肿瘤治疗性疫苗作用机制是通过抗原呈递细胞（APC）将抗原加工并呈递给T细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性T细胞反应，这一系列的免疫反应过程需要较长时间。与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比，肿瘤治疗性疫苗的临床试验设计存在诸多不同考虑。考虑到国内尚无相关指导原则对这类产品的临床设计进行规范指导，我中心在充分调研国内外同品种研发情况以及相关临床试验技术要求基础上，起草了《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：刘妍彤,高建超联系方式：liuyt@cde.org.cn， gaojc@cde.org.cn。感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年10月9日附件：1、《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》2、《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则(征求意见稿)》意见反馈表肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述（一）前言肿瘤治疗性疫苗是指通过诱导或增强机体针对肿瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到控制和杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶以及建立持久的抗肿瘤记忆等治疗目的一类产品。肿瘤主动免疫治疗有多种技术路线，靶向抗原类型包括肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）、肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）或者有助于肿瘤治疗的其他抗原，根据抗原表达和递呈方式的不同，肿瘤治疗性疫苗包括但不限于细胞载体疫苗、病毒载体疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸（DNA或RNA）疫苗等类型。大多数肿瘤治疗性疫苗的作用机制是通过抗原呈递细胞（APC）将抗原加工并呈递给T细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性T细胞反应，尤其是细胞毒性T细胞反应，以攻击肿瘤细胞。此外，T细胞还可以辅助B细胞产生特异性抗体杀伤肿瘤细胞。由于抗原在体内的加工递呈、淋巴细胞活化以及肿瘤细胞的杀伤过程需要较长时间。因此，肿瘤治疗性疫苗的临床试验与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比，存在很多不同的考虑。（二）目的和适用范围本指导原则旨在为按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规开展肿瘤治疗性疫苗的研发和注册申报的申办者提供关于早期探索性临床试验及确证性临床试验的研究建议，不具有强制性的法律约束力。对于肿瘤治疗性产品临床试验需要遵从的一般原则以及与其他指导原则的重复内容在本指导原则中不再赘述。本指南不适用于预防和治疗传染病的疫苗、诱导或增强非特异性免疫反应的产品、预防或降低无既往同种肿瘤病史患者的肿瘤发病率的产品以及直接靶向杀伤肿瘤细胞的过继性免疫治疗产品（如T细胞或NK细胞产品）。随着肿瘤免疫治疗的发展、认知深入和经验积累，本指导原则涉及的建议或推荐将不断完善与更新。申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则，并建议及时与药审中心就肿瘤治疗性疫苗临床试验的具体设计和细节进行沟通。二、临床试验设计肿瘤治疗性疫苗的早期探索性临床试验的研究目的是确定最佳给药剂量、免疫程序，收集安全性数据，探索潜在的生物学活性和临床疗效。而确证性临床试验的研究目的在于进一步验证产品在特定人群中的有效性和安全性，为获得上市许可提供足够的证据。（一）一般考虑1．受试者人群肿瘤治疗性疫苗的作用机制涉及抗原的呈递和加工、淋巴细胞的活化以及肿瘤细胞的杀伤等一系列过程，需要一定时间才能够建立起有效的抗肿瘤免疫应答，其生物学活性和临床疗效也依赖于患者自身的免疫功能状态。因此，肿瘤治疗性疫苗应在适合其治疗特点的患者人群中开展临床试验。晚期复发或复发转移性疾病的患者通常接受过多种癌症治疗（例如，化疗、放疗、靶向治疗和/或免疫治疗等），这些疗法可能影响患者免疫系统功能，因而降低患者对肿瘤治疗性疫苗的潜在反应。同时，短期内肿瘤快速进展的患者可能因早期进展退出试验，导致没有足够时间评估肿瘤治疗性疫苗的生物活性或临床疗效。如选择肿瘤负荷较小或者无残留病灶的患者为受试人群虽可提供足够的观察和评价时间，但该人群可能需要较长的随访时间以记录疾病复发或进展证据，进而增加受试者人数并延长评价时间。因此，申办者需综合产品作用特点、疾病负担和病情进展情况、未满足的临床需求和现有治疗选择等多种因素，权衡在不同肿瘤分期或肿瘤负荷的患者中开展临床试验的优缺点。由于免疫应答的特异性，大多数肿瘤治疗性疫苗的临床试验选择疫苗靶抗原表达阳性的患者人群。根据靶抗原类型和种类的不同，申办者可能在早期探索性临床试验中纳入靶抗原阳性的多个瘤种的受试人群以期获得更多的数据，寻找有效的目标人群。但是，不同瘤种的临床进展和既往治疗差异可能影响患者对肿瘤治疗性疫苗的潜在反应，使其生物活性或临床疗效的评价更加复杂。对基于生物信息学分析的个体化疫苗、或利用患者自身组织或细胞制成的治疗性疫苗来说，每个患者的遗传背景和肿瘤组织学都不同，导致疫苗制剂不同，在异质性患者群体中分析临床试验结果可能格外困难。因此，在肿瘤治疗性疫苗的临床试验中选择患者群体时，应仔细考虑患者群体的异质性对试验设计和评价的影响。如果临床试验中将靶抗原表达是否阳性或表达阈值作为筛选受试者或评估临床疗效的标准之一，申办者应在方案中明确靶抗原的测定方法和判断标准、伴随诊断试剂的选择等，确保不同实验室或临床中心间检测结果的一致性，降低因检测结果差异造成的患者异质性。必要时可参照国家药品监督管理局发布的相关技术指导原则开展抗肿瘤药物伴随诊断试剂的开发。2．免疫原性免疫原性是肿瘤治疗性疫苗研发各个阶段及疗效评价时需要关注的重要指标之一。在早期探索性临床试验中，免疫原性检测可以评估肿瘤治疗性疫苗是否诱导预期的免疫反应，探索可能影响研究结果的免疫相关因素，帮助后续临床试验设计合理的剂量和免疫程序。在确证性临床试验中，可以提供免疫反应类型、程度和持续时间以及与临床疗效的相关性等数据。对于多种抗原组分的肿瘤治疗性疫苗来说，抗肿瘤免疫反应可能涉及多种组分，需要多种检测分析来识别和检测免疫反应的不同组分。常见的检测方法有中和抗体检测、细胞因子检测、四聚体检测、ELISPOT检测等。关于免疫原性检测方法设计建议关注以下要点：●临床方案中应对免疫原性检测关键参数进行描述并标准化，以便于比较不同实验室或临床中心之间的检测结果。如检测条件、灵敏度和特异度，阳性和阴性对照（质控品）、免疫应答阳性的判断标准（cut-off值）等。●在受试者可承受的合理范围采集足够多的生物样本量以备重复检测。●设计合理的采样时间点，应满足肿瘤治疗性疫苗免疫应答强度、变化趋势和维持时间等的评估要求。●针对诱导的免疫应答类型（体液免疫或细胞免疫）选择合适的检测方法，建议使用至少两种免疫学检测方法来评估抗肿瘤免疫反应。●●建立的检测方法应经过验证，以确保方法的有效性和数据的可靠性。肿瘤治疗性疫苗的某一或多种抗原组分可能缺少商业化的检测试剂，建议申办者尽早开发相关组分的免疫原性检测方法，鼓励申办者与药审中心就相关技术问题进行沟通。3．佐剂或免疫增强药物肿瘤治疗性疫苗可能包含佐剂成分，或使用免疫增强药物（如细胞因子）来增强针对抗原的特异性免疫反应。在开展肿瘤治疗性疫苗联合佐剂给药的临床试验前，申办者应在非临床研究中对其作用原理、安全性及佐剂效应进行详细的研究，评估单独佐剂和临床试验用疫苗-佐剂组合的潜在毒性，以提供佐剂选择的剂量依据。对于尚无人体安全性数据的新佐剂，或者使用剂量或给药频率明显超出常用范围的免疫增强药物来说，有必要在早期临床试验中评估其安全性和使用合理性。