化关键设盲措施，并能远程实时预警、监控和追溯其操作情况，从而提高盲法实施的质量和效率。例如，将追溯码技术、加密技术和区块链技术等与中央随机化系统结合起来替代传统的分配隐藏和药物编码等设盲措施，也可结合现代物流和物联网技术将试验用药品直接送达受试者以减少或消除传统药物管理过程中存在的意外破盲风险。新兴技术在应用于盲法实施之前应做好相关测试和验证，以确保其适用性。（四）与审评机构沟通盲法考虑鼓励采用双盲试验。若采用单盲试验或开放试验，在制定临床试验方案的过程中，对拟采用的盲法和选择的设盲措施应与审评机构沟通。应从疾病特征、药物特点、试验方案设计和实际操作难度等方面向审评机构提供充足证据进行说明，以获得其对拟采用的盲法和选择的设盲措施的理解和确认。八、参考文献[1]ICH.E9:StatisticalPrinciplesforClinicalTrials.1998.[2]国家食品药品监督管理总局.药物临床试验的生物统计学指导原则.2016.[3]国家药品监督管理局.国家药监局关于药品信息化追溯体系建设的指导意见.2018.[4]国家药品监督管理局.药物临床试验数据监查委员会指导原则（试行）.2020.[5]国家药品监督管理局.药物临床试验质量管理规范.2020.[6]国家药品监督管理局.药物临床试验适应性设计指导原则（试行）.2021.[7]国家药品监督管理局.药物警戒质量管理规范.2021.[8]国家药品监督管理局.《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录：临床试验用药品（试行）.2022.[9]国家药品监督管理局.药物临床试验数据管理与统计分析计划指导原则.2022.[10]国家药品监督管理局.药物临床试验随机分配指导原则（试行）.2022.附录1：不同盲法的盲态保持建议本表列举了通常情况下研究参与人员在不同盲法试验中的盲态保持建议。由于不同的药物临床试验所设置的人员岗位名称和职责不尽相同，本表无法穷尽各种可能性，因此仅供参考，不具有强制性。参与人员双盲试验单盲试验开放试验申办者●●●受试者及其陪同人员●●◎分配序列生成者○○○受试者招募者●●●受试者分配者●●●结局评价者●●●主要研究者●◎◎研究医生●◎◎研究药师◎◎◎研究护士◎◎◎监查员●◎◎临床协调员●◎◎研究助理●◎◎数据管理员●●●统计分析师●●●独立评价委员会成员●●●数据监查委员会成员○○○●保持盲态；◎盲态与否视情而定；○非盲态附录2：词汇表盲法（Blinding/Masking）：也称设盲，指在药物临床试验中使受试者方（受试者及其陪同人员）和/或研究者方（申办者及其委托机构、临床试验机构、其他相关机构等的人员）不知道治疗分组信息。双盲试验（Double-blindTrial）：是指在药物临床试验中受试者方（受试者及其陪同人员）和研究者方（申办者及其委托机构、临床试验机构、其他相关机构等的人员）对受试者的治疗分组信息均处于盲态。单盲试验（Single-blindTrial）：是指在药物临床试验中受试者方（受试者及其陪同人员）对受试者的治疗分组信息处于盲态。开放试验（Open-labelTrial）：是指在药物临床试验中受试者方（受试者及其陪同人员）和研究者方（申办者及其委托机构、临床试验机构、其他相关机构等的人员）均知道受试者的治疗分组信息。分配隐藏（AllocationConcealment）：是指在药物临床试验的受试者入组前对预先确定的治疗分组信息及其生成方法和参数进行隐藏的措施。盲底（Allocation Schedule）：是指药物临床试验的治疗分组信息及其生成方法和参数。单模拟（Single-dummy）：是指在安慰剂对照的药物临床试验中根据试验药物进行安慰剂模拟。双模拟（Double-dummy）：是指在阳性对照的药物临床试验中根据试验药物和阳性对照药品分别进行安慰剂模拟。药物编码（DrugCoding）：是指按照已生成的治疗分组信息对临床试验用药品（包含试验药物、阳性对照药品、安慰剂）的最小独立包装预先进行编号。盲态保持（MaintenanceofBlind）：是指根据药物临床试验确定的盲法，在分配隐藏和药物编码等设盲措施建立后，直至揭盲前，全部或部分研究参与人员一直对受试者的治疗分组信息处于盲态。盲态数据审核（BlindedDataReview）：是指在对受试者的治疗分组信息处于盲态的情况下对药物临床试验过程中的数据质疑、脱落和方案偏离的病例、合并用药和不良事件的发生情况等进行确认。揭盲（Unblinding）：是指揭晓药物临床试验中受试者的治疗分组信息。终末揭盲（UnblindingattheEnd）：是指按照药物临床试验方案规定，在数据库锁定、分析人群划分及统计分析计划定稿完成后，揭晓受试者的治疗分组信息以进行分析和总结。期中分析揭盲（UnblindingforInterimAnalysis）：是指按照药物临床试验方案规定，在预先设定的期中分析时点上完成数据库锁定、分析人群划分以及定稿统计分析计划后，仅向数据监查委员会及其独立统计团队揭晓受试者的治疗分组信息以进行分析和总结。紧急揭盲（EmergentUnblinding）：是指按照临床试验方案规定，基于受试者安全考虑和其他特殊原因，通过预先制定的标准操作规程，在紧急情况下获得单个或部分受试者的治疗分组信息。意外破盲（Unintentional/AccidentalUnblinding）：是指在药物临床试验方案规之外试验关人无地揭盲前泄露受试的疗分信息。附录3：中英文对照表中文英文安慰剂模拟Placebo-dummy标准操作规程StandardOperationProcedure, SOP单盲试验Single-blindTrial单模拟Single-dummy电子数据采集ElectronicDataCapture, EDC独立评价IndependentReview独立评价委员会IndependentReviewCommittee, IRC非盲态期中分析UnblindedInterimAnalysis分配隐藏AllocationConcealment患者报告结局PatientReportedOutcome, PRO加密技术EncryptionTechnology交互式应答系统InteractiveResponseSystem, IRS揭盲Unblinding紧急揭盲EmergentUnblinding开放试验Open-labelTrial稽查员Auditor监查员ClinicalResearchAssociate, CRA临床协调员ClinicalResearchCoordinator, CRC盲底AllocationSchedule盲法Blinding/Masking盲法监控BlindingMonitoring盲态保持MaintenanceofBlind盲态数据审核BlindedDataReview期中分析揭盲UnblindingforInterimAnalysis区块链技术BlockchainTechnology数据监查委员会DataMonitoringCommittee, DMC双盲试验Double-blindTrial双模拟Double-dummy物联网技术InternetofThingsTechnology现代物流技术ModernLogisticsTechnology严重不良事件SeriousAdverseEvent, SAE药物编码DrugCoding意外破盲Unintentional/AccidentalUnblinding终末揭盲Unblindingatthe End中央随机化系统CentralRandomizationSystem主要研究者Principal Investigator, PI追溯码技术Traceability Code Technology

