各有关单位：根据国家药品监督管理局医疗器械注册审查指导原则项目计划的有关要求，我中心组织编制了《气管插管产品注册审查指导原则（2023年修订版）》等14项第二类指导原则（附件1），现已形成征求意见稿，即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），并于2023年5月26日前反馈至相应的联系人（附件3）。附件：1.《气管插管产品注册审查指导原则（2023年修订版）》等14项第二类医疗器械注册审查指导原则2.意见反馈表3.联系方式国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年4月25日医疗器械注册审查指导原则公开征求意见的通知征求意见稿联系方式序号指导原则名称牵头单位联系人联系电话电子邮箱通信地址邮编1气管插管产品注册技术审查指导原则（2022年修订版）天津市医疗器械审评查验中心曹雅欣022-83555135cyx19980621@126.com天津市南开区红旗南路237号3000002一次性使用手术衣注册技术审查指导原则（2022年修订版）天津市医疗器械审评查验中心杜瑶166026576011141576797@qq.com天津市南开区红旗南路237号3000003天然胶乳橡胶避孕套产品注册技术审查指导原则（2022年修订版）天津市医疗器械审评查验中心刘炳锐022-835551351711262577@qq.com天津市南开区红旗南路237号3000004一次性使用真空采血管产品注册技术审查指导原则（2022年修订版）天津市医疗器械审评查验中心王朝壹022-83557569wangzhaoyi_work@qq.com天津市南开区红旗南路237号3000005义齿制作用合金产品注册技术审查指导原则（2022年修订版）天津市医疗器械审评查验中心毛瑞奇13269531710rickymao2018@163.com天津市南开区红旗南路237号3000006负压引流装置产品注册技术审查指导原则（2022年修订版）天津市医疗器械审评查验中心何佳俊022-87456692778914105@qq.com天津市南开区红旗南路237号3000007医用口罩产品注册技术审查指导原则（2022年修订版）天津市医疗器械审评查验中心李睿15620954085li610721794@163.com天津市南开区红旗南路237号3000008胃管产品注册审查指导原则（2022年修订版））广东省药品监督管理局审评认证中心张龚敏13760638701278840268@qq.com广东省广州市东风东路753号之二1503室5100809手术动力设备注册审查指导原则（2022年修订版）广东省药品监督管理局审评认证中心陈虹蓁020-37886797、13826281958376924696@qq.com广东省广州市越秀区东风东路753号之二1408室51008010麻醉机和呼吸机用呼吸管路产品注册审查指导原则（2022年修订版）广东省药品监督管理局审评认证中心何泽文15602241035396104457@qq.com广东省广州市东风东路753号之二1503室51008011流式细胞仪配套用检测试剂注册技术审查指导原则（2022年修订版）广东省药品监督管理局审评认证中心吴林蔚020-37886310635759702@qq.com广东省广州市东风东路753号之二140351008012一次性使用鼻氧管产品注册审查指导原则（2022年修订版）广东省药品监督管理局审评认证中心陈嘉颖15915905179924333500@qq.com广东省广州市东风东路753号之二1503室51008013一次性使用引流管产品注册审查指导原则（2022年修订版）广东省药品监督管理局审评认证中心许嘉驿134303771322605781093@qq.com广东省广州市东风东路753号之二1506室51008014一次性使用无菌手术包类产品注册审查指导原则（2022年修订版）广东省药品监督管理局审评认证中心蔡丹丹15521290158624274326@qq.com广东省广州市东风东路753号之二1503室510080相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：“艾叶配方颗粒”内蒙古自治区中药配方颗粒标准，标准编号为NMG－PFKL－2022001，已于2023年1月6日起正式执行。经核查，现对其标准在【含量测定】项“总黄酮对照品溶液的制备”中“取绿原酸对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含30μg的溶液，即得”进行勘误，应为“取芹菜素对照品适量，精密称定，加80％甲醇制成每1ml含40μg的溶液，即得”。特此通知，请各相关生产企业遵照执行。内蒙古自治区药品监督管理局2023年4月25日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

