各药品上市许可持有人、药品生产企业：为进一步深化“放管服”改革，持续优化营商环境，加快电子证照推广应用，为企业提供更加便捷高效的政务服务，自2023年5月1日起，我局决定启用《药品生产许可证》电子证照申领功能，为企业集中办理《药品生产许可证》电子证照。为确保申领工作有序开展，现将有关事项通知如下：一、申领时间河北辖区内已取得《药品生产许可证》的药品上市许可持有人或药品生产企业，按照《电子证照申领时间安排表》（附件1）规定时间，进行电子证照申领工作。二、申领程序申请人登陆“河北政务服务网（www.hbzwfw.gov.cn）”或“河北省药品监督管理局（http://yjj.hebei.gov.cn）”进入“河北省药品监督管理局行政审批系统”后，按照《电子证照申领操作手册》（附件2）提示，在线申领电子证照。三、注意事项（一）申领过程中，请认真核对电子证照信息，尤其是副本中车间和生产线情况、委托或受托情况，务必确保与纸质证照的信息完全一致。（二）自2023年5月1日起，《药品生产许可证》信息由省局行政审批系统直接推送至国家药品监督管理局，企业无需另行登录国家药品监督管理局药品业务应用系统（即原药品生产与监管信息直报系统）进行填报。（三）申领后，《药品生产许可证》纸质证照与电子证照并行，电子证照与纸质证照具有同等法律效力。技术问题联系人：赵康康，联系电话：0311-83855817业务问题联系人：李杨，联系电话：0311-66635267附件1：电子证照申领时间安排表附件2：电子证照申领操作手册河北省药品监督管理局2023年4月28日电子证照申领时间安排表序号申领时间许可证号企业名称0015月冀20180016任丘市洪达气体有限公司0025月冀20180014安国宏仁药业有限公司0035月冀20180018河北顺全隆药业有限公司0045月冀20180021安国京隆康药业有限公司0055月冀20180022河北祁一堂药业有限公司0065月冀20180023安国市弘发中药材饮片有限公司0075月冀20180017安国圣山药业有限公司0085月冀20180024石家庄华曙善合药业有限公司0095月冀20180025河北养真元健康管理有限公司0105月冀20180020北京亚东生物制药（安国）有限公司0115月冀20180019河北创健药业有限公司0125月冀20180026河北晨光药业有限公司0135月冀20180029河北荣顺药业有限公司0145月冀20180028河北润华药业有限公司0155月冀20180032河北三方药业有限公司0165月冀20180038河北宁泽堂中药饮片有限公司0175月冀20180040河北嘉一药业有限公司0185月冀20180041河北一达药业有限公司0195月冀20180042河北济鑫堂药业有限公司0205月冀20180036安国市普天和中药饮片有限公司0215月冀20180033河北百合健康药业有限公司0225月冀20180043安国市康泰嘉业中药材有限公司0235月冀20180037安国市广济堂药业有限责任公司0245月冀20180039河北博圣药业有限公司0255月冀20180046安国市奎龙药业有限责任公司0265月冀20180035安国市金华中药饮片有限公司0275月冀20180044安国市盛辉中药饮片有限公司0285月冀20180030河北国瑞堂药业有限公司0295月冀20180031河北国松堂制药有限公司0305月冀RS201901河北安迪科正电子技术有限公司0315月冀RS201902石家庄原子高科医药有限公司0325月冀RS201701南京江原安迪科正电子研究发展有限公司燕郊分公司0335月冀20210015秦皇岛德信饮片有限责任公司0345月冀20190014安国市金祁药业有限责任公司0355月冀20190049河北邳彤健康产业集团有限公司0365月冀20190018河北药王集团股份有限公司0375月冀20190008安国市参茸药业有限公司0385月冀20190064河北百草康神药业有限公司0395月冀20190072河北安草堂药业有限公司0405月冀20190068河北一禾药业有限公司0415月冀20190070河北福君堂药业有限公司0425月冀20190066河北橘井药业有限公司0435月冀20190071河北翰捷药业有限公司0445月冀20190069安国市仁德兴药材有限公司0455月冀20190076河北联康药业有限公司0465月冀20160017河北巨龙药业有限责任公司0475月冀20150111石家庄市华新药业有限责任公司0485月冀20160009石家庄东方药业股份有限公司0495月冀20200013河北山姆士药业有限公司0505月冀20150099武邑慈航药业有限公司0515月冀20150150河北华荣制药有限公司0525月冀20150140河北联合制药有限公司0535月冀20150101石家庄海力药业有限公司0545月冀20150156华北制药集团先泰药业有限公司0555月冀20150195廊坊和田药业有限公司0565月冀20190003河北铭德药业有限公司0575月冀20190002河北华都药业有限公司0585月冀20190009河北全泰药业有限公司0595月冀20190022河北乐宁堂中药饮片有限公司0605月冀20190065安国市盛合药业有限公司0616月冀20190074顺全隆（安国）药业有限公司0626月冀20200002河北智嘉药业有限公司0636月冀20200006安国市深豪药业有限公司0646月冀20200007河北誉丰药业有限公司0656月冀20200008河北燕兴药业有限公司0666月冀20200010河北康益强药业有限公司0676月冀20200012安国市久旺药业有限公司0686月冀20150048安国市伊康药业有限公司0696月冀20150004河北美康药业有限公司0706月冀20150023安国市同義中药饮片有限公司0716月冀20150010北京同仁堂（安国）中药材加工有限责任公司0726月冀20150003河北万修药业有限公司0736月冀20150015河北庆源堂中药科技有限公司0746月冀20150007河北神祁药业有限公司0756月冀20150051国药乐仁堂河北药业有限公司0766月冀20150029张家口市张垣中药饮片有限公司0776月冀20150041安国市昌达中药材饮片有限公司0786月冀20220009河北朴舟药业有限公司0796月冀20150060安国路路通中药饮片有限公司0806月冀20150021河北隆年堂药业有限公司0816月冀20150042安国市祁澳中药饮片有限公司0826月冀20150047河北美威药业股份有限公司0836月冀20150040河北康派中药材有限公司0846月冀20150038国药集团承德药材有限公司中药饮片厂0856月冀20150082安国市神禾中药材饮片有限责任公司0866月冀20150031安国市光明饮片加工厂0876月冀20200003安国市安兴中药饮片有限公司0886月冀20200005安国祁安药业有限公司0896月冀20150204神威药业（石家庄）中药饮片有限公司0906月冀20150128石家庄市诚信中药材有限公司0916月冀20150190石家庄柏林药业有限公司0926月冀20150083石家庄柏林药业有限公司0936月冀20150039承德奇滦中药饮片加工有限公司0946月冀20160008河北祁新中药颗粒饮片有限公司0956月冀20160005河北康博药业有限公司0966月冀20160028安国市一方药业有限公司0976月冀20160031河北弘汉药业有限公司0986月冀20160029河北和剂堂药业有限公司0996月冀20160040河北药兴药业有限公司1006月冀20160032安国市远光药业有限公司1016月冀20160027安国润德药业有限公司1026月冀20160034安国市保康中药饮片加工有限公司1036月冀20160030河北双宁药业有限公司1046月冀20160033河北祁隆药业有限公司1056月冀20160041北京御本堂安国中药饮片有限公司1066月冀20190019河北神达药业有限公司1076月冀20150032森隆药业有限公司1086月冀20150182承德御室金丹药业有限公司1096月冀20150203石家庄北方药业集团有限公司1106月冀20150123承德天原药业有限公司1116月冀20150104河北兴隆希力药业有限公司1126月冀20150050安国市天下康制药有限公司1136月冀20150034保定中药制药股份有限公司1146月冀20200025石家庄御泽堂制药有限公司1156月冀20150119中美华医（河北）制药有限公司1166月冀20150096颈复康集团保定东方制药有限公司1176月冀20150124承德燕峰药业有限责任公司1186月冀20150109河北中唐医药有限公司1196月冀20210005衡水以岭药业有限公司1206月冀20170013孔圣堂（唐山）制药有限公司1217月冀20160039河北明珠药业有限公司1227月冀20160006河北君泰药业有限公司1237月冀20210010秦皇岛市同盛医药有限公司1247月冀20160037 直报无安国市奉义药业集团有限公司1257月冀20210013河北上池本草药业有限公司1267月冀20160053河北万东药业有限公司1277月冀20210017安国市健德药业有限公司1287月冀20160050定州市燕都药业有限责任公司1297月冀20160061河北楚风中药饮片有限公司1307月冀20170007河北修合药业有限公司1317月冀20160069河北浩年药业有限公司1327月冀20160067河北康氏中药饮片有限公司1337月冀20160063河北森隆医药科技有限公司1347月冀20200011河北仁心药业有限公司1357月冀20210028河北鹤州药业有限公司1367月冀20170008安国市德盛药业有限公司1377月冀20170004河北嘉恒冷背药业有限公司1387月冀20170003北京博爱堂安国中药科技有限公司1397月冀20170009河北凯达药业有限公司1407月冀20170001河北荷花池药业有限公司1417月冀20170024神草饮片（唐山）有限责任公司1427月冀20210020河北智恒医药科技股份有限公司1437月冀20210022河北佑安药业有限公司1447月冀20170012九洲恒源（安国）药业有限公司1457月冀20170032河北安国振宇药业有限公司1467月冀20170017河北金叶子药业有限公司1477月冀20170020北京同仁堂（安国）中药饮片有限责任公司1487月冀20170033河北汉草堂药业有限公司1497月冀20220005河北胡氏宇博药业有限公司1507月冀20170029河北康典药业有限公司1517月冀20220008滋百岁（河北）药业有限公司1527月冀20170028河北新京源药业有限公司1537月冀20170034河北蔺氏盛泰药业有限公司1547月冀20220010河北普阳药业有限公司1557月冀20170039河北安嘉药业有限公司1567月冀20170051河北一仁药业有限公司1577月冀20170048河北淞霄堂药业有限公司1587月冀20220002克洛怡制药有限公司1597月冀20170052河北祥芝药业有限公司1607月冀20170055河北睿达药业有限公司1617月冀20220006河北凯威康领制药有限公司1627月冀20170050河北海德生物科技有限公司1637月冀20220016万洋衡水制药有限公司1647月冀20210024任曦医药科技河北有限公司1657月冀20210025轩竹生物科技股份有限公司1667月冀20210027石家庄宇惠生物医药科技发展有限公司1677月冀20220015河北智盼生物医药有限公司1687月冀20170049河北睿济堂中药股份有限公司1697月冀20170025山东永乐堂阿胶集团无极制药有限公司1707月冀20170040河北凯诺制药有限公司1717月冀20150133河北奥星集团药业有限公司1727月冀20210008秦皇岛大恩药业有限公司1737月冀20150108承德新爱民制药有限公司1747月冀20160055石家庄藏诺药业股份有限公司1757月冀20200034秦皇岛润青制药有限公司1767月冀20150030北京御生堂集团石家庄制药有限公司1777月冀20200009石家庄御和堂药业股份有限公司1787月冀20150043河北唐威药业有限公司1797月冀20150036景忠山国药（唐山）有限公司1807月冀20160071河北红日药都药业有限公司1818月冀20200016河北九汇医药制造有限公司1828月冀20150068河北君圣药业有限公司1838月冀20150155河北三石药业股份有限公司1848月冀20150120保定古城制药有限公司1858月冀20150080河北健宁药业有限公司1868月冀20150087纽哈伯药业有限公司1878月冀20150097河北武罗药业有限公司1888月冀20150107邯郸滏荣制药有限公司1898月冀20150183唐山集川药业利康制药有限公司1908月冀20150143石家庄鹏海制药股份有限公司1918月冀20160002以岭万洲国际制药有限公司1928月冀20210021河北亿能普药业有限公司1938月冀20160064北京京丰制药（河北）有限公司1948月冀20220012河北元森制药有限公司1958月冀20170056河北亚诺生物科技股份有限公司1968月冀20150103澳诺（中国）制药有限公司1978月冀20150152石家庄四药有限公司1988月冀20150065河北三九爱德福药业有限公司1998月冀20210023石家庄科仁医药科技有限公司2008月冀20150144河北欣港药业有限公司2018月冀20150076河北冀衡药业股份有限公司2028月冀20150073天津金耀集团河北永光制药有限公司2038月冀20150179河北常山生化药业股份有限公司2048月冀20150070河北东风药业有限公司2058月冀20160016廊坊高博京邦制药有限公司2068月冀20160070河北瑞森药业有限公司2078月冀20150160国药集团工业有限公司廊坊分公司2088月冀20150192河北华仁堂药业有限公司2098月冀20150106涿州东乐制药有限公司2108月冀20150112石家庄康贺威药业有限公司2118月冀20150057保定天浩制药有限公司2128月冀20150129颈复康药业集团有限公司2138月冀20150200河北扁鹊制药有限公司2148月冀20160018葵花药业集团（冀州）有限公司2158月冀20150066河北康芝制药有限公司2168月冀20150199河北通络药业有限公司2178月冀20150189河北永丰药业有限公司2188月冀20150053河北金兴制药有限公司2198月冀20150142石家庄康力药业有限公司2208月冀20150089邯郸制药股份有限公司2218月冀20150069沧州得能制药有限公司2228月冀20150081河北康泰药业有限公司2238月冀20150113石家庄宇惠制药有限公司2248月冀20150196邯郸市柏林药业有限公司2258月冀20150118河北神威药业有限公司2268月冀20160019唐山红星药业有限责任公司2278月冀20160022深州自航制药有限公司2288月冀20150071河北君临药业有限公司2298月冀20160010河北金牛原大药业科技有限公司2308月冀20160065河北天致药业有限公司2318月冀20170030河北百善药业有限公司2328月冀20170022河北金芳制药有限公司2338月冀20150094河北恒利集团制药股份有限公司2348月冀20150145乐声药业石家庄有限公司2358月冀20150098河北天成药业股份有限公司2368月冀20150136石药集团恩必普药业有限公司2378月冀20150054神威药业（张家口）有限公司2388月冀20160051河北龙海药业有限公司2398月冀20150148华北制药股份有限公司2408月冀20150135石药集团欧意药业有限公司2419月冀20150095河北爱普制药有限公司2429月冀20150105河北凯威制药有限责任公司2439月冀20150180河北智同生物制药股份有限公司2449月冀20150024河北道恩药业有限公司2459月冀20150154石家庄格瑞药业有限公司2469月冀20150037北京同仁堂天然药物（唐山）有限公司2479月冀20150116河北华晨药业集团有限公司2489月冀20180034石家庄龙泽制药股份有限公司2499月冀20180015河北仁合益康药业有限公司2509月冀20150137石药集团中诺药业（石家庄）有限公司2519月冀20150149华北制药河北华民药业有限责任公司2529月冀20150202河北金钟制药有限公司2539月冀20150201药都制药集团股份有限公司2549月冀20150075葵花药业集团（衡水）得菲尔有限公司2559月冀20160023华北制