为推动省局“一改两为”工作取得新成效，促进我省医药产业双招双引，省局组织起草了《关于2023年持续深化“一改两为”优化审批服务的若干举措（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。若有修改意见和建议，请于2023年3月13日前，书面或通过电子邮件反馈。通讯地址：合肥市马鞍山路509号省政务大厦C区217，邮政编码：230051；联系人：杨虎、张海龙，电子邮箱：1176624428@qq.com，联系电话：62999879。安徽省药品监督管理局关于2023年持续深化“一改两为”优化审批服务的若干举措（征求意见稿）1.建立我省已进入临床试验的在研药物、注册申请药物以及进入国家创新特别审评程序、纳入我省优先审批的医疗器械的服务清单，全程跟踪创新药、改良型新药、首仿药，古代经典名方中药复方制剂以及创新医疗器械、临床急需医疗器械、高端医疗装备等重点品种和重点项目进度，提前介入，主动服务，促进创新产品上市。2.持有A类药品生产许可证的企业，为申报在研品种注册或药品上市许可持有人主体变更而办理B类药品生产许可，基于风险原则，可不开展许可现场检查。3.企业为申报在研品种注册或药品上市许可持有人主体变更而首次办理B类药品生产许可，基于风险和就近监管原则，可由省药品审评查验中心委托企业所在地省局分局开展许可现场检查。4.企业拟受让外省已上市化学药品而办理B类药品生产许可，免于提交转出方所在地省、自治区、直辖市药品监督管理局出具的同意受托意见。5.中药品种变更生产场地的，药品上市许可持有人经风险评估后，可只提交稳定性研究方案，免于提交稳定性研究数据，但中药注射剂、儿童用中药、含毒性药味制剂除外。持有人应当按照有关技术指导原则开展研究，持续关注产品质量，确保安全、有效、质量可控。6.允许中药饮片生产企业异地设立中药饮片生产车间。7.对纳入优先审评审批程序药品、仿制药质量和疗效一致性评价品种、集采中标品种、药品注册发补品种实行优先检验。8.优化《药品经营许可证》（批发）换证工作程序，结合企业遵守药品管理法律法规，GSP和质量体系运行情况，基于风险原则，可免于现场检查。9.探索实施医疗器械产品注册项目立卷审查，提前介入，加强指导，进一步提升审评审批效能。10.鼓励化妆品备案人按照国家药监局《关于优化普通化妆品备案检验管理措施有关事宜的公告》（2023年第13号）要求，以自检方式开展备案检验，降低企业检验成本。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各省、自治区、直辖市药品监督管理局、公安厅、邮政管理局，新疆生产建设兵团药品监督管理局、公安局：近期，我国部分地区出现复方地芬诺酯片、复方曲马多片、氨酚曲马多片以及右美沙芬口服单方制剂、依托咪酯注射剂的滥用问题，且滥用人群以青少年为主，严重危害公众特别是青少年的身心健康和生命安全。为进一步强化监管，严厉打击违法违规行为，有效遏制上述药品滥用和流入非法渠道，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国禁毒法》《麻醉药品和精神药品管理条例》等法律法规，现将有关事宜通知如下：一、严格控制药品生产量。药品监管部门审批生产复方地芬诺酯片、复方曲马多片、氨酚曲马多片所需盐酸地芬诺酯原料药、盐酸曲马多原料药需用计划时，应当认真审核申请单位资质证明文件，严格控制计划量，原则上相关企业本年度盐酸地芬诺酯原料药、盐酸曲马多原料药需用计划量不得高于上一年度。对在非法渠道查获数量较大的复方地芬诺酯片、复方曲马多片和氨酚曲马多片的生产企业，适度削减其相应品种需用计划。涉案药品生产企业被公安机关立案侦查的，侦查期间暂停执行该企业相应品种的需用计划。二、加强药品生产环节监管。药品监管部门要督促药品上市许可持有人、药品生产企业严格按照经核准的药品注册标准和生产工艺进行生产，保证药品生产全过程持续符合法定要求。要加强复方地芬诺酯片、复方曲马多片、氨酚曲马多片生产所需原料药使用和储存的管理，严防流入非法渠道。复方地芬诺酯片、复方曲马多片、氨酚曲马多片等含麻醉药品复方制剂和含精神药品复方制剂不得委托生产。三、强化药品经营环节监管。药品监管部门要督促药品上市许可持有人、药品批发企业切实落实主体责任，严格审核购买方资质，不得将药品销售至不具备相应资质的企业、机构或个人，严格药品出入库的复核和查验工作，严防发生伪造资质骗购、套购药品行为。要将药品储存、运输过程纳入经营管理范围，保证全过程符合药品经营质量管理规范有关要求。督促药品零售企业严格执行凭处方销售处方药的规定。复方地芬诺酯片、复方曲马多片、氨酚曲马多片、右美沙芬口服单方制剂、依托咪酯注射剂不得在网络上销售。四、加强寄递渠道查验。邮政管理部门要督促寄递企业严格遵守国家法律法规规定，严格落实“实名收寄、收寄验视、过机安检”制度。对个人交寄的要认真查验药品处方，对单位交寄的要查验药品生产许可证、药品经营许可证、医疗机构执业许可证等证明文件，严防非正当用途的复方地芬诺酯片、复方曲马多片、氨酚曲马多片、右美沙芬口服单方制剂、依托咪酯注射剂等药品通过寄递渠道流通扩散。督促寄递企业加强从业人员的培训和教育，增强责任意识和安全意识。五、严厉打击违法违规行为。药品监管部门、邮政管理部门要加强药品生产、经营、寄递等环节的监督检查，对监督检查中发现的违反《中华人民共和国药品管理法》《麻醉药品和精神药品管理条例》等法律法规，导致药品流入非法渠道，引发药物滥用或造成危害的，要依法从严从重处理；构成犯罪的，要及时移交公安机关。公安机关对此类案件要始终保持严打高压态势，对属于公安机关管辖的违法线索和涉嫌犯罪案件，要认真开展调查，并及时向相关部门通报涉案企业和药品信息。国家药监局综合司 公安部办公厅国家邮政局办公室2023年2月3日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

《药品网络销售监督管理办法》（以下简称《办法》）已由国家市场监督管理总局公布，自2022年12月1日起施行。同时发布的还有《药品网络销售禁止清单（第一版）》《关于规范药品网络销售备案和报告工作的公告》《药品经营质量管理规范附录6：药品零售配送质量管理》三个公告。为切实做好《办法》的贯彻落实，现就有关事宜公告如下：一、提高认识，做好宣传与培训《办法》全面贯彻党中央、国务院关于药品监管“四个最严”要求及系列决策部署，要充分认识《办法》实施的重要性和紧迫性，认真抓好贯彻落实；要以监管实践为导向，制定宣传和培训方案，多途径组织开展宣贯培训工作，切实提升药品监管能力、维护药品网络销售秩序、保障公众用药安全。二、把握重点，落实《办法》各项制度处方药网售的安全性、网售企业及第三方平台责任是保障药品网售安全的中心环节。要把握重点，强化监管，落实好《办法》各项制度。（一）对网售处方药的要求《办法》明确药品网络零售企业可以通过网络向个人销售处方药，要求通过网络向个人销售处方药的，应当确保处方来源真实、可靠，并实行实名制。1.处方管理方面。对于电子处方，药品网络零售企业应当与医疗机构或电子处方提供单位签订协议，并严格按照有关规定进行处方审核调配，对已经使用的电子处方进行标记，避免处方重复使用；第三方平台承接电子处方的，应当对电子处方提供单位的情况进行核实，并签订协议。药品网络零售企业接收的纸质处方的也应采取有效措施避免其重复使用。2.处方药信息展示方面。药品网络零售企业应当将处方药与非处方药区分展示，并在相关网页上显著标示处方药、非处方药。药品网络零售企业销售处方药的应当在每个药品展示页面下突出显示“处方药须凭处方在药师指导下购买和使用”等风险警示信息。处方药销售前，应当向消费者充分告知相关风险警示信息，并经消费者确认知情。此外，药品网络零售企业和第三方平台在处方药销售主页面、首页面不得直接公开展示处方药包装、标签等信息。通过处方审核前，不得展示说明书等信息，不得提供处方药购买的相关服务。（二）对药品网络销售企业的要求药品网络销售企业应当在遵守《中华人民共和国药品管理法》《药品经营质量管理规范》《中华人民共和国广告法》等相关法规前提下开展经营活动；从事药品网络零售的主体必须是线下实体药店，不得销售《药品网络销售禁止清单（第一版）》（附件1）中的药品；应当在网站首页或者经营活动的主页面显著位置，持续公示其药品生产或者经营许可证信息；药品零售企业还应当展示依法配备的药师或者其他药学技术人员的资格认定等信息；药品零售企业药品配送行为应该遵守《药品零售配送质量管理》（附件2），在药品配送过程中应当采取有效的质量控制措施，并满足药品信息化追溯要求，实现药品配送全过程质量可控、可追溯。陕西省内拟开展药品网络销售的企业，可通过“省药品安全监管综合业务系统”已有或新申请的账号，在线填写《药品网络销售企业报告信息表》（附件3），信息发生变化的，应当在10个工作日内进行更新。省局负责接收药品上市许可持有人、药品批发企业的报告信息并开展日常监督检查；市局（药监分局）、县市场局负责接收药品零售企业（含药品连锁企业门店）的报告信息并开展日常监督检查。（三）对第三方平台的要求第三方平台应当在符合《电子商务法》《网络交易监督管理办法》等法规对电子商务平台有关要求的前提下，从事药品网络交易服务；应当设立药品质量安全管理机构，建立并实施药品质量安全等管理制度，配备药学技术人员，按规定向所在地省局备案；应当在其网站首页或者从事药品经营活动的主页面显著位置持续公示营业执照、相关行政许可和备案等信息；应当与药品网络销售企业签订协议并建立登记档案，至少每六个月核验更新一次；应当保存药品展示、交易记录与投诉举报等信息，期限不少于5年，且不少于药品有效期满后1年。陕西省内拟从事药品网络交易服务的第三方平台企业，可通过“省药品安全监管综合业务系统”已有或新申请的账号，在线填报备案信息（附件4），并提交相关材料（附件5），信息发生变化的，应当在10个工作日内进行更新，省局将依法向社会公示备案信息（附件6）。（四）对各级监管部门的要求省局要依据《办法》，结合工作实际制定必要的配套文件，要围绕第三方平台备案或药品网络销售企业报告、落实企业主体责任、建立健全监督检查机制等方面进一步细化有关制度，完善工作流程和标准，提升药品网络销售监管的制度化、规范化和科学化水平。市局（药监分局）、县市场局要梳理辖区内药品网络销售企业和第三方平台情况，建立健全监管台账，全面掌握辖区监管对象底数且采取常规检查、有因检查、交叉检查等方式强化其监管，必要时可对配送企业开展延伸检查。各级药品监督管理部门通过省药品监督管理局官网“省药品安全监管综合业务系统”及时掌握本辖区第三方平台和药品经营企业从事网络销售报告情况，根据企业报告和职责分工情况，有效开展线上线下各类监督检查工作，并对个人信息和商业秘密严格保密。三、社会共治，严查违法行为，维护药品网络销售秩序严格按照药品安全“四个最严”要求，切实做好《药品网络销售管理办法》的相关落实工作，坚持标本兼治，重遏制、强高压、长震慑，着力解决影响药品安全的深层次问题，切实维护广大人民群众用药安全。各级药品监管部门要加大对第三方平台和药品网络销售企业的日常监督检查力度，要紧紧围绕药品网络销售突出问题，加强与相关部门密切联动协作；加强跨地域药品监管部门的协同配合，建立跨部门联络机制和跨地域药品网络销售案件协查机制。行业协会、媒体和相关单位要充分发挥其积极作用，共同推进信用体系建设，维护药品网络销售秩序，促进社会共治。附件：1.药品网络销售禁止清单（第一版） 2.药品零售配送质量管理 3.药品网络销售企业报告信息表 4.药品网络交易第三方平台备案表 5.药品网络交易第三方平台备案材料清单 6.药品网络交易第三方平台备案信息陕西省药品监督管理局2023年2月8日（公开属性：主动公开）附件1药品网络销售禁止清单（第一版）（2022年11月制定）一、政策法规明确禁止销售的药品疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品；医疗机构制剂、中药配方颗粒。二、其他禁止通过网络零售的药品（一）注射剂（降糖类药物除外）。（二）含麻黄碱类复方制剂（不包括含麻黄的中成药）、含麻醉药品口服复方制剂、含曲马多口服复方制剂、右美沙芬口服单方制剂。（三）《兴奋剂目录》所列的蛋白同化制剂和肽类激素（胰岛素除外）。（四）地高辛、丙吡胺、奎尼丁、哌唑嗪、普鲁卡因胺、普罗帕酮、胺碘酮、奎宁、氨茶碱、胆茶碱、异丙肾上腺素；苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、水合氯醛、达比加群酯、华法林、替格瑞洛、西洛他唑、扑米酮、碳酸锂、异氟烷、七氟烷、恩氟烷、地氟烷、秋水仙碱；米非司酮、复方米非司酮、环丙孕酮、卡前列甲酯、雌二醇、米索前列醇、地诺前列酮；法罗培南、夫西地酸、伏立康唑、利奈唑胺、奈诺沙星、泊沙康唑、头孢地尼、伊曲康唑、左奥硝唑、头孢泊肟酯。备注：1.中药配方颗粒是指由单味中药饮片经水提、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒，须在中医药理论指导下，按照中医临床处方调配后，供患者冲服使用。2.二（四）所列品种为通用名，限于单方制剂，其中抗菌药不含外用剂型。附件2药品经营质量管理规范附录6：药品零售配送质量管理第一条本附录适用于《药品经营质量管理规范》（以下简称《规范》）中，药品零售过程（含通过网络零售）所涉及的药品配送行为的质量管理。第二条药品零售配送（以下简称药品配送）是指根据消费者购药需求，对药品进行拣选、复核、包装、封签、发货、运输等作业，将药品送达消费者指定地点并签收的物流活动。第三条药品零售企业应当在药品配送过程中采取有效的质量控制措施，并满足药品信息化追溯要求，实现药品配送全过程质量可控、可追溯。第四条药品零售企业应当配备专职或兼职人员负责药品配送质量管理，相关人员应当熟悉有关药品流通管理的法律法规，在药品配送质量管理工作中具备独立正确判断和保障实施的能力。从事冷藏、冷冻药品配送等工作的人员，还应当按照《规范》的相关规定，接受相关法律法规和专业知识培训并经考核合格后方可上岗。第五条药品零售企业应当加强员工个人卫生管理，对员工每年进行健康体检。第六条药品零售企业应当按照《规范》的有关规定，制定药品配送质量管理制度，包括人员管理、岗位职责、设施设备、操作规程、记录和凭证、应急管理等内容，并定期审核、及时修订。第七条药品零售企业应当建立药品配送质量评审管理制度，每年至少开展一次药品配送环节质量管理运行情况内审，将本企业日常收集和配送环节反馈的质量问题及意见作为实施评审的相关依据，并根据评审结果及时完善相关体系文件，培训相关岗位人员，提升药品配送质量管理水平。第八条在药品配送过程中，药品零售企业应当根据距离、路况等因素评估和确定送达期限；根据业务类型、范围和送达时限等配备和选择合适的配送工具、配送设备和包装。冷藏、冷冻药品的配送过程应当严格遵守《规范》的有关规定，防止脱离冷链。第九条使用车辆进行药品配送的，应当具备以下条件：（一）为封闭式货物运输工具；（二）车厢内有放置药品的独立区域，并有物理隔离的措施，以防止药品污染、混淆和差错的发生；（三）采取安全保障措施，以防止药品在配送过程中丢失或被替换。专门配送冷藏、冷冻药品的车辆，应当符合《规范》有关冷藏车的要求。第十条使用配送箱进行药品配送的，应当具备以下条件：（一）箱体采用吸水性低、透气性小、导热系数小具有良好保温性质的材料；（二）非药品（医疗器械、保健食品除外，下同）与药品混箱配送的，箱体内应对药品存放区域进行物理隔离，确保药品与非药品分开存放；（三）安装防盗装置，防止药品在配送过程中丢失或被替换。配送冷藏、冷冻药品的配送箱，应当符合《规范》有关保温箱（冷藏箱）的要求。第十一条配送药品的包装物及填充材料应当选取无毒、无污染的材料，避免药品破碎或被挤压。有温湿度、避光等要求的药品其包装物还应当选取隔温、防潮、避光的包装材料。第十二条制作寄递配送单和配送包装封签的材料，应当不易损坏；封签上应有明显标示“药”的字样，用于打印信息的油墨不易被擦拭或造成字迹模糊不清。配送包装被拆启后，包装封签应当无法恢复原状。第十三条配送设备应当定期检查、清洁和维护，由专人负责管理，并建立记录和档案。第十四条药品零售企业应当对照消费者购买记录进行拣选、复核、包装与发货。发现以下情况不得发货：（一）药品包装出现破损、污染、封条破坏等问题；（二）药品包装内有异常响动或者液体渗漏；（三）药品标签脱落、字迹模糊不清或者标识内容与实物不符；（四）药品已超过有效期或无法在有效期内送达消费者；（五）其他异常情况的药品。第十五条药品零售企业应当对配送的药品进行妥善包装，操作中应当符合以下要求：（一）对药品采用单独包装，不得与非药品合并包装；（二）根据药品的体积、重量、储存条件等选取适宜的包装物及填充材料，保证配送过程中包装不易损坏或变形，防止包装内药品出现破碎、被污染等情形；（三）药品及销售单据装入包装物后，要对包装物进行外形固定，并在封口处或者其他适当位置使用封签进行封口；（四）在包装件外部加贴寄递配送单。寄递配送单记载的信息至少包括药品零售企业名称及联系方式、配送企业名称及联系方式、药品储存要求（如常温、阴凉、冷藏、冷冻等）等。寄递配送单亦可当做封签使用；（五）包装件存放于专门设置的待配送区，待配送区符合所配送药品的贮藏条件。第十六条配送过程应当按以下要求操作：（一）使用配送箱进行配送的，药品包装件应当有序摆放并留有适当空间，避免挤压致使包装或封签破损。与非药品混箱配送的，应当将药品包装件放置于配送箱内药品专用区；（二）使用配送车辆进行运输的，应当将包装件放置于车厢内的药品区域。配送车辆不能直接将药品配送至消费者的，配送企业应当按照配送要求，继续选择其他适宜的配送工具；（三）与药品储存要求有明显温度差异的商品混箱、混车配送的，应当采取隔温封装等有效措施，并按有关要求予以验证，确保药品持续符合储存要求。（四）配送过程中，应当采取必要措施，避免包装件在途中、交接、转运或转存等环节遭受雨淋、潮湿、高温、阳光直射、严寒等外界特殊环境的影响；（五）配送冷藏、冷冻药品的，还应当符合《规范》的有关规定。第十七条 药品零售企业应当在保证药品质量安全的前提下，尽量减少配送的在途时间。在配送过程中确需暂时储存的，储存场所应当具有与配送规模相适应的仓储空间，并符合药品贮藏规定的相关条件。冷藏、冷冻药品禁止暂时储存。第十八条药品送达后，药品零售企业应当通过有效方式提示消费者确认药品的配送信息以及配送包装内药品有无破损或差错等情况。第十九条药品在送达时发生不予签收或者售后发生退货的情况，应当按照以下要求处理：（一）药品送达时，因配送包装损坏、封签损坏、配送信息不符以及包装内药品有质量问题等情形，消费者不予签收的，由配送员退回药品零售企业按照《规范》相关要求处理；（二）药品被消费者签收，但事后发现药品质量存在问题的，药品零售企业应当给予退货，退回药品不得继续销售。除此以外其他情形，按照《规范》相关规定，原则上不予退货。第二十条药品零售企业委托其他单位配送药品时，应当将其配送活动纳入本企业药品质量管理体系，保证委托配送过程符合《规范》和本附录要求：（一）核查配送单位是否具有独立的药品配送质量管理机构或质量负责人；（二）对配送单位的配送设施设备、人员能力、质量保障能力、风险控制能力进行定期审计；（三）与配送单位签订委托配送协议，明确双方质量责任、配送操作规程、在途时限及药品质量安全事故处置等内容。委托其他单位配送冷藏、冷冻药品的，还应当对配送单位冷藏、冷冻的配送设施设备、温度自动监测系统等进行验证。第二十一条药品网络交易第三方平台应当为接入的药品零售配送相关单位，按照药品信息化追溯要求，根据需要提供药品配送过程中有关信息数据共享的条件。药品网络交易第三方平台应当对相关配送企业每年至少开展一次评审，评审内容至少包括配送设备设施、人员资质、质量管理水平、风险控制能力等，对评审结果不符合要求的配送企业应停止合作。