各区市场监管局、临港新片区市场监管局，市药品监管局稽查局，器审中心：《国家药监局关于发布〈企业落实化妆品质量安全主体责任监督管理规定〉的公告》（2022年第125号，以下简称《规定》）将于2023年3月1日起施行，为推动本市化妆品注册人、备案人、受托生产企业（以下统称“企业”）贯彻落实《规定》，压实化妆品质量安全主体责任，强化企业质量安全责任意识，现提出如下指导意见。一、充分认识贯彻《规定》的重要意义化妆品是满足广大人民群众对美的需求的时尚消费品，其质量安全关乎人民群众身体健康。企业是化妆品质量安全的责任主体，应当确保向消费者提供符合法律法规要求，质量安全的化妆品。《规定》的出台为企业建立和落实化妆品质量安全责任制，履行化妆品质量安全相关岗位职责提供了实施路径；为化妆品监督管理部门监督企业建立和落实化妆品质量安全责任制、质量安全负责人履职情况以及风险防控动态管理机制执行情况提供了细化依据；为及时防范化解化妆品质量安全风险，确保化妆品质量安全提供了有力保障。《规定》充分体现了“四个最严”要求，进一步细化《化妆品生产质量管理规范》关于化妆品质量安全责任制的规定，丰富了风险防控动态管理机制的内涵，对保障公众用妆安全、维护公众健康权益具有重要的意义。各单位要充分认识《规定》实施的重要性和紧迫性，结合本单位工作实际，认真抓好贯彻落实，切实推动企业依法履行主体责任各项义务。二、有序落实各项工作任务（一）加强分类分级全覆盖宣贯培训各单位应将《规定》的宣传培训列为近阶段重点工作，结合《化妆品生产质量管理规范检查要点及判定原则》相关的质量安全内容开展宣传培训，要注重《规定》中对相关细化内容的学习。要发挥行业协会、优秀企业代表作用，分享传播好的经验做法。通过线上线下多种形式培训，推动行业快速、准确落实《规定》各项要求。1．监管人员培训通过多种形式开展对市、区两级化妆品监管干部的宣传培训，增强对《规定》的理解、掌握和运用能力，统一监管和执法尺度。2．企业培训组织开展对化妆品注册人、备案人、受托生产企业以及境内责任人的全覆盖宣传培训，提高企业法定代表人（或主要负责人，下同）、质量安全负责人和质量安全相关人员的履职能力、质量安全责任意识和风险防控意识。将《规定》中质量安全责任制、风险防控动态管理机制等作为培训重点，加速企业内部相关制度的更新和落地。3．社会面宣传各单位在日常宣传工作中，借助微信公众号、媒体报道等形式，广泛宣传《规定》的主要内容，增强化妆品全行业从业者责任意识。鼓励化妆品经营者参照《规定》建立化妆品质量安全责任制，将进货查验记录、不良反应报告、配合产品召回等化妆品质量安全责任落实到人。鼓励消费者参与化妆品安全社会监督。（二）督促企业对照《规定》要求开展自查各单位按照各自职责督促企业于2023年3月20日前，对照《规定》并结合《化妆品生产质量管理规范》的相关条款开展化妆品质量安全主体责任落实情况的自查（自查表详见附件），对发现的不符合情形及时采取纠正措施并做好记录，留存相关资料备查。1．落实关键岗位和关键人员要求各单位要督促企业建立和完善化妆品质量安全责任制，明确化妆品质量安全相关岗位的职责，各岗位人员逐级履行相应的化妆品质量安全义务。特别要抓住法定代表人、质量安全负责人等关键人员，严格执行《规定》中关于企业主体责任构架的设置要求，以及质量安全负责人任职条件、岗位职责、履职能力的要求，制定质量安全负责人履职保障和协调机制，确保质量安全负责人独立履行职责，定期开展考核评估。2．健全质量安全管理相关制度各单位要督促企业建立健全基于化妆品质量安全风险防控的动态管理机制，结合企业实际，建立并执行化妆品注册备案资料审核、生产一致性审核、产品逐批放行、有因启动自查、质量管理体系自查等工作制度和机制。3．明确境内责任人质量安全责任各单位要督促境外化妆品注册人、备案人指定的境内责任人，按照法律法规规定和其与注册人、备案人的协议，承担相应的化妆品质量安全责任。完善协议书内容，明确对化妆品质量安全相关责任的划分和履行方式。不得通过协议转移依法应当由注册人、备案人履行的义务和责任。（三）加强监督检查与抽查考核1．重点检查制度制定和落实各单位在依职责开展日常监督检查和企业质量管理体系跟踪检查时，对企业落实化妆品质量安全责任制的情况、质量安全负责人履职情况以及风险防控的动态管理机制的建立和落实情况开展重点检查，对企业在制度建立和执行过程中存在的问题加强宣贯和指导，加速《规定》的落地和执行。2．做好监管和考核情况记录各单位在企业质量安全主体责任落实情况检查过程中发现的缺陷，以及在质量安全负责人的履职能力随机抽查考核时发现不符合《规定》要求的情况，应如实记载于监管记录中，并根据工作需要，公布考核结果。（四）落实跟踪处置和依法处罚1．开展责任约谈各单位在检查中发现企业未按照《规定》落实质量安全主体责任，应当依职责采取措施，督促企业落实整改。必要时，由市药监局、各区市场局可以对其企业法定代表人进行责任约谈，责任约谈情况和整改情况将纳入企业信用档案。2．依法查处违法行为各单位在日常监管过程中发现企业未设质量安全负责人，或者企业所设质量安全负责人不符合规定的任职条件或者不具备相应的履行能力的情况，应当依法查处，发挥以案示警的作用。执法人员应当全面收集实施违法行为相关责任人员履行化妆品质量安全义务情况的证据，全面落实《化妆品监督管理条例》和《规定》中处罚到人、尽责免罚、依法从轻或者减轻处罚的相关规定。附件：企业落实化妆品质量安全主体责任自查表上海市药品监督管理局2023年2月16日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为进一步规范和指导化妆品及新原料的安全评价工作，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》等相关法规和配套文件要求，我院起草了《体外哺乳动物细胞染色体畸变试验技术指导原则（征求意见稿）》等6项技术指导原则及其起草说明（附件1-12），现公开向社会征求意见。反馈意见请填写意见反馈表（附件13），于2023年3月13日前发送电子邮件至hzppjzx@nifdc.org.cn。附件：1.《体外哺乳动物细胞染色体畸变试验技术指导原则（征求意见稿）》2.《体外哺乳动物细胞染色体畸变试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3.《体外哺乳动物细胞基因突变试验技术指导原则（征求意见稿）》4.《体外哺乳动物细胞基因突变试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明5.《防晒化妆品防晒指数检测技术指导原则（征求意见稿）》6.《防晒化妆品防晒指数检测技术指导原则（征求意见稿）》起草说明7.《防晒化妆品防水性能检测技术指导原则（征求意见稿）》8.《防晒化妆品防水性能检测技术指导原则（征求意见稿）》起草说明9.《化妆品急性吸入毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》10.《化妆品急性吸入毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明11.《急性吸入毒性试验-急性吸入分类法技术指导原则（征求意见稿）》12.《急性吸入毒性试验-急性吸入分类法技术指导原则（征求意见稿）》起草说明13.意见反馈表中检院2023年2月23日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为深入推进“放管服”改革，优化办事流程，提升行政效能，本机关自2023年2月16日起开通医疗机构制剂调剂、购买第一类中的药品类易制毒化学品审批2个事项全程网上办理通道。申请人可登录四川政务服务网（www.sczwfw.gov.cn），完成身份认证，在线提交办事申请。具体操作请查看企业操作手册（见附件）。使用过程中如有疑问，请致电咨询：资料申报及办理流程问题，任老师、王老师028-86937016；系统技术问题，肖老师 17780519575。特此公告。附件：企业操作手册四川省药品监督管理局2023年2月22日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为落实《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械召回管理办法》相关要求，指导和规范医疗器械注册人、备案人开展医疗器械抽查检验不符合规定调查处置工作，安徽省药品监督管理局组织制定了《安徽省医疗器械抽查检验不符合规定调查处置工作指南》，现予发布。特此通告。附件：安徽省医疗器械抽查检验不符合规定调查处置工作指南安徽省药品监督管理局2023年2月21日安徽省医疗器械抽查检验不符合规定调查处置工作指南1.前言为指导和规范医疗器械注册人、备案人（以下简称“注册人”）开展医疗器械抽查检验不符合规定（以下简称“医疗器械抽检不合格”）调查处置工作，依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械召回管理办法》《医疗器械质量抽查检验管理办法》《国家医疗器械质量抽查检验工作程序》等制定本指南。本指南是对医疗器械抽检不合格调查处置工作的一般要求，对其中未涉及的具体问题应当从实际出发研究确定。同时，随着法律法规规章的完善和监管需求的变化，本指南也将适时进行调整。2.适用范围本指南适用于安徽省行政区域内注册人开展医疗器械抽检不合格调查处置工作，帮助其理解和掌握医疗器械抽检不合格调查处置工作基本要求和工作内容，同时也可作为我省各级药品监管部门开展医疗器械抽检不合格监督、检查等工作的参考文件。境外注册人指定的我国境内的企业法人应当协助注册人履行相关调查处置工作。3.总体要求注册人应当在收到医疗器械抽检不合格报告后立即依法依规开展调查处置，并对不合格产品采取相应的风险控制措施。药品监管部门可以依法采取责令暂停生产、进口、经营、使用的紧急控制措施，并发布安全警示信息。注册人未依照相关规定实施召回或者停止生产、经营的，负责药品监管的部门可以责令其召回或者停止生产、经营。4.管理制度鼓励注册人建立医疗器械抽检不合格调查处置工作制度，可以与现有的相关制度相结合或关联，包括但不限于以下方面：4.1医疗器械抽检不合格调查工作领导小组4.1.1成立由企业负责人为组长，研发、生产、销售、售后和质量管理等部门人员组成的调查领导小组，全面领导、组织、管理医疗器械抽检不合格调查评估工作。4.1.2审核批准企业建立的医疗器械抽检不合格调查评估工作制度、工作程序、应急预案等。4.1.3召开领导小组工作会议，共同商讨医疗器械抽检不合格处置工作中遇到的重大事件或者问题，安排部署后续工作。4.1.4组织开展医疗器械抽检有关法律法规、规章、文件和相关知识的培训。