抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugates，ADC）目前是抗肿瘤新药研发热点之一，尤其是在肿瘤治疗领域，ADC的药物研发持续增长。为了对ADC类抗肿瘤药物的临床研发中，需要特殊关注的问题提出建议，并指导企业更为科学地进行ADC的临床研发，药审中心组织制定了《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则国家药监局药审中心2023年4月6日抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则一、背景目前细胞毒性化疗药物仍然是临床治疗大多数肿瘤时的重要选择。化疗药物能够强力抑杀快速增殖的肿瘤细胞，同时也会误伤人体正常细胞（如骨髓细胞、消化道黏膜和毛囊等），相关不良反应常常限制其临床应用。随着人类多基因组学的发展，和对肿瘤发生发展机制研究的不断深入，精准医学和个体化治疗的理念已在临床实践中得以成功验证。在此背景下，传统抗肿瘤药物的个性化治疗策略有待进一步研究和优化。抗体偶联药物（Antibody–Drug Conjugate，ADC）由靶向特异性抗原的抗体或者抗体片段药物与有效载荷（如小分子细胞毒药物）通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性[1]。开发ADC药物的主要目标是通过将有效载荷靶向递送到特定部位，以实现有效载荷的全身暴露相对于将其作为口服或静脉给药的单一疗法较低，有效地提高抗肿瘤治疗的获益风险比。近年来，生物制药技术不断进步，推动ADC药物进入了高速发展阶段，尤其在肿瘤治疗领域，ADC药物研发热度持续增长。随着ADC药物的靶点和适应症的不断扩大，ADC药物正在引领一个新的靶向治疗时代。由于ADC药物在选取靶抗原、有效载荷、连接子以及偶联方式等方面各有不同，使其结构上存在多样性和复杂性；同时，ADC药物并不简单地等同于抗体药物和有效载荷的联合，在临床研发中存在诸多挑战，包括药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性等。本指导原则旨在对ADC类抗肿瘤药物的临床研发中需要关注的问题提出建议。本指导原则适用于ADC类抗肿瘤药物。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施临床试验时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use,ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。二、以临床需求为导向，合理设计ADCADC药物主要由三个部分组成：负责选择性识别和靶向肿瘤的抗体，有效载荷（payload，目前常为小分子细胞毒药物），以及连接抗体与有效载荷的连接子。一般而言，ADC药物依靠抗体对肿瘤细胞相关抗原的特异性，靶向性结合肿瘤细胞，并且通过内吞作用进入该细胞，连接子在细胞内受到低pH值或溶酶体酶促反应等作用下断裂，释放出有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。ADC药物的研发应该本着以临床价值为导向[2]的原则，以解决临床需求为目标，积极开展作用机制研究，并以此为基础有针对性地精心设计ADC，使其获益大于风险。ADC药物的研发立题主要在于克服有效载荷的限制性毒性、扩大治疗窗和提高抗肿瘤疗效。因此，理想的ADC药物在血液循环中应保持稳定性和完整性，精准地到达治疗目标（肿瘤细胞），并最终在肿瘤细胞内释放有效载荷。ADC药物不同的结构特点可能导致体内的代谢过程、发挥作用机制等特点各异，从而呈现不同的临床获益和风险特征。由于ADC的构成因素复杂，当选择不同的靶抗原和抗体、不同作用机制的有效载荷、不同的连接子及其偶联方式等，对其生物学效应都可能产生明显的影响。因此，鼓励研发人员开展相关机制研究，深入探索ADC药物的设计特点。ADC药物的开发需要关注并综合考虑以下要素[3-5]：1、靶抗原与传统的细胞毒性化疗药物不同，ADC药物通过靶向具有足量抗原表达的肿瘤细胞来递呈有效载荷，以达到扩大治疗窗的目的。选择靶抗原时，应在获得充分的基础研究信息，并明晰临床病理机制的基础上，精心寻找和选择靶抗原。目前，ADC药物靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶抗原，例如基质和脉管系统等，可能具有重要的开发价值。同时，靶抗原的选择主要从以下三方面考虑：①特异性：靶抗原应仅在或主要在肿瘤细胞中表达，或仅在肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中不表达或表达很少，以降低脱靶作用及其毒性。②非分泌性：选择的靶抗原应该具有胞外域且为非分泌的，即靶抗原应该在肿瘤细胞表面表达。分泌的抗原会结合血液循环中的ADC，这样会减少与病灶部位肿瘤结合的 ADC，从而导致对肿瘤靶向性降低。③可有效内化：ADC药物的抗体识别靶抗原后在受体介导下，经细胞本身的内吞作用使ADC-抗原复合物进入肿瘤细胞内部从而发挥作用。对于有明确人群富集需求的临床研发策略，建议申办方及早地考虑药物伴随诊断的开发。2、抗体靶向抗原的抗体对于ADC的特异性结合至关重要。理想的抗体应与靶抗原的结合具有高度特异性和高亲和力，还可促进有效的内化，在体内表现出低免疫原性且保持一定时长的药物半衰期，同时也需关注抗体本身是否具有一定的抗肿瘤活性。此外，较高的亲和力可能会导致更快的内化，但是也可能降低抗体对某些实体瘤的渗透；同时抗体的分子量大小也会影响肿瘤穿透效率。因此，需要根据拟针对的肿瘤细胞生物学特点以及靶向抗原的分子结构特点，在靶细胞的快速结合和内化效率的平衡中，选择与抗原表位亲和力恰当和分子量大小适中的抗体。3、连接子连接子作为将抗体与细胞毒性药物连接起来的桥梁，对于ADC的稳定性、有效载荷释放曲线有着显著影响，从而影响药物疗效和安全性。通常可将连接子类型分为可裂解型和不可裂解型。对于可裂解型连接子，需关注其是否足以识别循环系统和肿瘤细胞之间的环境差异，从而准确地释放游离的细胞毒药物。对于不可裂解型连接子，其最大优势在于可以降低脱靶毒性，但因其产生的游离有效载荷具有更低的膜渗透性，较难发挥有效载荷的旁观者效应。理想的连接子通常能够与抗体有最佳结合位点，不诱导ADC聚集，在生理环境中保持稳定不易断链，而到达肿瘤细胞中后可以有效释放。不同类型连接子各有优势和缺点，在设计ADC药物时可以根据需求进行选择。4、有效载荷有效载荷是在 ADC内化到肿瘤细胞后发挥作用的小分子药物，目前最常使用的是小分子细胞毒药物。有效载荷是决定ADC药物杀伤力大小的关键因素，通常宜选择毒性效价高、生理条件下稳定和潜在药物相互作用小的小分子药物。5、偶联方式有效载荷与抗体的偶联方式也是构建ADC的重要因素。偶联方式将影响药物-抗体比(drug-antibody ratio，DAR)，以及DAR的分布特征。在选择偶联方式时，通常需要兼顾考虑偶联方式的稳定性和DAR值均一性；同时，需要关注偶联位点是否会对ADC抗体与目标抗原的结合、ADC的药代动力学（pharmacokinetics，PK）和其他特征产生影响。三、临床研发中的关注要点在遵循一般药物研发原则及规律的基础上，对于ADC类药物还建议关注以下要点，以期提高研发成功率：1、同一靶抗原不同药物间疗效的差异基于作用机制，ADC药物的人群选择策略主要依据肿瘤细胞上的靶抗原表达，但针对同一靶抗原，不同ADC药物在不同瘤种中的疗效各异。其原因可能为：①由于ADC药物结构和作用机制的复杂性，其疗效与抗体、连接子和毒素成分及其与肿瘤及微环境间的相互作用具有密切关系，造成了针对同一靶抗原的不同药物之间的疗效差异；②在不同的肿瘤组织学类型中，存在靶抗原的异质性、肿瘤组学改变的的复杂性等差异，均会影响ADC药物的递送以及抗肿瘤活性。以人表皮生长因子受体 2（human epithelialgrowth factor receptor-2，HER2）为靶抗原的ADC药物为例，理论上其对HER2过表达/突变的肿瘤应均有效，包括乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等，但已有研究数据表明，针对HER2靶抗原的不同ADC药物，因为连接子、有效载荷药物及偶联方式等不同，可能呈现不完全相同的PK、药效动力学（pharmacodynamics，PD）、有效性和安全性特征。如某一药物治疗HER2阳性乳腺癌有效，但用于HER2阳性胃癌并未取得明显的临床获益，而另一药物在HER2阳性的乳腺癌患者和胃癌患者中均有效。对于ADC药物来说，需要根据研发目的、临床前研究和早期临床研究阶段的数据等，选择恰当的目标适应症。