第二十二条本附录涉及的下列术语的含义是：包装物，是指在配送过程中为保护药品、方便配送，按一定技术方法而采用的容器、包装材料及辅助物等的总称。包装件，是指已将药品、销售单据等需配送的物品放置于包装物内，并经外形固定、封口封签、加贴寄递配送单后，可以进行配送的物件。包装封签，是指在将药品等放入包装物后，为防止药品在配送过程中污染、丢失或被替换，在包装物上一次性使用的封口件。寄递配送单，是指加贴在包装物外部的、记载着药品配送信息的标签。附件3药品网络销售企业报告信息表药品网络销售类型*□自建类 □入驻类 □自建+入驻申报类型*□首次报告 □变更 □取消报告联系人*姓名电话身份证件类型证件号码传真电子邮箱主体信息企业名称*企业地址*社会信用代码*主体业态（可多选）*□药品上市许可持有人 □药品生产企业 □药品批发企业 □药品零售企业药品生产（经营）许可证编号*互联网药品信息服务资格证书编号（自建类必填）网站信息（自建类）网站名称*网络客户端应用程序名网站域名*网站IP地址*服务器存放地址*非经营性互联网信息服务备案编号*电信业务经营许可证编号入驻药品网络交易第三方平台信息（入驻类）药品网络交易第三方平台名称*入驻店铺名称*入驻店铺主页链接*本单位承诺填报信息全部真实、合法、有效，并承担一切法律责任。同时，保证按照法律法规的要求从事药品网络销售活动。法定代表人（主要负责人）签字：单位盖章：年 月 日填表说明：一、本表按照实际内容填写，*号内容为必填项目。其中，企业名称、社会信用代码等按照营业执照内容填写；药品生产（经营）许可证编号按照药品生产（经营）许可证内容填写。二、涉及多个自建网站、网络客户端应用程序（含小程序）的，应当在报告内容中逐个列明；入驻同个或多个药品网络交易第三方平台开展经营活动的，应当将店铺名称、店铺首页链接在报告内容中逐个列明。所填栏目不够填写时，可根据实际情况增加行数填写。三、本表填报内容应使用A4纸双面打印，不得手写。附件4药品网络交易第三方平台备案表联系人*姓名电话身份证件类型证件号码传真电子邮箱备案主体信息企业名称*申报类型*□首次备案 □变更 □取消备案住所*办公场所*社会信用代码*互联网药品信息服务资格证书编号*法定代表人姓 名*联系电话*身份证件类型*证件号码*主要负责人姓 名*联系电话*身份证件类型*证件号码*药品质量安全管理机构负责人姓名*联系电话*填表说明：一、本表按照实际内容填写，*号内容为必填项目。其中，企业名称、社会信用代码、住所、法定代表人等应当按营业执照内容填写。二、本表填报内容应使用A4纸双面打印，不得手写。附件5药品网络交易第三方平台备案材料清单1.签字并加盖公章的申请表原件或电子扫描版；2.营业执照原件扫描版；3.法定代表人或主要负责人身份证明原件扫描版；4.药品质量安全管理机构负责人、药学技术人员身份证明、专业水平认定证明；5.组织机构与部门设置说明；6.电信业务经营许可证原件扫描版，非经营性互联网信息服务备案说明；7.互联网药品信息服务资格证书原件扫描版；8.药品网络交易服务质量管理等制度文件目录；9.网站或网络客户端应用程序基本情况介绍和功能说明；10.其它相关证明材料。附件6药品网络交易第三方平台备案信息备案编号：（ ）网药平台备字〔 〕第 号身份证件类型*证件号码*网站信息网站名称*网络客户端应用程序名网站域名*（网站主页面域名）网站IP地址*（网站主页面IP地址）服务器存放地址*非经营性互联网信息服务备案编号*电信业务经营许可证编号本单位承诺备案填报信息和提交的材料全部真实、合法、有效，并承担一切法律责任。同时，保证按照法律法规的要求提供药品网络交易第三方平台服务。法定代表人（主要负责人）签字：单位盖章：年 月 日填表说明：一、药品网络交易第三方平台备案编号中，（）内填写省份简称，〔〕内填写年份，“第 号”填写6位数流水号和3位数变更号。二、办理备案，如：（京）网药平台备字〔2022〕第000001-000号、（沪）网药平台备字〔2022〕第000023-000号。三、变更备案，按照平台变更次数进行编号，如是第一次变更的：（京）网药平台备字〔2022〕第000001-001号，如是第二十次变更的：（沪）网药平台备字〔2022〕第000023-020号。四、备案信息中包含多个网站名称、多个网络客户端应用程序名、多个网站域名的可并列填写，使用/进行分隔。备案部门（公章）备案日期：年月 日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

规范和指导溶瘤病毒产品的药学研发、生产和注册，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年2月10日溶瘤病毒产品药学研究与评价技术指导原则（试行）一、前言近年来，溶瘤病毒作为肿瘤免疫治疗领域的一类产品受到广泛关注，其主要通过裂解肿瘤细胞和激活机体自身免疫来发挥作用。随着技术不断发展和研究不断深入，溶瘤病毒产品对肿瘤细胞的选择性和有效性不断提高，对正常细胞的影响进一步降低，产品的安全性进一步提高。随之，溶瘤病毒产品类型增加迅速，不同类型产品从基因设计、生产工艺、质量控制等方面均可能存在差异。为规范和指导这类产品的研究、开发和评价，制定本指导原则。本指导原则基于当前的技术发展和科学认知，针对溶瘤病毒产品药学研究提出建议和一般性技术要求，具体品种的适用性应遵循具体问题具体分析的原则。产品研发过程中亦可根据产品研发实际情况，采用其他更适合或有效的方法，但是必须符合药物研发的规律，并提供科学合理的依据。本指导原则主要针对产品申报上市阶段的药学研究制定，产品临床试验阶段的药学研究可根据各阶段的研发特点和研究目的，参考本指导原则开展与阶段相适应的研究。二、适用范围本指导原则中溶瘤病毒产品包括野生的、减毒的或经过基因修饰的具有复制能力的病毒产品，其可选择性地感染肿瘤细胞和/或选择性地在肿瘤细胞中复制以裂解肿瘤细胞，也可同时表达外源基因以提高相应功能，还可通过刺激机体产生免疫反应达到治疗目的的一类产品。三、一般原则溶瘤病毒产品的研发和申报应符合现行药品管理相关法律法规的要求，用于人体的溶瘤病毒产品的生产应符合《药品生产质量管理规范》（简称GMP）的基本原则和相关要求。同时，溶瘤病毒产品的研发、生产、使用和废弃处理应符合生物安全相关法律法规的要求。1.一般要求溶瘤病毒一般是具有复制能力的活病毒，在基因设计、生产工艺、质量研究和控制、贮存和运输，以及临床使用等方面均面临诸多挑战，因而应结合药物开发阶段开展相应的研究。为了确保安全性，应从生产用物料、生产工艺过程控制和/或终产品等各个阶段严格控制外源因子污染的风险。应关注和充分评估病毒多次传代后基因序列和/或氨基酸序列突变的风险，并采用合理的方法和手段进行监测，确保产品全生命周期的安全性。由于溶瘤病毒产品活性成分特殊，还应关注生产过程中污染和/或交叉污染风险的评估和控制，以及产品生产、储存和临床使用过程中对人员、动植物、微生物及环境潜在风险的评估和控制。2.不同研发阶段的考虑溶瘤病毒产品的研发应遵循药物研发的一般规律，在整个研发周期内应采取循序渐进、逐步完善的策略。临床试验阶段，重点关注与药物安全性相关的问题，确保临床试验用药物的安全性。一般情况下，临床试验用药物的质量应不劣于非临床研究用药物质量。另外，结合产品特点，还需关注以下方面，如病毒本身的安全性，应从其来源、构建/筛选、传代历史和检定，以及必要的稳定性研究等方面综合考虑；外源因子是溶瘤病毒产品尤为关注的控制项目之一，应从病毒构建/筛选、起始原材料（如病毒种子、生产/包装细胞）、生产过程中可能使用的动物/人源材料、生产过程控制和/或终产品等方面综合考虑，避免外源因子污染；同时，还需对临床试验用药物生产工艺进行初步确认，建立初步的中间体控制项目和标准；开展相关质量研究，进行必要的方法确认，建立适用于临床的质量标准，保证临床样品的质量；开展初步的稳定性研究，稳定性研究应能支持临床试验开展，并对包装及密封容器进行适用性评估。临床试验期间，以不增加临床受试者安全性风险为前提，适时推进工艺优化和质量研究，使前期药学研发数据能够支持后期临床试验开展。随着对产品质量属性和生产工艺认识的不断深入，以及临床试验数据与产品质量属性相关性分析的不断积累，应逐步确认工艺步骤和关键工艺参数、关键质量属性，建立生产过程控制项目和可接受标准，完善质量研究和质量标准。原则上，建议在确证性临床之前确认生产工艺和处方、生产场地、关键生产用物料来源、产品质量标准等，生产工艺应基本稳定，工艺规模和控制与商业化生产相当，应尽可能避免在确证性临床阶段或确证性临床试验后发生可能影响产品安全性和有效性的重大药学变更。上市申报阶段，基于产品特性、生产工艺和质量属性的深入研究和数据积累，确定产品的关键质量属性和关键工艺参数，完成全面的工艺验证，确定商业化生产工艺和处方。质量标准中应明确检验项目、分析方法和标准限度，分析方法应进行全面的验证，标准限度的制定要有依据。稳定性研究和包装及密封容器系统相容性研究应采用代表性样品开展，研究内容和数据应完整、全面。四、风险评估和控制溶瘤病毒产品类型较多，基因设计、生物学特性和作用机制情况复杂，使用到的生产/包装细胞类型多样，生产工艺和质量研究也各有不同，因此，对于不同类型的溶瘤病毒产品，可基于质量风险特征制定相应的控制措施。溶瘤病毒产品质量相关风险一般包括以下方面：1.生产用物料方面（1）对病毒传染性、致病性和毒力等研究和认识不足，缺乏相应的风险控制而引入的风险。（2）病毒基因修饰和/或多次传代导致病毒发生基因突变的风险，以及病毒基因插入细胞基因组致癌的风险。（3）对细胞基质认知不够充分、检定项目不全面以及肿瘤细胞、宿主细胞DNA和宿主蛋白质残留的风险。（4）生产过程中添加的生产用原材料，尤其是动物/人源材料外源因子控制不全面的风险（5）新型辅料人体使用安全性、免疫原性的风险。2.生产工艺方面（1）生产工艺相关操作对病毒理化特性、生物学活性等产生不良影响的风险。（2）生产过程中污染/交叉污染的风险。3.质量研究方面（1）质量研究项目不全面引入的风险。（2）分子变体、非完整包装病毒（如非包膜病毒颗粒、空壳病毒颗粒等）、错误包装病毒颗粒、无活性病毒颗粒、病毒颗粒聚集体、生物学活性等分析方法受限或变异性较大引入的风险。基于以上质量相关风险，应制定相应的风险控制策略。例如，针对生产用物料的风险应进行全面的研究和风险评估，对生产工艺进行充分研究和验证，结合不同病毒特点开展全面的质量研究和质量控制，并对质量控制方法进行全面验证，开展全面的稳定性研究和包装容器相容性研究，采用多种方式来降低环境和人员风险，如设定合理的废弃物处理手段，在适当的生物防护条件下进行产品的处理等。五、生产用物料本指导原则中生产用物料主要指用于生产溶瘤病毒产品的物质或材料，包括起始原材料（如病毒种子、生产/包装细胞），生产过程中使用或添加的原材料（如培养基及其添加成分、纯化试剂等）、辅料、以及生产用耗材（如培养袋、储液袋、移液管路、滤膜等）等。生产用物料直接关系到产品的安全性和有效性，需要建立良好、规范的质量管理体系，并参照《中国药典》等相关要求进行风险评估和质量控制。1.起始原材料1.1病毒种子1.1.1病毒选择的一般考虑病毒选择一般应基于临床应用目的、安全性（病毒研究历史、流行病数据、分子结构、既往使用经验和体内安全性数据、病毒载体设计成熟程度和研究基础等）、体内作用机制、生物学特性（致病性、宿主范围、嗜肿瘤特性）以及生产工艺规模的可放大性等进行充分的考虑。如果使用当前认知尚不充分的病毒进行开发时，需要全面评估安全性风险并制定相应的控制策略。目前常用于溶瘤病毒产品开发的病毒来源包括野生病毒、减毒病毒和基因修饰病毒。当采用野生病毒或减毒病毒进行产品开发时，病毒的来源、筛选、减毒操作和传代历史情况应明确，并需要对病毒结构和作用机制、病毒宿主范围和对人体致病性，以及病毒传代稳定性等进行研究和风险评估。另外，减毒病毒还应结合其减毒操作以及减毒目标开展毒力评价试验。当采用基因修饰技术进行产品开发时，初始病毒的来源、培养情况（如适用）、传代历史（如适用）、初始病毒的遗传信息等情况应明确。基因修饰过程中，工具的选用与设计、操作过程、筛选方法等需要进行适当的研究并结合筛选结果说明其合理性。需要关注的是，研究结果需要说明是否达到基因修饰的预期目的，如基因的沉默或表达等；基因修饰后，病毒在感染活性、复制特性、毒力和致病性等方面是否产生非预期作用的风险，是否满足溶瘤病毒产品开发的质量要求。1.1.2病毒基因修饰设计的一般考虑病毒基因修饰一般以降低对正常细胞杀伤性、增强肿瘤细胞靶向性、优化肿瘤微环境等提高安全性和有效性为目的。常见的基因修饰包括（但不仅限于）以下方面：（1）突变在正常细胞中复制比较关键的病毒编码基因。（2）插入肿瘤特异性启动子以控制病毒早期基因表达。（3）改变病毒的组织趋向性或病毒进入细胞的方式。（4）病毒基因组中插入外源基因等。（5）病毒外壳蛋白的改造和修饰以降低病毒本身的免疫原性和抗原性。相应的，针对病毒基因修饰，一般需关注（但不仅限于）以下方面：（1）删除或突变病毒中与安全性相关的致病基因，如神经毒性基因、潜在致癌风险基因等。（2）减少生产用载体与包装细胞的同源序列，减少包装质粒之间的同源序列；减少生产用载体与人体易感病毒或内源性病毒的同源序列，以降低回复突变或同源重组产生的风险。（3）开展基因修饰后病毒遗传稳定性研究，特别关注经修饰后的基因稳定性，评估序列突变引入的潜在安全性风险或对有效性的影响。（5）研究基因修饰后病毒的生长特性、对肿瘤细胞选择性和感染特性、细胞内的复制能力，以及神经毒性（如适用）等方面的变化。1.1.3病毒种子批的建立和检定为了确保产品质量的一致性和稳定性，生产用病毒需采用种子批系统管理。在病毒种子批建立过程中，需采用合理的筛选技术进行病毒的单克隆筛选。病毒种子批建立过程中可能使用到的原材料如初始病毒、质粒DNA和包装细胞等需进行适当的研究和质量控制。病毒种子批建立后，需开展相应的检定。检定项目应符合《中国药典》或其他通行技术指导原则的相关规定，并根据病毒种子自身特点设定相应的检定项目。检定项目一般包括鉴别（基因序列、血清型、电镜形态等）、病毒滴度、外源因子（细菌、真菌、支原体、分枝杆菌（如适用）、病毒等）、初始病毒（或野生型病毒）、功能性检测（如肿瘤选择性、病毒复制能力、裂解/杀伤肿瘤细胞能力等）、抗病毒药物敏感性（如适用）、目的蛋白鉴定和功能检测（如适用）、病毒物理特性（如适用）等。病毒种子批保存容器、冻存剂和冷冻保存条件等需经过研究确认。种子批的层级（二级或三级种子批）和数量应满足生产的要求。1.1.4病毒种子批的稳定性为了确保病毒在传代过程中的遗传稳定性和生物学特性等的稳定性，病毒种子批应开展规范的传代稳定性研究。传代研究条件应符合实际生产条件或具有代表性，研究项目建议涵盖全基因组测序并关注特定基因序列分析、产品质量（如病毒滴度、裂解/杀伤肿瘤细胞能力等）、目的蛋白鉴别和功能检测（如适用）、初始病毒（或野生型病毒）等。根据传代稳定性研究结果合理拟定病毒种子批的限传代次，并在实际生产过程中加以限定。需要关注的是，某些病毒在多次传代后易发生基因序列甚至氨基酸突变，因此建议加强病毒分子变体的研究。一般情况下，应对主种子和生产限传代次病毒进行全基因组分析，关注多次传代后病毒在基因序列和/或氨基酸序列上变化。可采用灵敏的、可量化的检测方法识别病毒全基因组中的所有突变，尤其关注改造区域或编码区域基因突变情况，充分评估突变对产品安全性和有效性的影响。另外，为了确保病毒种子批在贮存过程中的稳定性，需要规范开展贮存稳定性研究。1.2质粒DNA质粒DNA可用于制备病毒种子，也可通过瞬时转染方式生产溶瘤病毒。根据研究确认各类质粒DNA的来源、序列信息、主要元件及功能等。通常情况下，制备病毒种子的质粒DNA在构建过程中一次性使用，一般不需要建立细菌种子批，因而，需要对质粒DNA序列的完整性和准确性进行确认，同时避免操作过程中外源因子污染的风险。重组构建的病毒种子需进行单克隆筛选、建库及检定等，具体可参考前文。瞬时转染方式用于生产溶瘤病毒产品的质粒DNA，一般需要建立细菌种子批进行生产，其具体要求可参考《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》。1.3生产/包装细胞1.3.1生产/包装细胞选择的一般考虑本指导原则的生产/包装细胞是指培养病毒时所使用的细胞，一般包括病毒种子构建过程中使用的细胞基质和生产病毒使用的细胞基质，两种细胞基质可能相同也可能不同。原则上，生产/包装细胞的选择和使用应满足来源清晰、历史培养过程清楚、风险可控及经过全面检定的要求，以确保其适用性和安全性。选择细胞基质可以考虑（但不仅限于）以下方面：（1）细胞的种属及组织来源。（2）细胞对病毒的敏感性以及能稳定生产病毒的能力。（3）细胞的特性及全面检定的可行性。（4）生产工艺的便利性和可行性。（5）下游纯化工艺能够去除风险因素的可能性和达到的安全水平以及使用经验等。目前溶瘤病毒产品开发中可能适用的生产/包装细胞类型较多，如正常细胞群连续传代建立的细胞系/株（如Vero）、肿瘤细胞系/株（如Hela、A549等）、携带致瘤基因的传代细胞系/株（如HEK293）等。原则上，应避免使用含有内源性病毒的细胞基质，如确因病毒生产需要，应提供充分的安全性评估研究数据。如适用，还需结合内源性病毒与溶瘤病毒在理化特性方面的差异，在生产工艺中设置病毒去除/灭活单元，并在产品或收获液阶段建立敏感的检测此类内源性病毒的方法。由于肿瘤细胞或携带肿瘤基因的细胞系成瘤或致瘤风险较高，建议谨慎选用。如使用具有成瘤性细胞，需要结合临床风险获益、给药途径和生产工艺对杂质（如活细胞残留、致瘤基因片段残留等）去除能力等评估使用的必要性、合理性和安全性。一般不建议使用具有致瘤性的细胞。对于新型细胞基质和新建细胞株/系，建议参考《中国药典》的相关要求评估其相关的安全性风险（如成瘤或致瘤等），并开展相应的研究。如果根据生产需要，对细胞基质进行了基因修饰（如赋予病毒蛋白、允许病毒复制或包装等），应考虑基因修饰的必要性和修饰方法的适用性，修饰过程不应增加额外的安全性风险，修饰基因的选择应尽量避免或降低病毒包装过程发生重组的风险。1.3.2生产/包装细胞的建库和检定为了保证产品质量的稳定性，生产/包装细胞需建库管理。细胞库的制备和检定应符合《中国药典》“生物制品生产检定用动物细胞制备及质量控制”和ICHQ5D等相关要求。检定项目一般包括：鉴别、细胞数量和活率、成瘤性和/或致瘤性（如适用）、外源因子等。经基因修饰建立的稳定传代细胞系/株，除上述检定项目外，还应对基因修饰的结果，如基因序列、修饰位点、拷贝数、表达水平等进行研究确认。1.3.3生产/包装细胞的稳定性为了确保生产/包装细胞在传代过程中可以稳定地生产出预期质量的溶瘤病毒，生产/包装细胞应开展规范的传代稳定性研究。传代稳定性研究条件应代表或模拟商业化生产工艺，其研究项目一般应包括如鉴别、外源因子、细胞生长特性、生产病毒能力和病毒产品质量等。新建细胞系的传代稳定性研究还需关注随着细胞传代代次增加成瘤性和/或致瘤性风险。经基因修饰建立的细胞系/株的传代稳定性研究还需关注传代过程中基因修饰部分的稳定性，如基因序列、拷贝数、蛋白表达稳定性。根据传代稳定性研究结果制定合理的限传代次，并在实际生产过程中加以限定。另外，需开展规范的细胞库贮存稳定性研究，制定合理的贮存稳定性考察方案，关注在长期贮存过程中细胞活率、细胞生长特性、生产病毒能力等的变化。根据研究结果确定细胞库的贮存条件，细胞库在拟定的贮存条件下可满足生产需求。2.其他生产用物料其他生产用物料系指除前述起始原材料外，在生产中使用的原材料，如培养基、细胞培养和生产中的添加成分、纯化试剂、辅料和生产过程中使用的关键耗材。