黑龙江省药品监督管理局组织制定的《关于调整药品上市后生产场地变更现场检查抽样检验的通知》（以下简称《通知》），自印发之日起施行。现就《通知》的制定背景、主要内容和重点问题说明如下。一、制定背景为进一步规范和指导我省药品上市后场地变更现场检查抽样工作，保障药品质量安全，促进药品早日上市，优化我省营商环境，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品生产监督管理办法》《药品上市后变更管理办法》《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》《已上市中药药学变更研究技术指导原则》《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》等法律法规、文件规定，结合本省实际，制订本《通知》。二、主要内容《通知》共三条内容。按照高风险品种药品、无菌类药品和其他类药品确定现场检查抽样检验范围。三、重点问题说明《通知》共三条内容。我处通过省药品监督管理局网站等广泛征求意见，共收到建议1条被采纳，经反复讨论研究最终形成本《通知》。对于多组分生化药、中药注射剂、特殊注射剂等高风险品种，以及通过仿制药一致性评价品种的生产场地变更，现场检查抽取3批（含1批动态）样品送黑龙江省药品检验研究院进行检验；对于除高风险品种以外的无菌类产品进行现场检查抽取场地变更后1批样品送黑龙江省药品检验研究院进行检验；其他类药品可根据需要进行抽样检验。特别说明的是：药品上市许可持有人依法对药品研制、生产、经营、使用全过程中药品的安全性、有效性、质量可控性负责，应指导企业严格按照《药品上市后变更管理办法》《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》《已上市中药药学变更研究技术指导原则》《〈已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）〉溶出曲线研究的问答》等法律法规、文件规定，对已上市药品场地变更前后药品进行质量对比研究和相关验证，符合要求后方可进行生产场地变更的申报。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为更好地指导注册申请人进行设计开发并准备注册申报资料，我中心组织修订了《腹腔内窥镜手术系统技术审评要点》（2023年修订版征求意见稿）（附件1），组织制订了《腹腔内窥镜手术系统临床试验技术审评要点》（征求意见稿）（附件2），现向社会公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件3），以电子邮件的形式于2023年5月5日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX技术审评要点（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及方式：1. 腹腔内窥镜手术系统技术审评要点（2023年修订版征求意见稿）联系人：陈敏联系电话：010-86452640电子邮箱：tiantian2@ydcmdei.org.cn2. 腹腔内窥镜手术系统临床试验技术审评要点（征求意见稿）联系人：王雅文，王泽华联系电话：010-86452515　010-86452521电子邮箱：wangzh@cmde.org.cn附件：1.腹腔内窥镜手术系统技术审评要点（2023年修订版征求意见稿）2.腹腔内窥镜手术系统临床试验技术审评要点3.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年4月24日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》规定，为明确药物非临床研究质量管理规范认证申请资料要求，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织制定了《药物非临床研究质量管理规范认证申请资料要求》（见附件），经国家药品监督管理局同意，现予发布，自2023年7月1日起施行。