因此，建议在早期研究中开发全面、科学和可靠的靶抗原检测方法，充分探索在不同瘤种中的有效性数据，可采用多重扩展队列试验设计，同时入组多个不同瘤种的队列，比较广泛地探索其有效性、安全性和给药方案的合理性，为后续确定目标适应症提供充分依据。2、同一药物针对不同靶抗原表达状态疗效的差异由于ADC的抗体主要发挥靶向定位作用，把有效载荷精准递送至目标细胞内杀死肿瘤细胞，在这一过程中，有些药物还可产生旁观者效应。因此，不同于单抗的作用特表达的肿瘤细胞是否具有抗肿瘤活性，也值得进一步探索。从现有的ADC药物临床研究数据来看，某些ADC药物对于靶抗原低表达的肿瘤也具有一定的抗肿瘤活性，如已有靶向HER2抗原的ADC药物在临床试验中证实其对于HER2低表达的肿瘤也具有明确的疗效。因此，采取何种富集人群的临床开发策略对ADC药物的研发上市十分重要，鼓励研发人员在早期临床试验阶段就积极开展较为深入的生物标志物探索性研究，根据ADC的靶点特征探索预测性生物标志物、预后性生物标志物以及药效学生物标志物等。根据生物标志物的不同特点，早期探索时灵活考虑用于患者筛选还是回顾性分析，积累较为充分的数据为精准定位获益人群提供支持。同时，在研究中关注有效载荷的作用机制相关的生物标志物，也可能用于筛选最佳获益患者，通过观察低剂量水平给药的反应，扩大部分人群的治疗窗。3、最佳给药方案的探索合理的给药策略是影响ADC药物获益风险特征的关键因素。基于ADC药物的结构特征和作用特点，有效载荷毒性是主要的剂量限制因素，有效载荷系统暴露量相对较小程度的增加就可能导致显著的不良反应。最佳给药策略的选择需综合考虑抗体和有效载荷之间的PK和PD差异，了解ADC药物、组成部分及药理活性代谢物（如果有）的PK和PD，并尽可能探索其与安全性和有效性结果之间的关系，从而及时合理调整给药方案[6]。例如，对由于血清峰浓度过高引起主要毒性的ADC，可以采用有效低剂量的分次给药策略，降低血清峰值浓度，从而提高安全性和耐受性。与细胞毒性药物和单克隆抗体相比，ADC药物在体内的分布、代谢和清除过程具有其自身特点。ADC药物PK研究通常至少包括对偶联抗体、总抗体（偶联抗体和裸抗体）、非结合的小分子化合物及其活性代谢物（如果有）进行研究。为了获得较充分的PK、安全性和有效性数据以支持最佳推荐剂量和给药方案的确定，建议早期扩展研究时可在安全剂量范围内选择多个候选给药方案进行剂量扩展探索研究，同时可充分借助模型模拟等方法，并结合同类靶点药物的临床试验数据进行综合评估。4、关注安全性风险在ADC药物临床研发中，安全性风险管理至关重要。对于ADC药物来说，抗体的特异性、连接子的稳定性、有效载荷的性质等因素都可能影响药物的安全性，使其具有与单纯有效载荷不同的毒性特征。与靶向相关的毒性相比，在多数情况下脱靶相关毒性可能是ADC不良反应的主要因素[7]。导致脱靶毒性的原因可能包括：①有效载荷释放到血液循环中（例如：由于连接子不稳定或细胞外蛋白酶使得载荷在细胞外释放）；②非特异性内吞机制（例如巨胞饮作用和微胞饮作用）及受体依赖的内吞机制，能内化整个ADC或游离载荷；③旁观者效应等。同时，具有相同类型或作用机制的不同有效载荷所表现的安全性特征常各不相同。如一甲基澳瑞他汀F（MMAF）和一甲基澳瑞他汀E（MMAE）都属于微管蛋白抑制剂，但是MMAF眼毒性常见，而MMAE眼毒性发生率并不高，但贫血、中性粒细胞减少等发生率较高。在具有相同靶抗原或有效载荷的情况下，不同的ADC类药物可能呈现出不同的安全性特征，因此，在具有相同靶点、相似有效载荷的不同ADC药物研发过程中，可相互参考的安全性风险特征和研发经验往往有限。在临床研发阶段，应该加强对于ADC药物安全性的监测和相关数据收集，充分揭示其安全性特征。对于独特的安全性特征，建议积极探索其发生机制，如果无法在人体内完成研究和分析，可进行非临床方面的探索（前提为该ADC在动物身上的安全性特征可以充分表征该ADC在人体的安全性特征）。加强对安全性风险的分析和识别；加强研发全程的风险监测和控制，积极探索优化管理模式及有效治疗措施，切实保障受试者的安全[8]。同时，还需要关注有效载荷的代谢、排泄和细胞内作用途径，这些方面可能存在种族间的差异，从而产生不同人种间的安全性差异。因此，对于全球同步开发的ADC药物，鼓励在临床早期即入组适当比例的中国受试者，充分表征在中国人群中的PK和PD特征、安全性和耐受性，为后续关键研究中国人群给药剂量的选择、安全性风险的管理提供科学合理的依据。5、联合治疗为了获得更佳疗效和克服耐药性，联合治疗已成为抗肿瘤治疗的重要策略和研发方向。合理的联合治疗可以有效增加ADC药物的抗肿瘤活性，可能的联合增效机制包括如下：①促进抗肿瘤免疫：ADC药物可诱导免疫原性细胞死亡，改变肿瘤组织的免疫微环境，当与免疫治疗联合使用，可以发挥协同抗肿瘤活性，这很大程度上取决于有效载荷的特性。②增加ADC向肿瘤组织的输送：例如靶向VEGF信号通路的药物，可能通过促进肿瘤血管正常化来改善ADC向肿瘤组织的输送。③联合后增强有效载荷活动和/或合成的杀伤力。④调节抗体靶蛋白表达：增加肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体-抗原结合。⑤增强抗原转换或降解的药物可能会促进ADC药物的摄取和有效载荷的切割和释放等。鼓励申请人参考NMPA发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》[9]，开展ADC药物与其他药物联合治疗的探索研究，关注药物间相互作用、联合是否协同增效以及是否增加安全性风险等；若联合治疗导致某一不良事件发生率显著增加，则需进行相关发生机制的进一步研究。四、总结随着科学技术的进步，后续将不断有新的ADC产品进入到临床试验中，比如双表位或双靶点ADC、使用两种不同的有效载荷组合等。可预期的是，与目前已有的ADC药物一样，其每一个组成部分都可能会影响到产品的安全性和有效性。因此，除了必须遵循抗肿瘤药物的一般研发规律，还应该注重以临床需求为出发点，结合ADC药物的分子结构和机制特征，关注临床研发要点，深入探索分析其临床优势，合理地制定开发策略。参考文献[1]Thomas A,Teicher BA,Hassan R.Antibody-drug conjugates for cancer therapy.Lancet Oncol. 2016, 17(6): e254-e262.[2]国家药监局药审中心关于发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的通告（2021年第46号）.https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e.[3]Fu Z,Li S,Han S,et al.Antibody drug conjugate:the"biological missile"for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther.2022,7(1):93.[4]Hafeez U,Parakh S,Gan HK,et al.Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy. Molecules. 2020, 25(20):4764.[5]Chau CH,Steeg PS,Figg WD.Antibody-drug conjugates for cancer.Lancet.2019,394(10200):793-804.[6]FDA:Clinical Pharmacology Considerationsfor Antibody-Drug ConjugatesGuidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-pharmacology-considerations-antibody-drug-conjugates-guidance-industry[7]Drago JZ,Modi S,Chandarlapaty S.Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy.Nat Rev Clin Oncol.2021,18(6):327-344.[8]中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会等，抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）.中华肿瘤杂志,2021,43(1):1-14.