其他生产用物料的质量应符合其预期用途，其选用需要考虑其来源、组成、用途和质量控制情况等。应对可能影响产品质量的原材料在最终产品或工艺最适阶段中的残留情况进行研究和风险评估，必要时，设定合理的限度进行监控。原则上，生产过程中应尽可能避免使用动物/人源材料（如牛血清、胰蛋白酶等）或可能对产品产生非预期影响的原材料（如酶、抗体、细胞因子、血清、抗生素、裂解剂、病毒稳定剂等），研究中应充分评估其使用的必要性、合理性和安全性，明确使用阶段及用量，并说明其预期用途，根据供应商检测报告和安全性评估拟定合理的企业内控标准。如某些关键原材料的检测标准是微生物限度，建议使用前进行除菌过滤以进一步确保安全性。对于牛血清、动物胰蛋白酶等，如有可能，建议尽量以成分明确的血清替代物或重组来源制品（如重组胰蛋白酶）替代。如经研究认为必须使用，应对其来源（如使用的动物是否来源于非疫区）、生产工艺（如是否采用γ射线辐照）、质量标准（如是否开展全面的外源因子检测）、TSE/BSE风险等进行充分评估，并建立企业内控标准。另外，生产过程中不得使用青霉素等β-内酰胺类抗生素、链霉素，以及其它如溴乙锭等有毒试剂。辅料相关要求请见“六、生产工艺”项下“1.2.2辅料”部分。生产过程中使用的关键耗材，如一次性生物反应器、移液管路、一次性配液袋/储液袋、一次性除菌过滤器/过滤膜包等，应具有稳定的物理或化学特性，与直接接触的溶液、中间产物有较好的相容性。结合耗材的材质、使用阶段、供应商检测报告和生物相容性研究等因素综合评估使用耗材和容器的安全性。六、生产工艺1.工艺研究与开发生产工艺开发系基于对产品已有的认知、研究基础和风险评估，以及工艺参数与产品关键质量属性的相关性，逐步建立工艺步骤和关键工艺参数。工艺开发过程中常伴随工艺优化和调整，应充分评估这些变更对产品质量的影响，开展相应的可比性研究，可参考ICHQ5E等相关指导原则的要求。早期临床试验阶段，由于生产工艺尚在完善，批次数量较少，可比性研究可根据有限批次的研究结果进行比较，需关注变更对产品相关质量属性如安全性（如杂质残留等）、滴度、纯度、生物学活性等的影响。随着研发进程不断推进和对产品生产工艺、质量属性认知的不断深入，可比性研究应更加全面，一般可能包括工艺性能（工艺参数和过程控制）、放行检测、扩展特性和稳定性研究等。由于目前认知有限，某些分析方法变异性可能较大，关键质量属性与临床有效性相关性尚不清楚或难以建立等因素，使得药学可比性存在较大的不确定性，建议对研究中观察到的质量差异进行充分评估。当现有认知或平台经验无法预测质量属性的差异对产品安全性和/或有效性的影响时，应考虑进一步开展非临床和/或临床的桥接研究。1.1原液生产工艺目前常见的原液生产工艺包括细胞培养、病毒感染、病毒收获和病毒纯化等一系列操作过程。研究中需结合病毒和生产用细胞的特性采用适宜的培养方式，同时还应考虑病毒质量的可控性、工艺的可放大性、技术的成熟程度、工艺操作的便利性等进行设计和制定原液生产工艺。结合充分的工艺研究和开发，确定细胞培养和收获工艺相关参数，如培养时间、培养温度、细胞密度、病毒感染复数（MOI）或质粒转染比例（如适用）、病毒收获条件等，并拟定合理的工艺参数范围。一般情况下，为确保产品质量批间一致性，病毒接种培养时，同一工作种子批需要根据研究并按照一定范围的MOI接种培养。纯化工艺需充分考虑病毒理化特性、病毒活性以及杂质去除效果等进行开发与研究，根据研究结果，确定工艺步骤和工艺参数。1.2制剂生产工艺1.2.1制剂处方研究结合质量研究和稳定性研究对辅料类型、用量等进行筛选，研究过程中建议关注病毒滴度、纯度、生物学活性、不溶性微粒、可见异物等质量属性的变化，如制剂类型为冻干剂，还需研究冷冻干燥和复溶后样品外观、pH值、水分等质量属性的变化。溶瘤病毒产品常见低温冷冻条件下保存，因而制剂处方中一般含有冷冻保护剂、冻干保护剂等功能性辅料，建议在处方筛选研究中充分开展冷冻保护剂和冻干保护剂的种类、加入量的研究。在确保产品稳定的前提下，尽可能选择组分明确、质量可控、安全性风险较小的辅料。1.2.2辅料制剂辅料质量应满足其预期功能，并符合《中国药典》通则“生物制品生产用原材料及辅料的质量控制”的相关要求。辅料的选择和用量应基于充分的制剂处方筛选研究和开发，处方中应尽可能避免使用动物/人源辅料，如必须使用，应开展充分的研究以证明其使用的必要性、安全性和合理性。处方中如果使用新型辅料，需进行充分的生产工艺、质量、稳定性等研究，做好供应商审核等，制定相应的质量标准/内控标准，并参照《新药用辅料非临床安全性评价指导原则》进行相关的研究。1.2.3制剂工艺研究制剂生产工艺一般指从纯化原液或配制原液（如适用）到最终制剂的过程。制剂工艺研究中应考虑配制、除菌过滤（如适用）、灌装、冻干（如适用）等操作步骤，结合工艺开发和研究，制定合理的工艺步骤和参数范围。由于溶瘤病毒是具有复制能力的活病毒，为降低其在生产过程中的传播风险，建议尽可能采用密闭灌装方式。另外，制剂生产规模建议与原液生产规模相匹配，尽量避免采用不同批次原液混合后进行半成品或成品制备的情况。在某些情况下，限于病毒的物理性质，工艺步骤中无法进行除菌过滤操作，则应加强生产用原材料的质量控制和加强生产工艺过程控制，以及制定相应措施等，控制污染风险。1.3工艺过程控制为确保工艺过程的重现性和产品质量的批间一致性，强化生产过程中的风险排查，应制定合理的工艺过程控制项目和可接受标准。工艺过程控制项目应结合工艺特点和产品特点综合考虑确定，如，细胞传代次数、细胞密度、细胞活率、病毒滴度、纯度和杂质、生物学活性等。另外，工艺过程控制中还应关注微生物安全相关项目的检测和控制，建议在生产工艺的合适阶段进行微生物限度或无菌、细菌内毒素、外源病毒因子和支原体等安全性项目的监控。某些工艺过程控制项目需采用快速检测方法，则需进行充分的研究与验证，并建议与《中国药典》方法进行比较研究（如适用）。2.工艺验证工艺验证的目的是证明已经确定的生产工艺能否按照拟定的工艺步骤和参数持续稳定的生产出符合预期标准的产品。一般情况下，商业化生产工艺确定后，应在上市申请前采用代表性商业化生产工艺和规模进行规范的工艺验证，并在上市申请时提供完整的工艺验证报告。验证研究的批次数量应结合工艺复杂程度，工艺可变性水平，前期工艺研究的充分性和数据积累水平，以及对生产工艺的认知水平等综合考虑，一般不少于三批，如有其他特殊情况，建议提前与监管机构开展沟通交流。验证研究的结果应能证明工艺的稳健性、可控性，以及过程控制项目和验收标准设定的合理性。此外，验证研究可能还包括（但不限于）培养基/缓冲液制备和放置条件验证、层析填料使用寿命验证、除菌过滤验证、无菌工艺模拟验证、关键原材料灭菌性能验证等。如生产工艺过程中涉及到中间体暂存，需提供支持其暂存条件和时间的验证数据。七、质量研究和质量标准产品研发过程中需对产品的质量进行全面、系统、深入的研究，制定出科学、合理、可行的质量标准，并不断地修订和完善，确保其安全、有效。1.质量研究质量研究需选择代表性工艺批次（如非临床研究批次、临床研究批次和/或商业化工艺批次等）以及适当生产阶段的样品（如起始原材料、工艺中间体、原液、制剂等）作为研究对象，采用物理化学、生物学和免疫学等一系列分析方法进行研究。研究项目需全面充分，尽可能涵盖所有可能与产品安全性、有效性相关的质量项目，一般包括鉴别和结构分析，生物学活性，含量，纯度、杂质和污染物，以及其他特性等。1.1鉴别和结构分析建议采用多种技术手段和方法对病毒基因组、病毒形态和结构等进行鉴别。基因组水平可采用测序、限制性内切酶、PCR等方法对病毒基因组、目的基因或调控基因特定序列进行确认。一般情况下，限制性内切酶法和PCR等方法仅能对某些特征性序列进行确认，无法获得全基因组序列中的其他非预期突变的信息，因而建议采用代表性生产工艺的若干批次进行全基因组测序。如在测序中发现基因序列或位点的突变，应对突变原因进行分析，开展分子变体对产品安全性和有效性影响的评估，也可基于文献报道和/或根据其对蛋白质相互作用或功能潜在影响的模型进行评估。病毒形态和结构的鉴别一般在颗粒完整性和蛋白质水平进行分析，通常可采用电镜法对病毒颗粒结构、颗粒大小分布等进行分析。蛋白质鉴别可采用蛋白电泳、免疫印迹、免疫中和试验（血清型鉴别）等进行分析。1.2生物学活性根据产品的作用机制、生物学特性和基因修饰目的等建立可反映体内作用机制的生物学活性指标。如果产品设计有多种功能，建议分别建立相应的活性检测方法，根据活性与产品作用机制的相关性，确定一项或多项适宜的活性检测方法作为质量放行检测项目。生物学活性可采用体外法检测溶瘤病毒产品对代表性易感肿瘤细胞的毒性/裂解作用和/或其在细胞中的复制能力等，或采用动物/人体肿瘤细胞原代培养物进行检测。在某些情况下，当体外实验并不能完全反映溶瘤病毒产品的体内效应时，可考虑采用动物体内检测方法进行检测。在有些溶瘤病毒产品中，生物学活性检测还需要结合转基因表达水平和生物学特性进行定量和定性分析。生物学活性分析中，需要建立和使用适当的标准品，用于标定待测样品的相对效价或计算待测样品的IC50值。1.3含量溶瘤病毒产品可通过物理滴度（如病毒总颗粒数、基因组拷贝数、结构蛋白含量等）、感染性滴度等检测确定病毒含量。物理滴度可通过物理、生物物理等方法来测定颗粒的物理数量，或测量病毒颗粒内已知分子量和拷贝数的某种代表性的结构蛋白来评估病毒颗粒数。感染性滴度可采用噬斑形成单位（PFU）、半数组织/细胞培养感染剂量（TCID50/CCID50）等基于细胞的体外检测方法，感染性滴度检测用细胞的选择应考虑病毒载体的宿主范围和组织嗜性，选择敏感且合适的细胞系/株，检测用细胞需进行建库管理，并按照《中国药典》相关要求对细胞库进行全面检定。另外，建议进行物理滴度与感染性滴度的比值的研究和监测，可以研究并了解产品质量批间一致性和工艺稳健性，同时可以监控杂质含量情况。1.4纯度、杂质和污染物由于病毒结构复杂、传代过程中易发生变异及生物学特性的改变，且对于不同病毒的表征研究手段也比较有限，难以用单一的纯度指标进行衡量，因而，产品纯度和杂质的研究需结合病毒结构特点、生产工艺特点等选择适宜的分析方法和检测项目，并拟定合理的标准限度。1.4.1产品相关杂质/物质产品相关杂质/物质一般指生产中产生的与产品相关的非预期产物，一般包括分子变体、非完整包装病毒（如非包膜病毒颗粒、空壳病毒颗粒等）、错误包装病毒颗粒、无活性病毒颗粒、病毒颗粒聚集体等。一般情况下，可能影响到产品安全性和/或有效性的物质归类为工艺相关杂质，建议采用适宜的方法进行残留量检测，并进行安全性评估，必要时考虑纳入质量标准；研究数据表明对产品安全性和/或有效性无影响的物质归类为工艺相关物质，需要在合适的阶段进行监测，以确保批间一致性。目前大多数溶瘤病毒已经经过基因修饰后删除或插入了部分基因序列，或者已经经过减毒操作，以提高其选择性并降低其毒性。在病毒包装或生产过程中，这些病毒可能会通过重组或回复突变形成初始病毒（或野生型病毒）等，另外，病毒在多次传代或生产过程中可能会发生基因序列和/或氨基酸序列突变，这些非预期的分子变体可能会改变产品复制选择性、溶瘤特性，也可能会影响产品对肿瘤细胞的杀伤功能以及影响插入基因表达水平和生物学特性等，因而需要对这种非预期的分子变体进行研究和控制。鼓励采用适宜的、先进的分析方法进行分子变体的研究和检测，并结合非临床和/或临床数据拟定合理的标准限度。在病毒生产过程中，可能会由于病毒包装不完整或错误包装产生非完整包装病毒、错误包装病毒、无活性病毒颗粒等产品相关杂质，建议结合颗粒大小、生物学特性及理化特性等差异，选择不同原理的分析方法进行研究，如高效液相色谱法、透射电镜法、流式细胞仪法、酶联免疫法、分析超速离心法、紫外分光度计法、PCR法等。结合残留量的检测结果，制定合理的质量控制策略。病毒颗粒易发生聚集形成聚集体，可能存在潜在的安全性风险，鼓励采用先进、可量化的方法进行检测，并结合聚集体对产品体外生物学活性和体内效应的影响综合评估风险，必要时进行质量控制。1.4.2工艺相关杂质工艺相关杂质主要来源于生产工艺本身，主要包括起始原材料来源（如细胞碎片、宿主细胞DNA、宿主细胞蛋白等）、生产用原材料来源（如培养试剂、纯化试剂等）和设备/耗材来源的杂质。研究中需对潜在的工艺相关杂质进行鉴定、评估，并进行定性和/或定量分析，结合工艺相关杂质残留水平进行安全性评估。由于宿主细胞DNA残留可能影响产品安全性，因而一般要求对其残留量进行检测和控制。生产中若使用了肿瘤细胞系（如Hela细胞），或携带致癌基因、病毒改造序列的细胞（如HEK293T），需开展更有针对性的研究，如对宿主细胞DNA残留量和片段大小进行控制，建议尽量将残留DNA控制在10ng/剂以内，将DNA残留片段大小控制在200bp以下。对于已知的、具有潜在安全性风险的特定转化序列，如293T细胞中的E1A、SV40大T抗原序列，HeLa细胞的E6、E7基因序列等，应进行相应的残留量检测和控制。生产工艺过程中使用的细胞培养添加物，如牛血清、核酸酶、（重组）胰蛋白酶、TritonX-100、细胞因子等，应检测残留量并进行安全性评估。设备/耗材来源的杂质如可浸出物和可提取物、色谱填料脱落物等应结合杂质类型、残留水平等进行相应的安全性评估，关注其对产品安全性和有效性的影响。以上工艺相关杂质的可接受水平和标准限度，需要结合非临床和/或临床数据或研究经验及业界与监管共识等合理制定。1.4.3污染物污染物指生产过程中引入的微生物（如细菌、真菌、支原体、外源病毒因子等）或其他相关组分（如细菌内毒素等）。生产过程中需采取措施避免引入污染物并对其进行相应的控制，建议采用放行检测，同时辅以过程监控的策略。1.5其他特性结合产品类型及不同剂型开展研究，可能包括外观、颜色、澄清度、可见异物、不溶性微粒、pH值、渗透压摩尔浓度、装量/装量差异、水分（如适用）、辅料含量等。2.质量标准质量标准一般根据产品的质量研究而确定，质量研究中需要确定关键质量属性，一般情况下，关键质量属性应纳入质量标准。由于不同产品生产工艺不同，需结合工艺特点针对不同阶段样品制定适用的质量标准。质量标准一般包括原液（如有）、半成品（如有）和成品质量标准。质量标准主要由检验项目、标准限度和分析方法三方面组成。在全面、有针对性的质量研究基础上，充分考虑产品的安全性和有效性，以及生产、流通、使用各个环节的影响，确定控制产品质量的检验项目和标准限度，制定出合理、可行的、并能反映产品特征和质量变化情况的质量标准，有效地控制产品质量和批间质量的一致性。2.1检验项目质量标准的检验项目应在充分的质量研究基础上，根据产品特点、质量属性与工艺相关性、稳定性研究和安全性评估等综合确定。一般包括鉴别、纯度和杂质、含量、生物学活性、污染物和一般检项等。鉴别试验需结合产品特点选择相对特异性的方法。纯度和杂质的检测建议采用不同原理的方法。生物学活性应能反映药物的体内预期作用机制和疗效或具有相关性。一般检项需根据制剂处方和剂型等制定适宜的项目，除《中国药典》规定的常规项目外，还应考虑增加功能性辅料含量检测，冻干制剂中水分检测等。经研究确定为关键质量属性，但是未纳入质量标准的检验项目，应有充分的理由、验证研究的支持和/或合理的质量控制措施。2.2标准限度质量标准的标准限度确定通常基于安全性和有效性的考虑，一般需结合产品特点、临床试验暴露情况、各个阶段样品（特别是临床试验批次）检测数据、分析方法变异性、稳定性研究情况等综合制定，标准限度的制定应有充分的依据。2.3分析方法质量标准的分析方法是产品质量控制的基础，为确保采用的分析方法适合于相应的检测要求，应进行方法学研究选择适宜的方法，并进行充分的验证。如适用且经研究后，分析方法优先选择《中国药典》规定的方法，选用药典以外的分析方法，需证明替代方法相比药典方法具有等效性或更优越。分析方法可随着产品研究进展逐渐完善，在确证性临床试验开展前建议完成方法学的确认或全面验证，以保证确证性临床试验用样品的质量与商业化生产产品保持一致。临床试验期间如发生分析方法的优化或变更，应对方法差异进行分析和论证，并对变更前后的方法进行比较，以证明两种方法具有等效性。2.4标准品/对照品为确保检测结果的可靠性和准确性，一般需建立标准品/对照品。建议根据不同研发阶段的质控要求，采用代表性样品建立标准品/对照品，做好不同阶段对照品/标准品的质量桥接研究。溶瘤病毒产品中使用标准品/对照品一般用于鉴别、理化和生物学活性测定。标准品/对照品的建立和制备可参照《中国药典》“生物制品国家标准物质制备和标定”的相关要求，并开展全面的质量研究、标定和稳定性研究。八、外源病毒因子检测和控制溶瘤病毒产品生产中可能存在病毒污染的风险，由于溶瘤病毒具有复制能力，因而外源病毒因子检测和控制存在一定挑战，常见的控制策略包括：1.生产用物料的控制细胞库、病毒种子批以及生产过程中使用的生产用原材料需进行外源病毒因子的全面检测和控制。细胞库的外源病毒因子检测可参考《中国药典》和ICHQ5D相关要求，结合细胞来源、传代或改造历史、建库过程中使用原材料情况等进行风险评估后确定，一般包含非特异性病毒、逆转录病毒、细胞种属特异性病毒、牛源性病毒（如使用牛血清）、猪源性病毒（如使用动物来源胰蛋白酶）、及其他潜在外源病毒等。病毒种子批的外源病毒因子检测可通过加入中和抗体消除溶瘤病毒对检测结果的影响，中和抗体的选用应避免抗血清中存在中和潜在外源病毒因子的抗体，使用的中和抗体量应为完全中和溶瘤病毒的最低使用量，并且检测样品的浓度应合理且有研究依据，避免检测样品被过度稀释造成检测灵敏度降低的风险。如因中和抗体不能充分中和溶瘤病毒，检测结果受到干扰时，可在病毒种子生产中设置对照细胞，对照细胞的外源病毒因子检测应符合现行《中国药典》的要求。另外，也可考虑增加聚合酶链反应（PCR）、深度基因测序技术等敏感检测技术排除特异性的外源病毒因子污染的风险。生产过程中使用的动物/人源材料应结合原材料来源进行特异性病毒检测，如人源性病毒、牛源性病毒、猪源性病毒等，病毒检测种类应全面，检测方法应满足要求。另外，还需要加强这类原材料的供应商审计，建立规范的质量管理体系，并结合供应商检测标准和风险评估建立企业内控标准。2.生产过程中的检测与控制选择生产过程中最适阶段的样品（如未处理的培养收获液）进行外源病毒因子的检测和控制，开展相应研究以说明生产过程中检测阶段制定的合理性。检测方法方面，具体要求见“第八部分1.起始原材料和生产用原材料的控制”。以上可能是针对这类产品外源病毒因子检测常见的控制策略，但在一些情况下，需要结合具体产品的情况，根据研究与验证结果，与以下控制相结合或相互补的控制策略，如：病毒去除/灭活工艺步骤、放行检测（必要时，还可考虑在原液/成品中进行外源病毒因子检测）。九、稳定性研究稳定性研究是通过设计一系列实验来指示中间样品或成品的稳定性特征，是药物有效期制定的依据，为药物的生产工艺、制剂处方、包装材料、贮存、运输条件等方面提供依据，同时也是质量标准制定的基础。稳定性研究可参照《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》和ICHQ5C的一般原则和相关要求进行，并根据产品特点、临床使用、贮存、包装和运输情况设计合理的研究方案，方案一般包括研究类别、研究样品、研究项目、研究条件、研究时间和研究结果等内容。稳定性研究一般包括影响因素试验、加速试验、长期试验等。长期稳定性研究是确定产品有效期的主要依据，其研究时长应覆盖中间样品或成品拟定的有效期。研究样品通常包括原液（如适用）、成品、需要暂存的中间产品（如适用），应采用代表性工艺生产的样品，采用商业化贮存容器，或与实际其材质相同且能代表最差暴露条件的容器中开展相应稳定性研究。研究项目和条件应根据产品特点、贮存、运输和临床使用情况来确定，研究项目中建议涵盖对贮存/运输/使用条件敏感的检测项目，例如滴度、纯度和杂质、生物学活性、其他特性等。这些敏感的检测项目可基于产品前期研究的积累以及文献报道和研究共识等。