各有关单位：《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则》《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则》经2022年第9次局长办公会议审议通过，现予以印发，请遵照执行。黑龙江省药品监督管理局2022年12月30日黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则第一章　总则第一条　为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》（以下简称《药品管理法》）和《中华人民共和国中医药法》，做好对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂（以下简称传统中药制剂）的备案管理工作，规范传统中药制剂的备案，促进其健康、有序发展，根据国家药品监督管理部门关于医疗机构应用传统工艺配制中药制剂的有关规定，结合本省实际，制定本实施细则。第二条　在黑龙江省辖区内申请医疗机构传统中药制剂的配制备案、信息变更和监督管理，适用本细则。第三条　黑龙江省药品监督管理局（以下简称省药监局）负责全省医疗机构传统中药制剂备案和监督管理工作。各地市药品监督管理部门负责本辖区内医疗机构传统中药制剂的使用的监督检查。第四条　传统中药制剂的范畴：（一）由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸、散剂、丹剂、锭剂、茶剂等）、半固体（膏滋、膏药、浸膏剂、流浸膏剂、糊剂等）和液体（汤剂、合剂、口服溶液剂、糖浆剂、搽剂、洗剂等）传统剂型；（二）由全部（或部分）中药饮片经水提取制成的颗粒剂和胶囊剂、由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；（三）由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。第五条　配制应用传统工艺医疗机构中药制剂可使用现代中药制剂药用辅料（糊精、凡士林等）及现代中药制剂技术（如喷雾干燥等）。第六条　医疗机构应严格论证传统中药制剂立题依据的科学性、合理性和必要性，并对其配制的传统中药制剂实施全过程的质量管理，对制剂安全、有效负总责。第七条　医疗机构传统中药制剂的备案管理，应当遵循科学、公开、公平、公正、高效和便民的原则。第二章　首次备案第八条　医疗机构配制传统中药制剂备案的申请人，应当是持有《医疗机构执业许可证》并取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构。未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的的医疗机构可以委托符合条件的单位配制，但须同时向省局备案。接受委托配制的单位应当是取得《医疗机构制剂许可证》的医疗机构或者取得《药品生产许可证》的药品生产企业。委托配制的传统中药制剂剂型应当与受托方持有的《医疗机构制剂许可证》或者《药品生产许可证》所载明的范围一致。第九条　申请医疗机构传统中药制剂备案，申请人应当通过省药监局备案信息平台填写《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》（附件三），并填报完整备案资料。医疗机构应当对资料真实性、完整性和规范性负责，并将《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件报送省药监局。第十条　医疗机构所备案的传统中药制剂应与其《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。属于下列情形之一的，不得备案：（一）市场上已有供应的品种；（二）与市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种；（三）含有未经国家药品监督管理部门批准的活性成份的品种；（四）中药、化学药组成的复方制剂；（五）中药配方颗粒；（六）鲜药榨汁；（七）中药加工成细粉，临用时加水、酒、醋、蜜、麻油等中药传统基质调配、外用，在医疗机构内由医务人员调配使用；（八）受患者委托，按医师处方(一人一方)应用中药传统工艺加工而成的制品；（九）为应对突发公共卫生应急事件，政府举办的中医医疗机构根据省人民政府中医药主管部门发布的固定处方，预先调配或者集中代煎的预防性中药制剂；（十）麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品;（十一）其他不符合国家有关规定的制剂。第十一条　申请传统中药制剂备案所用的中药材、中药饮片必须符合法定的药品标准及饮片炮制规范。第十二条　申请人应当对其申请备案的传统中药制剂或者使用的处方、工艺等提供专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。第十三条　医疗机构传统中药制剂备案后发生专利权纠纷的，当事人可以自行协商解决，或者依照有关法律、法规的规定，通过相关知识产权部门或者人民法院解决。专利权人可以依据知识产权部门的最终裁决或者人民法院认定构成侵权的生效判决，向省药监局申请注销侵权人的医疗机构传统中药制剂备案号。省药监局据此注销侵权人的医疗机构传统中药制剂备案号。第十四条　医疗机构传统中药制剂的名称，应当按照《中成药通用名称命名技术指导原则》命名，不得使用商品名称。第十五条　医疗机构传统中药制剂使用的辅料和直接接触制剂的包装材料、容器等，应当符合有关辅料、直接接触药品的包装材料和容器的管理规定。第十六条　医疗机构传统中药制剂的说明书和包装标签应当按照国家药品监督管理部门有关药品说明书和包装标签的管理规定印制，其文字、图案不得超出核准的内容，并需标注“本传统中药制剂仅限本医疗机构使用”字样。第十七条　备案材料符合要求的，省药监局在30日内在传统中药制剂备案信息平台公开传统中药制剂名称、医疗机构名称、配制单位名称、配制地址、备案时间、备案号、配制工艺路线、剂型、不良反应监测信息。传统中药制剂备案中的内控制剂标准、处方、辅料、工艺参数等资料不予公开。