[9]国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》的通告（2020年第55号）. https://www.cde.org.cn/zdyz/opinioninfopage?zdyzIdCODE=70c43f6aac23f2e819c219775bd81850&rddt=1相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为支持新药研发，做好应对公共卫生突发事件的技术储备，药审中心组织制定了《基于动物法则的药物研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：基于动物法则的药物研究技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年4月6日基于动物法则的药物研究技术指导原则（试行）一、概述（一）背景当开发用于治疗或预防由致死或永久致残的化学、生物、放射性及核（Chemical,biological,radiological and nuclear,CBRN）物质引起的严重或危及生命的疾病或病征的药物时，如果开展人体有效性试验不符合伦理或现场试验（Field trial）不可行（注释1），药品监管机构基于充分且良好对照的动物有效性试验（Adequate and well-controlled animal efficacy study）数据确定该药物很可能带来临床获益时，可批准其上市（注释2），这种途径称为基于动物法则（Animal Rule）的药物注册。基于动物法则注册药物由于无法开展人体有效性试验，应在充分评估其预期临床用途与价值的背景下开展研究，需要依据动物试验结果预测人体有效性，并通过桥接动物和人体药代动力学（PK）与药效学（PD）数据外推预期人体有效剂量。本指导原则就动物模型、充分且良好对照的动物有效性试验以及外推人体有效剂量等重点关注的问题进行阐述。（二）范围和目的本指导原则适用于基于动物法则注册的药物，旨在为这些药物的动物有效性试验设计及评价提供一般性技术指导和参考。（三）一般原则基于动物法则评价药物有效性，需同时满足以下基本条件：（1）致病因子的病理生理机制、受试药物治疗或预防的作用机制应很明确；（2）应在至少两种动物种属中证明有效性，且能够从动物反应外推至人。如果仅采用一种动物种属，则所用的动物模型应已经充分表征，能够很好地预测人体反应；（3）动物有效性试验的终点指标应与人体临床获益明确相关，通常是提高生存率或预防严重病征发生；（4）动物和人体中受试药物的药效学和药代动力学试验数据或信息，以及其他相关数据或信息，应能支持人体有效剂量的选择。在评估动物有效性数据的充分性时，需考虑其他相关数据，如人体数据等。支持性人体数据包括受试药物本适应症或非基于动物法则批准的相关适应症的临床有效性数据。当相关适应症的临床有效性数据可能用于支持基于动物法则批准的适应症时，建议在可进行临床试验的相关适应症中，按照传统注册途径进行评价，以获得支持性人体数据。尽管不同类型的试验数据（如体外试验、其他类型动物试验、人体试验等）可能对于预测人体有效性都具有一定支持性，但基于动物法则注册药物需开展充分且良好对照的动物有效性试验。基于动物法则注册药物的非临床药代动力学和非临床安全性评价需符合传统注册途径的相关技术要求。基于动物法则注册药物的临床安全性研究，应按照传统注册路径进行。由于纳入试验的受试者潜在获益的可能性很低，应慎重考虑风险，首选健康成年人，并在上市前获得合适规模和组成的人体安全性数据库（注释3）。本指导原则仅代表药品监管机构当前的认知和观点，随着科学的发展、认知程度的深入和相关研究数据的积累，将不断完善和适时更新。鼓励研发者就研究计划及研发中的技术问题与药品监管机构进行沟通。本指导原则的使用应遵守我国相关法规，并与其他相关技术指导原则相互参考使用。二、动物试验的一般要求本指导原则下的特定试验包括用于确定有效性评价中所用动物模型的疾病自然史研究（Natural history study）、为药物上市提供关键有效性证据的充分且良好对照的动物有效性试验、用于人体有效剂量和给药方案选择的动物PK/PD试验等，这些研究需遵循以下要求。（一）受试药物充分且良好对照的动物有效性试验、动物PK/PD试验所用受试药物，理想情况下应在符合药品生产质量管理规范（GMP）条件下生产，并符合药学研究的基本要求，尽可能与未来上市的药物一致。（二）GLP依从性为确保试验数据真实、完整和可溯源，动物疾病自然史研究、充分且良好对照的动物有效性试验以及动物PK/PD试验，应尽可能遵循药物非临床研究质量管理规范（GLP）。（三）实验动物本指导原则下的特定试验应采用未经使用的实验动物，合理控制实验动物年龄、体重、性别组成、健康状况及饲养环境等。试验开始前，应根据试验目的确定实验动物纳入及排除标准。应使用足够数量的动物，满足统计学分析要求，确保获得科学可靠的试验结果。（四）动物福利、干预和使用管理动物试验需遵照实验动物管理条例、实验动物质量管理办法、实验动物福利伦理审查指南等相关规定。1．常规兽医护理试验设计需符合实验动物福利相关要求，并进行全过程监督。试验过程中，应提供充分的兽医护理，包括适当的镇静、镇痛、对突发疾病和意外状况（如受伤、应激反应）的治疗等。应制定科学的安乐死标准，建立不影响试验目标的人道终点，尽量减少濒死动物不必要的痛苦和降低潜在的试验偏差。在动物死亡或安乐死前后应及时获得相关生物样本，以确保数据的完整性。2．模拟临床情况的支持性干预动物疾病自然史研究和动物有效性试验可能涉及支持性干预。所提供的支持性干预应尽可能模拟临床情况，并与试验所采用的动物种属相关。根据预试验或文献，可按照既定的时间计划对所有动物实施支持性干预，或者根据预先确定的干预因素对个别动物实施干预，但需考虑动物间干预差异对药物有效性终点的潜在影响。在动物有效性试验中，支持性干预理想情况下应符合受试药物预期临床使用条件，还应反映临床预期医疗干预类型及时机，另外，应酌情将支持性干预从人体临床实践标准调整至所用动物种属，例如改变剂量、给药途径或所使用的特定医疗干预产品。3．动物模型的干预（注释4）对特定疾病模型动物进行适当干预，使动物出现与人体相似的疾病或病征，这种护理干预措施是动物模型开发的重要组成部分。在试验设计及结果分析时应考虑干预措施对动物（如毒性、对免疫系统的影响等）和受试药物PK和/或PD的潜在影响。由于动物之间的干预差异可能会影响试验结果，因此充分且良好对照的动物有效性试验应包括消除这种潜在干扰的方案或措施。三、动物模型可靠的动物模型对科学预测药物的人体效应、从动物数据外推人体有效剂量和治疗方案至关重要。应基于模拟人体疾病或病征的充分性以及对受试药物的适用性选择动物模型。理想的动物模型应具有与人体相似的病理生理机制、疾病进程、症状和宿主免疫反应。应全面提供致病因子引起人类疾病的详细资料，并分析说明现有数据对所选择的动物模型的支持性。这些数据可以来源于文献或历史研究，但需科学、详实，能够充分评估动物模型的适用性。应基于药物作用机制、类别、剂型和给药途径，以及从动物试验数据外推人体有效剂量及给药方案的方法，提供每一种动物模型的适用性依据。联合用药的动物模型建立，以及人体有效剂量确定等相对复杂，不在本指导原则讨论范围内。（一）动物种属所选动物种属应在暴露于致病因子后能够模拟人类疾病或病征的病理特征，体现药物作用机制，预测药物在人体中的作用，外推人体有效剂量和给药方案。一般应在至少两种动物种属中证明受试药物有效性，在某些情况下可能需要两种以上的动物种属，以模拟人类疾病或病征的相关特征以及人体对受试药物的反应。如果仅在一种动物种属中开展药效学研究，则所用的动物模型应已经充分表征，能够很好预测人体反应；若仅在一种动物模型中开展有效性试验，则需在该模型中进行确证性试验；确证性试验一般需在不同实验室开展，理由充分时，也可以在同一实验室开展。如果具有相关人体有效性数据支持，可能可以豁免确证性试验。（二）致病因子1．致病因子的类别用于诱导动物模型疾病或病征的致病因子通常应与引起人类疾病或病征的致病因子相同，并适用于受试药物的有效性研究。若采用不同于人体的致病因子，应提供合理依据。对于化学性致病因子，应明确其来源、纯度、处方、浓度和使用条件下的稳定性等信息。对于生物性致病因子，应明确其来源、传代史、制备方法和浓度等相关信息，其选择应基于已知的毒力因子并具有低传代史，一般应采用已知与人类疾病暴发有关的细菌或病毒株。若生物性致病因子菌株/毒株或血清型与人类不同，将会限制试验结果与拟定临床适应症的相关性或影响试验结果的外推。对于放射性或核物质，应明确其类型、来源和剂量等信息。2．致病因子的病理生理机制动物模型中致病因子的毒性或毒力病理生理机制应与人体致病因子类似。对于化学性致病因子，其毒性机制包括受体结合、酶抑制、与细胞内组分结合等。对于生物性致病因子，毒力的病理生理机制是微生物致病的决定因素，通常包括毒素、促进入侵的物质、调节炎症反应的物质、与宿主产生组织交叉反应的物质以及逃避宿主防御的机制等。对于放射性或核物质，其毒性机制包括DNA损伤和自由基产生等。3．