研究时间点的设定应遵循《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》的一般要求，针对某些产品的特殊性，也可考虑灵活调整检测时间。研究结果的分析应对不同的考察项目分别进行分析，并对产品稳定性试验结果进行综合评估。运输稳定性研究：需根据原液（如适用）和制剂的实际运输环境和条件，开展模拟和/或实际运输过程中的稳定性研究。使用稳定性研究：一般包括终产品解冻研究、复溶研究、与给药装置的相容性研究等，应真实模拟实际使用情况，并根据研究结果制定合理的使用条件和操作规范。十、包装及密封容器系统一般包括原液、中间样品、制剂的包装容器。由于包装及密封容器系统直接影响到终产品的质量，在选用时，应考虑其功能性和安全性，以保证产品质量稳定并符合临床使用的要求。通常情况下，包装及密封容器系统应满足较好的密封性、耐低温和标示内容可清晰追溯等要求，应在上市申请前开展全面的相容性研究和密封性研究。研究中应采用代表性工艺生产的产品和代表性包装及密封容器系统开展研究，研究条件的设定应考虑容器及密封容器系统在特殊条件下的相容性和密封性。十一、名词解释初始病毒（parentalgenotypevirus）：指来源清晰，用于重组病毒构建使用的起始病毒，其可能是野生型病毒，也可能是经过减毒或适应的病毒，也可能是经过基因修饰技术改造的病毒。分子变体（molecularvariants）：指在病毒包装或生产过程中产生的非预期的变异体，可能包括某些基因序列和/或氨基酸序列突变形成的变异体，也可能包括重组或回复突变形成的初始病毒（或野生型病毒）等。十二、参考文献[1]国家食品药品监督管理总局.细胞治疗产品研究与评价技术指导原则(试行).2017.[2]药品审评中心.疫苗生产用细胞细胞基质的技术审评一般原则.2005.[3]药品审评中心.生物制品稳定性研究技术指导原则.2015.[4]国家药典委员会.《中华人民共和国药典》（2020年版）[M].2020.[5]EuropeanMedicines Agency(EMA).ICH Considerations:oncolyticviruses[EB/OL].2009.[6]EuropeanMedicines Agency(EMA).Guidelineonthe quality,non-clinicalandclinicalaspectsofgene therapy medicinalproducts[EB/OL].2018.[7]FoodandDrug Adminstration(FDA).Chemistry,Manufacturing,andControl(CMC)InformationforHumanGene Therapy Investigational New Drug Applications(INDs)GuidanceforIndustry[EB/OL].2020.[8]ICH.Q5CStabilitytestingof biotechnologicaland biologicalproducts[EB/OL].1995.[9]ICH.Q5DDerivation and characterizationofcell substratesusedforproductionof biotechnological/biological products[EB/OL].1997.[10]ICH.Q5Ecomparabilityofbiotechnological/biological productssubjectto changesintheirmanufacturing process[EB/OL].2004.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为鼓励抗肿瘤新药研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《急性髓系白血病新药临床研发技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：急性髓系白血病新药临床研发技术指导原则国家药监局药审中心2023年2月10日急性髓系白血病新药临床研发技术指导原则一、概述急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）是一种起源于造血干/祖细胞的血液系统恶性疾病，由于分化受阻同时克隆性异常增殖，导致正常造血异常引发一系列临床症状或体征。AML约占成人急性白血病的80%，发病风险随年龄增高不断上升，多发于中老年人；AML在18岁以下人群也不罕见，约占儿童白血病的15-20%[1,2]和新生儿及婴儿白血病的80%。AML具有较强的异质性[3]：从预后上看，部分患者可以通过接受强化疗和/或造血干细胞移植被治愈，而部分患者对现有治疗手段反应不佳而迅速进展并在诊断后数月内死亡；遗传学特征方面，AML患者中具有多种细胞遗传学或分子生物学异常，这些遗传学异常或基因突变可能是AML预后迥异的根本原因，也可能成为下一个具有突破性价值的治疗靶点，近年来AML靶向治疗药物也层出不穷。AML在治疗过程中，白血病还会发生克隆演进，给白血病的监测和治疗带来挑战[4]。与疾病的异质性特征相适应的是，AML的治疗策略越来越强调治疗的精准化和个体化，从治疗目标、治疗方案到疾病监测方案都需要根据患者的年龄、身体状态、遗传学特征、预后标志等综合判断[3]。针对特殊生物标志物研发的靶向药物和伴随诊断的出现进一步推动了AML个性化精准治疗的进程，但这无疑在如何更好地兼顾个体精准治疗需求和临床试验效率方面给后续的新药临床研发带来了更大的挑战。本技术指导原则将立足于当前的临床实践，结合AML的疾病特征和近年来新药研发的经验和挑战，就AML新药临床研究的思路和具体设计要素提出观点。在所有AML亚型中，急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）较为特殊，其特有的PML-RARα融合基因，以及全反式维甲酸和三氧化二砷在APL中的广泛应用，使APL成为一种高度治愈型疾病，其诊疗独立于其他AML。因此，本技术指导原则所针对的AML并不包括APL在内。本技术指导原则中的观点和建议仅代表药品审评机构现阶段的考虑，部分内容可能随着临床实践的变化不再适用，供药物研发的申请人和研究者参考，不具有强制性的法律约束力。应用本技术指导原则时，还请同时参考国际人用药品注册技术协调会（TheInternationalCouncilfor Harmonisationof TechnicalRequirementsforPharmaceuticalsforHumanUse，ICH）和其他国内外已发布的相关技术指导原则。二、首次人体试验（一）受试者要求传统抗肿瘤药物首次人体（FirstinHuman，FIH）试验的主要目的是对药物的安全耐受性和药代动力学、药效动力学特征等进行初步研究，确定药物的最大耐受剂量（maximumtolerateddose，MTD）[5]或初步确定推荐给药方案。由于对药物的人体活性特征和/或毒性特征毫无经验，首次人体试验的剂量递增过程中，低剂量组的受试者不可避免地会接受无效或低效剂量，而高剂量组则有可能在无增效的情况下承担不必要的毒性风险。因此，在肿瘤患者中开展的FIH试验，尤其是以确定MTD为目的的剂量递增阶段，原则上应该选择经所有适宜的现有治疗手段充分治疗但仍难治或复发的患者[6]，以尽量降低加入FIH试验给患者造成的治疗利益受损。对于伴随不良预后因素或存在高风险遗传学异常的患者，研究者可能因为预计这些患者对现有治疗手段反应不佳，而判断加入某种新机制的药物试验更符合其治疗利益，但应该在知情同意的过程中充分告知患者加入FIH试验的风险，以及试验之外患者可获得的其他治疗选择和潜在获益。非细胞毒性的靶向治疗药物在经过谨慎评估后，可能选择健康受试者作为FIH试验的研究对象，其优势是可以排除原发病对治疗毒性判断带来的干扰，减少肿瘤患者进入低剂量组接受无效治疗的风险。如果可以通过相关性良好的药效学指标对不同暴露水平的抗肿瘤活性加以预测，还可以为优化肿瘤患者首次临床试验的剂量设置提供相当有价值的设计依据，在提高整体研发效率的同时也进一步保障了患者的利益。在健康受试者中开展FIH试验，应遵循相应的指导原则[7]，首先进行单次给药剂量递增，并且谨慎评估在健康受试者中进行多次给药剂量递增的必要性和安全性，鼓励申请人在递交临床试验申请前与药审中心就是否可在健康受试者中开展AML新药FIH进行沟通交流。（二）剂量限制性毒性定义的特殊性剂量递增研究中应定义剂量限制性毒性（Dose-limiting toxicities，DLTs），并明确DLTs在剂量递增决策过程中的作用。通常将DLTs分为血液系统毒性和非血液系统毒性，只有不能排除与治疗存在相关性的毒性事件才被计为DLTs。AML的疾病特征决定了相当一部分患者存在骨髓增生低下和/或外周血细胞计数减少，在判断血液系统DLTs时需首先排除原发病的影响，在受试者的白血病仍处于活跃状态时无法进行血液系统DLTs的评估。常规的DLTs观察周期为一个治疗周期（21-28天），这意味着如果受试者在接受第一个治疗周期时白血病不能得到控制，就无法通过该名受试者获得药物血液系统毒性的相关信息。为了克服这一问题，建议在获得骨髓无白血病状态（骨髓原始细胞比例＜5%）的患者中，适当延长血液系统DLTs的观察时长（如延长14天），根据其外周血细胞的恢复、变化和相关临床事件的发生情况综合判断药物的血液系统毒性。在定义血液系统DLTs的毒性级别和持续时间时，应该综合考虑药物的作用机制（细胞毒性药物、毒性相对较低的小分子靶向药物、抗体偶联药物或单克隆抗体等）、治疗目标（深度缓解/治愈、维持治疗、改善输血需求或姑息地延长生存时间等）、预期的治疗方案（不间断长期治疗、周期性间歇性治疗、高强度冲击式治疗等）等。例如，毒性相对较低的口服小分子靶向药物，通常采用不间断长期治疗的院外给药方案，相比细胞毒性药物的高强度冲击式治疗方案，定义DLTs时允许治疗期间发生的毒性往往级别更低，持续时间也更短；而对于通常采用冲击式治疗的细胞毒性药物，治疗毒性导致的下一次治疗延迟会对治疗获益产生非常明确的影响，但目标患者对治疗毒性的耐受性也更好，则可以采用更高级别的血液系统毒性定义DLTs，以下一治疗周期的延迟时长作为毒性持续时间的评价标准。（三）评估AML作为首个人体试验目标人群的合理性正如本章“(一)受试者要求”所述，FIH试验通常应纳入对所有现有治疗手段均反应不佳的末线患者，而复发难治性AML通常进展迅速，如果原发病不能在1-2个治疗周期内得到控制，患者可能在数月甚至数周内因并发症或治疗无效无法继续接受试验用药而退出，这显然对FIH试验的推进是十分不利的。尽管在入选标准中会对患者的预期生存时间提出要求，但预期与实际情况不符的现象在AML患者中时有发生，不利于安全耐受性、药代动力学、药效动力学数据的收集与分析，也不利于做出准确的剂量递增决策。此外，对于复发难治性患者，靶向药物或其他疗效尚不明确的创新药，除了用作维持治疗外，一般不主张单药使用，大多与去甲基化药物或化疗药物联合[8]。但是FIH试验需要首先对单药进行评估，在对单药的药代动力学、药效动力学、安全性和耐受性特征有充分了解后再启动联合用药的临床研究[9]。因此，研发人员应该充分评估将AML患者作为FIH试验目标人群的可操作性和研究风险，在药物机制和临床前药效学研究结果允许的情况下，首先考虑在其他肿瘤患者中开展单药剂量递增研究，可能是更为安全高效的研发计划。（四）其他考虑如果在AML患者中完成了首个单药剂量递增研究，随后计划开展其他适应症的临床试验，必须关注AML试验所反映的耐受性和安全性结果是否可直接外推至其他适应症人群。如前文所述，由于原发病对骨髓功能的影响，AML患者并不是判断药物血液系统毒性的敏感人群；而低剂量组的患者很可能因为缺乏治疗反应导致的出血、感染、严重贫血等并发症过早退出研究，无法充分反映甚至掩盖药物的非血液系统毒性。因此，在根据AML适应症的剂量递增研究结果拟定其他适应症临床试验中的剂量探索计划时，应充分评估AML研究中原发病给不良事件与治疗相关性判断带来的干扰，以及适应症之间的差异给安全剂量范围和/或推荐剂量造成的影响。三、治疗策略的探索创新药的早期探索研究绝不应该仅关注药物的剂量，而应该以形成完整的治疗策略为探索目标。治疗策略的涵义非常丰富，包括优势人群及其判定的方法，最佳的给药剂量和给药频率，单药治疗还是联合用药，定位于诱导治疗、巩固治疗还是维持治疗，采用长期持续治疗、周期性间歇性治疗还是短期内高强度冲击式治疗，治疗过程中的监测方案，停药时机等多个维度的内容。针对AML的高异质性，治疗策略应服务于治疗目标，在不同的患者人群中可能有所差异。为了拟定合理的治疗策略，建议在初步确定了推荐剂量或剂量范围后，在概念验证阶段采用随机对照的研究设计，对不同的治疗策略进行安全性和有效性的比较分析，以弥补剂量递增过程中观察时间过短和样本量有限的局限性。（一）考虑年龄的影响抗肿瘤创新药的早期研究通常会选择相对年轻或体力状况评分较好的患者进行剂量探索，所得出的推荐剂量/给药方案在用于高龄患者或体能状态较差患者时，治疗风险很可能会增加并进一步影响到最终的获益风险评价。AML的发病年龄跨度很大，相当一部分患者为75周岁以上的高龄患者，申请人应该尽早关注老年患者与年轻患者在药物暴露和安全耐受性方面的差异，在进入关键性注册研究之前明确高龄患者是否需要在推荐方案的基础上进行剂量调整。尤其对于以不适合强化疗方案人群为目标适应症的治疗方案，建议申请人在获得II期推荐剂量后，在剂量探索阶段纳入一定比例的高龄患者。大约5%的AML发生在18周岁以下的儿童和青少年人群[1]，因此监管机构鼓励申请人在成人患者中获得了可初步预测新药治疗潜力的安全有效性数据后，积极考虑尽早启动儿童和青少年患者中的剂量探索和/或概念验证研究。（二）确定“治疗无效”的定义在给药方案的探索过程中，应关注“治疗无效”定义的确定。对于相对年轻（年龄＜60岁）的患者或身体状态较好且预后良好的老年患者，仍然以诱导缓解为直接的治疗目标，传统的高强度化疗方案下，通常将标准诱导方案治疗1-2个周期后未达到完全缓解（complete remission，CR）或外周血细胞未完全恢复/部分恢复的CR判定为治疗无效[8]，治疗无效的患者应及时转换治疗方案。但是部分新药可能需要更长的治疗时间才能达到最佳的缓解状态，因此在早期探索的过程中应该根据患者接受新药/新方案治疗后出现治疗反应的规律确定治疗无效的定义。对于高龄（年龄≥75岁）患者或者其他不能耐受强化疗的患者，通常以控制疾病、改善症状并延长患者有质量的生存时间为治疗目标，而非在短期内实现缓解，因此在探索阶段应针对“治疗持续一定时长未获得预期的治疗反应且继续治疗获益可能性极小”这一问题进行充分分析，初步确定在没有观察到治疗反应但也没有出现疾病进展的情况下，推荐的最长治疗持续时间。（三）探索合理的监测计划创新药物的治疗策略往往和传统的化疗方案有很大区别，临床实践中常用的监测计划可能不适用于接受新药治疗的患者。新药临床研究中骨髓和外周血的监测频率可以相对较高，例如缓解前及缓解后一段时间内（如3个月内）至少每月进行1次骨髓形态学检查，每周进行1-2次血常规和外周血形态学检查；随着临床数据的积累，再结合药物治疗后发生缓解的一般规律，以及缓解后复发的高危时间段调整监测计划。（四）关注生物标志物针对具有特定生物标志物的患者开展临床研发的创新药物，应该在治疗策略的探索过程中重点探索生物标志物的状态与治疗反应的相关性。应根据研究结果确定后期的研发方向，并结合临床实践中是否具有对生物标志物进行广泛检测并获得可靠结果的能力，确定是否需要进行伴随诊断的同步研发。四、有效性终点AML临床试验中与抗肿瘤疗效相关的有效性终点，包括缓解率、时间相关指标和症状终点等，遵循抗肿瘤药物临床试验终点的一般原则和定义[10]，本技术指导原则将重点讨论AML有效性评价中具有适应症特点的内容。（一）缓解和复发AML的形态学缓解应采用临床实践中广泛应用且有充分循证依据支持的评价标准，关键性注册研究中与疾病缓解评价相关的骨髓和外周血涂片检查应采用中心实验室的结果。方案中应明确与疾病状态评价相关的骨髓评估和外周血检查的访视计划，说明用于确定疾病缓解的骨髓检查和外周血检查之间允许的最长时间间隔（原则上应该在同一天采集样本，特殊情况下最长间隔时间不应超过3天）。完全缓解（Completeremission，CR）：需满足以下所有条件：骨髓涂片检查原始细胞比例＜5%；外周血涂片检查未见原始细胞；没有髓外病灶；外周血中性粒细胞绝对值≥1.0×109/L（1000/μL）；外周血血小板计数≥100×109/L（100,000/μL）；疗效评价前7天内未注射粒细胞集落刺激因子注射且未接受血小板输注治疗。以获得支持CR骨髓检查结果的取样日期作为达到CR时间。外周血细胞未完全恢复的完全缓解（Completeremissionwithincompletehematologicalrecovery，CRi）：其他条件均满足CR，但患者仍存在中性粒细胞减少（外周血中性粒细胞绝对值＜1.0×109/L）或血小板减少症（外周血血小板计数＜100×109/L）。对于接受强化疗或计划接受造血干细胞移植的患者，诱导缓解达到CRi即可满足进入巩固化疗或造血干细胞移植前化疗，这种情况下CRi可以与CR进行合并统计。创新药应该在探索研究阶段对首次实现缓解时被评价为CRi的患者进行持续随访，评价其在长期生存相关指标方面与CR患者是否存在差异。以获得支持CRi骨髓检查结果的取样日期作为达到CRi时间。外周血细胞部分恢复的完全缓解（Completeremission withpartialhematologicalrecovery，CRh）[6,14]：其他条件均满足CR，但患者的外周血中性粒细胞绝对值和血小板计数仅部分恢复，外周中性粒细胞绝对值≥0.5×109/L（500/μL）且血小板计数≥50×109/L但未达到CR所需水平。在毒性相对较低的创新药物或非骨髓抑制性治疗方案的疗效评价中，CRh比CRi更适宜被纳入复合性完全缓解率的计算。达到CRh的患者不再被重复计为CRi者。创新药应该在探索研究阶段对首次实现缓解时被评价为CRh的患者进行持续随访，评价其在长期生存相关指标方面与CR患者是否存在差异。以获得支持CRh骨髓检查结果的取样日期作为达到CRh时间。部分缓解（Partialremission,PR）[14]：满足以下条件者可以被判断为PR：满足CR的其他所有血液学标准；骨髓原始细胞比例降低至5%-25%；骨髓原始细胞相比治疗前降低比例至少达到50%。PR作为一种缓解分类仅适用于早期临床试验中的治疗有效性分析。治疗无效（Treatmentfailure）：治疗持续一定时长但未获得预期的治疗反应被判断为治疗无效。如前文所述，治疗无效的具体定义因治疗方案、治疗目标和治疗人群而不同，应该在药物研发的探索阶段形成治疗无效的定义并在开展关键性注册研究前与监管机构达成共识。疾病复发（Diseaserelapse）：血液学复发是指患者完全缓解（外周血细胞恢复或尚未恢复）后，骨髓形态学检查提示骨髓有核细胞中原始细胞比例重新升高至≥5%，或者外周血再次出现原始细胞；髓外复发是指患者出现髓外病灶。血液学复发和髓外复发都应该被判定为AML疾病复发。当患者获得CR/CRi/CRh后，骨髓和外周血形态学检查的频率会下降，发现患者复发的时间可能明显晚于实际的复发时间。因此，建议在临床试验中采用略高于临床实践中的监测频率，且监测计划应该符合药物治疗后的反应规律。确定患者发生疾病复发后，应该以首次发现复发相关的症状、体征或实验室检查异常的日期为疾病复发时间。