第十八条　医疗机构传统中药制剂备案信息平台按备案顺序自动生成传统中药制剂备案号，备案号格式为：黑药制备字Z+4位年号+4位顺序号+3位变更顺序号（首次备案3位变更顺序号为000）。第三章　变更备案及备案后管理第十九条　医疗机构传统中药制剂，应当严格执行经备案后的内控质量标准，并不得变更处方。第二十条　已备案的传统中药制剂，涉及中药材标准、中药饮片标准或者炮制规范、炮制及生产工艺（含辅料）、包装材料、内控制剂标准、配制地址和委托配制单位等影响制剂质量的信息发生变更的，备案医疗机构应当通过省药监局备案信息平台填写《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂变更备案表》（附件四），并填报变更情况的说明及相关证明文件、研究资料，并将《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂变更备案表》原件报送省药监局。第二十一条　变更的备案材料符合要求的，省药监局在30日内进行备案变更，同时该传统中药制剂将获得新的备案号。不符合要求的，应当一次性告知申请人补正相关材料。第二十二条　医疗机构传统中药制剂不得在市场上销售或者变相销售，不得发布医疗机构制剂广告，仅限于取得该制剂品种备案号的医疗机构使用，一般不得调剂使用，需要调剂使用的，按照国家相关规定执行。第二十三条　医疗机构应当开展制剂临床使用不良反应监测，主动收集、跟踪分析疑似不良反应信息，对已识别风险的医疗机构制剂及时采取风险控制措施。第二十四条　医疗机构应当于每年1月10日前按上述程序和要求向省药监局汇总提交上一年度所配制的传统中药制剂变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等的年度报告。年度报告备案完成后，传统中药制剂备案号不变。第四章　监督管理第二十五条　各地市药品监督管理部门负责对本辖区内传统中药制剂品种使用的监督检查。备案信息作为监督检查的重要依据。第二十六条　有下列情形之一的，由省药监局注销医疗机构该制剂品种的备案，并公开相关信息：（一）备案资料与配制实际不一致的；（二）属本细则第七条规定的不得备案情形的；（三）质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大于效益的；（四）不按要求备案变更信息或履行年度报告的；（五）其它注销备案情形的。第二十七条　已被注销备案号的医疗机构传统中药制剂，不得配制和使用；已经配制的，由药品监督管理部门监督销毁或者处理。第二十八条　医疗机构传统中药制剂的抽查检验，按照国家药品监督管理部门药品抽查检验的有关规定执行。第五章　法律责任第二十九条　未经批准，医疗机构擅自使用其他医疗机构配制的传统中药制剂的，按照《药品管理法实施条例》第六十一条的规定，依照《药品管理法》第一百二十九条的规定给予处罚。第三十条　医疗机构配制传统中药制剂，违反《药品管理法》第九十八条规定的，分别依照《药品管理法》第一百一十六条、第一百一十七条、第一百二十四条、第一百二十五条的规定给予处罚。第三十一条　医疗机构使用传统中药制剂，违反《药品管理法》第九十八条规定属于假劣药情形的，依照《药品管理法》第一百一十九条的规定给予处罚。第三十二条　医疗机构备案资料不真实的，依照《药品管理法》第一百二十三条的规定给予处罚。第三十三条　医疗机构将其配制的传统中药制剂在市场上销售或者变相销售的，依照《药品管理法》第一百三十三条的规定给予处罚。第三十四条　依据本细则具体承担有关备案和监督管理工作的人员，应当依法履行职责。对有违规行为的工作人员，应当按照法律、法规的有关规定予以处理。第六章　附则第三十五条　已取得批准文号的传统中药制剂，在该批准文号有效期届满后，省药监局不予再注册，符合备案要求的，可按规定进行备案。鼓励医疗机构按黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则开展研究工作，提高制剂质量标准。第三十六条　本办法规定的期限以工作日计算。第三十七条　本细则由省药监局负责解释。第三十八条　本办法自公布之日起三十日后施行。2018年6月15日公布的《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则（试行）》同时废止。附件：1.医疗机构传统中药制剂备案申报资料项目及要求2.医疗机构传统中药制剂备案变更申报资料项目及要求3.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表4.医疗机构应用传统工艺配制中药制剂变更备案表黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则本指导原则主要用于指导黑龙江省医疗机构开展应用传统工艺配制中药制剂在配制工艺、质量控制、有效性、安全性等方面的研究。申请人应当根据原国家食品药品监督管理总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号）的要求，对申请备案的中药制剂进行相应的技术研究工作，在完成相关工作后，向黑龙江省药品监督管理局提出备案申请。本指导原则主要包括以下内容：配制工艺研究技术指导原则、质量研究技术指导原则、稳定性研究技术指导原则、主要药效学研究技术指导原则、单次给药毒性研究技术指导原则、多次给药毒性研究技术指导原则。一、配制工艺研究技术指导原则（一）概述传统中药制剂包括：1.由中药饮片经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（包括蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、蜡丸、浓缩丸、散剂、丹剂、锭剂、茶剂等）、半固体（膏滋、膏药、浸膏剂、流浸膏剂、糊剂等）和液体（汤剂、合剂、口服溶液剂、糖浆剂、搽剂、洗剂等）传统剂型；2.由全部（或部分）中药饮片经水提取制成的颗粒剂和胶囊剂、由中药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；3.由中药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂。配制工艺的研究应遵循源头控制、过程控制的理念，体现传统用药经验、处方组成及剂型特点，结合所用设备实际等进行设计，力求做到配制工艺合理、可行、稳定、可控。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的工艺研究。根据中药制剂的特点，配制工艺研究包括下列内容：1.中药原料的来源与前处理2.粉碎、提取工艺研究3.制剂成型工艺研究4.配制生产研究（二）基本内容1.中药原料的来源与前处理中药原料包括中药材、中药饮片等。中药原料的来源与前处理是保障中药制剂安全、有效、可控的首要步骤，一般包括中药原料的来源与鉴定和检验、炮制与加工及中药投料形式。（1）中药原料的来源与鉴定和检验中药材应确定来源，多来源一般应固定品种，对品种不同而质量差异较大的药材应提供品种选用的依据。