为进一步加强医疗器械生产监管工作，保障医疗器械质量安全，云南省药品监督管理局制定《云南省医疗器械生产重点监管品种目录（2024版）》。现予公布，自2024年1月1日起施行。特此通告。附件：云南省医疗器械生产重点监管品种目录（2024版）.docx云南省药品监督管理局2023年10月27日（此件公开发布）附件云南省医疗器械生产重点监管品种目录（2024版）序号目录编码（一级）产品类别（一级）目录编码（二级）产品类别（二级）管理类别108-04医用制氧设备08-04-01医用分子筛制氧系统II210-04血液净化及腹膜透析器具10-04-01血液透析器具Ⅲ313-01骨接合植入物Ⅲ414-01注射、穿刺器械14-01-02无菌注射器Ⅲ14-01-06（部分）注射针（不含一次性使用未灭菌注射针）Ⅲ514-05血管内输液器械14-02-05输液器Ⅲ14-02-06静脉输液针Ⅲ14-02-07血管内留置针Ⅲ14-02-12药液用转移、配药器具II614-08可吸收外科敷料（材料）14-08-01可吸收外科止血材料Ⅲ714-10创面敷料14-10-01创面敷贴II14-10-08（部分）液体膏状敷料II14-10-04（部分）凝胶敷料II14-10-05（部分）水胶体敷料II822-11采样设备和器具22-11-04静脉血样采血管II96840体外诊断试剂Ⅲ相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强我市中药材中药饮片炮制规范管理，经研究，现将我市以下中药材标准和中药饮片炮制规予以废止。一、中药材标准：垂穗伸筋草（DB50/YC015-2022）、搜山虎（DB50/YC088-2022）、鲜水蛭（DB50/YC096-2022）。二、中药饮片炮制规范：垂穗伸筋草（DB50/YP021-2023）、柠檬（DB50/YP149-2023）、葡萄干（DB50/YP152-2023）、板蓝根（DB50/YP013-2022）、酒五味子（DB50/YP097-2022）、天麻（冻干）（DB50/YP172-2023）、熊胆粉（冻干）（DB50/YP189-2023）、灵芝孢子（破壁）（DB50/YP143-2023）、炒粳米（炒大米）（DB50/YP201-2023）、炒糯米（DB50/YP204-2023）。以上品种废止时间从发布之日起执行。特此公告。重庆市药品监督管理局2023年10月25日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《安徽省中药配方颗粒标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》与《安徽省中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》，我局完成了第16批17个品种安徽省中药配方颗粒标准草案的审评工作，详见附件。为确保标准的科学性、合理性和适用性，现公示征求社会各界意见。若有异议，请及时来函反馈，并附姓名、联系方式等信息。相关单位来函需加盖公章，个人来函需本人签名，同时将电子版发送至指定邮箱。公示期30天。联系人：蒲婧哲、徐静联系电话：0551-63358119、62999283电子邮箱：pujingzhe@163.com通信地址：合肥市包河区乌鲁木齐路15号安徽省食品药品检验研究院中药室附件：安徽省中药配方颗粒标准（第16批17个品种）公示稿安徽省药品监督管理局2023年10月30日安徽省中药配方颗粒标准（第16批17个品种）公示稿：半枫荷配方颗粒独脚金配方颗粒番石榴叶配方颗粒海螵蛸（金乌贼）配方颗粒黑老虎根配方颗粒葫芦茶配方颗粒接骨木配方颗粒金耳环配方颗粒苦楝皮（楝）配方颗粒蜡梅花配方颗粒毛麝香配方颗粒蜜金樱子配方颗粒松针（马尾松）配方颗粒甜叶菊配方颗粒萱草花（黄花菜）配方颗粒阴地蕨配方颗粒猪殃殃配方颗粒相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

慢性心力衰竭是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征，呈慢性进展性病程，终末期会导致住院和死亡。近年来，慢性心衰药物是心血管药物研发的热点和难点。为了引导企业科学研发慢性心衰治疗药物，进一步明确临床试验技术标准，我中心起草了《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，经中心内部讨论，已形成征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：华尉利，丁旭东联系方式：dingxd@cde.org.cn, huawl@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2023年10月30日附件：1、《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》2、《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、起草目的慢性心力衰竭是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂的临床综合征，呈慢性、进展性病程，终末期会导致住院和死亡。近年来，慢性心衰药物是心血管药物研发的热点和难点。为了科学引导企业开发慢性心衰药物，药品审评中心组织起草了《治疗慢性心力衰竭药物临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，旨在明确技术标准，包括对临床试验设计的具体考虑以及申报上市的临床证据要求等，以期为工业界和监管机构提供有益指导。二、起草过程本指导原则起草工作于2022年3月启动，在参考国内外相关指导原则基础上，经起草小组充分调研和讨论，明确了本技术指导原则的主要框架。在借鉴国外相关指导原则的基础上，结合审评实践，形成前期初稿。于2023年9月5日经部门技术委员会审核，会议总体认可本指导原则框架及内容，同时提出修改意见。之后，针对修改建议进行完善、在指导原则工作组内讨论后形成征求意见稿。于2023年7月7日至7月14日完成了中心内部征求意见，未收到反馈修改建议。三、起草思路本指导原则聚焦慢性心力衰竭药物临床试验设计要点和审评要求。通过分别阐述临床药理学研究、探索性临床试验以及确证性临床试验的设计要点，对慢性心衰药物的研发整体策略和临床试验设计提供参考。指导原则中主要对研究人群、心衰类型的界定以及疗效指标的选择等多个关键设计要素进行分析和评估。同时对慢性心衰药物的安全性评价关注点进行相应论述。旨在基于申报上市申请时提供充分的有效性和安全性数据评估药物的总体安全性特征，为获益-风险充分评估提供支持。四、主要内容本指导原则主要分为六个章节和参考文献，六章节分别为概述、适用范围、临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、特殊人群研究和主要参考文献。五、需要说明的问题1.关于总体架构，在借鉴国际相关技术指南的基础上，基于科学原则并参考国内临床研究实践，并结合国内其它相关适应症指导原则内容，按照药物开发的不同阶段序贯阐述包括临床药理学研究、探索性临床试验和确证性临床试验等各阶段的关键要素和审评考虑，以提供指导。2.关于慢性心衰治疗药物确证性临床试验的疗效指标，本指导原则基于科学原则并参考国内外临床研究实践，合理推荐主要疗效指标和次要疗效指标。本指导原则对慢性心衰确证性药物临床试验设计中通常建议采用的主要疗效终点（包括死亡率和心衰恶化）进行了详细阐述，并描述了在主要疗效数据观察和收集方面的关键要素。同时，本指导原则分析了功能状态、患者报告结局、血流动力学参数及生物标志物等其它疗效终点的评价方法，为慢性心衰药物临床试验设计提供指导。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）有关规定及广西中药配方颗粒质量标准制定相关工作程序，我局已完成第四批39个中药配方颗粒质量标准及6个修订勘误中药配方颗粒质量标准的审定，现予以发布，39个中药配方颗粒质量标准自发布之日起实施，6个修订勘误中药配方颗粒质量标准自2023年12月1日起实施。特此公告。附件：1.广西壮族自治区中药配方颗粒质量标准（第四批）目录 2.广西壮族自治区中药配方颗粒质量标准（第四批） 3.6个修订勘误中药配方颗粒质量标准附件1广西壮族自治区中药配方颗粒质量标准（第四批）目录序号品种名称标准编号备注1千里光配方颗粒DYB45-PFKL0256-2023制定2五灵脂配方颗粒DYB45-PFKL0257-2023制定3五指毛桃配方颗粒DYB45-PFKL0258-2023制定4牛大力配方颗粒DYB45-PFKL0259-2023制定5石见穿配方颗粒DYB45-PFKL0260-2023制定6龙眼肉配方颗粒DYB45-PFKL0261-2023制定7生石膏配方颗粒DYB45-PFKL0262-2023制定8白及配方颗粒DYB45-PFKL0263-2023制定9冬瓜皮配方颗粒DYB45-PFKL0264-2023制定10地耳草配方颗粒DYB45-PFKL0265-2023制定11全蝎配方颗粒DYB45-PFKL0266-2023制定12芡实配方颗粒DYB45-PFKL0267-2023制定13豆蔻（爪哇白豆蔻）配方颗粒DYB45-PFKL0268-2023制定14伸筋草配方颗粒DYB45-PFKL0269-2023制定15龟甲胶配方颗粒DYB45-PFKL0270-2023制定16沉香配方颗粒DYB45-PFKL0271-2023制定17阿胶配方颗粒DYB45-PFKL0272-2023制定18鸡内金配方颗粒DYB45-PFKL0273-2023制定19鸡骨草配方颗粒DYB45-PFKL0274-2023制定20郁李仁（欧李）配方颗粒DYB45-PFKL0275-2023制定21狗脊配方颗粒DYB45-PFKL0276-2023制定22炒鸡内金配方颗粒DYB45-PFKL0277-2023制定23炒稻芽配方颗粒DYB45-PFKL0278-2023制定24炒僵蚕配方颗粒DYB45-PFKL0279-2023制定25细辛（北细辛）配方颗粒DYB45-PFKL0280-2023制定26荆芥炭配方颗粒DYB45-PFKL0281-2023制定27胖大海配方颗粒DYB45-PFKL0282-2023制定28蚕沙配方颗粒DYB45-PFKL0283-2023制定29救必应配方颗粒DYB45-PFKL0284-2023制定30绵马贯众配方颗粒DYB45-PFKL0285-2023制定31紫草（新疆紫草）配方颗粒DYB45-PFKL0286-2023制定32焦谷芽配方颗粒DYB45-PFKL0287-2023制定33蒲黄（水烛香蒲）配方颗粒DYB45-PFKL0288-2023制定34蒲黄炭（水烛香蒲）配方颗粒DYB45-PFKL0289-2023制定35蜂房（日本长脚胡峰）配方颗粒DYB45-PFKL0290-2023制定36醋五灵脂配方颗粒DYB45-PFKL0291-2023制定37醋没药（天然没药）配方颗粒DYB45-PFKL0292-2023制定38僵蚕配方颗粒DYB45-PFKL0293-2023制定39鳖甲配方颗粒DYB45-PFKL0294-2023制定40鹅不食草配方颗粒DYB45-PFKL0160-2023修订41丁香配方颗粒DYB45-PFKL0179-2022勘误42水蛭（蚂蟥）配方颗粒DYB45-PFKL0183-2023修订43火炭母（火炭母）配方颗粒DYB45-PFKL0219-2023修订44花椒（花椒）配方颗粒DYB45-PFKL0227-2023修订45烫水蛭（蚂蟥）配方颗粒DYB45-PFKL0246-2023修订相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照国家药监局《关于修订〈药品检查管理办法（试行）〉部分条款有关事宜的通知》（国药监药管〔2023〕26号）的要求，省药品监督管理局对《辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）》进行了修订，现向社会公开征求意见。请于2023年11月3日前，将相关意见反馈至电子邮箱yhscjgc.fda@ln.gov.cn。附件：1.《辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）》（征求意见稿）2.《辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）》（征求意见稿）修订条款说明辽宁省药品监督管理局2023年10月26日辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）第一章　总则第一条　为加强药品生产监督管理，规范药品生产检查行为，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》（以下简称《检查办法》）等相关法律法规规章及规范性文件，结合我省药品生产检查实际，制定本细则。第二条　本细则适用于辽宁省药品监督管理局（以下简称省局）对我省药品上市许可持有人（以下简称持有人）、药品生产企业及原料药登记人组织实施生产检查的管理。对持有人、药品生产企业药物警戒质量管理规范执行情况的检查；对药用辅料生产企业、直接接触药品包装材料和容器生产企业、经备案的中药提取物生产企业、医疗机构制剂室的生产检查参照本细则执行。第三条　药品生产检查遵循依法、科学、公正的原则，加强源头治理，严格过程管控，围绕上市后药品的安全、有效和质量可控开展。第四条　省局负责全省药品生产检查的组织、监督工作；负责建立职业化专业化检查员队伍。省局药品生产监督管理处（以下简称生产处）、药品注册管理处（以下简称注册处）、稽查处、辽宁省药品审评查验中心（以下简称中心）依职责开展药品生产检查工作。药品检验、审评、监测与评价等技术机构应为药品生产检查工作提供技术支撑。生产处、注册处、稽查处、技术机构应加强沟通、配合，确保现场检查、稽查执法、风险研判、结果处置紧密衔接，提升监管实效。第五条　根据检查性质和目的，药品生产检查分为许可检查、常规检查、有因检查、其他检查。（一）许可检查是省局在开展药品生产许可申请审查过程中，对申请人是否具备从事药品生产活动条件开展的检查。药品生产许可检查包括药品生产许可核发、变更、重新发放的检查。（二）常规检查是根据省局制定的年度监督检查计划，对持有人、药品生产企业等遵守有关法律、法规、规章，执行相关质量管理规范以及有关标准情况开展的监督检查。常规检查包括日常监督检查、药品GMP符合性检查（以下简称符合性检查）等。1.日常监督检查是根据省局年度监督检查计划，对持有人、药品生产企业遵守有关法律、法规、规章、规范等情况开展的检查。2.符合性检查是对持有人、药品生产企业执行药品生产质量管理规范及有关技术标准情况开展的检查。符合性检查包括省局发起的符合性检查和持有人、药品生产企业申请的符合性检查。（三）有因检查是对持有人、药品生产企业可能存在的具体问题或者举报等开展的针对性检查。有下列情形之一的，经风险评估，可开展有因检查：1.举报或者其他来源的线索表明可能存在违法违规问题或质量安全风险的；2.检验发现存在质量安全风险的；3.药品不良反应监测提示可能存在安全风险的；4.对申报资料真实性存疑的；5.涉嫌严重违反法律、法规、规章或相关质量管理规范要求的；6.有严重不守信记录的；7.频繁变更管理人员登记事项的；8.生物制品批签发中发现可能存在安全隐患的；9.检查发现存在特殊药品安全管理隐患的；10.特殊药品涉嫌流入非法渠道的；11.其他需要开展有因检查的情形。（四）其他检查是除许可检查、常规检查、有因检查外的检查，包括各类专项检查、协查及麻醉药品、精神药品生产（需用）计划等相关检查。第六条　药品生产检查通常采用现场检查方式，特殊情况下可采用远程检查方式。按检查告知方式，药品生产检查分为预先告知、不预先告知（飞行检查）检查方式。持有人、药品生产企业主动申请的符合性检查、许可检查原则上采取预先告知检查方式；有因检查应当采取不预先告知检查方式；常规检查、其他检查以不预先告知检查方式为主。第七条　按照风险管理、全程管控原则，根据风险评估情况，省局于每年年初制定年度监督检查计划。年度监督检查计划至少包括检查对象、检查内容、检查时间、检查依据、检查方式等。具有以下情形之一的持有人、药品生产企业应纳入年度监督检查计划重点检查：（一）生产疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险品种的；（二）生产集采中选药品的；（三）上一年质量监督抽检出现不合格的；生产国家药品监督管理局（以下简称国家局）公布新增补充检验方法品种的；探索性研究提示存在风险的；（四）上一年发生违法违规行为的；（五）发生影响产品质量重大变更的；（六）上次检查存在较多缺陷的；（七）药品不良反应监测、投诉举报或者其他线索提示可能存在风险的；（八）间歇生产或长期停产拟恢复生产的；（九）结合监管实际，存在其他风险因素的。应基于企业风险及信用情况确定药品生产检查频次，法律、法规、规章及国家文件有明确规定的，应当按其规定执行。一年内同一企业涉及多种检查的，可采取合并检查或联合检查等方式减少对企业检查频次。特殊管理药品检查按照以下频次执行：（一）麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品生产企业每季度检查不少于一次；（二）第二类精神药品生产企业每半年检查不少于一次；（三）放射性药品、医疗用毒性药品生产企业每年检查不少于一次。第二章　检查程序第八条　检查派出处室（生产处、注册处、稽查处）组织实施的药品生产监督检查按照以下程序执行。中心组织实施的符合性检查按照《检查办法》等规定程序执行。第九条　检查派出处室通过辽宁省药品智慧监管平台批准登记程序启动监督检查。第十条　检查派出处室负责组建检查组实施检查。检查组一般由2名以上检查员组成。检查员应具备与被检查企业、品种相适应的专业知识、培训经历或者从业经验。检查组实行组长负责制，组员责任制。检查工作中遇到复杂疑难问题，可选派相关领域专家或向国家局申请派出检查员指导现场检查。第十一条　检查组应按照风险管理原则，制定针对性检查方案。检查方案应明确检查事项、时间、人员、重点检查内容和检查方式等内容。检查内容按照第三章检查内容要求执行。检查员应提前熟悉检查方案及被检查企业情况。第十二条　检查组应通过文字、音像等形式对检查全过程进行记录，实现检查过程可追溯。第十三条　检查组到达被检查企业后，应向被检查企业出示《行政执法检查通知书》、执法证件等执法证明文件。原则上，现场检查开始时，检查组应组织召开首次会，告知被检查企业检查要求，落实配合检查人员，以及被检查企业的权利和义务，并予以记录。采取不预先告知检查方式的也应当告知被检查企业享有的权利和义务。第十四条　检查组应当严格按照检查方案实施检查。检查方案如需变更的，由组内讨论后确定。检查期间发现被检查企业存在检查任务以外问题的，检查组应当深入检查，综合评估检查发现问题对药品质量安全的影响。第十五条　按照风险管理原则，检查期间检查组可结合年度监督抽验计划、协查及有因检查等工作需要，按照《药品抽样原则及程序》，对被检查企业的产品、中间产品、原辅包等同步开展抽样工作。所抽取样品的经费、检验费用由省局承担。第十六条　检查期间发现被检查企业涉嫌存在违法违规问题或可能存在药品质量安全风险的，执法人员应立即依法开展调查、固定证据，必要时可采取协查、延伸检查、联合检查等方式开展深入调查，并将发现的问题和处理建议向检查派出处室负责人报告。检查组中执法人员不足2名的，负责被检查企业监管工作的处室应派出执法人员参与检查工作。检查派出处室应当在3日内对药品质量安全风险进行风险评估，对可能存在重大违法违规行为或严重安全隐患的，应在当日进行风险评估。如有证据证明药品存在质量问题或者其他安全隐患的，应依据《中华人民共和国药品管理法》第九十九条规定采取暂停生产、销售、使用等风险控制措施，同时责令被检查企业全面回顾分析已上市药品风险，必要时依法采取召回措施。涉及违法行为的应依法立案查办。被检查企业为受托生产企业（以下简称受托方），持有人为省内企业的，受托方所在地稽查处将与委托生产药品相关的涉嫌违法违规问题或药品质量安全风险通报持有人所在地稽查处，持有人所在地稽查处应当在上述规定时限内进行风险评估，采取相应风险控制措施，必要时监督持有人对已上市药品采取召回等措施；持有人为省外企业的，生产处将与委托生产药品相关的涉嫌违法违规问题或药品质量安全风险通报持有人所在地省级药品监督管理部门。第十七条　有下列情形之一的，检查组组长应及时报告检查派出处室，并按照有关规定程序处置。对于可能产生严重药品质量安全风险的，检查派出处室负责人应立即向局领导报告。（一）需增加检查力量或开展联合检查、延伸检查的；（二）需立即采取暂停生产、销售、使用、召回等风险控制措施的；（三）需先行登记保存或采取查封、扣押等行政强制措施的；（四）需跨地区协查的；（五）违法行为严重需立即立案调查的；（六）需与公安机关联合执法或涉嫌犯罪应移送公安机关的；（七）其他需报告的事项。第十八条　检查期间检查组应对检查方案中要求的检查内容逐一开展检查，如实做好现场笔录。现场笔录详细记录检查时间、地点、现场状况及检查发现的问题等。现场笔录应及时、准确、完整，客观真实反映现场检查情况，确保全过程可追溯。第十九条　检查结束后，检查组应汇总现场检查情况，依据相关法律法规、质量管理规范，按照风险管理原则，结合被检查企业质量管理体系运行情况以及药品特性、适应症或者功能主治、使用人群、市场销售状况等因素，评估缺陷造成危害的严重性及危害发生的可能性，提出采取相应风险控制措施的处理建议。参考《药品生产现场检查风险评定指导原则》确定缺陷风险等级。缺陷风险等级分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低，重复出现前次检查发现缺陷的，风险等级可以升级。第二十条　检查组按照评定标准评定缺陷等级，提出现场检查结论，并将现场检查结论和处理建议列入现场笔录。对于存在复杂问题或需要进一步开展调查、取证等情况的，现场可不形成现场检查结论。检查结论以综合评定结论为准。第二十一条　现场检查结论分为符合要求、待整改后评定、不符合要求。许可现场检查结论分为符合要求、不符合要求。第二十二条　现场检查结论的评定标准如下：（一）未发现缺陷或者缺陷质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全的，现场检查结论为符合要求。（二）发现缺陷有一定质量安全风险，但质量管理体系基本健全，现场检查结论为待整改后评定，包含但不限于以下情形：1.与《药品生产质量管理规范》要求有偏离，可能给产品质量带来一定风险；2.发现主要缺陷或者多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。（三）发现缺陷为严重质量安全风险，质量体系不能有效运行，现场检查结论为不符合要求，包含但不限于以下情形：1.对使用者造成危害或者存在健康风险；2.与《药品生产质量管理规范》要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；3.编造生产、检验记录，药品生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实；4.发现严重缺陷或者多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。第二十三条　检查结束后，检查组组织召开末次会议，向被检查企业通报现场检查情况、缺陷内容（涉及进一步调查、检查的除外）及缺陷整改要求。被检查企业对现场检查通报的情况、缺陷内容有异议的，有权进行陈述和申辩，检查组应充分听取被检查企业陈述和申辩的意见，对其提出的事实、理由和证据，应现场核实。被检查企业提出的事实、理由、证据成立的，检查组应对现场笔录进行调整。第二十四条　现场笔录需由被检查企业核对，确认无误后，由被检查企业的当事人（法定代表人或企业负责人）在笔录上及笔录修改处逐页签名或按指纹，并在笔录终了处注明笔录真实性的意见，写明日期。检查人员在笔录相应位置签名、注明日期。当事人不在现场的，应由其书面授权其他人员履行签字职责。如被检查企业拒绝签字的，检查人员应在现场笔录中注明被检查企业拒绝签字，并由检查人员集体签字确认。检查组以《药品生产现场检查问题反馈表》（附件1）形式向被检查企业反馈缺陷项目。《药品生产现场检查问题反馈表》需经检查组人员和当事人签字确认，由双方各执一份。第二十五条　现场检查结束后，被检查企业应在30个工作日内按照省局印发的《药品生产监督检查缺陷整改指南（试行）》要求，对缺陷项目进行整改。无法按期完成整改的，应制定切实可行的整改计划。整改计划完成后，应将整改计划完成情况列入整改报告。现场笔录经检查派出处室审核后，缺陷项目作出调整重新发放的，整改时限延长10个工作日。现场检查结论/审核后结论为“符合要求”的，被检查企业完成整改后，将整改报告报送至驻地稽查处。驻地稽查处审核缺陷整改内容，基于风险，必要时可现场确认整改完成情况。现场检查结论/审核后结论为“待整改后评定”的，被检查企业完成整改后，将整改报告报送至检查派出部门，检查派出部门审核缺陷整改内容，基于风险，必要时可现场确认整改完成情况。