为了规范和指导化学仿制药溶液型滴眼剂的药学研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则国家药监局药审中心2023年2月6日化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则一、概述眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂（溶液、混悬液或乳状液）、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。[1]本指导原则适用于化学药品仿制药溶液型滴眼剂。本指导原则结合溶液型滴眼剂仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究的技术要求，旨在为该类仿制药的研发提供技术指导。涉及的一般性问题可参照已发布的相关指导原则执行。本指导原则的起草是基于对该类药物的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。二、整体研究思路申请人应全面了解已上市滴眼剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展仿制药与参比制剂（RLD）的药学对比研究工作。三、处方工艺研究（一）处方规格：仿制药的规格建议采用浓度结合装量的表述方式，对于单方制剂，示例如下：xx%（XXml：XXmg）；xx%（XXml：XXmg，按CaHbNcOd计）；对于复方制剂，示例如下：XXml:活性成分一XXmg与活性成分二XXmg。仿制药活性成分的浓度应与参比制剂保持一致。[2]装量：装量原则上应与参比制剂保持一致。滴眼剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%[3-8]。申请人可以提交与参比制剂渗透压调节剂用量、缓冲剂用量和pH调节剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的质量属性（如渗透压摩尔浓度、缓冲容量、pH值等物理化学特性）、安全性和有效性[9.10]。对于其他辅料种类和用量与参比制剂不一致的情况，必要时需进行相应的非临床试验、临床对比试验作为支持性依据。[3,6,8,11-13]多剂量滴眼剂一般应加适当抑菌剂，抑菌剂的用量应按照《中国药典》四部通则1121抑菌效力检查法进行筛选确定。处方的抑菌效力应符合中国药典抑菌效力检查法的规定，并确保其可保障产品整个生命周期（包括使用期）的质量要求[14-16]。辅料的浓度或用量需符合相关辅料数据库中眼用用途的限度要求，或提供充分依据。过量投料建议参考ICHQ8相关要求。（二）生产工艺[17-22]1.工艺研究滴眼剂为无菌制剂，常用生产工艺为无菌工艺，应参考灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行研究和验证。按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。根据生产工艺进行过滤器相容性研究。参考《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》，根据溶液的特点和生产工艺进行管路类（硅胶管）、密封件等直接接触药液器件的相容性研究。2.工艺验证2.1无菌工艺验证对于溶液型滴眼剂通常采用的无菌生产工艺，应至少进行并提交以下验证报告：●除菌过滤系统验证；●无菌工艺模拟试验验证；●包装系统密封性验证：可参考《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》。●直接接触药品的内包材的灭菌方法及灭菌验证资料或供应商出具的相关证明资料。●保持时间（含化学和微生物）验证。如生产中部分工序采用了湿热灭菌工艺，还应至少进行灭菌工艺验证。2.2生产工艺验证提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。3.无菌/灭菌工艺控制基于产品开发及验证结果，确定无菌/灭菌工艺控制要求，如除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等）、灭菌参数（温度、时间），生产关键步骤的时间或保持时间。对除菌过滤前/灭菌前料液的微生物污染水平进行常规中控监测。4.批量注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。[23]同时应提交代表性批次的批生产记录及生产工艺信息表。四、原辅包质量控制技术要求（一）原料药制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则、相关文件和国内外药典标准对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足滴眼剂工艺和质量的控制要求；对于高分子聚合物原料药，需关注影响制剂性能的功能性相关指标，如：分子量及其分布、聚合度、黏度、酯值（水解度）；同时需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。制剂生产商需根据滴眼剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。（二）辅料应根据眼用制剂质量要求，合理制定辅料的内控标准，关注关键辅料的质量特性对制剂关键质量属性的影响。除特殊情况外，辅料的内控标准应符合现行中国药典要求。（三）直接接触药品的包装材料和容器[24-27]应根据参比制剂所用包材和产品特点选择合适的包装材料。原则上，所选择内包材在对产品保护性、功能性方面，应不低于参比制剂所用包材。滴眼剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁布的包材标准，或USP、EP、JP的要求。可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则开展包装材料和容器的相容性研究。根据加速试验、长期试验和包材相容性研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性，建议在稳定性考察过程中增加样品倒置（平放）等考察，以全面研究内容物与内塞等密封组件、标签和/或油墨的相容性。五、质量研究与控制技术要求[1,15,16,28-29]（一）建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。（二）通常滴眼剂的质量属性包括但不限于以下研究：性状、鉴别、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压摩尔浓度、pH值、黏度（如适用）、相对密度、可见异物、有关物质（异构体）、元素杂质、无菌、含量测定、滴出量、装量/装量差异、缓冲容量（如适用）等。若制剂处方中添加了抑菌剂、抗氧剂等，需对抑菌剂含量、抗氧剂含量进行定量检查（包括整个货架期）。1.有关物质重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。根据产品的特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关物质检查方法，并进行规范的方法学验证。结合相关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度。2.异构体对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。3.致突变杂质根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的致突变杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。4.元素杂质根据ICHQ3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。（三）所申请产品应与参比制剂进行全面的质量对比研究（包括pH、渗透压摩尔浓度、杂质谱、黏度、相对密度、滴出量、缓冲容量、含量等），保证所申请产品与参比制剂质量一致。原则上应提供多批次参比制剂的考察数据。六、稳定性研究技术要求[3,10,30-34]滴眼剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。滴眼剂包装容器一般为半渗透性容器，需参照ICHQ1A、“化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则”等设计试验条件（低湿条件），并增加对失水率的考察。应根据药液与包装系统（含标签、油墨）的接触情况，设置合理的稳定性考察样品放置方式。对低温下可能不稳定的滴眼剂建议进行低温试验或冻融试验。依据参比制剂说明书进行使用中稳定性试验，建议采用近效期样品，如不能获得近效期样品的数据，应在所递交的稳定性研究的最后一个时间点进行研究。稳定性研究过程中，应考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若滴眼剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还需考察上述辅料含量的变化情况。仿制药的稳定性应不低于参比制剂。根据稳定性研究结果，参照参比制剂确定贮藏条件。七、参考文献1. 《中国药典》2020年版四部通则0105眼用制剂2. EMA: QRDRECOMMENDATIONSON THE EXPRESSIONOFSTRENGTHIN THENAMEOF CENTRALLY AUTHORISED HUMAN MEDICINALPRODUCTS（ASSTATEDINSECTION1OF SPC, ANDINTHENAMESECTIONOFLABELLINGANDPL）, November2009.3. FDA: ANDASubmissions–Refuse-to-ReceiveStandardsGuidanceforIndustry（Revision2）, December2016.4. FDA: https: //www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/psg/Bromfenac%20sodium_ophthalmic%20solution_NDA%20021664_RV08-17. pdf. Recommended Mar 2009;Revised Oct20175. FDA: https: //www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/psg/Latanoprost_draft_Ophthalmic%20solution_RLD%2020597_RC07-18. pdf. RecommendedSept2008;RevisedJul2017;Jul2018.6. 厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課《关于实施滴眼剂仿制药的生物等效性试验的基本思路》（平成30年）7. EMEA/CHMP/QWP/396951/2006: GUIDELINEON EXCIPIENTSINTHEDOSSIERFOR APPLICATIONFOR MARKETING AUTHORISATIONOF AMEDICINAL PRODUCT, 19June20078. EMA/CHMP/QWP/708282/2018: Draftguideline on qualityandequivalenceof topicalproducts, 18October 2018.9. TITLE21--FOODANDDRUGSCHAPTERI--FOOD ANDDRUG ADMINISTRATIONDEPARTMENTOF HEALTH ANDHUMANSERVICESSUBCHAPTERD--DRUGSFORHUMAN USE, 314. 