药材质量随产地不同而有较大变化时应固定产地，药材质量随采收期不同而明显变化时应注意采收期。由于存在品种、产地、加工方法、储藏方式等环节的差异，造成了中药材质量的差别，为保证制剂质量和投料准确，中药材必须经过鉴定和检验合格方能使用，鉴定和检验的依据为法定质量标准。制剂中使用的中药原料应符合法定标准，包括中国药典、部颁中药材标准、省级药材标准及中药饮片炮制规范。实施品种文号管理的中药材、中药饮片必须具有批准文号，来自濒危物种的药材应符合国家相关规定。（2）中药材的炮制与加工中药材炮制是中医用药的重要特点，与中药制剂质量的关系非常密切。处方中若使用炮制品，其炮制与加工应符合法定标准，包括中国药典、省中药饮片炮制规范，未收载的炮制方法应提供方法来源及研究资料。（3）中药原料的投料形式中药制剂原则上应以中药饮片投料，其他需特殊处理的应根据制剂配制的需求确定其投料形式并提供相关研究资料。2.粉碎、提取工艺研究（1）粉碎工艺研究粉碎是指将饮片加工成一定粒度的粉粒，其粒度的大小应根据配制工艺需求确定。经粉碎的饮片应说明粉碎的粒度，提供出粉率。含挥发性成分的饮片应注意粉碎温度；含糖或胶质较多且质地柔软的饮片应注意粉碎方法；毒性饮片应单独粉碎。（2）提取工艺研究提取主要是指用水提取制成的固体、半固体和液体传统制剂或用规定浓度的乙醇提取或溶解制成的酊剂及用蒸馏酒提取制成的酒剂。一般包括提取、固液分离、浓缩及干燥等。1）提取：为了保证提取效率及质量一致性，应对影响质量的主要工艺参数进行研究与评价。明确提取用饮片切制（破碎）规格、提取方法、提取温度、加水量、提取次数等主要参数。2）固液分离：对所选用固液分离方法、设备参数进行考察，确定技术参数。3）浓缩：对所选用浓缩方法、温度、真空度等进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。4）干燥：对所选用干燥方法、设备及其工艺参数进行考察，明确对考察指标的影响，确定技术参数。若干燥过程中使用了辅料，应明确辅料的种类、作用和用量。3、制剂成型工艺研究成型工艺研究应充分考虑临床需要和制剂性质，借鉴传统组方、用药理论和经验、结合配制设备实际，选择具有代表性的指标对关键工艺参数进行优选，应进行制剂处方和成型工艺研究，包括辅料的种类和用量、制粒方法、干燥方法、设备及其技术参数、成品得率、包装材料等，明确辅料的种类、用量和各项工艺参数以及包装材料。（1）处方研究制剂处方研究是根据药物性质、剂型特点、临床用药要求、给药途径等筛选适宜的辅料，确定制剂处方的过程。首先应了解与制剂成型性、稳定性有关的原辅料的理化性质及其影响因素，然后根据各辅料在不同剂型中作用的特点，采用科学合理的评价指标与方法，有针对性的筛选辅料的种类与用量。辅料应用的原则是在满足剂型制备需要的前提下，尽量少用或不用。辅料的选择一般应考虑以下原则：满足制剂成型、稳定、作用特点的要求，不与药物发生不良相互作用，避免影响制剂的检测。如用于制备固体制剂，应了解原料的吸湿性、流动性、溶解性等；用于制备液体制剂，应了解溶解性、pH值、相对密度等。制剂处方量一般应以1000个制剂单位（粒、g、ml等）计，提供制剂规格选择与使用量确定的依据，包括选择辅料的目的、试验方法、结果（数据）和结论等在内的研究资料。所用辅料一般应符合药用要求，且应提供合法来源，并有固定的供应商。辅料经检验合格后方可使用。（2）成型工艺研究制剂成型工艺是在剂型选择、制剂处方研究基础上的具体实施过程，并通过实施进一步调整和完善处方设计，选定制剂处方、制剂技术和制药设备。制剂成型工艺应注意实验室条件与中试和配制的衔接，保障中试和配制的可行性、适应性。考察的重点是操作的可重复性、制剂质量的稳定性和一致性，为此应确定工艺参数及其所用设备。在上述条件确定后，应进行验证试验和稳定性考察。在配制过程中，对于含有有毒药物以及用量小而活性强的药物，应特别注意其均匀性。制剂配制应明确所用设备及其工艺参数、各工序技术条件，提供详细的制剂成型工艺流程、试验依据等资料，以保证制剂配制的一致性。制剂处方筛选、制剂成型需在一定的技术和配制设备下实现。制剂配制工艺一经研究确定，不得随意变更其配制用制剂技术、工艺参数、辅料种类及用量和配制设备，以减少批间差异，保障配制制剂的质量稳定及制剂临床使用的安全有效。（3）直接接触制剂包装材料和容器的选择包装材料和容器是制剂的组成部分，应符合相关要求。在选择包装材料和容器时，可以通过对同类药品及其包装材料和容器的文献调研，为包装材料和容器的选择提供参考，并通过稳定性试验进行考察，所用直接接触制剂的包装材料和容器必须有药品标准。4、配制生产研究配制生产研究是对工艺合理与否的验证和完善，是保证制备工艺可行、稳定、可重复的必要环节。根据确定的工艺路线、技术参数，结合生产设备进行三批大生产试验，根据生产规模试验或验证批次数据，结合研发试验批次数据综合评价，确定各项生产工艺参数，明确生产过程质控点及控制方法，提供研究数据，包括批号、投料量、辅料量、半成品量、成品量、成品率、规格和制剂检验数据等，提供主要生产设备，建立生产工艺规程。二、质量研究技术指导原则（一）概述质量研究与质量标准的制订是医疗机构中药制剂研究的主要内容之一。中药制剂质量标准应优先考虑制剂的安全性和有效性，结合处方、配制工艺、使用等环节，有针对性地研究并设定检测项目和限度，尽可能选择先进的方法，达到有效控制制剂质量的目的。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的质量研究。根据中药制剂的特点，质量研究包括下列内容：1.质量研究技术要求2.质量标准正文3.质量标准起草说明（二）基本内容1.质量研究技术要求中药制剂质量研究是质量标准制订的基础，质量研究的内容应尽可能全面，既要考虑一般性要求，又要有针对性，使质量研究的内容能充分反映制剂的特性及质量的变化。中药制剂质量研究必须在处方固定、理化性质研究基本明确、原辅料来源准确、制备工艺稳定的基础上进行，需对3批以上规格样品进行研究。根据试验研究的结果，确定专属性强、重现性好的项目和方法。制剂的质量标准内容主要包括：名称、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏等。（1）处方及原料①处方中的药味应符合中国药典的规定，中国药典中未收载的中药材和饮片，应符合国务院或省、自治区、直辖市食品药品监督管理部门的有关规定。②所用药材应明确品种来源、采收季节、主要产地等。对于多品种来源的药材，如仅用一个或几个来源的应在质量标准中予以明确。属于濒危物种的药材应符合国家的相关规定，并采用合法来源的药材入药。③处方中含有毒性药材时，应根据处方量和制成总量、用量等计算出毒性药材的日用量，不得超过法定标准规定。毒性药材是指《医疗用毒性药品管理办法》（国务院令第23号）收录的毒性药材和历版《中国药典》、部颁标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材，各级标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。