4.1.5全面保证医疗器械抽检不合格时处置的合法性，风险控制措施实施的及时性、有效性。4.2医疗器械抽检不合格调查小组工作部门和人员4.2.1设立或者指定相关部门负责医疗器械抽检不合格调查工作，并配备相应的法务人员和技术人员。法务人员应当熟悉医疗器械抽检有关法律法规、规章、文件的要求，具有较好的沟通和协调能力。技术人员应当熟悉医疗器械产品技术要求和产品相关的国家或行业标准，具有医疗器械相关专业知识，熟悉所持有医疗器械产品特点。4.2.2组织撰写企业医疗器械抽检不合格调查工作制度、工作程序、应急预案等文件。4.2.3负责收集企业内外部调查评估信息，经调查核实后上报调查领导小组。4.2.4负责组织编写医疗器械抽检不合格处置中的调查评估报告，并按照法定要求时限报送药品监管部门。4.2.5配合药品监管部门对医疗器械抽检不合格的调查。4.2.6跟踪、落实、评估医疗器械抽检不合格调查处置工作的风险控制措施，报告调查领导小组并及时报送药品监管部门。4.2.7负责管理医疗器械抽检不合格调查处置工作中的相关记录、报告。4.3医疗器械抽检工作培训管理4.3.1医疗器械抽检有关法律法规、规章、文件和相关行业知识等内容应当纳入企业年度培训计划，由领导小组负责审核并组织实施。4.3.2医疗器械抽检管理培训对象应当覆盖调查小组全体及关联部门人员。4.3.3医疗器械抽检不合格调查处置培训内容应当包含现行相关法律法规、规章、规范性文件和相关行业知识，企业制定的相关工作制度、工作程序，处置过程中应急预案，调查分析、风险分析评价方法和临床用械知识等。4.3.4鼓励企业结合其行业领域或本单位常见的生产中或生产后不合格信息，以及上市后监督信息等应急预案进行演练。提升处置效率，确保风险控制措施的及时性和有效性。并评估企业调查处置过程中的流程通畅性，汇报及时性。4.4医疗器械抽检不合格事件调查4.4.1召回医疗器械的具体情况。包括产品名称、型号规格、批次、产品序列号/UDI等基本信息，生产数量、留样数量、库存数量、产品流向及数量、出厂检验情况，企业负责人及联系方式、经办人及联系方式。4.4.2召回原因。包括医疗器械抽检不合格的基本情况、质量缺陷和存在风险的描述。4.4.3对产品的调查。包括产品质量状况，生产环节、流通环节和使用环节及其他信息。主要内容应包括但不限于以下内容：（一）产品不符合的强制性标准、经注册或者备案的产品技术要求的具体情况；（二）在使用医疗器械过程中是否发生过故障或者伤害；（三）在现有使用环境下是否会造成伤害，是否有科学文献、研究、相关试验或者验证能够解释伤害发生的原因；（四）伤害所涉及的地区范围和人群特点；（五）对人体健康造成的伤害程度；（六）伤害发生的概率；（七）发生伤害的短期和长期后果；（八）其他可能对人体造成伤害的因素。4.5医疗器械抽检不合格应急处置4.5.1明确为抽检不合格产品的，企业应当立即停止生产、进口，通知相关生产经营企业、使用单位和消费者停止生产经营和使用，召回已经上市销售的产品。4.5.2及时将相关情况报告所在区域具有管辖权的药品监管部门。4.5.3及时通过药品监管部门网站发布相关医疗器械的召回公告。4.5.4按照应急预案要求，及时组织企业有关部门开展调查和处置，密切跟踪处置事件进展。4.5.5积极配合药品监管部门对医疗器械抽检不合格开展的调查。4.6医疗器械抽检不合格调查处置记录管理4.6.1应当指定人员或小组负责管理医疗器械抽检不合格调查处置过程中相关记录。4.6.2应当确保医疗器械抽检不合格调查中相关信息被完整准确记录，主要包括产品检验原始报告，药品监管部门送达产品抽查检测报告确认函，医疗器械抽检不合格调查过程中收集、调查、报告和控制过程中的有关资料和相关记录等。4.6.3相关记录保存年限应当参照企业质量记录保存年限。4.6.4相关记录应当进行适当备份，避免意外丢失或者损毁。5.工作程序5.1医疗器械抽检不合格调查处置医疗器械抽检不合格调查处置工作应以人民群众安全用械为原则，企业应保证调查处置流程合法。相关报告内容应当真实、完整、准确。5.1.1产品确认。在国家医疗器械质量抽查检验过程中，标示医疗器械注册人或者进口产品代理人认为所抽样品非其产品的，应当自其收到不符合规定的检验报告之日起7个工作日内，向其所在地省级药品监督管理部门提供充分准确的证明材料，所在地省级药品监督管理部门应当组织调查核实。未能按时向省级药品监督管理部门提交材料的，视为标示医疗器械注册人确认所抽样品为其产品。5.1.2异议申诉。注册人核对检验报告，认为所抽样品产品为其生产产品的，但是对检验方法、判定依据等存在异议，且无法通过复检进行验证的，可以在收到检验报告起10个工作日内向所在地省级药品监督管理部门书面提出异议申诉申请，同时提交相关证明材料。逾期未提出异议或者未提供有效证明材料，视为认可该检验结果。5.1.3申请复检。注册人核对检验报告，核对所抽样品产品为其生产产品的，可根据《医疗器械监督管理条例》中“第七十五条当事人对检验结论有异议的，可以自收到检验结论之日起7个工作日内向实施抽样检验的部门或者其上一级负责药品监督管理的部门提出复检申请，由受理复检申请的部门在复检机构名录中随机确定复检机构进行复检。”的规定，申请复检。5.1.4主体责任。医疗器械注册人、备案人和被抽样单位获知产品不符合规定后，企业应当履行以下义务：（一）实施产品召回并发布召回信息；（二）立即深入进行自查，分析原因，进行风险评估；（三）根据调查评估情况采取必要的风险控制措施。期间，注册人应当继续实施对医疗器械抽检不合格产品的风险控制措施。5.2调查评估报告5.2.1注册人作出医疗器械召回决定的，应当立即向所在地省级药品监管部门和批准该产品注册或者办理备案的药品监管部门提交医疗器械召回事件报告表。并按要求提交调查评估报告和召回计划。5.2.2调查评估包含内容应符合4.4要求。5.3风险控制5.3.1确认产品不符合强制性标准、经注册或者备案的产品技术要求的，医疗器械注册人应当立即采取风险控制措施。异议申诉和申请复检期间，应当继续实施对医疗器械抽检不合格产品的风险控制措施。5.3.2注册人可采取的风险控制措施主要包括停止产品生产、销售并通知相关单位暂停使用；实施产品召回；发布风险警示信息；对生产质量体系进行自查和整改；修改说明书、标签和操作手册等；改进工艺、设计、产品技术要求以及其他需要采取的措施。5.3.3注册人可根据产品抽查检验不符合规定项目及其风险评估明确召回级别，召回分级的判定标准见表1。表1召回级别判定表召回级别判定标准一级召回使用该医疗器械可能或者已经引起严重健康危害的二级召回使用该医疗器械可能或者已经引起暂时的或者可逆的健康危害的三级召回使用该医疗器械引起危害的可能性较小但仍需要召回的必要时应当对医疗器械开展再评价（如对医疗器械的安全、有效有认识上发生改变，医疗器械不良事件监测、评估结果表明医疗器械可能存在缺陷，或者省级以上药品监管部门要求开展再评价时），并根据再评价结果采取适当风险控制措施。5.3.4如再评价结果表明已注册或者备案的医疗器械存在危及人身安全的缺陷，且无法通过技术改进、修改说明书和标签等措施消除或者控制风险，或者风险获益比不可接受的，注册人应当主动申请注销医疗器械注册证或者取消产品备案。5.3.5注册人应当及时向企业所在地省级药品监督管理部门报告召回实施、其他风险控制措施后续处置及抽检不合格处置效果系统评价等情况。6.其他6.1释义6.1.1严重健康危害，是指有下列情况之一者：（1）危及生命；（2）导致机体功能的永久性伤害或者机体结构的永久性损伤；（3）必须采取医疗措施才能避免上述永久性伤害或者损伤。6.1.2医疗器械再评价，是指对已注册或者备案、上市销售的医疗器械的安全性、有效性进行重新评价，并采取相应措施的过程。6.2医疗器械抽检不合格调查处置流程图6.3《**抽检不合格调查评估报告》示例＊＊抽检不合格调查评估报告（产品名称）企业名称：联系地址：邮编：传真：负责部门：联系人：手机：固定电话：电子邮箱：报告完成时间：　　年　　月　　日调查评估报告内容目录1.召回产品基本情况2.召回原因3.调查评估4.风险控制措施以及召回级别5.效果评价相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

药品生产处、药品检查监督办公室，省药品检验检测研究院、省药品认证审评中心、省药品不良反应监测中心、省药品检查员中心、樟树药品监督管理局：现将《2023年江西省药品生产监管工作要点》印发给你们，请结合各自职责分工和工作实际，认真组织实施。江西省药品监督管理局2023年2月22日2023年江西省药品生产监管工作要点2023年全省药品生产监管工作总体要求是：坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，深入贯彻落实党的二十大会议精神，按照省委、省政府和国家药监局相关工作部署，坚持以人民健康为中心，认真落实“四个最严”要求，按照“讲政治、强监管、保安全、促发展、惠民生”工作思路，持续筑牢药品安全底线，全面提升药品监管效能，切实保障人民群众用药安全，服务生物医药产业高质量发展。一、慎终如始，扎实落实涉疫药品稳价保质专项行动工作（一）加强涉疫药品生产监管。组织开展各涉疫药品上市许可持有人风险隐患自查自纠，对涉疫药品在产企业实施全覆盖药品GMP符合性检查，将涉疫药品上市许可持有人和品种纳入重点检查，实施“一企一策，一品一档”管理，督促企业建立健全全过程质量管理体系，涉及委托生产情形的，要加大检查力度，督促委托双方严格履行质量协议和委托协议、严格放行审核，对检查中发现的风险线索要立即组织深入研判，及时妥善处置。（二）服务支持涉疫重点药品保产保供。坚持靠前服务、特事特办、急事快办，在标准不降低、质量不放松的前提下，多措并举、综合施策，依法依规服务指导企业扩线增产，支持企业委托生产；涉及涉疫相关药品生产许可审批事项开辟“绿色通道”，支持省内企业增产扩能，积极配合相关部门全力保障涉疫重点药品稳定生产和供应。二、紧盯关键，持续加强重点品种和重点环节监管（三）加强血液制品监管。对省内血液制品生产企业开展全覆盖监督检查，针对单采血浆站供应商审核、原料血浆入厂检验、生产工艺变更、全过程追溯能力等重点环节开展检查；督促血液制品生产企业全面落实主体责任，完善生产质量管理体系，制定有效措施强化过程控制和风险管控，保证血液制品安全；鼓励血液制品生产企业指导单采血浆站在一定范围内探索使用自动化、智能化设备和管理系统。（四）加强各层级集采中选品种监管。继续实施各层级集采中选企业和品种监督检查全覆盖，督促药品上市许可持有人严格按照核准的处方工艺进行生产、按规定办理上市后变更、持续推进国家集采中选品种追溯工作；重点聚焦低价中选、中选后发生重大变更或多次中等变更、原辅料价格上涨、委托生产等品种，强化风险隐患排查，督促企业持续合规生产；要按照“一企一策、一品一档”建立监管台账，对发现的问题要督促企业切实整改到位、逐一销号；要强化不良反应监测，发现风险信号及时研判处置；对严重不符合GMP、抽检不合格等情况，要依法查处并通报医保等部门，实施联合惩戒。