94. Mar29, 2022.10. FDA: Considerationsfor WaiverRequestsforpH Adjusters in Generic Drug Products Intended for Parenteral, Ophthalmic, orOticUseGuidanceforIndustry（CDER）, April2022.11. EMA: https: //www. ema. europa. eu/en/documents/product-information/ganfort-epar-product-information_en. pdf.12. EMA: https: //www. ema. europa. eu/en/documents/product-information/lumigan-epar-product-information_en. pdf.13. FDA: https: //www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/nda/2006/021994s000_MedR. pdf.14. FDA: GuidanceforIndustryANDAs: StabilityTesting of Drug Substances and Products Questions and Answers（CDER）, May2014.15. USP〈771〉OPHTHALMIC PRODUCTS—QUALITYTESTS.16. Ph. Eur. monograph1163EyePreparations.17. EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015: Guideline onthesterilisationofthemedicinal product, activesubstance, excipientandprimarycontainer. 6March2019.18. 《无菌制剂GMP实施指南》, 2010.19. 国家药品监督管理局. 《除菌过滤技术及应用指南》（2018年第85号）.20. 国家药监局药审中心. 《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》的通告（2020年第53号）.21. USP〈1207〉、〈1207. 1〉、〈1207. 2〉、〈1207. 3〉.22. 国家药品监督管理局药品审评中心. 《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》（2020年第33号）.23. 国家食品药品监督管理总局药品审评中心. 《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》（2018年6月）.24. 国家药品监督管理局药品审评中心. 《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》（2020年第33号）.25. 国家食品药品监督管理总局. 《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）.26. 国家食品药品监督管理总局. 《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》（2018年第14号）.27. EMEA, CPMP/QWP/4359/03 and EMEA/CVMP/205/04: Guideline on plastic immediate packagingmaterials, 19May2005.28. USP〈51〉、〈789〉、〈788〉.29. JP〈6. 08〉InsolubleParticulateMatterTestforOphthalmicSolutions30. ICHSteeringCommittee. HarmonisedTripartite GuidelineQ1A: Stability TestingofNewDrugSubstancesand Products. 2003.31. 国家食品药品监督管理总局. 《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》.32. FDA. GuidanceforIndustryANDAs: StabilityTesting of DrugSubstancesandProducts, June2013.33. 化学药品注射剂基本技术要求（试行）（国食药监注〔2008〕7号）34. EMEA, CPMP/QWP/2934/99: NoteforGuidanceonIn-useStabilityTestingofHumanMedicineProducts. September2001.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团医疗保障局：为更好推进职工医保门诊共济保障机制改革，不断提高人民群众医疗保障水平，切实贯彻落实好《关于建立健全职工基本医疗保险门诊共济保障机制的指导意见》和《零售药店医疗保障定点管理暂行办法》有关要求，现就进一步做好定点零售药店纳入门诊统筹管理有关事项通知如下。一、高度重视定点零售药店纳入门诊统筹工作职工医保门诊共济保障机制改革是党中央、国务院作出的重大决策部署，对更好发挥职工医保门诊医药费用保障功能，切实保障参保人员权益具有重要意义。将定点零售药店纳入门诊统筹管理是改革的重要组成部分，有利于提升参保人员就医购药的便利性、可及性。各地医保部门务必提高政治站位，统一思想认识，将门诊统筹基金用于扩大医药服务供给，释放医保改革红利，增强人民群众获得感、幸福感、安全感。二、积极支持定点零售药店开通门诊统筹服务各级医保部门要采取有效措施，鼓励符合条件的定点零售药店自愿申请开通门诊统筹服务，为参保人员提供门诊统筹用药保障。申请开通门诊统筹服务的定点零售药店应当符合医保部门规定的医保药品管理、财务管理、人员管理、信息管理以及医保费用结算等方面的要求，能够开展门诊统筹联网直接结算。省级医保部门要因地制宜制定具体的管理办法、公开办理流程，并加强对统筹地区相关政策的协调。统筹地区医保部门要优化申请条件、完善服务流程，及时为符合条件的定点零售药店开通门诊统筹服务。三、完善定点零售药店门诊统筹支付政策（一）明确门诊统筹基金支付范围。参保人员凭定点医药机构处方在定点零售药店购买医保目录内药品发生的费用可由统筹基金按规定支付。定点零售药店门诊统筹的起付标准、支付比例和最高支付限额等，可执行与本统筹地区定点基层医疗机构相同的医保待遇政策。定点零售药店根据参保人员需要可提供配送服务，配送费用不纳入医保支付范围。（二）完善门诊统筹总额预算管理。统筹地区医保部门要根据近年来本地区门诊费用情况，结合参保人数、年龄结构、疾病谱变化以及待遇水平、政策调整等因素，科学编制年度门诊医保基金支出预算。探索建立定点零售药店门诊统筹总额预算管理,充分发挥医保基金的激励约束作用。（三）加强门诊统筹医保服务协议管理。各统筹地区医保经办机构要适应职工医保门诊共济保障机制改革新形势，及时修订医保服务协议或签订补充协议，针对门诊统筹特点完善医保经办规程，细化医保管理各项措施。要加强对纳入门诊统筹管理的定点零售药店的监督考核，开展年度绩效评价，健全退出机制，实现“有进有出”的动态管理。对违反医保服务协议的，严格按照有关规定处理。（四）做好门诊统筹费用审核结算。各统筹地区医保经办机构要加强日常管理，做好门诊统筹费用审核，确保基金规范支出。原则上医保经办机构自收到定点零售药店结算申请之日起30个工作日内完成医保结算，并及时拨付结算费用。定点零售药店应按要求向医保部门上传药品“进销存”数据、医保费用支出明细等信息，确保上传数据全面、准确、及时。四、明确定点零售药店纳入门诊统筹的配套政策（一）加强药品价格协同。定点零售药店应当遵循公平合法、诚实信用和质价相符的原则，为参保人员提供价格适宜的药品，既要尊重市场机制又要坚持好承担好定点属性，加强自律。支持定点零售药店通过省级医药采购平台采购药品，鼓励自愿参与药品集中带量采购。倡导参考省级医药采购平台价格销售医保药品。（二）加强处方流转管理。依托全国统一的医保信息平台，加快医保电子处方中心落地应用，实现定点医疗机构电子处方顺畅流转到定点零售药店。定点医药机构可为符合条件的患者开具长期处方，最长可开具12周。（三）加强基金监管。通过日常监管、智能审核和监控、飞行检查等多种方式，严厉打击定点零售药店欺诈骗保等违法违规行为，对违反有关法律法规的，依法依规严肃处理，情节严重的移交司法机关。五、强化组织保障（一）加强组织领导。省级医保部门要加强组织领导和统筹谋划，及时制定完善定点零售药店有关政策，加强对所辖统筹地区的指导和督促。统筹地区医保部门要承担主体责任，及时将符合条件的定点零售药店纳入门诊统筹管理，完善相关配套措施。国家医保局将开展专项工作调度，确保政策落地，切实提高人民群众看病就医便利性。（二）做好政策宣传。各地要加大宣传力度，创新宣传方式,丰富宣传手段，增强政策宣传的针对性、时效性，提高参保人员的政策知晓度。坚持正确舆论导向，积极回应社会关切，引导参保人员合理购药，营造良好环境氛围。（三）强化部门协同。各地医保部门要主动加强与相关部门的政策协调，完善处方流转、药品配备、数据衔接、规范行为等相关政策措施，打通落地环节，形成工作合力，稳步提高参保人员就医用药保障水平。国家医疗保障局办公室2023年2月16日

