局机关各处室，所属事业单位：按照《省法宣办关于报送2023年度普法责任清单的通知》和《省法宣办关于印发〈2023年贵州省普法依法治理工作要点〉的通知》（黔法宣办发〔2023〕1号）的要求，现将《省药品监管局2023年普法责任清单》印发你们，请结合实际认真抓好贯彻落实。贵州省药品监督管理局办公室2023年4月27日（此件主动公开）附件省药品监管局2023年普法责任清单一、普法目标坚持以习近平新时代中国特色社会主义思想为指导，全面贯彻落实党的二十大精神，深入学习宣传贯彻习近平法治思想，以及习近平总书记视察贵州重要讲话和省委十三届二次全会精神，衷心拥护“两个确立”、忠诚践行“两个维护”，紧紧围绕贵州工作大局,围绕人民群众关心关注的问题高质量推进普法依法治理工作，在增强法治宣传教育的针对性、实效性上下功夫，在建设社会主义法治文化、加强基层依法治理和落实普法责任制方面下功夫，以奋发有为的精神状态，进一步推动“八五”普法规划和决议全面落实，把推进守法作为基础工程，加大药品普法力度，扎实推进社会主义法治文化建设，努力使尊法学法守法用法蔚然成风，为谱写药品监管新篇章营造良好的法治氛围。二、普法对象省药品监管局机关，稽查局，所属事业单位全体干部职工；药品、化妆品、医疗器械生产经营企业及其工作人员。三、普法内容（一）习近平法治思想及党内法规：深入学习习近平法治思想的重大意义、丰富内涵、精神实质和实践要求，引导全体干部职工坚定不移走中国特色社会主义法治道路。学习《中国共产党章程》以及《中国共产党支部工作条例（试行）》《中国共产党党和国家机关基层组织工作条例》《中国共产党组织工作条例》《党政领导干部选拔任用工作条例》《中国共产党党内监督条例》《中国共产党纪律处分条例》《中国共产党问责条例》、《中国共产党权利保障条例》等（牵头处室：机关党办，责任处室：各党支部）。（二）法律法规：《中华人民共和国宪法》《中华人民共和国民法典》《中华人民共和国公务员法》《中华人民共和国行政许可法》《中华人民共和国行政处罚法》《中华人民共和国行政复议法》《中华人民共和国行政诉讼法》《中华人民共和国监察法》等（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。（三）药品监管法律法规规章：《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》《化妆品监督管理条例》《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《药品网络销售监督管理办法》《化妆品生产经营监督管理办法》《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》等（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。四、工作计划（一）加强组织领导和保障。一是局党组全年至少适时召开一次专题会议，研究部署普法工作，解决有关问题。把习近平法治思想作为党委（党组）中心组理论学习的重要内容，推动领导干部发挥普法示范带头作用（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。二是根据省局人员调整情况，适时调整普法工作领导小组、领导小组成员及办公室具体负责人，确保普法工作专人专管（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。三是按照经费管理相关规定，切实保障普法工作所需经费（牵头处室：规财处，责任处室：各处室）。（二）落实普法责任制。一是贯彻落实省法宣办关于印发《2023年贵州省普法依法治理工作要点》的通知（黔法宣办发〔2023〕1号）精神，制定省药品监管局普法依法治理工作要点，做好相关工作（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。二是落实《贵州省药品监管局以案释法工作制度》（黔药监办函〔2019〕37号），继续开设“以案释法”栏目，定期发布“以案释法”案例，年内发布不少于3个典型案例。把热点案事件依法处理的过程变成全民普法公开课，形成系列化、常态化的普法工作模式（牵头处室：法规处，责任处室：各处室、稽查局）。三是把药品安全普法宣传融入到药品监管实践全过程，各业务处室和稽查局坚持在日常监管和执法办案过程中主动加强对管理相对人和企业“两品一械”的法治宣传教育，不断提高法治宣传教育效果（牵头处室：法规处，责任处室：各处室、稽查局）。四是及时总结普法工作的亮点、经验，对普法工作进行阶段性总结（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。五是继续在门户网站开辟法治宣传专栏（专题），年内发布不少于3个执法或普法信息。（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）（三）扎实开展学法用法。一是把习近平法治思想、宪法和党内法规列入局党组中心组学习内容，党组中心组专题学法活动全年开展不少于2次。将民法典纳入党委（党组）理论学习中心组集中学习和本单位、本系统法治培训内容。（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。二是抓好《贵州省药品监督管理局国家工作人员学法用法制度》各项措施的落实，健全完善党组中心组学法和领导干部学法考勤、述法考评、档案记录、情况通报等制度（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。三是定期开展法治培训学法活动，督促各业务处室在开展业务培训时把法治内容融入到培训内容中，保证法治培训课时数量和培训质量（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。四是把尊法学法守法用法情况作为国家工作人员年度考核重要内容，把重大事项依法决策、依法履职等情况纳入领导干部工作实绩的重要内容，实现述职述廉述法“三位一体”考核（牵头处室：人事处，责任处室：各处室）。五是组织局机关工作人员参加国家工作人员学法用法学习和考试，确保参学率、参考率、合格率符合相关要求（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。（四）深入组织法治宣传。一是深入贯彻落实习近平总书记发表的关于纪念现行宪法公布施行四十周年重要署名文章精神，推动宪法宣传教育常态化长效化。抓宪法纪念、宪法宣誓等重点载体，持续深入开展宪法宣传教育。开展2023 年贵州省“宪法宣传周”活动。在司法部门统一安排部署下深入开展“美好生活·民法典相伴”主题宣传活动，突出干部职工民法典教育，提高遇事找法、办事依法的意识和能力。开展第三个“民法典宣传月”活动。（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。二是结合安全用药月系列活动，集中开展好“两品一械”法律法规特别是“两法两条例”的宣传教育，提高全民科学用药、合理用药、安全用药的意识（牵头处室：法规处、办公室，责任处室：各处室）。三是深入宣传与推动高质量发展相关的法律法规，贯彻落实中央和省委农村工作、经济工作会议精神，大力宣传有关平等保护、公平竞争、激发市场主体活力的法律法规，促进企业依法合规经营，促进市场化法治化国际化营商环境建设。（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。四是加强国家安全法治教育，大力宣传总体国家安全观和国家安全相关法律，根据有关部门统一安排下开展“4·15”全民国家安全教育日法治宣传教育，增强全社会国家安全意识和风险防控能力（牵头处室：办公室、法规处，责任处室：各处室）。（五）大力推进法治文化建设。一是贯彻落实《贵州省关于加强社会主义法治文化建设的实施意见》，加强社会主义法治文化阵地建设，因地制宜打造法治文化阵地，推动以宪法、民法典、红色法治文化为主题的阵地建设。做好黔南州药品不良反应与监测中心“国家药品法治宣传教育基地”培育工作（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。二是充分利用局机关法制宣传园地开展普法宣传活动，将法治文化与机关文化融合，打造具有药品监管特色的法治文化阵地。围绕我省药品监管工作大局，深入学习宣传与进入新发展阶段、贯彻新发展理念、构建新发展格局密切相关的法律法规，开展经常性的法律法规宣传教育工作，营造浓厚法治氛围（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。三是充分利用省局网站、微信公众号等网络平台，通过制作普法手册和普法展板等形式，在对外服务窗口、电子屏、宣传栏以及广播、电视等大众媒体开展普法宣传。积极开展送法“进机关、进乡村、进社区、进校园、进企业、进单位、进军营”活动。围绕优化法治营商环境深化“法律进企业”，加强对企业法治文化创建的交流指导，引导企业进一步提高依法经营、依法维权、依法办事、依法管理的能力水平（牵头处室：法规处，责任处室：各处室）。五、责任领导省药品监管局党组书记、局长  王训伟六、责任部门政策法规处七、联系方式联络员：白明洋  政策法规处联系电话：0851-86836338邮箱：1052819906@qq.com相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为指导慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物的科学研发和评价，提供可供参考的技术标准，药审中心组织制定了《慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则国家药监局药审中心2023年4月25日慢性乙型肝炎病毒感染治疗药物临床试验技术指导原则一、概述乙型肝炎病毒（HBV）感染是重要的全球公共卫生问题。尽管我国一般人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）流行率下降至5%-6%，但据此推算仍有约8600万慢性HBV感染者，大量感染者需要药物治疗。慢性乙型肝炎（CHB）临床治疗目标包括：最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎症坏死及肝脏纤维组织增生，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、肝细胞癌（HCC）和其他并发症的发生，改善患者生活质量，延长其生存时间；对适合条件的患者，通过有限疗程治疗，追求临床治愈（或功能性治愈）。CHB新药临床试验的目的是评价其抗病毒疗效，观察其延缓疾病进展和获得临床治愈的有效性及安全性，并判断对疾病转归和结局（如改善/减少肝硬化、肝功能失代偿、HCC以及肝病相关死亡或肝移植）的影响。由于上市前临床试验的周期、受试人群范围和受试者数量存在局限性，在临床试验中通常难以观察到疾病转归和结局等临床终点。因此，应根据CHB的临床治疗原则和新药的作用机制，选择与临床终点最为相关的疗效指标（即与临床终点密切相关的替代指标）作为临床试验的主要评价指标，并确定足够长的试验疗程，以便对新药的疗效和安全性做出客观评价。