现代毒理学证明有明确毒性的药味可以参考国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》等。（2）制法应参照中国药典中相应剂型相应工艺写出简明的工艺全过程，列出关键工艺参数。如处方中共多少味药，各药味处理的关键工艺与质量控制参数；提取方法、溶媒种类及其用量、提取温度、提取时间、提取次数、浸膏的相对密度、浓缩干燥方法及温度、辅料种类及用量、制成品总量等。（3）性状应根据至少3批以上规模样品的颜色、外形描述制剂的剂型和形态，依次描述制剂的颜色、形态、气、味及其特异性或可能变化状况。色泽的描述可规定一定的范围，由浅至深描述。丸剂如系包衣者，应就丸芯的性状进行描述，胶囊剂等应就其内容物的性状进行描述。（4）鉴别鉴别试验应具有专属性，能区别同类相关品种或可能存在的易混品种。鉴别方法包括显微鉴别、理化鉴别等，应力求专属性强、灵敏度高、重现性较好。原则上应对制剂处方中的全部药味进行鉴别研究，君、臣药味的鉴别如未列入标准正文应至少提供两种方法研究资料。列入标准正文的鉴别药味一般不少于处方药味的1/2。方法建立后，需提供方法学验证资料。①显微鉴别含有中药材粉末的制剂首选显微鉴别，应选择具有专属性的显微特征收入质量标准正文。各药味显微特征后应注明所鉴别药味的归属。同一药味不同特征之间应用分号隔开，不同药味的显微特征用句号隔开。②理化鉴别理化鉴别主要以色谱方法为主，应注意选择专属性强、灵敏高、易观察的方法。色谱鉴别包括薄层色谱、气相色谱、液相色谱等。薄层色谱首选以对照药材作为对照，或同时加以对照品作为对照。对于多来源的药材，应注意不同来源品种色谱的差异，应采用与实际投料相符的对照药材品种进行对照。展开剂和流动相应避免使用毒性较大的试剂。薄层展开时应注意环境因素的影响，如相对湿度、温度等，实验时应记录展开时的温度及相对湿度。气相色谱、液相色谱中供试品色谱峰保留时间应与对照品色谱峰保留时间一致。阴性对照样品制备应按处方及制法制成不含待测药味的空白样品（包括辅料），样品处理应按质量标准规定的方法操作；若制剂中含有相同化学成分的药味时，阴性对照应分别制备缺味空白样品和共同缺味空白样品。申报资料应提供相关图谱，如显微鉴别及色谱鉴别的代表性图像或图谱。薄层色谱鉴别应对3批供试品、对照药材和/或对照品与阴性对照在同一薄层板上进行图注。（5）检查应根据中国药典附录相关的制剂通则及必要的检查项目进行研究。①处方中含有毒性药材的，应建立相应毒性成分的限量检查，并进行方法学验证。已建立含量测定的毒性药材可不再进行限量检查。②应对口服制剂含有的重金属、砷盐进行考察，视结果决定是否列入质量标准正文。若重金属含量大于百万分之十，或砷盐含量大于百万分之二，应将相应的检查方法及限度列入质量标准正文。③采用色谱法或光谱法等进行限量检查的应提供代表性的图谱，图谱中应对供试品、对照品和阴性对照进行图注。（6）浸出物未建立含量测定项的中药制剂可以建立浸出物检查。检查应根据处方组成和制备工艺，结合制剂所含化学成分，选择适宜的溶剂和方法，制定合理的限度。（7）含量测定中药制剂原则上应进行含量测定，首选处方中君臣药、毒性药、贵重药所含的有效成分或指标成分制定含量测定项目。①含量测定方法应具有专属性、准确性、重复性。研究建立含量测定方法时，应进行方法学验证，包括准确度、精密度、专属性、线性、范围和耐用性，应提供相关研究图谱。②含量限度指标应参考相应药材、饮片标准，根据样品实测数据制定，应提供至少3批样品、不少于6个数据的研究资料，应规定低限或制定限度范围。国家已有含量测定方法的毒性药味（包括有毒矿物药和动物药），应建立毒性成分的含量测定方法，并规定高限和低限。2.质量标准正文（1）质量标准的编排顺序与一般要求①标准正文的构成与编排顺序应与中国药典基本一致。具体编排顺序如下：中文名和汉语拼音名、处方、工艺、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能主治、用法用量、规格、贮藏。②标准中所用术语、符号的含义和计量单位应符合中国药典凡例的规定。所使用的试液或指示液、指示剂与中国药典不同或没有收载时，应在标准正文中以附注的形式列出。③检测所需的对照品、对照药材、对照提取物等的来源应首选中国食品药品检定研究院，其来源、批号等信息须在申报资料中注明。若中国食品药品检定研究院无法提供，可自行建立对照药材或对照品的标准，并提供制备方法和质量标准。④除具体品种项下的特殊要求外，标准项目中涉及检验的方法按中国药典凡例和附录要求。（2）质量标准正文具体要求①名称制剂名称包括中文名、汉语拼音名，应按国家食药监总局颁布的《中成药通用名称命名技术指导原则》（2017年第188号）要求命名，要遵循“科学简明，避免重名”原则，“规范命名，避免夸大疗效”原则，“体现传统文化特色”原则。②处方制剂处方量应为实际投料量，一般均以制成1000个制剂单位（粒、g、ml等）计算，数量单位以“g”、“ml”等表示。各药味的名称以中国药典或地方标准收载的饮片名称为准，按君、臣、佐、使顺序排列，一行两味、分行书写、处方中采用炮制品的应用炮制品名称表述。某些毒性较大或必须注明生用者，在名称前，加注“生”字，以免误用。③制法写明配制工艺的过程，列出关键工艺的条件及技术参数、辅料品种和用量、制成量等。④性状写明中药制剂剂型、色泽、形态、气、味等。⑤鉴别列出所建立的鉴别项，检测方法描述应准确，术语、剂量单位应规范。鉴别按照处方顺序排列。⑥检查根据中国药典附录相关的制剂通则，列出必要的检查项目以及相应的限度范围。⑦浸出物列出所建立的测定方法和限度。⑧含量测定列出含量测定方法及含量限度。⑨功能主治采用国家规定的规范术语，一般应按功能、中医证候、临床主次症状、舌脉象、西医诊断顺序书写，在西医诊断病名后加注“见上述证候者”。⑩用法用量列出制剂的服用或使用方法、每次用药剂量及每日用药次数，必要时注明一个疗程的时间。儿童用药应按体重或年龄段分述用药量；老年人用药、孕妇及哺乳期妇女用药如有特殊要求，应分别列出用药量；不适宜或不建议以上及其他特殊人群使用的制剂应在制剂说明书中明确标注。处方中含有毒性药味或其他特殊成分的应规定一日用量上限。对依患者调整用量的，可在用量后加“或遵医嘱”表示。⑪规格要按照国家食药监总局颁布的《中成药规格表述技术指导原则》（2017年第219号）的要求进行表述。⑫贮藏根据制剂性质及稳定性试验制定贮藏条件，贮藏条件所用术语应符合中国药典凡例的规定。3.质量标准起草说明质量标准起草说明是对质量标准的注释，本项资料应详述质量标准中各项目的设置及限度确定的依据，包括原理的解释、试验数据和实验结果等。未收入质量标准正文中的鉴别、检查、含量测定等项目的试验数据，应将详细的实验条件、方法和结果等归纳在质量研究资料中。①名称应阐明命名的依据和含义。申报配制时如修改名称，应予以说明。②处方说明处方中各药味的名称、来源、产地、加工方法以及所依据的法定标准等。③制法参照工艺研究资料，说明质量标准正文中制法项书写内容的依据。④性状说明性状描述的依据。