现场检查结论/审核后结论为“不符合要求”的，按照本细则第三十九条执行。检查派出部门在后续现场检查时依职责确认被检查企业整改及整改计划完成情况。第三章　检查内容第二十六条　各类检查应以发现违法违规问题和防控药品质量安全风险为中心，检查派出部门要全面分析被检查企业历史监管情况、生产企业的生产场地情况、变更情况及年度报告等内容，结合被检查企业品种特性、检查发起原因和年度检查工作要求，全面评估企业、品种风险，基于风险突出重点检查内容，制定针对性检查方案。第二十七条　首次申请核发《药品生产许可证》的，按照药品GMP有关内容开展现场检查，重点关注《药品生产监督管理办法》第六条相关内容。原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线等应开展符合性检查。申请《药品生产许可证》重新发放的，结合持有人、药品生产企业遵守药品管理法律法规、GMP和质量管理体系运行情况，根据风险管理原则进行审查（含现场检查），必要时可以开展符合性检查。许可检查制定检查方案及实施现场检查工作时限为30个工作日。第二十八条　每次检查内容以检查方案中重点检查内容为准。常规检查原则上应关注以下内容：（一）持有人、药品生产企业执行有关法律、法规、规章及药品质量标准情况；（二）持有人、药品生产企业执行药品生产质量管理规范和技术标准情况；（三）药品生产、质量、物料管理等相关记录和数据的真实性、准确性、完整性和可追溯性，与财务相关数据的匹配性；（四）持有人及其关键人员主体责任清单落实情况；（五）持有人、药品生产企业质量管理、风险控制能力及药品上市后风险管理计划实施情况；（六）产品年度报告及变更管理情况；（七）最近一次监督检查缺陷整改完成情况；（八）药物警戒质量管理规范执行情况；（九）疫苗储存、运输管理规范执行情况；（十）药品委托生产协议及质量协议执行情况；（十一）需要检查的其他内容。第二十九条　有因检查应针对具体问题或者线索制定重点检查内容，以查清问题为原则，必要时可通过协查、延伸检查等方式开展深入检查。尚未开展日常监督检查的可一并开展，但应突出重点检查内容。第三十条　专项检查按照专项检查方案开展检查。特殊管理药品相关检查，重点关注特殊管理药品的物料平衡、安全管控和防止流入非法渠道等内容。第四章　综合评定第三十一条　综合评定结论分为符合要求、不符合要求。综合评定结论的评定标准如下：（一）未发现缺陷或者缺陷质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全的，或者发现缺陷有一定质量安全风险经整改可以有效控制风险且质量管理体系能够有效运行的，评定结论为符合要求。（二）发现缺陷有严重质量安全风险，质量管理体系不能有效运行的，评定结论为不符合要求。发现缺陷有一定质量安全风险经整改仍未有效控制风险，或者质量管理体系仍不能有效运行的，评定结论为不符合要求。第三十二条　现场检查结束后，检查派出处室应及时审核现场笔录，形成审核意见。必要时检查派出处室可对缺陷项目和现场检查结论进行重新调整和认定，并及时将调整后的缺陷项目书面提供给被检查企业。（一）现场检查结论审核后为“符合要求”的，综合评定程序可简化。（二）现场检查结论审核后为“待整改后评定”的，检查派出处室应结合企业整改报告审核情况及时形成综合评定结论。必要时检查派出处室可现场确认企业整改情况或者要求被检查企业补充提交整改材料。（三）现场检查结论审核后为“不符合要求”的，检查派出处室及时形成综合评定结论。（四）现场未形成现场检查结论的，根据现场笔录审核情况、风险研判情况（如有），必要时可结合企业整改情况出具综合评定结论。如遇复杂问题（如涉嫌存在违法违规、影响检查结论等问题），检查派出处室应及时组织风险研判，对存在质量安全风险的，及时采取风险防控措施。必要时可邀请监管、检验、审评、药物警戒等专家参加风险研判、综合评定。现场检查结论为待整改后评定、不符合要求及未形成现场检查结论的，综合评定过程应有记录。中心组织实施的符合性检查，综合评定过程应有记录。第三十三条　检查派出处室应及时将综合评定结论告知被检查企业。涉及符合性检查的，省局向被检查企业发放符合性检查告知书。第五章　结果处置第三十四条　检查派出处室根据综合评定结论，依职责形成检查结果处置意见。第三十五条　结果处置按照以下标准执行：（一）综合评定结论为“符合要求”的，不需要采取其他风险控制措施。（二）现场检查时发现缺陷有一定质量风险，经整改后综合评定结论为“符合要求”的，必要时按照《中华人民共和国药品管理法》第九十九条第三款、《药品生产监督管理办法》第五十九条第（一）项相应采取告诫、约谈、限期整改等风险控制措施。（三）综合评定结论为“不符合要求”的，依据《中华人民共和国药品管理法》第九十九条第三款、《药品生产监督管理办法》第五十九条第（二）项相应采取暂停生产、销售、使用、进口等风险控制措施，对于影响已上市产品质量的，持有人、药品生产企业应采取召回措施。持有人、药品生产企业应召回而未召回的，应责令召回，消除安全隐患。除首次申请相关许可证的情形外，应按照《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条等相关规定进行处置。待持有人、药品生产企业申请解除风险控制措施时一并核查、确认缺陷整改情况。（四）检查发现违法违规行为属于《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条规定以外情形的，按照相关法律法规规定依法查处。第三十六条　持有人、药品生产企业违反法律、法规情节严重，所生产、经营的产品足以或者已经造成严重危害、或者造成重大影响的，省局按程序及时向省政府和国家局报告。第三十七条　检查派出处室依职责及时将检查信息上传至省局智慧监管平台，并按照档案管理要求保存药品生产检查档案。自检查工作完成之日起15个工作日内填报国家药品（含疫苗）生产监督检查信息采集系统。第三十八条　省局依法公开检查结果。法律、法规、规章对检查结果公开另有规定的，从其规定。第三十九条　采取暂停生产、销售、使用等风险控制措施的，安全隐患排除后，被检查企业应向省局提出解除风险控制措施的申请，一并提交上次缺陷整改报告。检查派出处室依职责对缺陷整改情况进行评估，并开展现场检查。符合要求的，省局解除风险控制措施，并将决定予以公布。对于符合性检查综合评定结论为“不符合要求”的，被检查企业向省局提出解除风险控制措施的申请，应同时开展符合性检查。第四十条　省局依法依规做好失信行为的认定、记录、归集、共享、公开、惩戒和信用修复等工作。第六章　跨区域检查协作第四十一条　生产处负责跨省联合检查协调、信息通报工作。协调跨省委托生产、委托储存、委托运输的受托方所在地省局，配合组成联合检查组，对持有人跨省委托质量管理责任落实情况开展联合检查。检查组成员包括持有人所在地稽查处监管人员等。第四十二条　受托方为我省药品生产企业的，纳入日常监管。生产处负责协调监管人员配合持有人所在地省局对受托方开展联合检查或延伸检查。第四十三条　生产处、稽查处协调其他省局协查时，应发出协助调查函，明确协助调查内容、时限等要求。协助其他省局调查时，承办处室应在接到协助调查函之日起15个工作日内完成协查工作并函复调查结果。紧急情况下，承办处室应在接到协助调查函之日起7个工作日内或者根据办案期限要求，完成协查工作并函复调查结果。需要延期完成的，应及时告知提出协查请求的省局并说明理由。第四十四条　持有人省内跨市委受托生产常规检查需要开展联合检查的，由持有人所在地稽查处发起，受托方所在地稽查处配合实施。第七章　符合性检查与稽查衔接第四十五条　中心应按照《检查办法》等相关规定，结合本细则检查内容及工作实际，建立符合性检查工作程序，强化检查发现问题与稽查办案的有效衔接，持续完善质量管理体系，提升检查实效。第四十六条　符合性检查期间，检查组发现被检查企业涉嫌存在违法违规问题或现场检查结论为“不符合要求”的，应及时报告中心，中心应当研判风险，并对检查组给予指导。执法人员应当依法固定证据。检查组现场向驻地稽查处书面移交相关问题及已收集的证据材料，稽查处应当及时派出执法人员进行交接。第四十七条　中心收到检查报告后，在15个工作日内审核检查报告，发现被检查企业涉嫌存在违法违规问题或综合评定结论为“不符合要求”，但检查组现场未移交驻地稽查处的，应在报告审核后5个工作日内将涉嫌存在的违法违规问题书面移交驻地稽查处开展深入调查。中心将现场检查和综合评定过程中移交的问题同步报送生产处。第四十八条　稽查处对检查组、中心移交的问题依法调查、处置，并将调查、处置结果反馈生产处和中心。中心结合调查、处置情况开展综合评定。涉及存疑问题的，稽查处、中心可与生产处沟通，综合研判风险控制措施和结果处置意见。第八章　工作要求第四十九条　药品监督管理部门依法进行检查时，被检查企业及个人应接受检查，积极予以配合，并提供真实完整准确的记录、票据、数据、信息等资料，不得以任何理由拒绝、逃避、拖延或者阻碍检查。第五十条　被检查企业拒绝、逃避监督检查，伪造、销毁、隐匿有关证据材料的，视为其产品可能存在安全隐患，药品监督管理部门应按照《中华人民共和国药品管理法》第九十九条的规定进行处理。被检查企业有下列情形之一的，应视为拒绝、逃避监督检查，伪造、销毁、隐匿记录、数据、信息等相关资料：（一）拒绝、限制检查员进入被检查场所或者区域，限制检查时间，或者检查结束时限制检查员离开的；（二）无正当理由不如实提供或者延迟提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；（三）拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；（四）以声称工作人员不在或者冒名顶替应付检查、故意停止生产经营活动等方式欺骗、误导、逃避检查的；（五）其他不配合检查的情形。第五十一条　检查有关人员应熟练掌握药品管理法律、法规、规章、规范和相关专业知识，严格遵守法律法规、廉洁纪律和工作纪律，不得向被检查企业提出与检查无关的要求，与被检查企业有利害关系的应主动回避。依照检查程序，客观、公平、公正开展检查工作。第五十二条　检查有关人员应严格遵守保密规定，严格管理涉密资料，严防泄密事件发生。不得泄露检查相关信息及被检查企业技术或者商业秘密等信息。第五十三条　检查派出部门有下列行为之一的，对直接负责的主管人员、其他直接责任人员给予党纪、政纪处分：（一）未及时对检查人员上报的重大风险隐患作出相应处置措施的；（二）未及时协调案件查办部门开展收集线索、固定证据、调查和处理相关工作的。第五十四条　检查人员有下列行为之一的，按规定对检查人员给予相应处分：（一）未及时上报发现的重大风险隐患的；（二）未及时移交涉嫌违法案件线索的。第九章　附则第五十五条　本细则中的检查派出部门是指承担药品生产检查工作的生产处、注册处、稽查处、中心。检查派出处室是指承担药品生产监督检查工作的生产处、注册处、稽查处。第五十六条　远程检查是采用视频、电话等方式开展的检查。第五十七条　本细则自发布之日起施行，国家局、省局发布实施新政策文件对药品生产检查工作另有规定的，从其规定。《辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）》（征求意见稿）修订条款说明一、将第一条修改为“为加强药品生产监督管理，规范药品生产检查行为，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》（以下简称《检查办法》）等相关法律法规规章及规范性文件，结合我省药品生产检查实际，制定本细则。”删除原《细则》中“《疫苗生产监督检查推荐工作程序》（以下简称《疫苗推荐程序》）”内容。理由：原《细则》中综合评定结论主要参考《疫苗生产监督检查推荐工作程序》制定，7月21日国家药监局发布的新修订《检查办法》进一步明确了综合评定结论的评定标准，并对综合评定结论作出调整，按照新修订《检查办法》进行修改。二、将第八条修改为“检查派出处室（生产处、注册处、稽查处）组织实施的药品生产监督检查按照以下程序执行。中心组织实施的符合性检查按照《检查办法》等规定程序执行。”删除原《细则》中“并参考《疫苗推荐程序》要求执行。”内容。理由：原《细则》中综合评定结论主要参考《疫苗生产监督检查推荐工作程序》制定，7月21日国家药监局发布的新修订《检查办法》进一步明确了综合评定结论的评定标准，并对综合评定结论作出调整，按照新修订《检查办法》进行修改。三、将第十条修改为：“检查派出处室负责组建检查组实施检查。检查组一般由2名以上检查员组成。检查员应具备与被检查企业、品种相适应的专业知识、培训经历或者从业经验。检查组实行组长负责制，组员责任制。检查工作中遇到复杂疑难问题，可选派相关领域专家或向国家局申请派出检查员指导现场检查。”