药河北华诺有限公司2569月冀20150063河北长天药业有限公司2579月冀20160026河北御芝林药业有限公司2589月冀20150100河北国金药业有限责任公司2599月冀20190017石家庄市西三教实用气体有限公司2609月冀20200020承德杭氧气体有限公司2619月冀20160011廊坊开发区唐安气体有限公司2629月冀20150168承德燕山气体有限公司2639月冀20150176邯郸市医用氧气厂2649月冀20150169唐山市健生医用气体有限公司2659月冀20160038平泉泰昌制氧厂（普通合伙）2669月冀20150166邢台市东新特种气体有限公司2679月冀20150173青龙满族自治县氧气厂2689月冀20150172秦皇岛秦冶气体有限公司2699月冀20150164开滦基建液化氧气厂2709月冀20150163唐山市丰润区福达氧气厂2719月冀20160012遵化市氧气厂有限公司2729月冀20160020辛集市海立医用氧气厂（普通合伙）2739月冀20160013张家口紫光气体有限责任公司2749月冀20150161玉田县通达氧气有限公司2759月冀20150167曲周县永保气体有限公司2769月冀20160024保定市环东医用制氧厂2779月冀20150165邢台市硕龙医疗器械厂2789月冀20150170唐县恒天气体有限责任公司2799月冀20150175石家庄福利特气体有限公司2809月冀20160049液化空气（沧州）有限公司2819月冀20160059抚宁氧气厂2829月冀20170043张家口市同利气体有限责任公司2839月冀20160068迁西县华强工业气体有限公司2849月冀20170019河北医用氧厂2859月冀20170027怀来县诚信气体厂2869月冀20150159中科生物制药股份有限公司2879月冀20150158华北制药金坦生物技术股份有限公司2889月冀20150157河北大安制药有限公司2899月冀20200022石药集团巨石生物制药有限公司2909月冀20170035河北东汝阿胶制药股份有限公司2919月冀20160056河北富格药业有限公司2929月冀20160043石家庄华鹏药业有限公司2939月冀20200017河北药王中药科技有限公司2949月冀20200004安国市聚药堂药业有限公司2959月冀20150084秦皇岛市山海关药业有限责任公司2969月冀20150130神威药业集团有限公司2979月冀20170037河北春开制药股份有限公司2989月冀20190067河北康美制药股份有限公司2999月冀20170041北京同仁堂（唐山）营养保健品有限公司3009月冀20200018河北凯威恒诚制药有限公司30110月冀20200019石家庄杏泽医药科技有限公司30210月冀20200021仁合益康集团有限公司30310月冀20200023石家庄迪康龙泽药业有限公司30410月冀20200026保定孚泰药业有限公司30510月冀20200030石家庄凯赛医药科技有限公司30610月冀20200032河北一品生物医药有限公司30710月冀20200037石家庄硕邦医药科技有限公司30810月冀20200036河北坤安药业有限公司30910月冀20170031河北利鑫制药有限公司31010月冀20210001河北三禾实创生物科技有限公司31110月冀20210003河北新张药股份有限公司31210月冀20210007河北欣瑞未来科技有限公司31310月冀20210011河北三森药业有限公司31410月冀20210012河北泽运生物医药科技有限公司31510月冀20210014石家庄药研咨询有限公司31610月冀20210016金诺康药业科技（石家庄）有限公司31710月冀20210018亿药通（河北）生物科技有限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为鼓励新药研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《抗肿瘤光动力治疗药物临床研发技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：抗肿瘤光动力治疗药物临床研发技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年4月27日抗肿瘤光动力治疗药物临床研发技术指导原则（试行）一、前言光动力疗法又称光动力治疗（Photodynamictherapy, PDT），是一种由光激发组织细胞内光敏剂而产生的光化学疗法，通过病灶局部的选择性光敏化作用来破坏肿瘤或其他病理性靶组织，即给予吸收了光敏剂的病变部位适当波长的光照，通过光敏剂介导的和氧分子参与的能量和/或电子转移，在病变组织内产生具有细胞毒性的活性氧（Reactiveoxygenspecies，ROS）（如单线态氧、自由基等），通过氧化损伤作用破坏靶部位细胞器的结构和功能，引起靶细胞的凋亡和坏死。PDT的生物作用机制大体可分为:细胞性损伤、血管性损伤、诱发和调节免疫反应等。根据作用机制，光动力技术又可以分为细胞靶向光动力疗法（Cell-targeted Photodynamic therapy, CPT）、血管靶向光动力疗法（Vascular-targetedPhotodynamic therapy, VPT）、光免疫疗法（Photoimmunotherapy, PIT）等。光动力疗法以光敏剂、光及氧的相互作用为基础，具有创伤小、全身毒性低、组织选择性等特点，不仅可用于非肿瘤疾病的治疗，如痤疮、尖锐湿疣、鲜红斑痣、光线性角化病、眼底黄斑病变等；同时，光动力疗法作为实体恶性肿瘤综合治疗的选择之一，可以弥补目前常规治疗手段（手术、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗）的不足，在肺癌、食管癌、皮肤肿瘤、头颈部肿瘤等方面存在一定的优势。光敏剂（Photosensitizer, PS）是一种本身或其代谢产物能选择性聚集于特定组织或细胞的化学物质，其本身或其代谢产物在适当波长光源的激发下能发生一系列光化学、光物理反应，从而破坏靶细胞。光敏剂即为本指导原则所指光动力治疗药物。为鼓励抗肿瘤光动力治疗药物的临床开发及应用，撰写本指导原则，用于支持抗肿瘤光动力治疗药物注册的临床试验设计。本指导原则不涉及光动力治疗非肿瘤疾病，也不涉及光动力荧光显像定位。本指导原则涉及的抗肿瘤药物试验设计同样应遵循临床试验设计的一般原则，包括但不限于人用药品注册技术要求国际协调会议（International ConferenceforHarmonization, ICH）所发布的E8、E9、E10和E17等指导原则，以及国家药品监督管理局（National MedicalProductsAdministration, NMPA）已发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》、《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》、《抗肿瘤药物临床试验统计设计指导原则》等相关内容。本指导原则所涉及的观点代表当前NMPA对抗肿瘤光动力治疗药物临床试验设计的审评认识，不能涵盖在抗肿瘤新药研发中遇到的所有情况，鼓励研发人员探索科学创新的试验设计，并及时与NMPA的审评部门沟通和交流。二、光动力治疗原理和治疗要素（一）光动力治疗原理目前认为PDT治疗作用机理是，光敏剂在局部或全身应用后迅速积聚在病理组织中，处于单重态基态，在一定波长的光的照射下，光敏剂吸收光子能量，其电子跃迁到更高能级电子轨道，成为不稳定的单重态激发态，随后在很短时间内通过非辐射衰变或发出荧光回到基态，或者通过系间跨越形成三重激发态。受光激发的三重态光敏剂可通过两种形式的反应生成ROS:I型反应和II型反应。I型反应:光敏剂经过电子转移直接同底物或溶剂反应形成自由基或自由基离子，进而与氧分子生成活性氧物质（如：超氧负离子自由基，羟基自由基或者过氧化物等），而光敏剂分子回复到稳定基态，形成的ROS继发破坏各种生物分子如蛋白、酶或核酸等对细胞起到杀伤的作用。II型反应:光敏剂将能量转移给基态的氧分子形成单线态氧1O2，单线态氧1O2是活性很高的氧化剂，化学性质活泼，很容易与周围临近组织发生氧化反应，从而损伤生物组织。大多数光敏剂主要通过II型反应发挥作用。与其他ROS不同，单线态氧寿命短，在细胞、组织中弥散迁移能力弱，限制了其作用范围，因此活化光敏剂所存在的部位决定了PDT产生直接组织损伤作用的区域。上述两型反应均有赖于氧的参与。此外，三重激发态回归基态时发射的荧光虽不具有肿瘤损伤效应，但对辅助肿瘤诊断、定位及监测组织氧浓度、1O2的产生具有重要意义。（二）光动力治疗要素基于PDT治疗作用原理，光敏剂、光和分子氧是光动力疗法的三大要素。1、光敏剂光敏剂是指本身或其代谢产物能够吸收特定波长光的能量而被激发，将吸收的光能传递给另一组分的分子，使后者被激发而本身回到基态的物质。理想的光敏剂应该具有如下特性：选择性好，靶向性强，光敏活性强，暗毒性低，匹配光源穿透组织能力强，具有较高的单线态氧产率，在体内快速消除，皮肤光敏期短，无致突变性，给药形式安全方便等。迄今研究发现可用于光动力治疗疾病的光敏剂，大体上可分为天然来源（如金丝桃素等）、半合成光敏剂（如卟啉衍生物类和叶绿素衍生物类等），以及全合成光敏剂等。早期的光敏剂主要是血卟啉衍生物的混合制剂，存在成分复杂、水溶性差、生物利用度低、靶向性差、半衰期长、避光时间长等缺陷。后来上市的光敏剂具有了确定的分子结构，在光敏活性、吸收光谱以及组织选择性等方面都有了极大的提高，但是依然存在水溶性、生物相容性差及靶向性弱等亟待改善的问题。2、光具有适当剂量学参数的光源和输送装置是PDT临床应用的关键组成部分。PDT目前使用的光源有相干光源和非相干光源。相干光源通常指激光光源，激光波长单一，方向性强，组织穿透深度较非相干光源优越。激光可与光导纤维耦合传输，通过选用不同的光纤输出端头（如微透镜、平切、球状弥散、柱状弥散和球囊状弥散）行表面、腔道和组织间照光。光导纤维还可以通过内窥镜将光导入空腔脏器治疗肿瘤病灶，也可通过介入穿刺的方式或腔镜方式将光导入纵隔、腹膜后以及腹腔、盆腔治疗肿瘤病灶。非相干光源，如发光二极管（LED），可以产生所需波长的高能量光，并能按照一定的几何形状和尺寸进行组装。光即电磁波谱，根据波长的不同分为γ射线、X-射线、紫外光、可见光、红外光、微波和无线电波，波长越短，光传递的能量越强，波长越长，对组织的穿透深度越深。光敏剂能否被激发、吸收光能大小、光源对肿瘤组织穿透性均依赖于激发光波长和能量，后者决定了对深层组织的治疗效果。临床用于光动力治疗的光源波长大都分布在600-800nm。3、分子氧基态光敏剂吸收光子能量跃迁至三重态，而后生成具有细胞毒性的ROS，故而分子氧是光动力疗法必不可少的反应基底物，组织中的氧含量对PDT疗效非常重要。正常情况下，组织中的氧由血红蛋白携带供给，氧含量与组织中的血管分布有关。而对于PDT来说，因其伴随着ROS的产生，所以氧在组织中的浓度是动态变化的。氧在组织中分布不均，当组织耗氧增大时，血管分布较少的细胞容易缺氧。实体瘤在快速增殖过程中，造成血液供给不足，导致肿瘤部位形成低氧的微环境，不仅会降低化疗、放疗等传统肿瘤治疗方法的效果，对PDT的治疗效果也具有显著影响。这种低氧状态会限制ROS生成，使部分肿瘤细胞因此而存活下来。并且，光动力反应是耗氧过程，会导致被照射肿瘤区域的组织氧含量明显下降，乏氧的肿瘤细胞会对光动力反应的敏感性降低，靶组织细胞的氧分压是维持光动力反应的必要条件。有研究表明，当组织中的氧消耗速率过高，细胞又不能从血液中及时补充氧，就会造成组织氧含量持续降低，单线态氧的产率降低，PDT疗效显著降低。因此，为靶组织细胞提供再氧合机会、维持氧分压对保障光动力反应的持续性非常重要。三、探索性研究设计的考虑抗肿瘤药物通常需要在探索性研究阶段开展剂量递增和扩展研究以及概念验证研究，根据获得的药代动力学（PK）、药效学（PD）、安全性和有效性数据综合评估确定后续推荐给药方案（包括给药途径、给药剂量、给药频率、给药周期、给药时序等）及拟开发适应症人群。抗肿瘤光动力治疗不同于其他肿瘤治疗方式，需要多个临床治疗科室协作完成，如激光科、腔镜科、介入科、肿瘤内科和肿瘤外科等，不仅涉及给药过程，还涉及照光过程，是一种药械联用技术，需要药物和器械同步开发，还需要形成规范的PDT标准操作规范，故在临床使用过程中影响疗效和安全性的因素复杂而多变。因此，光动力治疗药物在探索性研究阶段需要考量探索的要素较常规抗肿瘤药物要多，不能按照常规肿瘤药的剂量探索方式进行，除了药物剂量（光敏剂剂量）外，光源波长、光能量密度及功率密度、给药与照光间隔时间、治疗频率、与其他抗肿瘤治疗方法联合应用等均会影响肿瘤的治疗效果。宜结合光敏剂特性及临床前研究结果，在探索性研究阶段重点考量以下要素。值得注意的是，如果临床前研究和/或同类产品的临床研究数据已经提供了足够可靠的数据支持以下某个要素的确定，则可考虑简化甚至免除该要素在人体的探索性研究内容。（一）光敏剂不同的光敏剂其适宜临床应用剂量不尽相同。较高剂量施用光敏剂时，肿瘤杀伤效应可能提升，但光敏剂在正常组织内的累积量也会随之增加，故不良反应亦增大。相反，适宜的较低剂量施用光敏剂可能会获得选择性更好、更温和及更佳的疗效。光敏剂的使用要依据患者的个体化治疗方案而定，既要达到良好的治疗效果，也要尽量做到对正常组织的损伤最小化。光敏剂可以通过口服、静脉全身给药以及表面敷贴、瘤内注射、腔内灌注局部给药，局部应用可用于皮肤病变或浅表癌组织，静脉注射常用于深部癌组织。不同给药途径导致药物在人体的吸收分布不同，进而影响药物的疗效和安全性，如局部给药将光敏作用局限在应用部位从而避免了全身效应，但并不是所有肿瘤发生部位均适合局部给药，建议根据肿瘤类型、发生部位、病变深度及光敏剂的药代动力学特性选择合适的给药途径。部分光敏剂成分复杂，部分光敏剂吸收后可在组织内代谢转化，因此很难准确定量检测，目前国际常用荧光动力学研究代替光敏剂的药代动力学研究。了解光敏剂在人体的吸收、分布、代谢、清除等信息会对光动力治疗参数的选择提供重要帮助，对于安全用药也有指导意义。光敏剂静脉注射后其在皮肤中的分布情况和半衰期会影响皮肤光毒性反应的严重程度以及患者需要避光的时间。光敏剂在靶组织和正常组织的分布差异随时间的变化情况在很大程度上决定了给药与照光间隔时间的选择。在某些情况下，组织活检、放射性标记等技术也是可以选择的方法。（二）光源PDT光源选择的主要考虑因素有：要与光敏剂的吸收光谱相匹配；要有一定的输出功率，并能有效地传输到病灶部位；光斑的光强分布均匀。用何种波长进行PDT治疗取决于光敏剂类型，肿瘤类别、大小、生长部位、组织特性等。不同的光敏剂最佳吸收波段不同，所以在选择光源的时候一定要匹配于光敏剂的光吸收特性，并且应注意激发波长范围允差要求。根据肿瘤特性选择合适的波长，如浅表肿瘤适合用短波长的光（如波长在400-500nm区域的蓝绿光或500-600 nm区域的黄绿光），对于较深或体积较大的肿瘤适合波长稍长的光（如波长在600nm区域的红光）。在探索性研究阶段，研究开发适用于不同组织部位和场景的、既能产生足够的能量又能增加组织穿透深度的新型光源具有重大的意义。光源和输送装置属于医疗器械，对其进行的临床开发和相应的技术要求建议参考医疗器械相关监管法规及指导原则的要求。（三）光剂量光剂量包括光功率密度（即单位时间的能量密度）和光能量密度（单位面积上的光能分布）。光能量密度是指受照射部位光辐射功率密度与辐射时间的乘积，计算公式为：能量密度（J/cm2）=功率密度（W/cm2）×照射时间（s）。光能量密度及功率密度决定了产生ROS的总量及速率，进而影响到PDT的效果。过高的光能量密度/功率密度反而不利于抗肿瘤作用，具体原因可能是：功率密度过高则以热效应为主，光动力效应则减弱；过快消耗肿瘤组织氧；更容易导致血管收缩及栓塞，影响光敏剂及氧的输送；能量密度过高可能导致产生更多坏死；细胞坏死比例增加可能诱发更强的炎症反应，损伤更多正常组织；抑制NF-κB及IL-1β的活性，减弱其对肿瘤生长的抑制作用等。近年来研究发现，低功率密度、高能量密度的光动力优化方案具有其独特的作用效果：能够特异性增加肿瘤血管对大分子物质的通透性进而提高光敏剂甚至化疗药物等的累积；增加肿瘤组织氧含量，强化PDT效果；增强抗肿瘤免疫反应以及强化光敏剂的光再定位效应等。而且低剂量功率密度照射诱导肿瘤细胞死亡以凋亡为主，由于ROS在单位时间内的通量减低，局部炎症反应更小，对周围正常组织的损伤也相应减小、疼痛为主的不良反应明显减轻。然而过低的功率密度亦具有一定的不足，除了ROS的产生总量及速率不足降低疗效甚至诱发抗性产生外，还会过度延长照射时间，增加光敏剂的消耗以及患者的不耐受性。因此，对光能量密度与功率密度的优化选择是探索性临床研究阶段应重点关注的问题。（四）给药与照光间隔时间给药与照光间隔时间（Drug-lightinterval，DLI）的长短会影响PDT治疗的效果，同一种光敏剂在不同的DLI下产生的治疗效果亦不尽相同。