为进一步优化医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理，保障医疗机构中药制剂质量安全，根据《国家药监局关于印发进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展若干措施的通知》（国药监药注〔2023〕1号）和《食品药品监管总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号）有关要求，现就有关事项通告如下：一、严格备案管理。省局按照规定开展医疗机构应用传统工艺配制中药制剂的备案管理工作，加强事中事后监管，及时对已备案的医疗机构制剂进行技术核查和现场检查，必要时按照相关规定开展抽样检验。二、优化备案程序。（一）医疗机构登录“湖北政务服务网”官方网站，选择相应事项，填写备案信息，在线打印《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》，并按照《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案资料项目及说明》，将备案资料加盖备案医疗机构公章，扫描成PDF文件上传。（二）省局自签收备案资料之日起5个工作日内进行形式审查，作出是否予以接收备案的决定。（三）对已备案的医疗机构中药制剂，省局审评中心应当在20个工作日内进行技术审查，并组织现场检查，必要时开展抽样检验。现场检查和抽样检验的时间，不计入技术审查时限。经技术审查符合要求的，省局审评中心将审查意见报省局。经技术审查需补充资料且医疗机构在80个工作日内未按要求予以完善的，或经技术审查不符合要求的，形成不予通过的综合审查意见报省局。（四）对综合审查不予通过的，医疗机构应当按照程序申请取消备案，或省局按程序予以取消备案。三、加强质量监管。各级药品监管部门依职责加强医疗机构中药制剂配制和使用环节的日常监管，纳入监督检查计划，保障医疗机构中药制剂质量安全。省局各分局督促辖区内医疗机构应当于每年1月10日前通过备案信息平台向省局提交已备案品种上一年度所配制的传统中药制剂年度报告，年度报告包括变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等信息。四、本通告自发布之日起施行，此前相关文件与本规定不一致的，以本规定为准。特此通告。湖北省药品监督管理局2023年2月11日（公开属性：主动公开）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为进一步贯彻落实“放管服”改革和优化营商环境的要求，全面深化医疗器械审评审批制度改革，推动医疗器械产业高质量发展，我局起草了《境内已注册第二类医疗器械在渝申报注册资料指南（征求意见稿）》（附件1），现公开征求意见。如有意见建议，请填写《修改意见反馈表》（附件2）于2023年2月22日前以电子邮件方式反馈我局。联系人：桑攀逢，联系电话：023-60353678，电子邮箱：qixie_1007@qq.com。附件：1.境内已注册第二类医疗器械在渝申报注册资料指南（征求意见稿）.doc 2.修改意见反馈表.doc重庆市药品监督管理局2023年2月14日附件1：境内已注册第二类医疗器械在渝申报注册资料指南（征求意见稿）一、法律依据依据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册与备案管理办法》、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关规定，参照《国家药监局关于进口医疗器械产品在中国境内企业生产有关事项的公告》(2020年 第104号)等相关文件，制定本指南。二、适用范围境内已注册且注册证在有效期内的第二类医疗器械的关联企业在渝申报注册的，适用于本指南。注册申请人应与已取得第二类医疗器械注册证的注册人隶属于同一集团，或是母公司与子公司的关联关系。注册申请人应为注册在重庆市内的能够承担相应法律责任的企业或者研制机构。三、工作原则基于医疗器械科学监管的原则，在产品设计不发生改变、质量体系保持基本一致，产品安全性和有效性没有发生显著变化的前提下，通过认可部分境内已注册医疗器械的原注册申报资料，从而优化相应审查资料要求，避免资料的重复提交。四、注册申报要求（一）拟申报产品未包含在《医疗器械分类目录》《6840体外诊断试剂分类子目录》及有关分类界定文件中的，市内注册申请人应按照《关于规范医疗器械产品分类有关工作的通知》（食药监办械管〔2017〕127号）在注册申报前申请产品分类界定。（二）注册申请人提出产品注册申请的内容除注册人名称、住所、生产地址外，原则上应当与所对应的境内已注册医疗器械注册证及其附件载明的相关事项保持一致。（三）注册申请人按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局2021年第121号公告）、《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局2021年第122号公告）等格式要求提交注册申报资料。其中，医疗器械产品的综述资料、研究资料、临床评价资料、产品风险分析资料，体外诊断试剂产品的综述资料、分析性能评估资料、阳性判断值或参考区间确定资料、稳定性研究资料、临床评价资料、产品风险分析资料，可提交已注册医疗器械的原注册申报资料。原注册人和新注册申请人应提交一致性声明，确保上述资料与本次注册申请的相关性和支持性。（四）注册申请人除按照121号公告、122号公告提交完整的注册申报资料外，还应在注册申报时提交以下资料：1.提供关联关系的证明性文件，至少包括以下资料：注册申请人与原医疗器械注册人属同一集团或是母公司与子公司关联关系的股权关系（包括说明文件，应当附相关协议、质量责任、股权证明等文件）。2.注册申请人提供在渝申报产品与已取得注册证的产品对比情况。包括：（1）申报产品与已注册产品相比发生设计变更的情况；（2）列出产品名称、规格型号、结构组成、工作原理、预期用途、技术要求、生产条件、生产工艺等方面的差异；（3）质量管理体系自查报告及与原注册人的质量管理体系等同性对比报告。注册申请人对以上对比情况和差异部分进行综合评估，差异部分对产品安全性和有效性不应产生影响。3.注册申请人提供的其他资料：原注册最终版申报资料、一致性声明及原注册人同意注册申请人使用全部注册申报资料的授权书，并加盖原注册人和现注册申请人公章；已取得第二类医疗器械注册证、变更文件、说明书、技术要求复印件及相关检验报告，历次变更注册情况。产品获批后如有强制性标准/国家标准品的发布与实施，需提交符合要求的检验报告及关联性支撑材料。（五）按照本指南要求提交注册申请并获得批准的，注册证备注栏中应当载明相关已获准注册的产品的医疗器械注册证号。五、注册前沟通要求（一）注册申请人正式注册申报前，关于注册申报的可行性以及申报资料准备情况等问题可通过电话、电子邮件、现场等方式开展受理前的沟通咨询。（二）注册申请人一次性申报10个以上体外诊断试剂产品或3个以上普通医疗器械的，或申报产品符合《重庆市医疗器械产品注册优先审评审批规定》的，经企业申请，由器械注册处牵头，审评查验中心、检验中心参与以联席会议的形式为注册申请人提供注册前咨询服务。联席会议后，各部门可根据实际情况采用主动对接、提前介入等方式，指导注册申请人完善申报资料。六、办理流程要求（一）受理要求行政审批服务中心应自收到申请之日起1个工作日内对注册申请人提交的注册申报资料进行形式审查，对资料齐全、形式符合要求的应予受理，将该注册事项标记为“境内已注册产品在渝申报”，申报资料应及时流转至审评查验中心。行政审批服务中心开展形式审查时，必要时可就注册申报的可行性会商器械注册处和审评查验中心。（二）技术审评要求审评查验中心应自收到申报资料之日起10个工作日内完成技术审评。技术审评环节对产品技术要求、检验报告、产品说明书进行重点审评。（三）注册核查要求审核查验中心应在申报资料受理后10个工作日内组织开展现场核查并及时提交体系核查结果。以联席会议形式开展咨询的申报产品，审核查验中心可根据情况提前组织开展现场检查。注册核查是对注册人的全面核查，重点关注质量管理体系的等同性、溯源性，以及变更生产过程带来的体系变化是否会产生新的风险，引起注册事项的变更。注册申请人应当承诺主要原材料和生产工艺不发生改变，提供生产质量管理体系符合《医疗器械生产质量管理规范》的自查报告、与原注册人的质量管理体系等同性对比报告。对因不可抗力因素导致注册申请人无法按期接受现场核查，应向审核查验中心提出延迟核查书面申请，阐明原因和拟接受核查的时间。延迟检查、整改及复查时间，不计入审评时限。（四）产品检验要求重庆医疗器械质量检验中心对注册申请人提交的产品注册检验申请和补充检验申请优先检验，及时出具检验报告。（五）注册审批要求器械注册处收到审评报告2个工作日内作出决定，符合条件的当日发证。附件：境内已注册产品在渝申报咨询信息表附件：境内已注册产品在渝申报咨询信息表注册申请人名称住所生产地址注册申请人简介原注册申请人及其住所、生产地址、简介拟申报产品简介（包括工作原理、结构组成、主要成分、预期用途、生产条件和工艺等）已取得注册证的境内产品简介（包括产品名称、注册证号、工作原理、结构组成、规格型号、主要成分、预期用途、生产条件和工艺等）与已取得注册证的境内产品的对比（逐一列出产品名称、规格型号、结构组成、工作原理、预期用途、生产条件和工艺等方面的差异）咨询问题企业联系人及联系方式备注：局器械注册处负责医疗器械产品管理属性和管理类别、注册审批等方面问题的咨询,联系人及电话：电子邮箱：审评查验中心审评科负责医疗器械技术审评方面的问题咨询，联系人及电话：电子邮箱：审评查验中心检查科负责器械注册核查方面的问题咨询，联系人及电话：电子邮箱：重庆医疗器械质量检验中心负责医疗器械检验方面的问题咨询，联系人及电话：电子邮箱：附件2：修改意见反馈表序号修改前内容修改后内容修改原因（本意见反馈表电子版请发送至电子邮箱：qixie_1007@qq.com）填报人：填报单位：联系电话：相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为指导我国放射性体内治疗药物的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则国家药监局药审中心2023年2月6日放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则一、前言放射性治疗药物是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性核素的衰变特征释放射线或粒子对病变细胞产生杀伤作用，从而达到治疗目的的一类药物。根据给药途径不同可分为系统给药和局部给药，系统给药包括口服或静脉给予的同位素药物（例如碘[131I]化钠、氯化镭[223Ra]等），和放射性配体药物（例如lutetium Lu177dotatate、lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan等）；局部给药包括植入放射性粒子（例如碘[125I]密封籽源）和放射性栓塞微球（例如钇[90Y]微球）等。由于放射性药物具有独特的作用机制和安全性特征，其临床研究和评价体系也具有一定的独特性，研发过程中的管理应遵循《放射性药品管理办法》的相关要求。