删除原《细则》中“......其中至少有2名执法人员。......组长对检查方案的执行情况、现场过程记录、现场检查结论负责，组员对检查分工部分负责。”理由：依据新修订《检查办法》第十五条修改。四、将第十五条修改为“按照风险管理原则，检查期间检查组可结合年度监督抽验计划、协查及有因检查等工作需要，按照《药品抽样原则及程序》，对被检查企业的产品、中间产品、原辅包等同步开展抽样工作。所抽取样品的经费、检验费用由省局承担。”增加“对被检查企业的产品、中间产品、原辅包等……”理由：依据新修订《检查办法》第二十条进行修改。五、将第十六条修改为“检查期间发现被检查企业涉嫌存在违法违规问题或可能存在药品质量安全风险的，执法人员应立即依法开展调查、固定证据，必要时可采取协查、延伸检查、联合检查等方式开展深入调查，并将发现的问题和处理建议向检查派出处室负责人报告。检查组中执法人员不足2名的，负责被检查企业监管工作的处室应派出执法人员参与检查工作。检查派出处室应当在3日内对药品质量安全风险进行风险评估，对可能存在重大违法违规行为或严重安全隐患的，应在当日进行风险评估。如有证据证明药品存在质量问题或者其他安全隐患的，应依据《中华人民共和国药品管理法》第九十九条规定采取暂停生产、销售、使用等风险控制措施，同时责令被检查企业全面回顾分析已上市药品风险，必要时依法采取召回措施。涉及违法行为的应依法立案查办。被检查企业为受托生产企业（以下简称受托方），持有人为省内企业的，受托方所在地稽查处将与委托生产药品相关的涉嫌违法违规问题或药品质量安全风险通报持有人所在地稽查处，持有人所在地稽查处应当在上述规定时限内进行风险评估，采取相应风险控制措施，必要时监督持有人对已上市药品采取召回等措施；持有人为省外企业的，生产处将与委托生产药品相关的涉嫌违法违规问题或药品质量安全风险通报持有人所在地省级药品监督管理部门。”增加“检查组中执法人员不足2名的，负责被检查企业监管工作的处室应派出执法人员参与检查工作。”“应当在上述规定时限内进行风险评估。”理由：依据新修订《检查办法》第十五条、第二十一条进行修订。六、将原《细则》第二十九条现场检查结论内容调整到第二十一条，并修改为“现场检查结论分为符合要求、待整改后评定、不符合要求。许可现场检查结论分为符合要求、不符合要求。”理由：依据新修订《检查办法》第二十六条及我省许可检查工作实际进行修改。七、将原《细则》第三十条内容调整到第二十二条。理由：第二十九、三十条关联调整为第二十一、二十二条。八、将原《细则》第二十三条序号调整为第二十五条，并修改为“现场检查结束后，被检查企业应在30个工作日内按照省局印发的《药品生产监督检查缺陷整改指南（试行）》要求，对缺陷项目进行整改。无法按期完成整改的，应制定切实可行的整改计划。整改计划完成后，应将整改计划完成情况列入整改报告。现场笔录经检查派出处室审核后，缺陷项目作出调整重新发放的，整改时限延长10个工作日。现场检查结论/审核后结论为“符合要求”的，被检查企业完成整改后，将整改报告报送至驻地稽查处。驻地稽查处审核缺陷整改内容，基于风险，必要时可现场确认整改完成情况。现场检查结论/审核后结论为“待整改后评定”的，被检查企业完成整改后，将整改报告报送至检查派出部门，检查派出部门审核缺陷整改内容，基于风险，必要时可现场确认整改完成情况。现场检查结论/审核后结论为“不符合要求”的，按照本细则第三十九条执行。检查派出部门在后续现场检查时依职责确认被检查企业整改及整改计划完成情况。”理由：依据新修订《检查办法》第三十三条，结合我省缺陷整改要求、职责分工进行修改。九、将原《细则》第二十五条序号调整为第二十六条并修改为“各类检查应以发现违法违规问题和防控药品质量安全风险为中心，检查派出部门要全面分析被检查企业历史监管情况、生产企业的生产场地情况、变更情况及年度报告等内容，结合被检查企业品种特性、检查发起原因和年度检查工作要求，全面评估企业、品种风险，基于风险突出重点检查内容，制定针对性检查方案。”理由：依据新修订《检查办法》第十六条调整。十、将原《细则》第四章“检查结论和评定标准”修改为“综合评定”。理由：依据新修订《检查办法》综合评定及《细则》篇章结构、内容关联性进行调整。十一、将原《细则》第二十九条序号调整为第三十一条，并修改为“综合评定结论分为符合要求、不符合要求。综合评定结论的评定标准如下：（一）未发现缺陷或者缺陷质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全的，或者发现缺陷有一定质量安全风险经整改可以有效控制风险且质量管理体系能够有效运行的，评定结论为符合要求。（二）发现缺陷有严重质量安全风险，质量管理体系不能有效运行的，评定结论为不符合要求。发现缺陷有一定质量安全风险经整改仍未有效控制风险，或者质量管理体系仍不能有效运行的，评定结论为不符合要求。”理由：依据新修订《检查办法》第二十九条进行修订。十二、将原《细则》第三十一、三十二条部分内容合并，序号调整为三十二条，内容修改为“现场检查结束后，检查派出处室应及时审核现场笔录，形成审核意见。必要时检查派出处室可对缺陷项目和现场检查结论进行重新调整和认定，并及时将调整后的缺陷项目书面提供给被检查企业。现场检查结论审核后为“符合要求”的，综合评定程序可简化。现场检查结论审核后为“待整改后评定”的，检查派出处室应结合企业整改报告审核情况及时形成综合评定结论。必要时检查派出处室可现场确认企业整改情况。现场检查结论审核后为“不符合要求”的，检查派出处室依据审核意见形成综合评定结论。如遇复杂问题（如涉嫌存在违法违规、影响检查结论等问题），检查派出处室应及时组织风险研判，对存在质量安全风险的，及时采取风险防控措施。必要时可邀请监管、检验、审评、药物警戒等专家参加风险研判、综合评定。现场检查结论为待整改后评定、不符合要求及未形成现场检查结论的，综合评定过程应有记录。中心组织实施的符合性检查，综合评定过程应有记录。”删除“许可检查综合评定时限为20个工作日。”理由：依据新修订《检查办法》第三十、三十二条内容调整。新修订《检查办法》删除原《检查办法》第四章许可检查第三十五条“综合评定应当在收到现场检查报告后20个工作日内完成。”相关要求。十三、新增“第三十三条 检查派出处室应及时将综合评定结论告知被检查企业。涉及符合性检查的，省局向被检查企业发放符合性检查告知书。”理由：依据新修订《检查办法》第三十条新增。十四、将原《细则》第三十四条序号调整为第三十五条，内容调整为“结果处置按照以下标准执行：（一）综合评定结论为“符合要求”的，不需要采取其他风险控制措施。（二）现场检查时发现缺陷有一定质量风险，经整改后综合评定结论为“符合要求”的，必要时按照《中华人民共和国药品管理法》第九十九条第三款、《药品生产监督管理办法》第五十九条第（一）项相应采取告诫、约谈、限期整改等风险控制措施。（三）综合评定结论为“不符合要求”的，依据《中华人民共和国药品管理法》第九十九条第三款、《药品生产监督管理办法》第五十九条第（二）项相应采取暂停生产、销售、使用、进口等风险控制措施，对于影响已上市产品质量的，持有人、药品生产企业应采取召回措施。持有人、药品生产企业应召回而未召回的，应责令召回，消除安全隐患。除首次申请相关许可证的情形外，应按照《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条等相关规定进行处置。待持有人、药品生产企业申请解除风险控制措施时一并核查、确认缺陷整改情况。（四）检查发现违法违规行为属于《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条规定以外情形的，按照相关法律法规规定依法查处。理由：依据新修订《检查办法》第六十一条调整。十五、将原《细则》第四十四条序号调整为第四十五条，并修改为“中心应按照《检查办法》等相关规定，结合本细则检查内容及工作实际，建立符合性检查工作程序，强化检查发现问题与稽查办案的有效衔接，持续完善质量管理体系，提升检查实效。”删除“《疫苗推荐程序》”。理由：原《细则》中综合评定结论主要参考《疫苗生产监督检查推荐工作程序》制定，7月21日国家药监局发布的新修订《检查办法》进一步明确了综合评定结论的评定标准，并对综合评定结论作出调整，按照新修订《检查办法》进行修改。十六、将原《细则》第四十六条序号调整为第四十七条，并修改为“中心收到检查报告后，在15个工作日内审核检查报告，发现被检查企业涉嫌存在违法违规问题或综合评定结论为“不符合要求”，但检查组现场未移交驻地稽查处的，应在报告审核后5个工作日内将涉嫌存在的违法违规问题书面移交驻地稽查处开展深入调查。中心将现场检查和综合评定过程中移交的问题同步报送生产处。”将报告审核时限由“10个工作日”调整为“15个工作日”。理由：依据新修订《检查办法》第三十条要求。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强宁夏回族自治区中药配方颗粒监督管理，根据国家药品监督管理局等四部门《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）、国家药品监督管理局发布的《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》（2021年第16号通告）及《宁夏中药配方颗粒标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》（2021年52号通告）等文件要求，我局已组织完成第五批宁夏中药配方颗粒质量标准共100个品种的审核工作，为确保标准的科学性、合理性和适用性，现将符合公示要求的44个品种予以公示，公示期为1个月。公示期间，请相关单位认真研究，如有异议，请及时来函将意见反馈至宁夏回族自治区药品监督管理局药品注册与生产监管处，并附相关说明、实验数据和联系方式。来函需加盖公章，同时将公函扫描件电子版发送至指定邮箱。公示期满未提出意见即视为对公示标准无异议。联 系 人：徐世明  吕莉联系电话：0951-6024520  13995309697电子邮箱：316246895@qq.com地    址：宁夏银川市兴庆区文化东路28号附件：宁夏中药配方颗粒质量标准（第五批）公示稿宁夏回族自治区药品监督管理局2023年10月30日附件宁夏中药配方颗粒质量标准（第五批）公示稿序号品名序号品名1角茴香配方颗粒2白药子配方颗粒3鳖甲配方颗粒4炒柏子仁配方颗粒5炒冬瓜子配方颗粒6炒谷芽配方颗粒7炒建曲配方颗粒8炒僵蚕配方颗粒9炒菟丝子（南方菟丝子）配方颗粒10醋甘遂配方颗粒11醋甘遂配方颗粒12大豆黄卷配方颗粒13蜂房（日本长脚胡蜂）配方颗粒14凤尾草配方颗粒15浮小麦配方颗粒16谷精草配方颗粒17桂枝配方颗粒18海螵蛸（金乌贼）配方颗粒19海藻（羊栖菜）配方颗粒20槐花炭（槐花）配方颗粒21黄芩炭配方颗粒22建曲配方颗粒23僵蚕配方颗粒24九节菖蒲配方颗粒25枯矾配方颗粒26苦楝皮（楝）配方颗粒27六神曲配方颗粒28六月雪（白马骨）配方颗粒29茅根炭配方颗粒30南寒水石配方颗粒31南鹤虱配方颗粒32蛇莓配方颗粒33生石膏配方颗粒34石楠藤配方颗粒35使君子配方颗粒36煨木香配方颗粒37五加皮配方颗粒38五灵脂配方颗粒39香薷（江香薷）配方颗粒40盐韭菜子配方颗粒41油松节（油松）配方颗粒42制天南星（天南星）配方颗粒43苎麻根配方颗粒44棕榈炭配方颗粒相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各相关单位，各相关企业：为深入贯彻落实国家药品监督管理局有关监管要求，指导监管人员加强对增材制造定制式义齿生产质量监管，引导相关医疗器械生产企业科学开展生产活动，推动定制式义齿行业增材制造技术健康有序发展，北京市药品监督管理局根据相关法规、文件和标准要求，以及本市监管实际，组织编制了《北京市增材制造定制式义齿生产质量管理规范检查指南（2023版）》，现印发给你们，请参照执行。特此通知。北京市药品监督管理局2023年10月26日北京市增材制造定制式义齿生产质量管理规范检查指南（2023版）为加强增材制造定制式义齿生产质量管理体系的管理及相关监督检查，依据《医疗器械生产质量管理规范》《医疗器械生产质量管理规范附录定制式义齿》，本指南归纳明确了增材制造定制式义齿生产质量管理体系检查要求，并作为《北京市定制式义齿生产质量管理规范检查要点指南（2017年修订版）》的补充，旨在帮助北京市医疗器械监管人员对增材制造定制式义齿生产质量管理体系的认知和掌握，指导全市医疗器械监管人员对增材制造定制式义齿生产企业开展监督检查工作。同时，为相关医疗器械生产企业开展增材制造定制式义齿生产管理活动提供参考。