系统给药后，光敏剂首先分布于血液内，而后透过血管进入肿瘤组织。故而光敏剂在体内的分布与时间相关。短时间内（如＜15min）光敏剂主要蓄积于血管内，PDT侧重于损伤血管。这对于那些伴有或依赖显著新生血管形成的肿瘤或良性病变而言，治疗效果会因为更显著的血管损伤及封闭效果而更好。较长时间后（如＞4h）光敏剂倾向蓄积于肿瘤组织内，这使得那些以肿瘤组织而非血管为作用靶点的光敏剂能够更好地展现其治疗效果。所以，通过不同的DLI可以达到不同的治疗目的。此外，给药后的连续荧光检测可辅助判定光敏剂在靶组织内的富集积蓄情况，在荧光强度高峰时间段内给予照光，以提升治疗效率和疗效。总体而言，在探索性临床研究中，应当结合非临床研究结果，依据肿瘤的特性、治疗目的、光敏剂的作用靶点（肿瘤组织或肿瘤血管）以及患者便利性等综合考虑，以确定合适的DLI。（五）PDT剂量学在进行光动力治疗恶性肿瘤时，传递到目标病变部位的PDT剂量（即病变部位的ROS产量）是至关重要的。PDT剂量受病变部位光敏剂浓度及其理化性质（摩尔消光系数、量子产率）、光功率密度和光能量密度、组织氧分压等因素影响。传递到目标病变部位的PDT剂量可能会受到各种其他因素的影响，如临床上存在肿瘤中光敏剂摄取的变化；不同的组织显示出很大范围的波长相关吸收和散射系数，这将影响光在组织中的穿透和分布；组织氧合变化也会影响光动力效率；具有较高消光系数的光敏剂可以显著增加吸收以影响光穿透并导致自屏蔽；此外，高光剂量处理后会引起更快的组织氧耗竭从而导致光动力效应降低。另外有研究者使用间断照射的方式或者低功率密度长时间照射的舒缓照光方式，结果显示可以保持组织的氧耗氧供平衡能力，增强光动力治疗效果。多种不同的剂量检测方法可用于PDT剂量检测：显式剂量学、隐式剂量学和直接剂量学等。其中，显式剂量学涉及测量参与光动力反应的三要素（光、光敏剂和氧气），并将这些测量结果纳入剂量模型。为了进行准确的剂量测定，尽可能明确肿瘤组织中光敏剂、基态氧的浓度以及治疗中肿瘤组织所接受的实际光剂量，然而每个单项的测量都并不简单，可能在治疗期间产生动态的相互影响，存在较大的挑战。目前国际尚缺乏成熟的PDT剂量检测方法，鼓励在临床前研究和探索性研究阶段充分利用基础研究的进展更好地进行量效关系的探索，为确定最佳光动力治疗方案提供依据。（六）与其他抗肿瘤治疗方案联合应用随着目前抗肿瘤治疗研究的深入，联合应用多种抗肿瘤治疗方法能够有效提高治疗效果，防止肿瘤复发，提高患者的生存率。PDT作为抗肿瘤治疗方法之一，将PDT与其他治疗方案联合来治疗肿瘤的研究越来越多。目前这些联合方案的应用与研究主要集中于如下：与手术联合、与化疗联合、与放疗联合、与增加光敏剂在肿瘤中蓄积的药物联合、与增加肿瘤组织内氧含量的治疗联合、与抗血管生成药物联合、与促细胞凋亡药物联合、与免疫治疗联合、联合应用两种光敏剂等。在联合其他抗肿瘤治疗前，应首先探索光动力治疗药物本身的药代特征、疗效和安全性等，并确定PDT的治疗方案。（七）安全性评估光动力疗法常见的不良反应有：药物过敏反应、组织坏死、溃疡甚至穿孔、肝脏转氨酶升高等。系统性应用的光敏剂在给药后，需根据相应光敏剂的代谢时长，确定患者合理的避光时间，并严格避光。部分系统光敏剂的光动力效应较强，对于内脏肿瘤治疗需特别注意组织坏死后形成的溃疡甚至穿孔的严重不良反应。疼痛是光动力治疗的另一常见不良反应，严重的疼痛可能诱发加重其他基础疾病，应当引起重视。因此良好的疼痛管理方案也是光动力治疗临床研究中的重要内容。（八）疗效评估一般采用最新实体瘤疗效评定标准（Responseevaluationcriteriainsolidtumors, RECIST）对PDT疗效进行评估。对于皮肤癌可采用视觉测量评估、皮肤镜、在体共聚焦显微镜等，必要时组织病理检查；对于内脏实体瘤，采用腔内治疗的计算机断层扫描（CT）或核磁共振（MRI）图像或具有耦合成像的内窥镜系统或用于空心管道器官（如食道、支气管和结肠）的超声图像是可行的，必要时腔镜下活检及组织病理检查。研究终点可参考常规抗肿瘤药物采用实体瘤疗效评价常用指标，如客观缓解率、无进展生存期、总生存期等。PDT的临床疗效取决于多重因素的综合效应，包括所使用的光敏剂类型、光敏剂剂量、光波长（及允差）、光剂量（功率密度、能量密度）、照光方式、给药与照光间隔时间、递送方法和分割方案、治疗次数及频率等。研究表明，一些生物组织反应监测可用于预测疗效，例如分子成像可用于查看更多生物信息（如受体结合、蛋白质表达或光敏剂结合等），利用超声检查跟踪光敏剂的摄取、血管的破坏和评估整体肿瘤反应，利用光学相干断层扫描来监测PDT后的治疗反应，利用生物发光成像作为血管靶向PDT后24小时评估成功率的方法，光敏剂的组织分布也可以通过取活检样本和分析荧光来评估，检测肿瘤内药物、光和氧以监测治疗，PDT的计算机模型模拟等。鼓励在探索性研究中采用多种新颖的评价方法对PDT的疗效进行评估。四、确证性研究设计的考虑随机对照试验（RandomizedControlledTrial, RCT）是确证药物疗效最为可靠的方法，PDT作为一种局部治疗技术，临床试验方案推荐采用随机对照设计，研究设计可以根据药物的疗效及研究目的确定是优效或者非劣效设计。选择非劣效假设时，申请人需要与监管部门沟通并确定非劣效界值。需要谨慎选择对照，不同情形下可以考虑选择安慰剂对照、标准治疗对照、其他PDT阳性对照、不同剂量组对照等。根据PDT的作用特点和操作便利性，目标适应症往往对肿瘤生长部位有要求，通常会选择皮肤外生性肿瘤、眼、鼻腔、口腔等腔道肿瘤、内窥镜所能达到的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等部位的恶性肿瘤以及腔镜所能达到的胸腔、腹腔、盆腔、纵隔等部位恶性肿瘤。一般不宜选择光照射不到的部位和病变、癌症终末期转移到很多部位的病人以及对光敏剂有严重不良反应的患者。通常在探索性临床试验的基础上选择合适的人群进行确证性临床试验，同时应根据影响预后的主要因素对入组人群进行分层。对于入选患者的肿瘤类型、分期、病灶部位、大小、宽度、深度等在临床试验方案中应有明确的规定。需要结合光动力治疗的特点和此类药物临床定位及疾病治疗目标拟定合理的疗效评价标准。根据RECIST标准、临床症状的评估、生活质量评分并参考内镜检查及活检结果等进行综合评价，针对不同肿瘤类型应具体分析对待。从肿瘤的疾病发展阶段来看，早期肿瘤或癌前病变通常考虑保护组织完整的功能性，延缓疾病进展或减少复发，获得疾病治愈；晚期肿瘤则是希望可以得到症状改善的姑息疗效以提高患者生存质量，或为手术提供机会。PDT是一种局部治疗技术，对于早期或局部癌症或癌前病变可能具有治愈作用。早期肿瘤或癌前病变病灶范围小且表浅，PDT治疗效果相对较好，但是往往观察周期较长，临床试验实施起来难度并不小，研究终点根据疾病特点可有不同的考虑。例如，高度分化不良的Barrett食管为食管癌前病变，可采用随机对照研究，以单纯内镜下粘膜手术作为对照，研究终点为近期疗效（不典型增生消除率）和远期疗效（2年、5年癌变率）。晚期肿瘤病灶多发且较大，PDT治疗效果相对较差，且患者合并症较多，研究终点选择常规抗肿瘤药的临床终点还是缓解症状以提高生活质量为目的值得进一步探讨。在晚期疾病中，PDT的优势是侵入性小，并且不限制其他后续治疗方法的使用，包括PDT的再治疗等，在临床试验方案设计中应有所体现。例如，完全梗阻或不完全梗阻的食管癌的姑息治疗，可选不适合手术、不适于放疗、存在吞咽困难的患者，以标准治疗（食管支架或其他姑息治疗方法）或最佳支持治疗（前提是符合伦理要求）作为对照，以观察肿瘤缩小、改善吞咽困难症状、提高生活质量、延长生存期为研究终点。五、小结由于受光敏剂、PDT有效杀伤深度、肿瘤乏氧等因素的限制，导致PDT的治疗范围以及治疗稳定性仍然不足，药械联用在操作层面的复杂性也使得PDT不能大范围普及，所以目前PDT仍然未能成为肿瘤的主要治疗方式。但是，PDT具有创伤小、全身毒性低、组织选择性等特点，对恶性肿瘤某些疾病状态下存在较大的优势，是当前肿瘤综合治疗的选择之一。伴随着新型光敏剂药物的不断研发，有关PDT治疗肿瘤的证据链日益丰富，相应的临床试验的设计和终点选择趋于复杂。在现阶段，延长生存时间和提高生活质量仍是恶性肿瘤患者治疗的核心目标，临床试验的终点选择均以能够客观、高效反映肿瘤治疗的临床获益为原则。科学的进步必将推动抗肿瘤PDT药物的研发，鼓励申请人、临床专家与监管机构积极沟通，并且探索创新的试验设计和研究终点。本指导原则将基于PDT用于肿瘤的临床实践适时进行更新。参考文献[1]国家药监局药审中心发布《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=5b0845c0f79c3a986a4582b85316cda1[2]国家药监局药审中心发布《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》https://www.cde.org.cn/zdyz/domesticinfopage?zdyzIdCODE=24d174aa6995cf17e7aa12d6aa0317aa[3]国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药物临床试验统计学设计指导原则（试行）》的通告（2020年第61号）https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/b8a33e6df753b13e091b83b8d5a412f8[4]BrownSB，BrownEA,WalkerI.Thepresentand futureroleofphotodynamictherapyincancertreatment.LancetOncol.2004;5(8):497-508.[5]AllisonRR,MoghissiK.Photodynamic therapy(PDT):PDTmechanisms.ClinEndosc.2013;46(1):24-29.[6]KimMM,DarafshehA.Lightsourcesand dosimetrytechniquesforphotodynamictherapy.PhotochemPhotobiol.2020;96(2):280-294.[7]GunaydinG,GedikME,AyanS.Photodynamic therapyforthetreatmentanddiagnosisofcancer-a reviewofthecurrentclinicalstatus.FrontChem.2021;9:686303.[8]GunaydinG,GedikME,AyanS.Photodynamictherapy-currentlimitationsandnovel approaches.FrontChem.2021;9:691697.[9]YanoT,WangKK.PhotodynamictherapyforGastrointestinalcancer.PhotochemPhotobiol.2020;96(3):517-523.[10]中国抗癌协会肿瘤光动力治疗专业委员会。呼吸道肿瘤光动力治疗临床应用中国专家共识。中华肺部疾病杂志。2020；13(1)：6-12。[11]中国临床肿瘤学会肿瘤光动力治疗专家委员会。肿瘤光动力治疗疗效评价标准2014共识(第1版)。中国激光医学杂志。2015；24(1)：54-55。[12]李黎波，李文敏，项蕾红等。光动力疗法在中国的应用与临床研究。中国激光医学杂志。2012；21(5)：278-307。[13]顾瑛。《光动力疗法》。人民卫生出版社。2012.09。[14]李黎波，许德余。《肿瘤光动力治疗学》。科学出版社。2018.07。

为加强中药配方颗粒的监督管理，引导中医药产业健康发展，更好地满足中医临床需求，我局根据《国家药监局 国家中医药局 国家卫健委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》，按照国家药监局《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，开展了吉林省中药配方颗粒标准制修订工作。现完成18个中药配方颗粒标准的制修订工作，予以发布，并于发布之日起实施。特此公告。附件：1.《吉林省中药配方颗粒标准》目录（18个）2.《吉林省中药配方颗粒标准》正文（18个）吉林省药品监督管理局2023年4月28日《吉林省中药配方颗粒标准》目录序号品种名称标准编号1柿蒂配方颗粒JLPFKL-20230262香加皮配方颗粒JLPFKL-20230273小通草（中国旌节花）配方颗粒JLPFKL-20230284番泻叶（狭叶番泻）配方颗粒JLPFKL-20230295盐小茴香配方颗粒JLPFKL-20230306紫草（新疆紫草）配方颗粒JLPFKL-20230317白及配方颗粒JLPFKL-20230328石菖蒲配方颗粒JLPFKL-20230339地骨皮（枸杞）配方颗粒JLPFKL-202303410灯心草配方颗粒JLPFKL-202303511两头尖配方颗粒JLPFKL-202303612炒芥子（芥）配方颗粒JLPFKL-202303713穿山龙配方颗粒JLPFKL-202303814急性子配方颗粒JLPFKL-202303915卷柏（垫状卷柏）配方颗粒JLPFKL-202304016醋乳香（埃塞俄比亚乳香）配方颗粒JLPFKL-202304117淡豆豉配方颗粒JLPFKL-202304218马鞭草配方颗粒JLPFKL-2023043相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范和指导人源干细胞产品的药学研发、生产和注册，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：人源干细胞产品药学研究与评价技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年4月25日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

附件：关于白头翁配方颗粒等7种新疆中药配方颗粒标准制定草案的公示序号名称序号名称1白头翁5炒白扁豆2醋郁金（广西莪术）6炒川楝子3醋莪术（广西莪术）7乳香（埃塞俄比亚乳香）4麸炒山药相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