特此通告。国家药监局核查中心2023年4月24日附件（下载附表）：药物非临床研究质量管理规范认证申请资料要求一、申请资料目录1.申请机构主体资格证明文件；2.机构概要；3.组织机构和人员情况；4.设施管理；5.仪器设备（含计算机化系统）和实验材料管理；6.实验系统管理；7.标准操作规程管理；8.药物非临床安全性评价研究实施情况；9.质量保证情况；10.既往接受药物GLP认证和GLP相关检查情况；11.实施《药物非临床研究质量管理规范》的自查报告；12.其他有关资料。二、申请资料说明1.申请机构主体资格证明文件申请机构应当提交统一社会信用代码证书复印件，或者有关登记部门颁发的营业执照复印件，或者事业单位法人证书复印件，或者上级主管部门签发的有效证明文件复印件等。申请机构主体资格证明文件复印件应当加盖申请机构公章。具体开展药物非临床安全性评价研究的机构为法人设立的分公司或者其直属下级机构的（以下简称分支机构），除提交法人主体资格证明文件外，还需提交分支机构设立有关材料或者确定法人与分支机构之间隶属关系的有关文件，无法提供设立材料或者确定隶属关系的文件的，由法人出具书面说明。2.机构概要机构发展概况，包括申请机构及具体开展药物非临床安全性评价研究机构的历史沿革；按照GLP开展药物非临床安全性评价研究的基本情况；获得国内外相关机构认证认可情况，如：GLP认证、CNAS认证、AAALAC认可等；既往接受药物非临床研究质量管理规范认证的情况（首次认证申请除外）等。3.组织机构和人员情况3.1 组织设置与职责提供组织机构图（说明各部门名称、相互关系、各部门负责人等）；结合所提供组织机构图说明机构各部门设置及其职责。3.2 机构人员构成情况、基本情况以及参加培训情况（见表1、表2、表3）3.3机构主要人员情况包括机构负责人、质量保证部门负责人、专题负责人、动物饲养管理负责人、病理部门负责人、临床检验负责人、受试物/对照品管理负责人、档案管理负责人、动物伦理审查负责人及其他负责人（见表4）。4. 设施管理4.1 试验设施总体情况提供试验设施整体平面图（标明动物设施、各功能试验设施及办公区域）和外观照片；结合所附整体平面图，说明具体开展药物非临床安全性评价研究机构的总体面积，动物设施、各功能试验设施及办公区域分布及面积，标明GLP与非GLP区域。4.2动物设施情况4.2.1实验动物使用许可证复印件；4.2.2设施面积和实验动物的收容能力情况（见表5）；4.2.3各动物饲养区的平面图（包括动物饲养设施、动物用品供给设施、试验操作区、污物处理区域等）；4.2.4动物饲养区人流、动物流、物品流、污物流、空气流等流向图（可以结合平面图绘制），空气净化系统的送风、回风和排气平面布局图；4.2.5环境条件，包括动物饲养室的温度、湿度、压差、照度、噪声、洁净度、氨浓度等环境条件的控制方法、监控程序或者方法以及发生异常时的应急预案；动物设施温度、湿度、压差、沉降菌等环境条件的年度检查报告等；4.2.6饲料、饮水、垫料等实验动物用品的来源、检测频次及近期的检测报告（如：生产厂家、营养学分析、有害物质的分析、微生物等检测结果等）。4.3 清洁剂、消毒剂、杀虫剂使用情况（见表6）4.4 各功能试验区域、化学及生物污染特殊区域的环境控制状况5. 仪器设备（含计算机化系统）和实验材料管理5.1仪器设备和实验材料管理情况；5.2主要仪器设备目录（见表7）；5.3计算机化系统运行和管理情况。6. 实验系统管理6.1实验系统管理情况；6.2实验系统的来源、质量合格等相关证明性资料；6.3实验系统为实验动物的，应当说明实验动物检疫情况，包括近期健康检查及病原微生物检测结果等。7. 标准操作规程管理7.1标准操作规程管理情况；7.2提供现行SOP目录（见表8），包括SOP题目、编号和生效日期等。8. 药物非临床安全性评价研究实施情况8.1药物非临床安全性评价研究实施情况概述，并提供研究实施流程图；8.2列表说明自按照GLP要求运行以来或者自上次认证检查以来药物非临床安全性评价研究实施情况（见表9）。9. 质量保证情况9.1 质量保证工作概述，并提供质量保证工作实施流程图；9.2 质量保证声明模板。10. 既往接受GLP认证和GLP相关检查的情况应当包含上次认证检查发现的问题及整改落实情况；自上次认证检查以来接受境外检查的情况及结果。11. 实施《药物非临床研究质量管理规范》的自查报告自查报告内容应当包括自查时间、参加人员、自查依据、自查内容、自查结果、发现的问题及整改情况等。