本指南所述增材制造定制式义齿是指通过增材制造工艺完成的金属（内）冠、固定桥、嵌体、桩核、可摘局部义齿支架、全口义齿基托等定制式义齿产品或部件；增材制造工艺仅限于激光选区熔化工艺；增材制造工艺选用材料仅限于钴铬合金、钛和钛合金等已取得Ⅲ类医疗器械产品注册证的金属义齿制作材料。当行业内出现超出上述范围的新品种、新工艺、新材料时，或对已有情况出现新认知时，本指南文件将考虑予以修订和补充。本指南中引用的国家相关法律、法规、规章、标准、检查指南等版本发生变化时，要以执行的最新版为准。必要时，北京市药品监督管理局将重新研究修订，以确保本指南持续适用。一、机构与人员增材制造定制式义齿生产企业（以下简称企业）应当明确与质量管理体系运行相关的人员职责，对职责进行文件和制度上的规定，目的是评价企业能否建立一个充分和有效的质量管理体系。在生产企业开展增材制造定制式义齿生产活动中，应当建立相应的组织机构，明确相关负责人的相应职责，并应注意以下问题：（一）企业生产和质量管理部门应相互独立，职责和权限清晰。生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。企业应建立良好的临床需求与产品设计、生产的交互机制，明确分工及职责界限。（二）技术、生产和质量管理部门的负责人，应具有口腔医学技术及相关专业、金属材料学、增材制造工艺和设备等相关培训经历、专业背景或实践经验，具备良好的质量管理能力，能充分对生产管理和质量管理中的实际问题作出正确的判断和处理。（三）参与产品设计人员应有口腔修复工艺学相关培训经历、专业背景或实践经验，具备工程设计知识，具有医工交互[1]能力，熟悉临床口腔影像数据及三维扫描数据，能熟练操作设计软件，熟悉金属材料的特性，熟悉增材制造工艺及打印设备的工作原理，有获取产品实际质量、设计准确性、持续提升能力的渠道。（四）打印设备操作人员应有自动化控制专业背景或接受过相关培训，熟悉增材制造工艺及打印设备的工作原理，熟悉原材料质量要求，熟悉指定型号设备的正确操作流程，能熟练完成打印参数设置，能对异常情况进行控制，熟知粉末吸入防护、燃爆防控、静电防护等安全生产知识，能熟练完成打印前铺粉装置安装、粉末添加，打印后剩余粉末清扫，回收后粉末筛分、新粉旧粉混和等相关工艺操作，熟悉相关工艺控制要求。打印设备性能参数包括激光功率及可调节范围、光斑直径、铺粉层厚、扫描速率、扫描间距、扫描范围、成形尺寸、氧含量控制能力、可用保护气体、铺粉安全控制、设备使用环境温度等。（五）支撑去除工艺操作人员应了解支撑设计原理[2]，能熟练完成支撑去除及表面处理操作，应熟悉工艺质量控制要求及不合格品判定标准。（六）打印件残余粉末清洗工艺[3]操作人员应熟悉增材制造工艺及打印设备的工作原理，应熟悉残余粉末的分布特点、最难去除部位、清洗去除工艺原理，能熟练完成清洗工艺，应熟悉工艺质量控制要求及不合格品判定标准。（七）热处理工艺操作人员应熟悉热处理工艺原理[4]，及其对打印件性能的改变，应熟悉工艺参数波动对产品质量造成的潜在影响，能熟练完成热处理工艺，能对异常情况进行控制。（八）过程检验人员应熟悉增材制造工艺、支撑去除工艺、残余粉末清洗工艺、热处理工艺原理，应熟知各工艺的质量控制要求及不合格品判定标准，应能对过程不合格情况进行分析，应能发现系统性、阶段性质量波动并提出改进建议。（九）设备管理和维护人员应接受金属增材制造设备的结构、原理、使用、维护、保养、校准等专业知识培训，掌握岗位相关的技术要求，应能独立或者在打印机设备厂家提供技术支持下与设备厂家人员共同完成打印设备的维护、保养和故障排查等相关工作。二、厂房与设施企业的资源管理包括对工作环境和基础设施的管理，应满足质量管理体系运行的需要。增材制造定制式义齿生产企业（下称“生产企业”）应具有与所生产的医疗器械相适应的工作环境和基础设施，并应满足与产品的生产规模和质量管理要求相符合的生产能力。（一）打印设备应放置于独立区域，应为常温、干燥环境，远离火源、避免阳光直射，空气环境应较为洁净，应配备通风系统，保证空气循环，有环境温湿度监控装置，配备人员防护措施、静电消除装置，应配备防火、防爆装备，如D型灭火器。为避免人员长期接触金属粉尘，出现尘肺等疾病，厂房应配备针对工作环境空气中微颗粒检测及清除的PM2.5检测装置及PM2.5空气净化器，有条件者可考虑在打印设备外加装手套箱避免粉尘污染。打印“纯钛及钛合金粉末”的企业，厂房应配备氧含量检测仪，防止惰性保护气体氩气从设备内溢出到厂房内引起人员窒息。考虑到氩气密度比空气重，氧含量检测仪安装位置不宜过高，距地面30cm左右适宜。（二）生产场所面积应当与生产规模相适应，应当按照生产工艺流程合理划分作业区域，残余粉末清洗、热处理、支撑去除各工艺应保持区域独立。　　（三）回收粉末筛分、新粉旧粉混合区域应保持独立，有空气过滤装置或防尘措施，有人员防护措施，应配备防火、防爆装备，如D 型灭火器。（四）仓储区域应当能满足原辅料、半成品、包装材料等的储存要求，金属粉末原料存放区域应有温湿度监控装置，应配备搬运装置以最大化降低金属粉末原料桶搬运时的振动。三、设备企业应结合自身产品的生产工艺等实际情况配备满足生产要求的相关设备，并建立生产设备台帐。企业生产产品的生产规模应当和质量管理的要求相符合。（一）相关的生产和检验设备一般包括增材制造设备、后处理设备、粉末回收设备、清洁设备及必要的检验设备。计算机辅助数据处理系统一般包括数据传输软件、建模软件、设计软件、切片软件、控制软件等正版商用软件。（二）打印设备成形室应完全密封，具有自动充入惰性气体的装置，无粉尘泄漏，内外便于打扫，无粉尘聚集的空隙。打印设备应附有设备安全操作说明书，有过载保护装置，良好接地。检查提示：过载保护装置主要是保险丝、过载断路开关、短路保护开关等，通常在配电箱内的明显位置。常见粉末空隙主要指加工平台、送粉平台、收粉平台等缸体与四周缸壁之间的缝隙。可通过检查打印过程中成形室四周密封圈判定是否存在漏粉的情况。成形室密封性可通过打印前充保护气体置换空气，观察成形室内氧含量是否能降低并维持在设定值。（三）以激光为能量源的打印设备观察窗需要有激光保护玻璃或激光防护涂层、光路系统有密封/水冷、激光器需要有水冷/风冷，设备需要放置在温湿度受控的环境中。控制温度是为了防止激光器和振镜内电气部件过热异常，控制湿度是为了防止水分在打印机的激光器内部、振镜内部等精密配件内凝结造成打印机异常或者关键部件损毁。（四）应制定打印设备操作作业指导文件，明确安全操作要求。安全操作要求举例：设备使用前对电源、电机、气源、冷却等模块进行检查，观察是否处于正常工作状态，并至少上电空载测试；采取自动控制时，首先要调整好限位装置，以免超越行程造成事故；突发状况应严格按照设备异常、报警灯预案执行规定急停、断电操作，如遇火情，亦需依据规定进行灭火、断电等操作；成形完成后应按规定流程执行清理设备、移动部件复位、断电操作等。（五）应制定打印设备维护保养作业指导文件，明确维护保养内容及频次等。维护保养要求举例：在进行设备维护和检修前，应确保激光器的电源已关闭，避免导致人身伤害；设备维护操作时，需穿戴完整的个人防护装备；危险警告标签缺失或受损时，应及时补充；设备过滤器需要每月清洁，确保其有效工作以及气流顺畅通过；粉末定期取出烘干，打印机滤芯定期更换；打印机配套的空压机组要定期排水，避免因为积水过多，导致压缩空气或者氮气中水含量超标，对打印质量产生影响；打印机配套的吸尘器要定期清理，因为金属粉尘在吸尘器内堆积氧化生热，久而久之有阴燃着火爆炸的可能，应严格限定禁止回收重复利用；应定期检查激光器或者打印机用到的水冷机的液位，定期加水，避免水冷机缺水致使激光器或者打印机冷却不良，造成激光器或者打印机烧毁等。（六）应制定打印设备检查作业指导文件，明确检查内容及频次等。设备检查要求举例：应定期检查设备外壳、电气连接、激光水管连接和软管等；应定期采用专用仪器检测光斑质量；对焦点位置进行测量和校准；测试成形面的实际激光功率并校准；通过标准图形打印，观察激光延时/振镜延时的实际偏差值；通过实际打印，观察熔道宽度的实际偏差值；通过实际打印，测量振镜X、Y轴尺寸偏差并校准；通过检测成形缸丝杆精度检测机械Z轴尺寸精度；采用水平仪检测振镜头水平度；采用水平仪测量成形缸水平度[5]；通过实际打印评估气体循环效果；通过成形腔压力稳定性测试评估设备腔体整体密封性；每月检测设备舱室密封条等。四、文件管理企业质量管理体系的运行所需要的文件和记录，应满足《医疗器械生产质量管理规范》及《医疗器械生产质量管理规范附录定制式义齿》的相关要求。（一）应对增材制造工艺实现过程中的电子数据制定管理要求，包括数据档案的建立、保存路径、保存时间、保存介质等。（二）应制定增材制造工艺全流程过程追溯控制要求。建立增材制造产品全过程追溯及控制文件，包含但不限于：提出产品需求，进行产品设计，实施3D打印，进行后处理等的流程及制度文件，同时应包括每批次产品生产和检验的全流程记录，如义齿产品设计单；义齿产品的设计模型（STL文件）；3D打印加工模型文件（如Magics格式文件）及切片文件；3D打印设备，热处理设备等对应批次的使用记录；产品检验及发货记录等。（三）应制定患者口腔影像数据的接收标准，数据传输及数据完整性控制措施、数据保管及备份的要求，并对患者信息的保密要求进行规定。五、设计开发企业产品的设计开发的相关控制要求，应满足《医疗器械生产质量管理规范》及《医疗器械生产质量管理规范附录定制式义齿》的相关内容。（一）应有对金属粉末的选择与评估，应明确金属粉末的质量要求，金属粉末应具有有效的第三类医疗器械注册证，且金属粉末注册证上载明的产品适用范围应能覆盖待加工定制式义齿规格型号，所选金属粉末的机械性能（YY/T 1702-2020《牙科学 增材制造 口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》中规定了6种类型）与打印试样注册检验选择的金属粉末机械性能应一致。金属粉末质量包括粉末的基本形貌、粉末的化学成分、粉末纯度、氧含量、粉末粒径及粒径分布、粉末球形度[6]、流动性及松装密度[7]等。（二）应有对打印设备的选择与评估，应熟悉打印设备的性能参数，及打印舱室的环境要求，应论证打印设备与金属粉末的匹配性。（三）注册检验样品应具有检测典型性，活动义齿中带弯制卡环的支架局部义齿和全口总义齿应分别检测；固定义齿中数量不低于3单位的桥可以覆盖相同材料和工艺的冠、桩核和嵌体等；固定义齿中不同材料的桥如金属烤瓷桥和金属桥等应分别检测；不同厂家、不同材料、不同规格的金属粉末打印出来的定制式义齿产品应分别检测；使用不同打印设备加工产品，在无法证明打印设备差异不会干扰相同金属粉末加工出来的产品性能一致性时，也应分别检测；YY/T 1702-2020《牙科学 增材制造 口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》标准中5.2.1～5.2.9部分对应的检测，因为此部分是对打印试样的要求，可以选典型检测，选典型时要依据YY/T 1702-2020《牙科学 增材制造 口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》中“4分类”选择最恶劣情况，并按YY/T 1702-2020《牙科学 增材制造 口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》标准的要求打印试样等。（四）应保留能证明注册检验样品真实性的相关数据，设计软件系统及打印软件系统里应保留原始数据，注册检验样品包括送检的定制式义齿成品及依据YY/T 1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》标准中5.2要求制备的打印试样。YY/T 1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》标准中要求应充分考虑打印方向对性能的影响，拉伸性能、弯曲性能、耐腐蚀性、抗晦暗[8]和线胀系数[9]的性能应制备两套试样，即试样长轴平行于打印生长方向（z轴方向）和试样长轴垂直于打印生长方向（x轴或y轴方向）。六、采购企业应确定采购物料并分类，建立采购物料清单，编制物料的技术指标和质量要求。对被采购物资供方的资质、信誉、能力等进行评价，以确保物料的质量稳定性。（一）应对原材料金属粉末建立质控标准，明确材质要求、含氧量、粉末成分、粒径分布、球形度等性能指标的要求，化学成分需符合现行的国家标准、行业标准。目前义齿3D打印用金属粉末仅有钴铬合金、钛及钛合金，均应符合YY/T 1702-2020《牙科学 增材制造 口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》标准要求。