依据《中华人民共和国药品管理法》《省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则》和《江西省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则》，《江西省中药饮片炮制规范》第一批136个中药饮片标准，经江西省药品监督管理局2023年第1次局长办公会议审议通过，现予发布，自2023年6月1日起正式实施。[原收载于《江西省中药饮片炮制规范》（2008年版）中相应品种标准自行废止。]各有关单位在执行标准过程中，如发现存在问题或有相关意见和建议，请及时向我局中药监督管理处反馈。特此公告。附件：1、江西省中药饮片炮制规范目录（第一批）2、“八角莲”等136个中药饮片炮制规范正文江西省药品监督管理局2023年4月27日江西省中药饮片炮制规范目录（第一批）序号标准名称序号标准名称序号标准名称序号标准名称1八角莲35柿叶69小金钱草103鼠曲草2九节菖蒲36荷梗70五指柑104蔊菜3土黄连37橘叶71牛筋草105藿香4山姜38木芙蓉花72毛谷精草106龙血竭5水菖蒲39木槿花73石上柏107木耳6牛尾菜40玉米须74石见穿108石耳7白药子41代代花75龙葵109白木耳8丝瓜根42佛手花76叶下珠110竹花9光慈菇43茉莉花77白马骨111香蕈10红牛膝44栀子花78白舌紫菀112蝉花11茄根45扁豆花79白英113干蟾皮12枫荷梨46葛花80兰香草114山羊血13金樱子根47八厘麻81吉祥草115山羊角14南丹参48刀豆壳82地耳草116牛鞭15排草49山姜仁83华佩兰117凤凰衣16黄药子50无花果84刘寄奴118白蚁17蛇葡萄51分心木85异叶茴芹119虫白蜡18猕猴桃根52凤眼草86红旱莲120夜明砂19萱草根53石彭子87芫荽121蚕沙20藜芦54白巨胜88陆英122望月砂21海桐皮55白苏子89鸡眼草123紫梢花22紫荆皮56芫荽子90罗勒124蛴螬23大风藤57芸苔子91鬼针草125鼠妇虫24内风消58枳椇子92绞股蓝126蝼蛄25鸟不宿59浮小麦93铁扫帚127无名异26安痛藤60绿豆94铁苋菜128玄精石27红茴香61葫芦95海金沙藤129玛瑙28鬼箭羽62葱子96黄鳝藤130秋石29透骨草63黑豆衣97萝藦131胆矾30薛荔64樟榕子98猪殃殃132密陀僧31石楠叶65醉仙桃99鹿茸草133琥珀32旱柳叶66薜荔果100葎草134方儿茶33苦丁茶67橘络101酢浆草135龙脑冰片34胡颓子叶68一枝蒿102景天三七136没食子相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位： 为进一步规范和指导化妆品及新原料的安全评价工作，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》等相关法规和配套文件要求，中检院起草了《皮肤刺激性/腐蚀性试验技术指导原则（征求意见稿）》等7项技术指导原则及其起草说明（附件1-14），现公开向社会征求意见。反馈意见请填写意见反馈表（附件15），于2023年5月20日前发送电子邮件至hzppjzx@nifdc.org.cn。附件：1.《皮肤刺激性/腐蚀性试验技术指导原则（征求意见稿）》2.《皮肤刺激性/腐蚀性试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3.《急性眼刺激性/腐蚀性试验技术指导原则（征求意见稿）》4.《急性眼刺激性/腐蚀性试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明5.《皮肤光毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》6.《皮肤光毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明7.《细菌回复突变试验技术指导原则（征求意见稿）》8.《细菌回复突变试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明9.《人体皮肤斑贴试验技术指导原则（征求意见稿）》10.《人体皮肤斑贴试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明11.《人体安全性试用试验技术指导原则（征求意见稿）》12.《人体安全性试用试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明13.《防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）检测技术指导原则（征求意见稿）》14.《防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）检测技术指导原则（征求意见稿）》起草说明15.意见反馈表中检院2023年4月27日皮肤刺激性/腐蚀性试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述皮肤刺激性/腐蚀性试验是确定和评价受试物对哺乳动物皮肤局部是否有刺激作用或腐蚀作用及其程度的试验。本指导原则依据《化妆品安全技术规范》《化妆品注册和备案检验工作规范》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》等相关要求，并参考国内外相关指南制定。本指导原则适用于化妆品和新原料的皮肤刺激性/腐蚀性及其程度的评价及安全评估。本指导原则是在现行法规和标准以及当前科学认知水平下制定的，随着法规和标准的更新完善，以及科学技术的发展，将适时进行调整。二、基本原则本指导原则仅阐述皮肤刺激性/腐蚀性试验需要重点关注的问题，试验时需具体情况具体分析。皮肤刺激性/腐蚀性试验的设计应符合毒理学试验随机、对照、重复的基本原则，试验数据应真实、完整、准确、可追溯，试验结果统计分析应科学合理。如果实验动物在试验的任何阶段出现严重抑郁、痛苦的表现，应当给予人道处死。三、基本内容将受试物一次（或多次）涂敷于受试动物的皮肤上，在规定的时间间隔内，观察动物皮肤局部刺激作用的程度并进行评分。（一）实验动物饲养管理和使用实验动物应为健康、成年、皮肤无损伤的哺乳动物，首选白色家兔。雌雄均可，雌性动物应为未孕及未曾产仔的。试验一般至少需要4只动物，如需进一步解释可疑实验结果，可增加动物数。实验动物、饲养设施及动物实验室应符合国家相应规定。动物应单笼饲养，试验前进行检疫并使动物适应环境。给予实验动物常规饲料喂养，自由饮水，室内光照条件应保持12小时明暗交替。（二）受试物若受试物为液体，一般不做稀释，直接使用原液。若受试物为固体，应制备为细粉状，并用水或其它无刺激性溶剂将其充分湿润，以保证受试物与皮肤有良好的接触；若使用其他溶剂润湿受试物，应考虑溶剂是否会对受试物的皮肤刺激性产生影响。若产品的使用方法是需要稀释后使用，应先进行产品原型的皮肤刺激性/腐蚀性试验，如果试验结果显示皮肤刺激性结果为中度以上，可选用合适的溶剂按使用浓度进一步稀释后，检测其皮肤刺激性/腐蚀性试验，并设置溶剂对照。试验时应按照产品实际使用方法配制受试物，并明确配制方法和使用浓度。若预判受试物可能引起严重刺激或腐蚀作用，可先进行预实验，一般采取分段试验法，考察受试物是否会在3分钟、60分钟和4小时中任何一个时间点，出现皮肤腐蚀作用。当皮肤涂敷受试物的部位，在以上任何一个时间点出现严重皮肤刺激或腐蚀作用，不再进行后续试验。此外，以下情况可不进行皮肤刺激试验：1.受试物为强酸或强碱（pH值≤2或≥11.5）；2.受试物有很强的经皮吸收毒性，经皮LD50＜200 mg/kg；3.受试物在急性经皮毒性试验中，剂量达2000 mg/kg时仍未出现皮肤刺激性作用。对于化妆品新原料，应根据原料的溶解性选择适宜的溶剂进行润湿或稀释配制，并设阴性对照。（三）各组别的给予方式和剂量备皮：试验前约24小时将动物背部脊柱左右两侧毛剪掉约3 cm×3 cm范围，不可损伤表皮。受试物区：一般取受试物样品0.5 mL（g）均匀涂布于受试部位，涂抹面积为2.5 cm×2.5 cm。若受试物样本难以获得，用量可适当减少。对照区：试验采用自身对照，以科学评判受试物对皮肤的刺激作用。当受试物使用无刺激性溶剂配制时，于涂抹受试物的皮肤另一侧涂抹溶剂作为对照。为保证试验的一致性，涂布面积应尽量相等。给予方式：采用封闭试验，敷用时间一般为4小时，一次/每次敷用结束后用温水或无刺激性溶剂清除残留受试物。对于化妆品产品，可根据人体实际使用情况和产品类型延长或缩短敷用时间。用后冲洗的化妆品产品，可仅敷用2小时。急性皮肤刺激性试验仅给予受试物1次；多次皮肤刺激性试验为每天涂抹1次，连续涂抹14天。四、结果分析与评价（一）结果观察与分析1.急性皮肤刺激性试验：清除受试物后1、24、48和72小时观察涂抹部位皮肤反应，72小时仍未观察到刺激反应或刺激反应完全恢复，即可停止观察。在皮肤涂敷部位出现刺激反应且未恢复之前，应每天继续观察，观察时间应延长至足以观察到可逆或不可逆刺激作用的全过程，一般不超过14天。按《化妆品安全技术规范》中的标准对受试物区和对照区进行皮肤评分并记录，皮肤反应主要分为红斑和焦痂形成，以及水肿形成两种表现。当皮肤涂敷部位出现严重红斑（紫红色）至轻微焦痂形成或重度水肿（皮肤隆起超过1 mm，范围扩大）时，均分别记4分；当出现中度至重度红斑或中度水肿（皮肤隆起约1 mm）时，均分别记3分；当出现明显红斑或轻度水肿（皮肤隆起轮廓清楚）时，均分别记2分；当轻微红斑或水肿（勉强可见）时，均分别记1分；最终以受试动物积分的平均值进行综合评价。根据24、48和72小时三个观察时间点之中最高积分均值，按《化妆品安全技术规范》中的标准判定皮肤刺激强度，积分均值为6.0~8.0时，结果为强刺激性；积分均值为2.0~＜6.0时，结果为中刺激性；积分均值为0.5~＜2.0时，结果为轻刺激性；积分均值为0~＜0.5时，结果为无刺激性。2. 多次皮肤刺激性试验：清除受试物后1小时观察局部皮肤反应，按《化妆品安全技术规范》中的标准进行评分并记录，皮肤刺激反应的评分标准同“急性皮肤刺激性试验”。按照下列公式计算每天每只动物平均积分，按《化妆品安全技术规范》中的标准判定刺激强度，皮肤刺激强度的分级标准同“急性皮肤刺激性试验”。3. 需注意的是，两项试验中，观察时间点为1小时的积分不计算在内。（二）结果解释1. 急性皮肤刺激性试验结果从动物外推到人的可靠性有限；2. 白色家兔在大多数情况下对有刺激性或腐蚀性的物质较人类敏感。若用其它品系动物进行试验时也得到类似结果，则会增加从动物外推到人的可能性。3. 当试验出现非预期结果或可疑结果时，则需追加动物进行重复试验。（三）结果评价化妆品产品的急性皮肤刺激性试验和多次皮肤刺激性试验结果一般不得有明显的刺激性和腐蚀性，即皮肤刺激强度为轻刺激性及以下（积分均值＜2.0）。婴幼儿和儿童用产品从严要求，其皮肤刺激性试验结果应为无刺激性（积分均值＜0.5）。五、参考文献1. 国家药品监督管理局.化妆品安全技术规范.(2015.12)2. OECD. OECD Guideline for the testing of chemicals: Acute dermal irritation/corrosion (404).(2015.7)3.中华人民共和国卫生部. 中华人民共和国国家职业卫生标准 化学品毒理学评价程序和试验方法 第6部分：急性皮肤刺激性/腐蚀性试验: GBZ/T 240.6-2011. (2011.8)六、术语和释义（一）皮肤刺激性（Dermal irritation）：皮肤涂敷受试物后局部产生的可逆性炎性变化。（二）皮肤腐蚀性（Dermal corrosion）：皮肤涂敷受试物后局部引起的不可逆性组织损伤七、附录可参考《化妆品安全技术规范》中收录的“皮肤刺激性/腐蚀性试验”方法。《皮肤刺激性/腐蚀性试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为规范开展化妆品和新原料的安全评估工作，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》及相关法律法规、强制性国家标准和技术规范的要求，国家药监局化妆品监管司组织中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）组织起草了《皮肤刺激性/腐蚀性试验技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《技术指导原则（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、起草的必要性2021年5月1日，《化妆品监督管理条例》和相关配套法规已正式施行。我国《化妆品安全技术规范》 (2015版) 中“毒理学试验方法”规定：化妆品新原料需进行皮肤和急性眼刺激性/腐蚀性试验，同时化妆品产品在投放市场前，对于每天使用的化妆品需进行多次皮肤刺激性试验，进行多次皮肤刺激性试验者不再进行急性皮肤刺激性试验；对于间隔1日或数日使用或使用后冲洗的化妆品需进行急性皮肤刺激性试验。《化妆品注册和备案检验工作规范》《化妆品注册备案资料管理规定》中规定，发用类和芳香类化妆品需要进行急性皮肤刺激性试验；护肤类和彩妆类化妆品需要进行多次皮肤刺激性试验。此外，该试验可对新原料是否具有皮肤刺激性进行检测或安全评估。因此，中检院组织制定《技术指导原则》（征求意见稿），以规范应用皮肤刺激性/腐蚀性试验评价化妆品和新原料的皮肤刺激性。二、制定原则（一）依法依规原则。《技术指导原则（征求意见稿）》遵循依法依规原则，贯彻落实《化妆品监督管理条例》及配套法规文件中关于化妆品和新原料的法规要求，研究皮肤刺激性/腐蚀性试验的具体要求，切实为化妆品和新原料的安全评估提供技术指导，也为技术审评以及监管提供依据。（二）公开透明原则。《技术指导原则（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和技术标准，积极征求监管部门、专家、行业协会意见，同时根据意见反馈情况科学合理地进行修改完善。三、主要内容《技术指导原则（征求意见稿）》主要内容包括制定背景和法规依据、适用范围和基本原则；实验动物饲养管理和使用、受试物的配制、受试物组和对照组给予方式和剂量的设计、需要增加动物或追加试验的情况、实验结果观察与分析；结果分析与评价等。急性眼刺激性/腐蚀性试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述急性眼刺激性/腐蚀性试验是检测物质对试验动物眼和粘膜的原发性刺激和腐蚀作用的急性试验，确定和评价化妆品原料及其产品对哺乳动物的眼睛是否有刺激作用或腐蚀作用及其程度，为人类眼和粘膜接触该受试物的潜在危害提供资料。本指导原则依据《化妆品安全技术规范》《化妆品注册和备案检验工作规范》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》等法规技术资料相关要求，并参考国内外相关指南制定。本指导原则适用于化妆品和新原料的急性眼刺激性/腐蚀性检测、评价研究及其安全性评估，重点阐述化妆品和新原料在急性眼刺激性/腐蚀性试验中的试验方法、对所获得数据的分析和评价要求，以及需要重点关注的问题，试验时需具体情况具体分析。本指导原则是在现行法规和标准以及当前科学认知水平下制定的，随着法规和标准的更新完善，以及科学技术的发展，将适时进行调整。二、基本原则（一）试验设计原则急性眼刺激性/腐蚀性试验的设计应符合毒理学试验随机、对照、重复的基本原则，试验数据应真实、完整、准确、可追溯，试验结果应科学合理。（二）检验管理检验机构出具的检验报告应符合《化妆品注册和备案检验工作规范》、《化妆品安全技术规范》及相关法规要求，包括检验机构资质、检验机构选择、检验方法、检验程序、结果分析、报告体例等。三、基本内容在开展化妆品和新原料的检测时，需重点关注以下内容。（一）受试物受试物一般可先选择预试验进行判断，若预试验结果显示，受试物可能引起严重刺激或腐蚀作用，出现以下情况，可不再进行眼刺激性试验：1、受试物为强酸或强碱（pH值≤2或≥11.5）；2、受试物已被证实对皮肤有腐蚀性或强刺激性；若受试物为固体或颗粒状，在染毒前应将其粉碎、研磨成细粉状。若受试物为液体，对于化妆品新原料，一般可采用预试验选择受试物的浓度；对于化妆品产品，一般不需稀释，可直接使用原液染毒。对于喷雾或气雾产品，需将受试物喷至容器中，收集液体再进行试验。（二）试验动物试验动物一般首选健康成年、眼睛无损伤的白色家兔，至少使用3只，试验动物和试验动物房应符合国家相关规定。试验前，动物要在试验动物房环境中至少适应3天时间。试验开始前24h内，要借助于辅助光源对每只试验动物的两只眼睛进行检查，还包括使用荧光素钠检查。如果试验动物有眼睛刺激症状、角膜缺陷和结膜损伤，则不能用于试验。（三）试验方法一般受试物样品染毒量为0.1ml或100mg，需滴入（或涂入）结膜囊中，使上、下眼睑被动闭合1s，防止受试物丢失，染毒量应作详细记录。不做处理的另一侧眼睛作为自身对照。滴入受试物后24h内不冲洗眼睛。若认为必要，在24h时可进行冲洗。当试验出现非预期结果或可疑结果时，则需追加动物进行重复试验。如果实验结果显示受试物有刺激性，则需考虑另选3只动物进行冲洗眼睛的效果试验，即给家兔眼滴入受试物后 4s及30s用足量、流速较快但又不会引起动物眼损伤的水流冲洗至少 30s。另一侧作为对照的眼睛也需采用同样的处理方式。如果预先知晓受试物对眼睛可能会产生刺激或腐蚀作用，可以考虑先用一只动物进行预试验，如果试验结果显示有明显的刺激或腐蚀作用，则无需再选用更多的动物进行试验。试验动物在试验的任何阶段出现严重抑郁、痛苦的表现，需给予人道处死，依据试验情况对受试物进行适当评价；如果出现角膜穿孔、角膜溃疡、角膜4分超过48h、缺乏光反射超过72h、结膜溃疡、坏疽、腐烂等情况，通常为不可逆损伤的症状，也应该给予人道地处死。对于一般产品，应根据产品具体使用方法选择冲洗或不冲洗试验；对于使用后需要冲洗的产品（如洗面奶、发用品、防脱发冲洗类），一般仅做30s冲洗试验；对于染发类产品，一般只做4s冲洗试验；对于使用后不冲洗的产品（如眼部彩妆品、眼霜），一般做不冲洗试验。四、结果分析与评价（一）试验观察与记录分析在滴入受试物后于第1h、24h、48h、72h以及第4d和第7d依据《化妆品安全技术规范》中的眼睛损害的评分标准对动物眼睛进行检查并记录。根据以给受试物后动物角膜、虹膜和结膜各自在24、48或72h观察时点的刺激反应的最高积分均值和恢复时间评价，按《化妆品安全技术规范》中的化妆品或原料眼刺激反应分级判定受试物对眼睛的刺激强度。如果染毒后72h仍未观察到染毒眼出现刺激反应，则可结束试验。如果发现累及角膜或有其他眼刺激作用，7d内不恢复者，为确定该损害的可逆性或不可逆性需延长观察时间，一般不超过21d，并提供7d、14d和21d的观察报告。除此以外，在试验进行的各阶段应对试验动物进行全面观察，包括全身反应和局部反应，并作完整记录。在进行眼睛检查时，可借助于适用的仪器设备进行眼刺激反应检查，在每次检查中均应按眼睛损害的评分标准记录眼刺激反应的积分。（二）结果分析评价根据染毒后受试动物眼睛在不同时间点观察到的刺激反应的最高积分均值和恢复时间评价，按《化妆品安全技术规范》中的化妆品或原料眼刺激反应分级判定受试物对眼的刺激或腐蚀作用的有无及强度。