微小残留病（Minimalresidualdisease，MRD）：建议在所有获得CR/CRi/CRh的患者中进行MRD监测。由于AML的分子学特征存在高度异质性，给临床试验中进行标准化MRD监测带来了困难。在方法学的选择上，多参数流式细胞术（Multiparametric FlowCytometry，MFC）可以适用于所有患者的MRD监测，但是对标本的保存及时效和技术人员的专业性要求较高；定量聚合酶链式反应（quantitative polymerasechainreaction，qPCR）操作相对简单，但只适用于具有1个或多个可作为检测靶标的分子学异常的患者（大约占AML患者的40-60%）。考虑到现阶段二代测序（Next generationsequencing，NGS）用于AMLMRD监测尚不成熟，可以在临床试验中探索性应用，而不建议将NGS的MRD检测结果作为主要分析的依据。现阶段，如何基于AML患者的MRD水平进行预后判断和临床决策并没有形成完全统一的共识。在临床研究中进行CR/CRi/CRh的缓解深度评估或进行预后分层时，当前药品注册研究中可接受的界值如下[11]：①采用MFC时，免疫表型异常细胞在CD45阳性细胞中占比≥0.1%被判断为MRD阳性，报告不可检出MRD（uMRD）时应至少检测500,000个CD45阳性细胞；②采用qPCR时，3次复制中至少2次的循环阈值（Cycling threshold，Ct）＜40被判断为MRD阳性；③采用qPCR时，检测到的管家基因至少达到10000个拷贝时，3次复制中至少2次的Ct≥40可报告为uMRD；④MRD复发被定义为达到uMRD后转为MRD阳性。临床试验里采用的MRD监测方法可能具有高于上述定义需求的敏感性，可以实际的定量下限（lowerlimitof quantification，LLOQ）和检测下限（Lowerlimitof detection，LLOD）作为uMRD的阈值进行额外的分析。MRD的检测报告应该提供实际的定量数据，并提供LLOQ和LLOD作为解读的参考数据。应选择在应用流式细胞术和/或qPCR进行AML的MRD检测方面具有成熟经验的实验室作为中心实验室。无论采用MFC还是qPCR，都推荐使用骨髓标本，并且建议采用骨髓穿刺成功后第一次抽吸或最初抽吸获得的标本。其他MRD检测的方法学要求，可参考药审中心此前发布的急性淋巴细胞白血病MRD技术指导原则中相关章节[12]。拟定MRD监测计划时，应针对疾病发展、复发过程中可能出现的克隆型转变提出合理的应对方案。怀疑因骨髓处于造血恢复期或代偿性造血导致MRD假阳性时，可在4周内复查确认。在临床研究中，积极探索MRD对预后判断和治疗决策的价值。在计算uMRD率时，应提供以所有接受治疗者（随机对照试验中所有被随机的患者）作为分析集的计算结果。（二）时间相关指标缓解持续时间（Durationofremision，DOR）：获得CR/CRi/CRh的患者进入DOR的分析集。定义为从确定缓解之日起至疾病复发或任何原因的死亡（以最早发生的事件为准）之日的时间。应针对最佳缓解为CR、CRh和CRi的患者分别计算DOR。如果CRi或CRh在后期转为CR，则将确定CRi或CRh的日期作为DOR的起点。对于获得uMRD的患者，应评估其uMRD持续时间,从首次uMRD之日至MRD复发、或疾病复发、或任何原因的死亡（以最早发生的事件为准）的时间。如果在诊断MRD复发前已经出现了疾病复发，则疾病复发当日也是MRD复发的时间。无事件生存期（Event-freesurvival，EFS）：定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至治疗无效、或疾病复发、或任何原因的死亡（以最早发生的事件为准）之日的时间。考虑到不同的治疗方案下判断治疗无效的时间限制可能会有所不同，治疗过程也可能因为不良事件、治疗周期延长等原因导致骨髓检测的时间后移，为了避免这些原因带来的偏倚，当EFS事件为“治疗无效”时，EFS按1天计（即以接受治疗或随机之日作为事件发生时间）进行主要分析。为了更全面地进行评估，可以判定治疗无效的实际日期、治疗结束之日、或起始下一线抗白血病治疗分别作为治疗无效的EFS结束时间进行敏感性分析。无复发生存期（Relapse-freesurvival，RFS）：可作为已经达到完全缓解的患者接受巩固治疗或维持治疗的研究终点。定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至疾病复发或任何原因的死亡（以最早发生的事件为准）之日的时间。总生存期（Overallsurvival，OS）：定义为从首次接受治疗之日（随机对照研究中为随机之日）至死亡之日的时间。建议将死亡原因按照疾病相关、治疗相关和其他原因进行区分进一步对OS数据进行分析，对于高龄患者则需要考虑预期寿命对OS的影响。（三）其他考虑输血改善（Transfusionreduction）：AML患者因为骨髓造血功能障碍引起的外周血细胞减低，相当一部分患者需要频繁输血。抗肿瘤治疗的同时可降低患者的输血需求，是一种可有效提升患者生活质量并具有临床价值的获益，可以作为抗肿瘤治疗获益评价的支持性依据。在评价输血改善时，提出具有临床意义的改善目标，例如由输血依赖转为在一定时间或更长时间内无需输血。应根据改善目标对治疗前的输血记录进行全面的收集整理，包括输血量、输血时间和输血前后的血红蛋白和/或血小板水平，在进行治疗前后的输血需求比较时应该考虑采用相同的输血指征。新的抗白血病治疗：患者若在未出现疾病复发和治疗无效的情况下，接受了新的抗白血病治疗，应该考虑这类新的抗白血病治疗作为伴发事件的影响,提出合理的解决策略。关键性注册研究需尽可能避免患者“在未出现疾病复发和治疗无效时接受新的抗白血病治疗”，应提供将上述情形作为事件处理的DOR、EFS和RFS分析结果。造血干细胞移植（hematopoietic cell transplantation，HCT）：身体状态允许的情况下，诱导缓解后接受HCT是被推荐的治疗方案之一。在对上述时间相关指标进行评价时，应该考虑HCT作为伴发事件的影响，提出合理的解决策略。五、开展关键性研究前应具备的条件进入关键性注册研究前，临床研究数据应该足以支持关键性注册研究的设计，至少从以下方面进行评估：（1）稳健的药代动力学数据；（2）推荐剂量、给药策略及充分的支持性依据；（3）按照后文第六章“（二）人群定义”中提出的人群分类，目标人群在推荐给药方案下有足够数量受试者接受治疗，可以通过缓解率、缓解持续时间或EFS/OS数据确定优势人群和治疗获益程度；（4）在前期探索的过程中，原则上应该遵循从末线向前线逐步推进的研发规律。即使最终确定首个关键性注册研究将在新诊断患者中开展，也应该提供治疗末线人群的有效性和安全性数据。（5）若关键性注册研究将采用联合用药方案，前期探索过程中应该在进入联合用药研究前首先确定单药的治疗潜力和安全耐受性，并获得联合方案的推荐剂量依据。若拟采用联合标准治疗方案或与其他未获批AML适应症的新药联合方案开展关键性注册研究，前期应开展析因研究，且前期析因结果将影响关键性注册研究对照组的设置要求。（6）现有数据是否表现出需要关注的安全性问题，在有额外严重安全性风险担心时应适当扩大探索期间的样本量；（7）如果是境内外同步研发的药物，应有充分的中国患者（亚裔患者）数据支持种族敏感性分析结论。六、关键性注册研究的设计要素本章的内容主要针对关键性注册研究。探索性研究应该与关键性注册研究有良好的延续性，且其研究结果互为支持，因此在设计探索性研究时也可以参考本章提出的定义和要求。（一）基线评估患者病史及症状体征[13]：血液病史（包括骨髓增生异常综合征、骨髓增殖性肿瘤等）；诊断AML前的细胞毒性药物或骨髓毒性药物治疗史；是否合并严重的心肺疾病，是否合并肝肾功能不全；有无髓外浸润；相关家族史。无论是新诊断还是复发难治的患者，在进入临床试验前，都应该进行以下AML诊断相关实验室检查[13,14]：骨髓和外周血形态学检查明确有核细胞中的原始细胞占比；免疫表型分析；细胞遗传学染色体核型分析；分子学检测，至少应获得与AML分型、危险度分层、预后判断相关的基因相关信息，根据临床试验的需要获得对治疗方案选择有意义的基因相关信息。针对特定生物标志物开发的创新药物，建议以中心实验室对生物标志物的检测结果作为判断患者是否符合入选标准的依据或当地实验室检测结果的复核依据。患者预后和评估：从患者相关因素和疾病相关因素判断患者是否具有不良预后因素[13,14]，根据细胞遗传学和分子遗传学检测结果确定患者的预后危险度分层。若患者为非初治患者，还应收集与之前AML诊断与治疗相关的信息，尽量包括与上述进入临床试验前基线评估所需要的信息一致的病历记录。应详细收集患者的所有AML治疗方案和治疗反应相关信息，历次判断缓解和复发的检查结果，如果有缓解后的MRD监测也应一并收集。（二）人群定义1.新诊断患者应该采用目前临床实践中广泛接受的诊断标准确诊AML。按照患者的年龄和基础条件区分为可接受或耐受标准强化疗方案和不可接受或不能耐受强化疗方案的两个人群。判断患者是否可接受强化疗方案的方法和标准并不唯一[15-18]，如果计划将这类患者纳入临床研究，应该提供具体的评价标准作为筛选或分层的依据，综合患者的年龄、体能、认知能力、合并症、预后因素、前期血液病史和是否为治疗相关性/继发性AML进行评估。一般而言，认为以下人群为不适合接受强化疗方案的AML患者：年龄≥75岁；或年龄在60-75岁范围内但是合并存在以下情况之一：①ECOG评分≥2分；②合并严重的心肺疾病、中重度肝肾功能不全（应提供具体标准和说明）。2.一线治疗后远期复发的患者（下文简称复发性AML）指经过一线标准治疗后达到CR/CRi/CRh且缓解持续时间超过12个月，外周血再次出现白血病细胞或骨髓中原始细胞≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因）或髓外出现白血病细胞浸润的患者[8]。3.难治性AML患者指符合以下一项的患者[8]：①经过标准方案治疗2个疗程无效的初治病例；②CR/CRi/CRh后经过巩固强化治疗，12个月内复发者；③CR/CRi/CRh后12个月后复发但经过常规挽救治疗无效者；④2次或多次复发者；⑤不能耐受强化疗的患者在接受低强度方案持续治疗期间发生疾病进展者；⑥髓外白血病持续存在者。HCT是AML一线诱导治疗或挽救治疗达到CR/CRi/CRh后的推荐治疗手段之一，不应该被单独计为一线。4.处于缓解中的患者维持治疗用药/方案会选择处于首次和/或二次CR/CRi/CRh的患者开展临床试验，根据研究目的和需要定义患者的MRD水平。原则上，应该在上述人群中分别开展关键性注册研究。当目标人群为具有某种生物学特征的患者时，也建议参考上述人群分类选择相应的患者（例如FLT3突变阳性的新诊断患者、IDH1突变阳性的复发/难治性患者）分别开展关键性注册研究。（三）疗效终点与对照选择肿瘤的治疗目标非常明确，即延长患者的OS以不断趋近于一般人群的预期寿命，或者通过延长患者的EFS/RFS以实现治愈或获得接受更多抗肿瘤治疗的机会，因此在研发新药/治疗方案时应该相比现有治疗手段具有符合上述治疗目标的优势。新的治疗不应该牺牲患者的生存机会，抗肿瘤新药的关键性注册研究原则上不采用非劣效设计，且需选择目前普遍可获得的最佳治疗方案作为对照。关键性注册研究选择的主要疗效终点应与治疗目标相符，选择能直接代表临床获益的临床终点，或选择已证明与临床获益具有明确相关性的替代终点。在不同人群中，和不同机制的药物间，替代终点与主要终点的相关性很可能存在差异，若选择非OS的研究终点作为关键性注册研究的主要终点，应提供前期研究数据或历史数据说明研究终点与OS之间的相关性，并且将OS作为共同主要疗效终点或关键次要疗效终点，支持上市许可申请的数据中必须包含可证明OS获益趋势的有效性数据。对照方案的选择会随着临床实践的变化不断调整，原则上应该选择已被公认为标准治疗的方案/药物，或临床实践中被广泛推荐应用的最佳治疗方式/药物[19]。如果目标人群的标准治疗方案非常明确，应该选择标准治疗作为对照组；如果对最优方案有争议存在多种无优劣之分的推荐方案，对照治疗可以是这些推荐方案中有代表性的一种，也可以是其中多种由研究者选择；如果临床实践中根据患者的疾病状态或生物学特征选择不同的治疗方案，对照治疗应该反映这种实际情况，并在方案中明确具体的选择依据；如果现阶段仍然缺乏有效的治疗手段，或通常建议姑息治疗，对照组也可以是最佳支持治疗。境内外临床实践中相似AML人群的标准治疗或推荐治疗方案可能存在差异，在开展国际多中心临床研究时需考虑临床实践和药物可及性的区域间差异。基于当前的临床实践，有以下具体考虑：1.新诊断患者①适合接受标准强化疗方案的患者（＜60岁；或60-75岁体能良好，无主要伴随疾病且无不良预后因素）：这部分患者以治愈为目的，应该以标准的强化疗方案（诱导+巩固±维持）为对照，以OS为主要疗效终点开展优效研究。②不适合接受强化疗方案的患者：这部分患者以维持生命为治疗目的，已有标准治疗手段，中国当前较主流的治疗方案是去甲基化药物（阿扎胞苷、地西他滨）或低剂量阿糖胞苷。应与标准治疗方案开展随机对照研究，以OS为主要疗效终点开展优效研究。2.复发性AML患者一线标准治疗后远期复发的患者有多种挽救化疗方案供选择，仍然以达到完全缓解提供移植机会为治疗目的。该人群中的关键性注册研究应该设计为随机对照研究，以推荐的挽救化疗方案为对照，以OS作为主要疗效终点开展优效研究。3.难治性AML患者该患者人群预后差，且目前治疗手段非常有限。如果单药的前期数据表现出显著优于历史对照或现有治疗手段的有效性，可以考虑开展以完全缓解率为主要疗效指标的单臂研究作为关键性注册研究。若为联合方案，应开展析因研究，关键性注册研究建议开展随机对照研究，以联用的基础治疗或现有最佳支持治疗为对照，以OS作为主要疗效终点开展优效研究。4.处于缓解中的患者在已经通过前期治疗获得缓解的患者中开展维持治疗方案或与移植方案相关的关键性注册研究时，可以考虑选择RFS作为主要疗效终点开展优效研究，评估维持治疗对于延长缓解持续时间和提高治愈率方面的价值。但此时需要格外关注额外的治疗是否给已经获得缓解（无论标准方案中是否需要接受维持治疗）的患者带来不必要的安全性风险，即使一部分患者的RFS得到延长，也可能因为治疗毒性降低了生存期和生活质量的获益。对于建议以OS作为主要疗效终点的人群，申请人如果计划以OS之外的研究终点（例如EFS、CR率等）作为关键性注册研究的主要疗效终点，或以期中分析作为递交上市许可申请的主要分析结果，建议在开展研究之前与审评部门进行沟通交流，并提供前期临床研究数据作为依据。此外，部分用于AML的药物并非以抗白血病、推迟疾病进展或延长生命作为直接的治疗目的，而是通过改善血液学指标达到降低患者的输血需求和提高患者生活质量的目标，或以提高移植成功率为用药目标，此时可以不按传统的抗AML药物设计确证性研究。七、伴随诊断AML患者中发现了多种细胞遗传学异常和分子遗传学异常，这些生物学特征对患者的预后判断和治疗方案选择都具有重要意义。因此在新药研发的过程中，越来越多的药物通过患者的生物学特征进行人群的筛选或分层，部分药物还以特定的生物标志物作为治疗的靶标，这些研发策略都有助于异质性很强的AML逐步实现个体化精准治疗，是监管机构所鼓励的。因此，对关键的生物标志物进行标准化检测并提供准确的结果，在精准识别可对新方案或新药物产生预期反应的患者过程中非常关键，也是准确判断入组患者预后危险度的重要手段。在临床研究期间，应该积极推动伴随诊断试剂的同步研发，在进入关键性注册研究前基本确定拟用于支持药物上市的伴随诊断试剂，且关键性注册研究中应使用临床前性能充分验证的诊断试剂[20-21]。原则上，药物拟申请适应症为具有某一特殊生物学特征的人群，伴随诊断试剂应与药物同步上市。参考文献1.NationalCancerInstitute.CancerStatFacts:Leukemia—AcuteMyeloidLeukemia(AML)[EB/OL].(2022-05-06)[2022-05-24].https://seer.cancer.gov/statfacts/html/amyl.html.2.PadmakumarD,ChandraprabhaVR,GopinathP,etal.A 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为规范和指导原发性胆汁性胆管炎（PBC）治疗药物临床试验，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则国家药监局药审中心2023年2月10日原发性胆汁性胆管炎治疗药物临床试验技术指导原则一、适用范围本指导原则旨在为原发性胆汁性胆管炎（primarybiliary cholangitis，PBC）治疗药物的研发提供技术指导。本指导原则适用于化学药品和治疗用生物制品的药物研发，仅作为推荐性建议。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他境内外已发布的相关指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、概述本指导原则主要讨论PBC治疗药物研发中临床试验设计的重点关注内容。关于临床试验设计或统计学分析的一般性问题可参考相关指导原则。（一）适应症特点原发性胆汁性胆管炎曾被称为原发性胆汁性肝硬化（primarybiliarycirrhosis，PBC），是一种以肝脏为主要靶器官的自身免疫性胆汁淤积性疾病，呈慢性进展性，主要病理改变为肝内小叶间胆管非化脓性炎症，最终导致肝纤维化及肝硬化，发病机制尚不完全清楚。主要发病人群为中老年女性，女性患病数约为男性9倍。PBC是一种全球性疾病，文献报道年发病率为0.23～5.31/10万，患病率为1.91～40.2/10万。一项荟萃分析估算我国PBC患病率为20.5/10万。随着对PBC的认识及临床诊断水平的提高，我国PBC患病率呈上升趋势。该病的特点是血清中高滴度抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibodies，AMA）、胆系酶谱升高及特征性的肝脏病理变化。大多数患者进展缓慢。早期PBC患者多无明显临床症状，部分患者可逐渐出现疲劳和皮肤瘙痒等，随着疾病进展，可出现胆汁淤积以及肝硬化相关的并发症和临床表现，合并其他自身免疫性疾病者，可有相应的临床症状。（二）临床治疗现状及需求PBC的治疗目标在于延缓、阻止、逆转疾病的进展，改善临床结局，包括降低肝硬化及其并发症的发生，降低肝移植的需求，提高存活率，改善生活质量等。熊去氧胆酸（ursodeoxycholicacid，UDCA）是目前全球公认的PBC一线治疗用药，具有改善患者生化指标、缓解病理改变和延缓病程进展的作用，但约40%的患者对UDCA治疗应答不佳。国外有法尼酯X受体激动剂获批用于UDCA应答不佳或不耐受的患者。总体而言，PBC治疗领域药物选择有限，存在较大的临床需求。三、总体考虑药物临床试验的设计基于临床试验目的而定。（一）目标人群临床试验中受试者的具体选择取决于试验药物的预期临床定位。在目前UDCA是唯一一线标准治疗的情况下，PBC患者可以分为未使用UDCA的初治患者和已接受UDCA治疗的患者。其中，已接受UDCA治疗的患者包括UDCA生化应答、应答不佳和不耐受者。临床上部分患者UDCA应答不佳可能是因为UDCA使用剂量不足，因此既往UDCA的治疗剂量非常重要，研究中应预先明确。PBC患者入组临床试验应基于明确的PBC诊断，诊断标准应符合国内外临床诊疗规范。