国家药品监督管理局（NMPA）已于2020年10月发布了《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》和《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》。为更好的推动和指导申办者开展放射性治疗药物领域的临床研究、明确技术标准，结合国内外放射性治疗药物研发经验，借鉴国际相关技术要求制定了本指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着新技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外机构发布的相关指导原则。本指导原则仅针对放射性体内治疗药物临床试验的特殊原则进行撰写，药物研发的一般原则可参考国家药品监督管理局发布的《药物临床试验的一般考虑》和其他相关指导原则。二、适用范围因给药途径不同，局部给药和系统给药的放射性治疗药物进入体内后的吸收、分布、代谢和消除过程存在显著差异，两种不同给药途径的放射性治疗药物在临床研究的各个方面均存在较大差异。本指导原则仅适用于系统给药的放射性治疗药物的临床研究。三、放射性治疗药物的特点（一）作用机制放射性治疗药物的作用机制与不含放射性核素的非放射性药物不同，为了避免放射性药物的非必要辐射暴露，需要利用靶向作用将放射性核素递送到目标病变部位。通常，靶向作用通过两种途径实现，一种是靶向组分（配体），例如小分子、肽或单克隆抗体，该配体通过连接体/螯合剂与放射性核素结合；另外一种是一些放射性核素，其具有的被称为“亲器官物质”的内在靶向化学性质，在进入体内后会在特定器官或肿瘤组织中自然蓄积，例如镭[223Ra]（一种亲骨物质，用于治疗前列腺癌骨转移）和碘[131I]（一种亲甲状腺物质，用于治疗甲状腺功能亢进和分化型甲状腺癌）。放射性治疗药物通过放射性核素发射的射线或粒子诱导细胞死亡，其生物学效应主要由DNA的损伤等引起。除了对靶细胞的直接杀伤外，还可能通过辐射产生的“交叉火力”和“旁观者”效应对邻近（肿瘤）细胞产生间接杀伤，甚至通过辐射诱导的免疫反应远隔效应对远处细胞产生额外杀伤[1]。（二）不同放射源的药物作用特点根据放射性核素的衰变类型，放射性治疗药物可分为以下类别[2]：●·α放射性治疗药物[2]（采用发射α粒子的放射性核素，例如镭[223Ra]、锕[225Ac]、钍[227Th]、砹[211At]、铅[212Pb]、铋[213Bi]等）●β放射性治疗药物[3]（采用发射β粒子的放射性核素，例如镥[177Lu]、碘[131I]、钇[90Y]、铜[67Cu]、铼[188Re]等）●俄歇电子（Auger electrons,AEs）放射性治疗药物[4]（采用通过电子俘获衰变的放射性核素，例如碘[125I]，铟[111In]等）α粒子具有传能线密度（LinearEnergyTransfer，LET）高、电离辐射效应大、细胞杀伤效率高和射程短的特点，通常在组织中穿透距离约40-100μm（

各设区市市场监督管理局，省局各处室、检查分局、直属单位，省局审评核查各分中心：经省局党组同意，现将《关于深化“面对面”对接服务推动生物医药领域经济运行率先整体好转的若干政策措施》印发你们，请认真贯彻落实。江苏省药品监督管理局2023年2月14日关于深化“面对面”对接服务推动生物医药领域经济运行率先整体好转的若干政策措施为深入贯彻党的二十大精神，全面落实省政府《关于推动经济运行率先整体好转的若干政策措施》（苏政规〔2023〕1号）相关部署，推动高效完成《省政府办公厅印发关于优化审评审批服务推动创新药械使用促进医药产业高质量发展行动方案（2022－2024年）的通知》（苏政办发〔2022〕1号）年度目标任务，按照“六减”工作要求，持续推进审评审批制度改革，深化“面对面”对接服务，优化药品监管领域营商环境，进一步提升企业的获得感和满意度，提振医药领域市场主体发展信心，促进生物医药领域经济运行率先整体好转，现提出如下政策措施。一、全面落实现行政策工作目标（一）持续减免药品领域涉企收费。免征小微企业医疗器械产品首次注册费。2023年底前，按现行标准的80%收取药品再注册费、医疗器械变更注册和延续注册费；对进入药品特别审批程序、用于治疗和预防新型冠状病毒感染的药品，进入医疗器械应急审批程序并与新型冠状病毒相关的防控产品，免征注册费；对一般医疗器械企业产品检验收费减免5%，对小微医疗器械企业产品检验收费减免10%。（二）进一步压缩业务办理时限。第二类医疗器械延续注册审评、生产许可证延续办理时限分别缩减至30个、10个工作日。有源类、无源类医疗器械检验时限分别缩减至85个、60个工作日。药品注册检验时限缩减至45个工作日，需标准复核的时限缩减至70个工作日。（三）加快推进技术分支机构建设。2023年6月底前，省药监局审评核查南京、南通、扬州分中心启动赋权；无锡、徐州、常州、苏州、连云港、泰州6个审评核查分中心启动二、三类事项赋权。2023年12月底前，省食品药品监督检验研究院无锡、苏州检验室和泰州检验室化学药品实验室建成运行；省医疗器械检验所徐州、南京高淳检验室建成运行；对符合条件的审评核查分中心完成第三类事项赋权。二、持续优化监管服务举措（四）支持防疫药械研发生产。建立“一企一专班”，开辟绿色通道，对用于治疗和预防新型冠状病毒感染的药品、医疗器械实施应急审批。对有扩能增产需求的防疫药械即到即审，开展研审联动、风险会商，加快产品上市。（五）加大重点领域支持力度。建立健全重点园区重点企业重点产品服务保障制度，完善“一对一”服务机制，助推创新产品上市、企业做大做强、园区创新发展。对第三类高端医疗器械实施审评重心前移，推行注册受理前技术咨询。对转型快、技术优、有影响力的龙头企业，定期联系沟通指导、及时解决企业困难问题。发挥省药监局审评核查分中心、省食品药品监督检验研究院和省医疗器械检验所驻外检验室作用，鼓励支持园区设立创新服务站，培育注册申报服务专员队伍。对省级重大项目及涉药领域重点外资项目，明确具体联系人，全过程跟踪服务。（六）全面优化审评审批流程。药品上市后生产场地变更审评不再要求提交《药品生产许可证》、GMP符合性检查、直接接触制剂的包装材料和容器等批准证明文件。依托省药品智慧监管综合平台，对医疗机构制剂注册免于提交《医疗机构执业许可证》《医疗机构制剂许可证》《医疗机构制剂临床试验批件》等批准证明文件。以有源医疗器械为试点，全面推行二类医疗器械首次注册立卷审查。探索药品经营批发零售一体化许可工作新模式。（七）完善医药产业创新发展平台。充分发挥国家药监局医疗器械创新江苏服务站作用，为疫情防控、“卡脖子”技术、临床急需、治疗罕见病相关产品注册申报提供前置指导；重点关注医疗器械领域揭榜挂帅的人工智能和生物材料项目，助推关键核心技术攻关。建设省食品药品监督检验研究院药品创新发展技术服务平台，就产品设计、标准研究、质量控制等关键技术提供指导。组织开展我省国家药监局重点实验室进园区活动，搭建实验室与企业共享交流合作平台；举办“药师周”“苏药学堂”等品牌学术交流活动，为企业提供专业咨询服务。（八）扩充检验检测服务资源。构建“一体多翼”检验服务新格局，加快推进省食品药品监督检验研究院、省医疗器械检验所10个驻外检验室建设。支持省内具备条件的医疗器械第三方检验机构申请国家资质认定，承担注册检验任务。推动省医疗器械检验所再扩增16项医用电气设备GB9706系列标准检验资质。发挥常州新北、苏州昆山、无锡宜兴等医疗器械服务站作用，为企业提供检验检测咨询指导服务。（九）提升服务便利化水平。落实“一网通办”，推行申报资料电子化、标准化、模板化，探索运用智能比对、数据分析等技术提升审评审批效率。对第二类医疗器械创新注册、优先注册等情形，设置便捷通道，开展集中会审、同步核查、优先注册检验。将检验、审评和核查等环节由串联变为并联，对简单事项实行即到即办，对关联事项实行同审同办。加强审评核查分中心赋权管理，组织开展赋权增项，就近服务地方产业发展。支持自贸区及其联动创新发展区开展生物医药研发用物品进口“白名单”制度试点。（十）规范药品领域市场秩序。开展药品安全专项整治，集中打击整治危害药品安全违法犯罪行为。进一步落实涉疫药品和医疗用品稳价保质专项行动实施方案有关工作要求，保障涉疫药品和医疗器械质量安全。开展风险信用监管，综合运用书面检查、远程非现场检查等多种手段，减少对企业的现场检查频次。落实行政处罚法、长三角地区市场监管部门和省市场监管局关于轻微违法不罚、初次违法不罚、无主观过错不罚、从轻减轻处罚等相关规定，探索柔性执法、说理式执法。（十一）对上争取政策支持。建立与国家药监局常态化汇报沟通机制，选派人员赴国家药监局相关司局、直属单位挂职学习，精准掌握上级政策要求。全面梳理全省医药产业重点项目，实施清单式管理，及时跟踪研发上市进度，指导企业加强沟通对接，推动一类创新药、新冠治疗药物、创新医疗器械等重点产品加快获批。三、健全完善服务发展保障措施（十二）完善“面对面”服务机制。加强对各设区市医药产业情况研究分析，摸排整理问题诉求清单，开展省委省政府促进产业发展政策措施、药品监管法律法规、省药监局优化审评审批服务具体举措等宣传解读，拓展“苏药e家”系统功能，为各地提供高效精准“面对面”服务（具体方案见附件）。（十三）加强部门协同联动。发挥省药品安全委员会及其办公室职能作用，针对药品医疗器械研发、临床试验、注册上市、经营使用等事项，开展部门会商，完善政策衔接。加强与国家药监局、长三角分中心“一网通办”事项业务交互，强化医疗、医保药品数据衔接应用，实现数据共享、业务协同。（十四）强化督查督办。对企业问题诉求实施“清单式”管理、“对账销号式”落实，明确时间表和路线图，扣紧责任链条，对办理情况及时督查督办、跟踪问效。对久拖未办、推诿扯皮、无正当理由未按时办结的事项，严肃追责问责。附件：2023年省药监局“面对面”对接服务活动方案附件2023年省药监局“面对面”对接服务活动方案一、省药监局领导挂钩服务各设区市计划安排表局领导挂钩挂钩服务牵头处室设区市处室负责同志联络员田丰苏州办公室、行政审批处杨奇夏晨沈晓洁简祖强姜伟南京行政审批处沈晓洁简祖强徐州行政审批处丁峰简祖强常州行政审批处常林凤简祖强陈和平南通医疗器械生产监管处张大威冯志远扬州医疗器械生产监管处张大威冯志远泰州医疗器械生产监管处张大威冯志远于萌无锡药品生产监管处殷志勇许慧镇江药械经营监管处张坤周静张春平淮安化妆品监管处王宗敏周家杰宿迁政策法规处倪永兵张雪莉万煜华连云港稽查处衡萍单楚飞盐城稽查处刘雨治闫亮二、活动流程（一）活动准备以优化产业布局，服务指导企业，加速创新产品上市为主导，由“末端提速”转变为“前端帮扶，全程提速”。聚焦各市医药产业发展规划和现状，收集整理重点医药园区和重点项目的帮扶建议，形成个性化对接服务方案。（各设区市市场监督管理局、省局各检查分局、省局审评核查各分中心负责）（二）现场活动局领导带队，实地走访各市重点园区和企业，召开座谈会。1.情况通报。2022年各设区市新获批上市药品和第二、三类医疗器械产品情况；有审评核查分中心的设区市，通报2022年分中心受理和一类赋权事项办理情况；2022年“面对面”对接服务活动收集企业诉求的反馈情况；在相关设区市（无锡、徐州、泰州）通报5个涉药领域重点外资外贸项目全过程跟踪服务情况等。（行政审批处负责）各牵头处室可增加通报内容。