除此以外，有时还应结合观察到的眼睛其他损伤、病理组织学改变、可恢复性等对受试物的眼睛刺激性或腐蚀性进行综合评价。需要注意的是，一般观察时间点为1h的积分不计入评分结果；当角膜、虹膜、结膜积分为0时，可判定为无刺激性。（三）结果解释急性眼刺激性试验结果从动物外推到人的可靠性很有限。受试动物的种属、品系、级别、数量、体重、来源，受试前眼睛的状态,实验条件、实验动物的饲养环境等因素，都可影响结果的准确性和可信度。白色家兔在大多数情况下对有刺激性或腐蚀性的物质较人类敏感。若用其他品系动物进行试验时也得到类似结果，则会增加从动物外推到人的可靠性。五、参考文献[1]国家药品监督管理局.化妆品安全技术规范.2015.[2]OECD. OECD Guideline for the testing of chemicals: Acute Eye Irritation/Corrosion Test (405).[3]中华人民共和国国家标准：化学品 急性眼刺激性/腐蚀性试验: GB/T 21609-2008.六、附录试验方法可参照《化妆品安全技术规范》中收录的“急性眼刺激性/腐蚀性试验”。《急性眼刺激性／腐蚀性试验技术指导原则》（征求意见稿）起草说明为规范开展化妆品和新原料的安全评价工作，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》及相关法律法规、强制性国家标准和技术规范的要求，中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）组织起草了《急性眼刺激性／腐蚀性试验技术指导原则》（征求意见稿）（以下简称《技术指导原则（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、起草的必要性2021年5月1日，《化妆品监督管理条例》和相关配套法规已正式施行。《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品注册和备案检验工作规范》规定“急性眼刺激性／腐蚀性试验”为染发类、烫发类、防脱发类特殊化妆品的一项注册检验项目。另外，化妆品安全评估报告中，关于化妆品原料急性眼刺激性／腐蚀性的评估也通常采用该项试验的数据作为原料评估的证据。在对该项试验的检验报告资料进行审评时，发现存在产品眼刺激性反应分级试验结果评判错误，或试验结果计算错误等情况频现。因此，中检院制定《技术指导原则》（征求意见稿），以规范应用急性眼刺激性／腐蚀性试验评价化妆品和新原料。二、制定原则（一）依法依规原则。《技术指导原则（征求意见稿）》遵循依法依规原则，贯彻落实《化妆品监督管理条例》及配套法规文件中关于化妆品和新原料的法规要求，研究急性眼刺激性／腐蚀性试验的具体要求，切实为化妆品和新原料的安全评价提供技术指导，也为技术审评以及监管提供依据。（二）公开透明原则。《技术指导原则（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和技术标准，积极征求监管部门、专家、行业协会意见，同时根据意见反馈情况科学合理地进行修改完善。三、主要内容《技术指导原则（征求意见稿）》主要内容包括制定背景和法规依据、适用范围和基本原则、受试物的准备、试验动物的选择、试验方法的操作、试验观察与记录分析、试验结果与评价等。皮肤光毒性试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述光毒性（phototoxicity）指皮肤一次接触化学物质后，继而暴露于紫外线照射下所引发的一种皮肤毒性反应，或者全身应用化学物质后，暴露于紫外线照射下发生的类似反应。将受试物涂抹于动物背部去毛的皮肤上，观察经一定时间间隔后暴露于长波紫外线光线（UVA）下的皮肤反应，可考察该受试物是否具有光毒性。本指导原则依据《化妆品安全技术规范》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》《化妆品注册和备案检验工作规范》等要求制定。本指导原则适用于化妆品和新原料的光毒性研究及安全评估。本指导原则是在现行法规和标准以及当前科学认知水平下制定的，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、基本原则光毒性试验设计应符合毒理学试验随机、对照、重复的基本原则，试验数据应真实、完整、准确、可追溯，试验结果统计分析应科学合理。本指导原则仅阐述皮肤光毒性试验需要重点关注的问题，试验时需对具体情况进行分析。三、基本内容（一）受试物的配制当受试物为液体时，一般不做稀释，可以直接使用原液进行试验。当受试物为固体时，应将其研磨成细粉状并用水或其他溶剂充分湿润。若使用其他溶剂使受试物充分湿润，应考虑溶剂是否会对试验动物的皮肤产生刺激性影响。对化妆品进行光毒性试验时，一般使用原霜或原液。可通过预试验，确定不引起受试动物皮肤刺激性反应的受试物浓度，在该浓度下对受试物进行试验。（二）试验动物的选择使用成年白色家兔或白化豚鼠作为试验动物，动物性别尽可能雌雄各半。正式试验的动物数为6只。实验动物、环境、饲料、饮水等应符合《化妆品安全技术规范》的要求。对试验动物的喂养选用标准配合饲料，自由饮水。需注意补充适量维生素C。（三）光源光源是光毒试验中的重要试验条件。当使用包括长波紫外线（UVA）和中波紫外线（UVB）的混合光源时，由UVB 引起的红斑与光毒性红斑相混可能产生假阳性结果，因此采用单纯UVA为照射光源以避免UVB对试验结果的干扰。本试验中使用的光源为波长为320 nm-400 nm的UVA， UVB的剂量不得超过0.1 J/cm2。使用UVA光源前，用辐射计量仪在受试动物背部照射区设置6个点，对光强度（mW/cm2）进行测定。一般照射剂量要求达到10J／cm2，在此基础上可计算照射时间。（四）试验设计试验动物背部备4块去毛区，每块面积约2 cm×2 cm。试验部位的皮肤应无损坏及异常。固定动物并按照《化妆品安全技术规范》要求，分别在4块去毛区进行如下试验处理：涂受试物、不照射；涂受试物、照射；不涂受试物、不照射；不涂受试物、照射。（五）阳性对照的设置选择已知的光毒性物质作为阳性对照物进行试验，如8-甲氧基补骨脂。为更好地对测试过程进行质量控制，至少每半年用阳性对照物检查一次以保证试验方法可靠性。四、结果分析与评价试验处理结束后分别于1 h、24 h、48 h、72 h观察皮肤反应，并对皮肤刺激反应进行评分。评分具体规则如下：（1）观察红斑和焦痂形成情况：无红斑积分为0；轻微红斑（勉强可见），积分为1；明显红斑，积分为2；中度-重度红斑，积分为3；严重红斑（紫红色）至轻微焦痂形成，积分为4。（2）观察水肿形成情况：无水肿积分为0；轻微水肿（勉强可见），积分为1；轻度水肿（皮肤隆起轮廓清楚），积分为2；中度水肿（皮肤隆起约1 mm），积分为3；重度水肿（皮肤隆起超过1 mm，范围扩大），积分为4。皮肤刺激反应评分的最高积分为8。单纯涂受试物而未经照射区域未出现皮肤反应，而涂受试物后经照射的区域出现皮肤反应分值之和为2或2以上的动物数为1只或1只以上时，判定受试物具有光毒性。五、术语和释义光毒性（phototoxicity）指皮肤一次接触化学物质后，继而暴露于紫外线照射下所引发的一种皮肤毒性反应，或者全身应用化学物质后，暴露于紫外线照射下发生的类似反应。长波紫外线（UVA）指波长为320 nm-400 nm的紫外线。中波紫外线（UVB）指波长为290 nm-320 nm的紫外线。六、附录试验方法可参照《化妆品安全技术规范》中收录的“皮肤光毒性试验”。《皮肤光毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为贯彻落实《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》等相关法规和技术标准要求，规范开展化妆品和新原料的毒理学检测，中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）组织起草了《皮肤光毒性试验技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《技术指导原则（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、起草的必要性近年来，化妆品市场及相关行业蓬勃发展。但美化生活的同时，化妆品也可能出现一些毒副作用，如其中的紫外线吸收剂或添加剂（防腐剂、香精等）中的光活性物质经阳光照射后可能产生光毒性作用。根据《国家药监局关于发布实施化妆品注册和备案检验工作规范的公告（2019年 第72号）》要求，普通化妆品中化学防晒剂含量≥0.5%（w/w）的产品（淋洗类、香水类、指甲油类除外），特殊化妆品中防脱发类、祛斑美白类、防晒类及化学防晒剂含量≥0.5%（w/w）的产品（香水类、指甲油类除外）应进行皮肤光毒性试验。《化妆品新原料注册备案资料管理规定》要求，原料具有紫外线吸收特性需进行皮肤光毒性试验。为规范试验设计和相关技术要求，制定本《技术指导原则》（征求意见稿）以满足新法规下化妆品行业发展和监管需求。二、制定原则（一）依法依规原则。《技术指导原则（征求意见稿）》遵循依法依规原则，贯彻落实《化妆品监督管理条例》及配套法规文件的相关法规要求，研究化妆品原料及产品进行光毒性试验的的一般原则和具体要求，切实为化妆品毒理学检测提供技术指导，也为技术审评以及监管提供依据。（二）公开透明原则。《技术指导原则（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和技术标准，积极征求毒理学领域专家意见，同时根据意见反馈情况科学合理地进行修改完善。三、主要内容《技术指导原则（征求意见稿）》主要内容包括制定背景和法规依据、适用范围和基本原则；试验基本内容如受试物的配制、试验动物的选择、光源、试验设计、阳性对照的设置；结果分析等。四、需要说明的问题（一）关于指导原则定位本《技术指导原则（征求意见稿）》目的在于为化妆品光毒性试验技术提出科学性建议。（二）关于适用范围本《技术指导原则（征求意见稿）》适用于化妆品和新原料的光毒性研究及安全评估。（三）关于测试要求光毒性试验应按照规范程序、在符合相关资质要求的检验机构开展检测，可参照《化妆品安全技术规范》中收录的《皮肤光毒性试验》。细菌回复突变试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述细菌回复突变试验又称Ames试验，是一项检测基因突变的体外致突变性试验，通过检测受试物对微生物（细菌）的基因突变（注释1）作用，预测其遗传毒性和潜在的致癌作用。细菌回复突变试验利用鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌来检测点突变，涉及DNA的一个或几个碱基对的置换、插入或缺失（注释2）。鼠伤寒沙门氏菌和大肠杆菌的试验菌株分别为组氨酸缺陷突变型和色氨酸缺陷突变型，在无组氨酸或色氨酸的培养基上不能生长，在有组氨酸或色氨酸的培养基上才能正常生长。致突变物存在时可以回复突变为原养型，在无组氨酸或色氨酸的培养基上也可以生长。故可根据菌落形成数量来衡量受试物是否为致突变物。某些致突变物需要代谢活化后才能使上述细菌产生回复突变，受试物要同时在有和没有代谢活化系统的条件下进行试验。本指导原则依据《化妆品安全技术规范》《化妆品注册和备案检验工作规范》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》等相关要求，并参考国内外相关指南制定。本指导原则适用于化妆品和化妆品新原料的研究及安全评估。本指导原则是在现行法规和标准以及当前科学认知水平下制定的，随着法规和标准的更新完善，以及科学技术的发展，将适时进行调整。二、基本原则（一）试验管理本指导原则所指的细菌回复突变试验属于化妆品安全性评价的毒理学研究，应在符合化妆品相关法规的前提下开展。（二）具体问题具体分析细菌回复突变试验的设计，应基于化妆品或化妆品原料自身特点、性质和使用情况，遵循“具体问题具体分析”的原则。根据受试物特点、现有数据、试验目的等选择合适的试验方法，设计适宜的试验方案，并结合其他毒理研究信息对试验结果进行全面的评价。（三）随机、对照、重复遗传毒性试验应符合毒理学试验随机、对照、重复的基本原则。三、基本内容（一）菌株细菌回复突变试验至少应采用5种菌株，包括用于检测组氨酸靶基因中鸟嘌呤-胞嘧啶（G-C）位点碱基置换或移码突变的4种组氨酸营养缺陷型鼠伤寒沙门氏菌（TA98；TA100；TA1535；TA1537/TA97/ TA97a），以及用于检测组氨酸或色氨酸基因中腺嘌呤-胸腺嘧啶（A-T）位点碱基置换与检测交联剂的鼠伤寒沙门氏菌TA102或大肠杆菌WP2 uvrA或大肠杆菌WP2 uvrA（pKM101）。新获得的或者长期保存的菌种，在试验前需要进行菌株的生物特性鉴定。鉴定的判断标准应满足《化妆品安全技术规范》的要求。（二）代谢活化系统一些具有致突变的物质需要代谢活化后才会引起细菌回复突变，因此细菌在加或不加代谢激活系统的情况下均应暴露于受试物。最常用的代谢活化系统是用多氯联苯（PCB混合物）或用苯巴比妥和β-萘黄酮组合处理的哺乳动物（大鼠）肝脏微粒体酶（S9）。S9在S9混合液中的浓度一般为5%～30%（v/v）。代谢活化系统的选择和条件取决于所测试化学物质的类别。在某些情况下，可能需要使用两种或两种以上浓度的S9；对于偶氮染料和重氮化合物，更适合使用还原性代谢活化系统。（三）受试物的处理受试物应采用工艺相对稳定、纯度和杂质含量能反映上市样品质量和安全性的样品。在处理细菌之前，应将固体受试物溶解或悬浮在适当的溶剂或溶媒中，并在必要时进行稀释。液体受试物可以直接添加到测试系统中和/或在处理之前进行稀释。受试物应新鲜配制，有资料表明其溶液或混悬液储存稳定者除外。对于化妆品终产品，应按照产品使用方法配制受试物，并明确配制方法和使用浓度。如为染发产品，应按照产品使用方法或产品使用说明书中各剂型的配制比例进行配制，如有多种配制比例，则需进行多个比例受试物的配制。配制后的受试物如需进一步稀释，则应选用合适的溶剂并设阴性对照。对于化妆品新原料，应根据原料的溶解性选择适宜的溶剂进行配制或稀释，并设阴性对照。（四）溶剂的选择所用溶剂应不与受试物发生反应，对试验菌株毒性低且无致突变性。首选灭菌蒸馏水/去离子水，对于不溶于水的受试物可选择其他溶剂，常用的有二甲基亚砜（DMSO）、丙酮、95%乙醇。（五）最高浓度的确定细菌回复突变试验中受试物的最高浓度主要取决于受试物对细菌的毒性和溶解度。细菌自发回变数的减少，背景菌变得清晰或被处理的培养物细菌存活数减少都是毒性的标志。对原料而言，一般最高剂量组可为5mg/皿或5µL/皿。对产品而言，有杀菌作用的受试物，最高剂量可为最低抑菌浓度，无杀菌作用的受试物，最高剂量可为原液。受试物至少应设四个剂量组。每个剂量均做三个平行平板。用细菌回复突变试验检测某些受试物时，在不溶解的浓度范围内也能检测出剂量相关性的遗传毒性。建议采用以下方法检测相对不溶的受试物：如果沉淀不干扰计数，应对产生沉淀的浓度进行计数，且最高浓度不超过5mg/皿或5µL/皿。当未观察到细菌毒性时，应以产生沉淀的最低浓度作为计数的最高浓度；当观察到剂量相关的细菌毒性或诱变性时，应按可能产生毒性时的要求来确定最高浓度。对于初始实验，应至少使用五种不同的可分析浓度的测试物质，各测试点之间的间隔约为。在研究剂量-反应关系时，可以适当缩小测试点之间间隔。（六）对照组的设置试验应同时设阳性对照组、溶剂对照组和未处理（空白）对照组，包括加和不加S9两种情况。阳性对照物要根据采用的菌株进行选择，并选择合适的剂量以保证每次试验的有效性。一般选择已知的阳性诱变剂，如《化妆品安全技术规范》中收录的叠氮化钠、2-氨基蒽、敌克松、苯并（a）芘等。四、试验结果分析与评价（一）数据处理应及时对受试物各剂量组、空白对照（自发回变）、溶剂对照以及阳性对照的每皿回变菌落数进行记录，并计算平均值和标准偏差。（二）结果评价根据统计分析结果，受试物经5个试验菌株测定后，只要有一个试验菌株，无论在加S9或未加S9条件下，符合下列情形之一的可判定受试物在本试验系统中具有致突变阳性：（1）受试物TA1535、TA1537、WP2uvrA的回变菌落数在任一剂量条件下是溶剂对照回变菌落数的三倍或三倍以上并有可重复性；（2）受试物TA97、TA97a、TA98、TA100、TA102、WP2uvrA（pKM101）的回变菌落数在任一剂量条件下是溶剂对照回变菌落数的二倍或二倍以上并有可重复性；（3）受试物TA1535、TA1537、WP2uvrA的回变菌落数是溶剂对照回变菌落数的三倍或三倍以上并呈剂量-反应关系；（4）受试物TA97、TA97a、TA98、TA100、TA102、WP2uvrA（pKM101）的回变菌落数是溶剂对照回变菌落数的二倍或二倍以上并呈剂量-反应关系。如果受试物经五个试验菌株检测后，无论加S9和未加S9均为阴性，则可判定该受试物为致突变阴性。