12. 其他有关资料12.1 注销申请应当说明注销的事项和理由，省级药监部门同意注销的意见，并提供有关资料。12.2 其他变更申请12.2.1变更机构名称、机构地址名称和具体开展药物非临床安全性评价研究的机构名称、试验设施地址名称，应当提交有关管理机构同意变更的文件复印件、变更后的营业执照复印件（均须加盖申请机构公章），承诺仅机构名称、地址名称发生变更，组织管理和人员、设施、仪器设备和实验材料、标准操作规程以及试验运行等未发生影响GLP实施的实质性变化的声明；12.2.2核减试验地址或试验项目应当说明核减的具体试验地址或试验项目及理由，省级药监部门同意核减的意见，并提供有关资料。三、申请资料一般要求1.申请资料是国家药品监督管理局实施GLP认证的重要资料，申请机构应当按照要求提交申请资料，保证申请资料齐全、内容真实准确。2. 申请机构在药物非临床研究质量管理规范认证电子申请系统在线申报的同时，应当报送一套纸质《药物非临床研究质量管理规范认证申请表》及其申请资料用于存档，且与电子申请系统申报内容一致。申请表和申请资料应当分别装订成册并编页码。除平面图纸外，申请表和申请资料使用A4规格纸张打印或者复印。申请表封面加盖申请机构公章，申请资料封面应当标明申请机构名称并加盖申请机构公章，侧面加盖骑缝章。申请表填写要求参照《药物非临床研究质量管理规范认证申请表》“填表说明”。3.申请资料首页为申请资料目录，标明资料名称、序号及对应的页码。申请资料应当按照《药物非临床研究质量管理规范认证申请表》中“申请资料目录”顺序排列。如需提供“其他有关资料”，应当填写资料具体名称。4. 申请机构应当根据所申请类别提供相应的申请资料：4.1 首次认证申请，根据“申请资料说明1-9”的要求提交申请资料；4.2 延续申请，根据“申请资料说明1-11”的要求提交申请资料；4.3注销申请，根据“申请资料说明12.1”的要求提交申请资料；4.4 变更申请4.4.1新增试验项目、新增试验设施地址，根据“申报资料说明1-11”的要求提交申请资料，并对变化情况进行重点说明；4.4.2 其他变更申请（不含按照《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》规定向省局报告的事项），根据“申请资料说明12.2”的要求提交申请资料。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据药品不良反应监测和安全性评价结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对金乌骨通胶囊说明书【不良反应】、【禁忌】和【注意事项】项进行统一修订。现将有关事项公告如下：一、上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照相应附件要求修订说明书，于2023年7月18日前报省级药品监督管理部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订；说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师和患者合理用药。三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应当严格遵医嘱用药。五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。特此公告。附件：1.金乌骨通胶囊非处方药说明书修订要求2.金乌骨通胶囊处方药说明书修订要求国家药监局2023年4月19日附件1金乌骨通胶囊处方药说明书修订要求一、【不良反应】项应当增加：监测数据显示，本品可见以下不良反应：恶心、呕吐、胃部不适、胃灼热、腹胀、腹痛、腹泻、口干、皮疹、瘙痒、头晕、头痛、乏力、外周水肿、疼痛、胸闷、心悸、潮红等，有肝功能异常个案报告。二、【禁忌】项应当增加：对本品及所含成份过敏者禁用。三、【注意事项】项应当增加：1.严格按药品说明书用法用量服用，用药期间加强监测，如出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、上腹胀痛、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，应当立即停药并到医院就诊。2.有肝病史或肝生化指标异常者慎用。严重肝损伤者不宜使用，已知有本品或组方药物肝损害个人史的患者不宜使用。