（各牵头处室负责）2.政策解读。省局贯彻落实省政府《关于推动经济运行率先整体好转的若干政策措施》（苏政规〔2023〕1号）、省政府办公厅《关于优化审评审批服务推动创新药械使用促进医药产业高质量发展的行动方案（2022－2024年）》（苏政办发〔2022〕1号）相关举措，以及省局“提速畅通工程”具体内容；2023年国家药监局第三类重点创新医疗器械审评相关政策；江苏省医疗器械创新服务站与国家药监局医疗器械技术审评中心及长三角分中心对接工作机制；有源医疗器械GB9706贯标要求等。（行政审批处负责）对无锡、徐州、常州、苏州、连云港、泰州6个设区市，解读分中心第二、三类审评核查事项赋权有关标准要求；对南京、南通、扬州3个设区市，解读分中心首次赋权条件、事项及考核要求。解读我省实施第二类有源医疗器械拟上市注册立卷审查要求等。（行政审批处牵头，省局审评中心、省局审核查验中心负责）各牵头处室可增加政策解读内容。（各牵头处室负责）3.交流互动。与重点医药产业园区交流产业发展现状、存在问题、下一步发展方向及需要省级层面指导支持的事项；与重点医药企业交流产品研发生产监管等情况，现场听取解答企业问题和诉求；现场征求对省局职能处室、直属单位、检查分局、审评核查分中心改进工作作风、勤政廉政等方面的意见建议。（各牵头处室负责）日常通过“苏药e家”线上服务平台收集各园区、企业诉求建议并反馈。（行政审批处负责）（三）活动总结和宣传现场活动结束后及时做好问题梳理、解决和跟踪反馈等工作，做到闭环管理，全面提升“面对面”对接服务影响力，助力生物医药领域经济运行率先整体好转。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强血液制品监督管理，规范我省血液制品批签发行为，保证血液制品安全、有效，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《生物制品批签发管理办法》等有关规定，结合我省血液制品生产监管工作实际，我局起草了《江西省血液制品批签发管理规定（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，欢迎社会各界提出意见建议。征求意见建议截止日期为：2023年3月14日。江西省药品监督管理局2023年2月14日江西省血液制品批签发管理规定（征求意见稿）第一条　【目的】　为加强血液制品监督管理，规范江西省血液制品批签发行为，保证血液制品安全、有效，依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《生物制品批签发管理办法》等有关规定，结合江西省实际，制定本规定。第二条　【适用范围】　本规定适用于江西省内血液制品批签发工作、批签发机构的日常管理及相关监督管理活动。第三条　【批签发定义】　本规定所称血液制品批签发，是指按照国家药品监督管理局规定对省内获得上市许可的血液制品，在每批产品上市销售前，经国家药品监督管理局指定的批签发机构进行审核、检验，对符合要求的发给批签发证明的活动。第四条　【处室职责分工】　江西省药品监督管理局（以下简称省药监局）负责省内批签发申请人的监督管理、省内批签发机构、药品检查机构的日常管理、建立健全批签发工作相关的工作制度或者程序，省药监局血液制品批签发相关工作的责任部门包括综合和规划财务处、药品注册管理处、药品生产监督管理处、科技处、药品检查监督办公室等相关处室。综合和规划财务处负责落实血液制品批签发工作经费保障。药品注册管理处负责建立血液制品注册标准、变更或者备案等文件的传递机制或者程序，并能够及时向相关批签发机构传递血液制品审批或者备案等有关文件。药品生产监督管理处负责组织省内血液制品生产企业的现场检查，建立不予批签发、批签发撤检等产品的监督销毁相关工作程序，组织对批签发过程中发现的重大质量风险的调查，并将调查处理结果及时通知批签发机构。科技处负责监督实施血液制品批签发实验室建设标准和管理规范、检验检测机构资质认定条件和检验规范，定期对抽样机构和人员进行培训，对抽样工作进行督查指导。药品监督检查办公室负责对血液制品批签发过程中企业投诉举报等进行调查处理。第五条　【省药检院职责】　江西省药品检验检测研究院（以下简称省药检院）在国家药品监督管理局授权指定批签发机构后承担省内血液制品的批签发工作。省药检院依据经核准的处方工艺及质量标准，按照相关工作程序和技术要求负责批签发的受理、资料审核、样品检验、现场核实、签发血液制品批签发电子证明、信息公开等工作，并依法依规作出批签发决定。省药检院接受国家药品监督管理局对批签发工作的监督检查和中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）的批签发业务指导，接受省药监局的日常管理。第六条　【省药品检查员中心职责】省药品检查员中心承担省内血液制品生产企业的日常监管工作，承担对不予批签发、撤回批签发等血液制品销毁的监督工作，对批签发过程中发现的企业违法违规行为进行调查处理，对企业生产过程中出现的可能影响产品质量的重大偏差进行调查，并出具审核评估报告。配合省药监局组织开展的监督检查、省药检院开展的现场核实工作；承担批签发现场抽样，配合省药监局开展批签发现场抽样人员的选备上报、培训、考核及监督等工作。第七条　【抽样管理】　省药品检查员中心应当建立血液制品样品抽样工作制度，批签发抽样人员经省药监局审核，签名样稿送中检院备案后，方可开展现场抽样工作。第八条　【批签发申请要求】　申请人对申请批签发产品质量及申报资料、记录、数据的真实性、完整性负责，未取得批签发合格证明不得上市销售。对存在严重缺陷不能申请批签发的产品，申请人应当立即主动报告省药监局和相应的批签发机构，依法主动召回、销毁存在风险的上市产品，并主动开展风险排查，查找原因，及时整改。第九条　【检验机构总体要求】　省药检院应按照国家药品监督管理局、中检院规定建立血液制品批签发检验体系，建立健全管理制度，取得相应资质，配备必要的人员、场所、设施和仪器设备，不断提升检验能力和质量管理水平，确保血液制品批签发工作的质量。第十条　【检验机构制度要求】　省药检院应制定血液制品批签发制度文件，并依照相关制度文件开展血液制品批签发审核、检验、现场核实与签发工作。制度文件至少应包括：（一）血液制品批签发工作程序；（二）血液制品批签发申请程序；（三）血液制品批签发复审工作流程；（四）血液制品批签发现场核实管理规定；（五）血液制品批签发信息公示制度。第十一条　【同步批签发】　申请人在血液制品生产、检验完成后，可以提出批签发申请。对于因突发事件等特殊原因急需的血液制品，经国家药品监督管理局批准，在血液制品完成生产后，可向省药检院申请同步批签发。第十二条　【抽样及送样要求】　批签发抽样人员接到申请人抽样申请后，应在5日内按照抽样规程组织开展现场抽样，并将所抽样品签封，由批签发申请人按规定条件将签封样品送省药检院办理批签发登记手续，同时提交批签发申请资料。第十三条　【样品接收要求】　省药检院收到申请人批签发申请资料及样品后，应当立即核对，交接双方登记签字确认后，按规定贮存条件妥善保存。核对内容包括但不限于以下证明性文件、资料及样品：（一）生物制品批签发申请表；（二）药品批准证明文件；（三）合法生产的相关文件；（四）上市后变更的批准或者备案文件；（五）质量受权人签字并加盖企业公章的批生产及检验记录摘要；（六）数量满足相应品种批签发检验要求的同批号产品，必要时提供与检验相关的中间产品、标准物质、试剂等材料；（七）生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等关键人员变动情况的说明；（八）与产品质量相关的其他资料。第十四条　【受理要求】　省药检院应当自收到申请资料和样品后5日内决定是否受理。同意受理的，出具批签发受理通知书；不予受理的，予以退回，发给不予受理通知书并说明理由。申请资料不齐全或者不符合规定形式的，可以当场更正的，应当允许申请人当场更正；不能当场更正的，应在5日内一次性书面告知批签发申请人需要补正的全部内容及资料补正时限。逾期不告知的，自收到申请资料和样品之日起即为受理。批签发申请人收到补正资料通知后，应当在10日内补正资料，逾期未补正且无正当理由的，视为放弃申请，无需作出不予受理的决定。第十五条　【批签发要求】　血液制品批签发采取资料审核和样品检验相结合的方式进行，并可根据需要进行现场核实。资料审核的内容包括：（一）申请资料内容是否符合要求；（二）生产用原辅材料、菌种、毒种、细胞等是否与国家药品监督管理局批准的内容相一致；（三）生产工艺和过程控制是否与国家药品监督管理局批准的一致并符合国家药品标准要求；（四）产品原液、半成品和成品的检验项目、检验方法和结果是否符合国家药品标准和药品注册标准的要求；（五）产品关键质量指标趋势分析是否存在异常；（六）产品包装、标签及说明书是否与国家药品监督管理局核准的内容一致；（七）生产工艺偏差等对产品质量影响的风险评估报告；（八）其他需要审核的项目。第十六条　【检验要求】　省药检院按照中检院确定的检验项目和检验比例开展批签发检验工作。在具体品种的批签发过程中，省药检院可以根据品种的工艺及质量控制成熟度和既往批签发等情况进行综合评估，动态调整该品种的检验项目和检验频次。有下列情形之一的，产品应当按照注册标准进行全部项目检验，至少连续生产的三批产品批签发合格后，方可进行部分项目检验：（一）批签发申请人新获国家药品监督管理局批准上市的产品；（二）生产场地发生变更并经批准的；（三）生产工艺发生重大变更并经批准的；（四）产品连续两年未申请批签发的；（五）因违反相关法律法规被责令停产后经批准恢复生产的；（六）批签发产品出现不合格项目的；（七）有信息提示相应产品的质量或者质量控制可能存在潜在风险的。批签发产品出现不合格项目的，省药检院应当对后续批次产品的相应项目增加检验频次，并可以针对不合格项目开展探索性研究。第十七条　【批签发时限】　省药检院自受理申请之日起应当在35日内完成血液制品的批签发。符合要求的，省药检院签发生物制品批签发证明，加盖批签发专用章，发给批签发申请人。需要复试的，批签发工作时限可延长该检验项目的两个检验周期，并告知批签发申请人。批签发申请人补正资料的时间、现场核实、现场检查和技术评估时间不计入批签发工作时限。因不可抗力或者突发公共卫生事件应急处置等原因，在规定的时限内不能完成批签发工作的，省药检院应当将批签发延期的时限、理由及预期恢复的时间书面通知批签发申请人。确实难以完成的，报请中检院协调其他批签发机构承担。第十八条　【申请资料及样品真实性核对】　省药检院对批签发申请资料及样品真实性存疑或者需要进一步核对的，应当及时派员到生产企业现场核实，并可视情况进行现场抽样检验。开展现场核实工作时，省药检院应当通知省药品检查员中心予以协助配合。第十九条　【现场检查情形】　有下列情形之一的，省药检院应当及时向省药监局报告，提出现场检查建议，并抄报国家药品监督管理局：（一）无菌等重要安全性指标检验不合格的；（二）效力等有效性指标连续两批检验不合格的；（三）资料审核提示产品生产质量控制可能存在严重问题的，或者生产工艺偏差、质量差异、生产过程中的故障和事故需进一步核查的；（四）批签发申请资料或者样品可能存在真实性问题的；（五）其他提示产品存在重大质量风险的情形。