（五）加强特殊药品监管。严格特殊药品生产需用计划和原料药购用审批，重点加强涉疫药品所需特殊药品购用审批管理；结合审批、日常检查、药品追溯和药物滥用监测等情况，加大对特殊药品生产购用审批量涨幅较大、发生重大变更、特殊药品管理制度落实不到位企业的监督检查力度，严防流入非法渠道。（六）加强中成药监管。结合投诉举报、检验、不良反应监测、探索性研究等，针对近三年监管工作中发现问题较多企业和重点线索，以涉疫中成药、中药注射剂、中药儿童用药等为重点品种，关注生产及检验记录真实性、生产工艺变更管理、供应商质量审核和物料平衡等重点环节，组织开展有因检查，对检查发现的违法违规行为依法严厉查处。以中药注射剂为重点，引导和督促相关企业强化中药材质量管理，率先使用符合GAP要求的中药材。三、多措并举，全面加强药品生产安全风险排查化解（七）全面落实企业主体责任。组织开展药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任自查自纠工作，全面落实《国家药监局关于发布的公告》（2022年第126号）要求；召开全省药品生产企业监管大会，强化企业主体责任落实；开展全省药品生产企业质量管理人员培训，加强药品管理法律法规及相关配套制度的宣贯和解读，切实提高企业质量意识和主体责任意识。（八）全面做好药品生产日常检查。对省内药品上市许可持有人、药品生产企业实施全覆盖检查，其中飞行检查的次数不少于全年总检查次数的50%；对既往检查、检验、监测发现存在的问题加强回顾分析和风险研判，强化对多组分生化药、儿童用药、无菌药品等高风险品种的针对性监督检查，强化全过程监督和动态检查；对新办企业、新增生产车间（生产线）、改扩建生产车间（生产线）等加强监督检查。（九）加大重点企业监督检查力度。根据药品品种、剂型等特点，结合我省实际，采取飞行检查、专项检查、有因检查相互结合、相互融合的监管方式，强化以下重点企业监管：涉疫药品上市许可持有人（药品生产企业）；含麻醉药品、生物制品、血液制品、第二类精神药品、放射性药品、无菌药品等高风险企业；集采中选品种药品生产企业；上一年度抽检不符合规定的、检查不符合药品GMP的、探索性研究发现风险线索的、不良反应报告较为集中的、群众投诉举报较多以及实施告诫、约谈、暂停生产等风险控制措施的风险上升企业。（十）加强药品不良反应监测。密切关注《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》更新情况，组织涉疫药品不良反应监测、分析和评价工作，发现异常风险信号，按程序及时处置；进一步优化、完善药物不良反应监测、安全性评价工作机制，加强风险监测预警和上市后的安全性评价，加强监测数据的分析利用，继续强化聚集性信号的风险调查处置和分析研判，为上市后监管提供有力的技术支撑。（十一）开展药品质量风险会商。召开全省药品生产企业质量风险分析会，完善风险会商机制，针对涉及国家探索性研究发现质量风险、国家药品抽检不合格、监督检查等方面的风险，分析产生原因，提出风险防控措施。四、聚焦风险，深入开展专项监督检查（十二）开展委托生产持有人专项监督检查。针对委托他人生产制剂的药品上市许可持有人开展监督检查，督促持有人落实质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，重点针对关键岗位人员、供应商审核、变更管理、偏差管理、上市放行、追溯管理、药物警戒等开展检查，督促持有人落实对受托生产企业的质量管理责任，确保委托双方质量管理体系有效对接，质量协议落到实处。（十三）开展麻精药品生产专项监督检查。以第二类精神药品制剂生产企业和以罂粟壳等为原料药生产制剂的药品生产企业作为检查对象，对企业落实特殊药品安全管理情况进行全面检查，督促特殊药品生产企业、使用特殊药品生产普通药品的生产企业严格按照《麻醉药品和精神药品管理条例》等法规规定，建立健全追溯体系，防止流弊现象发生。重点检查企业麻精药品管理的组织机构是否有效运行并保证麻精药品安全管理，麻精药品的购进、验收、在库养护、出库复核等环节是否符合特殊药品相关管理规定等。（十四）开展药物警戒专项监督检查。组织药品上市许可持有人对照《药物警戒质量管理规范》《药物警戒检查指导原则》开展药物警戒体系自查自纠工作；开展药物警戒全覆盖检查，将《药物警戒质量管理规范》有关要求纳入日常检查内容；继续探索开展药物警戒质量管理规范符合性检查，督促指导持有人建立并完善药物警戒体系，全面落实药物警戒主体责任。五、立足长远，全面夯实药品生产监管基础（十五）全面提升药品生产监管队伍能力水平。开展全省药品生产监管人员培训，进一步提升药品生产监管人员专业素养和业务能力，培养一批高素质药品生产监管业务骨干；开展外聘检查员培训，加强药品生产外聘检查员队伍能力建设，不断提高全省药品检查队伍的药品生产监管能力。（十六）不断提升智慧监管水平。强化药品全生命周期数字化管理，加快推进我省重点品种追溯体系建设，继续督促精神药品、血液制品、生物制品、国家集采中选药品等重点品种生产环节生产出库信息上传；开展药品生产监督检查数据采集，让信息化成为引领药品生产监管现代化的关键动力。（十七）完善药品生产监管机制。制定血液制品批签发工作制度、监督销毁工作程序和工作沟通协调机制等文件，规范我省血液制品批签发行为；结合我省监管实际，探索建立药品生产监督检查处置有关规定，进一步明确各种后处置措施的适用情形，促进药品生产监督检查后处置工作的标准化、规范化和程序化。（十八）全面推进党风廉政建设。加强药品生产监管人员廉政教育，坚持“三不腐”一体推进，推进全面从严治党，忠诚履行“两个维护”，着眼“两个安全”，始终把纪律和规矩挺在前面，切实筑牢廉政风险防线。六、强化服务，全力促进生物医药产业高质量发展（十九）进一步优化药品生产审评审批。持续深化“放管服”改革，加强制度创新，优化工作流程，进一步强化政策供给，持续释放政策红利。（二十）严格药品生产许可审批。把好药品生产许可准入关，严格执行药品生产许可和药品生产质量管理规范符合性检查标准，严格审查持有人履行质量管理、风险防控和责任赔偿等能力，对不符合条件的企业，经整改仍达不到标准的不予许可，确保生物医药产业高质量发展。（二十一）开展重点项目帮扶。针对我省重点项目，成立工作专班，明确任务分工，实行专班服务，对新开办企业实行专人服务；针对重点园区、企业需求，强化沟通服务，提前对接、靠前指导、密切跟进。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各设区市、赣江新区市场监督管理局，机关各处室、直属各单位，各药物非临床安全性评价机构及药物临床试验机构：《江西省药物非临床安全性评价机构与药物临床试验机构监督管理办法》经江西省药品监督管理局 2023 年第 1 次局长办公会审议通过，现予以印发，请遵照执行。江西省药品监督管理局2023年2月17日江西省药物非临床安全性评价机构与药物临床试验机构监督管理办法第一章总则第一条为加强江西省药物非临床安全性评价机构（以下简称GLP机构）和药物临床试验机构（以下简称GCP机构）监督管理工作，规范我省药物非临床研究和临床试验行为，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》《药物临床试验机构管理规定》《药物非临床研究质量管理规范》和《药物临床试验质量管理规范》等法律法规及规范性文件，结合我省实际，制定本办法。第二条本办法适用于江西省行政区域内通过国家药品监督管理局（以下简称国家局）药物非临床研究质量管理规范认证的GLP机构和已按规定备案的GCP机构的监督管理。省药品监督管理部门与省卫生健康主管部门依据职责组织对本行政区域GCP机构开展监督检查并相互通报相关监督检查情况。第三条省药品监督管理局（以下简称省局）依职责制定相关管理制度、工作程序以及年度监督检查计划，按计划组织对新备案的机构、新增专业或变更地址的GCP机构开展首次监督检查，依法查处违法违规行为。省药品认证审评中心根据年度监督检查计划实施日常监管监督检查，对检查报告进行审核、提出处理建议。负责省级外聘检查员（专家）的遴选、培训、考核与日常管理。省药品检查员中心负责专职检查员的遴选、培训、考核与日常管理。各设区市药品监督管理部门在人员调派、检查稽查衔接等方面配合开展辖区内药物临床试验机构的监督检查工作。第四条省局协同省卫生健康委员会、省科学技术厅共同推动我省药物创新研发能力的提升，依职责引导帮扶有条件的医疗机构、研发机构积极参与新药研发，支持医务人员参与药物研究；鼓励将临床试验作为重要指标纳入研究型医院、重点学科、临床医学研究中心建设以及医疗卫生机构绩效考核、医院等级评审；建立注册临床试验项目与科研课题类同机制，将注册临床试验项目视同科研课题纳入科研绩效评估；推动建立区域药物（疫苗）临床试验伦理委员会，促进受试者安全和权益保护。第二章基本要求第一节药物非临床安全性评价机构第五条GLP机构应当遵循相关法律法规和药物非临床研究质量管理规范要求，在认证许可范围内规范开展药物非临床安全性评价研究，确保数据真实、准确、完整，并承担相应的法律责任。第六条GLP机构应当于每年12月31日前向省局报送本年度执行药物非临床研究质量管理规范的报告，省局于次年1月将年度报告报送国家局。第七条GLP机构年度报告的内容应当包括机构基本情况、质量管理体系运行情况、研究工作实施情况、实施GLP过程中存在的问题以及采取的措施等。第八条GLP机构发生与质量管理体系相关的组织机构、主要人员、试验设施变更，或者出现影响质量管理体系运行的其他变更时，应当自发生变更之日起20日向省局提交书面报告。省局对报告进行审查，必要时组织现场检查。出现可能严重影响GLP实施的情况时，省局予以核实后及时转报国家局。第二节药物临床试验机构第九条GCP机构应当遵循相关法律法规和药物临床试验质量管理规范要求，在备案地址和相应专业内规范开展药物临床试验，确保研究科学并符合伦理要求，数据真实、准确、完整，过程可追溯，并承担相应的法律责任。第十条拟开展注册临床试验的GCP机构应当就其组织管理、人员和培训、专业的技术水平、设施条件及标准操作规程等进行评估（自行或聘请第三方），符合《药物临床试验机构管理规定》（以下简称《规定》）要求的，在国家局“药物和医疗器械临床试验机构备案管理信息系统”（以下简称“国家备案平台”）按要求备案。第十一条GCP机构拟增加临床试验专业的，应当对新增专业进行评估，符合《规定》要求的，在“国家备案平台”录入相关信息并上传评估报告，完成新增专业备案后方可开展相关药物临床试验。