附件2金乌骨通胶囊非处方药说明书修订要求一、【不良反应】项应当包括：监测数据显示，本品可见以下不良反应：恶心、呕吐、胃部不适、胃灼热、腹胀、腹痛、腹泻、口干、皮疹、瘙痒、头晕、头痛、乏力、外周水肿、疼痛、胸闷、心悸、潮红等，有肝功能异常个案报告。二、【禁忌】项应当包括：对本品及所含成份过敏者禁用。三、【注意事项】项应当包括：1.忌寒凉及油腻食物。2.本品宜饭后服用。3.不宜在服药期间同时服用其它泻火及滋补性中药。4.热痹者不适用，主要表现为关节肿痛如灼、痛处发热。5.有肝病史或肝生化指标异常者慎用。严重肝损伤者不宜使用，已知有本品或组方药物肝损害个人史的患者不宜使用。6.有高血压、心脏病、糖尿病、肾病等患者应当在医师指导下服用。年老体弱者应当在医师指导下服用。7.严格按照用法用量服用，用药期间加强监测，如出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、上腹胀痛、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，应当立即停药并到医院就诊。8.服药7天症状无缓解，应当去医院就诊。9.本品性状发生改变时禁止使用。10.请将本品放在儿童不能接触的地方。11.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对白芍总苷胶囊说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：一、上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照白芍总苷胶囊说明书修订要求（见附件），于2023年7月20日前报省级药品监督管理部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。特此公告。附件：白芍总苷胶囊说明书修订要求国家药监局2023年4月21日附件：白芍总苷胶囊说明书修订要求一、【不良反应】项（一）删除以下内容：不需处理，可以自行消失。（二）应包含以下内容：上市后监测中发现本品有以下不良反应报告：消化系统：恶心、呕吐、腹部不适、腹泻、腹痛、腹胀、排便频率增加、便秘、肝酶升高。皮肤及皮下组织：皮疹、荨麻疹、红斑、瘙痒。全身性及给药部位反应：乏力、胸部不适、水肿。神经系统及精神类反应：头晕、头痛。其他：过敏反应、心悸、食欲减退。二、【禁忌】项下应包含以下内容对白芍总苷或制剂中其他任何成份过敏者禁用。三、【注意事项】项下应包含以下内容1.本品易引起腹泻，肠胃虚弱或已有腹泻症状的患者慎用。2.严重肝功能不全者慎用。（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对环磷腺苷注射剂（包括注射用环磷腺苷、环磷腺苷注射液、环磷腺苷葡萄糖注射液、环磷腺苷氯化钠注射液）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：一、上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照环磷腺苷注射剂说明书修订要求（见附件），于2023年7月20日前报省级药品监督管理部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。特此公告。附件：环磷腺苷注射剂说明书修订要求国家药监局2023年4月21日附件环磷腺苷注射剂说明书修订要求（包括注射用环磷腺苷、环磷腺苷注射液、环磷腺苷葡萄糖注射液、环磷腺苷氯化钠注射液）一、【不良反应】项应包含上市后监测到环磷腺苷注射剂的下列不良反应/事件（发生率未知）：全身反应：寒战、畏寒、发热、乏力。皮肤及皮下组织：红斑、丘疹、水肿、风团、潮红、发绀、多汗、瘙痒。胃肠系统：口干、呕吐、腹部不适、腹胀、腹泻。神经系统：头晕、头部不适、感觉减退、运动障碍、四肢瘫痪、意识丧失、抽动、烦躁不安。心血管系统：心悸、心律失常（如心动过速）、低血压、高血压。呼吸系统：胸闷、胸痛、呼吸困难、呼吸急促、喉水肿、咳嗽。免疫系统：过敏样反应、过敏性休克。血管与淋巴管类：静脉炎。肌肉骨骼及结缔组织：肌无力、肢体疼痛。二、【禁忌】对本品任何成份过敏者禁用。三、【注意事项】项应包含1.环磷腺苷注射剂可引起过敏反应，严重者可出现过敏性休克。在用药前，应询问患者过敏史；用药后如果出现不良反应，应立即停药并及时治疗。2.初次静脉滴注时速度不宜过快。