此外，佐剂或免疫增强药物诱导的非特异性免疫刺激作用可能产生独立于抗原特异性免疫反应的抗肿瘤活性，临床试验中应通过合理的研究设计或对照设置，来确认疫苗抗原的生物活性或临床疗效。4．疾病快速进展或复发在肿瘤治疗性疫苗的临床试验中，由于肿瘤特异性免疫反应诱导所需时间相对较长，可能出现疾病进展早于疫苗起效时间的情况。如果在这种情况下提前中止试验，可能使本可获得缓解或延长生存的患者过早停止治疗。申办者应在试验设计时考虑到这种情况，在最大程度有利于患者的前提下，综合患者的临床表现来决定是否继续接受疫苗治疗，可考虑在方案中预先规定患者出现进展后继续接受疫苗治疗的条件。如果综合评估认为仍有必要继续疫苗治疗，知情同意书中应充分告知受试者预期可能出现的风险和其他替代治疗方案等。5．伴随治疗和后续治疗不同机制、不同靶点的药物联合治疗是提高疗效和克服耐药的途径之一。受试者参加肿瘤治疗性疫苗的临床试验时，可能在研究期间接受针对靶适应症的伴随治疗或联合用药（例如化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等），或在出现疾病进展或复发后接受后续治疗，这些治疗可能影响肿瘤治疗性疫苗的生物活性或临床疗效。因此，申办者在肿瘤治疗性疫苗的整体临床研发计划中有必要纳入针对伴随或后续治疗的相关考虑，提供使用联合治疗的理由和依据，针对联合治疗制定临床试验期间的风险控制计划，及时更新研究者手册等进行风险管理。在临床设计中需综合评估这些疗法的给药时间和给药顺序对疫苗生物活性和安全性风险的影响，在非临床研究中对联合给药的时间和顺序进行探索可能有助于指导临床设计和开发。通常来说，肿瘤治疗性疫苗的临床试验中使用的联合用药应有助于增加肿瘤特异性免疫反应，如果伴随治疗通过非免疫机制产生抗肿瘤反应，早期试验至少应该确定伴随治疗不会降低疫苗诱导的特异性免疫反应，并在后续确证性临床试验中确定疫苗与伴随治疗的联合使用是否优于任何单一药物的抗肿瘤活性和临床获益。肿瘤治疗性疫苗诱导的持续性免疫反应可能影响后续治疗的疗效和安全性，因此，申办者在临床试验期间有必要记录后续治疗的剂量、给药时间和治疗反应，以分析肿瘤治疗性疫苗对后续治疗的影响。6．个体化肿瘤治疗性疫苗的特殊考虑部分肿瘤新生抗原治疗性疫苗需要采集患者自身肿瘤组织，经过基因组测序技术筛选出特有的个体化肿瘤新生抗原，进一步制备成mRNA、多肽或者经过抗原负载的DC细胞等制剂形式。这一类疫苗的抗原筛选主要依赖于计算机软件算法，故抗原筛选软件应综合评估肿瘤新生抗原诱导特异性抗肿瘤免疫反应的能力，包括但不限于肿瘤基因组突变、基因表达量、HLA 基因型别、HLA杂合丢失、抗原亲和力预测、突变抗原与正常蛋白质组序列对比等多种分析。（二）早期探索性临床试验早期探索性临床试验的主要研究目标包括观察安全性、确定剂量和免疫程序、通过生物活性或者临床疗效来初步确认疫苗的治疗潜力等。1．初始剂量和免疫程序肿瘤治疗性疫苗临床试验中的起始剂量以及免疫程序应参考该产品的非临床研究和/或同类产品的已知人体研究数据。申办者应尽可能在临床前研究中验证肿瘤治疗性疫苗的可行性，评估疫苗的体内活性和免疫反应动力学等，为确定临床起始剂量和初始免疫程序提供合理依据。如拟在临床试验中探索疫苗加强或维持接种治疗的持久性免疫应答及临床疗效，也建议在临床前研究中评估免疫程序的合理性。不同肿瘤治疗性疫苗的作用机制和体内活性特点差别较大，临床前研究与临床实际剂量和给药程序的相关性缺少普遍适用的估算标准，鼓励申办者就具体产品的临床拟定起始剂量和给药方案等与药审中心沟通，并提供支持性科学数据。2．剂量递增首次人体试验时，建议采用抗肿瘤药物常规I期临床试验的队列设计，队列人数可以根据疫苗的潜在风险、体内生物活性的变异程度等因素进行考虑。申办者可以采用标准“3+3”等常见队列设计，对于某些安全性风险较低的肿瘤治疗性疫苗，还可能采用加速滴定或连续性评估等其他剂量递增方案。在开展下一个队列的试验研究之前，应对已完成的每个队列的安全性进行评价，在此基础上评估并调整后续队列的免疫剂量和程序。申办者应在试验方案中明确接种剂量和程序的调整方式，也可能根据已完成队列的生物活性检测结果（如免疫应答的强度和持续时间等）调整后续队列的剂量和程序。无论采用何种剂量递增方案，申办者都应在试验方案中明确DLT定义、受试者停止治疗的标准以及试验中止规则等，以确保受试者的安全。肿瘤治疗性疫苗具有主动免疫治疗的特点，其剂量和体内生物学效应往往不呈线性关系，临床试验也可能无法确定最大耐受剂量（MTD）。申办者在剂量递增过程中应谨慎评估接种剂量和接种程序与疫苗体内生物学活性及毒性之间的联系，确定剂量探索的终点参数（如毒性反应、生物学活性或临床终点），明确后续临床试验选择接种剂量和程序的标准。如肿瘤治疗性疫苗拟与其他抗肿瘤治疗药物联合给药，应根据伴随治疗药物的安全性特征选择合适的起始剂量和剂量递增策略，探索联合治疗的合理剂量和程序。3．安全性观察和评价肿瘤治疗性疫苗的安全性风险包括与肿瘤抗原以及佐剂等疫苗成分直接相关的毒性，以及疫苗接种后的免疫应答引起的免疫相关毒性反应，两者的发生和持续时间、临床表现、严重程度、剂量-毒性关系、处理方法和预后等可能有明显区别。申办者应针对产品特点和作用机制，在临床试验中对其安全性风险进行充分的监测和评估，评估策略可能包括但不限于：●参照抗肿瘤治疗药物临床试验的一般性要求按照最新常见毒性反应标准（NCI CTCAE），针对重要组织器官和生理功能指标，进行系统的安全性观察和监测；●根据临床前研究的毒性反应、靶抗原的体内分布和生理作用、与无关抗原的交叉反应等预测肿瘤治疗性疫苗可能引起的特异性毒性反应（例如，免疫治疗相关毒性反应），在试验过程中监测相关风险；●针对临床试验中出现的非预期毒性反应，及时采集患者的血清或其它生物样本，深入研究分析毒性反应的原因和发生机制；●注射部位（局部）不良事件可参照《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》进行分级；●对于存在基因组整合风险的肿瘤治疗性疫苗，需要根据产品自身风险特征评估是否需要开展长期随访研究。4．药代动力学（PK）疫苗的体内代谢通常难以进行可靠的检测，但如果肿瘤治疗性疫苗在体内产生可检测的活性产物（如表达细胞因子），且活性产物表达水平的变化可能具有临床意义，则有必要制定PK研究计划。因此，PK研究应视肿瘤治疗性疫苗的具体类型而定，建议申办者根据自身产品的特性和作用机制进行相关的研究，鼓励与药审中心就具体产品的研究要求进行沟通，并提供相关科学依据。5．生物学活性和临床疗效生物学活性通常包括肿瘤治疗性疫苗引起的免疫应答反应或者对肿瘤产生的生物学影响，生物学活性终点可能包括针对靶抗原的细胞或体液免疫反应、肿瘤分子生物学或细胞遗传学应答等。临床疗效通常包括肿瘤病灶退缩、减少复发或延缓进展速度，延长患者生存时间等。尽管临床疗效不是早期临床试验的主要探索目标，但通过临床疗效的初步观察有助于发现适宜的患者人群。鼓励申办者在早期临床试验中探索可能的生物学活性标志物，通过前瞻性或回顾性研究评估生物活性标志物与临床疗效的相关性，探索标志物的疗效预测或预后价值，为关键确证性临床试验的人群选择、分层因素、安全性风险控制等试验设计提供依据。（三）确证性临床试验确证性临床试验的研究目标是明确肿瘤治疗性疫苗在靶适应症人群中的有效性和安全性，为产品上市提供关键支持性证据。1．试验设计（1）单臂或随机对照设计单臂研究和随机对照研究是抗肿瘤治疗药物的确证性临床试验中经常采用的试验设计，在设计肿瘤治疗性疫苗的确证性临床试验时，应考虑单臂与随机对照设计的适用性。单臂研究通常用于评估肿瘤治疗药物引起的肿瘤缓解，与传统肿瘤治疗药物相比，肿瘤治疗性疫苗可能难以观察与肿瘤病灶缩小或消退有关的肿瘤缓解活性。同时，由于单臂研究的设计和评价需依赖外部或历史对照，受历史人群选择偏差或护理和治疗进展等多种因素的影响，单臂研究可能难以准确评估研究药物对总生存期（OS）或疾病无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）或事件发生终点的治疗效果。此外，单臂研究通常适用于缺乏有效治疗手段的晚期恶性肿瘤患者，这类患者往往接受过多种影响免疫功能的抗肿瘤治疗，可能不是肿瘤治疗性疫苗的适宜患者人群。如果肿瘤治疗性疫苗在肿瘤负荷较小或没有残留病灶的患者中开展确证性临床试验，患者在试验过程中可能接受的伴随治疗或后续治疗都可能对疗效评估产生影响。