（三）结果分析与解释试验结果的生物学相关性为首要考虑因素，试验结果的统计学意义不应作为评判阳性反应的唯一因素。细菌回复突变试验出现阳性结果，应考虑受试物的纯度，以确定阳性结果是否污染物所致。氨基酸（组氨酸或色氨酸）污染可能导致菌落数的升高而出现假阳性结果。细菌回复突变试验阳性结果常出现在最低抑菌浓度和最高非抑菌浓度的范围内，因此当试验中出现可疑阳性时，应通过改变试验条件（如调整受试物或S9浓度，改变培养条件等），对可疑阳性的受试物进行重复试验，确保试验结果的可靠性和准确性。当细菌回复突变试验对某类受试物的潜在致突变性不敏感时，体外哺乳动物细胞基因突变试验可作为很好的替代和补充。五、参考文献1.国家药品监督管理局.化妆品安全技术规范.2015.2. OECD. Guideline for testing of chemicals No.471：Bacterial reverse mutation test.2020.3.国家食品药品监督管理总局. 药物遗传毒性研究技术指导原则[S]. 2018.4.中华人民共和国国家卫生和计划生育委员会. 食品安全国家标准细菌回复突变试验: GB 15193.4-2014[S]. 北京: 中国标准出版社, 2015.六、注释基因突变：在化学致突变物作用下细胞DNA中碱基对的排列顺序发生变化。碱基置换突变：引起DNA链上一个或几个碱基对的置换。移码突变：引起DNA链上增加或缺失一个或多个碱基对。碱基置换：有转换(transition)和颠换(transversion)两种形式。转换是DNA链上的一个嘧啶被另一嘧啶所替代，或一个嘌呤被另一嘌呤所代替。颠换是DNA链上的一个嘧啶被另一嘌呤所替代，或一个嘌呤被另一嘧啶所代替。《细菌回复突变试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为规范开展化妆品和化妆品新原料的安全评价工作，保障消费者用妆安全，促进化妆品行业高质量发展，指导注册人、备案人开展化妆品以及化妆品新原料的研究，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品新原料注册备案资料管理规定》及相关法律法规、强制性国家标准和技术规范的要求，中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）组织起草了《细菌回复突变试验技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《技术指导原则（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、起草的必要性2021年5月1日，《化妆品监督管理条例》和相关配套法规已正式施行。《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品注册和备案检验工作规范》规定“细菌回复突变试验”为防脱发类和染发类特殊化妆品的一项注册检验项目；《化妆品新原料注册备案资料管理规定》中关于新原料是否具有致突变性评价时可应用该项试验进行检测或评估；另外，化妆品安全评估报告中，关于化妆品原料致突变性的评估也通常采用该项试验的数据作为原料评估的证据。在对该项试验的检验报告或毒理学试验资料进行审评时，发现存在试验中受试物最高浓度设置错误或试验结果判定不合理等情况。因此，中检院制定《技术指导原则》（征求意见稿），以规范应用细菌回复突变试验评价化妆品和新原料的致突变性。二、制定原则（一）依法依规原则。《技术指导原则（征求意见稿）》遵循依法依规原则，贯彻落实《化妆品监督管理条例》及配套法规文件中关于化妆品和新原料的法规要求，研究细菌回复突变试验的具体要求，切实为化妆品和新原料的安全评价提供技术指导，也为技术审评以及监管提供依据。（二）公开透明原则。《技术指导原则（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和技术标准，积极征求监管部门、专家、行业协会意见，同时根据意见反馈情况科学合理地进行修改完善。三、主要内容《技术指导原则（征求意见稿）》主要内容包括概述；基本原则；试验中采用的菌株、采用的代谢活化系统；受试物处理、溶剂选择、试验最高浓度的确定、对照组的设置；试验结果分析与评价等原则。四、需要说明的问题（一）试验阳性结果分析细菌回复突变试验试验出现阳性结果，应考虑受试物的纯度，以确定阳性结果是否为污染物所致。《技术指导原则（征求意见稿）》参考《药物遗传毒性研究技术指导原则》（[S].2018）明确氨基酸（组氨酸或色氨酸）污染可能导致菌落数的升高而出现假阳性结果。同时参考 OECD TG471相关内容，指出当试验中出现可疑阳性时，应通过改变试验条件，如调整受试物或S9浓度，改变培养条件等，确保试验结果的可靠性和准确性。人体皮肤斑贴试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述部分人群在使用化妆品后，皮肤可能会产生多种不良反应。人体皮肤斑贴试验可用于检测受试物引起人体皮肤不良反应的潜在可能性。根据《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品注册和备案检验工作规范》（以下简称《检验工作规范》）等法规要求，部分化妆品（如祛斑美白类和防晒类化妆品）在上市前需进行人体皮肤斑贴试验。本指导原则中的人体皮肤斑贴试验包括皮肤封闭型斑贴试验和皮肤重复性开放型涂抹试验。一般情况下采用皮肤封闭型斑贴试验，当出现刺激性结果难以判断时，可增加皮肤重复性开放型涂抹试验。本指导原则旨在为化妆品产品在申请注册开展人体皮肤斑贴试验时提供技术指导，适用于化妆品的人体安全性评价，检测化妆品产品对人体皮肤潜在的不良反应。本指导原则是在遵循《化妆品安全技术规范》（以下简称《安全技术规范》）《检验工作规范》的基础上，结合审评工作实践，对人体皮肤斑贴试验设计的关键内容进行阐述，重点阐述人体皮肤斑贴试验开展的基本原则，受试者、受试物、对照的选择原则，以及对于所获得结果的分析及评价要求。本指导原则是在现行法规和标准以及当前科学认知水平下制定的，随着法规和标准的更新完善，以及科学技术的发展，将适时进行调整。二、基本原则（一）检验管理人体皮肤斑贴试验应符合《检验工作规范》及相关法规要求，包括检验机构资质、检验机构选择、检验方法、检验程序、结果分析、报告体例等。（二）人体安全检验基本原则化妆品人体皮肤斑贴试验应当遵守伦理学原则，要求受试者签署知情同意书并采取必要的医学防护措施，最大程度地保护受试者的利益。试验之前应先完成必要的产品安全性评价并出具书面证明，安全性评价不合格的产品不再进行人体检验。三、基本内容应按照《安全技术规范》中收录的《人体皮肤斑贴试验》方法开展化妆品产品的人体安全性评价，并重点关注以下内容。（一）受试者选择受试者的入选和排除标准应符合《安全技术规范》的要求。受试者年龄应选择18-60岁之间的志愿者，近一周未使用抗组胺药或近一个月内未使用免疫抑制剂，近两个月内受试部位未应用任何抗炎药物。应排除患有炎症性皮肤病临床未愈者、胰岛素依赖性糖尿病患者、正在接受治疗的哮喘或其他慢性呼吸系统疾病患者、在近6个月内接受抗癌化疗者、免疫缺陷或自身免疫性疾病患者、哺乳期或妊娠妇女、双侧乳房切除及双侧腋下淋巴结切除者及在皮肤待试部位由于瘢痕、色素、萎缩、鲜红斑痣或其他瑕疵而影响试验结果的判定者。此外，参加其他的临床试验研究者、体质高度敏感者及非志愿参加者或不能按试验要求完成规定内容者也应排除。（二）受试物要求1、受试物应用形式应根据产品配方、剂型及使用特点等，结合产品使用方法选择合适的受试物应用形式，并在检验报告中根据受试物的实际应用形式对受试物进行清晰描述。例如，贴片式面膜类产品，可以根据实际应用形式在报告中清晰描述受试物的施用面积、取样量、颜色和物态等信息。例如，对于无色透明液体内含白色无纺布的面膜，可以描述为“不超过50mm2的圆形受试物（约0.020g~0.025g液体浸湿的白色无纺布）”等，具体可根据试验中实际取样形式进行描述。受试物可选择化妆品终产品原物或稀释物等，选择稀释物应注明赋形剂和浓度。如在进行皮肤封闭斑贴试验时，贴片式面膜类产品可选择同斑试器小室面积和深度大小的受试物；粉饼类产品一般情况下选择原物作为受试物，使用电子天平称取原物0.020~0.025g，散粉类产品可选择适量的白凡士林或类似属性的物质作为稀释剂，稀释浓度可选择50%；一些淋洗类产品可根据产品的具体使用方法确定受试物浓度。此外，当产品包含两个或两个以上部分，应结合具体使用方法判断受试物的应用形式。其中，使用方法为混合后使用的，还应明确受试物的混合比例（无法分别取样的产品除外），使用方法为分开使用的，受试物应根据各部分单独使用的方法进行选择。2、受试物批号在开展人体皮肤斑贴试验时，应按照《检验工作规范》要求，选择与微生物理化检验报告、毒理学试验报告同一批号的产品进行试验。（三）对照的设置进行人体皮肤斑贴试验过程中，应同时设置对照组。当受试物选择化妆品产品原物时，对照孔或部位不使用任何物质，为空白对照，皮肤封闭型斑贴试验若需使用滤纸还应设置空白滤纸对照；选择稀释后的化妆品时，对照孔或部位使用该化妆品的稀释剂。四、结果分析与评价人体皮肤斑贴试验是化妆品安全评价的一个重要组成，其最终目的在于检测受试物引起人体皮肤不良反应的潜在可能性，试验结果的分析与评价是试验的必要组成部分，应对试验结果进行科学和全面的分析与评价。受试者个体皮肤反应结果判定以所有观察时点的最高皮肤反应程度计，产品结果以至少30例受试者中出现不同反应程度相应例数的总和为依据。（一）试验结果的影响因素多种因素可影响人体皮肤斑贴试验结果的准确性和可重复性，如斑贴时间、季节、受试物的刺激强度、剂型、测试部位及皮肤状况等。例如，进行皮肤封闭型斑贴试验时应保持斑贴受试物贴敷在皮肤上24小时，试验部位要标记，胶带粘贴一定要贴合，以免出现假阴性结果。应选用规范的斑试材料，减少由于对斑试器过敏造成的假阳性。对于试验测试部位应按照《安全技术规范》要求，皮肤封闭型斑贴试验为背部或前臂屈侧，重复性开放型涂抹试验为前臂屈侧。开展试验时，应综合考虑可能的影响因素，保证试验结果的科学性、真实性、可靠性。（二）试验结果的判定皮肤封闭型斑贴试验按照《安全技术规范》中载明的标准观察有无红斑、浸润、水肿、丘疹、疱疹、融合性疱疹等皮肤反应，根据观察结果进行评分划分皮肤反应分级，并记录结果。重复性开放型涂抹试验按照《安全技术规范》中载明的标准观察有无红斑、皮肤干燥、皱褶、水肿、丘疹、风团、脱屑、裂隙、水疱、大疱、糜烂、色素沉着或色素减退、痤疮样改变等皮肤反应，根据观察结果进行评分划分皮肤反应分级，并记录结果。（三）化妆品终产品的结果评价在所有受试者中，各级皮肤反应只要达到一定数量则可判定受试物对人体有皮肤不良反应。1、皮肤封闭型斑贴试验评价原则30例受试者中，出现1级皮肤不良反应的人数不得多于5例（不含5例，下同），或2级皮肤不良反应的人数不得多于2例（除臭产品斑贴试验1级皮肤不良反应的人数不得多于10例，2级皮肤不良反应的人数不得多于5例），或不得出现1例3级或3级以上皮肤不良反应。若超出上述原则要求，提示该受试物可能会对人体皮肤产生不良反应。封闭型斑贴试验出现刺激性结果或结果难以判断时，可增加皮肤重复性开放型涂抹试验，进一步对皮肤封闭型斑贴试验结果进行验证。例如，当出现1级皮肤不良反应人数3例，同时出现2级皮肤不良反应的人数2例时，可以增加皮肤重复性开放型涂抹试验。儿童化妆品的评价按照《儿童化妆品技术指导原则》进行。2、皮肤重复性开放型涂抹试验评价原则30例受试者中1级皮肤不良反应不得多于5例（含5例，下同），2级皮肤不良反应不得多于2例，或不得出现3级或3级以上皮肤不良反应1例以上。若超出上述原则要求，提示该受试物可能会对人体皮肤产生不良反应。儿童化妆品的评价按照《儿童化妆品技术指导原则》进行。《人体皮肤斑贴试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为规范开展化妆品安全评价工作，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品注册备案资料管理规定》及相关法律法规、强制性国家标准和技术规范的要求，中国食品药品检定研究院（以下称中检院）组织起草了《人体皮肤斑贴试验技术指导原则（征求意见稿）》（以下称《技术指导原则（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、必要性人体皮肤斑贴试验是化妆品安全评价的一个重要组成，其最终目的在于检测受试物引起人体皮肤不良反应的潜在可能性。但在化妆品注册过程中发现，部分产品的人体皮肤斑贴试验存在受试物描述不清、未结合产品使用方法选择受试物、产品批号不一致等情况。因此，有必要对试验相关技术要求进行全面分析，制定专门的技术指导原则。中检院制定《技术指导原则（征求意见稿）》，对人体皮肤斑贴试验设计的关键内容进行阐述，并对试验中的重点环节提出技术指导，同时增加产品的安全评价原则，为新法规背景下化妆品产业的高质量发展提供技术支撑，以满足化妆品行业发展和监管需求。二、制定原则（一）依法依规原则。《技术指导原则（征求意见稿）》遵循依法依规原则，整合《化妆品安全技术规范》及《化妆品注册和备案检验工作规范》等文件中关于人体皮肤斑贴试验的有关内容，研究人体皮肤斑贴试验设计和产品评价的具体要求，以规范和指导化妆品产品的安全评价工作。（二）落实细化原则。《技术指导原则（征求意见稿）》结合具体审评实践，在符合《化妆品安全技术规范》《化妆品注册和备案检验工作规范》等相关规范性文件基础上，进一步细化人体皮肤斑贴试验的具体要求及化妆品终产品的安全评价原则，以增加可操作性，切实为企业产品的注册申请提供技术指导，也为技术审评以及监督管理提供参考。（三）公开透明原则。《技术指导原则（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和指导原则，积极征求监管部门、检验机构、专家、行业协会意见，同时根据意见反馈情况科学合理地对指导原则予以完善。三、主要内容《指导原则（征求意见稿）》正文共包括4个部分，包括概述、基本原则、基本内容、结果分析与评价等。四、需要说明的问题（一）关于适用范围本指导原则旨在为化妆品的人体皮肤斑贴试验设计及结果评价提供技术指导，同时为药品监督管理部门审评工作提供技术参考，适用于申请注册化妆品的人体安全性评价。（二）关于受试物的选择随着科技手段的不断发展，化妆品研发的创新，化妆品的剂型及包装形式越来越多样化，因此产品的使用方法也随之呈现多元化。为进一步规范和细化人体皮肤斑贴试验中的受试物的配制，《技术指导原则（征求意见稿）》对试验中的受试物进行了进一步的细化，提出一般要求后，以举例形式对常见的一些化妆品剂型的受试物应用形式进行了阐述，如贴片式面膜和粉饼类产品等。（三）关于化妆品终产品的安全评价原则《化妆品安全技术规范》中包含了对人体皮肤斑贴试验的结果判定，为进一步规范和指导化妆品的安全评价工作，《技术指导原则（征求意见稿）》中，增加了化妆品终产品的结果评价，对受试物造成人体皮肤出现潜在不良反应的受试者数量进行了界定。人体安全性试用试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述化妆品人体试用试验是让受试者按照产品使用方法直接使用化妆品，并持续观察受试者有无皮肤不良反应，从而发现受试化妆品引起人体皮肤不良反应的潜在可能性。该方法是化妆品终产品安全性评价体系中至关重要的组成部分，适用于防脱发类、脱毛类、理化检验结果pH≤3.5或企业标准中设定pH≤3.5的驻留类化妆品及其他需要类似检验的化妆品。本指导原则依据《化妆品安全技术规范》《化妆品注册和备案检验工作规范》《化妆品注册备案资料管理规定》等相关要求，并参考国内外相关指南制定。本指导原则适用于化妆品的研究及安全评估。本指导原则是在现行法规和标准以及当前科学认知水平下制定的，随着法规和标准的更新完善，以及科学技术的发展，将适时进行调整。二、基本原则1. 化妆品人体试用试验应当依据我国《化妆品安全技术规范》和《化妆品注册和备案检验工作规范》等要求进行。2. 化妆品人体试用试验之前应先完成必要的产品安全性评价并出具书面证明，安全性评价不合格的产品不再进行人体试用试验。3. 化妆品人体试用试验应当遵守伦理学原则，要求受试者签署知情同意书并采取必要的医学防护措施，最大程度地保护受试者的利益。4. 试验数据应真实、完整、准确、可追溯，试验结果统计分析应科学合理。三、基本内容应按照《化妆品安全技术规范》中收录的《人体试用试验安全性评价》方法开展化妆品产品的人体安全性评价，并重点关注以下内容。（一）受试者选择1. 选择符合试验要求的18~60岁志愿者作为受试对象。2. 受试者数量不得少于30人。3. 