临床试验中入选人群应能够代表目标人群，除PBC特异性自身抗体（AMA/AMA-M2、抗gp120抗体或抗sp100抗体）阳性者外，还需考虑包括PBC特异性自身抗体均为阴性者，具体比例可根据临床流行病学情况合理确定。特异性自身抗体均为阴性者基线入组时必须有肝组织病理学的证据明确诊断。（二）疗效评价1.临床结局评价临床结局终点是PBC疗效评价的硬终点。推荐包括以下事件的复合终点：出现肝硬化失代偿事件（腹水、食管胃底静脉曲张出血或肝性脑病等）、肝细胞癌、肝移植或肝病相关死亡等事件。对于无肝硬化的患者，还包括进展至肝硬化。用于评价肝硬化临床结局的指标包括肝静脉压力梯度（HepaticVenousPressureGradient，HVPG）和肝功能Child-Pugh评分、终末期肝病模型（ModelforEnd-stageLiver Disease，MELD）评分的变化。PBC疾病进展缓慢，许多患者在相当长的观察时间内都没有出现相关的症状或并发症，发展到终末期肝病可能是一个数年到数十年的过程，且在药物有效的情况下会进一步延缓疾病的进展，因此较难在有限的时间跨度内研究长期临床结局。2.生化学评价在自然史和UDCA试验中证明，碱性磷酸酶（ALP）和总胆红素两种生化学指标的下降与临床结局总体改善相关。其他的生化学指标包括：与肝脏炎症/损伤相关的γ-谷氨酰转移酶（GGT）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）；总胆汁酸、反映胆汁酸合成率的胆汁酸前体C4（7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮）；血清免疫球蛋白M（IgM）等。3.影像学评价磁共振弹性成像（MagneticResonanceElastography，MRE）和瞬时弹性成像（TransientElastography，TE）等无创技术可以用于评价肝纤维化改变。影像学指标由于缺乏足够疾病特异的验证数据，且受肝脏炎症、胆汁淤积、操作规范等因素影响较大，目前在临床试验中建议作为协助疗效评价的手段。4.肝组织病理学评价通过组织病理学评估疾病的分期和分级，临床常用的组织学评分系统有Ludwig、Scheuer评分等，建议经过充分评估后选择研究中拟使用的组织学评分系统。早期试验可省略组织学评估；后期临床试验中，建议开展肝组织学评估，可以选择在一定比例的受试者中进行。组织病理学评价质量受多种因素影响，包括活检方式、活检类型（粗针穿刺/楔形活检）、穿刺部位、穿刺针规格以及病理学专家评估等。为保证组织学样本的处理质量，要求严格遵循病理样本标准操作程序（SOPs）。为减少组织病理学评价的差异，病理读片应采用中心阅片，建议由两名以上肝脏病理专家进行双盲读片。肝组织病理学样本SOPs可参考相关指导原则。5.临床症状评价包括对PBC典型症状（瘙痒、疲劳等）以及生活质量的评价。临床试验设计时可根据情况选择经过验证的量表或者开发新的症状评价工具，以下列举了几种常见的症状评估量表，但不代表这些量表均已经过验证。常见的瘙痒评估量表有：视觉模拟量表（VAS）、数值评定量表（NRS）、5-D瘙痒量表、ItchyQoL等。瘙痒影响睡眠质量，因此也可纳入睡眠评估。常见的生命质量评估量表有SF-36等。针对PBC症状评估的特定量表有PBC-40量表，其通过疲劳、瘙痒、全身症状、情绪、社会功能和认知功能6个维度评估患者生活质量，在PBC临床研究中有较广泛的应用。6.其他用于预测PBC临床结局的模型，包括UK-PBC评分、PBCGLOBE评分、梅奥风险评分等。（三）其他考虑既接受传统的临床研发设计，也接受适应性设计等新颖设计。如采用新颖设计，建议与药品监管部门事先沟通。在多区域临床试验中，应关注临床药理和临床实践方面存在的种族差异可能带来的安全性和有效性影响。强烈建议在早期阶段加入全球研发，以保证受试者能够充分代表中国人群。四、临床药理学试验通常，临床药理学试验包括人体耐受性试验、药代动力学（pharmacokinetics，PK）、药效学（pharmacodynamics，PD）和PK/PD试验等。由于治疗PBC的药物多需较长时间给药，因此除非受药物的毒性或药理作用所禁忌，在多次给药耐受性试验中给药的时间应足够支持后期临床试验的开展。对于可能涉及到肝脏代谢或排泄的药物，在早期研发阶段通常应开展肝功能损害对药物PK的影响研究，为后续临床试验中合理的给药方案及剂量调整等提供支持。在药物的早期研发阶段，可以根据情况考虑以生化学指标等作为药效学指标，进行小样本、短疗程的PK/PD评估，全面了解药物的暴露/效应作用特点，为后续临床试验提供指导。早期研发阶段应针对药物处置过程关键环节，如：关键代谢酶或转运体的底物、诱导剂或抑制剂等，参考相关指导原则开展药物相互作用研究。基于群体PK分析也有助于描述已知或新确定相互作用的临床影响，并提供剂量调整的建议。由于女性PBC患病比例较高，早期试验建议考虑到性别因素，同时纳入男性和女性受试者。五、探索性临床试验建议采用随机、双盲、对照设计。可基于前期PK/PD评估结果设置多个剂量组，充分评价药物的量效关系，为后续给药方案的选择提供依据。疗效指标可参考确证性临床试验部分。研究时间取决于药物的作用机制、安全性和对于所选疗效指标的预期作用。对于改善疾病病程的试验药物，一般为12～24周。对于缓解PBC瘙痒症状的试验药物，探索阶段的重要内容必要时应包括症状评价工具的开发和验证。六、确证性临床试验根据PBC当前诊疗和药物研发情况，将试验药物临床定位分为3类并分别阐述：用于替代一线治疗、用于一线治疗应答不佳或不耐受的患者、用于缓解PBC瘙痒症状。（一）用于一线治疗应答不佳或不耐受的患者1.总体设计随机、双盲、安慰剂或阳性对照设计。目前一般推荐安慰剂对照，如选择阳性对照，对照药应具备充分的疗效基础（包括对临床结局的改善）和可接受的安全性。对于UDCA应答不佳的患者，应在UDCA的基础上进行加载治疗，UDCA治疗剂量应在研究中预先明确；对于UDCA不耐受的患者，试验药物为单药治疗。2.受试者纳入对UDCA应答不佳的患者，也可同时纳入不耐受UDCA治疗的患者。预计不耐受的患者在试验中占少数，应有数据支持两类人群的有效性。入选标准中应明确对UDCA应答不佳的标准，如：使用UDCA治疗至少6个月，ALP≥1.67倍正常上限（upperlimitofnormal，ULN），具体可参考相关临床诊治指南。鉴于在试验过程中出现临床终点事件的可能性很大程度上取决于纳入标准的严格程度，因此可考虑选择以下标准：使用UDCA治疗至少6个月，ALP≥1.67倍ULN且总胆红素>ULN。某些情况下，出于受试者安全性考虑，可能需要设定总胆红素上限。如有充分的理由，可以在UDCA应答标准中增加转氨酶、白蛋白、GGT或梅奥风险评分等要求。临床试验入选人群的性别比例应能够代表目标人群。女性PBC的患病率高于男性，因此临床试验中实际招募到的女性受试者可能占大多数，应有数据支持不同性别亚组与整体人群结果的一致性。3.疗效终点首先推荐以临床结局作为主要疗效终点，确证试验药物对于改善疾病病程和预后的作用。对于已发生肝硬化患者，推荐采用临床结局为主要终点。对于不伴有肝硬化的PBC受试者，考虑到PBC患病率较低，疾病发展缓慢，使用临床结局终点进行研究通常是事件驱动的，研究难度较大，可接受替代终点作为主要疗效终点。替代终点可以选择ALP和总胆红素降低（包括百分比降低以及降低到特定阈值下）的受试者比例，结合所选择的纳入标准，设定主要疗效终点的适当阈值。可接受ALP

各有关单位：为贯彻落实国家市场监督管理总局《医疗器械经营监督管理办法》（国家市场总局令〔2022〕第54号）的要求，进一步加强我市医疗器械经营监督管理工作，保障首都公众用械安全，我局组织修订了《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则》，经2022年第40次局党组会审议通过，现予以印发。新修订《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则》于2023年3月1日起执行。特此通知。北京市药品监督管理局2023年2月1日北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022年修订版）第一章　总则第一条　为了加强医疗器械经营监督管理，规范医疗器械经营活动，保证医疗器械安全、有效，根据《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械经营监督管理办法》，结合我市监管实际，制定本细则。第二条　在北京市行政区域内从事医疗器械经营活动及其监督管理，应当遵守本细则。第三条　根据企业类型和经营医疗器械产品风险程度，对医疗器械经营企业以及为医疗器械注册人、备案人和经营企业专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业（以下简称提供医疗器械运输、贮存服务企业）实施分类分级管理并动态调整。第四条　北京市药品监督管理局负责制定全市医疗器械经营企业和提供医疗器械运输、贮存服务企业监督管理政策，指导、督促各区市场监督管理局开展监督管理工作，组织市级飞行检查，负责医疗器械经营监督管理信息化建设和管理工作，统筹推进医疗器械经营监督管理信息共享。北京市药品监督管理局依法设置或者指定的医疗器械检查、检验、监测与评价等专业技术机构，按照职责分工承担相关技术工作并出具技术意见，为医疗器械经营监督管理提供技术支持。北京市药品审评检查中心负责按照北京市药品监督管理局监督检查工作安排，组织实施对提供医疗器械运输、贮存服务企业的医疗器械经营质量管理规范符合性检查工作，负责对各区市场监督管理局按照医疗器械经营质量管理规范对提供医疗器械运输、贮存服务企业的检查进行技术性指导。区市场监督管理局负责组织开展辖区医疗器械经营企业以及提供医疗器械运输、贮存服务企业的监督管理，实施辖区医疗器械经营许可备案工作，监督辖区经营企业实施《医疗器械经营质量管理规范》。根据辖区监管实际划分监管职责，指导、督促辖区市场监督管理所开展监督检查工作。第五条　医疗器械经营许可和备案等相关信息，应当按照信息公开要求，在北京市药品监督管理局网站予以公开，供申请人和公众查阅。第二章　经营许可与备案管理第六条　从事第二类、三类医疗器械经营的，应当符合《医疗器械经营监督管理办法》第九条规定的条件，经营冷链管理医疗器械的，应配备冷库，冷库容积不得少于20立方米；经营第三类医疗器械的，经营场所面积不得少于30平方米，库房使用面积不得少于40平方米。经营企业贮存医疗器械的库房应当各自独立，不得与其他企业共用库房及设施设备；委托提供医疗器械运输、贮存服务企业的，不视为共用库房。第七条　从事第三类医疗器械经营的，计算机管理系统应当符合《医疗器械经营质量管理规范》及医疗器械唯一标识的有关要求，具体要求见《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》（附件1）。第八条　从事第三类医疗器械经营的，企业应当向所在地区市场监督管理局提出申请，并通过北京市药品监督管理局网站企业服务平台（以下简称企业服务平台）填报《医疗器械经营许可申请表》（附件2）及有关信息，提交符合《医疗器械经营监督管理办法》第十条要求的资料。受理申请的区市场监督管理局应当自受理之日起5个工作日内完成对申请材料的审核，并按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查，并自受理之日起20个工作日内作出决定。需要整改的，企业应当在规定期限内完成整改，并提交整改报告，整改时间不计入审核时限。第九条　从事提供医疗器械运输、贮存服务的，企业应当向所在地区市场监督管理局提出申请，并通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可申请表》（附件2）或《第二类医疗器械经营备案表》（附件3）及有关信息，除提交符合《医疗器械经营监督管理办法》第十条要求的资料外，应提交仓库管理系统、库区温湿度监测系统和运输管理系统等计算机信息管理系统基本情况，提供冷藏、冷冻医疗器械运输的，还应当包括冷链运输管理系统的基本情况。受理申请或备案的区市场监督管理局对从事提供医疗器械运输、贮存服务企业的申请材料进行审核和现场检查，并自受理之日起20个工作日内作出决定。需要整改或补充资料的，企业应当在规定期限内完成，整改或补充资料时间不计入审核时限。提供医疗器械运输、贮存服务企业取得经营方式属于为医疗器械注册人、备案人和经营企业提供医疗器械运输、贮存服务的《医疗器械经营许可证》的，可同时提供第一类、第二类医疗器械运输、贮存服务。第十条　从事第二类医疗器械经营的，企业应当向所在地区市场监督管理局办理备案，并通过企业服务平台填报《第二类医疗器械经营备案表》（附件3）及有关信息，提交符合《医疗器械经营监督管理办法》第十条要求的资料（第七项除外）。受理备案的区市场监督管理局应当场对资料的完整性及内容进行审核，符合规定的予以备案，并在北京市药品监督管理局网站公示经营备案编号。区市场监督管理局应当在完成备案之日起3个月内，按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》的要求，组织实施现场检查。现场检查发现与提交的资料不一致或者不符合医疗器械经营质量管理规范要求的，责令限期改正；不能保证产品安全、有效的，取消备案并向社会公告。第十一条　医疗器械经营企业跨辖区设置库房的，由住所所在地区市场监督管理局按照《国家药品监督管理局关于医疗器械经营企业跨行政区域设置库房办理事项的通告》（2018年第108号）的规定，通报库房所在地设区的市级药品监督管理部门。第十二条　医疗器械经营许可证变更的，应当向发证部门提出《医疗器械经营许可证》变更申请。企业应当在企业服务平台填报《医疗器械经营许可变更申请表》（见附件4），提交《医疗器械经营监督管理办法》第十五条中涉及变更内容的有关资料。变更企业名称、法定代表人、企业负责人、住所事项的，发证部门应当对申请材料进行审核，符合要求的，当场予以变更。变更经营场所、库房地址、经营范围、经营方式事项的，发证部门应当自收到变更申请后对申请材料进行审核，按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查，并自受理之日起5个工作日内作出决定。对于从事提供医疗器械运输、贮存服务的，参照本细则第九条规定的程序开展现场检查。第十三条　第二类医疗器械经营企业的企业名称、法定代表人、企业负责人、住所、经营场所、经营方式、经营范围、库房地址发生变化的，应及时办理变更备案。企业应当在企业服务平台填报《第二类医疗器械经营备案变更表》（见附件5），按照本细则第十条提交变更内容的有关资料。备案部门应当对企业提交资料的完整性进行审核，符合规定的，当场予以备案，变更后经营备案编号不变；必要时，可自变更之日起3个月内按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查。现场检查不符合医疗器械经营质量管理规范要求的，责令限期改正；不能保证产品安全、有效的，取消备案并向社会公告。第十四条　《医疗器械经营许可证》有效期届满需要延续的，企业应当按照《医疗器械经营监督管理办法》第十六条的要求提出申请，并通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可延续申请表》（见附件6），向发证部门提交《医疗器械经营监督管理办法》第十条规定的有关资料。发证部门应当自收到延续许可申请后对申请材料完成审核，按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查，并自受理之日起5个工作日内作出决定。对于从事提供医疗器械运输、贮存服务的，参照本细则第九条规定的程序开展现场检查。第十五条　企业不再从事医疗器械经营活动，需要注销《医疗器械经营许可证》或标注《第二类医疗器械经营备案凭证》失效的，应当向原发证部门或备案部门提出申请，并通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可证注销申请表》（见附件7）或《第二类医疗器械经营备案标注表》（见附件8），提交相关证明性资料。企业不存在因涉嫌违法正在被药品监督管理部门或者司法机关调查的情形的，发证部门或备案部门应当依法注销或标注其医疗器械经营资格失效。第十六条　委托提供医疗器械运输、贮存服务企业贮存配送的，在办理医疗器械经营许可或备案时，应当提交与被委托企业签订的含有明确双方质量责任内容的书面协议、被委托企业的《医疗器械经营许可证》或《第二类医疗器械经营备案凭证》复印件，不需提交《医疗器械经营监督管理办法》第十条第一款第（四）项关于库房的相关材料。第十七条　《医疗器械经营许可证》遗失或者损毁的，企业应当通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可证补发申请表》（见附件9），向发证部门申请补发。发证部门应当对申请材料进行审核，符合要求的，予以补发，补发的医疗器械经营许可证编号和有效期与原证一致。《第二类医疗器械经营备案凭证》遗失或者损毁的，企业应当通过企业服务平台填报《第二类医疗器械经营备案凭证补发表》（见附件10），向备案部门办理补发手续。备案部门应当对相关材料进行审核，符合要求的，当场予以补发，补发的第二类医疗器械经营备案凭证编号与原凭证一致。第三章　经营质量管理第十八条　提供医疗器械运输、贮存服务企业除符合《医疗器械经营质量管理规范》的要求以外，还应当满足以下条件：（一）用于提供医疗器械贮存服务的库房使用总面积不得低于3000平方米，可以设置多个分库房，其中主库房使用面积不得低于1500平方米，分库房使用面积不得低于500平方米，并-9-具备与业务范围规模相适应的贮存条件；（二）具备现代物流储运设施设备；（三）具备计算机信息管理系统，至少应当包括仓库管理系统、运输管理系统、温湿度监测系统，提供医疗器械冷链运输服务的，还应当配备冷链运输管理系统。计算机信息管理系统应能对医疗器械的贮存、运输全过程质量信息实行动态管理和控制，对相关数据可进行收集、记录、查询。数据采集应完整、及时、准确，并可制作相关统计报表。具有与委托企业实时同步电子数据的功能，可实现贮存、运输全过程的追溯管理。第十九条　医疗器械经营企业委托提供医疗器械运输、贮存服务企业运输贮存的，委托企业应当承担质量管理责任，可根据经营品种及规模委托不同的企业提供服务，并在《医疗器械经营许可证》或备案信息的库房地址中标注受托企业名称及其仓库地址。对于已中止委托的或委托协议到期未延续的，提供医疗器械运输、贮存服务企业应当于30日内书面告知所在地区市场监督管理局，由所在地区市场监督管理局书面告知委托企业所在地设区的市级药品监督管理部门。第二十条　提供医疗器械运输、贮存服务企业的贮存条件应当与委托贮存品种的条件相匹配，且不得接受其他提供医疗器械运输、贮存服务企业的委托。第二十一条　医疗器械经营企业和提供医疗器械运输、贮存服务企业自行开展运输服务的，应当在医疗器械运输过程中采取有效的质量控制措施，实现医疗器械运输全过程质量可控、可追溯。第二十二条　医疗器械经营企业和提供医疗器械运输、贮存服务企业委托其他具备质量保障能力的承运单位运输医疗器械的，应当建立医疗器械委托运输管理制度和运输质量评审管理制度，与承运单位签订委托协议，明确双方质量责任、操作规程与在途时限等内容，对受托承运单位每年至少开展一次评审，评审内容至少包括运输设备设施、质量管理水平、风险控制能力等，对承运单位评审结果不符合要求的，应当及时采取暂停、终止委托等措施。第二十三条　鼓励提供医疗器械运输、贮存服务企业通过建立信息化系统向全社会实施公示贮存运输服务能力信息，方便医疗器械经营企业查询、合作。