在上述问题调查处理期间，暂停受理或者签发该企业相应品种的批签发申请。第二十条　【现场检查】　省药监局收到省药检院情况报告后，应当组织省药品检查员中心在10日内对申请人开展现场检查，省药检院可派出相关人员参加现场检查。省药品检查员中心应当根据检查发现的风险程度和涉及范围，对可能需要采取紧急措施的，向省药监局提出风险控制建议。检查结束后10日内，根据省药品检查员中心的现场检查报告、风险控制建议，省药监局组织对相关批次产品的质量风险进行技术评估，作出明确结论，提出处置措施，并通知省药检院对申请人的相关产品或者所有产品不予批签发或者暂停批签发，并责令申请人整改。申请人在查清问题原因并整改完成后，向省药监局报告，省药监局组织省药品检查员中心开展现场核查，审核符合要求后，省药检院方可恢复其批签发。第二十一条　【监督检查发现风险处置】　省药监局或其他药品监管部门在监督检查中发现申请人血液制品存在重大质量风险或违法违规行为的，省药监局应当根据检查结果及时通知省药检院暂停或者不予批签发。第二十二条　【批签发发现隐患处置】　省药检院在批签发工作中发现企业产品存在质量问题或者其他安全隐患，涉及已上市流通批次的，应当立即报告省药监局。省药监局根据风险评估情况，采取责任约谈、限期整改等措施落实企业主体责任。申请人应当立即采取停止销售、使用，召回缺陷产品等风险控制措施，并按照有关规定在省药品检查员中心的监督下予以销毁。省药检院可按相关规定（附件1江西省药品监督管理局血液制品批签发沟通交流工作机制）就批签发工作中发现的风险隐患与省药监局进行沟通交流。第二十三条　【申请撤回批签发】　申请人申请撤回批签发的，应当说明理由，经省药检院同意后方可撤回，但省药检院已确认申请人资料审核提示有缺陷、检验结果不符合规定的，或经综合分析研判存在明显质量风险隐患的，申请人不得撤回；在实施同步批签发过程中，检验结果不符合规定等需要申请撤回批签发的，省药检院审核认可申请人说明理由的，可以允许申请人撤回批签发。第二十四条　【不予批签发情形】　有下列情形之一的，不予批签发，向批签发申请人出具不予批签发通知书，并报告省药监局：（一）资料审核不符合要求的；（二）样品检验不合格的；（三）现场核实发现存在真实性问题的（四）现场检查发现违反药品生产质量管理规范且存在严重缺陷的；（五）现场检查发现产品存在系统性、重大质量风险的；（六）申请人无正当理由，未在规定时限内补正资料的；（七）经综合评估存在重大质量风险的；（八）其他不符合法律法规要求的。第二十五条　【不予批签发异议】　申请人对不予批签发通知书有异议的，可以自收到通知书之日起7日内，按程序向省药检院或中检院提出复审申请。批签发机构同意复审的，复审内容仅限于原申请事项及原报送资料；需要复验的，其样品为省药检院保留的样品。复审维持原决定的，不再受理申请人再次提出的复审申请；复审改变原结论的，收回原不予批签发通知书，发给生物制品批签发证明。第二十六条　【暂停或不予批签发报告】　省药检院做出暂停或不予批签发决定的，及时报告省药监局，并通知省药品检查员中心；相关情况由省药监局报告国家药品监督管理局。申请人应当向省药监局和省药品检查员中心报告批签发申请撤回情况，不予批签发或者撤回批签发的血液制品，由省药品检查员中心按照有关规定（附件2江西省药品监督管理局血液制品监督销毁工作程序）做好监督销毁工作。第二十七条　【批签发年度总结】　省药检院应当每年对批签发工作开展情况进行年度总结，并于每年1月底报省药监局审核后，将有关材料报送中检院。省药监局应加强对省药检院批签发工作的日常管理，定期组织对其批签发工作开展情况进行监督检查。第二十八条　【批签发信息公开】　省药检院应当在其官方网站按规定公布批签发的产品信息，供公众查询。第二十九条　【批签发证明文件签发人调整】　省药检院因工作需要调整批签发证明文件签发人的，应提请省药监局转报国家药品监督管理局，经批准后方可调整。第三十条　【批签发抽样专用章】　省药监局负责颁布和更新批签发抽样专用章，专用章命名为“江西省批签发抽样专用章”。第三十一条　本规定其他未尽事项，按照生物制品批签发工作相关法律法规和国家药监局有关要求执行。第三十二条　【说明】本规定的期限以工作日计算，不含法定节假日。第三十三条　【施行日期】　本规定自　　年　月　日起施行，有效期至　　年　月　日。附件：1.江西省药品监督管理局血液制品批签发沟通交流工作机制2.江西省药品监督管理局血液制品监督销毁工作程序附件1江西省药品监督管理局血液制品批签发沟通交流工作机制为规范我省生物制品批签发工作，畅通省药品检验检测研究院（以下简称省药检院）与省药品监督管理局（以下简称省药监局）的沟通交流,根据《生物制品批签发管理办法》《江西省血液制品批签发管理规定（征求意见稿）》有关要求，特制定本工作机制。一、沟通交流申请的提出（一）有下列情形之一的,省药检院需主动申请与省药监局沟通交流,填写《血液制品批签发沟通交流议题处理单》，提交拟讨论的问题及相关资料，明确拟申请沟通交流的参加处室、单位等。1.在批签发工作中发现企业产品存在质量问题或者其他安全隐患，涉及已上市流通批次的;2.无菌检验不合格的;3.效力等有效性指标连续两批检验不合格的;4.资料审核提示产品生产质量控制可能存在严重问题的,或者生产工艺偏差、质量差异、生产过程中的故障和事故需进一步核查的;5.批签发申请资料或者样品可能存在真实性问题的;6.其他提示产品存在重大质量风险的情形。（二）有下列情况之一的，省药监局应及时将调查处理结果通知省药检院。1.省内血液制品生产企业生产过程中出现可能影响产品质量的重大偏差；2.批签发过程中发现的重大质量风险；3.其它需要通知省药检院的情形。二、沟通交流申请的处理省药监局药品生产监督管理处负责接收省药检院的沟通交流申请。药品生产监督管理处接收到省药检院《血液制品批签发沟通交流议题处理单》后，提出意见，经分管药品生产监管处的局领导同意后组织实施。如遇特殊情况，需经双方协商后，再确定是否进行沟通交流。三、沟通交流会议的组织实施（一）沟通交流会议由分管药品生产监管处的局领导主持，药品生产监督管理处负责沟通交流会议的组织实施。（二）审核同意进行沟通交流的，由药品生产监督管理处与省药检院商定会议形式、时间、地点、参加人员等项事宜，在7个工作日内组织相关处室、单位与省药检院沟通。（三）沟通交流会议一般采用圆桌会议形式，为提高沟通交流会议的质量与效率，沟通交流时间一般不宜超过90分钟。四、沟通交流会会议纪要的确认与管理（一）沟通交流会会议纪要由药品生产监督管理处会同省药检院确定撰写人，撰写人需在5个工作日内完成沟通交流会会议纪要。（二）沟通交流会会议纪要应如实记录沟通交流会议的时间、地点、形式、参会单位及相关人员，会议内容、会议结论等信息。（三）沟通交流会会议纪要经药品生产监督管理处、省药检院主要负责签字，报分管药品生产监管处的局领导同意。附件：江西省药品监督管理局血液制品批签发沟通交流处理单江西省药品监督管理局血液制品批签发沟通交流处理单提交单位江西省药品检验检测研究院议题建议列席处室/单位省药检院意见　　年　月　日局药品生产处意见　　年　月　日分管领导意见　　年　月　日处理结果　　年　月　日附件2江西省药品监督管理局血液制品监督销毁工作程序一、目的为贯彻实施《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《生物制品批签发管理办法》，加强血液制品监督管理，保证血液制品质量安全、有效，进一步规范血液制品监督销毁行为，制定本工作程序。二、依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《生物制品批签发管理办法》等。三、范围本程序适用于江西省内血液制品上市许可持有人（生产企业）批签发不合格产品或者撤回批签发产品等血液制品的监督销毁工作。四、工作职责（一）省药监局药品生产监督管理处负责组织对血液制品监督销毁工作，组织对批签发过程中发现的重大质量风险的调查工作，并将调查处理结果及时通知省药检院。（二）省药品检查员中心承担监督企业销毁血液制品工作，督促企业对批签发不合格产品、撤回批签发产品等血液制品的原因展开调查，并对调查情况进行核实，对企业生产过程中出现的可能影响产品质量的重大偏差进行调查，并出具综合评定报告。五、血液制品监督销毁工作程序（一）省药检院作出不予批签发、同意批签发申请人撤回批签发决定后，应及时向省药监局报告。（二）省药监局收到报告后，通过省药监局内网OA系统履行公文运转程序，有关部门及单位应根据局领导阅批意见进行办理。（三）将不予批签发、撤回批签发通知转发省药品检查员中心，由省药品检查员中心对问题产品进行监督销毁，并做好监督销毁记录。（四）省药品检查员中心应督促批签发申请人对问题产品的原因展开调查分析，同时将问题产品的销毁情况及调查报告通过省药监局药品智慧监管平台日常监管系统上报省药监局。（五）省药监局根据调查报告和风险评估情况，采取责任约谈、限期整改等措施，必要时召开风险分析会。（六）省药品检查员中心根据省药监局要求，督促批签发申请人落实整改要求。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为深入贯彻党的二十大精神，全面落实习近平总书记关于药品监管工作的重要指示批示精神，坚持传承精华、守正创新，全面加强中药全产业链质量管理，根据国家药监局《关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展的若干措施》，结合我省实际，省药监局起草了《关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展的落实措施（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请于2023年2月23日前，将相关意见或建议反馈至指定邮箱（lnfdazhuce@163.com）。辽宁省药品监督管理局2023年2月10日附件：辽宁省药品监督管理局关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展的落实措施（征求意见稿）为深入贯彻党的二十大精神，全面落实习近平总书记关于药品监管重要指示批示精神，结合国家药监局《关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展的若干措施》，坚持传承精华、守正创新，全面加强中药全产业链质量管理，结合我省实际制定以下落实措施。一、加强中药材质量管理（一）规范中药材产地加工。按照《辽宁省规范中药材产地趁鲜切制工作指导意见》要求，加强对使用鲜切药材中药生产企业的监管，强化中药生产企业对药材种养殖基地、鲜切药材加工企业的质量审计，推动中药生产企业将药品质量管理体系向中药材种植、加工环节延伸，严防不符合要求产品流入药用渠道。加强中药饮片生产企业采购鲜切药材的监管，在符合《中药材生产质量管理规范》(GAP)的基础上，规范中药材产地加工及采购行为，探索建立鲜切药材示范基地，引领鲜切药材健康发展，加强鲜切药材质量管理。（二）推进实施《中药材生产质量管理规范》(GAP)。调查了解我省中药生产企业使用GAP药材品种情况，鼓励中药生产企业采取自建、共建、联建或共享中药材种植养殖基地，稳定中药材供给。