致病因子的暴露途径当疾病或病征的发病机制依赖于致病因子的暴露途径时，动物模型应采用与人体预期相同的暴露途径。当暴露途径未知、致病因子所致疾病或病征与其暴露途径无明确关联，或者不能在动物模型中复制时，可考虑其他替代途径，但需提供合理性依据。4．致病因子的暴露剂量及其定量检测理想情况下，所用致病因子的暴露剂量应在动物模型中产生与人体预期类似的疾病或病征，包括范围和严重程度。应详细描述致病因子的暴露途径和暴露剂量。当引起人类疾病或病征的致病因子剂量未知或无法定量时，应详细说明试验中致病因子的暴露情况（注释5）。应详细描述致病因子的递送方式，以使试验条件可复制。从动物模型开发到动物有效性试验的整个过程，应建立可靠的检测方法定量检测致病因子的暴露剂量，确保暴露剂量的一致性及可重复性。个体动物的目标暴露剂量和实际暴露剂量通常应以绝对值表示，例如，生物性致病因子暴露量采用克隆形成单位（CFU）或噬斑形成单位（PFU）表示，辐射剂量采用Gy表示，或采用提示致病因子毒性或毒力的数值表示，如半数致死量。（三）动物易感性和反应性所选择的动物种属应对致病因子敏感，对致病因子不敏感的动物种属不适用于有效性研究。动物暴露于致病因子后的反应性，应与人体暴露于致病因子后所产生的疾病或病征相似。不同种属之间可能存在敏感性差异，应分析导致该差异的因素。如果宿主免疫反应是人体疾病或病征发病机制的一部分，则其应在动物模型中发挥类似作用。如果由于致病因子的宿主范围受限而难以建立合适的动物模型，可采用密切相关的替代致病因子开展动物模型研究。（四）动物和人类疾病自然史的对比1．动物疾病自然史研究动物疾病自然史研究系指将动物暴露于致病因子后，对其进行监测以了解所致疾病或病征的发生、发展进程的研究。理想情况下，动物疾病自然史研究应进行前瞻性设计，有充分良好的质量控制、记录，以及可证明预期的发病率或死亡率的统计学效力。此外，应确定潜在的药物干预时机、疾病或病征的关键判定因素（如动物体征、试验终点、生物标志物）。应关注动物年龄、性别对疾病自然史的影响。为减少试验偏差，动物疾病自然史研究应包括同期对照，即无致病因子暴露的对照组，采用随机分组，尽量使用盲法。基于已有信息和/或初步试验结果，在研究方案中明确观察时间和频率。观察频率应足以描述疾病或病征的过程，确定有效性终点和药物干预时机。基于疾病或病征的发生机制和进程，整个试验过程中的观察频率可能会有所不同。应在预期发病或死亡的时间附近增加观察频率，以确保动物福利并最大程度地减少数据丢失或受到影响。此外，还应通过重复性试验或其他相关试验进一步证实动物疾病自然史研究的结果。2．动物和人类疾病自然史的对比详细对比所选动物种属和人体的疾病自然史，包括临床表现（如症状和体征、临床病理学参数、组织病理学特征、器官受累程度、发病及结局等）、从暴露到出现疾病或病征临床表现的时间、临床表现进展的时间进程和顺序以及严重程度。这些参数可能受到多个因素的影响，如致病因子的类型、毒力或致死潜力、暴露途径、暴露水平（剂量、浓度、时间等）、宿主因素（包括免疫状态）及护理干预。对于缺乏相关人体数据的某些人类疾病或病征，需谨慎对比人类与动物模型中的疾病或病征的病理生理过程。（1）发病时间理想情况下，动物中疾病或病征的发病时间应与人体相似。暴露途径、暴露水平、感染微生物的种类等因素都会影响发病时间，应在动物模型开发中予以考虑。（2）疾病进展理想情况下，动物模型中疾病或病征临床表现的进展（包括出现顺序）应与人体情况相似；当不同时，应为疾病或病征识别、治疗干预和治疗结果的评估留出时间。如果发病和死亡之间的时间过短，受试药物的有效性评价需更加谨慎。需关注不同暴露途径对疾病或病征进展的影响。（3）临床表现应对比未经治疗的模型动物与人体疾病或病征的临床表现，包括血液学和血生化等实验室参数、组织病理学、大体解剖、结局（发病率和/或死亡率），以及其时间进程，明确其差异，并解释原因。由于人体的一些表现（如发烧、呼吸急促）可能难以在动物中观察或辨别，可能需要采用更先进的监测技术。（五）药物干预时机在动物有效性试验开始前，应根据动物疾病自然史研究确定药物干预时机。对于暴露后预防适应症，应在动物暴露于致病因子后、疾病或病征出现之前的合理时间内给药。由于动物不能模拟人类的求医行为，对于治疗适应症，需制定科学的干预方案，避免在疾病或病征确立之前实施干预治疗。如果在动物模型中观察到的症状与人体症状非常相似，且能预测疾病的发展，则这些症状可能成为药物干预时机。在缺乏疾病或病征特定临床表现的情况下，可采用生物标志物确定干预时机，但需提供该生物标志物与人体疾病或病征的相关性依据，以证明采用该生物标志物的合理性。分析生物标志物出现的时间进程与动物疾病或病征发生的相关性，并明确其测定方法及预测能力。四、充分且良好对照的动物有效性试验对于基于动物法则注册药物，动物有效性试验是用于替代人体有效性试验，因此需参照充分且良好对照的人体有效性试验的原则，试验终点应能证明受试药物能给人体带来重要的临床获益，通常是提高生存率或预防严重病征发生。应考虑受试药物作用机制、药物类别、剂型和给药途径，对致病因子的致病机制及药物作用机制进行研究。这些信息对动物模型选择至关重要，有助于判断药物的安全性或有效性、解释动物试验结果、评估是否需要附加试验、确定可用于选择人体有效剂量和给药方案的相关生物标志物。与受试药物属于同一治疗类别或药理类别的其他药物的信息也有助于选择动物模型和解释试验结果。（一）试验设计的一般原则动物有效性试验的设计应能模拟受试药物的最终临床应用，并获得与人体预期药效相似且有意义的结果。充分且良好对照的动物有效性试验应能够评估药物暴露-反应（Exposure-Response,E/R）关系。充分且良好对照的动物有效性试验应符合随机、盲法的基本要求，可采用可变区组的随机方法以尽量减少试验偏差。应预先设定安乐死标准，分析该标准对结果解释的潜在影响。所有参与动物护理干预和/或安乐死决策的人员（如试验负责人、兽医、动物护理人员、技术人员等）应设盲，所有负责收集、评估或分析解释试验数据的人员也应设盲。（二）试验设计的具体要求1.应采用安慰剂对照设计来支持有效性，不应采用非劣效设计。将安慰剂对照组获得的数据与动物模型研究或疾病自然史研究中获得的数据进行比较，以证明动物模型的可重复性。如果已有其他药物批准用于同一临床适应症，并且基于与受试药物相同的动物模型而获批，除了受试药物和安慰剂外，建议采用该已批准药物作为阳性对照，用于检测试验的敏感性。2.选择合适的致病因子，设计合理剂量和暴露途径。若致病因子采用替代暴露途径，应提供充分理由。3.采用合理的给药途径。除非有充分的理由，动物给药途径应与人体给药途径相同。为提供可比较的药物暴露，动物与人体的给药方案可能不同。4.制定合理的药物干预方案。当采用生物标志物确定药物干预时机时，需提供科学性和可行性依据。5.制定科学的观察计划。优化试验进程中的观察频率以评估真实的治疗效果和发现可能的不良影响。根据疾病或病征的发病机制，试验过程中的观察频率可能会有所不同。所设定的观察频率应足以确保动物福利，并尽可能获得有效数据，减少数据丢失或受到影响。试验持续时间取决于拟定试验终点，应包括足够的随访时间以观察停药后疾病或病征的复发情况。6.设计合理的动物护理、干预方案，包括常规兽医护理、模拟临床的支持性干预。需考虑支持性干预对动物和受试药物PK和/或PD的潜在影响。若试验纳入支持性干预，试验结果应能说明“支持性干预+药物”的有效性优于“支持性干预+安慰剂”。7．试验终点应与临床获益明确相关，通常是提高生存率或预防严重病征发生。对次要终点进行分析，有助于了解疾病或病征的发展和治疗效果。8．制定前瞻性统计分析计划，确定适当的统计显著性水平，包括随机化程序、缺失或异常数据的处理方法等。（三）给药剂量的设计给药剂量的设计应科学合理，以为人体有效剂量的选择提供充分的试验证据。对于小分子化学药物和治疗用生物制品，应先开展剂量探索试验，探索动物体内药物E/R关系，以确定充分且良好对照的动物有效性试验的给药剂量。剂量探索试验应至少设立3个剂量组，有合适的梯度间隔，便于确定E/R曲线以及最大药效剂量。最大药效剂量是指药效（如生存率）随着剂量增加而增大至最大效应时，即使继续增加剂量药效也不再增大时的最小剂量。充分且良好对照的动物有效性试验所设计的剂量中，应至少包含一个最大药效剂量。对于疫苗，需开展预试验和概念性验证试验，根据拟定试验终点建立疫苗剂量和预期免疫应答之间的关系。充分且良好对照的动物有效性试验应采用能够在动物体内产生与人体相似免疫应答的接种剂量。在相似的免疫应答下，动物的免疫剂量、途径及程序可能与人体有所不同，但需提供合理性依据。在选择有效性试验剂量之前，应了解人体和所选择的动物种属之间吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的差异。若动物和人之间系统药-时曲线不同，可能需要调整动物有效性试验的给药方案，以获得与人相似的系统药-时曲线特征，从而更好地选择人体有效剂量。