第二十四条　医疗器械经营企业和提供医疗器械运输、贮存服务企业运输有特殊温度要求医疗器械的，应当对医疗器械进行妥善包装，并根据距离等因素评估和确定送达期限；根据业务类型、范围和送达时限选择合适的运输工具、运输设备和运输包装。对于冷链管理的医疗器械，运输过程应当符合本细则附录3《北京市冷链医疗器械运输贮存管理检查评定细则》的有关要求，防止脱离冷链。第二十五条　第三类医疗器械经营企业和提供医疗器械运输、贮存服务企业应当建立质量管理自查制度，按照医疗器械经营质量管理规范的要求进行全项目自查，并于每年3月31日前通过企业服务平台向所在地区市场监督管理局提交年度自查报告。年度自查报告至少应当包含以下内容：（一）医疗器械经营质量管理规范年度运行情况；（二）医疗器械产品年度经营情况；（三）进口医疗器械产品经营情况（仅限进口代理商报送）；（四）上一年度医疗器械委托运输、贮存服务业务开展情况（仅限提供医疗器械运输、贮存服务企业）。第二十六条　提供医疗器械运输、贮存服务企业自行停业或恢复经营的，应当于5个工作日内书面告知所在地区市场监督管理局；恢复经营的，应当经现场检查符合要求后，方可开展医疗器械经营业务。第四章　监督管理第二十七条　区市场监督管理局应当对辖区医疗器械经营企业和提供医疗器械运输、贮存服务企业实施分类分级管理，并建立辖区年度医疗器械经营日常监督计划。对辖区企业实施医疗器械经营质量管理规范的情况进行监督检查；对第三类医疗器械经营企业和提供医疗器械运输、贮存服务企业的年度自查报告进行审查；规范企业经营行为，对有不良记录的企业实施重点监管。第二十八条　药品审评检查中心按照《医疗器械经营质量管理规范》《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》对提供医疗器械运输、贮存服务企业实施符合性检查。检查发现存在质量安全风险或者不符合规范要求的，将检查结果书面告知被检查企业。需要整改的，应当明确整改内容以及整改期限，并进行跟踪检查。发现严重违反医疗器械经营质量管理规范，不能保证产品安全有效，可能危害人体健康的，移交区市场监督管理局依法采取暂停提供运输、贮存服务的紧急控制措施。恢复提供运输、贮存服务的，提供医疗器械运输、贮存服务企业应当在完成整改后向所在地区市场监督管理局提出申请，经药品审评检查中心会同区市场监督管理局检查通过后，方可恢复提供运输、贮存服务。区市场监督管理局自行组织对提供医疗器械运输、贮存服务企业实施监督检查的，由区市场监督管理局按照本条第一款和第二款规定依法采取有关措施。第二十九条　有下列情形之一的，区市场监督管理局可增加现场检查频次：（一）上一年度新开办的第三类经营企业和提供医疗器械运输、贮存服务企业；（二）监督检查中发现存在严重问题或限期整改不到位的；（三）未提交年度自查报告或通过审查年度自查报告发现存在重大质量安全风险隐患的；（四）上一年度提供医疗器械运输、贮存服务企业变更计算机系统的。第三十条　区市场监督管理局应当加强对投诉举报较多、监督检查或者其他信息显示存在重大质量安全风险隐患企业的飞行检查。第五章　附则第三十一条　医疗器械经营许可证的编号规则为：京X1药监械经营许XXXX2XXXX3号；医疗器械经营备案的编号规则为：京X1药监械经营备XXXX2XXXX3号。其中：X1为企业所在地区的简称，XXXX2为许可或备案年份，XXXX3为许可或备案流水号。第三十二条　企业同时申请医疗器械经营许可和提供医疗器械运输、贮存服务的，按照提供医疗器械运输、贮存服务企业的审批时限执行。第三十三条　同时申请第三类医疗器械经营许可和进行第二类医疗器械经营备案的，或者已经取得第三类医疗器械经营许可进行第二类医疗器械备案的，可以免予提交相应资料。对于医疗器械经营企业和提供医疗器械运输、贮存服务企业在办理变更经营场所和库房地址时，仅涉及地址名称变更而不涉及实际地址变更的，以及经营企业核减经营范围、经营方式的，可免予现场检查。对于统一采购渠道，采取连锁经营的非法人医疗器械零售连锁企业，不需单独设立质量负责人，可由连锁企业总部统一进行质量管理。第三十四条　医疗器械运输、贮存服务企业的《医疗器械经营许可证》或者《第二类医疗器械经营备案凭证》的经营范围应当注明贮存医疗器械仓库的温度区间。医疗器械仓库应当确保医疗器械贮存温度处于库房温度的区间范围值内，最低温度应当高于或者等于贮存医疗器械说明书、标签标识及产品技术要求的最低温度，最高温度应当低于或者等于贮存医疗器械说明书、标签标识及产品技术要求的最高温度。医疗器械仓储设施控制温度小于或等于10℃的应当按照冷链管理。第三十五条　本细则自2023年3月1日起施行。北京市食品药品监督管理局发布的《北京市〈医疗器械经营监督管理办法〉实施细则（2017年修订版）》同时废止。附件：1.北京市提供医疗器械第三方物流服务企业现场检查评定细则2.医疗器械经营许可申请表3.第二类医疗器械经营备案凭证补发表4.医疗器械经营许可变更申请表5.医疗器械经营许可延续申请表6.北京市冷链医疗器械运输贮存管理检查评定细则7.第二类医疗器械经营备案表8.医疗器械经营许可证补发申请表9.北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则10.第二类医疗器械经营备案标注表11.北京市计算机信息管理系统检查评定细则12.第二类医疗器械经营备案变更表13.医疗器械经营许可证注销申请表14.北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022年修订版）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为全面贯彻落实《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》，根据《中华人民共和国药品管理法》等法律、法规和规章，国家药监局组织制定了《中药注册管理专门规定》，现予发布，自2023年7月1日起施行。特此公告。附件：《中药注册管理专门规定》国家药监局2023年2月10日中药注册管理专门规定第一章　总则第一条　为促进中医药传承创新发展，遵循中医药研究规律，加强中药新药研制与注册管理，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《药品注册管理办法》等法律、法规和规章，制定本规定。第二条　中药新药研制应当注重体现中医药原创思维及整体观，鼓励运用传统中药研究方法和现代科学技术研究、开发中药。支持研制基于古代经典名方、名老中医经验方、医疗机构配制的中药制剂（以下简称医疗机构中药制剂）等具有丰富中医临床实践经验的中药新药；支持研制对人体具有系统性调节干预功能等的中药新药，鼓励应用新兴科学和技术研究阐释中药的作用机理。第三条　中药新药研制应当坚持以临床价值为导向，重视临床获益与风险评估，发挥中医药防病治病的独特优势和作用，注重满足尚未满足的临床需求。第四条　中药新药研制应当符合中医药理论，在中医药理论指导下合理组方，拟定功能、主治病证、适用人群、剂量、疗程、疗效特点和服药宜忌。鼓励在中医临床实践中观察疾病进展、证候转化、症状变化、药后反应等规律，为中药新药研制提供中医药理论的支持证据。第五条　来源于中医临床实践的中药新药，应当在总结个体用药经验的基础上，经临床实践逐步明确功能主治、适用人群、给药方案和临床获益，形成固定处方，在此基础上研制成适合群体用药的中药新药。鼓励在中医临床实践过程中开展高质量的人用经验研究，明确中药临床定位和临床价值，基于科学方法不断分析总结，获得支持注册的充分证据。第六条　中药注册审评，采用中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系，综合评价中药的安全性、有效性和质量可控性。第七条　中药的疗效评价应当结合中医药临床治疗特点，确定与中药临床定位相适应、体现其作用特点和优势的疗效结局指标。对疾病痊愈或者延缓发展、病情或者症状改善、患者与疾病相关的机体功能或者生存质量改善、与化学药品等合用增效减毒或者减少毒副作用明显的化学药品使用剂量等情形的评价，均可用于中药的疗效评价。鼓励将真实世界研究、新型生物标志物、替代终点决策、以患者为中心的药物研发、适应性设计、富集设计等用于中药疗效评价。第八条　应当根据处方组成及特点、中医药理论、人用经验、临床试验及必要的非临床安全性研究结果，综合评判中药的安全性和获益风险比，加强中药全生命周期管理。第九条　注册申请人（以下简称申请人）研制中药应当加强中药材、中药饮片的源头质量控制，开展药材资源评估，保证中药材来源可追溯，明确药材基原、产地、采收期等。加强生产全过程的质量控制，保持批间质量的稳定可控。中药处方药味可经质量均一化处理后投料。第十条　申请人应当保障中药材资源的可持续利用，并应当关注对生态环境的影响。涉及濒危野生动植物的，应当符合国家有关规定。第二章　中药注册分类与上市审批第十一条　中药注册分类包括中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等。中药注册分类的具体情形和相应的申报资料要求按照中药注册分类及申报资料要求有关规定执行。第十二条　中药新药的研发应当结合中药注册分类，根据品种情况选择符合其特点的研发路径或者模式。基于中医药理论和人用经验发现、探索疗效特点的中药，主要通过人用经验和/或者必要的临床试验确认其疗效；基于药理学筛选研究确定拟研发的中药，应当进行必要的I期临床试验，并循序开展II期临床试验和III期临床试验。第十三条　对古代经典名方中药复方制剂的上市申请实施简化注册审批，具体要求按照相关规定执行。第十四条　对临床定位清晰且具有明显临床价值的以下情形中药新药等的注册申请实行优先审评审批：（一）用于重大疾病、新发突发传染病、罕见病防治；（二）临床急需而市场短缺；（三）儿童用药；（四）新发现的药材及其制剂，或者药材新的药用部位及其制剂；（五）药用物质基础清楚、作用机理基本明确。第十五条　对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段的疾病以及国务院卫生健康或者中医药主管部门认定急需的中药，药物临床试验已有数据或者高质量中药人用经验证据显示疗效并能预测其临床价值的，可以附条件批准，并在药品注册证书中载明有关事项。第十六条　在突发公共卫生事件时，国务院卫生健康或者中医药主管部门认定急需的中药，可应用人用经验证据直接按照特别审批程序申请开展临床试验或者上市许可或者增加功能主治。第三章　人用经验证据的合理应用第十七条　中药人用经验通常在临床实践中积累，具有一定的规律性、可重复性和临床价值，包含了在临床用药过程中积累的对中药处方或者制剂临床定位、适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益等的认识和总结。第十八条　申请人可以多途径收集整理人用经验，应当对资料的真实性、可溯源性负责，人用经验的规范收集整理与评估应当符合有关要求。作为支持注册申请关键证据的人用经验数据，由药品监督管理部门按照相关程序组织开展相应的药品注册核查。第十九条　对数据进行合理、充分的分析并给予正确结果解释的人用经验，可作为支持注册申请的证据。申请人可根据已有人用经验证据对药物安全性、有效性的支持程度，确定后续研究策略，提供相应的申报资料。第二十条　作为支持注册申请关键证据的人用经验所用药物的处方药味（包括基原、药用部位、炮制等）及其剂量应当固定。申报制剂的药学关键信息及质量应当与人用经验所用药物基本一致，若制备工艺、辅料等发生改变，应当进行评估，并提供支持相关改变的研究评估资料。第二十一条　中药创新药处方来源于古代经典名方或者中医临床经验方，如处方组成、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致，采用与临床使用药物基本一致的传统工艺，且可通过人用经验初步确定功能主治、适用人群、给药方案和临床获益等的，可不开展非临床有效性研究。第二十二条　由中药饮片组成的中药复方制剂一般提供啮齿类动物单次给药毒性试验和重复给药毒性试验资料，必要时提供其他毒理学试验资料。如中药复方制剂的处方组成中的中药饮片均具有国家药品标准或者具有药品注册标准，处方不含毒性药味或者不含有经现代毒理学证明有毒性、易导致严重不良反应的中药饮片，采用传统工艺，不用于孕妇、儿童等特殊人群，且单次给药毒性试验和一种动物的重复给药毒性试验未发现明显毒性的，一般不需提供另一种动物的重复给药毒性试验，以及安全药理学、遗传毒性、致癌性、生殖毒性等试验资料。本规定所称毒性药味，是指《医疗用毒性药品管理办法》中收载的毒性中药品种。第二十三条　来源于临床实践的中药新药，人用经验能在临床定位、适用人群筛选、疗程探索、剂量探索等方面提供研究、支持证据的，可不开展II期临床试验。第二十四条　已有人用经验中药的临床研发，在处方、生产工艺固定的基础上，存在适用的高质量真实世界数据，且通过设计良好的临床研究形成的真实世界证据科学充分的，申请人就真实世界研究方案与国家药品审评机构沟通并达成一致后，可申请将真实世界证据作为支持产品上市的依据之一。第二十五条　医疗机构对医疗机构中药制剂的安全性、有效性及质量可控性负责，应当持续规范收集整理医疗机构中药制剂人用经验资料，并按年度向所在地省级药品监督管理部门提交医疗机构中药制剂人用经验收集整理与评估的报告。第二十六条　来源于医疗机构制剂的中药新药，如处方组成、工艺路线、临床定位、用法用量等与既往临床应用基本一致，且可通过人用经验初步确定功能主治、适用人群、给药方案和临床获益等的，可不开展非临床有效性研究。如处方组成、提取工艺、剂型、直接接触药品的包装等与该医疗机构中药制剂一致的，在提供该医疗机构中药制剂的药学研究资料基础上，可不提供剂型选择、工艺路线筛选、直接接触药品的包装材料研究等研究资料。第二十七条　申请人可根据具体品种情况，在关键研发阶段针对中医药理论、人用经验研究方案和人用经验数据等，与国家药品审评机构进行沟通交流。第四章　中药创新药第二十八条　中药创新药应当有充分的有效性、安全性证据，上市前原则上应当开展随机对照的临床试验。第二十九条　鼓励根据中医临床实践，探索采用基于临床治疗方案进行序贯联合用药的方式开展中药创新药临床试验及疗效评价。第三十条　鼓励中药创新药临床试验在符合伦理学要求的情况下优先使用安慰剂对照，或者基础治疗加载的安慰剂对照。第三十一条　中药饮片、提取物等均可作为中药复方制剂的处方组成。如含有无国家药品标准且不具有药品注册标准的中药饮片、提取物，应当在制剂药品标准中附设其药品标准。第三十二条　提取物及其制剂应当具有充分的立题依据，开展有效性、安全性和质量可控性研究。应当研究确定合理的制备工艺。应当研究明确所含大类成份的结构类型及主要成份的结构，通过建立主要成份、大类成份的含量测定及指纹或者特征图谱等质控项目，充分表征提取物及制剂质量，保证不同批次提取物及制剂质量均一稳定。第三十三条　新的提取物及其制剂的注册申请，如已有单味制剂或者单味提取物制剂上市且功能主治（适应症）基本一致，应当与该类制剂进行非临床及临床对比研究，以说明其优势与特点。第三十四条　新药材及其制剂的注册申请，应当提供该药材性味、归经、功效等的研究资料，相关研究应当为新药材拟定的性味、归经、功效等提供支持证据。第三十五条　中药复方制剂根据主治的不同，可以分为不同情形：（一）主治为证候的中药复方制剂，是指在中医药理论指导下，用于治疗中医证候的中药复方制剂，包括治疗中医学的病或者症状的中药复方制剂，功能主治应当以中医专业术语表述；（二）主治为病证结合的中药复方制剂，所涉及的“病”是指现代医学的疾病，“证”是指中医的证候，其功能用中医专业术语表述、主治以现代医学疾病与中医证候相结合的方式表述；（三）主治为病的中药复方制剂，属于专病专药，在中医药理论指导下组方。所涉及的“病”是现代医学疾病，其功能用中医专业术语表述，主治以现代医学疾病表述。第三十六条　中药创新药的注册申请人可根据中药特点、新药研发的一般规律，针对申请临床试验、III期临床试验前、申请上市许可等不同研究阶段的主要目的进行分阶段研究。中药药学分阶段研究应当体现质量源于设计理念，注重研究的整体性和系统性。第三十七条　中药创新药应当根据处方药味组成、药味药性，借鉴用药经验，以满足临床需求为宗旨，在对药物生产工艺、理化性质、传统用药方式、生物学特性、剂型特点、临床用药的安全性、患者用药依从性等方面综合分析的基础上合理选择剂型和给药途径。能选择口服给药的不选择注射给药。第三十八条　中药创新药的研制，应当根据药物特点、临床应用情况等获取的安全性信息，开展相应的非临床安全性试验。可根据不同注册分类、风险评估情况、开发进程开展相应的非临床安全性试验。第三十九条　非临床安全性试验所用样品，应当采用中试或者中试以上规模的样品。申报临床试验时，应当提供资料说明非临床安全性试验用样品制备情况。临床试验用药品一般应当采用生产规模的样品。申报上市时，应当提供资料说明临床试验用药品的制备情况，包括试验药物和安慰剂。第四十条　以下情形，应当开展必要的I期临床试验：（一）处方含毒性药味；（二）除处方含确有习用历史且被省级中药饮片炮制规范收载的中药饮片外，处方含无国家药品标准且不具有药品注册标准的中药饮片、提取物；（三）非临床安全性试验结果出现明显毒性反应且提示对人体可能具有一定的安全风险；（四）需获得人体药代数据以指导临床用药等的中药注册申请。第五章　中药改良型新药第四十一条　支持药品上市许可持有人（以下简称持有人）开展改良型新药的研究。改良型新药的研发应当遵循必要性、科学性、合理性的原则，明确改良目的。应当在已上市药品的基础上，基于对被改良药品的客观、科学、全面的认识，针对被改良中药存在的缺陷或者在临床应用过程中新发现的治疗特点和潜力进行研究。研制开发儿童用改良型新药时，应当符合儿童生长发育特征及用药习惯。第四十二条　改变已上市中药剂型或者给药途径的改良型新药，应当具有临床应用优势和特点，如提高有效性、改善安全性、提高依从性等，或者在有效性、安全性不降低的前提下，促进环境保护、提升生产安全水平等。第四十三条　改变已上市药品给药途径的注册申请，应当说明改变给药途径的合理性和必要性，开展相应的非临床研究，并围绕改良目的开展临床试验，证明改变给药途径的临床应用优势和特点。第四十四条　改变已上市中药剂型的注册申请，应当结合临床治疗需求、药物理化性质及生物学性质等提供充分依据说明其科学合理性。申请人应当根据新剂型的具体情形开展相应的药学研究，必要时开展非临床有效性、安全性研究和临床试验。对儿童用药、特殊人群（如吞咽困难者等）用药、某些因用法特殊而使用不便的已上市中药，通过改变剂型提高药物临床使用依从性，若对比研究显示改剂型后药用物质基础和药物吸收、利用无明显改变，且原剂型临床价值依据充分的，可不开展临床试验。第四十五条　中药增加功能主治，除第二十三条和第四十六条规定的情形外，应当提供非临床有效性研究资料，循序开展II期临床试验及III期临床试验。延长用药周期或者增加剂量者，应当提供非临床安全性研究资料。上市前已进行相关的非临床安全性研究且可支持其延长周期或者增加剂量的，可不进行新的非临床安全性试验。申请人不持有已上市中药申请增加功能主治的，应当同时提出同名同方药的注册申请。第四十六条　已上市中药申请增加功能主治，其人用经验证据支持相应临床定位的，可不提供非临床有效性试验资料。使用剂量和疗程不增加，且适用人群不变的，可不提供非临床安全性试验资料。第四十七条　鼓励运用适合产品特点的新技术、新工艺改进已上市中药。已上市中药生产工艺或者辅料等的改变引起药用物质基础或者药物的吸收、利用明显改变的，应当以提高有效性或者改善安全性等为研究目的，开展相关的非临床有效性、安全性试验及II期临床试验、III期临床试验，按照改良型新药注册申报。