第十二条新备案的GCP机构或者已备案的GCP机构增加专业、变更地址的，应在“国家备案平台”完成相应备案后填写《药物临床试验机构备案情况表》（附件1），于5个工作日内报告省局。第十三条GCP机构名称、机构地址、机构级别、机构负责人、伦理委员会和主要研究者等备案信息发生变化时，应当于变更后5个工作日内，在“国家备案平台”按要求填报变更情况。第十四条GCP机构接到境外药品监督管理部门检查药物临床试验通知时，应当在接受检查前将相关信息录入“国家备案平台”，并在接到检查结果后5个工作日内将检查结果信息录入“国家备案平台”。第十五条省局建立“江西省药物临床试验日常监管系统”（以下简称“省监管平台”），负责采集全省GCP机构及其伦理委员会、药物临床试验专业、药物临床试验项目等信息。GCP机构应指定专人负责“省监管平台”信息的日常维护和管理工作，相关信息发生变化时，应在10个工作日内更新。第十六条GCP机构应当于每年1月31日前在“国家备案平台”和“省监管平台”填报上一年度开展药物临床试验工作总结报告。第三章监督检查第十七条省局按职责对辖区内GLP、GCP机构开展监督检查，必要时对委托方、申办者、第三方研究机构等开展延伸检查。根据检查性质和目的，监督检查可分为备案后首次监督检查、日常监督检查、有因检查和其他检查。备案后首次监督检查，是指对新备案、新增专业或变更地址的GCP机构开展的检查，内容包括备案条件及药物临床试验质量管理规范符合性，在60个工作日内开展。日常监督检查，是指根据年度监督检查计划，对辖区内GLP、GCP机构遵守有关法律、法规、规章，执行药物非临床研究质量管理规范或药物临床试验质量管理规范以及有关标准情况开展的检查。省局对辖区内的GLP机构每年至少安排一次日常监督检查，对GCP机构每三年至少安排一次日常监督检查。有因检查，是指对GLP、GCP机构可能存在的具体问题、投诉举报或者其他来源的线索表明可能存在质量安全风险等情况开展的针对性检查。其他检查，是指除首次监督检查、日常监督检查、有因检查外的检查。第十八条有下列情形之一的，可以增加日常监督检查频次：（一）无正当理由拒绝、逃避过监督检查的；（二）发生过药物研究违法违规行为的；（三）发现有严重缺陷且整改落实不到位，或整改情况需现场复核的。有下列情形之一的，可以适当减少检查频次：（一）本年度已接受过国家局现场核查/检查，未发现真实性或其他严重违规问题的；（二）本年度已接受过省局其他检查的。第十九条GLP机构监督检查主要依据《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》《药物非临床研究质量管理规范》。（检查内容详见附件2）GCP机构监督检查主要依据《规定》《药物临床试验质量管理规范》。新增临床试验专业或变更地址的，重点针对变更事项开展首次监督检查，或视情况结合日常监督检查实施。（检查内容详见附件3、附件4）第二十条监督检查主要采取现场检查方式，必要时也可结合非现场书面审查等方式。现场检查一般预先告知被检查单位，有因检查可不事先告知。第二十一条检查组应当由2名以上检查员组成，可设1名观察员。检查组实行组长负责制。检查员应当具备与检查相关的专业知识、培训经历或者从业经验。观察员可由派出检查单位、所在地检查机构或设区市药品监督管理部门选派。必要时，可以选派相关领域专家参加检查工作。第二十二条检查组应当严格按照检查方案实施检查并如实做好检查记录。检查方案如需变更的，应当报经派出检查单位同意。检查期间发现被检查单位存在检查任务以外问题的，应当结合该问题对机构整体质量安全风险情况进行综合评估。检查中发现被检查单位可能存在研究安全风险的，检查组应当立即固定相关证据并报告派出单位，同时综合被检查单位质量管理体系运行情况以及对受试者安全和/或试验数据质量影响的严重程度，评估造成危害的严重性及危害发生的可能性，提出采取相应风险控制措施的处理建议。必要时，省局或设区市药品监督管理部门应派执法人员参与现场处置。第二十三条被检查单位应当接受并积极配合检查，提供真实、完整、准确的相关资料，无正当理由的，不得拒绝、逃避、拖延或者阻碍检查。第二十四条现场检查结束后，检查组应当对检查情况进行分析汇总，客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行分级，并召开末次会议，向被检查单位通报检查情况。检查组综合所发现缺陷项目偏离要求的程度及其质量安全风险，将其分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷。被检查单位对现场检查通报的缺陷项目有异议的，可以陈述申辩，检查组应当如实记录，并结合陈述申辩内容确定缺陷项目。缺陷项目应当以书面形式体现，并经检查组成员和被检查单位负责人签字确认，由双方各执一份。第二十五条检查组应当根据缺陷内容，按照相应的评定标准进行评定，提出现场检查结论，并将现场检查结论和处理建议列入现场检查报告。检查组综合缺陷项目的风险等级和数量，对受试者安全和/或试验数据质量影响的严重程度以及质量管理体系情况进行评定，将检查结论分为符合要求、基本符合要求或不符合要求；处理建议可分为限期整改、取消备案、暂停相关研究（试验）、进一步调查处理等。第二十六条检查结论为符合要求或基本符合要求的，被检查机构对发现的问题应当立即整改并向省局提交整改报告，整改期间可继续承接药物临床试验。下一次监督检查时，重点检查问题整改落实情况。检查结论为不符合要求的，被检查机构对发现的问题应当立即整改并向省局提交整改报告，依法暂停相关研究（试验）项目，有关情况进一步调查处理。第二十七条检查组一般应当在检查结束后5个工作日内将检查报告报送派出检查单位；检查结论为不符合要求或存在严重风险隐患的，应立即报送。派出检查单位在收到检查报告后10个工作日内完成审核，形成综合评定意见并报省局。省局在收到综合评定意见后10个工作日内出具监督检查意见，将监督检查意见录入“国家备案平台”并及时告知被检查单位。第二十八条省局应当将现场检查报告及相关证据材料、整改报告、行政处理和风险控制措施相关资料等进行整理归档保存。第四章检查结果处理第二十九条GLP机构、GCP机构未遵守《药物非临床研究质量管理规范》《药物临床试验质量管理规范》的，按照《药品管理法》第一百二十六条规定处理。第三十条GCP机构违反《规定》，隐瞒真实情况、存在重大遗漏、提供误导性或者虚假信息或者采取其他欺骗手段取得备案的，以及存在缺陷不适宜继续承担药物临床试验的,由省局根据《规定》作出取消机构或临床试验专业备案的处理意见，报国家局取消备案。第三十一条被检查单位拒绝、逃避监督检查、伪造、销毁、隐匿有关证据，省局应当按照《药品管理法》第九十九条的规定采取告诫、约谈、限期整改等措施，并及时公布检查处理结果。被检查单位有下列情形之一的，应当视为拒绝、逃避监督检查，伪造、销毁、隐匿记录、数据、信息等相关资料：（一）拒绝、限制检查员进入被检查场所或者区域，限制检查时间，或者检查结束时限制检查员离开的；（二）无正当理由不如实提供或者延迟提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；（三）拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；（四）以声称工作人员不在或者冒名顶替应付检查、故意停止生产经营活动等方式欺骗、误导、逃避检查的；（五）其他不配合检查的情形。第三十二条实施妨害药品管理的行为，具有下列情形之一的，应当认定为刑法第一百四十二条之一规定的“足以严重危害人体健康”：（一）在药物非临床研究或者药物临床试验过程中故意使用虚假试验用药品，或者瞒报与药物临床试验用药品相关的严重不良事件的；（二）故意损毁原始药物非临床研究数据或者药物临床试验数据，或者编造受试动物信息、受试者信息、主要试验过程记录、研究数据、检测数据等药物非临床研究数据或者药物临床试验数据，影响药品的安全性、有效性和质量可控性的；（三）其他足以严重危害人体健康的情形。第三十三条在违法案件查处过程中，案件查办、药品检查以及法制审核等部门应当各司其职、各负其责，同时加强相互之间的协作衔接。第三十四条案件查办过程中发现被检查单位涉嫌犯罪的，药品监督管理部门应当依法及时移送或通报公安机关。第五章检查员管理第三十五条省局负责检查员队伍建设的总体规划，指导派出检查单位配合使用专兼职检查员。监督检查应从检查员库中选调检查员，也可聘请外部专家参与检查。第三十六条检查人员原则上应具备医学、药学、检验、统计等相关专业本科以上学历且符合以下条件：（一）从事药品监督、临床医学、医学检验、临床试验、疾控预防等工作；（二）掌握并能正确执行《药品管理法》《疫苗管理法》《药品注册管理办法》《规定》《药物临床试验质量管理规范》《赫尔辛基宣言》等相关法律法规；（三）经国家级或省级GLP或GCP培训考核合格；（四）有较强的沟通、交流能力和团队协作精神；（五）遵守国家法律法规，作风正派、科学公正、坚持原则、廉洁自律，具备良好的职业道德，身体健康，并能按要求承担和完成相关工作任务。第三十七条检查员应当服从现场检查任务的选派，无正当理由不得拒绝检查安排，原则上每年参加不少于2次的检查工作。第三十八条检查员应当严格遵守国家法律、法规和检查纪律，不得从事与检查相关的有偿活动，对被检查单位的技术资料等应当保密。每次检查前应当签署保密承诺和无利益冲突声明，与被检查单位存在利益冲突的，应当主动申明并回避。现场检查过程中应当如实记录现场检查情况，对检查中发现的缺陷和问题应当客观、公正评价。第三十九条对违反本办法和有关规定的检查员，将予以批评教育或取消检查员资格。第六章附则第四十条本办法若与国家局后续出台的监督管理规定冲突或不一致的，执行其规定。第四十一条本办法自2023年4月1日起实施。附件：1、药物临床试验机构备案情况表2、江西省药物非临床研究安全性评价研究机构监督检查标准3、江西省药物临床试验机构备案首次监督检查标准4、江西省药物临床试验机构日常监督检查标准相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为严格落实执法责任，及时高效查处药品领域违法行为，现将云南省药品监督管理局委托云南省药品监督管理局稽查局实施行政处罚权有关事项公告如下：云南省药品监督管理局委托云南省药品监督管理局稽查局以云南省药品监督管理局的名义，实施疫苗、药品、医疗器械、化妆品领域违法违规行为的立案、调查取证、组织听证、审查、处罚决定、执行、处置与案件查处相关的工作。《云南省药品监督管理局关于委托云南省药品监督管理局稽查局开展药品医疗器械化妆品违法案件行政处罚工作的通知》（〔2021〕-1158）同时废止。特此公告。