⑤鉴别逐项说明所鉴别药味的归属及鉴别方法的依据和试验条件的选定，理化鉴别和色谱鉴别需列出阴性对照试验结果，以证明其专属性。对中国药典未收载的试液应注明配制方法及依据。⑥检查中国药典附录制剂通则规定的各项检查均应列出实测数据。根据制剂特性研究建立的检查项目应说明项目制订理由，列出实测数据及确定限度的依据。⑦浸出物说明所采用溶剂和方法的依据，并列出实测数据及限度制定的依据。⑧含量测定说明含量测定药味和测定成分选择的依据，阐明含量测定方法的原理，提供实验条件的选择依据和各项方法学考察数据、实际测定数据及含量限度制定的依据。⑨功能主治、用法用量、规格及贮藏等应根据相关研究资料叙述其需说明的问题。三、稳定性研究技术指导原则（一）概述稳定性研究是医疗机构制剂研究的重要内容之一，通过稳定性试验，考察制剂在一定条件（温度、湿度、光照、包装等）下的质量特性的变化规律，预测其稳定趋势，为制剂的配制、包装、贮存条件及有效期的确定提供科学依据。稳定性研究包括加速试验和长期试验。加速试验是在规定条件下进行的稳定性试验，其目的是通过加速制剂的化学或物理变化速度来考察制剂稳定性，为制剂处方设计、剂型、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定、质量控制等提供依据，并初步预测制剂的稳定性。长期试验是在接近制剂实际包装、贮存条件下进行的稳定性试验，为制定制剂的有效期提供依据。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的稳定性研究。（二）基本内容稳定性研究应根据制剂的具体情况，围绕稳定性研究的目的（如确定处方工艺、包装材料和容器、贮存条件和制定有效期），结合处方组成的理化性质、剂型特点和具体工艺进行设计和实验。1.样品的批次和规模加速试验和长期试验一般应采用不少于3批中试规模样品。2.样品包装及放置条件加速试验和长期试验用样品的包装应与配制制剂拟用包装一致。稳定性试验要求在一定温度、湿度、光照条件下进行，放置条件的设置应充分考虑制剂的特性、贮存及使用过程中可能遇到的环境因素。稳定性试验所用仪器设施应能对试验条件进行控制和监测，满足一下精度要求；如温度±2℃，相对湿度±5%，照度±5000lx等，并应对实际温度、湿度与照度进行监测记录。3.考察项目稳定性试验的考察项目应根据制剂的特点和质量控制的要求设置，选择在制剂保存期易于变化，可能影响制剂质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面地评价产品的稳定性。一般以质量标准的相关指标为考察项目，主要包括性状、鉴别、浸出物、崩解时限、溶化性、含量测定、微生物限度等，必要时可根据需要增加相应的考察指标。4.考察时间点考察时间点的设置是在对制剂理化性质的充分了解以及对制剂稳定性变化趋势的预测基础上设立的。对某些环境因素敏感的药品，应适当增加考察时间点。长期试验的考察时间点应涵盖所预期的有效期，中间取样点的设置应考虑制剂的稳定特性和剂型特点。5.试验方法（1）加速试验此项试验是在加速条件下进行，其目的是通过加速制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、贮存提供必要的资料。加速试验一般应在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下进行6个月试验。在试验期间的第0、1、2、3、6个月末取样检测。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件30℃±2℃、相对湿度65%±5%同法进行6个月试验。对采用不可透过性包装材料的液体制剂，如玻璃瓶装的汤剂等，稳定性研究中可不要求相对湿度。对温度敏感制剂（需在4-8℃冷藏保存）的加速试验可在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下进行。需要冷冻保存的制剂可不进行加速试验。（2）长期试验长期试验一般在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下进行，也可在常温条件下进行，分别于第0、3、6、9、12、18、24个月末取样检测。对温度特别敏感制剂的长期试验可在温度6℃±2℃条件下进行。根据长期稳定性试验结果，制定制剂的有效期。6.试验要求与结果评价（1）稳定性研究要求原则上应提供6个月的加速试验和不少于12个月的长期试验资料。（2）稳定性研究结果评价制剂稳定性评价是对稳定性研究的各项试验得到的信息进行系统的分析和结果判断。①贮存条件的确定制剂的贮存条件应根据稳定性研究结果确定。②直接接触制剂的包装材料和容器的确定根据加速试验的结果，初步选择直接接触制剂的包装材料或容器，结合长期稳定性试验结果进一步验证并确定采用直接接触制剂的包装材料和容器的合理性。（3）有效期的确定制剂的最终有效期一般以长期试验的结果为依据，取长期试验中与0月检测数据相比无明显改变的最长时间点确定为有效期。有效期一般以“××个月”表述；有效期一般不超过24个月。7.试验资料的撰写稳定性试验资料一般由概述、试验方法、检测数据、分析结论和文献资料等组成。（1）概述一般包括稳定性试验的目的、方法依据、制剂名称、规格、批号、包装、配制单位、配制时间等。（2）试验方法一般包括试验条件、考察指标、标准依据、考察时间点和具体日期等。（3）检测数据一般以表格的方式表示，应列出每一考察项目、标准规定、各个取样点的检测结果。考察项目依质量标准项目顺序分述；检测结果应为具体的数据或文字描述，不宜描述为“符合要求、合格、同左”等。检测结果表应记录检测的制剂名称、规格、批号、配制日期、考察温度及相对湿度等。每个考察点应注明月份和考察具体时间。（4）分析结论：要根据试验数据，得出初步结论。四、主要药效学研究技术指导原则（一）概述药效学研究是医疗机构制剂研究的重要内容之一。该项研究应以中医药理论为指导，结合现代医学科学理论，根据临床用药、处方组成及剂型等特点制定试验方案，开展实验研究，为制剂的临床有效性提供实验依据。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的主要药效学试验研究。（二）一般要求药效学研究应遵守原国家食药监局颁布的《药物非临床研究质量管理规范》（局令第2号），遵循药效学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。研究机构必须具有法人资格，具备从事药物有效性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。本指导原则不可能涵盖相关研究中的所有情况，仅作为目前对制剂药效学研究的基本要求。具体制剂品种的相关研究应在本指导原则基础上，根据制剂的自身特点，遵循“具体问题具体分析”的原则。（三）基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在药效学研究立题之前应进行文献查阅，根据备案品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。