（注：说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药监局决定对托法替布制剂（包括枸橼酸托法替布片、枸橼酸托法替布缓释片）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：一、上述药品的上市许可持有人均应当依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照托法替布制剂说明书修订要求（见附件），于2023年7月20日前报国家药品监督管理局药品审评中心或省级药品监督管理部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。特此公告。附件：托法替布制剂说明书修订要求国家药监局2023年4月21日附件：托法替布制剂说明书修订要求（包括枸橼酸托法替布片、枸橼酸托法替布缓释片）一、黑框警告，应包含警告：严重感染、死亡、恶性肿瘤、重大心血管不良事件和血栓形成严重感染使用托法替布治疗的患者发生可导致住院或死亡的严重感染的风险增加。发生这些感染的患者大多数都同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。如果发生严重感染，应该中断托法替布给药，直至感染得到控制。报道的感染包括：●活动性结核，可能表现为肺部或肺外型。开始托法替布给药之前，应该进行潜伏性结核检测。如果检测结果呈阳性，则应该在开始托法替布用药之前开始结核的治疗。●侵袭性真菌感染，包括隐球菌病和肺囊虫病。侵袭性真菌感染的患者可能会表现为播散性疾病，而非局部性疾病。●细菌、病毒（包括带状疱疹）和其他机会性病原体引起的感染。在慢性或复发性感染的患者中开始治疗之前，应仔细考虑使用托法替布治疗的风险和获益。使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核检测结果呈阴性的患者仍可能发生结核感染。死亡在50岁及以上具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎（RA）患者中开展了一项大型、随机、上市后安全性研究，比较了托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次与肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂的安全性，相较于TNF阻滞剂组，观察到托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次剂量组的全因死亡（包括心源性猝死）发生率更高。恶性肿瘤在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，观察到产生了包括淋巴瘤和实体瘤在内的恶性肿瘤。在类风湿关节炎患者中，观察到托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗组患者的恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌[NMSC]）发生率高于TNF阻滞剂组。在类风湿关节炎患者中，观察到托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗组患者的淋巴瘤和肺癌发生率高于TNF阻滞剂治疗组。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。在使用托法替布和伴随免疫抑制药物治疗的肾移植患者中观察到EB病毒相关的移植后淋巴增生性疾病的发生率增加。重大心血管不良事件对于50岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎患者，在接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗后，重大心血管不良事件（MACE）（定义为心源性死亡、心肌梗死和卒中）的发生率高于TNF阻滞剂治疗组。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用托法替布。血栓形成在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成（包括肺栓塞、深静脉血栓形成和动脉血栓形成）。大多数这些事件症状严重，部分导致死亡。50岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者中接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受TNF阻滞剂治疗的患者。避免在有风险的患者中使用托法替布。停用托法替布，并立即评估出现血栓形成症状的患者。二、【注意事项】应包含：严重感染在接受托法替布治疗的患者中曾报道过细菌、分枝杆菌、侵袭性真菌、病毒或其他机会致病菌引起的严重感染，偶有致死性感染。随托法替布报告的最常见严重感染包括肺炎、蜂窝组织炎、带状疱疹、泌尿道感染、憩室炎和阑尾炎。在机会性感染中，随托法替布报告的有结核和其他分枝杆菌感染、隐球菌病、组织胞浆菌病、食道念珠菌感染、肺囊虫病、多发性皮肤带状疱疹、巨细胞病毒感染、BK病毒感染以及李氏杆菌病。有些患者表现为播散性感染，而非局部性疾病，并且往往同时服用了免疫抑制剂，如甲氨蝶呤或皮质类固醇。也可能发生临床研究中没有报道的其他严重感染（例如，球孢子菌病）。避免在严重活动性感染患者，包括局部感染患者中开始托法替布用药。在以下患者中开始托法替布用药之前应该考虑治疗的风险和获益：患有慢性或复发性感染曾有结核病接触史具有严重或机会性感染史曾在结核病或分枝杆菌流行地区居住或旅游患有可能使其易于受感染的基础病症使用托法替布治疗期间和之后应该密切监测所有患者是否出现发生感染的症状和体征。如果患者出现严重感染、机会性感染或脓毒症，应该中断托法替布给药。使用托法替布治疗期间发生新发感染的患者应该进行适用于免疫功能低下患者的及时和完整的诊断性检测；应该开始适当的抗菌治疗，并且对患者进行密切监测。也建议有慢性肺部疾病史或患有间质性肺疾病的患者慎用，因为这些患者更容易发生感染。感染风险可能随着淋巴细胞减少程度的增加而增加，在评估个体患者感染风险时应考虑淋巴细胞计数。结核病开始托法替布给药之前以及给药期间，应该根据适用的指南，对患者进行潜伏性或活动性感染的评价和检测。在具有潜伏性或活动性结核病既往病史的患者中开始进行托法替布给药之前，还应该考虑进行抗结核治疗，在这些患者中，不能确认一个充分疗程，并且虽然患者的潜伏性结核病检测结果呈阴性，但仍存在结核病感染的风险因素。建议咨询结核病治疗专科医生，以便帮助决定针对某一患者个体开始抗结核治疗是否适当。应该密切监测患者是否出现结核病的症状和体征，包括开始治疗前潜伏性结核感染检测结果呈阴性的患者。在托法替布给药之前，应该使用标准的抗分枝杆菌疗法对潜伏性结核病患者进行治疗。病毒再激活在托法替布的临床研究中观察到了病毒再激活现象，包括疱疹病毒再激活病例（如带状疱疹）。在接受托法替布治疗的患者中已报告乙型肝炎再激活的上市后病例。尚未明确托法替布对慢性病毒性肝炎再激活的影响。临床试验中排除了乙型或丙型肝炎筛查结果呈阳性的患者。在开始托法替布治疗之前，应根据临床指导原则进行病毒性肝炎筛查。在接受托法替布治疗的患者中，带状疱疹风险会升高，且在接受托法替布治疗的日本和韩国患者中风险似乎更高。死亡在一项大型、随机、上市后安全性研究（RA安全性研究）中，观察到接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗的50岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者的全因死亡率（包括心源性猝死）高于接受TNF阻滞剂治疗的患者。在托法替布5 mg每天两次、托法替布10 mg每天两次和TNF阻滞剂治疗组中，每100 患者年的全因死亡发生率分别为0.88、1.23和0.69。在开始或继续使用托法替布治疗前，应考虑个体患者的获益与风险。恶性肿瘤及淋巴增生性疾病在托法替布的临床研究中观察到了恶性肿瘤，包括淋巴瘤和实体瘤。在RA安全性研究中，观察到托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗组患者的恶性肿瘤（不包括NMSC）发生率高于TNF阻滞剂组。在托法替布5 mg每天两次、托法替布10 mg每天两次和TNF阻滞剂治疗组中，每100患者年的恶性肿瘤（不包括NMSC）发生率分别为1.13、1.13和0.77。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。在托法替布5 mg每天两次和托法替布10 mg每天两次治疗组患者中，观察到淋巴瘤和肺癌（RA安全性研究中所有恶性肿瘤事件的子集）发生率高于TNF阻滞剂治疗组。每100患者年的淋巴瘤发生率分别为0.07（托法替布5 mg每天两次）、0.11（托法替布10 mg每天两次）和0.02（TNF阻滞剂）。