云南省药品监督管理局2023年2月17日（公开范围：主动公开）行政处罚委托书委托人：云南省药品监督管理局受委托人：云南省药品监督管理局稽查局根据《行政处罚法》第十九条、第二十条、第二十一条及《市场监督管理行政处罚程序规定》（国家市场监督管理总局令第61号）规定，受委托人作为案件承办机构，接受委托人的委托，在委托范围内以委托人的名义，履行与行政处罚案件查处有关的工作。一、委托事项：云南省药品监督管理局将职权范围内部分行政处罚权委托省局稽查局行使。二、委托权限：（一）适用简易程序的案件，作出行政处罚决定。（二）适用普通程序的一般案件：1.立案；2.调查取证；3.组织听证；4.审查；5.作出行政处罚决定；6.与行政处罚相关的其他工作。（三）情节复杂、重大违法行为以及需省局集体讨论决定的行政处罚案件，省局稽查局形成拟处罚意见后，依程序提请省局负责人集体讨论决定。三、委托要求（一）案件查办程序、执法文书严格执行《市场监督管理行政处罚程序规定》（国家市场监督管理总局令第61号）、《市场监督管理行政处罚听证办法》（国家市场监督管理总局令第3号）、《市场监管总局关于印发＜市场监督管理行政处罚文书格式范本（2021年修订版）＞的通知》（国市监法发〔2021〕42号）的规定。（二）拟给予责令停产停业、责令关闭、吊销许可证件、对自然人处以一万元以上、对法人或者其他组织处以十万元以上罚款（以及没收违法所得和非法财物价值达到该项数额）、裁量减轻处罚和从重处罚、对个人限制从业或提请公安机关对相关人员实施行政拘留的行政处罚案件，由省局稽查局负责人集体讨论决定。（三）严格按照委托权限以省局名义开展案件查办工作，对省局负责，接受省局的监督。（四）需加盖印章的执法文书，应当使用省局印章。（五）省局对委托行政处罚事项实施情况进行评估。四、委托期限上述委托事项自委托书签署之日起由省局稽查局组织实施。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范我区中药材（蒙药材）产地趁鲜切制加工行为，从源头提升中药（蒙药）质量，推动我区中药（蒙药）产业高质量发展，我局拟制定发布《内蒙古自治区第二批产地趁鲜切制加工中药材（蒙药材）品种目录》。现向区内药品生产企业、中药材（蒙药材）种植企业和农民专业合作社及其他相关单位公开征集内蒙古自治区产地趁鲜切制加工中药材（蒙药材）品种。征集的品种应当以内蒙古道地、大宗中药材（蒙药材）为主，包括有产地加工传统，适宜趁鲜切制，有依据支持趁鲜切制，对质量无不良影响的优势品种，以及其他适合趁鲜切制加工的中药材（蒙药材）品种。基原和质量（形态除外）应当符合《中国药典》等国家药品标准或者《内蒙古中药材标准》《内蒙古蒙药材标准》和《内蒙古蒙药饮片炮制规范》中的相应规定，种植、采收、加工等应当符合《中药材生产质量管理规范》要求。请区内相关单位按附件要求积极填报，于2023年3月20日前发至邮箱nmgypzcc＠163．com。（联系人：张桂霞，联系电话：0471－4507153）附件：内蒙古自治区药品监督管理局关于公开征集内蒙古自治区第二批产地趁鲜切制加工中药材（蒙药材）品种的通知（附件）.doc附件内蒙古自治区第二批产地趁鲜切制加工中药材（蒙药材）品种征集表中药材（蒙药材）品种区内主产地产地加工企业名称列入目录理由填报单位（盖章）：单位地址：联 系 人：联系电话：备注：1.主产地填至旗（县、区）；2.产地加工企业附营业执照复印件；3.列入目录理由应当有研究数据支持；4.若已制定趁鲜切制加工药材质量标准和加工规程，请作为附件一并填报；5.填报内容较多，此表可附页。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步加强质量风险管理在产品质量控制中的应用，提高非无菌化学药品及原辅料微生物限度标准制定的科学性及合理性，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予以发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年2月17日非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（试行）一、概述对于非无菌化学药品及原辅料，微生物限度是反映产品安全性和质量可控性的重要指标之一。为进一步加强质量风险管理在产品质量控制中的应用，提高非无菌化学药品及原辅料微生物限度标准制定的科学性及合理性，明确申报资料中微生物限度研究及控制的相关要求，制定本指导原则。本指导原则重点对非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究中的控制策略、检测方法及限度的制定、生产过程控制及研究中的关注点进行了系统阐述，对微生物限度申报资料要求进行了明确。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、非无菌原辅料微生物限度研究1、微生物控制策略的建立原辅料微生物限度研究应基于风险评估，风险评估方法可以参考ICHQ9《质量风险管理》推荐的风险评估和管理工具，或者其他合理的方法。风险评估需综合考虑原辅料的性质、物料性质（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂等）、生产工艺、车间环境、设备清洁状态、人员素质、最差生产条件、历史数据及趋势等因素，参考ICHQ6A决策树#6（原料药和辅料的微生物限度检查）制定微生物控制策略。需要指出的是，药用辅料作为制剂的重要组成部分，其微生物控制对制剂具有重要影响，申报单位应引起足够的重视。1.1首先判断微生物能否在原辅料中生长或存活，若有足够的科学支持性数据表明微生物既不能生长也不能存活，结合风险评估结果可不考虑对微生物限度进行检测。反之，应进行研究和检查。需要说明的是，某些情况下原辅料不支持微生物的生长和繁殖，但仍需要对微生物限度进行研究和控制。例如，一些水分活度低的原辅料不适宜微生物的生长和繁殖，但如果原辅料的初始生物负载较高，某些耐受性较强的微生物仍可能存活并引入到终产品中。1.2若微生物可在原辅料中生长或存活，需制定合理的微生物限度要求，同时还应考察原辅料的合成/处理相关步骤是否会减少微生物。①若合成/处理相关步骤能够减少微生物，且有科学的研究结果证明相关步骤可使原辅料中生物负载小于可接受标准（且未检出常见指示菌），基于足够的支持性数据，可不考虑进行微生物限度检查；若检测结果大于可接受标准（或检出常见指示菌），需将微生物限度订入注册标准（登记标准）或放行标准并逐批检测。②若合成/处理相关步骤不能减少微生物，则应按照制定的微生物限度要求对样品实施检测。若多批次样品的微生物检测结果均小于可接受标准（且未检出常见指示菌），需将微生物限度进行定期抽样检测，抽样频率通过风险评估结果确定；若出现微生物限度检测结果大于可接受标准（或检出常见指示菌）的情况，或微生物增长趋势明显时，则需将微生物限度订入注册标准（登记标准）或放行标准并逐批检测。③微生物限度逐批检测和定期检测的控制策略并不是一成不变的，如果产品采用逐批检测，在多批次微生物限度检测数据均符合要求的情况下，可根据风险评估结果调整为定期检测；如果产品采用定期检测，但个别批次产品出现微生物检测结果大于可接受标准（或检出常见指示菌）的情况，或微生物增长趋势明显时，应及时进行原因调查并将控制策略调整为逐批检测。申报单位应充分重视生产过程中微生物风险评估的结果，若出现物料工艺、人员设备、车间环境等因素的偏差，应根据偏差调查结果确定是否需对控制策略进行调整。控制策略的调整还应结合原辅料自身特点进行，并参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》相应要求进行申报。需要注意的是，对于无菌制剂中（如，注射剂和滴眼剂等）使用的非无菌原辅料，除非有足够的科学支持性数据表明微生物既不能生长也不能存活，否则应将微生物限度订入注册标准（登记标准）并逐批检测；对于部分水分活度较高的原辅料，建议微生物限度采用逐批检测的控制方式。制定控制策略时，若微生物限度检查订入注册标准（登记标准），申报单位应提供三批及以上商业化生产规模批次的微生物限度检测数据；若微生物限度检查不订入注册标准（登记标准），申报单位应提供足够批次样品的微生物限度检测数据及详实的风险评估资料，以作为不将微生物限度订入注册标准（登记标准）或降低检测频次的合理依据，同时应保证每批产品的微生物限度均符合规定。2、检测方法的选择一般情况下，可参考中国药典相关要求制定原辅料微生物限度的检查方法。在原辅料生产过程的质量控制或终产品放行过程中，当药典方法难以满足质量控制要求时，可根据风险评估结果，采用经验证的替代方法进行质量控制，如，基于微生物生长信息的检验技术、直接测定被测介质中活微生物的检验技术、基于微生物细胞所含有特定组成成份的分析技术等。3、限度的制定在制定原辅料的微生物限度标准时，可综合考虑中国药典相关要求、原辅料的特点、生产工艺和制剂的预期用途等因素，制定包括需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、控制菌以及其它不可接受微生物等一项或多项的限度标准。4、原辅料生产过程中的微生物控制非无菌药品中的原料药和辅料是微生物污染的重要来源，特别是天然来源的、水分活度较高的、生产过程中使用水处理以及非洁净环境下处理的原辅料。对于此类原辅料，不仅要关注终产品微生物限度制定的科学性和合理性，还需要关注生产过程中生物负载的监测和控制，特别是可能会增加生物负载的生产步骤，例如中间体的储存时限和储存条件等。生产过程中生物负载的监测和控制有助于最终产品微生物限度控制策略的制定。同时生产中还应减少由水系统、设备仪器、生产环境、人员等因素引入的微生物污染风险。申报单位应根据风险评估结果来制定研发和生产中微生物控制措施的相关质量文件。三、非无菌化学药品微生物限度研究1、微生物控制策略的建立非无菌化学药品微生物限度研究应基于风险评估，风险评估方法可以参考ICHQ9《质量风险管理》推荐的风险评估和管理工具，或者其他合理的方法。风险评估需综合考虑产品特点、组成成份、生产工艺、车间环境、设备清洁状态、人员素质、最差生产条件、历史数据及趋势等因素，参考ICHQ6A决策树#8（非无菌制剂的微生物限度检查），制定产品的微生物限度控制策略。1.1当制剂中含有抑菌剂或制剂本身具有抗菌效力时，应进行如下研究：如含有抑菌剂，应制定抑菌剂浓度可接受范围，通过抑菌效力试验来证明低于或等于拟定的抑菌剂最低浓度时的有效性；或提供科学依据证明制剂本身具有抗菌效力。需制定合理的微生物限度可接受标准，并对微生物限度进行逐批检测。①若每批微生物限度检测结果均符合可接受标准，可进行定期抽样检测，抽样频率通过风险评估结果确定，或提供科学依据证明可不考虑进行常规微生物检测。