若临床用药环境中可能会合并用药，需评估合并使用的药物对受试药物活性/药效的影响，并分析是否存在ADME的协同或拮抗作用。当确定合并用药存在相互作用时，应关注对人体有效剂量选择的影响。五、外推人体有效剂量根据人体和动物PK/PD数据、充分且良好对照的动物有效性试验的药效剂量以及其他相关数据或信息，外推预期对人体有效的药物剂量和给药方案。外推人体有效剂量方法会因以下因素而有所不同，包括但不限于：药物靶点、相关适应症的既往临床经验、生物标志物的适用性、已有临床数据中的药物安全性特征。（一）从动物和人体中获取PK和PD信息应在健康动物和健康受试者中进行药物ADME研究，并研究药物血浆蛋白结合及体外药物相互作用等。在药物开发早期阶段，应确定药物的清除方式。如果药物经代谢后消除，应鉴定代谢产物并了解代谢途径，该信息有助于分析与临床中可能合并使用的药物之间的潜在相互作用，并有助于预测人体之间的代谢差异。应采用经验证的检测方法测定生物样本中的药物浓度。在充分且良好对照的动物有效性试验中，应确定与疗效相关的药物暴露水平。比较模型动物与健康动物的PK数据，以确定致病因子诱导的疾病或病征是否影响受试药物的PK。在动物模型中明确药物PK参数与PD参数（如疗效终点、生物标志物）的相关性，建立E/R曲线。PK参数包括血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）、达峰血药浓度（Cmax）、最低血药浓度（Cmin）、稳态血药浓度（CSS）及半衰期（T1/2）等。当使用生物标志物作为人体有效剂量选择的依据时，应明确该生物标志物在动物和人体中的测定方法及其预测效能。疫苗通常不需要进行常规的药代动力学研究。对于疫苗，应在健康动物和健康受试者中进行免疫原性研究，获得重要的免疫参数，包括最佳剂量、免疫程序、保护所需时间和免疫持续时间。在动物模型中明确免疫标记物（如中和抗体）与疫苗保护力之间的相关性。与传统药物研发方法一样，在健康受试者的临床试验中应评估一定范围内不同剂量的安全性、PK或免疫原性。基于非临床和人体数据，确定适当的人体剂量上限，用于支持最终人体有效剂量的选择。（二）外推人体有效剂量应根据受试药物的具体情况选择合适的剂量外推方法，并充分考虑各种影响因素。1.若药物作用机制并非通过作用于宿主起效，而是直接作用于致病因子，如靶向微生物病原体的抗微生物药物，抗氰化物或神经毒素的络合剂或解毒剂，可采用体外试验数据预测受试药物的靶浓度或暴露水平，在动物模型中确定与药物活性相关的PK/PD参数，指导充分且良好对照的动物有效性试验的剂量选择，并结合人体PK/PD参数，外推人体有效剂量。例如，对于抗菌药物，采用体外试验考察其PD特征，获得药物敏感性如最低抑菌浓度（MIC）等关键信息，并通过非临床试验确定与药效作用相关的PK/PD参数，如Cmax/MIC比值、AUC/MIC比值、MIC以上有效浓度的维持时间（T>MIC）等。2.若受试药物已批准用于其他相关适应症，可根据既往人体PK/PD数据指导动物药效剂量的选择，再反过来根据动物药效学数据指导目标适应症的人体有效剂量选择。例如，某种对肺炎显示有效的抗菌药物的已有人体E/R数据，可用于指导肺鼠疫适应症动物有效性试验的剂量选择，并在肺鼠疫动物模型中评价该剂量下药物的有效性。3.通过适当的生物标志物外推人体有效剂量。应证明生物标志物与药物作用机制以及预期临床疗效（降低死亡率或严重病征发生率）的相关性，并确定在外推的人体有效剂量下，人体生物标志物可达到动物有效性试验中起效剂量范围内的水平。对于疫苗，可根据其作用机制选择相应的免疫标记物（体液和/或细胞免疫应答）。4.当药物在动物体内的E/R关系已建立、但缺乏合适的桥接指标（如生物标志物、AUC/MIC）预测人体的有效暴露量，且无其他替代方法时，在充分了解动物E/R关系、动物最大药效剂量下暴露量以及人体最大剂量下暴露量的前提下，假定人体E/R关系与动物的E/R关系相似可能是合理的，可采取一种保守的方法，通过直接比较人和动物的药代参数（如AUC、Cmax、Cmin、Css）选择人体有效剂量。当不确定人体E/R关系与动物E/R关系是否类似时，在药物安全窗允许的情况下，所选人体有效剂量下暴露量可以超过动物最大药效剂量下暴露量，理想情况下可达到数倍。为了进一步减少亚治疗暴露量（Sub-Therapeutic Exposures）的可能性，人体有效剂量的选择还应考虑人体、健康动物及模型动物中暴露参数的变异性，以确保人体中最低暴露量大于动物药效剂量下的暴露量。在确定人体有效剂量时，应考虑种属间ADME的差异。动物和人之间ADME的差异，可能会导致不同种属间药-时曲线不同，需调整充分且良好对照的动物有效性试验的给药剂量或给药方案以获得与人相似的药-时曲线。应考虑动物和人血浆蛋白结合特性的差异，如果所选动物种属的血浆蛋白结合特性与人体不同，则应关注游离药物的系统暴露量。5.在与药品监管机构讨论后，也可采用其他方法外推人体有效剂量，如PK模型、PK/PD模型、生理药代动力学（PBPK）模型或群体药代动力学模型等。动物有效性试验和外推人体有效剂量的策略仍处于探索和发展阶段，将不断修订和完善。六、基于动物法则注册药物的上市后要求基于动物法则批准上市的药物，需附加以下上市后要求：（一）当人体有效性试验可行且符合伦理的情况下，应进行上市后研究（如现场试验）以评估受试药物的安全性和临床获益。申请人应拟定切实可行的临床有效性试验方案，并在申请上市时一并提交。（二）应制定药物上市后临床风险管理计划，针对基于动物法则批准上市的适应症开展额外的药物警戒活动并拟定特殊风险控制措施，以确保用药安全。具体措施可以包括但不限于：强制要求特定类型的随访并保存记录；将相应适应症的处方权限定于接受过特殊培训的机构或医疗保健人员；拟定风险沟通、教育计划并提供相应的沟通教育材料。（三）药品说明书中应说明由于伦理或可行性原因，该药物仅基于动物有效性试验数据支持上市。应注明药物的相关信息，如用法用量、禁忌症、安全性风险、不良反应、预期获益和药物相互作用等。（四）应主动收集散在患者信息及治疗后的有效性和安全性数据。（五）当人体有效性试验可行且符合伦理的情况下，应进行确证性临床试验以评估药物的安全性和临床获益。若确证性临床试验未获得与动物有效性试验相应的疗效或存在安全性问题，药品监管机构会按照相关程序撤销其上市。七、注释注释1：通常，确定故意暴露的人体试验是否符合伦理较容易，但对于确定人体现场试验是否可行存在一定挑战。影响试验可行性的因素有：（1）低流行率和/或发病率；（2）每年的发病率不可预测；（3）可能暴发的地理位置无法预测；（4）发生在缺乏关键基础设施的区域；（5）发生在对受试者或研究者的安全有额外威胁的区域。申请人需提供动物法则适用性的合理性依据。注释2：基于动物法则获批上市不等同于正式上市，不应作为药物研发的最终目标，需附加上市后要求，详见第六部分。注释3：上市所需的人体安全性数据库的规模和组成取决于：目标适应症、药物的毒性和/或该类药物的已知信息。对于拟用于治疗危及生命的疾病或病症的药物，如果该药物可以使患者明确获益，则可以接受更大的已知风险或不明确风险。至少需要300人的数据库，以在95%的置信区间内检测到发生率为1%的特定不良反应，如肝功能衰竭。对于拟用于大量健康人群且具有可变或不明确风险的疾病或病征的预防用药物，则需要数以千计的安全性数据来支持风险-获益评估，因为对于这类人群几乎没有可以接受的毒性风险或不确定风险。上述安全性数据库的人数，是指采用拟定用药途径、剂型和处方，暴露于拟定用药剂量、方案和周期的个体。注释4：为了研究某些疾病或病征，需要进行干预以实现所关注的疾病或病征表现。例如，为了建立急性放射综合征胃肠亚综合征模型，有必要减弱在该亚综合征发生之前或同时发生的造血异常急性放射综合征的潜在致死影响。因此，用于减弱造血异常急性放射综合征的干预措施，如照射或骨髓移植过程中屏蔽部分骨髓，是该动物模型开发的组成部分。注释5：某些情况下可能引起人类疾病或病征的致病因子剂量尚不可知，或无法完全量化暴露剂量，如核事故后人体的辐射暴露剂量。这种情况下，开发治疗相关疾病的药物时，应详细说明动物试验中辐射暴露的方法，包括辐射的类型、来源、剂量和频率，全身与局部辐照以及与临床情况的相关性。八、参考文献1.Product Development Under the Animal Rule Guidance forIndustry.FDA,2015.2.Anthrax:Developing Drugs for Prophylaxis of InhalationalAnthrax.FDA,2018.九、附录（一）药物开发计划基于动物法则的药物注册是一个复杂、反复论证的过程，需要制定药物开发计划，并对重要问题进行讨论，包括但不限于以下问题：●拟定适应症以及受试药物是否适用动物法则；●与药物预期临床使用相关的动物试验设计；●动物模型的开发和选择，必要时包括动物疾病自然史研究设计；●概念验证研究结果；●选择人体有效剂量和给药方案的拟定方法；●充分且良好对照的动物有效性试验的设计；●保障数据质量和完整性的拟定方法；●人体安全数据库的规模和组成；●上市后研究计划或方法（如现场试验），在研究可行且合乎伦理的情况下证明安全性和临床获益；●其他重要问题。