同时，在进行新机制、新靶点药物临床试验设计时，应重点考虑研究人群、应答指标、主要终点、治疗周期、巩固治疗时间和停药后随访，以及治疗中耐药监测和联合治疗方案等问题。本指导原则主要适用于CHB新药的临床研发，不适用于CHB的辅助治疗和预防用药。应用本指导原则时，还应同时参考药物临床试验质量管理规范、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的认识和观点，不具有强制性法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、临床药理学研究首次人体研究通常建议在健康志愿者中开展，内容包含初步探索安全性和耐受性，以及药代动力学（PK）研究，感染者中进行的Ib期研究还可进行药效动力学（PD）研究。I期研究目的是评价研究药物的人体耐受剂量范围、PK特征以及暴露/效应关系，为后期临床试验给药方案的制定提供依据。由于CHB多需要长期给药，因此，除非受到试验药物毒性或药理作用禁忌的限制，多次给药耐受性试验给药时间应足够长，直至达到稳态，若药物及其代谢物血浓度不能达稳态，则应适当延长。在药物临床开发过程中，申办方应尽早开展相关的临床药理研究（如食物影响研究，药物相互作用研究，肝肾功能损伤的特殊人群研究等），以在III期临床试验中能够正确选择食物条件、明确合并用药注意事项，并酌情考虑纳入肾功能和肝功能异常的患者。随着CHB治疗药物的不断发展，可能需要联合其他药物共同使用以达到治疗目标，申办方应进行评估并在合适的时间开展联合用药间相互作用研究。应在后续探索性和确证性临床试验中开展群体药代动力学分析，以描述已知或新发现的药物相互作用的临床影响，并帮助确定研究药物的给药剂量。健康受试者首次人体试验及其他药代、安全性、生物利用度研究、食物影响研究等，可参照目前已发布的相关共性指导原则实施。三、探索性临床试验探索性临床试验的主要目的是收集新药短期或较长期抗HBV活性的数据并进行初步安全性观察，为疗效确证性试验设计中确定给药剂量和给药方案提供依据，并探索适用人群。该阶段多采用随机对照的试验设计。对照组可根据试验目的不同，选择采用安慰剂对照、不同剂量对照或阳性对照。在适宜的情况下，也可采用适应性设计等新颖研究设计方案，建议事先与监管机构沟通。1.受试者的选择由于HBV感染自然病程和治疗程度的异质性，建议对受试者进行严格筛选，以保证受试者的同质性。早期临床开发阶段应主要集中在无肝硬化的成年慢性乙型肝炎人群：（1）未经治疗的HBeAg阳性或HBeAg阴性的患者，或既往治疗过但已停药且存在病毒血症的患者；（2）或正在接受NAs治疗并获得不同程度病毒学应答的HBeAg阳性或HBeAg阴性的患者。在探索性临床试验中，也可考虑纳入其他有治疗需求的HBV感染临床情形的患者作为研究人群，应说明理由并提前与监管机构进行讨论。2.药代动力学和药效学药代动力学方面，在HBV感染的受试者中进行的试验应评估所有受试者的PK以及药物暴露量（例如Cmin、Cmax及AUC）与病毒学应答及毒性之间的关系。申办方可以在整个研发过程中采用密集采样和稀疏采样相结合的方法来确定研究药物的PK特征。例如，应在单药治疗的早期临床试验阶段进行密集采样，在较长期临床试验（如II/III期临床试验）中采用稀疏点采样，可将稀疏采血与密集采血的PK数据相结合，进行群体PK分析。应收集尽可能多的受试者的多个稀疏PK样本，包括在关键病毒学指标评估时间点的样本，并记录给药时间和血浆采样时间。药效学方面，应根据新药作用机制选择合适的受试者人群、确定相应的药效学指标（HBVDNA或HBsAg或免疫指标等）。多数HBV感染治疗药物需要在患者中进行早期药效学探索；部分免疫调节类药物在健康受试者中可获得药效学指标的数据，如Toll样受体（TLR7和TLR8）激动剂。早期药效试验剂量的选择，通常结合体外药效学、非临床安全性研究和I期临床药代动力学、安全性数据综合考虑，一般应是游离血药浓度达到EC50值的数倍。如果血浆中的总（蛋白结合+游离）药物浓度和游离药物浓度与抗病毒活性无关，申办方可用其他相关组织中的药物浓度为剂量选择提供依据。早期临床试验可进行小样本、短疗程的药效学探索，并进行药动学/药效学评估，以便更全面地了解药物暴露/效应的作用特点，为后续临床试验和临床应用提供指导。药效动力学指标应多点采样。对于生物技术药品，还应关注免疫原性相关检测，如抗药抗体的变化。根据不同的研发阶段和研发目的，申办方可以使用以下两种常用的方法，来描述药物暴露水平与病毒动力学或病毒学抑制之间的关系。这两种方法都允许对相关协变量进行探索：（1）为支持IIb期或III期临床试验的设计，在选择剂量方案时，应考虑采用将药物浓度和病毒动力学联系起来的机理建模方法。该机理模型还应考虑研究药物耐药性的产生和预期患者群体的特征。对于联合治疗，可以把潜在的累加或协同抗病毒效果整合在模型中，以优化剂量组合。（2）病毒学抑制或病毒学失败受试者的比例与暴露量参数之间的关系，可作为药物活性和剂量选择的证据。病毒学失败定义为在药物治疗期间，对于药物依从性良好的患者，经确认，与HBVDNA的最低值相比，HBVDNA上升≥1log10拷贝/mL（或IU/mL）；或在HBVDNA低于LLOQ后又高于LLOQ至少1log10拷贝/mL（或IU/mL）；或连续两次访视HBV DNA从未达到低于LLOQ。暴露量参数例如最低血药浓度与药物浓度—时间曲线下面积等。分析暴露量-效应与安全性之间的关系时，应考虑到由研究药物作用机制引起的目标药效学和脱靶效应，以及在试验用药组发生率更高的那些不良事件。3.疗效终点的选择主要疗效终点的确定取决于新药的作用机制、治疗目标和受试人群。通常对于直接抑制HBV复制的药物，可以考虑纳入初治的受试者，主要终点可选择病毒学终点，评价的时间点为治疗3-6个月，并同时观察血清学、生化学等指标以及药物的安全性。对于以HBsAg消失和/或血清学转换为主要治疗目标的临床试验，可以考虑纳入NAs经治并达到病毒学抑制的受试者，此类患者HBVDNA可能已经低于检测下限，推荐在病毒学抑制的基础上，以HBsAg（IU/mL）的变化作为主要疗效指标，评价时间点可为3-6个月，根据药物机制、药代特性等决定评价时间点，在充分临床前和临床数据的支持下可考虑适当延长治疗时间以观察HBsAg消失和/或血清学转换。对于调节宿主免疫的药物，在探索HBsAg变化的基础上，也可将免疫学指标作为药效学评估指标之一。申办者可在早期试验中进行探索性终点的评估，以收集数据从而支持后期试验中选择合适的终点，特别是在有限疗程临床试验中的评估。例如以下探索性终点：•治疗期间不同时间点HBsAg定量（qHBsAg）变化•HBeAg定量•HBV RNA定量•HBV核心相关抗原（HBcrAg）定量•cccDNA定量•来自整合HBV基因组片段的HBsAg定量•HBsAg-抗HBs免疫复合物定量以探索cccDNA为目的的研究鼓励采用探索性指标。四、确证性临床试验确证性临床试验目的在于确证研究药物对CHB患者的临床获益，为研究药物获得上市许可提供足够的证据。（一）试验设计根据治疗目标可以将CHB治疗新药分为长期治疗抑制病毒药物和有限疗程治疗药物。总体上由于CHB自然病程的异质性，建议进行随机、盲法、对照试验来确定疗效。但长期治疗抑制病毒的新药和有限疗程治疗的新药临床试验，建议采用不同的试验设计：1、长期治疗抑制病毒的新药研发CHB长期治疗抑制病毒的药物，申办方应考虑以下试验设计：（1）一项研究药物与上市药物比较的随机对照优效性（或非劣效性）试验。主要疗效终点应为治疗48周后HBV DNA低于检测下限。合理的对照药物应该是在试验开始时，已经被指南推荐用于CHB的临床一线标准治疗药物。受试者可以是既往未接受过治疗或既往接受过治疗但已停药且能检测到HBVDNA的患者，也可以是正在接受NAs治疗但未获得完全病毒学抑制的患者，可以是HBeAg阳性受试者、HBeAg阴性受试者或两类患者。在评价耐药性屏障较低的研究药物作为单药治疗时，应解决与耐药性相关的潜在问题。对于非劣效设计，需要明确相比已上市药物的优势，并与监管机构讨论确定非劣效界值。（2）一项比较研究药物联合已上市的NAs与NAs单药的“加载（add-on）”随机对照优效性试验。由于目前NAs单药通常能够获得良好的HBVDNA抑制效果，尚不清楚联合用药后多大程度的HBVDNA抑制的数值增量可以预测临床获益，因此建议考虑HBsAg清除率作为替代终点。如拟采用其他替代终点作为临床试验主要终点，应提供其与临床获益相关性的充分依据，并在试验开始前与监管机构进行讨论。2、有限疗程治疗的新药结合受试人群情况，进行CHB有限疗程治疗药物的研发可以考虑以下试验设计：（1）正在接受NAs治疗的病毒学抑制的受试者在接受NAs治疗达到病毒学抑制（HBeAg阳性或HBeAg阴性CHB）的受试者中开展试验，若以停药后HBVDNA持续抑制伴HBsAg清除作为主要疗效终点，可以考虑在NAs作为背景治疗的基础上，以安慰剂为对照的优效性设计。主要疗效终点HBsAg清除和持续HBVDNA抑制应在停药后6个月进行评估，可能还需要进行额外的随访以监测停药后应答的持久性（即，持续HBVDNA抑制和HBsAg清除）。一般来说，停药是指终止所有治疗（即研究药物和NAs治疗）。申办方应明确停药标准，并与监管机构进行沟通。为了证明停药后的持续缓解，申办方应在确证性临床试验期间，系统评估巩固治疗的持续时间，该巩固期定义为达到HBsAg清除后仍需的持续治疗的时间。根据具体研究药物的作用机制、药代特征等因素，巩固期的持续时间可能不同，建议至少24周。申办方可在此基础上对HBsAg清除后不同巩固治疗时长对停药后持久应答的影响进行探索。申办方在研究治疗期结束时，应采用明确的标准停止NAs治疗：（1）各治疗组同等适用；（2）方案中应有明确定义；和（3）标准应严格，如HBsAg清除。预期安慰剂组中应很少有受试者能达到这样的标准。停止NAs治疗的标准应基于临床证据，以确保终止NAs治疗不会对受试者造成安全性风险。如果拟采用生物标志物作为治疗终止的指标，在试验开始之前，申办方应当与监管机构进行讨论。此外，应制定停药后病毒学复发的补救治疗方案，切实保护受试者安全。申办方需在试验开展前应就停药标准及补救治疗方案与监管机构进行讨论。申办方也可以采用停药6个月后HBVDNA抑制情况作为主要终点，通过优效性试验设计对研究药物与NAs的联合方案和NAs单药方案进行比较，在没有HBsAg清除的情况下，评价在有限的疗程结束后，HBVDNA持续抑制的情况。（2）未经治疗，或既往治疗过但已停药且存在病毒血症的受试者对于这部分受试者，可以采用停药后HBVDNA持续抑制伴HBsAg清除这一终点指标，来证明研究药物较阳性对照优效。对于根据现行指南无治疗指征的人群（例如，处于免疫耐受期的受试者），亦可使用上述终点指标来证明研究药物较安慰剂对照优效。在一些试验设计方案中，可在试验完成前，根据预先规定的期中分析结果，将安慰剂组的受试者转入活性研究药物组。申办方应前瞻性计划这些分析，并应在试验入组前与监管机构讨论。3、新药联合用药的研发两种以上新药联合用药的临床研发，通常将根据既往研究证明的联合用药和新药单药的作用、新药单药治疗和NAs单药治疗组设计的可行性以及其他因素，视具体情况确定相应III期研究设计。例如：（1）如果综合非临床体内外研究和I期、II期试验的数据可以充分证明每种新药对联合用药的影响，则在NAs为背景治疗的基础上，III期临床试验中对比联合用药与安慰剂即足以确定有效性。