（二）应检测或核实确认所采购原料的物理与化学性能，成形后的力学性能等，确保达到产品技术规范和相关法规、标准要求。（三）应制定粉末贮存及运输管理文件，明确安全防护要求。安全防护要求举例：应将金属粉末存储在密封的非易燃易爆容器中，存放在远离火源的阴凉干燥处；为避免静电放电引起火灾，禁用塑料袋存储易燃金属粉末；大量贮存金属散装粉末时，应对粉末温度进行连续降温（如用手触摸法进行检查）；当发现温度升高或气体析出时，应及时采取粉末冷却措施；金属粉末应在有遮盖物的环境下进行运输，运输过程应防止雨淋受潮、严禁剧烈碰撞和机械挤压，运输过程应平稳，无剧烈振动。搬运过程应轻装轻卸；金属粉末沉重，在抬起和搬运时应采取预防措施，防止受伤等。七、生产管理企业应制定生产工艺规范和作业指导书，并应按文件要求，保存活动记录。企业应明确并充分识别关键工序、特殊过程等需要进行验证的生产工艺，形成文件，并明确特殊过程的工艺参数的验证范围、工艺验证的方案、记录以及报告的要求。（一）应对医工交互的过程制定规范性操作文件。应使用正版的设计软件，对数据重建、模型设计、增材制造打印等计算机软件进行验证，确保软件的兼容性、数据转换正确性和完整性；应明确所使用软件的名称和版本号，定期进行软件的有效性确认，当原材料、工艺、计算机软件发生变化时应进行重新验证。（二）应编制金属增材制造过程的作业指导文件，规定过程参数，包括产品摆放设计、支撑设计、器械间距设计、扫描路径设计、铺粉厚度设计、扫描间距设计、激光功率或能量密度设计、光斑直径设计、扫描速率设计、有效加工区域等。（三）应对金属增材制造过程进行充分的验证和确认，形成验证报告。验证应覆盖加工工艺参数、支撑结构设计、加工空间位置排布、成形方向等方面的内容，同时应监控成形仓温度、氧含量、气密性等参数。明确金属粉末性能最差情形和打印工艺的参数设置区间的关系，能证明最差情形也能满足预期用途。在做工艺验证时应重点关注工艺参数对金属内部质量、桥体强度、支架卡环韧性[10]等的影响。检查提示：生产企业在使用金属粉末时，往往会采用特定的混合比例来进行新粉和旧粉（非回收料）的混合，这样进行混合后（添加新粉）可以改善粉末经过多次循环使用后的质量。使用粉末最差情形是：同一批次/桶粉末多次循环使用，不添加任何新粉，随着打印次数增加，造成粉末的流动性与粒径变差，粉末中的杂质元素（O、H、N等）增加，进而影响打印质量。生产企业需要进行粉末重复使用情况验证，以确定重复使用的次数以及新粉和旧粉（非回收料）的混合比例，并提交相关研究验证资料，建议验证时可仅检测内部致密度、表面粗糙度等主要项目。打印成形质量影响因素举例：影响激光选区熔化工艺成形件的最终成形质量的因素众多，如材料（如材料类别、粒径分布、流动性等）、激光器与光路系统（如激光器种类、激光模式、波长、功率、光斑大小等）、扫描策略（如扫描速度、扫描策略、扫描间隔、切片层厚等）、外部环境（如湿度、含氧量等）、机械（如金属粉末层是否均匀平整、成形缸电机运动的精度、铺粉装置的电机稳定性等）、几何特征（如支撑的添加、形状的不同、摆放的不同等）。其中，最主要的加工参数为激光功率，光斑直径，扫描间距，铺粉厚度，扫描速度等。（四）打印工艺验证时，应包括打印加工不同型号产品时，在金属粉末性能、打印设备参数、激光选区熔化工艺参数方面的差异性分析和论证。（五）如存在使用不同厂家、不同材料、不同规格粉末，分别与不同型号、不同厂家打印设备匹配组合时，打印工艺验证应对其差异性进行分析和论证。（六）应对打印后处理工艺制定工艺规程，并开展工艺验证与确认活动，包括机加工、热处理、支撑物去除、残留粉末去除、基板打磨及重复使用次数控制等，形成验证方案和报告。金瓷结合体系应特别关注，热处理工艺导致金属再次受热后的膨胀系数的变化，及其与牙科瓷粉的匹配性问题。残留金属粉末去除清洗工艺验证应根据产品特点选择最差情况，如内冠粘接面。具体清洗工艺选择及清洗效果验证可参考YY/T 1809-2021《医用增材制造 粉末床熔融成形工艺金属粉末清洗及清洗效果验证方法》。（七）应对旧粉的回收利用进行管控，对新旧粉末的比例、重复使用次数作出规定，提供相应的物理、化学、生物学验证，应对打印制件成分及成分含量较初始金属粉末的变化情况进行分析，并对成品制件性能影响开展研究。应建立《金属粉循环使用记录》，记录每次过筛次数，根据金属粉末厂家说明书的限用循环次数使用，累计筛粉到达上限应将粉槽内金属粉全部清除。清除的金属粉独立放入密封罐内，按报废金属处理，保留处理记录。（八）应明确回收后金属粉末筛分的质量要求，应建立筛分工艺流程作业指导文件，尤其是筛分过程中超细粉末的去除、气氛保护和污染防控、防爆控制等。（九）应建立打印设备加粉作业指导文件，明确安全生产注意事项。加粉控制要求举例：加工成形前用异丙醇清洁基板后，确保异丙醇残留物清除干净，避免与碳钢发生化学反应；严禁将未进行筛分的金属粉末添加进粉料缸；严禁将不同的粉末添加在同一粉料缸内；严禁没有对成形室进行清理干净就添加另外一种新粉料；严禁粉料缸没回原点就进行添加粉末；严禁没有进行计算成形件所需的粉料量就进行加工成形；加工前，确保加工参数已经设置好，基板铺上一层很薄的粉末（约0.02mm）等。（十）应建立打印设备换粉作业指导文件，明确安全生产注意事项。换粉控制要求举例：在更换金属粉末前应确保激光器电源已断开；在更换金属粉末过程中，应始终穿戴防护手套、呼吸面罩和带有侧面防护的护目镜；禁用刷子长距离清理易燃金属粉末（易产生静电）等。（十一）应建立加工成形后打印设备清洁作业指导文件，明确安全生产注意事项。设备清洁要求举例：如打印结束后，需要冷却10min～20min再打开成形室，防止高温下的成形件和粉末遇到空气被氧化或发生自燃；打印过程中产生的黑烟比较危险，是比较大的污染源，一般设备自带的过滤设备可以将黑烟过滤，更换过滤设备滤芯时，应采取有效措施防止滤芯冒烟或自燃；加工后在侧壁上留下的黑烟只能用湿纸巾去擦拭，禁止用吸尘器吸；在进行清理烟尘净化器中的粉末时，应先对其断电，同时避免剧烈运动，使用导电设备进行导电处理；干式烟尘净化器的滤材应使用防静电滤料或金属网；在清理烟尘净化器时使用天然纤维（如棉、棕等）或防静电材料制作的工具，防止产生静电；清理烟尘净化器应在潮湿、低温等环境下进行等。（十二）应建立打印前、打印中、打印后设备检查作业指导文件，明确安全生产注意事项。设备检查要求举例：打印前必须使用专用的擦镜纸配合无水乙醇清洁激光光学保护镜片，检查滤芯状态并清理过滤器组件，更换粉刷橡胶刮刀，检查本次打印粉末是否够用，检查图形打印工艺策略设置是否正确；打印中需查看氩气是否用完、漏气；回收粉末瓶是否装满（及时清空瓶内粉末）；打印零件是否有翘曲，如有需停止打印；打印完成后清洁铺粉车牵引装置、工作台、吸风装置、观察窗，清理时用防爆吸尘器[11]注意防止粉末扩散，保持现场清洁等。（十三）纯钛、钛合金等高活性粉末，应明确特殊操作要求及注意事项。特殊操作要求举例：纯钛、钛合金粉末属于易燃易爆物，贮存于阴凉、通风处；远离火源、热源，贮存环境的温度和湿度应严格按照材料产品说明书的储存方法进行控制；纯钛、钛合金粉末应保持密封，严禁与空气等接触；同时应与氧化剂、酸类、卤素灯分开存放；贮存环境需配备干沙或D型灭火器用于防范突发情况；纯钛、钛合金粉末的成形过程中，难于避免会产生烟尘,为了保证加工质量和成形精度，成形过程中要设置合理的抽风速度，将产生的烟尘及时抽走；除尘器中的纯钛、钛合金粉末应每班清理等。（十四）应制定打印过程中的粉末安全防护作业指导文件，明确安全防护措施。粉末防护要求举例：加工人员应穿戴/佩戴防尘口罩（防颗粒物呼吸器）、防毒面具、防尘防静电阻燃防护服、防静电鞋袜、防静电手套、防静电表带；禁止在金属打印设备或利用该工艺生产的尚未适当清洁的组件附件进食或吸烟；加工结束后，要用水和肥皂彻底清洗手部；任何污染衣物与其他衣物分开清洗；系统内应充惰性气体保护，氧含量的安全上限为5000μL/L（0.5%），当多次调整仍不能低于此数值时，应立即停止加工过程并进行处理；成形过程中要设置合理的抽风速度，将产生的烟尘及时抽走；需监控设备运行状态，从而在发生警报时采取适当的动作；禁止在设备运行时拆下过滤器，只能在成形完成后进行；成形过程中应确保成形室内的压力在合理的范围内，超过一定值时应开出气口进行降压；加工仓中难于清理的残余粉末一定要用内部注水的吸尘器去吸，若采用普通的吸尘器，容易发生爆炸；当完成钛粉末成形后，拆下过滤器并用水冲洗，否则可能引发火灾；出现粉末泄漏时，立即用抗静电铲子及天然纤维毛刷等非合成刷深入金属容器轻轻扫除，并收集在专用金属容器中，妥善处理；避免泄漏的粉末接触油脂、油类、溶剂或易燃物；禁止使用压缩空气清洁泄露或残留的金属粉末等。（十五）应制定打印车间粉尘管理作业指导文件，包括清理时间表，明确清洁及管理要求。粉尘清理要求举例：车间内粉末的清理应当使用吸尘器或酒精擦拭等方法进行清理，不能采用“吹”的方式。（十六）打印工艺作业区域应张贴安全防护标示。安全防护标示举例：当心高温烫伤、当心激光、当心高压触电、穿防护衣防粉末伤害、戴防护手套防金属粉末或零件烫伤或割伤、戴防护面具防粉末吸入、戴防护镜防激光伤害等。（十七）应制定激光安全防护作业指导文件，明确加工过程中的安全防护措施。激光安全防护要求举例：应避免眼睛和皮肤暴露在直射或者散射辐射下；成形过程中应避免频繁打开成形室门，禁止将头、手或身体其他部位伸入成形室内；应监控设备运行状态，从而在发生警报时采取适当的动作；严禁在成形腔内氧含量还没降为设定值以下时进行加工成形；加工前，应确保保护镜已经擦拭干净；在清除成形件粉末和舱体清洁期间，禁止触摸激光镜片窗口；在设备维护、检修及加工准备阶段应确保激光器电源断开等。（十八）应制定打印车间火灾防护作业指导文件，明确安全防护措施。火灾防护要求举例：生产场所应安全、通风，并保证车间内粉尘浓度控制在4mg/m3以下；应配备金属D型灭火器[12]用于防范突发情况；在设备安装室的门上张贴“严禁烟火”安全警告；静电防护措施应按GB 12158-2006《防止静电事故通用导则》中相关条款执行；应加强管线、阀门、设备的日常检查力度，发现故障应及时予以维修；发生火灾时，为降低造成金属粉末悬浮的风险，避免用水、泡沫、二氧化碳灭火器或加压灭火器灭火，可通过用干砂、珍珠岩粉、石棉毯等惰性物质包围火源等手段灭火，应配备经过专门训练的安全员。（十九）应制定气体钢瓶存放作业指导文件，明确安全要求。气体钢瓶存放要求举例：气体钢瓶的存储场所应通风、干燥、防止雨（雪）淋、水浸，避免阳光直射，严禁明火和其他热源，不得有地沟、暗道和底部通风孔，并且严禁任何管线穿过；气体钢瓶应分类存储，并设置标签，空瓶和满瓶分开存放，氧气或其他氧化性气体的气体钢瓶应与燃料气体钢瓶和气体易燃材料分开存放；气体钢瓶应直立存储，用栏杆或支架加以固定或扎牢，禁止利用气体钢瓶的瓶阀或头部来固定气瓶，支架或扎牢应采用阻燃的材料，同时应保护气体钢瓶的底部免受腐蚀，禁止将气体钢瓶放置到可能导电的地方；气体钢瓶（包括空瓶）存储时应将瓶阀关闭，卸下减压器，戴上并旋紧气瓶帽，整齐排放。高压气体钢瓶必须分类保管，直立固定并经常检查是否漏气，严格遵守使用气体钢瓶的操作规程等。（二十）应制定气体钢瓶使用操作指导文件，明确安全要求。气体钢瓶操作要求举例：压力气体钢瓶上选用的减压器要分类专用，安装时螺母要旋紧，防止泄漏；开、关减压器和开关阀时，动作必须缓慢；使用时应先旋动开关阀，后开减压器；用完后，先关闭开关阀，放尽余气后，再关减压器。切不可只关减压器，不关开关阀；使用压力气体钢瓶时，操作人员应站在气体钢瓶接口处垂直的位置，操作时严禁敲打撞击，并经常检查有无漏气，应注意压力表读数；瓶内气体不得用尽，必须留有剩余压力或重量，永久气体气体钢瓶的剩余压力应不小于0.05MPa；液化气体气体钢瓶应留有不少于0.5%～1.0%规定充装量的剩余气体等。（二十一）应严格监测并记录打印车间温湿度。车间温湿度控制要求提示：温度过高或过低、湿度过高都会影响激光设备及其安全装置的性能和危及安全操作；同时温度过高和湿度过低容易引起悬浮金属粉末发生火灾；室内的温差不能变化太大，温湿度的安全工作范围应涵盖设备运行要求及金属粉末的储存要求，并予以记录。（二十二）生产过程中应严格控制追溯，严禁不同种类粉末混用，否则会导致成形质量的下降及成形设备的污染，不同生产批次粉末混和时，推荐小量多频次混和，增材制造过程的数据应可追溯。（二十三）生产过程应建立物料平衡与收率分析，以确定工艺过程的稳定性和质量水平是否符合要求。八、质量控制企业应建立产品放行程序文件、检验方法。（一）应建立产品放行程序文件，放行条件为完成所有规定的工艺流程；规定的批生产记录完整齐全；所有规定的进货、过程、成品检验、验证等质量控制记录完整齐全，结果符合规定要求，检验/试验/验证/确认人员及其审核、授权批准人员均已按规定签发记录；产品说明书、标签及其版本符合规定要求；检验满足相关标准，且表单齐全等。