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中，每100患者年的肺癌发生率分别为0.48（托法替布5 mg每天两次）、0.59（托法替布10 mg每天两次）和0.27（TNF阻滞剂）。在开始或继续使用托法替布治疗前，应考虑个体患者的获益与风险，特别是在已知具有恶性肿瘤（不包括已成功治愈的NMSC）、在治疗期间发生恶性肿瘤以及吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中。在两项 AS 的安慰剂对照临床研究中，420 例接受托法替布联用或不联用非生物制剂 DMARD 治疗长达 48 周的患者中有 0 例患恶性肿瘤（不包括 NMSC）， 187 例接受安慰剂联用或不联用非生物制剂 DMARD 治疗长达 16 周的患者中有 0 例患恶性肿瘤。2期B阶段，在首次进行肾移植的患者中展开了对照型剂量范围研究，所有患者都接受了巴利昔单抗诱导治疗、高剂量皮质激素以及霉酚酸类药品，在218例使用托法替布治疗的患者中观察到5例（2.3%）EB病毒相关性移植后淋巴增生性疾病，而111例环孢霉素治疗组患者中为0例。在临床研究和上市后中观察到其他恶性肿瘤，包括但不限于肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌。非黑色素瘤皮肤癌在接受托法替布治疗的患者中已有非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的报告。建议对皮肤癌风险增高的患者进行定期的皮肤检查。重大心血管不良事件在RA安全性研究中，50岁及以上的具有至少一项心血管风险因素的类风湿关节炎患者在接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗后，重大心血管不良事件（MACE），（定义为心源性死亡、非致命性心肌梗死[MI]和非致命性卒中）的发生率高于TNF阻滞剂治疗组。每100患者年的MACE发生率分别为0.91（托法替布5 mg每天两次）、1.11（托法替布10 mg每天两次）和0.79（TNF阻滞剂）。每100患者年的致命性或非致命性心肌梗死发生率分别为0.36（托法替布5 mg每天两次）、0.39（托法替布10 mg每天两次）和0.20（TNF阻滞剂）。吸烟患者或既往有吸烟经历的患者面临更高风险。在开始或继续使用托法替布治疗前，应考虑个体患者的获益与风险，特别是在吸烟患者或既往有吸烟经历的患者中，以及具有其他心血管风险因素患者中。应告知患者严重心血管事件的症状及其应对措施。如果患者发生心肌梗死或卒中，应停用托法替布。血栓形成在接受托法替布和其他Janus激酶（JAK）抑制剂（用于治疗炎症状态）治疗的患者中，发生了血栓形成（包括肺栓塞（PE）、深静脉血栓形成（DVT）和动脉血栓形成）。大多数这些事件症状严重，部分导致死亡）。在RA安全性研究中，50岁及以上的具有至少一个心血管风险因素的类风湿关节炎患者中接受托法替布5 mg每天两次或托法替布10 mg每天两次治疗，观察到这些事件的发生率高于接受TNF阻滞剂治疗的患者。每100患者年的DVT发生率分别为0.22（托法替布5 mg每天两次）、0.28（托法替布10 mg每天两次）和0.16（TNF阻滞剂）。每100患者年的PE发生率分别为0.18（托法替布5 mg每天两次）、0.49（托法替布10 mg每天两次）和0.05（TNF阻滞剂）。立即评估有血栓形成症状的患者，并在出现血栓形成症状的患者中停用托法替布。应避免将托法替布用于血栓形成风险可能增加的患者。（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为推动药品注册技术标准与国际接轨，经研究，国家药品监督管理局决定适用《E19：在特定的上市前后期或上市后临床试验中选择性收集安全性数据》国际人用药品注册技术协调会指导原则。现就有关事项公告如下：一、自2023年10月21日起，启动的药物临床试验相关要求适用《E19：在特定的上市前后期或上市后临床试验中选择性收集安全性数据》。二、相关技术指导原则可在国家药品监督管理局药品审评中心网站查询。国家药品监督管理局药品审评中心负责做好本公告实施过程中的相关技术指导工作。特此公告。国家药监局2023年4月21日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。