不能选择有下列情况者作为受试者：（1）近一周使用抗组胺药或近一个月内使用免疫抑制剂者；（2）近两个月内受试部位应用任何抗炎药物者；（3）受试者患有炎症性皮肤病临床未愈者；（4）胰岛素依赖性糖尿病患者；（5）正在接受治疗的哮喘或其他慢性呼吸系统疾病患者；（6）在近6个月内接受抗癌化疗者；（7）免疫缺陷或自身免疫性疾病患者；（8）哺乳期或妊娠妇女；（9）双侧乳房切除及双侧腋下淋巴结切除者；（10）在皮肤待试部位由于瘢痕、色素、萎缩、鲜红斑痣或其他瑕疵而影响试验结果的判定者；（11）参加其他的临床试验者；（12）体质高度敏感者；（13）非志愿参加者或不能按试验要求完成规定内容者。（二）受试物试用按照化妆品产品标签注明的使用方法和注意事项让受试者直接使用受试产品。受试物应注明样品名称、生产批号、生产企业、使用期限等信息。（三）皮肤不良反应记录非单次使用的试验产品（如防脱发类化妆品）使用后 1 周、4 周和试验结束时至检验机构现场观察受试者有无皮肤不良反应，期间可每周 1 次观察或电话随访受试者有无皮肤反应的情况，按照《化妆品安全技术规范》中载明的标准观察有无红斑、浸润、水肿、丘疹、水疱、大疱等皮肤反应并记录结果。产品试用时间一般不得少于 4 周。四、结果分析与评价根据人体试用试验的结果，结合不同类别化妆品的特点，分析与评价受试化妆品引起人体皮肤不良反应的潜在可能性。1．脱毛类化妆品：如果30例受试者中出现3例以上（不含3例，下同）1级皮肤不良反应，或2级皮肤不良反应的人数多于2例，或出现1例3级及3级以上皮肤不良反应，提示该受试化妆品引起人体皮肤不良反应的潜在可能性比较高，对人体存在较高的安全风险。2．防脱发类化妆品及pH≤3.5的驻留类化妆品：如果30例受试者中出现2例以上（不含2例，下同）1级皮肤不良反应，或2级皮肤不良反应的人数多于1例，或出现1例3级及3级以上皮肤不良反应，提示该受试化妆品引起人体皮肤不良反应的潜在可能性比较高，对人体存在较高的安全风险。五、参考文献1. 国家药品监督管理局.化妆品安全技术规范.2015.2. 国家药品监督管理局.化妆品注册和备案检验工作规范.2019.3. 国家食品药品监督管理总局.化妆品技术审评指南.2010.《人体安全性试用试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为规范开展化妆品安全评价工作，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品注册备案资料管理规定》及相关法律法规、强制性国家标准和技术规范的要求，中国食品药品检定研究院（以下称中检院）组织起草了《人体试用试验技术指导原则（征求意见稿）》（以下称《技术指导原则（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、必要性人体试用试验是化妆品安全评价的重要组成部分，其最终目的在于检测化妆品受试物引起人体皮肤不良反应的潜在可能性。但在化妆品注册和备案过程中发现，部分产品的人体试用试验存在受试物描述不清、产品批号不一致等情况。因此，有必要对试验相关技术要求进行全面分析，制定专门的技术指导原则。中检院制定《指导原则（征求意见稿）》，对化妆品人体试用试验设计的关键内容进行阐述，对试验中的重点环节提出技术指导，并增加产品的安全评价原则，为新法规背景下化妆品产业的高质量发展提供技术支撑，以满足化妆品行业发展和监管需求。二、制定原则（一）依法依规原则。《指导原则（征求意见稿）》遵循依法依规原则，整合《化妆品安全技术规范》《化妆品注册和备案检验工作规范》等文件中关于人体试用试验的有关要求，并对试验设计的关键内容进行阐述，以方便注册人、备案人、检验机构以及监管部门使用。（二）落实细化原则。《指导原则（征求意见稿）》结合具体审评实践，在符合《化妆品安全技术规范》《化妆品注册和备案检验工作规范》等相关规范性文件基础上，进一步明确人体试用试验的具体要求及结果分析与评价原则，以增加可操作性，切实为化妆品申请注册和进行备案提供技术指导，也为技术审评以及监督管理提供依据。（三）公开透明原则。《指导原则（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和指导原则，积极征求检验机构、专家、行业协会意见，同时根据意见反馈情况对指导原则予以完善。三、主要内容《指导原则（征求意见稿）》正文共包括5个部分：第一部分为概述，第二部分为基本原则，第三部分为基本内容，第四部分为结果分析与评价，第五部分为参考文献。四、需要说明的问题（一）关于适用范围本指导原则旨在为化妆品产品在申请注册和进行备案开展人体试用试验时提供技术指导，同时为化妆品监督管理部门审评工作提供技术参考，适用于申请注册和进行备案化妆品产品的人体安全性评价。（二）关于化妆品产品的安全评价《化妆品安全技术规范》中包含了人体试用试验的试验方法和评分标准，为进一步规范和指导化妆品的安全评价工作，《指导原则（征求意见稿）》中，根据人体试用试验结果，分析与评价受试化妆品引起人体皮肤不良反应的潜在可能性，为化妆品注册人、备案人、检验机构及监管部门提供参考。防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）检测技术指导原则（征求意见稿）一、概述阳光中紫外线的波长范围为200 nm-400 nm，其中200 nm-290 nm波长的为短波紫外线（UVC），290 nm-320 nm波长的为中波紫外线（UVB），320 nm-400 nm波长的为长波紫外线（UVA），到达地球表面的为UVB和UVA。UVA能造成皮肤损伤，评估防晒化妆品是否具有防护长波紫外线（UVA）照射的功效，可以进行长波紫外线防护指数（PFA值）的测定。根据《化妆品注册备案资料管理规定》《国家药监局关于发布实施化妆品注册和备案检验工作规范的公告（2019年 第72号）》等法规规定，标注PFA值或PA+～PA++++的产品，需要检测PFA值；宣称UVA防护效果或宣称广谱防晒的产品，需要检测化妆品抗UVA能力参数—临界波长或PFA值。本指导原则适用于防晒化妆品的长波紫外线防护指数（PFA值）检测技术研究和结果评价。本指导原则依据《化妆品安全技术规范》《化妆品注册备案资料管理规定》《化妆品注册和备案检验工作规范》等要求制定。本指导原则的使用应遵守我国的相关法律、法规和规章。本指导原则是在现行法规和标准以及当前科学认知水平下制定的，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、基本原则防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）检测属于注册备案检验中的功效评价检验项目，其试验设计应科学、合理，检验方法、检验结果分析与评价、检验报告体例等应符合《化妆品安全技术规范》、《化妆品注册和备案检验工作规范》等相关法规的规定。常采用人体试验对防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）进行检测，试验应遵守伦理学原则要求。试验前应当先完成防晒化妆品的理化微生物检验、毒理学试验、人体斑贴试验并出具书面报告。对于理化微生物检验、毒理学试验、人体斑贴试验结果不符合要求的防晒化妆品不应进行长波紫外线防护指数（PFA值）检验。所有参加该项试验的受试者或消费者签署知情同意书后方可开展试验。三、基本内容（一）紫外线光源使用可发射接近日光的UVA区连续光谱的光源。应配有恰当的光学过滤系统，将波长短于320 nm的紫外线过滤除去以免造成紫外灼伤；波长大于400 nm的可见光和红外线须小于光源输出能量的5%，以免引起黑化效应和致热效应。光源应稳定输出，在整个光束截面上应均一。单个光斑的最小辐照面积应大于或等于0.5 cm2。此外，对光源的监测和维护应符合《化妆品安全技术规范》要求。（二）受试者选择在皮肤类型的选择方面，应选择18-60岁且皮肤分型为III或IV型的健康志愿受试者，男女不限，所有受试者的个体类型角值应在18°-43°。受试者不应有光敏性皮肤病史等。在试验部位的选择方面，选择人体后背为试验部位。受试部位皮肤应无色素痣或其他色斑等，皮肤色泽呈均一状态。在测试人数方面，要求每种防晒化妆品的测试人数有效例数至少为10，最大有效例数为20；每组数据的淘汰例数最多不能超过5例。因此每组参加测试的人数最多不能超过 25 人。在检验报告中，应说明受试者的基本情况，包括总人数、姓名首字母、性别、年龄和平均年龄等。（三）PFA值标准品的制备为更好地对测试过程进行质量控制，保证试验结果的有效性、一致性，对防晒产品PFA值进行测定时，应同时对标准品的PFA值进行测定。应按照《化妆品安全技术规范》收录的配方和方法，进行PFA值标准品的制备。防晒化妆品的PFA 值＜12 时，可选择低PFA 值标准品；防晒化妆品的PFA 值≥12 时，可选择高PFA 值标准品。高PFA 值标准品可用于任何产品测试，每次测试只需参考一种标准品配方。在PFA值检验报告中，应写明所用标准品的PFA理论值，并分别列出被测物和标准品的PFA值测定结果。（三）最小持续性黑化量的测定在对最小持续性黑化量进行测定时，应严格按照《化妆品安全技术规范》所规定的程序和步骤，并符合相关技术要求。受试者可采取俯卧位或前倾位，光源照射于后背的部位。按（2.00±0.05）mg/cm2的用量称取样品。样品涂抹时应按照实际使用的方式进行，将样品准确、均匀地涂抹在受试部位皮肤上。样品涂抹面积不小于30 cm2，例如涂抹面积为30 cm2时，则使用的样品总量应在58.5-61.5 mg范围内。推荐使用乳胶指套将样品均匀涂抹于试验区内（对于使用乳胶指套涂抹均匀难度大的粘性较强产品、粉状产品等可直接使用手指涂抹，并注意每次涂抹前洗净手指）。涂抹样品后应等待15-30 min。在测试产品前应完成受试者最小持续性黑化量的预测。在试验当日需同时测定下列三种情况下的最小持续性黑化量值：1.受试者的最小持续性黑化量：根据预测的最小持续性黑化量值调整紫外线照射剂量，在试验当日再次测定受试者未防护皮肤的最小持续性黑化量。2.在产品防护情况下皮肤的最小持续性黑化量：将受试的防晒化妆品涂抹于受试者皮肤，根据预测的最小持续性黑化量值和预估的PFA值确定照射剂量后测定。3.在标准品防护情况下皮肤的最小持续性黑化量：将PFA值标准品涂抹于受试部位，根据预测的最小持续性黑化量值和标准品的PFA值确定照射剂量后测定。四、结果分析与评价（一）计算公式PFA=使用防晒化妆品防护皮肤的最小持续性黑化量/未防护皮肤的最小持续性黑化量（二）统计及结果分析在试验当日测定三种情况下的最小持续性黑化量值时，如全部试验点均未出现黑化，或全部试验点均出现黑化，或试验点黑化随机出现时，应判定结果无效，需重新测定。对个体PFA值的计算要求精确到小数点后一位数字。计算样品防护全部受试者PFA值的算数均数，取其整数部分即为受试物的PFA值。均数的95%可信区间不超过均数的17%，否则应增加受试者人数（不超过25）至符合要求。标准品测定的PFA值必须位于可接受限值范围内。（三）综合评价根据PFA值测定结果，对防晒化妆品的长波紫外线防护能力进行评价。《防晒化妆品防晒效果标识管理要求》规定，UVA防护效果的标识应当以PFA值的实际测定结果为依据，在产品标签上标识UVA防护等级PA。当PFA值小于2时，不得标识UVA防护效果；当PFA值为2～3时，标识为PA+；当PFA值为4～7时，标识为PA++；当PFA值为8～15时，标识为PA+++；当PFA值大于等于16时，标识为PA++++。应根据《化妆品标签管理办法》《防晒化妆品防晒效果标识管理要求》及相关法规要求，进行与之相匹配的防晒效果宣称。五、术语和释义1.UVA防护指数（Protection Factor of UVA，PFA）：引起被防晒化妆品防护的皮肤产生黑化所需的最小持续性黑化量与未被防护的皮肤产生黑化所需的最小持续性黑化量之比。2.最小持续性黑化量（Minimal Persistent pigment darkening dose,MPPD）：辐照后2-4 h在整个照射部位皮肤上产生轻微黑化所需要的最小紫外线辐照剂量或最短辐照时间。3.个体类型角（individual type angle，ITA°）：通过皮肤色度计或反射分光光度计测量皮肤L*a*b*颜色空间数据来表示人体皮肤颜色的参数。六、附录试验方法可参照《化妆品安全技术规范》第八章收录的“防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）测定方法”。《防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）检测技术指导原则（征求意见稿）》起草说明为贯彻落实《化妆品监督管理条例》《化妆品注册备案管理办法》《化妆品注册备案资料管理规定》等相关法规和技术标准要求，规范开展防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）检测，中国食品药品检定研究院（以下简称中检院）组织起草了《防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）检测技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称《技术指导原则（征求意见稿）》）。现将起草的有关情况说明如下：一、起草的必要性阳光中主要有可见光、红外线和紫外线，紫外线可分为短波紫外线（UVC）、中波紫外线（UVB）、长波紫外线（UVA）。UVA能造成多种皮肤损伤，引起人们关注，在防晒产品中同时添加UVA吸收剂以使产品对较宽光谱的紫外线具有防护作用。《国家药监局关于发布实施化妆品注册和备案检验工作规范的公告（2019年 第72号）》中规定，标注PFA值或PA+～PA++++的产品，需要检测长波紫外线防护指数（PFA值）；宣称UVA防护效果或宣称广谱防晒的产品，需要检测化妆品抗UVA能力参数—临界波长或PFA值。为规范试验设计和相关技术要求，制定本《技术指导原则》（征求意见稿）以满足新法规下化妆品行业发展和监管需求。二、制定原则（一）依法依规原则。《技术指导原则（征求意见稿）》遵循依法依规原则，贯彻落实《化妆品监督管理条例》及配套法规文件的相关法规要求，研究防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）检测的一般原则和具体要求，切实为防晒化妆品功效评价试验提供技术指导，也为技术审评以及监管提供依据。（二）公开透明原则。《技术指导原则（征求意见稿）》起草过程中，坚持“公开透明、广泛参与”原则，充分参考国内外相关法规和技术标准，积极征求相关领域专家意见，同时根据意见反馈情况科学合理地进行修改完善。三、主要内容《技术指导原则（征求意见稿）》主要内容包括制定背景和法规依据、适用范围和基本原则；试验基本内容如紫外线光源、受试者选择、标准品的制备、最小持续性黑化量的测定；结果分析等。四、需要说明的问题（一）关于指导原则定位该《技术指导原则（征求意见稿）》目的在于为防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）检测、检测结果分析与评价、防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）的规范化宣称提出科学性建议。（二）关于适用范围本《技术指导原则（征求意见稿）》适用于防晒化妆品的长波紫外线防护指数（PFA值）检测，以及对相关检验结果的评价。（三）关于测试要求防晒化妆品长波紫外线防护指数（PFA值）检测属于注册检验事项，应符合《化妆品注册和备案检验工作规范》及相关法规要求，按照规范程序、在符合相关资质要求的检验机构开展检测，并应采用《化妆品安全技术规范》中收录的《防晒化妆品的长波紫外线防护指数（PFA值）测定方法》。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