（2）如果非临床体内外研究和I期、II期试验的数据不能充分证明联合用药中每种新药的影响，但能提供充分证据证明联合用药优于一种药物单独给药，则可能需要对联合用药及某个单药与安慰剂进行比较，以证明两新药均对联合用药的活性有影响。I/II期试验中产生的非预期毒性（例如观察到的严重不良事件发生率高于预期发生率）是联合用药研发和开展III期试验存在的潜在问题，需要进行充分的获益-风险评估。可能需要开展其他研究，明确非预期毒性的来源并探索合适的给药方案，以在启动III期试验之前确定联合用药的适当剂量和频率。应在II期试验结束后与监管机构就III期试验设计的细节进行讨论。（二）入组人群在新药临床试验中，应根据拟开发的适应症，对临床治疗的目标人群进行明确定义，并以此清晰定义入排标准，从而保证受试人群尽可能接近临床治疗目标人群。CHB的疾病定义、诊断标准应符合当前学术界共识。主要入选标准如下（符合两个标准之一的患者可以入组）：（1）HBsAg或HBVDNA阳性至少6个月或肝组织活检结果显示慢性HBV感染。（2）HBsAg阳性，伴抗HBV核心抗原IgM抗体（抗-HBcIgM）阴性（需明确抗-HBcIgM检测试剂盒的种类或滴度水平）。在具体制定受试者选择标准时，建议还要综合考虑病毒学、血清学、生化学和组织学等因素。对于以HBsAg转阴为主要终点的临床试验，应明确说明允许纳入的HBsAg最低水平、最高水平和分层界值。应根据临床评估或既往肝活检结果（如有）记录入组时是否存在肝硬化。由于使用无创方法诊断肝硬化的标准尚未完全明确（特别是在病毒学抑制的患者中），因此在试验方案中，如使用无创方法判断是否存在肝硬化，应有文献支持，给出这些方法的特点、灵敏度和特异度。申办方应考虑在几类重要的CHB亚组中评估药物疗效，包括但不限于：（1）HBeAg阳性和HBeAg阴性受试者；（2）肝硬化受试者；（3）失代偿期肝硬化受试者。（三）随机化、分层和设盲随机、盲法试验可以有效减少临床试验的潜在偏倚。如果在某试验中纳入多个患者人群，则申办方应考虑基于不同基线指标（如HBsAg水平、HBeAg状态、HBVDNA水平、HBV基因型、或是否存在肝硬化、性别或既往治疗史等）进行分层随机化，并保证每层有足够的受试者，以提供足够有效的数据。临床试验的盲法设计建议参考《药物临床试验盲法指导原则》。（四）给药方案“概念验证”和剂量探索阶段抗病毒活性试验的结果可用于指导后续试验中的剂量选择。鼓励申办方使用各种定量临床药理学方法，利用暴露量和药效学评估的全部可用信息，如评估靶点结合、HBsAg下降、HBVDNA下降、HBVRNA下降和HBcrAg下降等生物标志物的变化，选择III期试验的剂量。（五）疗效终点及评价时间确证性临床试验主要终点的设定取决于新药的治疗目标，指标检测的方法学应经过验证，并统一在中心实验室进行检测。1、主要终点CHB治疗新药的确证性临床试验可根据新药作用机制和治疗目标选择下列指标之一作为主要疗效终点：（1）对于长期治疗抑制病毒为目标的新药确证性临床试验：•单药试验为治疗48周后HBV DNA抑制；•添加治疗试验通常可考虑HBsAg清除率，建议至少治疗48周；（2）对于有限疗程的新药确证性临床试验：•有限疗程结束后，停止所有治疗药物6个月或更长时间HBV DNA的持续抑制；•有限疗程结束后，停止所有治疗药物6个月或更长时间HBVDNA的持续抑制，伴HBsAg清除（

近期，海南省药监局对普通化妆品备案资料存在的问题进行梳理，现将普通化妆品备案每项资料需注意的事项分期公布，给予普通化妆品备案人撰写备案资料提供参考:化妆品注册备案信息表应当在线逐项填写，填写后下载打印盖备案人公章后扫描为PDF格式电子版后上传。填写注意事项:(一)产品中文名称应当符合化妆品标签管理相关规定，不得有禁用词、不应有涉医疗、治疗相关词语。(二)应当按照《化妆品分类规则与分类目录》的规定，确定产品类别以及相应的产品分类编码。1.选择的化妆品分类编码中有字母的，应当按特殊化妆品申报。2.同一产品宣称多个功效的，应选择所有功效分类编码，不得漏选、错选。其中产品名称或产品标签上宣称的功效，应当全部在功效分类编码中选择。常见问题：产品名称中含“润泽”，在功效中未选择“保湿”的功效编码；产品名称为“滋养洗发水”，在功效选择中只选择“清洁”功效，未选择“滋养”功效；产品宣称“使皮肤更有弹性”，未选择“紧致”功效等。儿童和婴幼儿类产品功效超出指定范围。如：3岁以下婴幼儿产品功效宣称仅限于清洁、保湿、护发、防晒、舒缓、爽身。3.作用部位选择要准确。常见问题：产品宣称可用于面部和颈部的，仅选择面部，未选择躯干。4.应当根据产品使用对象，准确选择使用人群，如婴幼儿、儿童，选择孕妇的的不得作为普通化妆品申报。若宣称全家均可使用，使用人群应当选择“儿童”；若产品宣称3岁以下婴幼儿可以使用，应当选择“婴幼儿”，不应仅选择“儿童”。5.使用方法同时包含淋洗和驻留的，应当按驻留类选择对应序号。6.产品剂型选择。面膜贴类面膜剂型选择“液体”和“贴、膜、含基材”；冻干粉选择“液体”和冻干；不含推进剂的喷雾产品应当选择喷雾剂，含推进剂的产品应当选择“气雾剂”。(三)产品注销后重新备案产品，应当提交注销后重新备案的原因等相关说明。产品变更的，应当在相关说明中，详细列明变更部分的内容。(四)委托境内生产企业生产的化妆品，应当选择已开通用户权限的生产企业进行关联，经生产企业确认后提交注册申请或者办理备案。(五)需进行人体安全试用试验的，应当填写人体检验报告编号。(六)未使用新原料的，在是否使用新原料栏目中无需填写，不得在对应栏目中加注空格、“/”等。(七)产品既作为单品销售，也在作为套装销售的应勾选套装产品。(八)仔细检查申请表备案人信息和生产信息是否与产品标签标注的信息的一致。供稿单位：化妆品处相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据药品不良反应评估结果，为进一步保障公众用药安全，国家药品监督管理局决定对三磷酸腺苷二钠制剂（包括注射用三磷酸腺苷二钠、三磷酸腺苷二钠注射液、三磷酸腺苷二钠片和三磷酸腺苷二钠肠溶胶囊）说明书内容进行统一修订。现将有关事项公告如下：一、上述药品的上市许可持有人均应依据《药品注册管理办法》等有关规定，按照三磷酸腺苷二钠注射剂/口服制剂说明书修订要求（见附件1、2），于2023年7月20日前报省级药品监督管理部门备案。修订内容涉及药品标签的，应当一并进行修订，说明书及标签其他内容应当与原批准内容一致。在备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。药品上市许可持有人应当在备案后9个月内对已出厂的药品说明书及标签予以更换。二、药品上市许可持有人应当对新增不良反应发生机制开展深入研究，采取有效措施做好药品使用和安全性问题的宣传培训，指导医师、药师合理用药。三、临床医师、药师应当仔细阅读上述药品说明书的修订内容，在选择用药时，应当根据新修订说明书进行充分的获益/风险分析。四、患者用药前应当仔细阅读药品说明书，使用处方药的，应严格遵医嘱用药。五、省级药品监督管理部门应当督促行政区域内上述药品的药品上市许可持有人按要求做好相应说明书修订和标签、说明书更换工作，对违法违规行为依法严厉查处。特此公告。附件：1.三磷酸腺苷二钠注射剂说明书修订要求2.三磷酸腺苷二钠口服制剂说明书修订要求国家药监局2023年4月21日附件1三磷酸腺苷二钠注射剂说明书修订要求一、【不良反应】项下应包含以下内容上市后监测到三磷酸腺苷二钠注射剂以下不良反应/事件（这些不良反应/事件来自于无法确定样本量的自发报告，难以准确估计其发生频率）：1.全身反应：畏寒、发热、乏力、多汗、胸部不适。2.皮肤及皮下组织：皮疹、瘙痒、荨麻疹、红斑。3.神经系统：头晕、头痛、震颤、抽动、感觉减退。4.胃肠系统：恶心、呕吐、腹痛。5.呼吸系统：呼吸困难、呼吸急促、窒息感、咳嗽。6.心血管系统：心悸、心房扑动、心动过缓。7.免疫系统：过敏性休克、类过敏反应、超敏反应。8.其他：潮红、发绀、苍白。二、【注意事项】项下应包括以下内容上市后监测到本品有过敏性休克的不良反应报告，建议在有抢救条件的医疗机构使用，用药前应仔细询问患者用药史和过敏史，用药过程中注意观察，一旦出现皮疹、瘙痒、呼吸困难、血压下降等症状和体征，应立即停药并及时治疗。附件2三磷酸腺苷二钠口服制剂说明书修订要求【不良反应】项下应包含以下内容：上市后监测到三磷酸腺苷二钠口服制剂以下不良反应/事件（这些不良反应/事件来自于无法确定样本量的自发报告，难以准确估计其发生频率）：1.胃肠系统：恶心、呕吐、腹痛、腹泻。2.神经系统：头晕、头痛。3.皮肤及皮下组织：皮疹、瘙痒。4.其他：心悸、胸部不适、乏力。（注：如原批准说明书的安全性内容较本修订要求内容更全面或更严格的，应保留原批准内容。说明书其他内容如与上述修订要求不一致的，应当一并进行修订。）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为指导和规范肿瘤主动免疫治疗产品临床试验，提供可参考的技术规范，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年4月25日肿瘤主动免疫治疗产品临床试验技术指导原则（试行）一、概述（一）前言肿瘤主动免疫治疗产品是指通过诱导或增强机体针对肿瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到抑制或杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶或癌前病变，以及建立持久的抗肿瘤记忆等治疗目的一类产品，通常也称为“肿瘤治疗性疫苗”。肿瘤主动免疫治疗有多种技术路线，靶向抗原类型包括肿瘤特异性抗原（TumorSpecificAntigen，TSA）、肿瘤相关抗原（Tumor-Associated Antigen，TAA）或者有助于肿瘤治疗的其他抗原，根据抗原表达和递呈方式的不同，肿瘤主动免疫治疗产品包括但不限于细胞载体产品、病毒载体产品、蛋白/多肽、核酸等类型。大多数肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制是通过抗原呈递细胞（Antigen-PresentingCells，APC）将抗原加工并呈递给T细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性T细胞反应，尤其是细胞毒性T细胞反应，以攻击肿瘤细胞。此外，T细胞还可以辅助B细胞产生特异性抗体杀伤肿瘤细胞。T细胞和B细胞激活后还会产生抗原特异性免疫记忆细胞，并维持较长时间的免疫记忆反应。由于抗原在体内的加工递呈、淋巴细胞活化以及肿瘤细胞的杀伤等过程需要较长时间。因此，肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比，存在诸多不同的考虑。（二）目的和适用范围本指导原则旨在为按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规开展肿瘤主动免疫治疗产品的研发和注册申报的申办者提供关于早期探索性临床试验及确证性临床试验的研究建议，不具有强制性的法律约束力。对于肿瘤治疗性产品临床试验需要遵从的一般原则以及与其他指导原则的重复内容在本指导原则中不再赘述。本指南不适用于预防和治疗传染病的疫苗、诱导或增强非特异性免疫反应的产品、预防或降低无既往同种肿瘤病史患者的肿瘤发病率的产品以及直接靶向杀伤肿瘤细胞的过继性免疫治疗产品（如T细胞或NK细胞产品）。