（二）应对打印标准制件质量进行评价。注册检验时可参考YY/T1702-2020《牙科学 增材制造 口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》制作标准打印制件，并检测表面粗糙度，尺寸，翘曲变形，硬度，拉伸性能，弯曲性能，夹杂物和孔隙率，密度，耐腐蚀性，抗灰暗，线胀系数。日常出厂控制时，可按一定频次或批次随产品打印标准制件，并测量标准制件的夹杂物和孔隙率，以监测成形质量。附件1增材制造工艺及设备简介一、增材制造工艺介绍增材制造，俗称3D打印，是以三维模型数据为基础，通过材料堆积的方式制造零件或实物的工艺。不同于传统的车铣刨磨等减材制造，也不同于以铸造为代表的等材制造。增材制造是通过软件将三维模型切片成一系列二维图像，然后在数控系统的控制下，将专用的金属材料、非金属材料以及医用生物材料，借助激光、电子束、电弧、等离子、紫外光、电阻等能量源，将材料按照挤压、烧结、熔融、光固化、喷射等方式逐层堆积起来，从而制造出实体物品的制造技术的统称。增材制造按照材料分类分为：金属增材制造、高分子增材制造、陶瓷增材制造、生物材料增材制造等。增材制造按照能量源分类分为：激光增材制造、电子束增材制造、电弧增材制造、电阻热增材制造、光固化增材制造、等离子增材制造等。增材制造按照原材料的形态分类分为：粉末材料、丝状材料、片状材料、浆液材料、液体材料，条状材料等。增材制造按照材料供应方式分为：粉末床铺粉式、同轴送粉式、同轴送丝式、同轴送浆液式、粘结剂喷射式、料池铺液式等。常见的3D打印技术门类有：激光选区熔化技术（SLM），激光选区烧结技术（SLS），电子束熔融技术（EBM），立体光刻技术（SLA），光固化技术（DLP、LCD）。二、激光选区熔化技术（SLM）3D打印设备目前生产企业仅选用激光选区熔化技术（SLM）来打印金属牙冠和金属支架。国内主要设备厂商有：西安铂力特、华曙高科、广东汉邦、北京易加三维、南京前知、广州瑞通、南京诚联等。国外主要设备厂商有：德国EOS，德国conceptLaser等。激光选区熔化技术（SLM）3D打印设备的核心部件是激光器和扫描振镜。激光器提供额定功率，扫描振镜通过两个镜面的旋转控制激光光斑照射的轨迹。激光选区熔化技术（SLM）3D打印设备的主要构成有：3D打印机主机、水冷机、吸尘器、空压机组、保护气体供应装置。3D打印机主机：完成打印工作。水冷机：为打印机的激光器提供冷却作用。吸尘器：辅助完成打印机的设备准备工作及打印完成后的清粉取件工作，避免粉末扬尘。空气机组：空压机机组由空压机、储气罐、冷干机组成，为3D打印机提供一定稳定压力的干燥的洁净空气。保护气体供应装置：保护气体分为氮气和氩气，若采用氮气，一般采用氮气发生器，由空压机提供气源，经氮气发生器除氧除杂质后，提供压力稳定纯净度在99%以上的氮气；若采用氩气，一般采用气瓶或者液氩，纯净度在99.9%以上。三、生产企业3D打印后处理设备生产企业所用的后处理设备包括：粉末筛分机、退火炉、切割设备、喷砂设备、打磨抛光机。粉末筛分机：作用将使用过的粉末重新筛分，以便于重复回收使用。退火炉：消除3D打印件的残余应力，避免开裂变形，调整打印件的内部显微组织和力学性能。生产企业常见退火炉有箱式退火炉和管式退火炉。切割设备：将打印的修复体从基板上切割下来，一般使用小锯床或者电火花线切割。喷砂设备：用于去除零件表面的粉末和打磨碎屑。有大喷砂机和小喷砂机。打磨抛光机：用来对修复体进行打磨修整和抛光为后续工作做准备。四、生产企业3D打印用到的相关软件生产企业完成3D打印会用到建模软件、后处理软件和打印控制软件。建模软件包括：扫描模型生成软件和修复体设计软件，常用3shape、EXOCAD、IPD灵齿等三维建模软件，用于设计牙冠和支架等修复体。后处理软件是指给模型修复和支撑设计，并最终进行切片打印的软件，主要有Magics、VoxelDance、Netfabb等。切片软件应与打印机相互配套支持。打印控制软件用于协调控制激光器、扫描振镜、运动系统、气体保护过滤系统及打印机其他部件，应与打印机相互协调配套，一般由打印机厂家配备。五、数字化3D打印修复体制造流程数字化3D打印修复体制造流程包括：制作牙印模、制作石膏牙模、制作数字牙模、制作数字修复体、打印前处理、3D打印、退火、切割。之后车金打磨等同传统铸造工序。附件2增材制造工艺在定制式义齿生产中的应用介绍增材制造工艺的基本原理是根据患者的口腔模型（实体模型或数字模型），在计算机三维造型软件里设计出预期实现的定制式义齿产品三维模型，然后通过切片软件对该三维模型进行切片分层，得到各截面的轮廓数据，由轮廓数据生成预期指挥作为熔化金属粉末能量源的激光移动的填充扫描路径，打印设备在预设好的上述信息及激光功率、扫描速率、扫描间距、铺粉层厚等加工工艺参数指挥下，实现逐层铺粉、逐层打印，以“堆积”的方式最终完成产品或部件的加工。在实际生产中一次加工会同步生产多个相同或不同的定制式义齿产品或部件，因此在设计时存在合理布局的问题；增材制造工艺原理导致的各向异性以及打印设备固有的打印方向，使得定制式义齿生产企业要在软件里为待加工产品设计合理的摆放方向；以“堆积”方式实现加工的原理使得打印设备只能从下到上一个平面一个平面地完成加工，这使得天然具有不规则形状的义齿，在加工时其下方有可能同步加工出一些多余的仅用于起到加工时作为支撑的结构部分，确保每一个加工层面上都有“着力点”，而这些支撑部分在加工完毕后的最终产品中要予以去除，如何添加支撑结构、如何去除支撑结构，为定制式义齿生产企业又增加了很多设计要求。增材制造工艺由于其制件表面粗糙度质量偏低、硬度偏高、内部晶体结构各向异性等问题，往往还需要后续的表面处理、热处理等进一步提升制件性能，才能达到义齿产品的质量需要或为后续烤瓷等工艺做好准备，所以增材制造工艺影响了产品的重要性能，但并不完全决定产品的全部性能及最终性能。对韧性要求较高的支架和卡环等结构、金瓷结合性能等的实际加工质量和工艺稳定性等要予以重点关注。增材制造工艺具有不可逆性，从原材料的选择、使用、管理，原材料与打印设备的匹配性，医工交互及合理的产品设计、加工工艺参数的合理选择，到后续处理对制件材料成分及含量、后续金瓷结合匹配性的影响等，整个系统中的每一环都会影响到最终定制式义齿产品的质量，因此检查时建立系统性思维，环环印证是不同于其它品种检查的重要的思维模式和检查手段。基于目前增材制造可选择材料的局限性，生产企业工艺研发能力现状，增材制造工艺质量现有检测手段的局限性，金属粉末吸入、燃爆风险、静电风险等安全生产因素的识别与控制，等等，都增加了定制式义齿生产企业引入增材制造工艺后的管理难度，因此在检查时要系统、全面、综合地评估企业的实际管理能力，识别风险、控制风险的水平，确保产品质量和安全生产均得到有效控制。附件3名词释义1.医工交互在进行义齿产品的设计与生产时，所发生的医生端和工程师端的信息沟通和交流等一系列活动，医工交互的全过程包括需求提出、数据获取、方案拟定、方案设计开发、器械生产、器械交付、器械接受与临床使用等流程。2.支撑设计原理在进行3D打印产品时，需要支撑结构以辅助零件生长，支撑主要作用有以下两点：一是对抗零件因为热应力过大产生变形的趋势；二是支撑为截面突变处（如悬臂梁结构及倾斜角度过大平面）零件的生长提供固位力，并传导热量，减少热应力。支撑设计原理：设计过程中使用的支撑结构有实体支撑、网格支撑等多种支撑结构。支撑设计的思路是选用合理的支撑结构，在控制好零件变形的同时亦可以后期方便去除支撑结构和节省支撑材料损耗。3.残余粉末清洗工艺义齿产品在完成3D打印从设备中取出后，表面会伴随粘附粉末（未熔化粘附在零件表面上的颗粒）和假烧结粉末（已熔化粘附在零件表面的颗粒），需要使用高压介质清洗、超声波清洗、声波干洗、固体介质喷击或化学清洗等方式进行清洗，具体方法可参考YY/T 1809-2021《医用增材制造 粉末床熔融成形工艺金属粉末清洗及清洗效果验证方法》，来确保产品表面无残余粉末。之后再进行热处理、支撑去除、抛光、打磨、试戴等工艺。4.热处理工艺原理因为金属3D打印是一个金属粉末熔化后快速凝固的过程，成形过程中积累了大量金属内应力，因此打印后的金属零件通常需要通过热处理来释放内部的金属应力，同时热处理还可以达到改善零件力学性能的作用。将金属零件放在热处理炉中，在一定的介质下（空气、氩气或真空）加热到适宜的温度，并在此温度中保持一定时间后，又以不同速度在不同的介质中冷却，通过改变金属材料表面或内部的显微组织结构来控制其性能（如去应力，改善强度与韧性等）的改变。如果打印后的零件不经过热处理很有可能导致零件从基板上切割后及变形，同时零件的力学性能不达标。5.成形缸水平度成形缸水平度是指3D打印设备中，用于实现铺粉的刮刀的运动平面与成形缸平台的平行关系。刮刀的平面必须和成形杠的平面平行，否则会导致刮刀的运动被成形缸卡住或者粉末铺粉不均匀。6.粉末球形度粉末球形度又称圆度，是表征粉末形状的方法，主要作用是表征粉末的形貌和圆形的近似程度。粉末的球形度越好粉末的流动性也越好。粉末形貌与烧结行为相关。非球形颗粒由于重力作用分布具有方向性，造成烧结件的各向异性，从而导致收缩的不均匀。粉末具有均匀对称的形貌，可避免这些现象。同时粉末的形貌还与粉末的堆积密度相关，球形度越高，松装密度越高，流动性越好，铺粉效果越好，打印产品的致密度越好。粉末球形度（圆度）的测试可采用扫描电镜照片结合图像分析软件的方法进行，也可由图像颗粒分析仪测定，具体详见YY/T1702-2020《牙科学 增材制造 口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》中8.1.3项描述。7.松装密度粉末松装密度是指粉末在规定条件下自由充满标准容器后所测得的堆积密度，即粉末松散填装时单位体积的质量，单位以g/cm3表示，是粉末的一种工艺性能。松装密度是粉末多种性能的综合体现，对3D打印生产工艺的稳定，以及产品质量的控制都是很重要的。影响粉末松装密度的因素很多，如粉末颗粒形状、尺寸、表面粗糙度及粒度分布等。通常这些因素因粉末的制取方法及其工艺条件的不同而有明显差别。一般来讲，粉末松装密度随颗粒尺寸的减小、颗粒非球状系数的增大以及表面粗糙度的增加而减小。粉末松装密度的具体测量方法是将粉末由松装状态下完全充满已知量杯的粉末质量，将漏斗置于量杯上部指定距离处，使粉末从漏斗自由落入量杯，以获得松装状态。此状态下测量粉末的密度，即为松装密度，具体详见GB/T 1479.1-2011《金属粉末松装密度的测定第1部分：漏斗法》。8.抗晦暗抗晦暗性是指将金属制件暴露到指定的晦暗环境后,如果仅有极轻微的颜色改变,并经轻轻擦刷即可很容易地去除合金上的锈蚀物，表明产品具有抗晦暗性。试验中，一般使用0.1mol/L硫化钠水合溶液制作晦暗环境。将试样固定在浸泡装置中，使用1000mL上述溶液并将温度保持在（23±2）℃，每分钟将样品浸入试验溶液中10s～15s，持续（72±1）h，在（24±1）h和（48±1）h时更换试验溶液。在（72±1）h后从浸泡装置中取出试样，用水彻底冲洗试样，再经乙醇浸泡，取出后用无水无油压缩空气吹干。检查时，检查人员应有正常的三基色视觉，可佩戴矫正视力（无放大作用）的无色透镜。检查应在光照度至少1000lx和距离不超过25cm的条件下进行。比较在溶液中浸泡过的试样表面和未被浸泡的试样表面，用软刷或软布轻轻地刷或擦拭表面，以评价去除试样表面晦暗的难易程度。具体详见GB17168-2013《牙科学固定和活动修复用金属材料》中5.7项的描述。9.线胀系数线胀系数是指固态物质的温度改变1℃时，其长度的变化与它在0℃时的长度之比。线胀系数只适用于金属-烤瓷修复体用金属材料，因为金属烤瓷修复体后期表面需要烤瓷处理，金属受热情况下会膨胀，如果金属的膨胀系数和瓷层的膨胀系数不匹配会导致后期的崩瓷裂瓷。试验时，一般是从室温开始，以(5±1)℃/min的速率加热至550 ℃，并连续记录作为温度函数的膨胀值。通过线热膨胀/温度记录，计算试样在25℃～500℃的线胀系数，具体详见GB17168-2013《牙科学固定和活动修复用金属材料》中5.9项的描述。10.支架卡环韧性卡环是活动义齿修复的主要固位体，它直接卡抱在主要基牙上，由金属制作，起固位、稳定和支持作用。活动义齿支架卡环因为需要经常摘戴，因此需要具备良好的韧性来保证多次弯折而不发生折断，并保持卡环固位力。11.防爆吸尘器金属3D打印中会使用金属粉末，粉末有易燃易爆的风险，当金属粉末在室内聚集到一定的密度之后，如果有明火或者静电等就会引发爆炸。因此需要使用防爆吸尘器对粉末进行清理。防暴吸尘器和普通的吸尘器有很大区别，在工作使用的时候不会发生明火以至点燃空气中的可燃物，它主要是适用于水汽或细微粉尘足以引起爆炸或者着火等的危险场所。所有防爆吸尘器都必须满足以下基本要求，才能保证使用者的财产及人身安全：（1）防爆吸尘器的马达、碳刷完全封闭在里面，气动防爆吸尘器使用文氏管，不需要任何运转部件，不产生任何热量。（2）防爆吸尘器必须接地，确保消除在使用吸尘器过程中产生的静电。电动防爆吸尘器的防爆插头必须有接地线，同时必须插在接地的插座上，气动的通过送气管完成接地。（3）防爆吸尘器的回收桶首选的材质是不锈钢304（适用于一般工业）或不锈钢316（适用于制药业/无尘室）。（4）防爆吸尘器有一个HEPA/ULPA过滤器用来捕获细微粉尘，防止回到工作场所，有的必须选配活性炭过滤器，吸附污染性或者有毒的气体和气味。（5）导电吸管和配件必须确保可以消除静电。（6）防爆吸尘器需要强制性通过认证机构认证。国际主要认证有北美的CSA和UL,欧洲的ATEX认证。12.金属D型灭火器亦称D类金属灭火器，其材料通常使用氯化钠基粉末或一种经过钝化处理的石墨基粉末或使用精细铜粉加氩气驱动，其原理是通过排除氧气来闷熄失火。D类火灾是由可燃金属（例如铝，钛，镁，锂，锆，钠和钾）引起的火灾。这些类型的火灾通常发生在工业，制造或实验室环境中，当金属细粉-细小的金属薄片点燃时，成为火灾三角区域的燃料元素（燃料，氧气，热加化学反应）。D类火灾不能简单地用水或任何灭火剂扑灭。水与可燃金属相互作用，加剧了火势，增加了热量并扩散了熔融金属。因此，必须仅使用D类灭火器灭可燃金属火。D类灭火器是干粉灭火器。所使用的粉末剂可以是粉末状石墨，颗粒状氯化钠或铜基粉末，它们均能有效地将燃料（点燃的可燃金属）与氧气分离。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