第六章　古代经典名方中药复方制剂第四十八条　古代经典名方中药复方制剂处方中不含配伍禁忌或者药品标准中标有剧毒、大毒及经现代毒理学证明有毒性的药味，均应当采用传统工艺制备，采用传统给药途径，功能主治以中医术语表述。该类中药复方制剂的研制不需要开展非临床有效性研究和临床试验。药品批准文号给予专门格式。第四十九条　古代经典名方中药复方制剂采用以专家意见为主的审评模式。由国医大师、院士、全国名中医为主的古代经典名方中药复方制剂专家审评委员会对该类制剂进行技术审评，并出具是否同意上市的技术审评意见。第五十条　按古代经典名方目录管理的中药复方制剂申请上市，申请人应当开展相应的药学研究和非临床安全性研究。其处方组成、药材基原、药用部位、炮制规格、折算剂量、用法用量、功能主治等内容原则上应当与国家发布的古代经典名方关键信息一致。第五十一条　其他来源于古代经典名方的中药复方制剂的注册申请，除提供相应的药学研究和非临床安全性试验资料外，还应当提供古代经典名方关键信息及其依据，并应当提供对中医临床实践进行的系统总结，说明其临床价值。对古代经典名方的加减化裁应当在中医药理论指导下进行。第五十二条　鼓励申请人基于古代经典名方中药复方制剂的特点，在研发的关键阶段，就基准样品研究、非临床安全性研究、人用经验的规范收集整理及中医临床实践总结等重大问题与国家药品审评机构进行沟通交流。第五十三条　古代经典名方中药复方制剂上市后，持有人应当开展药品上市后临床研究，不断充实完善临床有效性、安全性证据。持有人应当持续收集不良反应信息，及时修改完善说明书，对临床使用过程中发现的非预期不良反应及时开展非临床安全性研究。第七章　同名同方药第五十四条　同名同方药的研制应当避免低水平重复。申请人应当对用于对照且与研制药物同名同方的已上市中药（以下简称对照同名同方药）的临床价值进行评估。申请注册的同名同方药的安全性、有效性及质量可控性应当不低于对照同名同方药。第五十五条　同名同方药的研制，应当与对照同名同方药在中药材、中药饮片、中间体、制剂等全过程质量控制方面进行比较研究。申请人根据对照同名同方药的有效性、安全性证据，以及同名同方药与对照同名同方药的工艺、辅料等比较结果，评估是否开展非临床安全性研究及临床试验。第五十六条　申请人应当基于临床价值评估结果选择对照同名同方药。对照同名同方药应当具有有效性、安全性方面充分的证据，按照药品注册管理要求开展临床试验后批准上市的中药、现行版《中华人民共和国药典》收载的已上市中药以及获得过中药保护品种证书的已上市中药，一般可视作具有充分的有效性、安全性证据。前款所称获得过中药保护证书的已上市中药，是指结束保护期的中药保护品种以及符合中药品种保护制度有关规定的其他中药保护品种。第五十七条　申请注册的同名同方药与对照同名同方药需要通过临床试验进行比较的，至少需进行III期临床试验。提取的单一成份中药可通过生物等效性试验证明其与对照同名同方药的一致性。第五十八条　有国家药品标准而无药品批准文号的品种，应当按照同名同方药提出注册申请。申请人应当根据其中医药理论和人用经验情况，开展必要的临床试验。第五十九条　对照同名同方药有充分的有效性和安全性证据，同名同方药的工艺、辅料与对照同名同方药相同的，或者同名同方药的工艺、辅料变化经研究评估不引起药用物质基础或者药物吸收、利用明显改变的，一般无需开展非临床安全性研究和临床试验。第八章　上市后变更第六十条　已上市中药的变更应当遵循中药自身特点和规律，符合必要性、科学性、合理性的有关要求。持有人应当履行变更研究及其评估、变更管理的主体责任，全面评估、验证变更事项对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。根据研究、评估和相关验证结果，确定已上市中药的变更管理类别，变更的实施应当按照规定经批准、备案后进行或者报告。持有人在上市后变更研究过程中可与相应药品监督管理部门及时开展沟通交流。第六十一条　变更药品规格应当遵循与处方药味相对应的原则以及与适用人群、用法用量、装量规格相协调的原则。对于已有同品种上市的，所申请的规格一般应当与同品种上市规格一致。第六十二条　生产工艺及辅料等的变更不应当引起药用物质或者药物吸收、利用的明显改变。生产设备的选择应当符合生产工艺及品质保障的要求。第六十三条　变更用法用量或者增加适用人群范围但不改变给药途径的，应当提供支持该项改变的非临床安全性研究资料，必要时应当进行临床试验。除符合第六十四条规定之情形外，变更用法用量或者增加适用人群范围需开展临床试验的，应当循序开展II期临床试验和III期临床试验。已上市儿童用药【用法用量】中剂量不明确的，可根据儿童用药特点和人用经验情况，开展必要的临床试验，明确不同年龄段儿童用药的剂量和疗程。第六十四条　已上市中药申请变更用法用量或者增加适用人群范围，功能主治不变且不改变给药途径，人用经验证据支持变更后的新用法用量或者新适用人群的用法用量的，可不开展II期临床试验，仅开展III期临床试验。第六十五条　替代或者减去国家药品标准处方中的毒性药味或者处于濒危状态的药味，应当基于处方中药味组成及其功效，按照相关技术要求开展与原药品进行药学、非临床有效性和/或者非临床安全性的对比研究。替代或者减去处方中已明确毒性药味的，可与安慰剂对照开展III期临床试验。替代或者减去处方中处于濒危状态药味的，至少开展III期临床试验的比较研究。必要时，需同时变更药品通用名称。第六十六条　中药复方制剂处方中所含按照新药批准的提取物由外购变更为自行提取的，申请人应当提供相应研究资料，包括但不限于自行研究获得的该提取物及该中药复方制剂的药学研究资料，提取物的非临床有效性和安全性对比研究资料，以及该中药复方制剂III期临床试验的对比研究资料。该提取物的质量标准应当附设于制剂标准后。第六十七条　对主治或者适用人群范围进行删除的，应当说明删除该主治或者适用人群范围的合理性，一般不需开展临床试验。第九章　中药注册标准第六十八条　中药注册标准的研究、制定应当以实现中药质量的稳定可控为目标，根据产品特点建立反映中药整体质量的控制指标。尽可能反映产品的质量状况，并关注与中药有效性、安全性的关联。第六十九条　支持运用新技术、新方法探索建立用于中药复方新药的中间体、制剂质量控制的指纹图谱或者特征图谱、生物效应检测等。中药注册标准中的含量测定等检测项目应当有合理的范围。第七十条　根据产品特点及实际情况，持有人应当制定不低于中药注册标准的企业内控标准，并通过不断修订和完善其检验项目、方法、限度范围等，提高中药制剂质量。第七十一条　药品上市后，应当积累生产数据，结合科学技术的发展，持续修订完善包括中药材、中药饮片、中间体和制剂等在内的完整的质量标准体系，以保证中药制剂质量稳定可控。第十章　药品名称和说明书第七十二条　中成药命名应当符合《中成药通用名称命名技术指导原则》的要求及国家有关规定。第七十三条　中药处方中含毒性药味，或者含有其他已经现代毒理学证明具有毒性、易导致严重不良反应的中药饮片的，应当在该中药说明书【成份】项下标明处方中所含的毒性中药饮片名称，并在警示语中标明制剂中含有该中药饮片。第七十四条　涉及辨证使用的中药新药说明书的【注意事项】应当包含，但不限于以下内容：（一）因中医的证、病机、体质等因素需要慎用的情形，以及饮食、配伍等方面与药物有关的注意事项；（二）如有药后调护，应当予以明确。第七十五条　持有人应当加强对药品全生命周期的管理，加强对安全性风险的监测、评价和分析，应当参照相关技术指导原则及时对中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】进行完善。中药说明书【禁忌】、【不良反应】、【注意事项】中任何一项在本规定施行之日起满3年后申请药品再注册时仍为“尚不明确”的，依法不予再注册。第七十六条　古代经典名方中药复方制剂说明书中应当列明【处方来源】、【功能主治的理论依据】等项。人用经验作为批准上市或者增加功能主治证据的中药新药，说明书中应当列入【中医临床实践】项。第十一章　附则第七十七条　天然药物的药学质量控制可参照本规定执行。天然药物创新药在治疗作用确证阶段，应当至少采用一个III期临床试验的数据说明其有效性。其余均应当符合天然药物新药研究的有关要求。第七十八条　申请进口的中药、天然药物，应当符合所在国或者地区按照药品管理的要求，同时应当符合境内中药、天然药物的安全性、有效性和质量可控性要求。注册申报资料按照创新药的要求提供。国家另有规定的，从其规定。第七十九条　中药、天然药物注射剂的研制应当符合注射剂研究的通用技术要求。应当根据现有治疗手段的可及性，通过充分的非临床研究说明给药途径选择的必要性和合理性。药物活性成份及作用机理应当明确，并应当开展全面的非临床有效性、安全性研究，循序开展I期临床试验、II期临床试验和III期临床试验。中药、天然药物注射剂上市后，持有人应当开展药品上市后临床研究，不断充实完善临床有效性、安全性证据，应当持续收集不良反应信息，及时修改完善说明书，对临床使用过程中发现的非预期不良反应及时开展非临床安全性研究。持有人应当加强质量控制。第八十条　省级药品监督管理部门应当按年度向国家药品监督管理部门提交医疗机构中药制剂审批、备案情况的报告。国家药品监督管理部门根据省级药品监督管理部门提交的报告，将医疗机构中药制剂的审批、备案情况纳入药品审评年度报告。第八十一条　本规定未涉及的药品注册管理的一般性要求按照《药品注册管理办法》执行。实施审批管理的中药材、中药饮片注册管理规定另行制定。第八十二条　本规定自2023年7月1日起施行。原国家食品药品监督管理局《关于印发中药注册管理补充规定的通知》（国食药监注〔2008〕3号）同时废止。延伸阅读：《中药注册管理专门规定》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、《中药注册管理专门规定》（以下简称《专门规定》）的制定背景是什么？自1985年《药品管理法》实施以来，在不同历史阶段，国家药品监督管理部门针对中药的特点和研制规律，曾先后出台过《中药审批办法》《〈新药审批办法〉有关中药问题的补充规定和说明》等文件，不断探索完善对中药审批工作的管理。2008年，原国家食药监局发布了《中药注册管理补充规定》（以下简称《补充规定》），至今已十余年。《补充规定》的实施对中医药事业的发展起到了积极的推动作用。近年来，习近平总书记多次对中医药工作作出重要指示，《药品管理法》《中医药法》的修订颁布，《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》《国务院办公厅关于加快中医药特色发展的若干政策措施》陆续发布，全国中医药大会召开，我国中医药传承创新发展迈进新时代。2018年机构改革后，国家药监局党组高度重视中药监管工作，研究部署对《补充规定》作进一步修订完善。为全面落实《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》，并与新修订《药品管理法》《药品注册管理办法》有机衔接，经研究决定对《补充规定》进行修订，并将《补充规定》的名称修改为《专门规定》。二、《专门规定》的主要内容是什么？《专门规定》共十一章，共82条。主要内容分为总则、中药注册分类与上市审批、人用经验证据的合理应用、中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药、上市后变更、中药注册标准、药品名称和说明书、附则等。其中：第一章总则，共10条。强调传承与创新并重，坚持以临床价值为导向、中医药理论指导，注重临床实践，改革、完善审评证据体系和疗效结局指标；建立符合中药特点的安全性评价要求，强化中药研制全过程的质量控制，保障中药资源可持续利用。第二章中药注册分类与上市审批，共6条。明确中药注册分类、研制路径和模式，建立适合中药研制情形的简化审批、优先审批、附条件审批、特别审批的相应规定。第三章人用经验证据的合理应用，共11条。明确了中药人用经验的具体内涵，以及作为支持中药安全性、有效性证据的合规性和药学研究要求；明确了合理使用人用经验证据支持注册申请，合理豁免非临床安全性研究及部分临床试验的情形；引入真实世界证据作为支持产品上市的依据；对医疗机构中药制剂应用人用经验的情形进行明确。第四章中药创新药，共13条。根据中药特点分别规定了临床、药学及药理毒理方面的相应要求，涉及明确中药复方组方要求，新药材及其制剂、提取物及其制剂研究基本原则和要求等。第五章中药改良型新药，共7条。明确改良型新药研发的基本原则，并针对改剂型、改变给药途径、增加功能主治、改变工艺或辅料等引起药用物质基础或药物吸收、利用明显改变等改良型新药情形，分别提出研制要求。第六章古代经典名方中药复方制剂，共6条。明确了古代经典名方制剂的注册管理总体要求、研制基本要求、审评模式，以及该类制剂上市后的研究要求。第七章同名同方药，共6条。明确了同名同方药的研制基本原则，规定了对照同名同方药的选择要求，以及同名同方药开展临床试验以及豁免临床试验的条件。第八章上市后变更，共8条。提出中药上市后变更的总体要求；明确了变更规格、生产工艺及辅料、适用人群、用法用量、处方药味等常见变更情形的研制要求；明确替代或减去国家药品标准处方中的毒性药味或处于濒危状态药味、将处方中按新药批准的提取物由外购变更为自行提取、删除主治或者适用人群范围等特殊变更情形的研制要求。第九章中药注册标准，共4条。明确中药注册标准的研制目标，支持探索建立整体质量控制方法和持续完善中药质量标准体系；明确企业内控标准与注册标准的关系。第十章药品名称和说明书，共5条。明确中药通用名称的命名要求，对已上市中药的说明书完善提出了要求。对含毒性中药饮片的中药、主治为证候的中药复方制剂以及来源于古代经典名方中药复方制剂的说明书均作出了针对性的有关要求。第十一章附则，共6条。主要包括天然药物、境外已上市而境内未上市产品、中药注射剂等的研制要求，以及医疗机构中药制剂的注册管理有关规定。明确《专门规定》施行日期等。三、《专门规定》的定位《专门规定》是在《补充规定》实施基础上，充分吸纳药品审评审批制度改革成熟经验，结合疫情防控中药成果转化实践探索，借鉴国内外药品监管科学研究成果，全方位、系统地构建了中药注册管理体系。《专门规定》是介于《药品注册管理办法》和系列药品研制技术指导原则之间的规范性文件，内容既涉及中药注册方面的行政管理事务，又涉及中药审评审批专业技术内容。《专门规定》对中药人用经验的合理应用以及中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂、同名同方药等注册分类的研制原则和技术要求进行了明确。《专门规定》通过必要的技术要求表述，进一步落实加快推进完善中医药理论、人用经验和临床试验相结合（以下简称“三结合”）的中药审评证据体系，体现中药注册管理的新理念和改革举措，并加强了对中药研制的指导，具有较强的实操性。四、《专门规定》主要特点（一）将药品的基本要求与中药特殊性有机结合中药与其他药品的共同点是以临床价值为导向，用于人体疾病的预防、治疗、诊断，而不同点在于中药具有丰富的临床人用经验，中药的人用经验蕴含着重要的有效性和安全性信息，“临床-实验室-临床”是中药新药研发的主要路径和特点。因此，《专门规定》遵循中药研制规律和特点，不断强化“以临床价值为导向、重视人用经验、全过程质量控制”等研制理念，将中药的生产工艺、质量标准、药效学、毒理学、临床研究等各研制内容有机结合，结合药品安全性、有效性、质量可控性的基本要求，建立起兼顾药品基本要求，具有中药特点的审评审批体系。（二）辩证处理好中药传承与创新的关系推动中药高质量发展，要善于传承、勇于创新。中医药具有历史悠久的临床实践，为中药研发提供了宝贵经验和指导理论；同时，中药的创新发展，也需要充分运用现代科学技术。中药的传承与创新是相互统一、相互依存、相互促进的关系。《专门规定》明确中药新药研制应当注重体现中医药原创思维及整体观，鼓励运用传统中药研究方法和现代科学技术研究、开发中药；支持研制基于古代经典名方、名老中医经验方、医疗机构中药制剂等具有丰富中医临床实践经验的中药新药。同时，《专门规定》鼓励应用新兴科学和技术研究阐释中药的作用机理，鼓励将真实世界研究、新型生物标志物、替代终点决策、以患者为中心的药物研发、适应性设计、富集设计等用于中药疗效评价，在此基础上推动中药新药研制创新。（三）充分尊重中药人用经验中医药学极其注重临床实践，中医药具有悠久的人用经验和数据，人用经验反映了中药的实践性特点。中药研制一般具有“源于临床，用于临床”的特点，中药新药在上市前多数已有一定的人用经验。将已有的中药人用经验整合入中药的审评证据体系，长期以来一直是业界的呼声，也是药品监管部门积极探索构建符合中药特点的审评技术评价体系的切入点。2021年以来，国家药监局加快了构建“三结合”的中药审评证据体系步伐。《专门规定》充分重视“人用经验”对中药安全性、有效性的支撑，设立专章，对中药人用经验的具体内涵，作为支持中药安全性、有效性证据的合规性、药学研究要求，以及人用经验证据支持注册申请的情形等进行明确，促进了“三结合”审评证据体系的加快建立和完善；同时，还明确注册申请人可根据中药人用经验对中药安全性、有效性的支持程度和不同情形，在研制时可选择不同的临床研究路径，将极大地激发中药新药研制的活力。（四）系统阐释了中药注册分类研制原则要求目前，调整后的中药注册分类尊重中药研发规律、突出中药特色，鼓励具有中医药特点的中药复方制剂创新，注重以临床价值为导向，不再以物质基础作为划分注册类别的依据。《专门规定》按照调整后的中药注册分类（中药创新药、中药改良型新药、古代经典名方中药复方制剂及同名同方药等）的不同特点，分章节系统阐释。依法简化古代经典名方中药复方制剂审批，构建与制剂特点相适应的审评模式，促进古代经典名方中药复方制剂研发。（五）明确了中药疗效评价指标的多元性《专门规定》基于中医药在临床中发挥的作用和特点，明确了中药的疗效评价应当结合中医药临床治疗特点，确定与中药临床定位相适应、体现其作用特点和优势的疗效指标；挖掘中医药临床价值，列举了可作为中药疗效评价的8种情形（对疾病痊愈或者延缓发展、病情或者症状改善、患者与疾病相关的机体功能或者生存质量改善、与化学药品等合用增效减毒或者减少毒副作用明显的化学药品使用剂量等情形），丰富了以临床价值为导向的多元化中药临床疗效评价方法，促进了中医药独特的评价方法与体系的建立，为中药新药研制拓展思路。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

2月8日，国家药监局发布《2022年度医疗器械注册工作报告》，介绍了医疗器械注册管理工作总体情况。报告显示，2022年，国家药监局新批准47个新冠病毒抗原检测试剂，延长已获批新冠抗原检测试剂注册证有效期。截至2022年底，共批准新冠病毒检测试剂136个（包括45个核酸检测试剂、41个抗体检测试剂、50个抗原检测试剂），全程指导注册申请人做好体外膜肺氧合（ECMO）产品注册研发，推动产品尽快上市，充分满足疫情服务保障需要。2022年，国家药监局共批准医疗器械首次注册、延续注册和变更注册11942项，其中境内第三类医疗器械注册5692项，进口医疗器械6250项。同时，促进产业创新高质量发展成果丰硕。国家药监局按程序做好创新医疗器械、临床急需医疗器械审评审批，高端医疗装备国产化有新突破，批准首个国产质子治疗系统等创新医疗器械55个（总数为189个），优先审批医疗器械77个（总数为126个），创新医疗器械获批数量与2021年相比增加57.1%，更好地满足人民群众使用高水平医疗器械需要。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。