因此，单臂研究可能无法提供可靠的抗肿瘤活性数据来评估肿瘤治疗性疫苗的临床获益。随机对照研究相对于单臂研究，可以避免在试验结果分析中可能产生的偏差以及伴随或后续治疗等影响因素对试验结果分析产生的混淆，提供更加可靠的临床试验数据以证实试验药物的临床获益风险特征。在随机对照研究中，推荐采用优效性设计来证明肿瘤治疗性疫苗对主要临床终点的治疗效果，临床获益应在患者人群现有可用治疗方案的基础上评估。申办者应根据拟治疗的适应症和受试者人群选择符合伦理且合理的对照，如标准治疗、最佳支持治疗或安慰剂。受试者、研究者和评估者的盲法有助于降低临床试验的偏倚风险，当肿瘤治疗性疫苗的制备特点、给药方式等可能难以对受试者或研究者设盲，申办者可能需要改进临床试验的管理，包括优化试验药物和研究人员管理、采用客观指标评估疫苗活性、由独立第三方对主要临床终点进行评估等。（2）适应性设计从早期探索性临床试验到后期确证性临床试验的研究过程中，申办者可能采用前瞻性、适时递进的适应性临床试验设计，在达到预先设定的转换点时，从II期过渡到III期临床试验。适应性设计的转换点通常需要事先明确界定，合适的转换点对于筛选确证性临床试验的合适患者人群、确定或调整疗效预期和统计假设等非常重要。由于肿瘤治疗性疫苗的生物学活性终点与临床疗效终点的相关性评价或预测价值存在较高的不确定性，因此，申办者设计适应性研究时应谨慎评估转换点评价指标的合理性。早期探索性临床试验中纳入临床疗效观察终点，开展全面充分的生物学或免疫应答活性监测，并深入评估临床疗效与生物学或免疫应答活性的相关性，可能有助于适应性研究的设计和转换点选择。申办者可参考适应性设计的相关技术指导原则，鼓励在适应性研究开始前与药品审评中心就试验设计的具体细节进行沟通。2．临床疗效终点总生存生存获益是肿瘤治疗药物临床疗效评价的金指标。生存获益（如OS）作为主要终点指标时，需要在合理的随访时间与最可能对疫苗产生应答的适宜患者人群之间进行权衡。肿瘤治疗性疫苗的临床试验中，后续治疗可能对受试者的总生存产生影响，因此，当采用总生存作为主要终点时，应考虑将后续治疗的选择和治疗周期等纳入分层因素，预先制定敏感性分析，避免后续治疗不平衡影响临床试验结果的评价。基于事件发生时间（TTE）的其他临床终点延迟肿瘤复发或者进展有助于改善生存或者其它临床获益。基于事件发生时间（TTE）的其他临床终点如无病生存期（DFS）及晚期和转移患者的无进展生存期（PFS）等是肿瘤治疗临床获益的常见替代指标。肿瘤治疗性疫苗引起的免疫应答转化为可观察到的临床疗效需要一定时间，为避免可能获益的患者未接受足够的治疗时间就因早期进展或复发等原因提前终止治疗，可能有必要根据具体产品的活性特点对传统的TTE终点定义进行合理调整。定义调整应最大程度地保护患者利益，谨慎权衡肿瘤进展风险与免疫应答转化为临床疗效的时间，还应考虑患者人群对其它可用治疗方法的适用性和可获得性。建议申办者就具体产品临床试验中TTE定义的调整与药品审评中心进行沟通，并提供支持性研究数据。肿瘤缓解与传统抗肿瘤治疗药物相比，肿瘤病灶缩小或消退等肿瘤缓解指标对评价治疗性疫苗的临床疗效的意义有限。由于治疗性疫苗延迟作用的特点，肿瘤可能在早期进展后出现缩小时，需要对肿瘤缓解的评估方法进行合理调整，如采用治疗开始后的最大肿瘤负荷而非治疗开始时的负荷作为基线值计算等。生物活性指标生物活性指标可以作为确证性临床试验中验证治疗性疫苗临床疗效的重要辅助指标，进一步确认临床疗效与生物学活性之间的关联性。不同疫苗类型和患者人群中的生物学活性指标可能有明显差异，但通常包括与疾病本身相关的指标（如肿瘤缓解相关的分子或遗传学指标）和与治疗干预而非疾病本身相关的指标（如细胞或体液免疫应答指标），与前者相比，后者与临床疗效之间的相关性验证和评价可能更加复杂。3．安全性早期探索性试验的受试者规模有限，而且免疫治疗相关毒性的个体差异较大，安全性风险暴露的往往不够充分。在确证性临床试验中需要更深入地观察肿瘤治疗性疫苗的安全性风险。由于免疫应答反应的持久性，肿瘤治疗性疫苗诱发的免疫毒性相较于其他肿瘤免疫治疗药物可能更难以处置，因此，申办者应在临床开发期间持续收集肿瘤治疗性疫苗的不良事件并分析产生原因，及时完善风险控制措施或修订入组标准等，保护受试者参与临床试验的安全性。4．个性化或自体疫苗的特殊考虑个性化或自体疫苗的制备时间较长，受试者可能在等待治疗期间出现疾病复发或进展。对于自体来源的治疗性疫苗产品，由于各种来源材料和/或制造原因，少数受试者还可能因生产失败无法接受疫苗治疗。因此，申办者应尽量在确证性临床试验开始之前，完成疫苗生产工艺的优化，提高受试者按预定计划接受疫苗治疗的比例。此外，对于个性化疫苗，不同患者的抗原成分及治疗靶点存在差别，探索性试验可能无法准确估计患者个体差异对疫苗生物学活性和临床疗效的影响程度，需要仔细评估探索性试验的参考价值，并在设计确证性试验时充分考虑个体差异因素的影响。参考文献[1] U.S. FDA.Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines. 2011[2] Hoos A, Parmiani G, Hege K, et al. A clinical development paradigm for cancer vaccines and related biologics. J Immunother. 2007;30(1):1-15.[3]国家药品监督管理局药品审评中心，免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）， 2021[4] 国家药品监督管理局药品审评中心，抗肿瘤药物临床试验技术指导原则，2012[5] 国家药品监督管理局药品审评中心，药物免疫原性研究技术指导原则，2021[6] 国家药品监督管理局药品审评中心，抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则，2020[7] 国家药品监督管理局药品审评中心，药物临床试验适应性设计指导原则（试行），2021[8] 国家药品监督管理局药品审评中心，抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则. 2012.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

近年来，基因治疗已成为研发热点之一，该类产品具有创新性和复杂性，有必要对临床试验设计提出要求和提供指导。我中心在充分调研的基础上起草了《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人： 黄云虹，赵晨阳联系方式：huangyh@cde.org.cn，zhaocy@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年10月9日附件：1、《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》2、《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）一、概述血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由凝血因子基因突变引起，根据缺乏凝血因子的种类，主要为血友病A（凝血因子Ⅷ缺乏）和血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏）。目前，替代疗法是血友病的主要治疗手段，血友病A的替代疗法首选重组Ⅷ制剂或血源性FⅧ制剂，血友病B首选重组FⅨ制剂或血源性FⅨ制剂、凝血酶原复合物，但需要频繁、终生进行输注，以控制和预防出血。基因治疗可针对遗传病基因缺陷的病因进行治疗，通常携带凝血因子基因（或片段），在患者体内进行表达，从而提升患者凝血因子水平到合适的范围。这种基因治疗为血友病患者提供了新的治疗选择，可能通过单次给药即实现长期、稳定的提升凝血因子水平，从而减少甚至停止凝血因子替代治疗、减少患者的出血和关节畸形。为指导基因治疗血友病临床试验设计和开展，本指导原则从临床试验设计、受试者选择、有效性终点、安全性监测等方面，概述了基因治疗血友病临床试验设计的考虑要点。