2023年“谁执法谁普法”重点宣传项目序号类别普法内容责任单位普法对象普法形式重要时间节点1习近平法治思想深入学习贯彻落实习近平法治思想的科学体系及核心要义，《习近平法治思想学习纲要》《深入学习习近平关于市场监管的重要论述》（药品监管）读本以及在全面依法治国领域的重要论述、指示、讲话等机关党办法规处全体工作人员局党组理论学习中心组学习；制定实施学习宣传贯彻习近平法治思想工作方案；组织培训、网络学习，发放书籍资料等。全年3宪法宣传宪法的基本内容、地位作用和宪法实施的重要成就机关各处室各区市场局依据职责分工落实1.全体工作人员；2.公民、法人和其他组织。持续深入开展“尊崇宪法、学习宪法、遵守宪法、维护宪法、运用宪法”宣传教育活动。组织培训、网络学习、发放学习书籍资料等。国庆节“12.4”宪法日及宪法宣传周4民法典宣传以《民法典》总则、人格权、侵权责任为重点机关各处室各区市场局依据职责分工落实1.全体工作人员；2.公民、法人和其他组织。深入开展“美好生活·民法典相伴”主题法治宣传活动。利用好法典微讲座、普法动漫等系列宣传片上好网课。推动落实民法典“八进”。全年5党内法规学习宣传党章、《关于新形势下党内政治生活的若干准则》《中国共产党廉洁自律准则》《中国共产党党和国家机关基层组织工作条例》《中国共产党支部工作条例（试行）》《中国共产党纪律处分条例》《中国共产党重大事项请示报告条例》等准则条例为重点机关党办全体党员干部结合“习近平新时代中国特色社会主义思想”主题学习宣传教育实践活动，采取集中学习、知识竞赛、考核笔试、交流讨论等方式开展党内法规学习宣传活动。利用好支部组织生活、“三会一课”，宣传贯彻党内法规。7.1建党日全年6宣传药品、医疗器械、化妆品监管相关法规规章及其配套规范性文件“两法两条例”法治宣传教育法规处各业务处各监管办各区市场局依据职责分工落实1.全体工作人员；2.药品上市许可持有人、生产经营企业及使用单位；3.医疗器械生产及经营企业。1.组织培训、网络学习、发放学习资料；2.组织开展“安全用药月”“医疗器械安全宣传周”。结合生产经营企业实际，在监管执法过程中，强化对从业企业的指导宣贯，强化落实主体责任，切实履行产品质量安全管理责任；3.在立法、监管、执法办案中开展实时普法，提升行政相对人和社会公众对药品监管法律法规的知晓度和参与度，强化行政相对人的责任意识和社会公众的依法维权意识；4.依托天津药监微信公众号、网站做好政策发布和解读。《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械经营监督管理办法》公布施行日全年《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械经营监督管理办法》《牙膏监督管理办法》及其配套的规范性文件法规处各业务处各监管办各区市场局依据职责分工落实1.全体工作人员；2.医疗器械生产及经营企业。3.化妆品生产经营者。与行政执法、行刑衔接相关的行政法、刑法、诉讼法等法律法规。两高”《关于办理危害药品安全刑事案件适用法律若干问题的解释》；重点学习《中华人民共和国行政处罚法》法规处各业务处各监管办各区市场局依据职责分工落实1.从事行政审批、行政执法的工作人员；2.公民、法人和其他组织。1.组织培训、网络学习、以案释法、发放学习书籍资料，编写案例、案卷评查等；2.在行政审批、行政执法等行政事项中，采取主动告知、答疑解惑、释法说理、编印指南等方式对公民、法人和其他组织开展精准普法。全年6月底前完成行政执法人员对《行政处罚法》的全员培训7优化营商环境条例宣传天津市优化营商环境条例天津市社会信用条例等机关各处室各监管办各区市场局依据职责分工落实1.全体工作人员；2.法人和其他组织。发放优化营商环境宣传海报，在行政审批、行政执法等行政事项中宣介有关政策。全年8疫情防控相关法制宣传《中华人民共和国传染病防治法》《中华人民共和国突发事件应对法》《突发公共卫生事件应急条例》机关各处室各监管办各区市场局依据职责分工落实1.全体工作人员；2.公民、法人和其他组织。发放宣传彩页，组织培训。全年9重点时期主题法治宣传涉及国家安全、社会稳定、经济安全和与人民群众生活生产密切相关的法律法规机关各处室各监管办各区市场局依据职责分工落实全体工作人员开展法律法规解读，观看警示影片和现场培训等。3.8国际妇女节、3.15消费者权益保护日、4.15全民国家安全教育日、5.12全国防灾减灾日、6.26国际禁毒日、11.9消防宣传日、12.2交通安全日。

海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区各相关医疗机构：依据国务院《关于在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区暂停实施〈医疗器械监督管理条例〉有关规定的决定》（国发〔2018〕10号）、国务院《关于在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区暂时调整实施〈中华人民共和国药品管理法实施条例〉有关规定的决定》（国发〔2018〕43号）、海南省人民政府《关于印发〈海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品医疗器械管理规定〉的通知》（琼府〔2023〕16号），我局制定了《海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品医疗器械申报指南》，现印发给你们，自2023年5月1日起施行。原2021年10月15日印发的《海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品医疗器械申报指南》（琼药监综〔2021〕17号）同时废止。特此通知。海南省药品监督管理局2023年4月24日（此件主动公开）海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品医疗器械申报指南一、临床急需进口药品首次审批申报指南（一）事项名称临床急需进口药品首次申报（二）申报主体海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称先行区）内通过省卫生健康行政管理部门资格评估审核符合条件的医疗机构（三）法定依据1.国务院《关于在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区暂时调整实施〈中华人民共和国药品管理法实施条例〉有关规定的决定》（国发〔2018〕43号）；2.海南省人民政府《关于印发〈海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品医疗器械管理规定〉的通知》（琼府〔2023〕16号）；3.《关于进一步优化监管服务支持海南博鳌乐国际医疗旅游先行区高质量发展若干措施的通知》（琼药监〔2021〕70号）。（四）申报条件1. 申请人应为先行区内持有《医疗机构执业许可证》的医疗机构；2. 申请临床急需进口的药品为先行区医疗机构因临床急需，进口已在境外批准上市，未获我国批准注册、国内已上市品种无法替代的药品（不包括疫苗）。3. 医疗机构应对临床急需进口药品的先进性、有效性和风险可控性进行充分评估。为体现进口药品的先进性，原则上应进口已在国际人用药品注册技术协调会（ICH）监管成员批准上市的产品。4. 对麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品、血液制品等法律法规有特殊管理要求的，应当按相关要求执行。（五）申报材料1. 申请书（1）内容包括拟进口药品的通用名称、生产国、生产厂家（中外文对照）、进口数量等。2. 资质证明文件（1）包括境外国家或地区药品管理机构出具的允许药品上市销售证明文件或其药品管理部门网站公开信息等。（2）医疗机构与境外药品上市许可持有人或其授权供应商签订的协议，协议中应明确各方责任与义务。（3）医疗机构和医生对拟进口药品的认知情况说明，包括：药品主要成分、治疗机理、境外获批适应症（境内已获批上市的品种，存在境外已审批境内尚未获审批适应症的，可申请用于治疗未获审批适应症）；境外批准上市和临床应用情况；拟进口药品在全球的不良反应概述；临床研究综述及人种差异使用风险评估；同品种产品获准注册情况；临床急需进口药品的先进性、有效性和风险可控性评估说明文件；授权使用药品医师资质及能够正确使用药品的说明；在境外市场上使用的包装、标签和说明书样本及产品完整实样图片。（4）医疗机构伦理审查资料，包括主要适应症与拟使用适应症、药品使用须知、医疗机构伦理委员会审查情况、知情同意书样本等。（5）后续安全防范措施说明和必要的风险计划阐述。医疗机构制定针对病人用药后严重不良反应的紧急救治预案和不能及时供药时的替代治疗方案。（6）填写《医疗机构申请使用临床急需进口药品基本信息表》（附件1）。3. 拟进口药品的使用计划文件（1）对诊断为有相应适应症的患者，通过医疗机构伦理审查后，由获得使用药品授权资质的医师开处方使用。（2）对需要带药出园区的患者，按规定拟定带药方案并备案。4. 专家信息参与该药品急需进口研判的临床专家填写《临床专家意见表》（附件3）及《临床专家简介》（附件4）。临床专家数量应为至少3名及以上相关专业领域高级职称医疗专家。5. 省卫生健康行政管理部门审核意见省卫生健康行政管理部门出具的评估同意函。6. 医疗机构承诺书承诺申报材料合法、真实、准确、可溯源，所申请的临床急需进口药品仅用于本医疗机构特定医疗目的等内容（附件5）。（六）审批流程受理、审核—会议研究—省局审批（七）审批时限7个工作日二、临床急需进口医疗器械首次审批申报指南（一）事项名称临床急需进口医疗器械首次申报（二）申报主体先行区内通过省卫生健康行政管理部门资格评估审核符合条件的医疗机构（三）法定依据1.国务院《关于在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区暂停实施〈医疗器械监督管理条例〉有关规定的决定》（国发〔2018〕10号）；2.海南省人民政府《关于印发〈海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品医疗器械管理规定〉的通知》（琼府〔2023〕16号）；3.《关于进一步优化监管服务支持海南博鳌乐国际医疗旅游先行区高质量发展若干措施的通知》（琼药监〔2021〕70号）。（四）申报条件1. 申请人应为先行区内持有《医疗机构执业许可证》的医疗机构。2. 申请临床急需进口的医疗器械为先行区医疗机构因临床急需，进口已在境外批准上市且在我国尚无同品种产品获准注册的医疗器械。3. 临床急需医疗器械包括以下几种情形：（1）用于治疗罕见病的医疗器械；用于防治严重危及生命疾病且尚无有效治疗或者预防手段的医疗器械；用于防治严重危及生命疾病且具有明显临床优势的医疗器械；其他经审查符合临床急需的医疗器械。（2）同品种产品包括：在基本原理、结构组成、制造材料、生产工艺、性能要求、安全性评价、符合的国家/行业标准、预期用途等方面基本等同的已获境内注册的产品。在以上方面有重大技术创新，功能性能显著优于国内已上市产品的除外。4. 医疗机构应对临床急需进口医疗器械的先进性、有效性和风险可控性进行充分评估。（五）申报材料1. 申请书内容包括拟进口器械的名称、规格型号、生产国、生产厂家（中外文对照）、境外审批上市情况、进口数量等。2. 资质证明文件（1）包括境外国家和地区出具的允许医疗器械上市销售及该医疗器械生产企业符合医疗器械质量管理体系的证明文件等。（2）医疗机构和医生对拟进口医疗器械的认知情况说明，包括：产品工作原理、结构组成，无源医疗器械需要描述主要原材料，有源医疗器械需要描述主要功能及其组成部件(关键组件和软件)的功能；产品适用范围以及适用人群信息；境外批准上市情况和临床应用情况；拟进口医疗器械在全球的不良事件概述；临床研究综述及人种差异使用风险评估；同品种产品获准注册情况；临床急需进口器械的先进性、有效性和风险可控性评估说明文件；授权使用医疗器械医师资质及能够正确使用医疗器械的说明；在境外市场上使用的包装、标签和说明书样本及产品完整实样图片。（3）医疗机构伦理审查资料，包括主要适用范围与拟使用范围、医疗器械使用说明、医疗机构伦理委员会审查情况、知情同意书样本等。（4）医疗机构与供应商签订的协议，协议中应明确双方责任与义务。（5）填写《医疗机构申请使用临床急需进口医疗器械基本信息表》（附件2）。3. 拟进口医疗器械的使用计划文件（1）对诊断为有相应适用范围的患者，通过医疗机构伦理审查后，由获得使用医疗器械授权资质的医师使用。（2）对需要带械出园区的患者，按规定拟定带械方案并备案。4. 专家信息参与该医疗器械急需进口研判的临床专家填写《临床专家意见表》（附件3）及《临床专家简介》（附件4）。临床专家数量应为至少3名及以上相关专业领域高级职称医疗专家。5. 省卫生健康行政管理部门审核意见省卫生健康行政管理部门出具的评估同意函。6. 医疗机构承诺书承诺申报材料合法、真实、准确、可溯源，所申请的临床急需进口医疗器械仅用于本医疗机构特定医疗目的等内容（附件5）。（六）审批流程受理、审核—会议研究—省局审批（七）审批时限7个工作日三、临床急需进口药品医疗器械非首次审批申报指南（一）事项名称临床急需进口药品医疗器械非首次申报（二）申报主体先行区内通过省卫生健康行政管理部门资格评估审核符合条件的医疗机构（三）法定依据1. 国务院《关于在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区暂停实施〈医疗器械监督管理条例〉有关规定的决定》（国发〔2018〕10号）；2. 国务院《关于在海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区暂时调整实施〈中华人民共和国药品管理法实施条例〉有关规定的决定》（国发〔2018〕43号）；3. 海南省人民政府《关于印发〈海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品医疗器械管理规定〉的通知》（琼府〔2023〕16号）；4.《关于进一步优化监管服务支持海南博鳌乐国际医疗旅游先行区高质量发展若干措施的通知》（琼药监〔2021〕70号）。（四）申报条件1. 申请人应为先行区内持有《医疗机构执业许可证》的医疗机构，且申请涉及的专业科室和医疗团队应持续符合省卫生健康行政管理部门要求的资格条件。2. 申请的临床急需进口药品医疗器械必须是已经在先行区获批使用的药品医疗器械。（五）申报材料1. 申请书内容包括拟进口药品医疗器械的名称、生产国、生产厂家（中外文对照）、境外审批上市情况、进口数量等。2. 资质证明文件与临床急需进口药品医疗器械首次审批申报指南要求一致。如资质证明文件与首次审批时提交内容一致，医疗机构在承诺基础上，无需提交该项全部资料，但应至少提交《医疗机构申请使用临床急需进口药品基本信息表》（附件1）或《医疗机构申请使用临床急需进口医疗器械基本信息表》（附件2）3. 拟进口药品医疗器械的使用计划文件与临床急需进口药品医疗器械首次审批申报指南要求一致。如使用计划文件与首次审批时提交内容一致，医疗机构在承诺基础上，无需提交该项资料。4. 专家信息参与该药品医疗器械急需进口研判的临床专家填写《临床专家意见表》（附件3）及《临床专家简介》（附件4）。临床专家数量应为至少3名及以上相关专业领域高级职称医疗专家。如果专家信息与首次审批时提交内容一致，医疗机构在承诺基础上，无需提交该项资料。5. 医疗机构承诺书承诺申报材料合法、真实、准确、可溯源，所申请的临床急需进口药品医疗器械仅用于本医疗机构特定医疗目的等内容（附件5）。（六）审批流程受理、审核—审批（七）审批时限5个工作日附件1医疗机构申请使用临床急需进口药品基本信息表（□首次 □非首次）药品通用名称（中英文）药品商用名称（中英文）剂型规格包装规格拟申请数量拟进口口岸拟进口时间获批的适应症拟用于适应症药品持证商名称药品生产商名称药品生产商地址产地申请机构机构名称：（公章）负责人（签名）： 年 月 日说 明*申请单位应为实际使用该临床急需药品的医疗机构。附件2医疗机构申请使用临床急需进口医疗器械基本信息表（□首次 □非首次）产品名称（中英文）型号/规格管理类别包装规格拟申请数量拟进口口岸拟进口时间获批的适用范围拟用于适用范围器械持证商名称器械生产商名称器械生产商地址产地申请机构机构名称：（公章）负责人（签名）： 年 月 日说 明*申请单位应为实际使用该临床急需医疗器械的医疗机构。附件3临床专家意见表产品通用名称（中英文）规格拟使用数量拟用于适应症（适用范围）临床专家签字 签名： 年月 日 附件4临床专家简介附件5承诺书（模板）我院郑重承诺：一、本次申请临床急需进口药品（医疗器械）为本机构（园区）首次（非首次）申请（具体药品、医疗器械名称）且仅在本医疗机构使用。二、本医疗机构使用本次申请临床急需进口药品（医疗器械）的科室或医疗团队在该药品（医疗器械）应用领域具有境内领先水平，成员依法取得在海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构执业资格，对所申请临床急需进口药品（医疗器械）具有充分的认知，能够阅读并正确理解原版说明书，能够正确、合理使用临床急需进口药品（医疗器械），具备使用该类药品（医疗器械）的经验或者在使用前接受过使用该药品（医疗器械）的培训。三、本医疗机构已制定针对病人用药（械）后严重不良反应紧急救治预案以及不能及时供药（械）时的替代治疗方案，能够承担使用过程中风险的防范和控制。四、本医疗机构对本次临床急需进口药品（医疗器械）承担涉及医疗行为的使用风险责任,负责病人使用风险(不良反应/不良事件)的监测、评估和处置。五、本医疗机构对临床急需进口药械使用安全风险承担主体责任，持续完善临床急需进口药械质量管理，确保药械风险可控、来源合法、储存规范、去向清晰。六、本医疗机构保证以上提交的资料内容合法、真实、准确、可溯源，对申报资料的真实性负责，其中资料（具体资料名称）与该药品（医疗器械）的首次申请材料一致，不再重复提交。如有不实之处，愿承担由此产生的一切法律后果。 医疗机构名称 （公章）年 月 日填写说明：提交正式承诺书时所有括号内备注信息一律删除。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。