样本量估计是药物临床试验设计的重要组成部分，也是确保研究具有合理性、准确性、可靠性和完整性的重要手段。通常，临床试验的样本量必须足够大，以可靠地回答研究假设所针对的临床问题。鉴于临床试验样本量估计的复杂性和重要性，药品审评中心组织起草了《药物临床试验样本量估计指导原则（征求意见稿）》，现公开征求意见。欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。征求意见时限为自发布之日起1个月。请将您的反馈意见发到邮箱：衡明莉 hengml@cde.org.cn张晨博 zhangchb@cde.org.cn唐智敏 tangzhm@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2023年10月30日附件：1、《药物临床试验样本量估计指导原则（征求意见稿）》2、《药物临床试验样本量估计指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《药物临床试验样本量估计指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表《药物临床试验样本量估计指导原则（征求意见稿）》起草说明一、背景和目的样本量估计，又称样本量确定，是药物临床试验设计的重要组成部分，也是确保研究具有合理性（validity）、准确性（accuracy）、可靠性（reliability）和完整性（integrity）的重要手段。通常，临床试验的样本量必须足够大，以可靠地回答研究假设所针对的临床问题。影响样本量估计的因素众多，有些因素或参数的较小变化即会引起样本量的较大波动，当参数设置缺乏依据或依据不充分时，为样本量估计带来不确定性，增大试验失败的风险。此外，虽然合理利用样本量调整可以提高研发效率，但若方法应用不当或实施不当则会引入偏倚，导致总I类错误率（FWER）膨胀，破坏试验完整性。鉴于临床试验中样本量设置的复杂性和重要性，药品审评中心组织起草了《药物临床试验样本量估计指导原则（征求意见稿）》。旨在为申办者进行科学合理的样本量估计提供指导性建议。二、起草过程本指导原则的起草小组由学术界、制药工业界和监管机构代表共同组成，保证了本指导原则高效、高质量完成。本指导原则自2023年3月正式启动，分别于2023年5月、6月、7月和8月召开四次专家研讨会，对指导原则初稿进行了充分的讨论和交流，并经药审中心内部征求意见与审核，形成征求意见稿。三、主要内容与说明本指导原则分为六个部分，内容如下：（一）概述阐述了本指导原则的起草背景、目的和适用范围。（二）样本量估计的影响因素及参数设置第一，介绍了临床研究设计阶段的一般考虑，包括非劣效和等效性试验中的样本量考虑，适应性设计中的样本量考虑和组间样本量的分配比例等。第二，简要介绍了样本量的两个重要影响因素：检验水准及检验效能，并描述通常设定的数值。第三，介绍了统计分析方法与样本量估计之间的关系，涉及数据分布假设与样本量估计的关系，和统计分析模型假设与样本量估计的关系。第四，介绍了预期治疗效应及方差设置与样本量之间的关系，分别描述参数设置，伴发事件及缺失数据对于样本量估计的影响。（三）样本量调整详细介绍了样本量调整的原则及情形，样本量重新估计的具体方法及其在试验实施过程中的考虑等。（四）其他阐述了贝叶斯样本量估计和样本量的敏感性计算等其他考虑。（五）与监管机构的沟通鼓励申办者与监管机构就方案设计中的样本量计算参数和计算方法进行及时沟通。（六）参考文献提供了本指导原则中引用的参考文献。附录提供了中英文对照表、名词解释。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加快建立和完善符合中药特点的技术评价体系，规范中药特征图谱的研究，明确中药特征图谱的技术标准和要求，药审中心起草了《中药特征图谱研究技术指导原则（征求意见稿）》。经征求中心内部各相关专业以及专家意见，形成征求意见稿。现在中心网站予以公示，以广泛听取各界意见和建议。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起一个月。您的反馈意见请发到邮箱：zyyxzdyz@cde.org.cn （邮箱名为“中药药学指导原则”拼音首字母），并在标题中注明“中药特征图谱”。感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2023年10月30日附件：1、《中药特征图谱研究技术指导原则（征求意见稿）》2、《中药特征图谱研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、意见反馈表中药特征图谱研究技术指导原则（征求意见稿）一、概述中药特征图谱系指中药样品经适当处理后，采用适宜的分析方法，研究建立的能够反映多组份信息并体现其质量特征的图谱。中药特征图谱对于识别中药关键质量属性，研究量质传递，评价中药质量的均一性、稳定性，提高中药整体质量控制水平具有重要意义。为规范中药特征图谱的研究，明确中药特征图谱的技术标准和要求，制定本技术指导原则。二、基本原则（一）反映中药质量特征特征图谱应反映中药质量特征，应在中药所含成份研究的基础上，开展特征图谱研究。鼓励基于中医临床实践，结合其功效特点或有效性、安全性数据，在特征图谱中体现关键质量属性。（二）方法科学可行中药特征图谱应具有特征性、重现性和实用性，测定方法具有可操作性，制定过程中应进行系统的研究，选择适宜的方法，并兼顾简便、易行、经济、环保等要求。（三）体现品种特点中药质量研究具有复杂性、渐进性，应结合具体品种特点进行研究，若药品中含多种理化性质差异较大的不同类型成份，可建立多个特征图谱以分别反映不同类型成份的信息。鼓励新技术与新方法在特征图谱中的应用。三、主要内容中药特征图谱应根据中医药特点、研发目的及质量控制的实际需要开展针对性的研究。研究内容一般包括检测方法选择、供试品制备、特征图谱制定、方法学验证、判定方法等。（一）检测方法选择应根据中药所含化学成分的理化性质等，充分考虑分析方法的可操作性，选择适宜的检测方法，尽可能检出反映中药质量的特征成分。一般多采用色谱方法，如液相色谱法、气相色谱法等。对于所含成份类型较多的中药，可考虑采用多种检测方法或多种测定条件制定多个特征图谱。鼓励采用成熟适用的新技术新方法，科学、全面、准确地反映特征信息。（二）供试品制备应根据样品中所含化学成分的理化性质和检测方法的要求，选择适宜的方法（如提取、萃取等）进行制备。对于成份复杂的中药，可进行预处理，减少不同成份间的干扰。供试品的制备应尽可能使活性/指标成份在特征图谱中得以体现。（三）特征图谱制定1.特征图谱的建立特征图谱应具有足够的代表性，应能反映多组分信息，表征中药的质量特征。一般应根据15批及以上代表性样品的测定结果研究制定。特征峰应有一定的峰高/峰面积（一般应不小于最大峰的5%）。中药制剂的特征峰一般应涵盖2/3以上的药味，可使用多个特征图谱。优先选择活性成份作为特征峰；活性成份不明确的，可选择图谱中稳定出现的色谱峰作为特征峰，并尽可能对其进行指认。中药复方制剂具有多条工艺路线的，建议针对每条工艺路线选取专属性强的化学成分作为特征峰。2.特征峰的指认和归属根据中药所含成份，结合对照品比对及色谱-质谱联用等方法对色谱峰进行指认。对中药复方制剂，应根据处方各药味所含化学成分、制备工艺等情况，对特征峰进行药味归属。3.参照物的选择参照物用于特征峰的定位或定量，有助于特征峰的指认、归属和判定，应根据产品特点选取适宜的对照药材、对照提取物、一个或多个主要活性成份或指标成份等作为参照物。中药制剂参照物的选择应基于药材-饮片-中间体-制剂的关联性，结合药效及制备工艺情况进行研究。（四）方法学验证参照现行版《中国药典》《国家药品标准工作手册》等相关要求，开展特征图谱的方法学验证研究，包括精密度、稳定性、重复性、耐用性等。（五）判定方法中药特征图谱一般可对特征峰的保留时间、相对保留时间/相对峰面积等进行评价，应根据品种自身特点选择评价方法。采用特征峰保留时间评价的，供试品特征图谱的相关色谱峰应与相应的参照物色谱峰保留时间相同。采用特征峰相对保留时间/相对峰面积评价的，根据研究结果确定参照峰（S峰）、各特征峰的相对保留时间及其范围、相对峰面积及其范围等。特征峰相对保留时间规定值范围一般应不超过±10%。若超过±10%，可考虑增加参照物，即特征图谱测定中采用1个或多个参照物分别对不同特征峰的相对保留时间做出规定。《中药特征图谱研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、起草目的特征图谱对于中药质量控制具有重要意义。根据当前中药研发实际和注册审评工作需要，规范中药特征图谱的研究，起草本指导原则，明确中药特征图谱的技术标准和要求，为特征图谱的研究提供指导。二、起草过程2023年2月，根据中心年度指导原则工作计划和《中药特征图谱研究技术指导原则》的工作计划安排立项并成立起草小组。2023年3月至8月，经文献调研、梳理相关法规和技术要求、多次讨论后形成《中药特征图谱研究技术指导原则（草稿）》。2023年9月，邀请学界专家召开了指导原则初稿会，对指导原则草稿进行讨论和修改，并在部门内部征求意见，形成《中药特征图谱研究技术指导原则（初稿）》。2023年9月至10月，邀请学界专家召开了指导原则改稿会，对指导原则初稿进行讨论和修改，并在部门内部征求意见，形成《中药特征图谱研究技术指导原则（征求意见稿）》。三、起草思路为解决质量标准制定过程中特征图谱评价和方法建立等问题，提高中药质量控制水平，根据中药质量标准制定的复杂性、渐进性的特点，凝聚专家共识和行业智慧，形成中药特征图谱技术标准和要求，为特征图谱的研究提供指导。四、需要说明的问题（一）适用范围本指导原则主要适用于中药材、饮片、中药制剂的特征图谱研究。（二）关于特征图谱与指纹图谱特征图谱与指纹图谱有所不同，目前尚未对特征图谱和指纹图谱的概念、研究和评价等形成统一认识，例如，有的专家认为相似度评价一般为指纹图谱的评价方法，另有专家指出相似度也可用于特征图谱评价。本指导原则仅基于目前对特征图谱的共识，明确了相关技术标准和要求，申请人也可根据实际研究情况选择适宜的研究和评价方法。（三）特征图谱应反映中药质量特征《中药注册管理专门规定》中指出，中药新药研制应当注重体现中医药原创思维及整体观，中药注册标准的研究、制定应当尽可能反映产品的质量状况，并关注与中药有效性、安全性的关联。为落实上述要求，本指导原则中强调，应在深入系统研究的基础上开展特征图谱研究，特征图谱应能够反映中药质量特征，鼓励基于中医临床实践，结合其功效特点或有效性、安全性数据，在特征图谱中体现关键质量属性。（四）关于方法学验证本指导原则强调中药特征图谱应进行充分的方法学研究，具体研究内容可参照《中国药典》《国家药品标准工作手册》等相关要求开展，包括精密度、稳定性、重复性、耐用性等。在研究过程中，需关注对不同品牌仪器和色谱柱等的研究，以确保方法的可靠性和准确性。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。