需要说明的是，对于部分非无菌化学药品如口服溶液剂、栓剂等中国药典中明确需进行微生物限度检查的剂型，应结合中国药典相关要求将微生物限度订入注册标准逐批检测。②若微生物限度检测结果大于可接受标准或微生物增长趋势明显时，则需将微生物限度订入注册标准并逐批检测。③若定期抽样检测样品出现微生物检测结果大于可接受标准或微生物增长趋势明显的情况，应及时进行原因调查并将控制策略调整为逐批检测。1.2如制剂中不含抑菌剂或制剂本身不具有抗菌效力，应判断制剂是否为固体制剂（如，口服固体制剂）。①如制剂属于固体制剂，且具有足够的科学依据证明其具有抑制微生物生长的特性，可不考虑进行微生物限度检查。②如制剂不属于固体制剂，或虽属于固体制剂但没有足够的科学依据证明其具有抑制微生物生长的特性，可参照1.1①、②、③执行。制定控制策略时，若微生物限度检查订入注册标准，申报单位应提供三批及以上商业化生产规模批次的微生物限度检测数据；若微生物限度检查仅订入放行标准（逐批检测/定期检测），申报单位应提供足够批次样品的微生物限度检测数据及详实的风险评估资料，以作为不将微生物限度订入注册标准或降低检测频次的合理依据，同时应保证每批产品的微生物限度均符合规定。2、检测方法的选择一般情况下，可参照中国药典相关要求制定非无菌化学药品微生物限度检查方法（微生物计数及控制菌检查）。在药品生产过程的质量控制或终产品放行过程中，当药典方法难以满足质量控制要求或实际需求时，可根据风险评估结果，采用经验证的替代方法进行质量控制，具体方法可参见非无菌原辅料“2、检测方法的选择”项下内容。3、限度的制定3.1限度制定的一般原则制定非无菌化学药品微生物限度标准时，可综合考虑中国药典相关要求、原辅料来源、性质、生产工艺条件、给药途径及微生物污染对患者的潜在危险、目标患者人群等因素，提出合理安全的微生物限度标准。对于特殊品种（如，小规格的吸入制剂）可在对上述因素评估的基础上，考虑以最小包装单位规定限度标准，并提供相应的风险评估资料。对药品成份中含有动物内脏提取物、未经提取的动植物来源成分及矿物质，或与上述产品共线生产时，应对沙门菌进行检测。必要时，某些药品（如，用于免疫功能低下患者的药品）为保证其疗效、稳定性及避免对患者的潜在危害性，应制定更严格的微生物限度标准。境外上市药品申请进口时，应结合产品具体剂型并关注中国药典的要求，微生物限度标准原则上不低于中国药典的要求，或根据风险评估结果制定合理的控制策略。3.2洋葱伯克霍尔德菌群的控制洋葱伯克霍尔德菌群（Burkholderiacepaciacomplex，Bcc）是一类来源广泛、由20余个伯克霍尔德菌属的近缘种组成的革兰氏阴性条件致病菌，具有较强的耐药性。对于某些水性基质非无菌化学药品，Bcc是不可接受微生物。对于吸入用途的非无菌制剂以及口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的水性基质非无菌制剂，应参照相关技术要求对洋葱伯克霍尔德菌群进行风险管理和控制研究，制定相应的控制策略，必要时将Bcc订入产品放行/注册标准（登记标准）。对于其他不可接受微生物，可结合产品自身情况进行研究与控制。4、制剂生产过程中的微生物控制可从水分活度、生产工艺、中间产品存放时限和其他因素等多个方面关注制剂生产过程中的微生物控制。4.1水分活度非固体剂型（例如溶液剂、混悬剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂和凝胶剂等）比固体剂型具有更高的水分活度，支持微生物生长的风险更高。水分活度是非无菌药品的重要属性，需关注原辅料自身水分活度、吸湿特性、环境条件（温度、湿度）、贮存条件、包装系统等对水分活度的影响。对于固体制剂、非水性基质液体制剂，水分活度较低时，微生物不易生长和繁殖，但制剂初始生物负载仍可能在有效期内持续存在，因此，对原辅料进行合理的微生物控制较为重要。4.2生产工艺某些工艺步骤可能在提高或降低生物负载方面有较大影响。应结合生产工艺的评估情况，对有微生物污染或生长繁殖风险的关键工艺步骤，如水分活度较高的工艺步骤（配液、制备包衣液等）或工艺时限较长的工艺步骤进行生物负载的研究。也可对能够降低生物负载的工艺步骤进行研究，通过研究证明微生物下降的程度（通常用下降对数值来表示），将有助于对工艺的理解和工艺参数的控制。4.3中间产品存放时限应对中间产品（如，可能更有利于微生物生长和繁殖的水性基质中间产品）的包装形式、存放时限及环境条件进行充分研究。必要时，应制定中间产品生物负载的限度标准，以监控工艺中微生物数量和种类变化，保证其生物负载可控。4.4其他因素生产过程中应减少由环境、设备、水系统、气体、清洁和消毒剂、人员等因素引入的微生物污染风险。对溶液剂、凝胶剂等高水分活度的制剂，申报单位应加强对水系统（纯化水）的监测和控制，对Bcc等不可接受微生物进行生产过程管理，拟定合理的风险控制策略。5、制剂微生物控制的其他考量除生产过程中的评估因素外，还可考虑将组成成份、给药途径、适用人群纳入风险评估范围。5.1组成成份药品生产所用的原辅料通常应符合中国药典非无菌药品微生物限度标准及药典通则〈药用辅料〉中的相应要求，并保证能够满足制剂的安全性和有效性。原辅料是药品微生物污染的重要来源，应确保其生物负载或微生物限度控制在一定水平之内。应关注处方中具有更高的污染风险的天然来源成份（如，以动物、植物来源的天然组份，蛋白质类等）。处方、工艺中使用的水应进行微生物控制。5.2给药途径应考虑制剂的给药途径，关注接触该制剂的身体部位（如，皮肤、呼吸道、胃肠道或泌尿道等），如上述部位有损伤则更易引起用药风险。5.3适用人群应考虑制剂的适用人群，对于外伤、手术、疾病或慢性病等所致的免疫缺陷患者，以及婴儿和老人等特殊人群，微生物导致的用药风险相对较大。四、微生物限度研究的其他关注点1、微生物限度检查的取样量要求微生物限度检查的取样量要求应参照中国药典的相关要求。特殊检验量可结合产品批产量、原辅料来源、生产工艺、微生物限度检查历史数据、国内外药典通则中的对取样量的建议等进行综合评估，需保证取样的代表性，并满足检验及标准判断的需求，同时提供相关评估资料。2、方法适用性试验中产品具有抑菌性时的解决方案进行微生物计数方法适用性试验时，如产品具有抑菌性影响微生物回收率，可采用增加稀释液或培养基体积、加入适宜的中和剂或灭活剂、采用薄膜过滤法、上述几种方法的联合使用，来消除产品或干扰物的抑菌性。若因没有适宜的方法消除供试品中的抑菌作用而导致微生物回收的失败，应采用能使微生物生长的更高稀释级供试液进行方法适用性试验。在选择更高稀释级时，还应考虑能够符合限度标准检验误差、检验条件环境背景的影响等因素，有必要的情况下可以通过增加接种量（试验平皿数等）来降低检验误差。若采用允许的最高稀释级供试液进行方法适用性试验还存在1株或多株试验菌的回收率达不到要求，那么应选择回收情况最接近要求的方法进行供试品微生物限度的检测，并提供相应的风险评估资料。3、微生物检验替代方法的认可当替代方法应用于药品生产过程的质量控制时，其结果与药典方法相比某些参数如准确性等可能存在差异，但二者应有明确的相关性。在进行过程控制的微生物检验时，鼓励增加使用快速微生物检验方法与药典方法并行。经过验证和风险评估后，可替代药典方法。当替代方法应用于终产品放行时，其应优于或等同于药典方法。五、微生物限度申报资料要求（一）申报资料涵盖内容申报资料中应包括微生物限度检测方法、方法适用性试验资料、微生物限度控制策略及制定依据。1、微生物限度检测方法应提供详细的微生物限度检测方法，包括：①取样量；②供试液制备方法；如使用的稀释液药典未收载，应注明配制和灭菌方法；③检验项目和具体试验方法。如使用平皿法还是薄膜过滤法，接种量是1ml还是10ml；如果使用薄膜过滤法，应明确冲洗液的种类、用量和冲洗方式、滤膜的材质和面积等；④检验依据参照的药典；⑤结果判定方法及限度要求。2、方法适用性试验资料应对微生物计数法和控制菌检查法进行方法适用性试验。方法适用性试验资料中应明确以下内容：①试验目的及试验依据；②试验用材料信息，包括产品信息、试验菌种、培养基、稀释液及试剂信息；③试验方法，包括供试液的制备方法、微生物计数方法适用性试验的具体操作、控制菌检查法适用性试验的具体操作；④试验结果，包括计数方法适用性中供试品对照组、菌液对照组生长菌落数，试验组生长菌落数、稀释剂对照组生长菌落数（如有）及回收率信息；控制菌检查中样品组、试验组、阴性对照的培养结果；如在试验过程中发现产品具有抑菌活性，应提供抑菌活性的去除或灭活方法及后续试验结果；若使用中和剂或灭活剂应确认其有效性及微生物无毒性；⑤试验结论，对试验结果进行总结，明确方法是否适用于产品的微生物限度检查。3、微生物限度控制策略及制定依据应提供非无菌原辅料/非无菌化学药品制定的微生物限度控制策略，并提供控制策略的制定依据如风险评估资料、方法的选择、限度的制定、生产过程中的过程控制等。（二）申报资料的其他关注点1、关于放行标准及注册标准中的微生物限度要求应结合产品特性，拟定放行标准及注册标准中微生物限度控制要求。如产品在贮存期间微生物有增长风险（水分活度较高或含有天然来源的成份等），与注册标准相比，放行标准可考虑制定较严格的微生物限度标准，并关注产品有效期内微生物数量的变化。对于制剂而言，如该剂型在中国药典剂型通则项下微生物限度属于必检项目，可将微生物限度在注册标准中单独列出，也可涵盖在“其他”项下；如微生物限度不属于必检项目，若申报单位经研究采用的控制策略为订入注册标准并逐批检验，则应将微生物限度在注册标准中单独列出。2、稳定性考察期间的微生物限度研究注册批次稳定性考察期间，应合理设置微生物限度考察时间点，在稳定性关键时间点和稳定性末期应进行微生物限度检查，充分评估产品在考察期间的微生物生长趋势。3、微生物限度检查的标准复核及样品检验微生物限度检查订入注册标准时，应对该项进行质量标准复核及样品检验。需要指出的是，经风险评估，微生物限度检查不订入注册标准时，申报单位应保证检测方法的可行性，必要时需进行质量标准复核及样品检验。试验菌株选择建议执行中国药典《药品微生物实验室质量管理指导原则》中的相关规定。申报单位需关注检测方法与菌株来源的匹配性。六、名词术语生物负载：非无菌原辅料、中间产品以及药品中存活的微生物种类和数量。微生物限度：非无菌药品的质量属性之一，为保证患者用药安全，需要控制非无菌药品的污染微生物不得超过一定水平。不可接受微生物：除药典规定控制菌以外，能够在药品中生存或繁殖，可导致特定给药途径下用药患者感染或威胁患者健康，或破坏该药品的性质及疗效的微生物。常见指示菌：药典中收载的控制菌及其他不可接受的微生物。水分活度（wateractivity，aw）：相同温度下产品水蒸气压（P）与纯水蒸气压（Po）的比值。