随着肿瘤免疫治疗的发展、认知深入和经验积累，本指导原则涉及的建议或推荐将不断完善与更新。申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则，并建议及时与药审中心就肿瘤主动免疫治疗产品临床试验的具体设计和细节进行沟通。二、临床试验设计肿瘤主动免疫治疗产品的早期探索性临床试验的研究目的是确定最佳免疫剂量、免疫方式以及免疫程序，收集安全性数据，探索潜在的生物学活性和临床疗效。而确证性临床试验的研究目的在于进一步验证产品在特定人群中的有效性和安全性，为获得上市许可提供足够的证据。（一）一般考虑1．受试者人群肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制涉及抗原的加工和呈递、淋巴细胞活化以及肿瘤细胞杀伤等一系列过程，需要一定时间才能够建立起有效的抗肿瘤免疫应答，其生物学活性和临床疗效也依赖于患者自身的免疫功能状态。因此，肿瘤主动免疫治疗产品应在适合其治疗特点的患者人群中开展临床试验。晚期复发或转移性疾病的患者通常接受过多种癌症治疗（例如，化疗、放疗、靶向治疗和/或免疫治疗等），这些疗法可能影响患者免疫系统功能，从而影响患者对肿瘤主动免疫治疗产品的潜在反应。同时，短期内肿瘤快速进展的患者可能因早期进展退出试验，导致没有足够时间评估肿瘤主动免疫治疗产品的生物学活性或临床疗效。如选择肿瘤负荷较小或者无残留病灶的患者为受试人群虽可提供足够的观察和评价时间，但该人群可能需要较长的随访时间以记录疾病进展或复发证据，进而增加受试者人数并延长评价时间。因此，申办者需综合产品作用特点、疾病负担和病情进展情况、未满足的临床需求和现有治疗选择等多种因素，权衡在不同肿瘤分期或肿瘤负荷的患者中开展临床试验的利弊。由于免疫应答的特异性，大多数肿瘤主动免疫治疗产品的临床目标人群需要考虑靶抗原的表达情况。根据靶抗原类型和种类的不同，申办者可能在早期探索性临床试验中纳入多个瘤种的受试人群以期获得更多的数据，寻找有效的目标人群。但是，不同瘤种的临床进展和既往治疗差异可能影响患者对肿瘤主动免疫治疗产品的潜在反应，使其生物学活性或临床疗效的评价更加复杂。对基于生物信息学分析的个体化产品、或利用患者自身组织或细胞制成的主动免疫治疗产品来说，每个患者的遗传背景和肿瘤组织学都不同，导致产品制剂不同，在异质性患者群体中分析临床试验结果可能格外困难。因此，在肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验中选择患者群体时，应仔细考虑患者群体的异质性对试验设计和评价的影响。2．免疫原性免疫原性是肿瘤主动免疫治疗产品研发各个阶段及安全性和疗效评价时需要关注的重要指标之一。在早期探索性临床试验中，免疫原性检测可以评估肿瘤主动免疫治疗产品是否诱导预期的免疫反应，探索可能影响研究结果的免疫相关因素，帮助后续临床试验设计合理的剂量和免疫程序。在确证性临床试验中，可以提供免疫反应类型、程度和持续时间以及与临床疗效的相关性等数据。对于多种抗原组分的肿瘤主动免疫治疗产品来说，抗肿瘤免疫反应可能涉及多种组分，需要多种检测分析来识别和检测免疫反应的不同组分。常见的检测方法有抗体检测、细胞因子检测、四聚体检测、酶联免疫斑点检测和流式细胞术等。关于免疫原性检测方法设计建议关注以下要点：●临床方案中应对免疫原性检测关键参数进行描述并标准化，以便于比较不同实验室或临床中心之间的检测结果，如检测条件、灵敏度和特异度，阳性和阴性对照（质控品）、免疫应答阳性的判断标准（cut-off值）等，建立中心实验室可能有助于提高检测结果的一致性。●在受试者可承受的合理范围采集足够多的生物样本量以备重复检测。●设计合理的采样时间点，应满足肿瘤主动免疫治疗产品免疫应答强度、变化趋势和维持时间等的评估要求。●针对诱导的免疫应答类型（体液免疫或细胞免疫）选择合适的检测方法，建议使用至少两种免疫学检测方法来评估抗肿瘤免疫反应。●建立的检测方法应经过验证，以确保方法的有效性和数据的可靠性。肿瘤主动免疫治疗产品的某一或多种抗原组分可能缺少商业化的检测试剂，建议申办者尽早研发相关组分的免疫原性检测方法，鼓励申办者与药审中心就相关技术问题进行沟通。3．佐剂或免疫增强药物肿瘤主动免疫治疗产品可能包含佐剂成分，或使用免疫增强药物（如细胞因子）来增强针对抗原的特异性免疫反应。在开展肿瘤主动免疫治疗产品联合佐剂给药的临床试验前，申办者应在非临床研究中对其作用原理、安全性及佐剂效应进行详细的研究，评估单独佐剂和临床试验用产品-佐剂组合的潜在毒性，以提供佐剂选择的剂量依据。对于尚无人体安全性数据的新佐剂，或者使用剂量或给药频率明显超出常用范围的免疫增强药物来说，有必要在早期探索性临床试验中评估其安全性和使用合理性。此外，佐剂或免疫增强药物诱导的非特异性免疫刺激作用可能产生独立于抗原特异性免疫反应的抗肿瘤活性，临床试验中应通过合理的研究设计，来确认抗原的生物学活性或临床疗效。4．疾病快速进展或复发在肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验中，由于肿瘤特异性免疫反应诱导所需时间相对较长，可能出现疾病进展早于产品起效时间的情况。如果在这种情况下提前中止试验，可能使本可获得缓解或延长生存的患者过早停止治疗。申办者应在试验设计时考虑到这种情况，在最大程度有利于患者的前提下，综合患者的临床表现来决定是否继续接受治疗，可考虑在方案中预先规定患者出现进展后继续接受治疗的条件，并在临床试验过程中进一步完善。如果综合评估认为仍有必要继续治疗，知情同意书中应充分告知受试者预期可能出现的风险和其他替代治疗方案等。5．联合治疗、伴随治疗和后续治疗不同机制、不同靶点的药物联合治疗是提高疗效和克服耐药的途径之一。受试者参加肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验时，可能在研究期间接受针对靶适应症的伴随治疗或联合治疗（例如化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等），或在出现疾病进展或复发后接受后续治疗，这些治疗可能影响肿瘤主动免疫治疗产品的生物学活性或临床疗效。因此，申办者在肿瘤主动免疫治疗产品的整体临床研发计划中有必要纳入针对伴随或后续治疗的相关考虑，提供使用联合治疗的理由和依据，针对联合治疗制定临床试验期间的风险控制计划，及时更新研究者手册等进行风险管理。在临床设计中需综合评估这些疗法的给药剂量、给药时间和给药顺序对主动免疫治疗产品生物学活性和安全性风险的影响，在非临床研究中对联合治疗的时间和顺序进行探索可能有助于指导临床设计和研发。通常来说，肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验中使用的联合治疗应有助于增强肿瘤特异性免疫反应，如果伴随治疗通过非免疫机制产生抗肿瘤反应，早期探索性临床试验至少应该确定伴随治疗不会降低主动免疫治疗产品诱导的特异性免疫反应，并在后续确证性临床试验中确定主动免疫治疗产品与伴随治疗的联合使用是否优于独立使用时的抗肿瘤活性和临床获益。肿瘤主动免疫治疗产品诱导的持续性免疫反应可能影响后续治疗的疗效和安全性，因此，申办者在临床试验期间有必要记录后续治疗的剂量、给药时间和治疗反应，以分析肿瘤主动免疫治疗产品对后续治疗的影响。6．个体化肿瘤主动免疫治疗产品的特殊考虑部分基于肿瘤新生抗原的主动免疫治疗产品需要采集患者自身肿瘤组织，经过高通量测序技术和/或多肽检测技术筛选出特有的个体化肿瘤新生抗原，进一步制备成mRNA、多肽或者经过抗原负载的树突状细胞等制剂形式。这一类产品的抗原筛选主要依赖于计算机软件算法，故抗原预测和筛选软件应综合评估肿瘤新生抗原诱导特异性抗肿瘤免疫反应的能力，包括但不限于肿瘤基因组突变、基因表达量、人类白细胞抗原（HumanLeukocyteAntigen，HLA）基因型别、HLA杂合丢失、抗原亲和力预测、突变抗原与正常蛋白质组序列对比等多种分析。（二）早期探索性临床试验早期探索性临床试验的主要研究目的包括观察安全性、确定剂量和免疫程序、通过生物学活性或者临床疗效来初步确认产品的治疗潜力等。1．起始剂量和免疫程序肿瘤主动免疫治疗产品临床试验中的起始剂量以及免疫程序应参考该产品的非临床研究和/或同类产品的已知人体研究数据。申办者应尽可能在非临床研究中验证肿瘤主动免疫治疗产品的可行性，评估体内活性和免疫反应动力学等，为确定临床起始剂量和起始免疫程序提供合理依据。如拟在临床试验中探索加强或维持接种治疗的持久性免疫应答及临床疗效，也建议在非临床研究中评估免疫程序的合理性。不同肿瘤主动免疫治疗产品的作用机制和体内活性特点差别较大，非临床研究与临床实际剂量和给药程序的相关性缺少普遍适用的估算标准，鼓励申办者就具体产品的临床拟定起始剂量和免疫程序等与药审中心沟通，并提供支持性科学数据。2．剂量递增首次人体试验时，建议采用抗肿瘤药物常规I期临床试验的队列设计，队列人数可以根据产品的潜在风险、体内生物学活性的变异程度等因素进行考虑。申办者可以采用标准“3+3”等常见队列设计，对于某些安全性风险较低的肿瘤主动免疫治疗产品，还可能采用加速滴定或连续性评估等其他剂量递增方案。在开展下一个队列的试验研究之前，应对已完成的每个队列的安全性进行评价，在此基础上评估并按照方案设计调整后续队列的免疫剂量和程序。申办者应在试验方案中明确接种剂量和程序的调整方式，也可能根据已完成队列的生物学活性检测结果（如免疫应答的强度和持续时间等）调整后续队列的剂量和程序。无论采用何种剂量递增方案，申办者都应在试验方案中明确剂量限制性毒性（Dose Limiting Toxicity，DLT）定义、受试者停止治疗的标准以及试验中止规则等，以确保受试者的安全。肿瘤主动免疫治疗产品具有主动免疫治疗的特点，其剂量和体内生物学效应往往不呈线性关系，临床试验也可能无法确定最大耐受剂量（MaximumToleratedDose，MTD）。由于患者群体的异质性，早期探索性临床试验也可能无法确定最佳给药剂量，而是寻找最佳剂量范围，并获得关键数据。申办者在剂量递增过程中应谨慎评估接种剂量和接种程序与主动免疫治疗产品体内生物学活性及毒性之间的相关性，确定剂量探索的终点参数（如毒性反应、生物学活性或临床终点），明确后续临床试验选择接种剂量和程序的标准。如肿瘤主动免疫治疗产品拟与其他抗肿瘤治疗药物联合给药，应根据伴随治疗药物的安全性特征选择合适的起始剂量和剂量递增策略，探索联合治疗的合理剂量和程序。3．安全性观察和评价肿瘤主动免疫治疗产品的安全性风险包括与肿瘤抗原以及佐剂等成分直接相关的毒性，以及产品接种后的免疫应答引起的免疫相关毒性反应，两者的发生和持续时间、临床表现、严重程度、剂量-毒性关系、处理方法和预后等可能有明显区别。申办者应针对产品特点和作用机制，在临床试验中对其安全性风险进行充分的监测和评估，评估策略可能包括但不限于：●参照抗肿瘤治疗药物临床试验的一般性要求按照最新常见毒性反应标准（NCI CTCAE），针对重要组织器官和生理功能指标，进行系统的安全性观察和监测；●根据非临床研究的毒性反应、靶抗原的体内分布和生理作用、与无关抗原的交叉反应等预测肿瘤主动免疫治疗产品可能引起的特异性毒性反应（例如，免疫治疗相关毒性反应），在试验过程中监测相关风险；●针对临床试验中出现的非预期毒性反应，及时采集患者的血清或其它生物样本，深入研究分析毒性反应的原因和发生机制；●注射部位（局部）不良事件可参照《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》进行分级；l对于存在基因组整合风险的肿瘤主动免疫治疗产品，需要根据产品自身风险特征评估是否需要开展长期随访研究。