基因治疗血友病临床试验设计还应参考ICH相关指导原则、以及我国药品监管机构发布的有关技术指导原则。随着技术的发展、医疗实践的变化和相关研究数据的积累，本指导原则也将适时进行更新。二、试验设计（一）基本考虑我国目前已有多款血源和重组FⅧ、FⅨ制剂、凝血酶原复合物制剂以及非因子类产品用以治疗和预防相应血友病患者出血。但是受限于其半衰期，及治疗现状，目前我国血友病患者以终身不定期或者定期接受这类药物替代治疗为主。考虑针对基因治疗载体的预存抗体可能给接受该基因治疗的受试者带来的安全性风险和有效性减弱的影响，建议在我国人群中，对病毒载体的感染情况、抗体阳性率、抗体水平进行调查研究，以了解该产品在我国患者人群中的适用性。确证性临床试验应设置对照组，以ABR作为主要疗效终点。可使用拟接受基因治疗的受试者入组前接受替代治疗的基线数据（至少6个月），如年化出血率、靶关节数目、替代治疗使用情况（替代治疗注射次数、因子总量）、凝血因子水平等，作为基因治疗后疗效的对照。在基因治疗后表达出到足够且稳定的凝血因子产物前，若受试者发生出血，可使用现有凝血因子产品进行替代治疗。在检测凝血因子水平前，应设置替代治疗的洗脱期。预先规定疗效评价的起始时间，应在因子活性达到稳定表达和外源其他因子替代治疗影响基本消除后（如5~7个半衰期）。基于现阶段以腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）为载体的基因治疗血友病的临床试验结果，肝毒性值得关注。已报道文献中在接受基因治疗前预防性使用皮质类固醇，或出现了肝毒性后短期使用皮质类固醇等措施。临床试验过程中应做好对肝毒性的风险控制，如制定皮质类固醇的用法用量，并关注对凝血因子活性的影响。如基因治疗产品携带的凝血因子基因与野生型不同，在受试者体内表达出的凝血因子分子结构不同，对于凝血因子水平的检测，不同检测方法可能对检测结果有一定的影响，应关注检测方法适用性、合理性。在探索性临床试验中，可用多种方法进行检测和比较。（二）受试者的选择首先应选择确诊为血友病的患者进入临床试验。根据血友病患者凝血因子活性水平可将血友病分为轻型（＞5-40 IU/dl）、中间型（1~5 IU/dl）和重型（＜1 IU/dl）。基因治疗血友病临床试验的受试者优先选择出血频率较高的血友病患者（FVIII＜1 IU/dl，FIX＜2 IU/dl）。为最大限度排除患者基因突变本身导致抗FVIII/FIX中和抗体的可能性。建议入组血友病A患者暴露天数大于150日，血友病B患者暴露天数大于100日。由于针对基因治疗载体的预存抗体可能给接受该基因治疗的受试者带来安全性风险以及削弱潜在的疗效，因此在筛选受试者时，应检测其针对基因治疗载体的预存抗体，并设置合理的阈值。一般先开展成人的临床试验，对于未成年人的研究应遵守ICH E11（用于儿科人群的医学产品的临床研究），并在成人中获得有效性和安全性数据后，考虑未成年人的获益-风险比，包括并不限于基因表达持续时间、随肝脏的生长游离基因的稀释情况、以及潜在的插入突变风险等，再开展未成年人的临床试验。（三）剂量选择起始剂量的选择可参考非临床研究、同类产品临床试验、相同适应症人群临床试验经验等。为获得适宜的使用剂量，有必要进行剂量递增研究，但应尽量减少无效剂量下受试者的暴露。（四）有效性终点评价凝血因子有效性的指标主要有直观评价受试药物预防出血和止血效果的临床疗效指标，如年化出血率（Annualized Bleeding Rates，ABR）、出血症状和体征改善评分、靶关节（Target Joints）数等。基因治疗载体携带的凝血因子基因与野生型凝血因子基因可能不完全一致，如删除B domain的凝血因子Ⅷ，表达的凝血因子结构和功能可能存在区别，转基因的凝血因子可能会比野生型凝血因子活性更高，如凝血因子Ⅸ突变体Padua。对于单次的基因治疗来说，以年化出血率为主的临床指标可能仍是目前比较合适的主要疗效指标。其他疗效指标可选择出血次数、替代治疗情况、靶关节数等。可探索凝血因子活性水平与出血结局之间的相关性，鼓励与监管机构进行沟通。（五）对受试者的监测1.有效性相关的监测为证实基因治疗的获益，应对主要疗效终点ABR进行评估。为明确转导基因表达凝血因子的情况，获得凝血因子表达的持续时间和稳定性数据，在受试者接受基因治疗产品治疗后，应结合非临床试验结果，设置合理的凝血因子活性和水平的监测计划。在推测凝血因子水平达到稳定前，可设置较为密集的检测频率，如每周一次或两次；凝血因子水平达到稳定后，可设置适当的检测频率，如每月一次；在治疗后长期随访中，如治疗后2年后，可每半年检测一次，持续5年。在治疗后随访过程中，还应对血友病关节病的情况进行评估，如对关节功能和结构进行临床和影像学评估。2.安全性相关的监测现阶段在以AAV为载体的基因治疗血友病临床试验中发现的最主要的不良事件是肝酶升高。临床试验中应定期检测肝功能，以及时发现和处理肝功能异常。检测频率可参考上文凝血因子。应根据载体的特征以及非临床研究结果，确定可能存在毒性的器官，并加以监测和关注。基因治疗产品的表达产物尤其是凝血因子IX高活性突变体，表达过高可能存在血栓的风险。在长期随访过程中，应根据载体特征做好相关检测，如插入突变情况等。还应着重检测肝功能、监测肝癌等恶性肿瘤的发生以及与基因治疗的相关性。目前的基因治疗临床试验中，大多在入组标准中对受试者先前治疗的暴露日有一定要求，虽相关临床试验结果表明凝血因子抑制物的发生低于预期，针对具体研发产品，仍应做好入组人群治疗后以及长期随访过程中的抑制物检测。如果使用病毒载体用于携带治疗基因，应定期检测针对病毒载体产生的中和抗体，以及干扰素分泌水平。还应评估病毒的脱落情况。三、统计学考虑通常情况下，随机对照试验通过随机分组最大限度地减少影响估计药物疗效的因素，因此研究结论的可靠性高，是评价药物疗效和安全性最有效、最准确的“金标准”。血友病已被卫健委等多部委联合发布的第一批罕见病名录收录，但并非没有有效治疗手段，现有凝血因子替代治疗以及艾美赛珠单抗等均是血友病临床指南推荐的治疗药物。基因治疗血友病确证性临床试验应设置对照组，可使用相同受试者入组前接受替代治疗的数据为对照，以ABR作为主要疗效终点。血友病A成人患者至少纳入50例，血友病B成人患者至少40例。如上市前临床试验中未纳入预防治疗的受试者，则应在上市后收集预防治疗患者接受基因治疗的疗效和安全性。具体可参照《药物临床试验非劣效设计指导原则》、《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）》。四、参考文献[1] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组.血友病治疗中国指南（2020年版）. 中华血液学杂志,2020,4(4):265-271.[2] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组.血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）. 中华血液学杂志,2016,37(5):364-370.[3] ICH. E11(R1)：用于儿科人群的医学产品的药物临床研究.2017.[4] 国家药品监督管理局药品审评中心. 罕见疾病药物临床研发技术指导原则.2021.[5] 国家药品监督管理局药品审评中心. 罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）.2022.[6] 国家药品监督管理局药品审评中心. 药品附条件批准上市技术指导原则（试行）.2020.[7] 国家药品监督管理局. 重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则和重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则.2019.[8] 国家卫生健康委员会. 关于公布第一批罕见病目录的通知.2018.[9] FDA. Human Gene Therapy for Hemophilia Guidance for Industry.2020.[9] 代新岳, 张磊. 血友病基因治疗研究进展[J].中华血液学杂志,2018,39(4):350-352.[11] 严红，任兆瑞，曾溢滔. 血友病B基因治疗研究进展[J]. 中国医药生物技术. 2017,12(4):330-336.