加强对省内中药注射剂生产所用的中药材的管理，中药注射剂生产所用的中药材原则上应当符合GAP要求。鼓励其他中药生产企业使用符合GAP要求的中药材。监督中药生产企业落实主体责任，将质量管理体系延伸到该药材的种植（养殖）、采收、加工等环节，对中药材进行质量评估和监测。（三）做好中药材进口审批工作。持续规范开展国家药监局委托实施的首次进口药材审批工作，加强培训指导，推动沈阳、大连口岸持续提升中药材进口服务能力水平。二、加强中药饮片、中药配方颗粒监管（四）规范推进中药饮片炮制规范实施。做好《国家中药饮片炮制规范》的宣传培训工作，稳步推进《国家中药饮片炮制规范》的实施，做好过渡期间质量管理。按照国家药监局《国家药品监督管理局关于发布省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则的通告》及《国家药监局关于省级中药饮片炮制规范备案程序及要求的通知》规范开展省级中药饮片炮制规范的制修订，及时向国家药监局进行备案，持续加强按省级中药饮片炮制规范生产中药饮片的生产、流通、使用管理。（五）规范中药饮片生产监管和质量追溯。加强对中药饮片的质量监管和产品抽检，开展中药饮片生产专项检查。推动中药饮片生产流通追溯体系建设，鼓励中药饮片、中成药生产企业进一步建立完善信息化追溯体系,逐步实现重点品种来源可查、去向可追和追溯信息互通互享。（六）推动改进中药饮片生产模式。引导和督促中药饮片生产企业结合省内道地药材及大宗药材资源优势，结合产业规划及技术能力等生产实际，优化调整品种生产结构，逐步推进实现人参、鹿茸等中药饮片集约化、精品化、规模化的生产模式。（七）强化中药配方颗粒生产过程管理。对中药配方颗粒生产企业进行重点检查和全覆盖抽检，督促中药配方颗粒生产企业严格按照备案的生产工艺生产，严格供应商审核，加强中药材鉴别、中药饮片炮制、颗粒生产、检验放行、销售配送等全环节质量管理，确保生产全过程符合相应的药品标准和药品生产质量管理规范要求。三、优化医疗机构中药制剂管理（八）促进中药创新发展。遵循中药研制规律，鼓励开展以患者为中心的疗效评价，鼓励基于中医药理论、人用经验、临床试验“三结合”审评证据数据用于医疗机构制剂向中药新药创制转化。鼓励挖掘已上市中药的临床治疗潜力，运用符合产品特点的新技术、新工艺研制中药新剂型、改进已上市中药剂型，提升临床应用优势，扩大竞争优势，推动产品质量提升。（九）持续加强医疗机构中药制剂注册、备案管理。鼓励名中医经验方中药制剂开发，为中医医疗机构及科研院所中药制剂品种研发提供政策及技术服务。全力支持疫情防控用中药制剂开发，对用于疫情防控急需的医疗机构中药制剂开辟绿色通道，开展应用传统工艺中药制剂办理应急备案。（十）加强医疗机构中药制剂监督管理。持续加强传统工艺配制的中药制剂备案管理，对首次备案的品种，严格进行备案后资料核查和现场检查，对于报备资料与现场情况不一致、编造数据、虚假记录、严重缺陷不完整的品种，取消备案并依法严肃处理。加强现场检查和抽检，强化中药制剂配制管理，保证临床用药安全有效。规范中药制剂调剂使用，支持通过调剂在不同医疗机构内开展多中心临床研究。（十一）加强医疗机构中药制剂不良反应监测。逐步建立完善医疗机构中药制剂不良反应监测工作机制，压实医疗机构主体责任。推动医疗机构建立和完善药物警戒体系，主动开展对医疗机构中药制剂疑似不良反应的监测、识别、评估和控制，必要时对医疗机构中药制剂的有效性、安全性开展研究和综合评价，对疗效不确切、不良反应大或者其他原因危害人体健康的，主动申请注销批准证明文件或注销备案。四、支持中药创新研发（十二）扶持创新研发，全力加速注册进程。对提出申请的中药新药项目，开展创新药物精准扶持，专班对接提前介入,开展政策技术咨询服务。对进入核查阶段的品种，特别是应对公共突发卫生事件，经认定实施特别审批程序的急需中药，第一时间组织开展药品注册联合核查，根据需要合并开展《药品生产质量管理规范》符合性检查，全力加速药品注册进程。（十三）加强审评检查能力建设。构建专业匹配、能力适合、数量充足的中药审评员、检查员队伍，充实专业技术力量，提高多学科评价能力，为中药产品研发、变更管理、监督检查提供支撑。推进职业化检查员队伍建设，不断提升检查员队伍专业能力的整体水平。五、强化上市后监管（十四）完善中药上市后管理工作机制。加强药品全生命周期管理，督促中药制剂上市许可持有人履行主体责任和义务，根据产品特点制定上市后风险管理计划，主动开展上市后研究和上市后评价，对药品的获益和风险进行综合分析评估。督促中药制剂上市许可持有人主动开展中药注射剂上市后研究和评价，持续提升对中药注射剂的药物警戒水平和能力。（十五）强化中药上市后变更管理。完善基于风险控制的上市后变更管理，结合变更风险等级划分标准，强化药品注册变更事中审查和信息传递，及时对变更情况进行确认，加强药品上市变更事后监管，督促上市许可持有人主动提升中药质量的主体责任意识，提高药品上市许可持有人对产品的全生命周期管理能力。（十六）加强中药不良反应监测。开展常态化信号检测，对发现的中药安全性风险信号综合分析研判，及时采取风险控制措施。早发现、早报告、早处置中药药品不良反应聚集性事件，防止事件蔓延和重复发生，及时防控用药风险。六、提升中药标准管理水平（十七）持续推进中药配方颗粒标准制定。按照《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》等要求全力推进辽宁省中药配方颗粒标准制定修订工作，在满足医疗机构临床调剂使用需要的同时，促进我省中药配方颗粒质量提升高质量发展。（十八）加强中药标准物质研制和供应保障。完善省级标准物质管理使用文件体系，持续开展省级中药饮片炮制规范、省级中药配方颗粒标准等中药标准中收载使用的除国家药品标准以外的标准物质的研制、标定等工作。七、加大中药安全监管力度（十九）创新中药质量监管模式。逐步构建“网格化”监管模式，明确监管职责，健全监管档案。逐步建立并完善中药生产区域化风险研判机制，对辖区内的中药生产企业和品种进行分级分类，确定重点企业、重点品种、重点环节，每次日常监管检查前要针对具体生产企业和品种，制定有针对性的现场检查方案，并按方案实施检查。监督企业实施药品生产质量管理规范，探索开展中药材延伸检查。加强药品批发企业、零售连锁总部中药饮片、中成药、中药配方颗粒经营和配送的监督检查，重点核实供销方资质审核、购销票据一致性、验收、养护及下游采购人员资质和仓储销售人员资质履职情况等，进一步规范流通经营秩序,指导市县药品监管部门重点加强药店、医疗机构中药饮片、中成药、中药配方颗粒采购渠道的监督检查。（二十）加强中药质量抽检监测。坚持问题导向，以有因抽检为主体，持续加强对中药饮片、中药配方颗粒、中药制剂的抽检，对监督抽检发现的不合格产品100%立案查处，持续推进和完善质量抽检工作，对抽检监测数据进行综合分析研判，依风险采取相应的风险防控或质量提升措施，优化中药质量公告发布工作机制,依法发布抽检监测结果,向公众客观准确传递中药质量安全信息。（二十一）严厉打击违法违规行为。充分利用网络监测、投诉举报、监督检查、监督抽检等手段，依法严查重处药品上市许可持有人、生产企业和/或经营企业掺杂使假、编造记录、违规销售、欺瞒编造等违法违规行为。联合公安、司法等部门，严厉打击“窝点”制售中药假药等违法犯罪活动，坚决查清源头、一追到底，依法追究犯罪人员刑事责任，坚守中药安全底线。八、保障措施（二十二）强化监管人员培训。充分利用各方资源，持续加强中药监管能力培训，培养适应中药高质量发展的监管队伍。（二十三）持续加强部门间协作。进一步推进部门间协同联动，强化与农业农村、林草、中医药管理、卫生健康、医保等多部门沟通协调合作。密切与行业协会、学会的联系，开展法规及技术培训，积极促进行业自律。不断强化政府部门间、政府与社会组织间的密切配合，不断提升工作效率，丰富管理手段，形成共同推进中药传承创新发展的良好局面。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为了规范和指导咀嚼片（化学药品）质量属性的研究，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年2月6日咀嚼片（化学药品）质量属性研究技术指导原则（试行）一、概述咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片剂，适用于由于片剂的大小或吞咽困难而不能或不愿整片吞服的不同患者群体，包括儿童、成年人、老人、吞咽困难或胃肠功能较差的患者，可减少药物对胃肠道的负担。咀嚼片通常是为了避免整片吞服可能导致的窒息风险和/或促进活性成分溶出等而开发的须咀嚼后吞咽的片剂，说明书用法项下注明须咀嚼后吞服。说明书用法项下注明可整片吞服也可咀嚼后服用的片剂，其通用名称虽不体现咀嚼片，但亦需同时满足咀嚼片的相关技术要求。安全、有效对于药物在临床上的使用至关重要。对于咀嚼片药物，在开发中若未对质量属性进行充分研究和控制，尤其是硬度、崩解时限及溶出度等关键质量属性，则易导致在临床使用中发生不良事件，如患者整片吞咽或不完全咀嚼导致的胃肠道梗阻、片剂硬度过大导致牙齿损伤以及引起其他食管刺激等，或者整片吞咽或不完全咀嚼导致活性成分未在规定的时间内充分溶出。本指导原则的起草制定，旨在提出研发咀嚼片药物时应考虑的关键质量属性，并对其进行全面的研究和控制，以避免或减少在临床使用中的不良事件发生，提高患者的可接受性，保证药品的安全性、有效性和质量可控性。本指导原则适用于属于常释制剂（化药药品）的咀嚼片或说明书用法项下注明可咀嚼后服用片剂的研究和开发。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着科学和技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、总体考虑咀嚼片应具有易于咀嚼、口感易于接受、大小及形状适中、易崩解以促进溶出等特性。申请人应基于质量源于设计（QbD）的理念研发咀嚼片药物，在确定目标产品的质量概况（QTPP）时应考虑终产品的质量能满足咀嚼片所应具备的特性，再根据目标产品的质量概况确立咀嚼片的关键质量属性（CQA）。一般而言，咀嚼片的关键质量属性除了包括通常的性状、鉴别、有关物质（含异构体杂质）、致突变杂质、元素杂质、含量均匀度/重量差异、微生物限度、含量等以外，还应包括硬度、崩解时限、溶出度以及可能影响药物生物利用度和生物等效性的质量属性。此外，应关注咀嚼片的大小、形状、厚度、口感（易吞咽性、适口性）等可能影响患者可接受性的其他质量属性。在咀嚼片药物的研发过程中，对其质量属性进行全面分析和研究，不仅有利于处方组成、工艺步骤及工艺参数的优化和确定，也为制定合理有效的物料控制、过程控制、产品质量标准等控制策略提供依据，以确保终产品始终满足预期的质量要求。本指导原则主要提出在咀嚼片药物研发中需对影响患者可接受性和体内行为的质量属性进行研究和评价，并重点对咀嚼片的硬度、崩解时限、溶出度等关键质量属性的研究和控制标准提出一般建议。三、质量属性研究与评价（一）患者可接受性和体内行为患者可接受性可能对患者用药的依从性产生显著影响，从而对药物的安全性和有效性产生影响。