4．药代动力学主动免疫治疗产品的体内代谢通常难以进行可靠的检测，但如果肿瘤主动免疫治疗产品在体内产生可检测的活性产物（如表达细胞因子），且活性产物表达水平的变化可能具有临床意义，则有必要制定药代动力学（Pharmacokinetics，PK）研究计划。因此，PK研究应视肿瘤主动免疫治疗产品的具体类型而定，建议申办者根据自身产品的特性和作用机制进行相关的研究，鼓励与药审中心就具体产品的研究要求进行沟通，并提供相关科学依据。5．生物学活性和临床疗效生物学活性通常包括肿瘤主动免疫治疗产品引起的免疫应答反应或者对肿瘤产生的生物学影响，生物学活性终点可能包括针对靶抗原的细胞或体液免疫反应、肿瘤分子生物学或细胞遗传学应答等。临床疗效通常包括肿瘤病灶退缩、减少复发或延缓进展速度，延长患者生存时间等。尽管临床疗效不是早期临床试验的主要探索目的，但通过临床疗效的初步观察有助于发现适宜的患者人群。鼓励申办者在早期临床试验中探索可能的生物学活性标志物，通过前瞻性或回顾性研究评估生物学活性标志物与临床疗效的相关性，探索标志物的疗效预测或预后价值，为关键确证性临床试验的人群选择、分层因素、安全性风险控制等试验设计提供依据。如果临床试验中将靶抗原表达是否阳性或表达阈值作为筛选受试者或评估临床疗效的标准之一，申办者应通过早期探索性临床试验明确靶抗原的测定方法和判断标准、伴随诊断试剂的选择等，确保不同实验室或临床中心间检测结果的一致性，降低因检测结果差异造成的患者异质性。必要时可参照国家药品监督管理局发布的相关技术指导原则开展抗肿瘤药物伴随诊断试剂的研发。（三）确证性临床试验确证性临床试验的研究目的是明确肿瘤主动免疫治疗产品在靶适应症人群中的有效性和安全性，为产品上市提供关键支持性证据。1．试验设计单臂研究和随机对照研究是抗肿瘤治疗药物的确证性临床试验中经常采用的试验设计，在设计肿瘤主动免疫治疗产品的确证性临床试验时，应考虑单臂与随机对照设计的适用性。单臂研究通常用于评估肿瘤治疗药物引起的肿瘤缓解，与传统肿瘤治疗药物相比，肿瘤主动免疫治疗产品可能难以观察与肿瘤病灶缩小或消退有关的肿瘤缓解活性。同时，由于单臂研究的设计和评价需依赖外部或历史对照，受历史人群选择偏差或护理和治疗进展等多种因素的影响，单臂研究可能难以准确评估研究药物对总生存期（OverallSurvival，OS）或疾病无进展生存期（Progression-FreeSurvival，PFS）、无病生存期（Disease-FreeSurvival，DFS）或事件发生终点的治疗效果。此外，单臂研究通常适用于缺乏有效治疗手段的晚期恶性肿瘤患者，这类患者往往接受过多种影响免疫功能的抗肿瘤治疗，可能不是肿瘤主动免疫治疗产品的适宜患者人群。如果肿瘤主动免疫治疗产品在肿瘤负荷较小或没有残留病灶的患者中开展确证性临床试验，患者在试验过程中可能接受的伴随治疗或后续治疗都可能对疗效评估产生影响。综上所述，单臂研究可能无法提供可靠的抗肿瘤活性数据来评估肿瘤主动免疫治疗产品的临床获益。随机对照研究相对于单臂研究，可以避免在试验结果分析中可能产生的偏差以及伴随或后续治疗等影响因素对试验结果分析产生的混淆，提供更加可靠的临床试验数据以证实试验药物的临床获益风险特征。在随机对照研究中，推荐采用优效性设计来证明肿瘤主动免疫治疗产品对主要临床终点的治疗效果，临床获益应在患者人群现有可用治疗方案的基础上评估。申办者应根据拟治疗的适应症和受试者人群选择符合伦理且合理的对照，如标准治疗或最佳支持治疗。受试者、研究者和评估者的盲法有助于降低临床试验的偏倚风险，当肿瘤主动免疫治疗产品的制备特点、给药方式等可能难以对受试者或研究者设盲时，申办者可能需要改进临床试验的管理，包括优化试验药物和研究人员管理、采用客观指标评估产品活性、由独立第三方对主要临床终点进行评估等。从早期探索性临床试验到后期确证性临床试验的研究过程中，申办者可能采用前瞻性、适时递进的适应性临床试验设计，在达到预先设定的转换点时，从Ⅱ期过渡到Ⅲ期临床试验。适应性设计的转换点通常需要事先明确界定，合适的转换点对于筛选确证性临床试验的合适患者人群、确定或调整疗效预期和统计假设等非常重要。由于肿瘤主动免疫治疗产品的生物学活性终点与临床疗效终点的相关性评价或预测价值存在较高的不确定性，因此，申办者设计适应性研究时应谨慎评估转换点评价指标的合理性。早期探索性临床试验中纳入临床疗效观察终点，开展全面充分的生物学或免疫应答活性监测，并深入评估临床疗效与生物学或免疫应答活性的相关性，可能有助于适应性研究的设计和转换点选择。申办者可参考适应性设计的相关技术指导原则，鼓励在适应性研究开始前或临床试验过程中与药品审评中心就试验设计的具体细节进行沟通。2．临床疗效终点总生存生存获益是肿瘤治疗药物临床疗效评价的金指标。生存获益（如OS）作为主要终点指标时，需要在合理的随访时间与最可能产生免疫应答的适宜患者人群之间进行权衡。肿瘤主动免疫治疗产品的临床试验中，后续治疗可能对受试者的总生存产生影响，因此，当采用OS作为主要终点时，应考虑将后续治疗的选择和治疗周期等纳入有效性分析时的分层因素，预先制定敏感性分析，避免后续治疗不平衡影响临床试验结果的评价。基于事件发生时间（TimetoEvents,TTE）的其他临床终点延迟肿瘤复发或者进展有助于改善生存或者其它临床获益。基于事件发生时间（TTE）的其他临床终点如无病生存期（DFS）及晚期和转移患者的无进展生存期（PFS）等是肿瘤治疗临床获益的常见替代指标。肿瘤主动免疫治疗产品引起的免疫应答转化为可观察到的临床疗效需要一定时间，为避免可能获益的患者未接受足够的治疗时间就因早期进展或复发等原因提前终止治疗，可能有必要根据具体产品的活性特点对传统的TTE终点定义进行合理调整。定义调整应最大程度地保护患者利益，谨慎权衡肿瘤进展风险与免疫应答转化为临床疗效的时间，还应考虑患者人群对其它可用治疗方法的适用性和可获得性。建议申办者就具体产品临床试验中TTE定义的调整与药品审评中心进行沟通，并提供支持性研究数据。肿瘤缓解与传统抗肿瘤治疗药物相比，肿瘤病灶缩小或消退等肿瘤缓解指标对评价主动免疫治疗产品的临床疗效的意义有限。由于主动免疫治疗产品延迟作用的特点，肿瘤可能在早期进展后出现缩小，因此需要对肿瘤缓解的评估方法进行合理调整，如采用实体肿瘤免疫治疗疗效评价标准（iRECIST）等进行评估。生物学活性指标生物学活性指标可以作为确证性临床试验中验证主动免疫治疗产品临床疗效的重要辅助指标，进一步确认临床疗效与生物学活性之间的关联性。不同产品类型和患者人群中的生物学活性指标可能有明显差异，但通常包括与疾病本身相关的指标（如肿瘤缓解相关的分子或遗传学指标）和与治疗干预而非疾病本身相关的指标（如细胞或体液免疫应答指标），与前者相比，后者与临床疗效之间的相关性验证和评价可能更加复杂。3．安全性早期探索性临床试验的受试者规模有限，而且免疫治疗相关毒性的个体差异较大，安全性风险暴露的往往不够充分。在确证性临床试验中需要更深入地观察肿瘤主动免疫治疗产品的安全性风险。由于免疫应答反应的持久性，肿瘤主动免疫治疗产品诱发的免疫毒性相较于其他肿瘤免疫治疗药物可能更难以处置，因此，申办者应在临床研发期间持续收集肿瘤主动免疫治疗产品的不良事件并分析产生原因，及时完善风险控制措施或修订入组标准等，保护受试者参与临床试验的安全性。4．个性化或自体主动免疫治疗产品的特殊考虑个性化或自体主动免疫治疗产品的制备时间较长，受试者可能在等待治疗期间出现疾病复发或进展。对于自体来源的主动免疫治疗产品，由于各种来源材料和/或制造原因，少数受试者还可能因生产失败无法接受治疗。因此，申办者应尽量在确证性临床试验开始之前，完成生产工艺的优化，提高受试者按预定计划接受治疗的比例。此外，对于个性化主动免疫治疗产品，不同患者的抗原成分及治疗靶点可能存在差别，早期探索性临床试验可能无法准确估计患者个体差异对产品生物学活性和临床疗效的影响程度，需要仔细评估早期探索性临床试验的参考价值，并在设计确证性临床试验时充分考虑个体差异因素的影响。三、参考文献[1] U.S. FDA.ClinicalConsiderationsforTherapeuticCancerVaccines.2011[2]HoosA,ParmianiG,HegeK,etal.A clinical developmentparadigm forcancer vaccines and related biologics. JImmunother. 2007; 30(1):1-15.[3]国家药品监督管理局药品审评中心，免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行），2021[4] 国家药品监督管理局药品审评中心，抗肿瘤药物临 床试验技术指导原则，2012[5] 国家药品监督管理局药品审评中心，药物免疫原性 研究技术指导原则，2021[6] 国家药品监督管理局药品审评中心，抗肿瘤药联合 治疗临床试验技术指导原则，2020[7] 国家药品监督管理局药品审评中心，药物临床试验 适应性设计指导原则（试行），2021[8] 国家药品监督管理局药品审评中心，抗肿瘤药物临 床试验终点技术指导原则.2012相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》(2023年第15号）规定，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心组织起草了《药物非临床研究质量管理规范认证检查要点和判定原则（征求意见稿）》（附件1），现向社会公开征求意见。请填写意见反馈表（附件2），于2023年5月26日前反馈至电子邮箱：gengdeyu@cfdi.org.cn，邮件主题请注明“GLP认证检查要点和判定原则意见反馈”。附件：1、药物非临床研究质量管理规范认证检查要点和判定原则（征求意见稿）2、反馈意见表国家药品监督管理局食品药品审核查验中心2023年4月26日药物非临床研究质量管理规范认证检查要点和判定原则（征求意见稿）为规范药物非临床研究质量管理规范（GLP）认证现场检查工作，提高检查质量，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药物非临床研究质量管理规范》和《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》等相关法律法规，制定《药物非临床研究质量管理规范认证检查要点和判定原则》。一、目的通过对GLP认证申请机构（以下简称申请机构）的组织机构与人员、质量保证、设施、实验系统、仪器设备和实验材料、受试物和对照品、标准操作规程（SOP）、研究工作的实施、资料档案、计算机化系统等方面进行现场检查，评价机构运行管理和研究项目实施是否符合GLP要求。二、适用范围1. 本检查要点和判定原则适用于由国家药品监督管理局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）组织实施的GLP认证现场检查和GLP监督现场检查。2.省级药品监督管理局开展日常监督检查可参照本检查要点和判定原则。3. 根据机构申请类别和监督检查重点，可适用相应部分的检查要点。