[12] 刘嘉榆，郑梦琪，陈菡等. 血友病基因治疗的研究进展[J]. 健康研究. 2020,40(4):421-425.[13] Peyvandi F, Garagiola I. Clinical advances in gene therapy updates on clinical trials of gene therapy in haemophilia[J]. Haemophilia. 2019, 5(5):738-746.[14] Tsukasa Ohmori. Advances in gene therapy for hemophilia: basis, current status, and future perspectives[J]. Int J Hematol, 2020, 111(1):31–41.[15] George LA, Sullivan SK, Giermasz A, et al. Hemophilia B gene therapy with a high ‐ specific ‐ activity factor IX variant[J]. N Engl J Med.2017;377:2215-2227.[16] Chowdary P, Shapiro S Davidoff AM, et al. Single Intravenous Infusion of FLT180a results in Factor IX activity levels of more than 40% and has the potential to provide a functional cure for patients with haemophilia B[J]. Blood.2018;132(Suppl. 1):631.[17] Feng Xue, Huiyuan Li, Xia Wu, et al. Safety and activity of an engineered, liver-tropic adeno-associated virus vector expressing a hyperactive Padua factor IX administered with prophylactic glucocorticoids in patients with haemophilia B:a single-centre, single-arm, phase 1, pilot trial[J]. Lancet Haematol. 2022; 9(7):504-513.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据国家局2019年3月28日发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号），我中心组织遴选了第六十三批参比制剂（见附件），现予以公示征求意见。公示期间，请通过参比制剂遴选申请平台下“参比制剂存疑品种申请”模块向药审中心进行反馈，为更好服务申请人，反馈意见请提供充分依据和论证材料，反馈材料应加盖单位公章，并提供真实姓名和联系方式。公示期限：2022年10月9日～2022年10月20日（10个工作日）。附件：《化学仿制药参比制剂目录（第六十三批）》（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2022年10月9日化学仿制药尚未发布参比制剂目录（第六十三批）（征求意见稿）序号药品通用名称英文名称/商品名规格持证商备注1备注263-11盐酸赛洛唑啉鼻用喷雾剂Xylometazoline Hydrochloride Nasal Spray10mL:10mg，总喷次63次，每喷喷量140mgGSK Consumer Healthcare Schweiz AG国内上市的原研药品原研进口63-22无水乙醇注射液Anhydrous Ethanol Injection/ABLYSINOL99%（5ml）BELCHER PHARMACEUTICALS LLC未进口原研药品美国橙皮书63-33贝派度酸依折麦布片Bempedoic Acid and Ezetimibe Tablets/NEXLIZET180mg/10mgEsperion Therapeutics未进口原研药品美国橙皮书63-44氟［18F］妥西吡注射液Flortaucipir F 18 injection/TAUVID30ML (8.1-51mCi/ML)；Avid Radiopharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书63-55氟［18F］妥西吡注射液Flortaucipir F 18 injection/TAUVID50ML (8.1-51mCi/ML)Avid Radiopharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书63-66新霉素多黏菌素B地塞米松滴眼液Neomycin and polymyxin B sulfates and dexamethasone ophthalmic suspension/Maxitrol5ml:每ml含硫酸新霉素（按新霉素计）3.5mg，硫酸多黏菌素 B 10,000 单位，地塞米松0.1%。Novartis Pharmaceuticals Corporation/Imprimis Pharms USA未进口原研药品美国橙皮书63-77维A酸外用乳Tretinoin Lotion/Altreno0.05%Dow Pharmaceutical Sciences未进口原研药品美国橙皮书63-88维生素B6注射液Pyridoxine Hydrochloride Injection/Pyridoxine Hydrochloride1ml:100mgFRESENIUS KABI USA LLC未进口原研药品美国橙皮书63-99复方氨基酸注射液（17AA-SF）PROSOL 20% SULFITE FREE IN PLASTIC CONTAINER20%（2000ml）BAXTER HLTHCARE未进口原研药品美国橙皮书63-101依折麦布瑞舒伐他汀锌胶囊Ezetimibe rosuvastatin zinc hard capsule/Cholecomb5mg/10mgProterapia Hungary Ltd未进口原研药品欧盟上市63-111依折麦布瑞舒伐他汀锌胶囊Ezetimibe rosuvastatin zinc hard capsule/Cholecomb10mg/10mgProterapia Hungary Ltd未进口原研药品欧盟上市63-121依折麦布瑞舒伐他汀锌胶囊Ezetimibe rosuvastatin zinc hard capsule/Cholecomb20mg/10mgProterapia Hungary Ltd未进口原研药品欧盟上市63-131盐酸氨酮戊酸凝胶aminolevulinic acid hydrochloride gel/AMELUZ78mg/g（以氨酮戊酸计）Biofrontera Bioscience GmbH未进口原研药品欧盟上市63-141注射用水溶性维生素Water-soluble Vitamin for Injection/Soluvit复方Fresenius Kabi Austria GmbH未进口原研药品欧盟上市（奥地利上市）63-151吡嘧司特钾干糖浆Pemirolast Potassium Dry Syrup/Alegysal0.50%田辺三菱製薬株式会社未进口原研药品日本上市63-161醋酸锌片Zinc Acetate Tablets/ノベルジン（NOBELZIN）25mgノーベルファーマ株式会社（Nobel Pharma Co., Ltd.）未进口原研药品日本上市63-171醋酸锌片Zinc Acetate Tablets/ノベルジン（NOBELZIN）50mgノーベルファーマ株式会社（Nobel Pharma Co., Ltd.）