1.受试药受试药应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。如因给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。由于中药的特殊性，建议临用现配。2.动物病理模型一般应根据拟备案制剂的功能主治开展主要药效学研究。动物模型和试验方法的选择，应以其能否反映临床疾病的病理生理过程，反映药理作用本质为前提。对于目前尚不清楚其发病机理、尚无合适的动物模型的功能主治，应根据目前公认的该疾病的病理生理过程，设计适当的体内或体外检测指标，以评价该制剂对病理生理过程的影响，从而说明该制剂的人体临床作用。鼓励采用与中医临床证候相关的动物模型。3.实验动物根据实验的具体要求，合理选择动物。一般多采用成年动物，动物种属、遗传背景、年龄、体重、性别和微生物状况均应符合试验要求。根据动物种属和研究目的确定所需动物数量，动物数量应符合试验方法及结果分析评价的需求。特殊情况应根据试验的具体要求选择适宜的动物。4.试验方法药效试验应以体内试验为主，必要时配合体外试验，从不同层次证实其药效。由于中药制剂常具有多方面的药理作用，试验设计应充分考虑中医药特点，根据制剂的功能主治选择适宜的试验方法。①试验分组药效学试验应设置对照组，及受试药物不同剂量组。对照组包括阴性对照和阳性对照，必要时设空白对照。阳性对照药物一般选择目前已经上市，与受试制剂药理作用（机理）相同或相似、功能主治相同或相近的药物。②给药途径应选用与临床用药一致的给药途径。如确有困难，也可选用其它给药途径进行试验，但应说明理由。③给药剂量一般设置3个剂量组，通过药效学预试验探索药效学剂量范围，剂量选择应合理，尽量反映量效和/或时效关系。④观察指标指标的选择应科学、合理、客观、避免出现假阳性或假阴性。必要时需做预试验，以验证指标的可靠性、合理性。5.数据分析及评价根据试验设计方法的特点、资料数据的性质，选择恰当的统计方法。比较受试制剂组、阳性对照组与阴性对照组间的统计学差异及作用特点，并说明数据处理的统计学方法，若使用计算机处理数据，应说明所用软件的有关信息。结果应以清楚、准确的方式表示。五、单次给药毒性研究技术指导原则（一）概述急性毒性是指药物在单次或24小时内多次给予后一定时间内所产生的毒性反应。该研究用以初步阐明受试制剂的毒性作用和了解其毒性靶器官，为医疗机构制剂的使用提供安全性参考信息。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的单次给药毒性试验研究。（二）一般要求单次给药毒性研究应遵守原国家食药监局颁布的《药物非临床研究质量管理规范》（局令第2号），遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应实验动物使用许可证，具有与所使用的实验动物级别相符的实验环境。试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。（三）基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在单次给药毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据备案品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。1.受试物受试物应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。如因给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。由于中药的特殊性，建议临用现配。2.实验动物一般应选择正常、健康的动物，雌性动物须未孕。体重差异应在平均体重的20%之内。动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），并具有实验动物质量合格证。①种属一般采用1～2种种属的实验动物进行。②性别通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。③年龄通常采用健康成年动物进行试验。如果受试物拟用于儿童或可能用于儿童，必要时应采用幼年动物进行试验。④体重动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%。⑤动物数根据动物种属和研究目的确定所需的动物数，动物数应符合试验方法及结果分析评价的需要。3.给药途径通常情况下给药途径应与临床拟用途径一致。如不采用临床拟用途径，必须充分说明理由。经口给药前动物一般应禁食（不禁水）12～16小时。4.方法选择和给药剂量常用的试验方法有最大给药量法、最大耐受量法、半数致死量法等。应根据受试物的特点选择合适的方法进行单次给药毒性研究，根据不同的试验方法选择合适的剂量水平。必要时应设空白和/或溶媒（辅料）对照组。5.观察时间及指标给药后，一般连续观察至少14天，观察的间隔和频率应适当，以便能观察到毒性反应的出现时间及恢复时间、动物死亡时间等。如果毒性反应出现较慢或恢复较慢，应适当延长观察时间。观察指标包括临床症状（如动物外观、行为、饮食、对刺激的反应、分泌物、排泄物等)、动物死亡情况（死亡时间、濒死前反应等）、动物体重变化等。应记录所有的死亡情况、出现的症状、以及症状的起始时间、严重程度、持续时间等。试验过程中死亡动物、因濒死而处死的动物应及时进行大体解剖，其余动物在观察期结束后应处死并进行大体解剖。当组织器官出现体积、颜色、质地等改变时，应进行组织病理学检查。组织病理学检查报告应附有相应的组织病理学照片，须检查者签名和病理检查单位盖章。6、数据分析及评价根据所观察到的各种反应出现的时间、严重程度、持续时间以及大体解剖中肉眼可见的病变和组织病理学检查的结果，分析各种反应在不同剂量时的发生率、严重程度。判断出现的各种反应可能涉及的组织、毒性器官或系统等。对所使用的计算方法和统计学方法进行说明，必要时提供所选用方法合理性的依据。六、多次给药毒性研究技术指导原则（一）概述多次给药毒性研究可为医疗机构制剂的使用提供重要的安全性参考信息，是非临床安全性评价的重要内容。通过多次给药毒性研究，可预测受试动物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性质、程度、量毒关系和时毒关系、可逆性等；判断受试物多次给药给药的毒性靶器官或靶组织；推测临床使用的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；提示临床使用中需重点监测的指标；提供临床使用中解毒或解救措施的参考。本指导原则适用于应用传统工艺配制中药制剂备案的多次给药毒性试验研究。（二）一般要求多次给药毒性研究应遵守原国家食药监局颁布的《药物非临床研究质量管理规范》（局令第2号），遵循毒理学研究中随机、对照、重复的基本原则进行试验设计和开展研究工作。