三、检查要点（一）组织机构和人员确认申请机构建有完善的组织管理体系，有足够的具有资质且经过培训的人员并在工作中遵守GLP要求。该部分检查要点包括但不限于：1. 机构建有完善的组织管理体系，配备机构负责人（FM）、质量保证部门（QAU）和相应的工作人员，部门设置合理、人员职责分工明确。2. 机构具有与所开展药物非临床安全性评价研究（以下简称研究）相匹配的工作人员；工作人员具备与其岗位相匹配的资质、经验和能力，接受过相关GLP和技能培训并按照GLP、SOP、试验方案开展工作。3. 机构制定有人员培训制度，为工作人员提供GLP和相应的技能培训。工作人员经培训考核合格后上岗。4. 机构保存并定期更新人员档案材料。人员档案材料至少应当包括人员岗位描述、教育背景、工作经历、培训记录、上岗资质等。培训记录至少应当包括GLP培训以及与其岗位相关的SOP和技能培训等。5. 机构建有人员体检制度及相关工作程序，定期进行人员体检并评估体检结果。人员出现影响研究质量的健康问题时，有相关处理措施避免参与可能影响研究的工作。6. 机构负责人（FM）能够按照GLP要求履行职责，全面负责机构的运行管理。7. 专题负责人（SD）应当具有与所承担研究相匹配的资质和经验，能够履行职责，全面负责所承担研究的实施和质量。一项研究在同一时间内只能有一名SD。如存在更换SD的情况，应按照规定的程序进行变更并予以记录。（二）质量保证（QA）确认申请机构的QA部门和人员能够独立履行QA职责，对机构运行和研究实施进行了有效检查。该部分检查要点包括但不限于：1. 机构设有独立的QA部门；QA人员不参与具体研究的实施或承担可能影响QA工作独立性的其他工作。2. QA部门负责人和QA人员的资质、经验和培训等满足QA岗位要求，具有相应的工作能力。3. 保存正在实施中的研究的试验方案及试验方案变更的副本、现行SOP副本，并及时获得主计划表的副本。4. 制定质量保证计划，指定执行人员并根据计划开展基于研究、基于设施、基于过程的检查活动：4.1 为每一项研究制定检查计划并开展基于研究的检查。检查频率应当能够确认研究实施符合GLP要求，检查范围应当能够覆盖研究的关键阶段。审查每个研究的试验方案并保留审查记录；审查每个研究的总结报告、签署质量保证声明；质量保证声明中应当明确研究信息、检查类型、检查的研究阶段和时间、检查结果报告给FM、SD、主要研究者（PI，如涉及多场所研究）的日期；对已批准总结报告的修改或补充，QA应当重新审查并签署质量保证声明。4.2 定期开展基于设施的检查，审查机构GLP运行管理状况。如：仪器设备（含计算机化系统）的使用、维护、验证或确认，人员培训，环境监测，资料归档，受试物/对照品的使用及管理，SOP管理等。检查范围及频次应当能够足以确认机构运行符合GLP要求。4.3 定期开展基于过程的检查，检查对象应当为重复开展的某个程序或者过程，应当明确具体检查内容和检查频率。5. 及时向FM、SD和其他相关人员书面报告检查结果；对检查发现问题及时跟踪检查并核实整改结果；多场所研究中，分研究场所的QA人员应当将检查结果同时报告给主研究场所的FM、SD和QA人员；主研究场所QA应当确认分研究场所承担研究工作的GLP符合性。6. 保留各类检查相关记录和报告并及时归档。检查记录和报告应当能够反映检查类型、检查人员、检查时间、检查内容、发现的问题、SD或相关人员对问题的反馈以及QA对整改结果的核实、FM对检查报告的确认等信息。7. 审核机构SOP。（三）设施确认申请机构具备与所申请研究相匹配的设施且环境条件符合要求；具有适当的防止混淆或交叉污染的措施。该部分检查要点包括但不限于：1. 设施布局合理、运行正常、规模适当，与所申请的研究相适应。2. 具备必要的功能划分和区隔，针对不同使用目的具有对应的分区和隔离，避免受试物和对照品、实验系统、饲料、样本、标本等相互干扰。3. 具备与研究所使用的实验动物级别、种属相适应的动物饲养和辅助设施（如：洗消设施，动物检疫、隔离或治疗设施，饲垫料、笼具及其他实验用品的存放设施等），并具有有效的《实验动物使用许可证》；有适当的调控、监测措施保证环境条件（如：温度、湿度、空气洁净度、通风和照明等）满足要求并保存相应监测记录。4. 不同种属实验动物具有有效隔离措施；必须饲养于同一饲养室内的同一种属不同研究的实验动物有适当的分隔及标记措施。5. 具有与所申请研究相适应的功能试验区域；环境监测措施、人员防护措施满足功能试验区域环境和人员健康防护要求。6. 受试物和对照品的接收、保管、配制及配制后制剂保管具有独立房间或区域且具有必要的隔离措施；有适当的监测措施保证环境条件（如：温度、湿度、光照等）满足不同受试物和对照品的保管条件并保存相应监测记录。7. 受试物和对照品含有挥发性、放射性或生物危害性等物质时，应当具有单独的、有效隔离的动物设施；受试物和对照品的保存、配制和处置以及试验操作等应当具有相应的防护设施设备，可有效隔离和保护人员健康。8. 开展含有放射性和生物危害性物质的研究前，申请机构应当获得相关主管部门的许可并具有相应的资质证明文件。9. 麻精药品，阳性对照品（如致畸、致癌类化合物），易制毒、易燃、易爆、易腐蚀化学品等，其保管设施应符合国家有关规定。10. 档案设施应当具有防火、防水、防潮、防虫、防鼠、防盗等安全措施；计算机化档案的设施还应当具有防热、防电磁等安全措施；有适当的监测措施保证档案设施环境条件满足要求。11. 具有处置或暂存实验废弃物的设施和设备。12. 具有双路供电系统或备用电源，备用电源应当定期确认运行状态。13. 各类设施有日常卫生管理措施，定期清洁、维护。14. 具备突发事件应急预案。15.如遇设施运行异常，应当保留异常情况处理、报告的相关记录，并评估对研究质量的影响（如适用）。（四）实验系统确认实验系统管理适当，保证试验顺利进行、试验数据可靠。该部分检查要点包括但不限于：1. 机构设有动物伦理委员会，制定并执行伦理审查SOP，保留审查记录。2. 购买的实验动物来源清晰、合规，有详细的接收记录并保留实验动物质量合格相关证明文件。接收记录应当包括实验动物种属、来源、到达日期、数量、健康情况等信息。3. 新进入设施的实验动物进行了有效的隔离和检疫，确认其健康状况满足研究的要求。4. 对患病动物及时给予隔离、治疗等处理并及时报告SD，并保留相关记录。5. 实验动物有合适的个体标识，动物饲养笼具、动物饲养室有相应的标识，避免混淆。6. 实验动物使用有相应记录，可追溯实验动物接收、使用、处置情况，且数量吻合。7. 动物设施、动物饲养用品（如笼具、笼架、水瓶和其他容器）及附属设施设备定期清洁和消毒，使用合适的垫料。灭菌后物品的保存期限应当经过验证。8. 用于动物饲养室的清洁剂、消毒剂和杀虫剂有使用记录，记录内容应当包括名称、浓度、使用方法及使用的时间等。9. 饲料、垫料和动物饮用水定期检测、评估并保留相关检测报告和记录。送检样品的取样采集合理。开封后饲料、灭菌后饮用水的有效期应当经过验证。10. 实验动物以外的其他实验系统来源清晰，有详细的接收记录。接收记录应当包括名称、来源、数量（体积）、质量属性、接收日期等信息；使用前进行适用性评估并保留相关记录。出现质量问题时，保留相关处理和重新评估的记录。（五）仪器设备和实验材料确认申请机构具备与所申请研究相匹配的仪器设备且性能可靠。该部分检查要点包括但不限于：1. 配备研究所需的仪器设备且性能满足使用目的；设备清洁且状态良好；建有仪器设备清单。2. 仪器设备放置地点合理。3. 关键仪器设备经过确认或者验证，确保性能符合要求且处于适用状态。4. 仪器设备的使用、保养、测试、校准、确认或者验证等有详细记录；仪器设备的使用记录能体现研究名称或代号、使用用途、使用日期（必要时记录使用时间）、使用人、仪器设备名称和/或编号等；如遇仪器设备异常，应当保留异常情况处理、报告的相关记录，并评估对研究质量的影响（如适用）。5.用于受试物和对照品称量、配制的仪器设备，有清洁等防止交叉污染的措施并保留有相关记录。6. 试剂和溶液的容器贴有标签，标明品名、浓度、贮存条件、配制日期及有效期等信息；储存条件符合要求。7. 研究中未使用变质或者过期的试剂和溶液；试剂和溶液的有效期延长应当有合理的评估或分析并保留相关记录。（六）受试物和对照品确认申请机构受试物和对照品的使用和管理适当。该部分检查要点包括但不限于：1. 有专人负责受试物和对照品的管理。2. 受试物和对照品的接收、保管、分发、使用、留样、返还或废弃等管理符合SOP要求并保留完整记录。3. 每一批的受试物和对照品的批号、稳定性、含量或者浓度、纯度及其他理化性质等信息有详细记录。4. 贮存受试物和对照品的容器贴有适当的标签，标明品名、缩写名、代号或者化学文摘登记号（CAS）、批号、浓度或者含量、有效期和贮存条件等信息；贮存条件满足要求；贮存及分发过程有防止受试物污染、变质或损坏的措施。5. 给药周期超过4周时，每批受试物和对照品应当留样。（七）SOP确认申请机构具有与机构运行和研究实施相适应的SOP。该部分检查要点包括但不限于：1.具有与机构运行和研究实施相适应的SOP且内容清楚完整、具有可操作性；SOP涵盖范围符合要求。2. SOP的制修订、审核、批准、生效、培训、分发、回收、销毁、归档等相关记录完整。3. SOP制修订经过QA部门审核，FM批准后生效。4. 根据现行相关法律法规和技术指导原则、机构运行管理及研究实施情况等，及时更新SOP，确保SOP反映实际操作。5. 各区域配置有方便查阅的SOP，且均为经过批准的现行版本。（八）研究工作的实施通过抽查研究项目，确认试验方案设计、组织实施、执行、记录、报告和存档等研究工作全过程符合GLP要求。该部分检查要点包括但不限于：1. SD的任命1.1 SD资质符合要求。1.2 试验开始前，FM任命SD，有SD任命书；如存在更换SD的情况，应当按照规定的程序进行变更并予以记录。2. 试验方案2.1 应当有研究的名称或者代号，并在研究相关的文件资料及试验记录中统一使用该名称或者代号。2.2 试验方案内容应当符合要求。若涉及同行评议、多场所研究时，试验方案中相关内容应当符合要求。2.3 研究实施前获得动物伦理委员会批准。2.4 试验方案及试验方案变更经QA审核。2.5 试验方案及试验方案变更经SD签字批准，并签署批准日期。2.6 接受委托的研究，试验方案及方案变更应当获得委托方认可。2.7 试验人员和QA人员及时获取试验方案和试验方案变更后的副本并熟悉方案内容、人员职责及工作要求。2.8 试验方案变更包含变更内容、理由和日期，并与原试验方案一起保存；研究被取消或终止时，试验方案变更应当说明取消或终止的原因及终止的方法。3. 研究实施3.1 参加研究的工作人员应当具备相应的资质、经验和能力，并严格执行试验方案及相关SOP要求。3.2 设施和仪器设备具有研究所需的试验设施和仪器设备（含计算机化系统）；仪器设备经过适当测试、校准、确认或者验证，性能满足研究需求并保留相关记录。研究实施过程中，设施和仪器设备如遇设施运行异常，应当保留异常情况处理、报告的相关记录，并评估对研究质量的影响。3.3 受试物和对照品3.3.1 受试物、对照品的接收、保存、留样、分发、使用、以及返还或废弃的记录完整，数量吻合。3.3.2受试物和对照品与溶媒混合的配制过程有详细记录。配制后的制剂贮存条件符合要求，存取记录完整。配制后的制剂稳定性满足要求、定期测定制剂中受试物和对照品的浓度、均一性并保留相关记录。3.3.3 若受试物分析由委托方进行，保留受试物分析的相关证明材料。