关于公开征求《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）》意见的通知

根据《药品上市后变更管理办法（试行）》，为明确境外生产药品转移至境内生产的药品上市申报相关程序及技术要求，药审中心起草了《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）》。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。

我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。

您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：

联系人：王磊、龚青

邮箱：wangl@cde.org.cn，gongq@cde.org.cn

感谢您的参与和大力支持！

附件：

1. 已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）

2. 《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）》政策解读

3. 《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）》起草说明

4. 《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）》征求意见反馈表

药品审评中心

2023年3月23日

已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）

已在境内上市的境外生产药品（化学药品）转移至境内生产的，应当由境内申请人按照化学药品注册分类4，提出上市注册申请，按照现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》（以下简称CTD）格式编号及项目顺序整理并提交申报资料。并在申请表特别申明事项中明确说明“申请境外生产药品转移至境内”。

一、整体考虑

如采用此类上市注册申请方式，转移至境内生产药品的生产工艺、处方组成、原辅料控制、直接接触药品的包装材料等建议均保持一致。

在化学药品转移前后药学生产工艺、处方组成等一致性的基础上，申请人可酌情简化或免于提供部分相关资料，如制剂产品开发、处方工艺研究、原辅料的选择及相容性等药学资料以及非临床和临床资料。如不需要提供或简化某些项目的相关信息或研究资料，该项目的编号和名称仍需保留，同时在该项目下注明“无相关研究内容”或“不适用”，并说明不填写的理由。

转移境内生产药品应符合现行中国药典及相关技术要求的规定。

二、申报资料要求

（一）模块一

模块一应按照《M4模块一行政文件和药品信息》（药审中心2020年第6号通告）的原则撰写申报资料，还需要考虑：

提供已在境内上市的境外生产药品的批准证明性文件及其附件的复印件，如药品进口注册证书、补充申请批件、再注册批件等，以及质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签及其他附件。如无相关文件，请提供理由。

境外生产药品注册或者再注册时提交的药品生产国或者地区出具的药品批准证明文件复印件（如适用）。

提供经公证的该品种持有人同意进行境内生产转移的文件，并附中文译本。

提供药品生产转移合同原件。同品种的不同规格应同时转移至同一境内申请人。

如转移方还持有同品种境内大包装注册证，需要提交注销其进口大包装注册证的申请。已获得分包装批件的还需提交境内分包装药品生产企业注销其分包装批件的申请。

上述文件资料建议均放入模块一1.3产品信息相关材料中1.3.9其他产品信息相关材料。

（二）模块二

应按照CTD格式撰写提交资料。

其中质量综述还需提供转移前后整体对比汇总表，同时在各相关项目下提供转移前后对比研究的主要结果及结论。如有持证商和生产场地变更之外的关联变更，也需在对应项目下进行研究信息的汇总。

（三）模块三

模块三药学研究资料应按照CTD格式撰写提交，针对境外转移至境内生产的实际，还需要考虑以下方面：

1、处方及工艺研究资料

转移前后药品处方应保持一致，并同时提供转移方详细的处方资料。

详细说明生产工艺、生产主要设备和条件、工艺参数、生产过程、生产中质量控制方法与转移方的一致性，生产规模的匹配性，并同时提供转移方详细的生产工艺、工艺参数、生产规模等资料。

处方工艺、生产设备、直接接触药品的包装材料等均未变更的情况下，产品开发相关项目可酌情简化或免于提供。

2、原辅料研究资料

转移后药品所使用的原料药，辅料种类、用量，一般不允许变更。应提供与转移方原使用的原辅料进行对比的资料，说明重要理化指标和质量标准的一致性。

转移至境内生产药品所用的原料药需按照《国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》（2019年第56号）文件要求在药审中心原辅包登记平台上登记，申请时提供登记号和登记人的使用授权书。

转移至境内生产药品所用的辅料如与转移前一致的，可进行上述关联登记，也可与制剂申报资料一并申报。

原辅料未变更的情况下，原辅料的质量研究资料可酌情简化。

3、质量研究试验资料

应对拟定质量标准中的检查方法进行必要的验证，以确证已经建立的质量控制方法能有效地控制转移后药品的质量。应对转移前后的多批次药品进行全面的质量对比研究（如杂质谱、溶出曲线等关键质量属性，包括但不限于质量标准中收载的项目），重点证明转移并未引起药品中与药物体内吸收以及安全性、有效性有关的重要理化性质和指标的改变。具体可参照中国药典及相关技术指导原则中的有关要求开展研究验证工作。

4、直接接触药品的包装材料研究资料

直接接触药品的包装材料和容器原则上不得变更。应提供与转移方原使用的直接接触药品的包装材料和容器进行对比的资料，说明重要理化指标和质量标准的一致性。

转移至境内生产药品所用的直接接触药品的包装材料

和容器如与转移前一致的，可进行上述关联登记，也可与制剂申报资料一并申报。

直接接触药品的包装材料和容器材质未变更的情况下，包装系统相容性资料可酌情简化。

5、药物稳定性研究资料

需对转移后的3批注册批药品进行6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与转移方多批次药品稳定性情况进行比较。

基于稳定性考察结果，并结合已上市化学药品变更研究技术指导原则，综合确定生产转移后药品有效期。

处方、工艺以及原辅包均未变更的情况下，影响因素试验、使用中产品稳定性研究等可酌情简化或免于提供。

6、关联变更的考虑

转移至境内生产药品的生产工艺、规模、原辅包控制及质量标准等如发生变更，应参照相关技术指导原则设计并开展相应药学研究，提供支持性研究资料。当体外研究结果无法准确判定变更对药品安全性、有效性、质量可控性的影响时，需考虑进行生物等效性研究或/和非临床试验、临床试验等可比性研究。该部分申报资料按照CTD格式整理并对应于相应模块项下。