药物开发由数据驱动，开发计划允许在收集和分析数据、预测或预期发生变化时进行修改或优化。申请人有责任提供完整、准确的研究资料，应对任何与本指导原则所述建议偏离之处进行解释。（二）试验报告本指导原则下的特定试验的完整试验报告应包括但不限于以下内容：●前瞻性试验设计方案（包括统计分析计划）、方案变更和试验方案偏离说明；●需详细说明试验设计要素，包括实验动物详细信息，受试药物和对照药物的制剂配方、给药信息；详细描述致病因子的特性、制备和递送方式等全过程信息；●全面描述试验流程；●试验中每个时间点所评估的每个参数或变量的结果，以及任何计划外的护理干预；●研究数据的分析和解释，试验方案的变更或偏离及其对试验数据质量和完整性的影响评估。（三）动物模型的基本要素清单以下提供了开发动物模型时需要考虑的基本要素清单，申请人在申报时需将所选动物模型的以下基本要素与人类疾病或病症的已知信息进行比较，明确存在的差异，并说明这些差异是否会影响数据分析。基本要素动物人致病因子●致病因子的类别--●致病因子的病理生理机制--●致病因子的暴露途径--●致病因子的暴露剂量及其定量检测--动物易感性和反应性--动物和人类疾病自然史的对比●发病时间--●疾病进展--●临床表现--药物干预时机--受试药物●作用机制--●药物类别--●剂型和给药途径--外推人体有效剂量●从动物和人体中获取PK和PD信息--●用于人体有效剂量选择的PK/PD考虑因素--（四）充分且良好对照的动物有效性试验的要素清单充分且良好对照的动物有效性试验方案中应包括以下信息。方案考虑事项●拟定适应症●与药品监管机构的沟通交流情况●试验设计与临床用药情况的可比性研究设计要素是否已描述是否已论证●对照组--●试验组动物数量和性别组成--●动物特征（例如种属、年龄、体重、动物来源）--●实验动物的纳入和排除标准--●致病因子的暴露剂量、暴露途径和制备--●药物干预时机--●受试药物的给药剂量、给药方案和给药途径--●随机化--●盲法--●统计分析计划--●试验终点--●安乐死标准--●观察频率和日程表--●动物护理干预--●确保数据质量和完整性的计划--注：“已论证”：分析试验方案中该项设计的合理性，必要时根据本指导原则提供相应的支持性依据。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

省局各处室、分局、直属单位：《安徽省药品监督管理局中药饮片生产现场检查严重缺陷评定指南（试行）》业经第57次局长办公会审议通过，现予印发，请贯彻落实。附件：安徽省药品监督管理局中药饮片生产现场检查严重缺陷评定指南（试行）安徽省药品监督管理局办公室2023年3月30日安徽省药品监督管理局中药饮片生产现场检查严重缺陷评定指南（试行）根据《药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》《食品药品监管总局关于印发药品生产现场检查风险评定指导原则的通知》（食药监药化监〔2014〕53号）等规定，结合我省实际，制定本指南。一、目的进一步规范中药饮片生产现场检查行为，科学、合理评定中药饮片生产企业（含中药配方颗粒的中药饮片生产环节）现场检查的严重缺陷，探索建立符合中药饮片特点和规律的监管方式，促进中医药传承创新发展。二、适用范围本指南适用于安徽省药品监督管理局（含分局、直属单位）对中药饮片生产企业实施的许可检查、常规检查、有因检查、其他检查（如GMP符合性检查等）。三、严重缺陷的定义及具体情形严重缺陷是指与药品GMP要求有严重偏离，有证据证明可能存在严重质量安全风险的缺陷。包括但不限于以下情形：1.涉嫌生产、销售假药；2.涉嫌生产、销售劣药且采取纠正预防措施不能有效避免不合格产品再次出现；3.在未经许可的生产车间生产、包装中药饮片（为申报生产许可而进行的生产包装活动除外）；4.涉嫌出租、出借《药品生产许可证》；5.企业后续生产的中药饮片仍然使用同品种已放行中药饮片的批号等“套用批号”情形;6.企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人等关键人员不能依法履职;7.企业采购验收人员不具备鉴别能力、检验人员不具备性状项目检验能力、原药材不检验即放行且存在“性状”项目不合格产品；8.不能提供仓库出入库台账；9.编造批生产记录或中药饮片已销售仍不能提供批生产记录；10.编造批检验记录；11.中药饮片未经检验即销售；12.违反《安徽省食品药品监督管理局关于加强中药饮片销售票据可追溯性管理的通知》（皖食药监药化生秘〔2016〕16号）要求，销售发票或劳务清单上未注明中药饮片批号；13.委托检验不符合药品GMP和《安徽省药品监督管理局关于进一步规范中药饮片生产企业委托检验有关工作的通知》（药监办中化函〔2022〕363号）要求，不能保证检验结论真实、准确、规范；14.违反《安徽省药品监督管理局关于规范产地趁鲜切制中药材管理工作的通知》（皖药监中化秘〔2021〕105号）要求，购买省、自治区、直辖市药品监督管理部门制定的产地趁鲜切制目录外品种或从中药材市场购买产地趁鲜切制中药材；15.监督检查中发现的主要缺陷，3年内再次出现；16.质量管理体系中，某一系统存在多项关联主要缺陷，该系统不能有效运行。四、结果处理中药和化妆品监管处、分局组织的监督检查，应当在现场检查结束后的5个工作日内，对检查组提交的现场检查报告进行综合评定。省药品审评查验中心组织的药品GMP符合性检查发现严重缺陷的，应当在收到检查材料后5个工作日内将现场检查报告和缺陷项目抄送中药和化妆品监管处及被检查企业所在地的分局。经综合评定，被检查企业存在严重缺陷的，应当发放告诫信，并采取约谈、限期整改以及暂停生产/销售的控制措施，及时在省局官网公布《暂停生产/销售通知书》，并由被检查企业所在地分局依法立案调查处理。对实施暂停生产/销售控制措施的中药饮片生产企业，企业所在地分局应当监督其整改，整改期限原则上不得少于2个月。经整改复查符合GMP要求、风险已消除，且行政处罚案件结案后，中药和化妆品监管处或分局在省局官网公布《暂停生产/销售解除通知书》。五、本指南自印发之日起实施。延伸阅读：《安徽省药品监督管理局中药饮片生产现场检查严重缺陷评定指南（试行）》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步推进慢性病长期处方规范使用，加强医疗机构和药品零售企业规范管理,一步提升群众安全用药的便捷、有效、可及。山西省药品监督管理局起草了《关于做好慢性病长期处方使用管理工作的通知（征求意见稿）》，现向社会各界和相关单位征求意见和建议，截止时间2023年4月13日。联 系 人：药品流通监管处　李博联系方式：0351-8383546　54283150@qq.com收件地址：山西省太原市小店区龙城大街85号山西省药品监督管理局药品流通监管处山西省药品监督管理局2023年4月5日关于做好药品流通环节慢性病长期处方使用管理的通知（征求意见稿）为推进慢性病长期处方规范使用，加强医疗机构和药品零售企业规范管理，进一步提升群众安全用药的便捷、有效、可及。根据国家卫生健康委办公厅、国家医保局办公室联合印发《长期处方管理规范（试行）》（以下简称《规范》）要求，对做好慢性病长期处方管理和使用工作通知如下：一、各级卫生健康管理部门按照《规范》要求，指导医疗机构履行本机构长期处方管理的主体责任，建立健全本机构长期处方管理工作制度，保障医疗质量和医疗安全，满足患者用药需求。二、各级卫生健康管理部门按照《规范》要求，指导医疗机构在规定的长期处方适用疾病病种及长期处方用药范围内，做好慢性病诊疗和长期处方开具。根据患者诊疗需要，长期处方的处方量一般在4周内，根据慢性病特点，病情稳定的患者适当延长，最长不超过12周。三、各级医疗保障部门按照《规范》要求，对符合规定的长期处方支付药品费用。并提高经办服务能力，方便各医疗机构、零售药店刷卡结算，为参保人提供长期处方医保报销咨询服务。加强智能监控、智能审核，确保药品合理使用。四、各级药品监管部门按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品经营质量管理规范》等法规要求，督促全省药品零售企业开展慢性病长期处方使用和管理工作，所接收和使用的慢性病长期处方应当符合《规范》和其它相关法规要求，确保长期处方合规有效。对长期处方来源不合规、使用不规范等违规行为进行查处，确保长期处方使用工作有序推进、合规开展。五、全省药品零售企业要按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品经营质量管理规范》等相关法规要求，建立慢性病长期处方管理制度，纳入企业质量管理体系文件。