在数值上等于封闭系统中由产品产生的相对湿度（RH）的1/100。是产品中微生物可利用水的量度，是影响微生物生长的关键因素之一。可接受标准：在微生物限度研究过程中，基于分析结果拟定的可接受的数值限度、范围和其他合适的测定值。注册标准、放行标准、登记标准：本指导原则中，注册标准为经国家药品监督管理局核准的药品质量标准，放行标准为药品质量放行时所使用的质量标准，登记标准为辅料生产企业在原辅包登记平台登记的质量标准。七、参考文献[1]《中国药典》（2020年版）四部通则1105,1106,1107,1121,9201,9202, 9203,9204, 0251，中国医药科技出版社,2020.[2]USP〈60〉,〈61〉,〈62〉,〈1111〉,〈1112〉,〈1115〉,〈1223〉,〈1227〉,2022.[3] EP10.8,〈2.6.12〉、〈2.6.13〉、〈5.1.4〉,2022.[4]ICHSteeringCommittee.Harmonised TripartiteGuideline Q6A:Specifications:TestProceduresandAcceptanceCriteriafor newDrugSubstancesandNewDrugProducts:ChemicalSubstances,1999.[5]ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartiteGuidelineQ9:QualityRiskManagement,2021.[6]FDA GuidanceforIndustry-MicrobiologicalQuality Considerations in Non-sterile Drug Manufacturing（DRAFT GUIDANCE）,2021.[7]PDATR67,ExlusionofObjectionableMicoorganiemsfromNonsterilePharmaceuticals,MedicalDevices,andCosmetics,2014.[8]国家药品监督管理局药品审评中心.《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题及相关技术要求》,2021.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为指导化学合成多肽药物药学的研究，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年2月17日化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）一、前言多肽是由多个氨基酸通过酰胺键相连形成的化合物，可通过基因重组表达、生物提取、化学合成等方法制备。化学合成多肽药物在制备方法、结构确证、质量研究等方面均存在自身特性，不能简单的将其归属于小分子化学药物或生物制品。同时，许多国内外指导性文件均明确不涵盖多肽类药物。本指导原则在2007年版《合成多肽药物药学研究技术指导原则》的基础上，对合成多肽药物药学研究方面所涉及的特殊问题进行分析，结合国内外对多肽药物研究和评价的实践经验，提出化学合成多肽药物药学研究的一般性技术要求，供业界参考执行。本指导原则的起草是基于对多肽药物的当前认知，随着多肽药物研究技术的提高和相关法规的完善，本指导原则将不断修订。本指导原则仅适用于采用化学合成法制备的多肽药物。二、原料药制备工艺（一）合成工艺的选择根据反应载体不同，多肽原料药的合成工艺主要包括液相合成法和固相合成法。根据肽键形成的顺序，多肽原料药的合成工艺主要包括线性合成法和片段缩合合成法。在合成工艺选择时应结合目标肽链的长短和氨基酸特性综合考虑。需要注意的是，在多肽合成过程中会产生一些与目标肽链结构类似的杂质，如缺失肽、插入肽、错结肽和差向肽等，诸如此类杂质的产生和蓄积会增加多肽成品提纯的难度，合成工艺选择时应避免或减少此类肽相关杂质的产生。以固相合成工艺为例，在工艺开发时应关注氨基酸保护/脱保护策略、缩合剂选择依据、树脂选择依据、氨基酸偶联、裂解、纯化、肽链修饰和富集冻干等研究内容。对于多肽纯化方法的选择，需要综合考虑肽链长短、极性和荷电性以及粗品纯度等因素，对纯化前后样品进行质量对比研究，证明拟采用的纯化方式可有效起到提纯效果。在开发冻干工艺时需充分考虑冻干条件的合理性，提供详细的冻干工艺参数，并对冻干前后样品进行质量对比研究。过滤等工艺中若存在极端pH值或有机溶剂条件，还需考虑进行必要的滤膜相容性研究。（二）物料及控制根据ICHQ11及其问答文件等相关要求，在多肽原料药的合成工艺中，保护氨基酸或肽段的质量状况直接影响多肽药物质量，应定义为起始物料。保护氨基酸的质量控制项目一般应包括性状、、有关物质、手性异构体、残留溶剂、含量测定等。由于保护氨基酸中的杂质可能伴随化学反应而发生杂质传递和转化，继而增加多肽药物的提纯难度，应增加必要的杂质研究，同时制定合理的控制限度。应结合保护氨基酸的合成工艺确定杂质谱组成，以Fmoc保护氨基酸为例，常见的杂质包括保护不完全氨基酸、手性异构体、同分异构体、二肽衍生物、β-丙氨酸杂质等（如表1）。应开发出能有效检出各潜在杂质的分析方法，并对分析方法进行必要的方法学验证，充分证明所采用方法的可行性。保护氨基酸合成过程中如果使用了某些溶剂，如乙酸乙酯、乙酸等，需要对其残留进行合理控制，以避免在后续偶联反应中出现“封端”现象。表1　Fmoc保护氨基酸中常见的杂质杂质描述保护不完全氨基酸游离氨基酸（未保护）或部分保护的氨基酸手性异构体含有手性中心的氨基酸可能存在，如D-氨基酸中存在L-氨基酸二肽衍生物如Fmoc-Leu-OH中存在Fmoc-Leu-Leu-OHβ-丙氨酸（Ala）杂质在使用9-芴甲基N-琥珀酰亚胺碳酸酯（Fmoc-OSu）时，可能产生Fmoc-β-Ala-OH和Fmoc-β-Ala-AA-OH同分异构体如亮氨酸（Leu）中存在异亮氨酸（Ile）片段缩合合成法中，采用肽段作为起始物料，应提供肽段的合成工艺及必要的结构确证资料，应结合多肽终产品质量标准制定肽段的质控项目，如鉴别、纯度和含量测定等。肽段有关物质考察应重点关注可能引入到终产品中的其他短肽残留情况，建立相应的杂质控制策略，并提供必要的方法学验证资料。同时，也应该提供研究资料明确肽段的储存条件和时限。固相合成中，树脂作为必需物料，其质量可直接影响多肽药物质量，应提供树脂的来源、质量标准和检验报告，并对树脂的摩尔取代系数、所用合成条件下的膨胀系数和稳定性情况等予以说明。由于缺乏有效的表征手段和针对性的质控方法，不推荐与肽链C端氨基酸相连的树脂作为起始物料。（三）生产工艺1、工艺描述应提供详细的工艺描述，以代表性批次，如注册批、工艺验证批为例，按照工艺流程详细描述各步工艺操作，包括反应试剂、投料量、反应条件、过程控制等。如果纯化方法使用制备型液相色谱仪，应提供载样量、洗脱程序、收集范围以及各洗脱液的处理方式等。2、反应终点控制液相合成反应终点一般可采用色谱法（如TLC法、HPLC法）监测；固相合成反应的终点可采用茚三酮法、三硝基苯磺酸法和四氯苯醌法等监测；二硫键连接的反应终点可采用Ellman试验或HPLC法监测。除上述方法外，其他合适的方法也可以使用。监测方法应确保方法灵敏度符合检测要求。需要注意的是，有些情况下单独一种监测方法的检测灵敏度可能不够，可采用多种手段进行监测。3、中间体控制对于液相合成，应参照《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》对中间体的质量进行控制，特别要对缩合片段制订合理的质量控制措施（例如分子量、有关物质和含量等）。对于固相合成，在氨基酸偶联过程中，因肽链未与树脂裂解，缺少有效的中控手段，对肽链从树脂切割后的中间体应建立合理的控制措施。在综合分析后续纯化和冻干等步骤杂质谱变化情况的基础上，制定合理的中间体质控限度。三、结构确证多肽分子由多种氨基酸组成，通常分子量较大，通过小分子化学药物结构研究常用的一些方法（例如紫外光谱、红外光谱、核磁共振波谱等）来解析多肽的结构存在一定的困难。可采用适当的方法确证多肽药物一级结构（即氨基酸序列及其修饰情况），并酌情采用其他方法确证其高级结构。多肽原料药的一级结构确证中，应明确各氨基酸的连接顺序。对于具有氨基酸侧链修饰的多肽以及存在两个以上分子内环（如二硫键、酰胺键等）的环肽，应明确具体修饰位点、修饰物结构以及每个内环键的具体连接位点。氨基酸序列分析可采用多级质谱联用（MS-MS）、Edman降解等方法。多肽药物的高级结构一般包括二级结构（如螺旋、折叠、转角等）和三级结构，且与肽链所处的溶液环境密切相关。可先通过文献资料等论述说明是否存在高级结构，如存在，应结合药物制剂进行综合考察。对于具有一定高级结构才能发挥其生物活性或缓释作用的多肽创新药物，应分析其高级结构对体内生物活性的影响。对于多肽仿制制剂，应具有与参比制剂一致的高级结构。具体的研究方法例如：圆二色谱（CD）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、拉曼光谱、核磁共振波谱（NMR）、晶体X-射线衍射（XRD）、分析超速离心（AUC）、场流分离（FFF）、荧光光谱等。同时，可结合多肽药物的体内/体外生物活性研究结果，佐证其高级结构。四、制剂处方工艺化学合成多肽药物制剂研究应遵循小分子化学药物的一般规律，可参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等开展相应研究。同时，需关注多肽药物的特殊性，如理化性质和稳定性等。（一）剂型的选择与小分子化学药物相比，多肽药物多具有稳定性差、易酶解、脂溶性差等特点，化学合成多肽药物通常选择注射途径给药。近年来，随着多肽药物研发的深入和制剂技术的进步，多肽药物剂型选择的范围逐步扩大，鼓励根据临床使用需要，开发临床需求广泛、顺应性好的剂型，如长效制剂、口服制剂、吸入制剂等。（二）处方筛选及工艺开发在进行多肽药物的制剂研究时，需要充分了解原料药的理化性质，如溶解度、pH值、pI、比旋度、高级结构、水分、油/水分配系数等，应关注原料药在不同pH值、离子强度、光、热、湿、氧化等条件下的稳定性情况。结合拟开发药物的关键质量属性，有针对性地进行研究。在整个处方工艺开发过程中需关注多肽药物的化学和物理稳定性。处方筛选时，可根据原料药性质和剂型特点进行辅料选择，应有利于提高多肽药物的稳定性，避免辅料与原料药的不良相互作用，同时应尽量减少不必要辅料的使用。关注辅料是否会引起多肽药物的杂质谱和/或高级结构发生变化，从而影响药物的安全性。例如，某些辅料中的醛基可能与肽链中的氨基发生反应；某些辅料可能引起体系的pH值、离子强度等发生变化，从而导致降解杂质增加、高级结构变化等。