在咀嚼片药物设计和开发时，建议根据目标患者人群，设计合适的片剂大小、形状等，以减小整片吞咽或不完全咀嚼导致窒息或胃肠道梗阻的风险。如目标产品为须咀嚼后吞咽的新药，需对误用整片吞服可能导致的窒息或胃肠道梗阻风险进行评估并论证片剂大小、形状等选择的合理性，必要时在说明书的用法或注意事项下强调吞咽前必须彻底咀嚼或注明禁止整片吞服相关信息等来控制风险；如目标产品为须咀嚼后吞咽的仿制药，可通过对易吞咽性评价或与参比制剂的大小、形状和其他物理属性进行对比研究来论证仿制制剂的大小、形状等选择的合理性；如目标产品为可咀嚼后吞咽的，可通过对易吞咽性评价来论证片剂大小、形状等选择的合理性。在咀嚼片药物处方开发过程中，建议结合目标产品的质量概况，以影响患者可接受性的质量属性及其他关键质量属性等为考察指标，对处方中辅料种类和用量进行充分的筛选和研究。为促进药片的崩解和活性成分的溶出，建议在处方中适当加入适宜的崩解剂。同时，为改善制剂的适口性，可加入适宜的辅料（包括掩味剂、甜味剂和矫味剂）及筛选合适粒度的原辅料。此外，应对原辅料及辅料之间产生的相互作用，以及相互作用对生产工艺可能产生的影响进行分析评估，并进行必要的研究。在咀嚼片药物进行临床试验或人体生物等效性研究期间，建议收集与患者可接受性和体内行为相关的信息，如易吞咽性、适口性、咀嚼难易程度等。结合收集的相关信息对所开发产品的患者可接受性和体内行为等进行全面分析和评估，必要时对处方工艺进一步优化，以提高患者的可接受性，减少因患者整片吞咽或不完全咀嚼导致的窒息或胃肠道梗阻的风险。在咀嚼片药物开发中，为充分了解和预测影响其体内行为的质量属性，结合产品开发需要，可采用合适的体外试验来模拟咀嚼片药物的体内行为，如：采用模拟空腹和餐后胃肠道生理环境的溶出介质（如含酶的人工胃液和人工肠液）进行体外溶出试验，尤其对于活性成分溶解性差的药物；在进行硬度测定之前，可将咀嚼片短时间浸泡于少量模拟唾液，以提供可支持拟定较推荐硬度控制限度更高的依据。此外，在体外生理介质模拟试验中，采用符合目标患者人群特征的生理介质可以更好地模拟咀嚼片的体内行为。对于申请新药上市许可的咀嚼片，申请人还应对药物是否发生或存在潜在的口腔黏膜吸收进行评估。药物在口腔黏膜的吸收程度主要取决于药物活性成分的溶解性、渗透性以及在唾液中的稳定性等因素。（二）关键质量属性硬度、崩解时限和溶出度等作为咀嚼片质量评价和控制的关键质量属性，建议在咀嚼片研发早期开始对其进行关注并研究，不仅有利于处方、工艺步骤及工艺参数的筛选和优化，也为建立有效的过程控制提供依据。在质量研究过程中，应采用能够代表商业化生产规模的样品，对其硬度、崩解时限和溶出度等关键质量属性进行全面的研究。根据目标产品特性，结合多批次样品的质量研究和稳定性考察结果，对于仿制药还应结合与参比制剂的质量对比研究结果，制定合理有效的控制策略及标准，以确保产品的质量符合要求。一般而言，建议将溶出度检查项列入终产品质量标准；对于质量标准中没有溶出度检查项且不适于或者有充分依据支持不必进行溶出度试验的咀嚼片，建议结合研究结果制定崩解时限的合理控制策略；硬度可在生产过程中进行检测和控制；对于质量标准已列入溶出度检查项，可不再要求进行崩解时限检查，但对于硬度过高、尺寸过大或形状特异等易导致患者在使用中发生不良事件的咀嚼片，建议结合风险评估及相关研究结果，必要时需制定崩解时限的控制策略。1.硬度咀嚼片应具有适宜的硬度，既便于目标患者人群咀嚼和吞咽，又能承受生产、包装、运输、分发等过程中的外力冲击以避免磨损或破碎。此外，不能因太过坚硬而导致患者牙齿损伤，或者因硬度过高使得患者难以嚼碎而选择直接吞咽。硬度系指在特定平面上使药片压碎破坏所需的力。通常采用合适的片剂硬度测定仪，在规定的条件下，例如一次连续测定10片，记录平均硬度及各片的硬度数值。在测定时，应关注片剂在测试台上的测定方向，并确保测定时各片的测定方向一致。对于普通圆形片，硬度测定方向通常为径向。对于异形片、刻痕片或带印记的片剂等，则应评估不同的测定方向对硬度测定产生的影响，结合研究结果选择合理的测定方向。咀嚼片的硬度应适中，一般建议平均硬度控制在12kgf/kp或120N以下，并关注各片之间的硬度应在合理的变化范围内，以保证产品质量的均一性。在某些特定情况下，可考虑拟定更高的硬度接受限度。例如，咀嚼前短时暴露于唾液后能够使得药片显著崩解或硬度明显降低，但需通过体内研究或体外试验来论证。对于体外试验，可将药片先短时（如≤30秒）浸泡于少量（如1ml）模拟唾液（配制方法见附件）后，再进行硬度测定。在实际咀嚼过程中，咀嚼片所承受的力往往是轴向破碎力，咀嚼难易程度不仅受硬度高低影响，还与片剂的形状、大小、厚度，以及目标患者的年龄、性别、健康状况等密切相关。如经过充分合理论证，可拟定更高的硬度接受限度，但申请人应提供相关支持性验证资料，以证明符合该硬度接受标准的咀嚼片可被目标患者人群轻易咀嚼而不会对牙齿造成损害或发生胃肠道梗塞等其他不良事件。2.崩解时限为避免患者因整片吞服或没有完全咀嚼而发生的胃肠道梗塞，应对咀嚼片的崩解时限进行研究，建议按照《中国药典》四部通则“崩解时限检查法”进行研究。除另有规定外，应符合《中国药典》对口服普通片的崩解时限要求；如采用其他特殊工艺制备的咀嚼片，则应符合《中国药典》对相应片剂的崩解时限要求。3.溶出度咀嚼片口服给药后，药物的吸收取决于活性药物从完整药片或咀嚼后药片中的溶出以及在胃肠道中的渗透等。因此，咀嚼片的体外溶出度试验应遵循普通口服固体制剂溶出度试验的一般原则，即咀嚼片中的活性成分在咀嚼或未经咀嚼的情况下都应从片剂中充分溶出。同时考虑到部分患者可能会不经咀嚼而直接整片吞服，因此，除不适于进行溶出度试验或者有充分依据支持不必进行溶出度试验的咀嚼片外，建议采用完整药片进行咀嚼片的体外溶出度试验。申请人可基于原料药的相关理化性质以及制剂的溶出特性，并参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》以及国内外药典等，开发建立咀嚼片的溶出度方法。对于申请新药上市许可的咀嚼片，建议根据可接受的临床试验样品、关键生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品的溶出数据等，确定溶出度标准；如果稳定性研究批次、关键临床试验批次及拟上市的样品生物等效，也可根据稳定性研究用样品的数据制定溶出度标准。对于申请仿制药上市许可的咀嚼片，建议根据可接受的生物等效性试验用样品、注册批的溶出数据等，确定溶出度标准。此外，应参照《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》等相关技术指导原则要求开展仿制制剂与参比制剂的溶出曲线比较研究。4.其他关键质量属性关于咀嚼片的其他关键质量属性，建议参考国家局或者ICH发布的相关指导原则或者国内外药典等要求开展相关研究。四、附件模拟唾液的组成：下面列出一个模拟唾液（pH6.8）的处方组成，供参考选择。成分用量无水氯化镁（MgCl2）100mg氯化钙二水合物(CaCl2‧2H2O)220mg磷酸氢二钠七水合物(Na2HPO4‧7H2O)1350mg磷酸二氢钾(KH2PO4)680mg氯化钾(KCl)750mg尿素(CO(NH)2)600mg氯化钠(NaCl)600mg纯化水加至1000ml五、参考文献1.FDA.GuidanceforIndustry:Quality Attribute Considerations forChewableTabletsGuidanceforIndustry.August2018.2.FDA.Guidance for Industry:Size,Shape,and OtherPhysicalAttributes of GenericTablets andCapsules.June2015.3.国家药品监督管理局药品审评中心.《儿童用药（化学药品）药学开发指导原则（试行）》（2020年第67号）4.ICH Q6A.Specifications:Test Procedures and AcceptanceCriteriaforNew DrugSubstancesandNew Drug Products:ChemicalSubstances.1999.5.ICH Q8（R2）.PharmaceuticalDevelopment.2009.6.Abhay Gupta1,Nallaperumal Chidambaram,MansoorA.Khan.Anindexforevaluating difficulty ofChewingIndexfor chewabletablets[J].DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy,2015,41(2):239-243.7.USP43GeneralChapters〈2〉: OralDrugProducts—ProductQualityTests.8.USP43GeneralChapters〈1217〉: TabletBreakingForce.9.BP2022AppendixXVIIH.ResistancetoCrushingofTablets.10.国家药典委员会.中华人民共和国药典（2020年版）［S］北京：中国医药科技出版社，2020.11.国家食品药品监督管理总局.《普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则》（2016年第61号）12.国家食品药品监督管理总局.《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》（2015年第3号）13.FDA.Guidance for Industry:Bioequivalence Studies for Drugs SubmittedUnder anANDA（Draft）.August2021.14.国家药品监督管理局药品审评中心.《境外已上市境内未上市化学药品药学研究与评价技术要求》（2020年第21号）15.国家药品监督管理局药品审评中心.《儿童用药口感设计与评价的技术指导原则（试行）》（2022年第37号）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

ICH指导原则《M13A：口服固体速释制剂的生物等效性》现进入第3阶段征求意见。按照ICH相关章程要求，ICH监管机构成员需收集本地区关于第2b阶段指导原则初稿的意见并反馈ICH。M13A原文和中文译文见附件，现就该指导原则内容及中文译文翻译稿向社会公开征求意见。社会各界如有意见（填写附件3），请于2023年4月30日前通过电子邮箱反馈我中心。联系人：韩鸿璨、周誉邮箱：hanhc@cde.org.cn；zhouy@cde.org.cn附件：1.【原文】M13A：口服固体速释制剂的生物等效性（初稿）2.【中文】M13A：口服固体速释制剂的生物等效性（初稿）3.【模板】征求意见反馈表国家药品监督管理局药品审评中心2023年2月14日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。