对长期处方登记、审核、使用、销售等做出明确规定，并做好相关资料记录存档。六、全省药品零售企业要加强对慢性病长期处方的审核管理，并对患者开展科学合理用药指导，发现存在安全用药隐患的，及时建议患者与开具处方医师沟通处理。慢性病长期处方原则上由患者本人使用。特殊情况下，因行动不便等原因，可由熟悉患者基本情况的人员，持本人及患者有效身份证件代为领取，并配合做好相应取药登记记录。各级药品监管部门、卫生健康部门和医疗保障部门要依据职责分工，加强协同配合，强化工作联合，共同推进慢性病长期处方的规范使用和管理工作，切实提升人民群众安全便捷用药的体验感、获得感。山西省药品监督管理局2023年X月X日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、出台背景为贯彻落实党的二十大精神，促进中药传承创新发展，规范中药饮片生产现场检查行为，探索建立符合中药饮片特点和规律的监管方式，科学、合理评定中药饮片生产企业（含中药配方颗粒的中药饮片生产环节）现场检查的严重缺陷，结合我省实际，制定《安徽省药品监督管理局中药饮片生产现场检查严重缺陷评定指南（试行）》。二、起草过程2023年初，结合近年来省局有关分局和直属单位在监督检查中发现问题以及企业意见建议，形成《评定指南（试行）》（初稿）。2月1日，召开了由有关分局、直属单位和9家中药饮片生产企业参加的讨论会，对《评定指南（试行）》（初稿）进行研究讨论，于会后结合意见建议进行修改完善，形成《评定指南（试行）》（征求意见稿）。2月8日-3月9日，《评定指南（试行）》（征求意见稿）在省局网站面向社会公开征求意见，期间未收到意见建议。3月10日，召开专家论证会，论证会邀请省局外部专家、法律顾问、亳州市中药饮片产业促进会、省中药监管科学研究中心专家，4市共7家企业相关负责人，以及省局政策法规处、第二分局、省食品药品检验研究院、省药品审评查验中心有关同志参加。三、主要内容《评定指南（试行）》共2项，第一项明确了适用范围，即适用于全省各级药品监督管理部门对中药饮片生产企业实施的许可检查、常规检查、有因检查、其他检查（如GMP符合性检查等）。第二项确定了严重缺陷的定义，并列举了16种应当判定为严重缺陷的具体行为。四、严重缺陷是否仅包括《安徽省药品监督管理局中药饮片生产现场检查严重缺陷评定指南（试行）》中规定的16种情形?答：不局限于《安徽省药品监督管理局中药饮片生产现场检查严重缺陷评定指南（试行）》规定的16种情形，监督检查中发现其他与药品GMP要求有严重偏离，有证据证明可能存在严重质量安全风险的缺陷，应当依据《药品检查管理办法（试行）》《药品生产现场检查风险评定指导原则》确定缺陷。五、存在严重缺陷应当如何处理?答：存在严重缺陷的，检查结论应当判定为不符合要求，监管部门应当依据《药品管理法》第九十九条规定采取风险控制措施，并依法对违法违规行为进行调查处理。六、如有疑问，如何咨询？可以向省药品监督管理局咨询。联系电话：055162999245相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为支持我省生物医药产业高质量发展、优化药品生产许可审批时限、缩短药品变更生产地址上市时间，根据《药品管理法》等法规，参照部分省药监局做法，基于风险管理原则，结合我省监管工作实际，我局起草了《关于调整药品上市后生产场地变更现场检查抽样检验的通知》（征求意见稿），自2023年4月6日起向社会公开征求意见。如有意见或建议请反馈至邮箱736914601@qq.com ，截止时间为2023年4月20日。联系电话：0451-88313101附件：关于调整药品上市后生产场地变更现场检查抽样检验的通知（征求意见稿）黑龙江省药品监督管理局2023年4月6日关于调整药品上市后生产场地变更现场检查抽样检验的通知对我省药品上市后生产场地变更现场检查抽样检验要求调整如下。一、对于多组分生化药、中药注射剂、特殊注射剂等高风险品种，以及通过仿制药一致性评价品种的生产场地变更，现场检查应当抽取3批（含1批动态）样品送黑龙江省药品检验研究院进行检验。二、对于除高风险品种以外的无菌类产品进行现场检查应当抽取场地变更后1批样品送黑龙江省药品检验研究院进行检验。三、其他类药品可根据需要进行抽样检验。特此通知。黑龙江省药品监督管理局2023年4月6日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

第一章　总则第一条　为规范药品上市许可持有人和药品生产企业（以下简称：持有人）生产监管事项变更，提高放管服力度，推动医药产业高质量发展，依据《药品管理法》《疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》《药品注册管理办法》《药品上市后变更管理办法（试行）》及相关规定，吉林省药品监督管理局（以下称省局）制定本办法。第二条　生产监管事项变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更。许可事项是指生产地址和生产范围等。登记事项是指企业名称、住所（经营场所）、法定代表人、企业负责人、生产负责人、质量负责人、质量受权人等。第三条　登记事项变更由省局行政审批办公室依职责办理。第二章　许可事项变更申请和受理（规范许可行为）第四条　省局行政审批办公室受理持有人许可事项变更申请，对申请人提交的《药品生产许可证》变更申请及相关资料进行形式审查，符合要求的，转省局药品生产监管处。涉及药品GMP符合性检查的，可以同时接收符合性检查申报资料。企业生产变更生产地址提交的相关研究、评估和验证资料由省局行政审批办公室转省局技术审评部门。（规范许可行为）第五条　省局行政审批办公室受理许可事项变更或委托生产申请资料要求规范如下：（一）许可事项变更的资料包括《药品生产许可证》变更申请资料和涉及场地变更需要完成的相关研究、评估和验证资料。（二）委托生产的申请资料：1.申请资料包括委托双方《药品生产许可证》变更申请资料及完成的相关研究、评估和验证资料；2.委托方是本省企业、受托方是外省企业的，申请资料包括受托方所在地省级药品监管部门出具的现场检查意见，以及完成的相关研究、评估和验证资料；3.委托方是外省企业、受托方是本省企业的，申请资料包括受托方配合委托方开展连续三批工艺验证的成品检验报告。（改革审批）第六条　省内药品生产企业受让药品上市许可需办理B类《药品生产许可证》的，可先给予办理，并标明“仅限注册申报使用”。申请资料中可免于提交GMP符合性检查告知书以及同意受托生产的意见。第七条　属于委托生产药品的变更申请，按照《药品生产监督管理办法》许可事项变更的规定办理。涉及疫苗委托生产的变更申请，应当告知委托方，由其向国家药品监督管理局提出申请。（服务企业）第八条　持有人变更药品生产场地需进行相关研究、评估和验证的，如同一品种涉及多个规格或同一剂型多个品种的，经综合评定，可只对其中一种规格或品种进行研究、评估和验证。药品生产企业对未进行相关研究、评估和验证的品种，生产前需要按相关法律、法规要求进行相关研究、评估和验证。持有人变更转让的药品在通过药品生产质量管理规范符合性检查后，符合产品放行要求的，可以上市销售。（改革审批）第九条　有以下情形并具备持有人条件的，可以按要求申报核发B类《药品生产许可证》：1.企业或科研单位完成Ⅲ期临床试验、豁免Ⅲ期临床试验启动Ⅰ期临床实验或者申请上市许可前的；2.持有人已不具备生产条件，但持有人持有药品品种在有效期内的。3.省内企业受让药品上市许可需办理B类《药品生产许可证》的，在企业未成为持有人的情况下，其他条件符合开办B类《药品生产许可证》企业的，可先给予办理B类《药品生产许可证》，并标明“仅限注册申报使用”。（服务企业）第十条　药品生产企业接受境外委托生产的，如不变更生产范围等，不需按照变更许可事项申请申报，直接向属地监管部门报告。第三章　许可事项变更审查和批准（规范许可行为）第十一条　省局药品生产监管处按照《药品生产监督管理办法》，对变更药品生产地址许可事项申请材料进行技术审查，并组织现场检查。省局技术审评部门负责变更药品生产地址的研究、评估和验证资料开展审评工作。（规范许可行为）第十二条　省局行政审批办公室综合省局药品生产监管处和省局技术审评部门资意见，将《药品生产许可证》及药品注册相关信息予以变更，并将变更信息推（抄）送给（相关单位和）属地检查分局；不符合要求的申请，省局行政审批办公室书面通知申请人并说明理由。（服务企业）第十三条　持有人办理“仅限注册申报使用”B类《药品生产许可证》的，可免除生产许可检查和GMP符合性检查。持有人委托生产，受托方相应剂型通过GMP认证或GMP符合性检查的，不需要再申请GMP符合性检查。