3.3.4 受试物和对照品留样并保留记录（如适用）。3.4 研究活动3.4.1 每个研究应当具有唯一编号，通过编号可追溯受试物、样本、标本、试验结果等。3.4.2 研究活动应当按照试验方案和相关SOP进行。以动物实验为例，相关研究活动应严格按照试验方案及SOP要求执行，如：动物接收、检疫和隔离；动物的编号、饲养和分组；患病动物的治疗；饲料、垫料、饮用水的使用；受试物和对照品的配制和制剂分析；动物给药；动物观察；废弃动物处理；标本和原始数据的采集和分析；数据重测；解剖和病理等。3.4.3 研究记录应当及时、准确、清晰且不易消除，注明记录日期（必要时记录时间）并有记录人签名；数据修改应当保持原记录清晰可辨，并注明修改理由及日期，修改者签名。3.4.4 直接输入计算机化系统的数据应当有输入人员的确认，计算机系统应能够显示全部数据修改，不得覆盖原始数据；数据修改时应明确修改理由和日期。3.5 对研究中发生的SOP偏离、试验方案偏离，相关工作人员应当及时记录并向SD或者PI书面报告；SD或者PI评估偏离对研究数据可靠性的影响，必要时采取纠正预防措施。3.6同行评议病理学家选取的标本、病理学同行评议的过程及结果等应当详细记录并可追溯。3.7 实验动物以外的其他实验系统的来源、质量属性、保存、适用性评估、使用等记录完整。3.8 动物出现与受试物无关的异常反应时及时报告SD并采取措施。需要用药物治疗的，应经SD批准并详细记录治疗的理由、检查情况、药物处方、治疗日期和结果等。3.9若为多场所研究，分研究场所的研究工作应当遵循GLP要求。4. 总结报告4.1总结报告内容符合GLP要求；涉及同行评议的，总结报告的相关内容应当符合要求；研究被取消或者终止时，应有简要试验报告。4.2 总结报告经SD签字批准，并签署批准日期；在多场所研究中，分研究场所的报告应当有PI签字并签署日期。GLP符合性声明应当经SD签署，并对试验过程遵循GLP情况进行详细描述。4.3 QA对总结报告进行审核，并签署QA声明；QA的检查计划、检查记录、检查报告所反映的情况应与QA声明内容相符。4.4 总结报告应当包括所有SOP和试验方案偏离情况及SD对偏离情况的评估。4.5 总结报告应当包括实验动物所使用饲料、垫料、饮用水的情况。4.6 总结报告应包括研究期间动物设施环境监控情况。4.7 总结报告的修订或补充应有SD的批准、QA的审核。4.8 总结报告应真实反映原始数据，报告中受试物、对照品信息，实验系统及相关指标检测，数据统计及结果分析等应与原始记录一致。5.研究资料（试验方案、原始记录和数据、标本、相关检测报告、受试物和对照品留样、总结报告以及研究有关的其他文件，电子资料等）应当及时归档且归档资料内容完整。（九）资料档案确认申请机构对研究类和非研究类的档案进行了有效管理。该部分检查要点包括但不限于：1. 由专人负责档案管理。2. 研究类和非研究类材料归档及归档频率符合要求。3. 建有档案台账，归档材料分类存储，便于检索和查找。4. 资料档案室出入有相应控制措施和记录，人员进入应当获得授权，档案借阅有相关记录。5. 电子数据和备份数据应当完整、可读、易于检索，防止损坏。（十）计算机化系统确认申请机构用于数据采集、传输、储存、处理、归档等的计算机化系统或者包含有计算机系统的设备（以下简称计算机化系统）管理符合GLP要求，所产生的电子数据真实、准确、完整。该部分检查要点包括但不限于内容：1. 计算机化系统安装适当，软硬件、服务器及网络环境具有必要的病毒防护、阻止未经授权访问及不间断电源等安全防护措施。2. 计算机化系统应经过验证且验证内容符合使用需求；定期进行审查，确保持续符合性能标准；保留相应的验证计划、记录和报告及审查记录。3. 计算机化系统的使用与管理有不同的权限分配，用户的权限与其承担的职责相匹配。系统用户登录具有唯一性与可追溯性，相应的操作能够追溯到人。4. 计算机化系统的稽查轨迹功能应当保持开启，记录对系统操作的相关信息，至少应当包括：操作者、操作时间、操作过程、操作原因；数据的产生、修改、删除、再处理、重新命名、转移；对计算机化系统的设置、配置、参数及时间戳的变更或修改。不具备稽查轨迹功能的系统，应有相应的措施，确保系统配置和数据可追溯。5. 计算机化系统发生故障的相关处理情况应当保留详细记录。6. 计算机化系统变更（如更换硬件、软件或者系统升级、安装补丁等）应当进行系统评估并保留有相关评估记录或报告；评估结果需进行验证的，应当保留相应的验证计划、记录和报告。7. 具有计算机化系统在紧急情况下的应急措施（如配备备用电池系统，在计算机故障或停电时有纸质表格记录数据）。8. 建有系统恢复所需的各种系统文档、重要数据和安装软件文件（如基础性系统软件、数据库软件、应用软件）并制定相应的恢复流程，确保灾难性事件导致系统崩溃时，计算机化系统可以恢复运行。9. 系统退役时，软硬件及电子数据应当妥善处理，并采取措施保证原系统数据在规定的保存期限内能够进行完整查阅与追溯。10. 计算机化系统生成的电子数据应当定期备份，备份与恢复程序经过验证；备份文件或媒介的可持续性定期确认，数据的备份与恢复有相应记录。11. 计算机化系统生成的电子记录或数据真实、准确、完整；电子数据产生、修改、删除、再处理、重新命名、转移等过程可追溯；记录时间与计算机化系统时间的真实性、准确性和一致性。12. 电子记录或数据应当署名（使用电子签名或打印后手写签名）；电子签名能够追溯至签名人，签名不会被更改删除并仅被签名所有者使用。13. 电子数据的转移应当进行设计和验证，能保障转移前后数据完整性、一致性。14. 电子记录与纸质记录并存时，应当明确原始记录的形式。15. 电子记录保存期间具有防止未经授权更改或删除的措施。16. 电子数据持续清晰可读，可被随时调取查用。四、判定原则（一）发现问题分级发现问题分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其严重程度依次降低。1. 严重缺陷严重缺陷是指发现问题严重偏离GLP要求，存在重大风险，影响机构质量管理体系运行和试验数据可靠性。2. 主要缺陷主要缺陷是指发现问题与GLP要求有较大偏离，存在较大风险，可能影响机构质量管理体系运行和试验数据可靠性。系统性的或多个主要缺陷可上升为严重缺陷。3. 一般缺陷一般缺陷是指发现问题偏离GLP要求但尚未达到严重缺陷和主要缺陷的程度。系统性的或多个一般缺陷，可上升为主要缺陷。（二）检查结果判定原则检查组应当对现场检查发现问题进行分级，结合检查结果判定原则，初步判定申请机构运行和研究实施是否符合GLP要求。根据检查组初步检查结果以及申请机构提交的整改报告或者整改计划，对机构实施GLP情况进行综合评定。综合评定结果分为“符合GLP要求”和“不符合GLP要求”。1. 属于下列情形之一的，可判定为“符合GLP要求”：1.1未发现缺陷或仅存在一般缺陷。1.2存在主要缺陷，但整改情况或者整改计划证明机构能够采取必要的措施对缺陷进行改正。2. 属于下列情形之一的，可判定为“不符合GLP要求”：2.1 隐瞒有关情况或者提供虚假材料申请GLP认证。2.2 拒绝、不配合现场检查，导致无法继续进行现场检查。2.3 存在严重缺陷或多项主要缺陷，显示机构质量管理体系未能有效运行。2.4整改报告或整改计划不能证明机构采取了有效措施进行改正。2.5 现场检查结束后未在规定期限内提交整改报告或者整改计划。2.6 法律法规规定的其他不符合的情形。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为推动ICH指导原则在国内的平稳落地实施，我中心拟定了《〈Q12：药品生命周期管理的技术和监管考虑〉实施建议》。现对Q12实施建议公开征求意见，为期1个月。Q12指导原则的中英文版可通过药审中心网站查询。如有修改意见，请反馈至联系人电子邮箱：gkzhqyj@cde.org.cn。附件：《Q12：药品生命周期管理的技术和监管考虑》实施建议国家药品监督管理局药品审评中心2023年4月26日附件《Q12：药品生命周期管理的技术和监管考虑》实施建议指导原则名称实施建议《Q12：药品生命周期管理的技术和监管考虑》一、Q12为药品上市后变更管理提供了新的实现方法和监管工具，申请人可以按照目前我国变更管理的相关法规和指导原则进行变更管理，也可以在上市申请和/或补充申请中采用Q12提供的新方法进行变更管理。申请人在实施Q12前，应按照Q12的要求充分评估是否具备适用该指导原则的研发基础和实施条件。二、本公告发布之日起24个月为过渡期。过渡期内申请人如提交与Q12相关的注册申请，请参照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》（2020年第48号）相关要求，在提交注册申请前与药品审评中心进行沟通交流。在24个月过渡期结束前，根据过渡期实施情况，确定是否延长过渡期。三、相关技术指导原则可在国家药品监督管理局药品审评中心网站查询。国家药品监督管理局药品审评中心负责做好本公告实施过程中的相关技术指导工作。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为进一步深化医疗器械真实世界数据应用工作，通过前置沟通服务更好的加快推动真实世界研究工作，我局依据《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通工作实施办法（试行）》，组织制订了《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通资料提交指南（征求意见稿）》和《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械真实数据应用咨询服务指南（征求意见稿）》，现公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件 3），以电子邮件的形式于 2023 年 5 月 4 日前反馈至我局联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX 指南（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。附件：1.《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通工作实施办法（试行）》（征求意见稿） 2.《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械真实数据应用咨询服务指南（试行）》（征求意见稿） 3. 意见反馈表海南省药品监督管理局2023年4月25日（此件主动公开）（联系人：蔡立宪，0898-66837535，hntxqx2023@163.com）附件１海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通资料提交指南（试行）为更好开展海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通工作，根据《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通工作实施办法（试行）》，特制定本指南，供申请人在申请前置沟通服务时参考使用。申请人需向海南省药品监督管理局提供以下资料，并填写《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通申请表》（见附件）。