未进口原研药品日本上市63-181碘[123I]苄胍注射液Iobenguane I123 Injection/ミオMIBG-I123注射液111MBq/1.5mlPDRファーマ株式会社未进口原研药品日本上市63-191碳酸氢钠林格注射液（Ⅰ）Sodium Bicarbonate Ringer's Injection （Ⅰ）/BICARBON500mlエイワイファーマ株式会社未进口原研药品日本上市63-202聚维酮碘溶液Povidone Iodine solution10%ムンディファーマ株式会社未进口原研药品日本上市63-21注射用头孢唑肟钠Ceftizoxime Sodium for Injection/益保世灵0.5g西南药业股份有限公司经审核确定的国外原研企业在中国境内生产的药品原研地产化63-22注射用头孢唑肟钠Ceftizoxime Sodium for Injection/益保世灵1g西南药业股份有限公司经审核确定的国外原研企业在中国境内生产的药品原研地产化备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实党中央、国务院关于深化“放管服”改革的重要决策部署，优化营商环境，进一步激发市场主体发展活力，为企业提供更加高效便捷的政务服务，经研究决定，自2022年11月1日起，发放药品电子注册证。现将有关事项公告如下：一、药品电子注册证发放范围为自2022年11月1日起，由国家药监局批准的药物临床试验、药品上市许可、药品再注册、药品补充申请、中药品种保护、进口药材、化学原料药等证书以及药物非临床研究质量管理规范认证证书。二、药品电子注册证与纸质注册证具有同等法律效力。电子证照具有即时送达、短信提醒、证照授权、扫码查询、在线验证、全网共享等功能。三、药品上市许可持有人或申请人须先行在国家药监局网上办事大厅注册并实名认证，进入网上办事大厅“我的证照”栏目，查看下载相应的药品电子注册证。也可登录“中国药监APP”，查看使用电子注册证。四、药品电子注册证不包含药品生产工艺、质量标准、说明书和标签等附件。上述附件以电子文件形式和药品电子注册证同步推送至国家药监局网上办事大厅法人空间“我的证照”栏目，推送成功即送达，药品上市许可持有人或申请人可自行登录下载获取。五、药品上市许可持有人或申请人应妥善保管国家药监局网上办事大厅账号、电子注册证及相关附件电子文件等。六、药品电子注册证使用相关问题可查看国家药监局网上办事大厅“电子证照常见问题解答”栏目。特此公告。国家药监局2022年10月9日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实《中华人民共和国食品安全法》有关规定，督促企业落实食品安全主体责任，保障食品相关产品质量安全，2022年10月8日，市场监管总局印发《食品相关产品质量安全监督管理暂行办法》（以下简称《办法》）。市场监管总局质量监督司相关负责人就涉及《办法》的相关问题回答记者提问。记者：《办法》的上位法依据是什么？答：为了加强食品相关产品质量安全监督管理，保障公众身体健康和生命安全，根据《中华人民共和国食品安全法》《中华人民共和国产品质量法》等有关法律、法规，制定本《办法》。记者：《办法》的调整范围是什么？答：在中华人民共和国境内生产、销售食品相关产品及其监督管理适用本办法。法律、法规、规章对食品相关产品质量安全监督管理另有规定的从其规定。食品生产经营中使用食品相关产品的监督管理按照有关规定执行。记者：《办法》制定的背景和意义是什么？答：习近平总书记强调指出“要贯彻食品安全法，完善食品安全体系，加强食品安全监管”。中央经济工作会议提出要“加强食品、药品等重点领域监管，确保质量和安全”。目前我国食品相关产品材质复杂、产品种类及生产企业众多，使用对象涉及千万家食品生产经营者以及亿万家庭，呈现“种类多、企业多、应用广”的特点。近年来，随着市场监管改革深入推进，当前食品相关产品监管制度规范已不适应监管工作需要。新形势要求我们增强责任感、紧迫感，全面贯彻新发展理念，推动食品相关产品质量安全关口前移，坚持从源头上防范化解质量安全风险，着力建立完善制度规范，夯实法制基础，保障食品相关产品质量安全。记者：《办法》分别对企业和监管层面提出哪些总体要求？答：以“四个最严”为主线，全面贯彻落实最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责。强化涵盖生产、销售、贮存、包装等关键环节的食品相关产品生产全过程控制。在企业层面，要求生产销售者建立并遵守有效的安全控制体系，以确保原辅料、半成品和成品符合相应的食品安全要求。在监管层面，规范日常监督检查，配套实施食品相关产品技术规范，加大监管工作力度，严守食品安全底线。记者：《办法》在压紧压实两个责任方面作出了哪些规定？答：明确生产销售者“第一责任人”的主体责任和市场监管人员的属地监管责任。有针对性地补充完善制度，建立食品相关产品生产企业质量安全管理人员制度，参照国家食品安全主体责任管理制度，要求生产者配备质量安全总监和质量安全员，并建立分工明晰、责任明确、权威高效、相互协调的责任体系。进一步明确企业主体责任、政府领导责任、综合监管责任和直接监管责任，充分保障食品相关产品质量安全。记者：《办法》提出了哪些监督检查的具体措施？答：《办法》聚焦生产行为难规范、监管制度不健全等突出问题，明确全覆盖例行检查、日常监督检查、专项监督检查和其他监督检查等要求。细化检查要点、检查内容和结果处置等规定。有效发现系统性问题，实现重点难点问题的突破，着力打通协同监管堵点，形成多元共治的良好氛围。记者：《办法》是如何推进构建科学监管制度体系，全面提升监管能力的？答：加强产品质量安全监管，提高市场监管现代化水平，是完善社会主义市场经济体制的重要内容，是推进国家治理体系和治理能力现代化的重要着力点。我们必须深刻把握市场经济发展规律，系统推进法治监管、信用监管、智慧监管，为推进国家治理体系和治理能力现代化提供有力支撑服务。实施《食品相关产品质量安全监督管理暂行办法》，就是以创新制度深化改革为根本动力，按照“讲政治、强监管、促发展、保安全”的市场监管工作总思路，着眼于加强食品相关产品质量安全监督管理，着力构建科学、严格的监管体系，既充分考虑基层监管执法的既有经验，又注意与《食品安全法》《产品质量法》等法律法规的衔接，积极推进监管方式在法治轨道上深化改革，全面提升食品相关产品质量安全监管能力。记者：《办法》对食品相关产品的标签标识主要规定了什么内容？答：《办法》规定了生产者名称、地址、联系方式等标注内容，并要求清晰、真实、准确，不得欺骗、误导消费者。有助于消费者根据生产者的情况进行选择，出现问题可以方便消费者联系，方便监管者实施有效监管。比如，保质期可以反映食品相关产品的安全程度；材质、产品标准代号是反映安全性特性的全方位的安全要求；注意事项和警示信息有助于消费者掌握产品特性，真正保护消费者安全。法律法规或者食品安全标准规定标明的其他事项，是强制性要求，必须进行标明。通过强调食品相关产品标签标识的要求，可以有效保护消费者的知情权，指导消费者科学使用食品相关产品，避免因误用带来质量安全风险。记者：《办法》对生产全过程监督检查制度作出哪些主要规定？答：《办法》有针对性地补充完善质量安全控制措施，建立了涵盖生产、贮存、包装等关键环节食品相关产品生产全过程控制制度。要求生产者建立原辅料管理、生产关键点控制、出厂检验控制等管理制度以及控制措施，形成相应的记录。要求生产者实现食品相关产品质量安全追溯，保证从原辅料和添加剂采购到产品销售所有环节均可进行有效控制，并及时排查生产过程中存在安全风险隐患。市场监督管理部门实施监督检查过程中，针对生产全程控制各个环节发现的问题，依法依规进行处置，督促企业严格整改落实，保证食品相关产品生产安全。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为落实《医疗器械生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第53号）关于医疗器械生产企业车间或者生产线改造、生产品种报告等规定，现将有关事项通告如下：一、关于车间或者生产线改造事项报告根据《医疗器械生产监督管理办法》第十五条第二款之规定，省内医疗器械注册人、备案人、受托生产企业对车间或者生产线进行改造，导致生产条件发生变化，可能影响医疗器械安全、有效的，应当向原发证部门报告。属于许可事项变化的，应当按照规定办理相关许可变更手续；不属于许可事项变化的，应在完成主体改造后30个工作日内，通过“安徽省药品监管企业端”（https://ypjg.ahsyjj.cn:3510/qyd，下同）的“车间或者生产线改造”栏目，上传《车间或生产线改造事项报告表》（附件1），完成改造事项报告。