（服务企业）第十四条　持有人委托生产药品的，委托双方均在省内可免于提交同意受托意见；委托方在省外、受托方在省内的，受托方提交变更《药品生产许可证》申请，经现场检查后向受托企业出具《同意受托生产意见》，待委托方《药品生产许可证》变更后，依据委托方所在地省级药品监管部门的审批结论和意见，在受托方《药品生产许可证》变更记录页中载明相关变更信息，受托方无需重复提交申请。委托生产现场检查一般情况不再进行抽样，但企业须提供连续三批成品检验报告。第十五条　省局技术审评部门依据《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》及相关变更技术指导原则，对研究、评估和验证进行技术审评，出具《已上市药品生产场地变更审评意见》，转省局行政审批办公室。同时，按照《药品年度报告管理规定》有关内容，确认持有人年度报告中的微小变更情况，确保持有人变更分类准确规范。（服务企业）第十六条　药品生产企业的车间或生产线可依据拟生产的品种开展上市前药品GMP符合性检查。第十七条　需要同步开展药品GMP符合性检查的，省局药品生产监管处将资料转交省药品审核查验中心，许可现场检查可以与药品GMP符合性检查合并进行。第四章　许可事项变更结果使用第十八条　对仅发生药品生产地址变更的申请，不发生其他注册管理事项变更的，在完成《药品生产许可证》变更后，省局行政审批办公室凭持有人提交变更后的《药品生产许可证》及相关资料，在药品注册备案变更系统中对持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产地址信息进行更新。第十九条　对跨省进行药品委托生产，受托方为我省企业的，省局行政审批办公室受理《药品生产许可证》变更申请后，由省局药品生产监管处完成审查、现场检查，并出具《受托方现场检查意见》。第二十条　变更持有人引发的生产地址变更的，省局行政审批办公室在申请人完成《药品生产许可证》相应事项变更后在药品注册备案变更系统中对持有人药品注册批准证明文件及其附件载明的生产地址信息进行更新。药品的处方、生产工艺、质量标准等发生变更的，持有人应当进行充分研究、评估和必要的验证，并按规定经批准、备案后实施或报告。第二十一条　生物制品发生药品生产地址变更的，根据申请人在《药品生产许可证》变更获得批准后，按照相关规范性文件和变更技术指导原则进行研究验证情况，属于中等变更的，省局行政审批办公室接收其备案申请，属于重大变更的，告知申请人报国家药品审评中心批准后方可实施。第五章　变更管理第二十二条　省局各检查分局应当加强对药品上市后变更的监督管理，纳入日常监管范畴，对持有人变更控制体系进行监督检查，督促其履行变更管理的责任。按照《药品年度报告管理规定》，省局各检查分局结合监督检查等工作安排，对持有人年度报告制度的建立和实施情况进行检查，并将检查结果记录在检查报告中。第二十三条　各级药品监管部门发现药品生产地址变更未经批准的，应当按照《药品管理法》《疫苗管理法》相关规定，依法采取相应风险控制措施，或依法立案查处。第六章　附则第二十四条　医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品、生物制品等变更管理有专门规定的，从其规定。第二十五条　B类《药品生产许可证》是指持有人从事委托生产申请办理的《药品生产许可证》。第二十六条　生产场地变更包括许可事项变更、委托生产、持有人变更引发的生产场地变更情形。第二十七条　省局将药品生产地址变更信息纳入药品安全信用档案管理。第二十八条　本办法自发布之日起施行。2021年4月22日公布的《吉林省药品监督管理局场地变更管理办法》（〔2021〕86号）同时废止。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

1.新发布的《处方药转换非处方药申请资料及要求》已于2022年11月1日实施。“药品安全性研究资料”总体要求与之前相比有什么变化？新发布的《处方药转换非处方药申请资料及要求》中“药品安全性研究资料”综合了《关于开展处方药与非处方药转换评价工作的通知（国食药监安﹝2004﹞101号）》《关于做好处方药转换为非处方药有关事宜的通知（食药监办注﹝2010﹞64号）》（以下简称“64号文”）两个文件的相关内容，与之前相比其要求没有原则性变化。2.申请资料“9.临床安全性研究资料”与之前的“10.不良反应（事件）研究资料”相比，资料要求有什么变化？64号文中“10.不良反应（事件）研究资料”内容已拓展为临床安全性研究资料内容，如文献资料不仅包括不良反应文献资料，也包括临床试验及文献资料，以便对安全性内容进行总结分析。在64号文基础上，新发布的申请资料“9.临床安全性研究资料”注重落实申请人主体责任，将原要求省级以上不良反应监测机构出具的“不良反应检索报告”修改为由申请人自行汇总分析的“药品不良反应/事件分析报告”，原要求“临床试验及文献资料”修改为“临床研究及文献资料”，并要求申请人综合评估对本品作为非处方药管理的影响。3.申请资料“9.临床安全性研究资料”是否仅指采用流行病学研究方法形成的研究报告？处方药与非处方药转换评价属于药品上市后评价范畴，主要基于已有的研究资料进行全面汇总分析。申请资料“9.临床安全性研究资料”指临床安全性相关的资料。申请人应全面收集与本品安全性相关的资料，其中包括采用流行病学研究方法形成的研究报告。基于已有的临床安全性资料进行全面汇总分析时，申请人可参考文献系统评价的思路整合资料。4.如果申请人提交的申请资料9不全面，如缺少临床研究资料、文献报道等，应该怎么办？申请资料9包括制剂及各活性成份（处方中各药材）的不良反应/事件研究综述和相关临床研究及文献资料、药品不良反应/事件分析报告，并应综合评估对本品作为非处方药管理的影响。申请人应尽可能全面收集与本品相关的临床安全性资料，并分析评价药品的安全性。对于未开展临床研究、无相关文献报道、无上市后不良反应监测数据等情形的，应逐项说明历史原因；无相关文献资料的，应说明检索策略。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

附件：关于征求《宁夏食品安全抽检监测不合格（问题）食品核查处置规定》意见建议的通告相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照《国家药品监督监督管理局关于GB9706.1-2020及配套并列标准、专用标准实施有关工作的通告》（2023年第14号）（以下简称《通告》）有关要求，为做好GB9706系列标准实施工作，现将有关要求公告如下：一、严格落实《通告》（见附件1）关于标准实施时间、变更备案完成时间、变更注册完成时间等关键时间节点的要求。鼓励医疗器械注册人备案人提前实施新标准。二、为避免因注册检验未及时完成而影响延续注册申请的提出，适用GB9706系列标准的医疗器械产品注册证在2026年5月1日前到期的，建议注册人、备案人于2023年5月1日前尽早提交延续注册申请。三、按照《通告》要求，在新标准实施之日后尚未完成变更注册或变更备案的，注册人备案人应当作出承诺，并在《通告》规定时间内完成产品变更注册或变更备案。医疗器械注册人、备案人应按规定向属地检查局提交《承诺书》（见附件2），并按照GB9706.1-2020及配套并列标准、专用标准组织生产，注册人备案人对产品质量承担法律责任。在新标准实施之日起尚未完成变更注册或变更备案，且未作出承诺的产品不得继续生产。《承诺书》提交联系电话：检查一局，67101466；检查二局，61736794；检查三局，62922250；检查四局，60351561。相关政策咨询电话：市药监局器械注册处，60353678。附件：1. 《国家药品监督监督管理局关于GB9706.1-2020及配套并列标准、专用标准实施有关工作的通告》（2023年第14号）.pdf 2《承诺书》.doc重庆市药品监督管理局2023年3月27日附件1：《国家药品监督监督管理局关于GB9706.1-2020及配套并列标准、专用标准实施有关工作的通告》（2023年第14号）.pdf>>查看附件2：承诺书我公司的医疗器械产品 （注册证号： ）适用GB9706系列标准，标准实施时间为 年 月 日 。我公司承诺：1.本产品已按照GB9706.1-2020及配套并列标准、专用标准的要求完成相关验证工作，产品能够达到新标准的要求。我公司将按照新标准的要求组织生产。2.我公司将在《国家药品监督监督管理局关于GB9706.1-2020及配套并列标准、专用标准实施有关工作的通告》（2023年第14号）规定的 年 月 日前完成新标准的产品变更注册或变更备案。3.我公司对产品质量承担全部法律责任。特此承诺公司名称： 法定代表人签字： 承诺时间： （公司盖章）备注：医疗器械注册人备案人持有多张医疗器械注册证的，按照注册证分别填写本承诺书。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。