研究机构必须具有法人资格，具备从事药物安全性评价的相关设备、设施及资质，必须取得相应试验动物使用许可证，具有与所用的试验动物级别相符的试验环境。试验项目负责人必须获得相关专业领域副高级以上职称（含副高），所有参加研究的人员必须经过相关专业的业务培训。（三）基本内容制剂的开发背景和研究基础各不相同，在多次给药毒性研究立题之前应进行文献查阅，根据申报品种的立题依据、临床意义、处方来源、使用历史、有效性与安全性等背景资料进行综合考虑。1.受试物受试物应采用工艺路线及关键工艺参数确定后所制备的中试或中试以上规模样品，注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制方法等，并提供样品的检验报告。如因给药容量或给药方法限制，可采用原料药进行试验。由于中药的特殊性，建议临用现配。2.实验动物一般应选择健康、成年的动物，雌性动物须未孕。体重差异应在平均体重的20%之内。动物应符合国家有关规定的等级要求（清洁级或SPF级），并具有实验动物质量合格证。①种属通常先进行一种动物（啮齿类）的多次给药毒性试验。当发现明显毒性时，为进一步研究毒性情况，再采用第二种动物（非啮齿类）进行研究。②性别通常采用两种性别的动物进行试验，雌雄各半。若采用单性别动物进行试验，应阐明其合理性。③年龄根据研究期限的长短和受试物的使用人群范围确定动物的年龄。一般情况下，大鼠为6～9周龄；Beagle犬为6～12月龄。原则上，动物应雌雄各半。当临床拟用于单性别时，可采用相应性别的动物。④体重动物初始给药时体重不应超过或低于平均体重的20%。⑤动物数每组动物的数量应满足试验结果分析和评价的需要。一般大鼠可为雌、雄各10～30只，犬可为雌、雄各3～6只。3.给药方案①给药剂量多次给药毒性研究至少应设3个给药剂量组以及1个溶媒（或辅料）对照组，必要时设立空白对照组。高剂量原则上应使动物产生明显的毒性反应，低剂量原则上高于动物药效学试验的等效剂量、并不使动物出现毒性反应，在高剂量和低剂量之间设立中剂量，以考察毒性反应剂量-反应关系。②给药途径应与临床拟用途径一致，如不一致则应提供相关研究资料或充分说明理由。③给药频率原则上应每天对试验动物进行给药，给药期限长（3个月或以上）的制剂每周至少应给药6天。④给药期限原则上临床单次用药，需进行2周多次给药毒性试验；临床用药不超过2周者，需进行1个月多次给药毒性试验；临床用药超过2周者，试验周期应为临床疗程的3～4倍。采用啮齿类进行试验的一般最长不超过6个月，非啮齿类不超过9个月。4、检测指标和检测时间给药前，对动物进行适应性饲养。啮齿类动物至少应进行3～5天的适应性观察，非啮齿类动物至少应驯养观察2周。给药期间，对动物进行外观体征、行为活动、摄食量、体重、腺体分泌、呼吸、粪便性状、给药局部反应、血液学指标、血液生化学指标等的观测。非啮齿类动物还应进行体温、眼科检查、心电图、尿液分析，根据试验周期长短和受试物的特点确定检测时间和检测次数。大鼠体重应雌雄分开进行计算。多次给药毒性研究除必须的检测指标（参见附录）外，还应根据受试物的特点、在其他试验中已观察到的某些改变或其他相关信息（如处方中组成成分有关于毒性的文献报道），增加相应的观察和检测指标。在试验结束时应进行一次全面检测。当给药期限较长时，应根据受试物的特点选择合适的时间进行中期阶段性的检测；试验期间应对濒死或死亡动物及时取到标本进行观察和组织学检查，分析濒死或死亡原因；恢复期结束时应进行一次全面的检测。给药结束，对动物（除恢复期观察动物）进行全面的大体解剖，称重主要脏器并计算脏器系数；进行组织病理学检查并出具病理学检查报告，应附有相应的组织病理学照片。对照组动物、高剂量组动物以及尸检异常动物应详细检查。若高剂量组动物某一组织发生病理改变，应对其他剂量组动物的相同组织进行组织病理学检查。通常需要制备骨髓涂片，以便当受试物可能对造血系统有影响时进一步进行骨髓的检查。在给药结束后对部分动物进行恢复期观察，以了解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。5.结果分析和评价分析多次给药毒性研究结果可判断动物是否发生毒性反应，最终可判断人体可能出现的毒性反应。只有通过研究结果的科学分析和评价才能够清楚描述动物的毒性反应，并推断其与人体的相关性。通过分析多次给药毒性研究结果的毒性起始时间、程度、持续时间、可逆性等和靶器官等，确定安全范围，并探讨可能的毒性作用机制。在分析多次给药毒性研究结果时应综合考虑数据的统计学意义和生物学意义，正确利用统计学假设检验有助于确定时间结果的生物学意义，需要注意的是具有统计学意义并不比一定代表具有生物学意义。在多次给药毒性研究结果进行分析时，应对异常数据进行合理的解释。由于动物和人体的实际差异，动物多次给药毒性研究的结果一般不会完全再现于人体临床试验。但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人体无关，在进行制剂评价时必须首先假设人最为敏感，多次给药毒性研究中动物的毒性反应将会在临床试验中再现。总之，在对多次给药毒性研究结果进行评价时，应结合受试物的药学特点、药效学和其他毒理学研究的结果以及已取得的临床应用的结果，进行综合评价。【附录】多次给药毒性实验中必须检测的指标1.血液学指标●红细胞计数●血红蛋白●红细胞容积●平均红细胞容积●平均红细胞血红蛋白●平均红细胞血红蛋白浓度●网织红细胞计数●白细胞计数及其分类●血小板计数●凝血酶原时间2.血液生化学指标●天门冬氨酸氨基转换酶●丙氨酸氨基转化酶●碱性磷酸酶●肌酸磷酸激酶●尿素氮●肌苷●总蛋白●白蛋白●血糖●总胆红素●总胆固醇●甘油三酯●γ-谷氨酰转移酶（非啮齿类动物）●钾离子浓度●氯离子浓度●钠离子浓度3.尿液分析指标非啮齿类动物尿液分析指标●尿液外观●比重●pH值●尿糖●尿蛋白●尿胆红素●尿胆原●酮体●潜血●白细胞4.组织病理学检查指标多次给药毒性试验中需称重并计算脏器系数的器官●脑●心脏●肝脏●肺脏●肾脏●肾上腺●胸腺●脾脏●睾丸●附睾●子宫●卵巢多次给药毒性试验中需进行组织病理学检查的脏器、组织●脑（大脑、小脑、脑干）●脊髓（颈、胸、腰段）●垂体●胸腺●甲状腺●甲状旁腺●食管●唾液腺●胃●小肠和大肠●肝脏●胆囊*●肾脏●肾上腺●脾脏●胰腺●气管●肺●主动脉●心脏●附睾●睾丸●卵巢●子宫●前列腺●乳腺●坐骨神经●膀胱●眼（眼科检查发现异常时）*●视神经*●给药局部●骨髓●淋巴结（包括给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结）-注：*为啮齿类动物可不进行组织病理学检查的组织和器官。延伸阅读：《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理办法实施细则》《黑龙江省医疗机构应用传统工艺配制中药制剂研究技术指导原则》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。