二、关于生产品种报告根据《医疗器械生产监督管理办法》第四十二条之规定，省内医疗器械注册人、备案人、受托生产企业应于2022年10月31日前，通过“安徽省药品监管企业端”完成本企业生产品种信息报告。此后，新增生产品种、委托生产、受托生产信息应于30个工作日内通过上述途径分别上传《增加生产品种报告表》（附件2）、《委托生产报告表》（附件3）、《受托生产报告表》（附件4），完成生产品种信息报告。第二、三类医疗器械企业增加生产产品涉及生产条件变化，可能影响产品安全、有效的，应当在增加生产产品30个工作日前向省药品监督管理局所在地分局报告，分局应当在10个工作日内开展现场核查。属于许可事项变化的，应当按照规定办理相关许可变更。三、关于停产报告根据《医疗器械生产监督管理办法》第四十四条之规定，省内医疗器械注册人、备案人、受托生产企业自停产之日起30个工作日内，通过“安徽省药品监管企业端”的“停产报告”栏目上传《停止生产报告表》（附件5），完成停产报告。四、关于复产报告根据《医疗器械生产监督管理办法》第四十三条之规定，省内医疗器械注册人、备案人、受托生产企业连续停产一年以上且无同类产品在产的，重新生产时，应提前30个工作日通过“安徽省药品监管企业端”的“复产报告”栏目上传《恢复生产报告表》（附件6）；可能影响质量安全的，由省药品监督管理局所在地分局、所在地市场监督管理局根据需要依职责组织核查。五、关于年度自查报告根据《医疗器械生产监督管理办法》第四十五条之规定，省内医疗器械注册人、备案人、受托生产企业，应当按照国家药品监督管理局《关于发布医疗器械质量管理体系年度自查报告编写指南的通告》（2022年第13号）要求编写自查报告，于每年3月31日前通过“安徽省药品监管企业端”的“年度自查报告”栏目提交上年度自查报告。六、关于换发新版生产许可证（生产备案凭证）后产品标签和说明书的管理与使用对于换发新版《医疗器械生产许可证》《第一类医疗器械生产备案凭证》的企业，标识为“皖食药监械生产许”或“皖X食药监械生产备”的库存产品标签、说明书和包装材料，可以继续使用至2023年6月30日，但其内容必须符合相关政策法规和强制性标准要求。特此通告。附件：1、车间或生产线改造事项报告表2、增加生产品种报告表3、委托生产报告表4、受托生产报告表5、停止生产报告表6、恢复生产报告表安徽省药品监督管理局2022年10月8日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范云南省中药标准的制定、修订工作，加强对我省中药材标准、中药饮片炮制规范、中药配方颗粒标准的管理，根据《中华人民共和国药品管理法》及相关法律法规的规定，云南省药品监督管理局起草《云南省中药标准管理办法（试行）》（征求意见稿），现向社会公开征求意见。请于11月20日前将具体修改意见及依据，姓名、联系方式等信息反馈至我局。联系人：刘宝磊，联系电话：0871-68571806，电子信箱：304100229@qq.com。联系地址：云南省药品监督管理局，云南省昆明市五华区科发路616号，邮编：650106。附件：云南省中药标准管理办法（试行）（征求意见稿）.doc云南省药品监督管理局2022年10月9日附件云南省中药标准管理办法（试行）（征求意见稿）第一章总 则第一条 为规范云南省中药标准的制定、修订和发布实施工作，加强云南省中药标准的监督管理，推动云南省中医药产业高质量发展，根据《中华人民共和国药品管理法》及国家药品监督管理局（以下简称国家局）相关规定，制定本办法。第二条 云南省中药标准包括云南省药品监督管理局（以下简称省药监局）颁布的中药材标准、中药饮片炮制规范等。第三条 根据标准执行情况及监督管理的要求，省药监局负责制定云南省中药标准工作规划，并向社会公开发布。第四条 标准研究单位要坚持以临床价值为导向，针对基原、产地、种植养殖过程、采收和产地加工、炮制、包装贮藏及质量标准制定等中药的关键环节和关键质控点，制定云南省中药标准，确保中药产品的安全和质量稳定，以满足临床用药安全、有效和质量可控的需要。第五条 云南省鼓励和支持企业、社会第三方在中药标准研究和提高方面加大信息、技术、人才和经费等投入，并对云南省中药标准进行科学研究，提出合理的制定、修订意见和建议。第六条 省药监局负责云南省中药标准管理工作，承担云南省中药标准审批、备案等工作。云南省食品药品监督检验研究院（以下简称省药检院）承担云南省中药标准的复核及标准起草指导工作。云南省药品和医疗器械审评中心（以下简称省审评中心）承担云南省中药标准的技术审评工作。云南省食品药品审核查验中心（以下简称省核查中心）负责云南省中药标准的现场核查工作。第二章制定、修订与发布实施第七条 云南省中药标准的制定、修订，应当按照申请、标准复核、技术审评、审核、公开征求意见、与国家局沟通、审批、发布、备案等环节进行。第八条 云南省内合法登记并能承担相应法律责任的机构均可自行组织进行云南省中药标准草案的制定、修订工作。起草单位可根据行业需求、标准执行情况向省药监局提出需要制定、修订标准的建议或申请，内容包括要解决的重要问题、立项的背景和理由、现有药品质量控制安全风险监测和评估依据等内容。第九条 云南省中药标准禁止收载以下品种：（一）《关于加强地方药材标准管理有关事宜的通知》（食药监办药化管〔2015〕9号）规定的禁止收载入地方药材标准的情形。（二）国家标准（中国药典、部颁或局颁标准、进口药材标准）收录的品种。（三）其他不适宜收载入云南省中药标准的品种。第十条 起草单位应当按照国家局发布的《省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则》和省药监局发布的《云南省中药材（民族药材）质量标准研究技术指导原则(试行)》《云南省中药饮片炮制规范研究技术指导原则(试行)》的要求研究，制定、修订云南省中药标准，并向省药监局提出申请，同时提交标准草案，起草说明，并附相关研究资料。第十一条 省药监局对提交的资料进行形式审查，符合要求的，于2日内转省药检院进行标准复核。省药检院按程序于60日内完成标准复核工作，并将标准复核意见反馈至省药监局。第十二条 中药标准复核工作完成后，由标准起草单位按照复核意见对标准进行修改完善、整理有关技术资料，形成完整申报材料报省药监局。省药监局于2日内将申报资料转省审评中心进行技术审评。第十三条 省审评中心于100日内组织标准起草单位、复核单位和标准审定专家召开专家会，必要时可与起草单位沟通交流，补充研究资料；必要时可委托省核查中心组织对研究过程真实性进行现场核查（其中至少选派一名技术审评人员参与现场核查），并由省核查中心于30日内组织开展现场核查并形成现场检查报告后报省审评中心。补充研究资料、现场核查工作不计入审评时限。省审评中心结合专家会意见、补充研究资料（如有）、现场检查报告（如有）对标准进行审评，出具审评意见报省药监局。第十四条 省药监局根据省审评中心的技术审评意见进行综合审核，审核通过的按程序在省药监局网站进行公开征求意见30日。对公示的中药标准有异议的，省药监局将组织标准起草单位、复核单位、异议单位和审评单位相关专家讨论，完善标准，形成拟颁布云南省中药标准。第十五条 省药监局就拟颁布的云南省中药标准与国家局药品注册管理司进行备案前沟通。通过备案前沟通的，省药监局按程序进行审批，并发布公告。第十六条 省药监局自发布云南省中药标准起30日内向国家局正式提交备案材料。备案材料包括发布公告、文本及起草说明等。第十七条 新修订的云南省中药标准颁布后，除特殊情况外，给予6个月的标准执行过渡期。在标准执行过渡期内，药品生产企业或医疗机构可根据质量控制风险提前执行新标准。药品生产企业、经营企业或医疗机构在标准执行过渡期内，执行原标准的，按照原标准进行检验；执行新标准的，按照新标准进行检验。第三章复审与废止第十八条 省药监局按照云南省中药标准工作规划、执行期间行业反馈情况以及监督管理中发现的问题，适时组织对已颁布的云南省中药标准进行复审。第十九条 省药监局组织相关专家对云南省中药标准的适用性进行评估后，提出复审意见，并按下列情况分别处理：（一）对于不需要修订的标准，提出继续有效的意见。（二）对质量控制方法落后、技术存在缺陷或不能满足药品监管需求的标准，提出需要修订的意见，并及时修订。（三）对因安全性等问题被国家局停止使用的中药材、中药饮片，其相应云南省中药标准同时废止。