一、证明性文件（一）在中国境内指定代理人的委托书、代理人承诺书及营业执照副本复印件。（二）临床急需进口医疗器械使用批复文件。（三）与医疗机构签署的真实世界研究协议。二、技术资料（一）产品基本资料1.产品综述资料：型号、规格、结构组成、工作原理、作用机理、适用范围、与同品种产品的差异及优势说明（如适用）、产品主要风险点及控制措施等。2.产品境外上市情况：境外上市批件、临床应用情况、不良事件监测情况等。3.非临床研究资料（如适用）：产品验证或测试资料、模拟研究资料、动物试验资料等。4.临床评价资料：申请人拟采用的临床评价路径、现有临床证据以及临床评价报告（如适用）等。5.其他资料（如适用）。（二）真实世界研究资料1.真实世界研究方案研究方案主要内容包括但不限于：研究目的、研究设计、研究人群（入排标准）、研究终点（包括主要研究终点、次要研究终点、安全性终点等）、样本量及确定依据、随访时间、数据采集方法和质量评价、用械方案、合并用药、统计分析计划（包括研究假设、统计分析方法、偏倚控制等）、研究过程管理与质量控制等。2.研究方案的确定依据综合产品设计特征和适用范围、非临床研究资料和已有临床证据，明确拟采用真研解决的临床问题，并从科学性、规范性、可操作性和伦理符合性等方面，论述真研解决上述问题的可行性。提供研究设计、入排标准、研究终点、样本量、随访时间等研究关键要素的确定依据。数据收集需遵循伦理原则，符合法规要求，保障数据安全，需对数据的相关性和可靠性进行评价。具体可参考《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》。三、其他资料申请人需制定整体工作计划，统筹考虑医疗器械在先行区的使用情况和国内注册申报策略，确保真实世界研究顺利开展。建议以列表形式呈现各阶段关键工作拟开展时间、工作内容和预期成果等，包括真实世界研究伦理审查、拟启动真实世界研究时间、病例入组起始及结束时间、随访时间、真研完成时间、真研报告完成时间、计划申请注册时间等信息。附件：海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通申请表附件海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通申请表申请人信息申请人申请人地址境外持有人名称境外持有人地址联系人联系方式申请品种信息产品名称产品类别分类编码申请需附材料及顺序（注：请在对应项目左侧方框内划√。如根据有关规定，某项材料不需提交，请在该项目左侧的方框内划#）1. 证明性文件：□申请人资质证明文件□临床急需进口医疗器械使用批复文件□与医疗机构签署的真实世界研究协议2. 技术资料：2.1 产品基本资料□产品综述资料□产品境外上市情况□非临床研究资料（如适用）□临床评价资料□其他资料（如适用）2.2 真实世界研究□真实世界研究方案□研究方案的确定依据3. 其他资料：□整体工作计划4. 其他需求： 申请人（盖章）： 联系人（签字）： 联系方式： 日期： 年 月 日附件２海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用咨询服务指南（试行）为进一步推动海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称乐城先行区）医疗器械临床真实世界研究（以下简称真研）服务工作，提供优质高效的咨询服务，特制定本指南，供申请人参考。一、服务对象本指南适用于符合《海南自由贸易港博鳌乐城国际旅游先行区临床急需进口医疗器械管理规定》的临床急需进口医疗器械，在乐城先行区开展用于产品注册的医疗器械真实世界研究，并有政策和技术服务需求的医疗器械企业。二、服务形式海南省药品监督管理局（以下简称海南省局）组织开展真研咨询服务工作，增设真研咨询专项通道。咨询形式包括电话、现场、邮件咨询等多种方式。（一）电话咨询电话咨询原则上安排在每周二下午14:30-17:30。咨询电话: 0898-66837535。（二）现场咨询申请人可通过电子邮件预约现场咨询，预约时填写《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用咨询申请表》（以下简称咨询申请表）（见附件），明确具体咨询问题，附上相关支持性资料，邮件标题统一以“器械真研现场咨询（预约）-产品名称-企业名称”命名。海南省局通过电子邮件反馈申请人现场咨询时间及地点，若申请人无法到达现场，可视情况进行视频沟通。（三）邮件咨询申请人可通过电子邮件进行咨询，填写《咨询申请表》，明确具体咨询问题，附上相关支持性资料，邮件标题统一以“器械真研邮件沟通-产品名称-企业名称”命名。海南省局根据咨询问题组织审评人员及时回复。咨询邮箱:hnqxsp2021@163.com附件：海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用咨询申请表附件海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用咨询申请表咨询形式申请人信息申请人申请人地址联系人联系方式申请品种信息产品名称产品类别分类编码申请品种真研进展咨询问题及支持性资料*：*相关支持性资料可作为附件。 申请人（盖章）： 联系人（签字）： 联系方式： 日期： 年 月 日填写说明：一、通用要求（一）同一申请品种有多个咨询问题时，应分别列出，每个问题对应一个问题序号。（二）“咨询形式”栏目：需根据实际情况，填写现场咨询和邮件咨询。（三）“分类编码”栏目：请写齐六位编码，不能确定的分类级别写00。二、申请人填写要求确保相关信息准确、问题阐述清晰、支持性资料充分。对于已解决的问题，不宜重复咨询。附件3*****（征求意见稿）意见反馈表序号原文内容拟修改内容修改原因修改依据提出单位/个人联系人联系电话电子邮箱备注1相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各相关企业，市医疗器械行业协会，市药监局稽查局、器审中心：为进一步加强本市定制式义齿生产企业监管，督促企业依法合规开展外协加工，落实企业产品质量主体责任，助推本市义齿行业集约化生产和高质量发展。现将有关事项通知如下：一、严格落实外协加工企业责任本通知所称“定制式义齿”，是指按照医疗器械管理、由临床机构设计、义齿加工生产企业组织生产的修复体，可用于修复患者牙体缺损、牙列缺损、牙列缺失的形态、功能及外观。定制式义齿产品注册人在严格遵循《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械注册与备案管理办法》等法规规章前提下，可通过完全自行生产、委托生产或部分工序外协加工三种形式实现产品制造。部分工序外协加工的委托方应参照《医疗器械委托生产质量协议编制指南》（国家药监局2022年第20号公告）有关要求，与受托方企业签订外协加工协议，约定责任，做好加工数据、物料信息、技术资料和文件等要素的对接，建立健全质量管理体系，严格按照经注册的产品技术要求组织生产。定制式义齿产品注册人依法对产品的安全、有效负责，外协加工受托方对受托加工过二、义齿外协加工基本要求我局支持激光熔铸等先进增材制造技术在本市定制式义齿加工行业的推广应用。本市不具备增材制造工艺生产能力的定制式义齿产品注册人，可通过外协加工方式开展合作生产，鼓励以此实现传统铸造工艺的升级迭代。拟开展增材制造外协加工的委托方，应依照相关法规要求办理产品注册手续。拟承接增材制造外协加工的受托方，可以申请成为“口腔义齿加工制造中心”（以下简称“加工制造中心”），实现集约化生产；“加工制造中心”企业应具备增材制造激光熔铸工艺生产能力且符合一定的法定条件（见附件1），每年定期上报委托方的信息和外协加工情况。三、强化加工制造中心监管拟开展增材制造外协加工的受托生产，且有意向申请成为“加工制造中心”的企业，可向我局提交报表（表格见附件2），根据企业质量管理体系运行情况、质量信用、生产能力和规模等条件，我局会同本市医疗器械行业协会对“加工制造中心”企业进行评估；评估结果及时对外公布，供委托方选择。我局将持续强化对“加工制造中心”企业的监管工作，每年度监督检查不少于一次；发现“加工制造中心”存在质量风险、质量管理体系存在严重缺陷等问题的，将依法从严处置并重新评估公示。特此通知。附件：1．定制式义齿增材制造外协加工基本要求2．定制式义齿“加工制造中心”企业报表上海市药品监督管理局2023年4月21日附件1定制式义齿增材制造外协加工基本要求一、委托方企业基本要求1．已取得“口腔义齿定制加工/口腔义齿制作材料”生产范围的《医疗器械生产许可证》和定制式固定义齿/定制式活动义齿的《医疗器械产品注册证》；2．具备口腔三维扫描仪（匹配扫描软件）等基础设备，在完成口腔义齿模型制作后，能够将牙科扫描数据、设计数据准确无误传递至“加工制造中心”；3．定期对外协“加工制造中心”开展审计，包括外协加工生产质量协议的履行、外协中间品的设计转换和变更控制、检验检测等情况；4．具备较强的产品追溯能力和售后服务能力，能够对外协产品数据实施追溯；5．试点申请前两年无违法和严重违规记录;6．符合法律法规规定的其他资质和能力条件。同一时期内，委托方只能委托一家“加工制造中心”进行外协加工，外协“加工制造中心”不得再次转包给其他机构。二、加工制造中心企业基本要求申请作为口腔义齿“加工制造中心”应具备以下条件：1．已取得“口腔义齿定制加工/口腔义齿制作材料”生产范围的《医疗器械生产许可证》，且具备增材制造激光熔铸工艺生产能力，已取得增材制造激光熔铸工艺的定制式义齿的医疗器械产品注册证；2．具备与所开展的外协加工工序委托生产活动相适应的企业规模、生产场地、环境条件、生产设备、检验设备、专业技术人员，增材制造激光熔铸生产设备不少于两台，外协产能占总产能的比例不小于50%；3．具备较强的质量管控能力，有完备的质量管理制度、已建立从事外协加工生产活动相适应的质量管理体系，确保外协生产的产品信息追溯、物料平衡等要求；4．具备与外协加工生产活动相适应的服务能力、风险管控和应急处置能力；5．连续3年质量信用等级评定B级及以上；6．连续3年未发生因质量原因产生的投诉举报查实的情况；7．连续3年未发生行政处罚，且无在办的行政处罚案件；8．符合法律法规规定的其他资质和能力条件。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为完善执业药师继续教育管理制度，加强执业药师队伍建设，现就《执业药师继续教育暂行规定（征求意见稿）》向社会公开征求意见。可通过以下途径和方式提出意见：一、登录国家药监局官网（网址：https://www.nmpa.gov.cn），进入“征求意见”栏目，或登录人力资源社会保障部官网（网址：http://www.mohrss.gov.cn），进入“政策法规-征求意见”栏目，点击“国家药监局综合司 人力资源社会保障部办公厅关于《执业药师继续教育暂行规定（征求意见稿）》公开征求意见的通知”，按照通知要求反馈意见。二、有关意见请通过电子邮箱发至xuxc@nmpa.gov.cn。意见反馈截止时间为2023年5月11日。国家药监局综合司 人力资源社会保障部办公厅2023年4月25日附件：执业药师继续教育暂行规定（征求意见稿）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。