工艺开发时，应充分了解引起多肽药物不稳定的因素，在拟定生产工艺中应尽量避免多肽药物长期或短期处于不稳定条件下。表2列出了制剂工艺开发中部分需要考虑的不稳定因素。例如，配液过程中使用pH调节剂，可能会导致局部pH值过高/过低，进而引起多肽药物降解等问题；对于主药含量较低的多肽药物制剂，应关注容器、滤膜等的吸附情况；粉针剂的冻干过程可能存在缓冲剂结晶、pH值移位、稳定剂形态改变、高级结构改变等问题；多肽药物多具有引湿性，应关注辅料中的水分、生产过程的湿度控制等；注射使用的多肽药物，应关注无菌保障水平等。表2　多肽药物的不稳定因素类型产生原因影响因素化学不稳定性氧化多肽序列中含有Met、Cys、His、Trp、Tyr等易氧化的氨基酸残基氧、光、pH值、温度、缓冲液、金属离子等去酰胺化多肽序列中含有Asn、Gln或C端酰胺等pH值、温度、缓冲液、离子强度等门冬氨酸反应Asn-X、Asp-X（X=Gly、Ser等）异构化、环化、水解等pH值、温度、缓冲液、离子强度等二硫键交换或β消除多肽序列中含有Cys等pH值、氧、温度、缓冲液、金属离子等聚合多肽序列中含有-SH、-NH2、-COOH等活性基团pH值、温度、浓度、缓冲液等物理不稳定性吸附多肽与包材、滤膜等发生相互作用多肽的表面性质、包材和滤膜的材质等高级结构改变多肽分子的微环境发生变化等温度、pH值等（三）工艺描述及中间体控制工艺描述中应结合工艺开发时确定的关键生产步骤，提供工艺操作细节，以保证制剂的批内和批间质量一致性。结合药物生产过程，制定必要的中间体控制措施，建立合理的控制限度，以保证生产可持续进行。多肽药物多为注射剂，需对生物负载进行常规中控监测，对中间体存放条件和时限进行研究。五、质量研究与控制（一）原料药的质量研究合成多肽原料药的质量研究除参考小分子化学药物的研究思路进行常规项目的研究外，还应根据合成多肽的制备工艺、结构和理化特性等增加一些特定的考察项目，例如氨基酸组成分析、反离子含量等。表3列举了合成多肽原料药的质控项目作为参考，仅作为示例展示，并不代表全部情况，应根据产品特性拟定具体考察项目。表3　合成多肽原料药的质控项目检查项注释鉴别高效液相色谱（HPLC）供试品溶液与对照品溶液主峰的保留时间一致，推荐采用等剂量混合进样，应得到单峰质谱（MS）应在理论值(单同位素分子量或平均分子量)±1.0Da范围内，大于2kDa的多肽建议使用高分辨率仪器氨基酸组成分析（AAA）应明确水解和衍生化方法检查氨基酸比值应明确水解、衍生化方法和计算方法，需开展方法学验证反离子含量应明确是否存在反离子；根据多肽药物结构中的理论反离子含量在质量标准中拟定合理的上下限范围肽相关杂质（或称有关物质）应采用杂质对照品进行方法学验证（如工艺杂质、降解杂质、差向肽杂质等），关注方法的专属性残留溶剂重点关注生产过程中接近终产品工艺步骤所用到的溶剂元素杂质参考ICHQ3D根据风险评估结果对可能引入的元素杂质进行控制水分多肽通常具有引湿性，水分可能显著影响药物的含量和稳定性，应根据开发过程和稳定性考察的历史批次数据在质量标准中设定水分的可接受标准。含量测定高效液相色谱（HPLC）可参考有关物质/鉴别方法（与对照品比较）注：注射用原料药建议对微生物限度和细菌内毒素进行研究。1、鉴别多肽药物的鉴别方法应具有专属性，通常采用反相高效液相色谱（RP-HPLC）和质谱法（MS）。此外，还可考虑使用氨基酸组成分析（AAA）、肽图分析或核磁共振波谱（NMR）等不同原理的鉴别方法进行正交确认。2、氨基酸比值氨基酸分析数据可用于计算多肽药物的氨基酸比值。氨基酸分析的水解方法可参考相关技术指南进行。通常选择在水解处理中稳定的氨基酸用于多肽的定量研究，此类氨基酸主要有门冬氨酸、谷氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸和精氨酸。可根据多肽药物的氨基酸序列及不同氨基酸测定方法调整用于定量研究的氨基酸种类。需明确氨基酸比值水解方法和计算方法，同时，应进行相应的分析方法验证工作，证明方法的适用性。3、杂质根据化学合成多肽药物的杂质特点，可将其分为肽相关杂质和非肽杂质。（1）肽相关杂质肽相关杂质（或称有关物质）是指与目标分子结构有关的杂质，是反映多肽化学纯度的重要指标之一。肽相关杂质可由起始物料引入、生产工艺副反应或长期放置过程中降解产生。表4列举了肽相关杂质的常见类别及来源，仅作为常见示例展示，并不能代表全部情况，应结合产品特性进行评估和分析。表4　肽相关杂质的类别及来源类别描述来源缺失肽缺少一个/多个氨基酸合成或降解插入肽存在一个/多个额外的氨基酸起始物料或合成错结肽存在一个/多个（与目标序列）不同的氨基酸起始物料或合成差向肽存在一个/多个差向异构化的氨基酸起始物料，合成或降解Asp/Asn相关杂质含有门冬氨酸/琥珀酰亚胺的序列分别从Asp或Asn的侧链失去水或氨而环化到主链含β-Asp的序列合成或储存过程中门冬氨酸/琥珀酰亚胺中间体的水解开环Asp立体异构体（非对映异构体）门冬酰胺/琥珀酰亚胺中间体差向异构化，然后在合成或储存过程中开环断链产物合成或储存过程中门冬酰胺/琥珀酰亚胺中间体的完全水解焦谷氨酸含有N端谷氨酰胺或谷氨酸的序列合成聚合物端基具有反应活性或为二硫键改变等引发肽聚合合成或降解含硫杂质巯基氧化二硫键氧化或还原合成或降解其他谷氨酰胺、门冬酰胺或C端的脱酰胺合成或降解氨基官能团的乙酰化合成或降解由于部分肽相关杂质的结构、性质与主成分较为相似，采用单一原理的分析方法可能无法完全分离，推荐采用多种不同原理的检测方法进行有关物质检查。有关物质检查方法除常见的高效液相色谱外，还可考虑使用离子交换色谱、毛细管电泳法等。聚合物检查可采用分子排阻色谱、聚丙烯酰胺凝胶电泳法等。差向肽类杂质的色谱行为多与主成分非常接近，鉴定和分离难度大。可使用氘代试剂水解多肽（例如氯化氘(DCl)/氘代水(D2O)），采用Marfey试剂（FDAA）、邻苯二甲醛（OPA）或三氟乙酸酐（TFAA）等对水解后的氨基酸进行衍生，采用相应检测手段测定每个氨基酸手性异构体的含量，判断出肽链中易发生消旋的氨基酸，进一步制备相应的异构体杂质对照品进行针对性研究。有关物质检查方法学验证过程中应重点关注专属性问题，可选择与目标肽结构相近的工艺杂质和降解杂质对照品进行分离度考察，或采用多肽粗品和强制降解试验样品检验主峰峰纯度。由于多肽一般为末端吸收，采用DAD检测器无法有效反映峰纯度，可采用液质联用等方法对主峰峰纯度进行研究。结合有关物质项目中确定的特定杂质，采用相应的杂质对照品进行全面的方法学验证。本指导原则将肽相关杂质的报告限、鉴定限和质控限分别制定为0.1%、0.5%和1.0%。如发现多肽药物杂质存在安全性隐患，应适当收紧杂质限度要求。（2）非肽杂质非肽杂质是工艺过程中引入的与目标分子结构不相关的杂质，包括反应试剂和溶剂、金属催化剂、缩合剂等残留物，此类杂质的研究可参照小分子化学药物相关指导原则进行。多肽药物在合成过程中，需使用不同类型的缩合剂、保护基团等，此类物质在反应过程中可能生成含有警示结构的小分子副产物。应制定合理的控制策略，例如，可采用具有代表性的化合物或接近终产品工艺步骤生成的化合物进行针对性的清除效力研究，以证明采用的分离纯化方式可有效去除相应杂质。4、含量测定含量测定是评价多肽质量的重要指标之一，通常在无水、无反离子的基础上进行研究。一般可采用HPLC法，通过与对照品进行比较，得到目标多肽占总物质的百分比。若经充分的方法学验证，也可采用其他原理的分析方法。（二）制剂的质量研究化学合成多肽制剂的质量研究基本思路和要求可参照小分子化学药物相关指导原则进行，同时提供充分的试验资料。多肽药物注射剂的质量标准包括但不限于以下项目：性状、鉴别、溶液的澄清度与颜色、pH值、有关物质、装量/装量差异、可见异物、渗透压摩尔浓度、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、含量测定等。若处方中添加了抑菌剂、抗氧剂等，需对抑菌剂含量、抗氧剂含量进行定量检查。根据多肽药物的稳定性特征和剂型特点，应重点研究制剂的降解杂质（如脱酰胺、氧化和乙酰化杂质等）、制剂工艺相关杂质（包括原料药与辅料和/或内包材的反应产物等）。另外，为降低不良反应发生率，还应对聚合物进行针对性研究，关注制剂工艺过程、外源因素等的变化对聚合物的影响。杂质分析方法的选择和相关验证工作可参考原料药部分进行。六、稳定性研究合成多肽药物稳定性研究的基本原则应遵循《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》的一般性要求。结合工艺开发过程中发现的药物不稳定性因素，在稳定性考察中重点关注。七、参考文献[1] ICH Q7: Good ManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients.2000[2]ICHQ11:DevelopmentandManufactureofDrugSubstances(Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities).2012[3]ICHM7(R1):AssessmentandControlofDNAReactive (Mutagenic)ImpuritiesinPharmaceuticals toLimitPotential CarcinogenicRiskM7.2017[4]原国家食品药品监督管理局.《合成多肽药物药学研究技术指导原则》.2007年9月[5] 原国家食品药品监督管理局.《化学药物制剂研究基本技 术指导原则》.2005年3月[6] 国家药品监督管理局.《化学药品注射剂仿制药质量和疗 效一致性评价技术要求》.2020年5月[7]FDAGuidanceforIndustry. ANDAsforCertainHighly PurifiedSyntheticPeptideDrugProductsThatRefertoListed Drugs of rDNAOrigin.2021[8] USP-NF〈1503〉QualityAttributesofSyntheticPeptideDrugSubstances.[9]USP-NF〈1504〉QualityAttributesofStartingMaterialsfor theChemicalSynthesisofTherapeuticPeptides (PFOnline).[10] Ph.Eur Substances for Pharmaceutical use (monograph2034).相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。