（四）模块四

除口服制剂外，转移至境内生产药品需提供转移前后样品对比的制剂安全性试验资料，如：注射制剂需提供注射局部刺激性、过敏性和溶血性试验资料；皮肤外用制剂需提供皮肤刺激性和过敏性试验资料。若药学研究无法充分说明转移前后样品的质量一致性，可能需要更多的非临床桥接研究，如制剂安全性试验、重复给药毒性试验和/或非临床药代动力学试验等。对于需要开展非临床试验的，按照CTD格式提交相应资料；对于无需开展的，可免于提交该项资料。

（五）模块五

转移至境内生产药品可参考仿制药一致性评价的原则，即在药学可比的基础上，可不再要求体内研究。对于部分药品无法仅通过药学对比研究证明其一致的，可以考虑采用BE对比研究评价药物体内行为的一致性，BE研究可能涉及PK-BE，或PD-BE，或以临床终点指标的BE。体内生物等效性研究要求与化学药品注册分类4仿制药要求一致。对于需要开展以临床疗效为终点评价指标的等效性研究的，按照CTD格式提交临床试验资料。对于无需开展体内研究的化学药品，可免于提交该项资料。

《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）》政策解读

一、《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求》的适用范围是什么？

《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求》（以下简称《简化申报资料要求》）的适用范围包括：原研进口药品、按新注册分类批准的进口仿制药以及通过一致性评价的进口仿制药。

对于2016年化学药品注册分类改革前按原注册分类申报并获批的进口仿制药，拟转移至境内生产的，按现行仿制药上市注册路径申报，其技术要求和申报资料要求按照现行仿制药上市要求执行，不执行该简化申报资料要求。

有其它规定的，从其规定。

二、附条件批准药品是否允许转移境内生产？

原则上附条件批准的品种不允许转移至境内生产，重大突发公共卫生事件应急所需防治药品除外，其境内药品注册申请人应与境外持有人为同一集团下的主体。

三、境外生产药品是否可多次转移至境内生产？

境外生产药品不得按此路径多次转移至境内不同持有人生产（即境外A企业转移至境内B企业后，不得再次由A企业转移至境内其他C企业）。

四、对于麻醉药品和精神药品技术转移的其他要求？

对于麻醉药品和精神药品，按照现行仿制药申报上市要求执行，即须取得研究立项批件。

五、技术转移至境内生产的药品是否可纳入化学药品目录集？

技术转移至境内生产的药品，符合相关要求的，可按程序纳入化学药品目录集。

《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求（化学药品）（征求意见稿）》起草说明

为更好的指导已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报工作，根据《药品上市后变更管理办法（试行）》文件要求，国家药监局组织起草了《已上市境外生产药品转移至境内生产的药品上市注册申请申报资料要求》（以下简称《要求》）。现将起草情况说明如下：

一、起草背景和目的

2021年发布实施的《药品上市后变更管理办法（试行）》（以下简称《变更办法》）第十条规定：“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，应当由境内申请人按照药品上市注册申请的要求和程序提出申请，相关药学、非临床研究和临床研究资料（适用时）可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可申请成为参比制剂。具体申报资料要求由药审中心另行制定”。同时，为避免政策变化影响行政相对人的权益，对《变更办法》第10条实施设置了两年过渡期，过渡期内可继续按照518号文的要求开展研究并申报补充申请。《变更办法》政策解读文件也明确：“已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产虽然以仿制药注册分类申报，但是可以简化申报资料要求，在参比制剂认定等方面也给予特殊规定，具体政策措施另行制定发布。”根据上述文件中要求，此次制定了相应申报资料要求。

二、主要内容和说明

在《变更办法》实施前，已在我国上市的进口药品转移至境内生产的，按照原国家食品药品监督管理局发布的《关于印发药品技术转让注册管理规定的通知》（国食药监注〔2009〕518号，以下简称518号文）申报技术转让补充申请。《变更办法》明确了已上市境外生产药品转移至境内生产的药品按照仿制药进行上市注册申请申报。

为保证政策变化的延续性，《要求》主要在现行版《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD》的基础上，相较于现行注册分类4仿制药将技术要求和申报资料简化，并与原518号文申报资料要求和《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》（试行）保持一定的延续性和衔接，并符合现行《药品注册管理办法》等有关要求。

《要求》中主要明确了与仿制药申报资料要求相比可简化或免于提供的相关材料。模块一行政文件和药品信息资料要求中对适用于此申请范围的相关证明性文件作出了要求。模块二资料要求中明确提出应对转移前后相关变化进行对比汇总并撰写较详实的汇总结果，以方便审阅和后续审评报告的撰写。模块三药学研究资料针对境外转移至境内生产的实际和变更情形，明确了在处方及工艺、原辅料控制、制剂质量研究、包装材料、稳定性研究等方面可具体简化的申报资料内容。针对转移前后相关变更对样品质量及安全性、有效性的影响，《要求》对模块四非临床试验报告及模块五临床研究报告的相关要求进行了明确。

三、其他需要说明的问题

已上市境外生产药品转移至境内生产，按照此路径进行申报的，应在申请表“其他特别申明事项”中注明“申请境外药品转移至境内”，并同时注明境外药品批准文号。

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