第二十条 省药监局将云南省中药标准复审意见汇总后向社会公开征求意见30日。根据公示反馈意见，拟定复审报告，并将复审结果予以发布。第二十一条 云南省中药标准在收载入国家药品标准并颁布实施后，该中药标准自行废止。新修订的云南省中药标准自颁布实施之日起，原标准自行废止。新修订的《云南省中药材标准》《云南省中药饮片炮制规范》未收载的历版《云南省中药材标准》《云南省中药饮片炮制规范》品种，除因安全性、有效性等问题被废止标准的品种外，在新标准实施前，仍按原《云南省中药材标准》《云南省中药饮片炮制规范》收载的标准执行。第四章附 则第二十二条 省药监局颁布的云南省中药标准作为我省药品的生产、经营、使用、检验及监督管理等活动的法定技术标准。第二十三条 跨省中药标准的生产、销售以及云南省中药配方颗粒标准的制定要求，按照国家局及省药监局相关要求执行。第二十四条 云南省藏药、傣药、彝药或其他民族药的中药标准制定工作参照该办法执行。第二十五条 云南省中药材标准编号组成：YCBZ-4位年份-4位流水号；云南省中药饮片炮制规范标准编号组成：YPBZ-4位年份-4位流水号。第二十六条 本办法规定的日以工作日计算。第二十七条 本办法自发布之日起施行，后续国家局发布实施新的政策文件，从其规定。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为规范产品技术审评，指导申请人进行强脉冲光设备注册申报，我中心对原《强脉冲光治疗设备注册审查指导原则》进行了修订，并形成了《强脉冲光治疗设备注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》。现向社会公开征求意见，请将意见或建议以电子邮件的形式于2022年10月30日前反馈我中心。邮件主题及文件名称请以“《强脉冲光治疗设备注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》意见反馈+反馈人员/单位名称”格式命名。联系人：申高电话：010-86452631电子邮箱：shengao@cmde.org.cn附件：1.强脉冲光治疗设备注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）2.反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年10月8日强脉冲光治疗设备注册审查指导原则（2022年修订版征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人规范强脉冲光治疗设备研制过程、准备及撰写医疗器械注册申报资料，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对强脉冲光治疗设备的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和技术审评人员使用的指导文件，不涉及审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于以氙灯作为光源，输出波长范围通常在400nm～1200nm的非相干性的高强度脉冲光设备。该类设备通过在导光晶体上镀膜或插入滤光片的方式获得所需的光谱输出，按照YY9706.257中规定分类规则，类别应高于豁免类。光源光谱范围相似的其他宽光谱非相干脉冲光设备，亦可参考本指导原则。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称产品名称为“强脉冲光治疗机（仪）”。2.分类编码和管理类别2.1常规强脉冲光产品按第二类医疗器械管理，分类编码为09-03-04。2.2根据《国家药品监督管理局办公室关于强脉冲光脱毛类产品分类界定的通知》，便携手持式强脉冲光脱毛类产品，可由个人按照说明书自行使用，按第二类医疗器械管理，分类编码为09-03-04。2.3根据《2019年第一批医疗器械产品分类界定结果汇总》，强脉冲光治疗设备用于“提高睑板腺的功能，用于辅助治疗并改善干眼症状”时，按第三类医疗器械管理，分类编码为16-05。若产品主要以皮肤的应用为主，同时具有干眼的应用，则按第三类医疗器械管理，分类编码为09-03-04。3.注册单元划分注册单元划分原则上以技术结构、性能指标和预期用途为划分依据。治疗头为可插拔滤光片的设备与治疗头为固定波长范围的设备应划分为不同注册单元。不同波长范围的设备应划分为不同注册单元，例如，波长为400nm～1200nm的设备与波长为500nm～950nm的设备应为不同注册单元。台式设备（通常在医疗机构使用）与手持式设备（通常在家庭环境使用）应划分为不同注册单元。4.上市证明文件（进口产品）进口产品应证明治疗头或滤光片已在境外上市。例如在EC符合性声明、CFG等批件中体现治疗头或者滤光片的具体信息。（二）综述资料1.概述强脉冲光治疗设备，进口产品常用英文名称为IntensePulsed Light，简称IPL。申请人应结合产品的适用范围、预期使用场景等确定产品的管理类别和分类编码。如适用，还应描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节，如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。2.产品描述申请人应描述产品的工作原理、作用机理、结构及组成、主要功能及其组成部件（如导光晶体、滤光片、触发开关等）的功能、产品图示，以及区别于其他同类产品的特征等内容。含有多个组成部分的，应说明其连接或组装关系。每个型号均应提供外观图。2.1工作原理强脉冲光（IPL）是一种非激光的光源,它是由单个或多脉冲序列组成的非相干光，具有频谱范围宽、能量密度高的特点。可利用滤光片或采用镀膜的方式滤除不期望出射的光谱。申请人应说明设备的光源种类、形成光脉冲的原理，以及滤除光谱采用的方法。例如，强脉冲光设备的光源是氙灯，其基本工作原理是触发器对氙气施加高电压触发氙气电离，通过储能电容在相对较长时间的充电后，在极短的时间内放电，引起灯管内氙气雪崩式电离，氙气以高强度光辐射的形式将所充电能转化并释放，这个放电过程即是一个光脉冲。采用导光晶体上镀膜的方法滤除光谱，560治疗头导光晶体上所镀膜层可滤除短于560nm的波段，保留波长范围在560nm～1200nm之间的光谱。2.2作用机理强脉冲光用于皮肤治疗的理论基础主要是选择性光热作用原理。由于IPL是宽光谱，因而可覆盖多种靶色基，如黑色素、氧合血红蛋白、水等，临床用途广泛。强脉冲光用于治疗睑板腺功能障碍相关性干眼，主要是基于光热作用及减少眼表炎性介质。申请人应根据申报的适应证详述每个适应证对应的作用机理。作用机理的描述可参考附录1。2.3结构及组成强脉冲光治疗设备通常由主机、治疗头（或治疗头及滤光片）和脚踏开关（若有）、防护镜（若有）组成。其中主机通常含有电源装置、控制装置、冷却装置。治疗头含有反射聚光器件、氙灯光源、导光晶体、皮肤制冷装置。有些产品还含有能量校准装置。申请人应提供产品结构组成的图片，例如，每个型号均应有外观图、治疗头的外观图及内部示意图、滤光片的实物图。对于多种型号规格的产品应列表说明各型号之间的异同。如果设备含有多个治疗头，应明确治疗头的名称或者型号。如果是插拔滤光片的，则应明确滤光片的规格型号。结构组成及功能描述可参考以下内容：（1）电源装置用于为主机和治疗头提供设备运行所必需的电能。申请人应提供电源装置的总体电路框图及各单元模块的电路框图，简述各模块的主要功能及相互关系，说明光源充放电过程。（2）控制装置用于控制和调节光能量的输出强度、脉冲宽度和治疗时间等参数。申请人应详细说明脉冲光的输出及调控的原理：包括光输出波形调控、脉冲宽度、脉冲个数调控及能量调节的方式。提供显示器的类型，例如，是否为触屏。（3）冷却装置用于对氙灯光源进行冷却。申请人应说明冷却的方式，详述制冷的原理、制冷效果对输出光的影响并提供冷却装置的结构图。若为水冷方式，还应说明对光源的绝缘方式及方法。（4）反射聚光器件反射光源发出的光，使其向导光晶体汇聚。申请人应提供图示详述反射聚光器件的结构、形状及材质，说明聚光的原理及效率。（5）光源通常为氙灯，为光能的来源。申请人应说明光源的关键性能指标，如光谱范围、发光次数、最大照度(输出光能量)，并提供光谱图。（6）导光晶体传导光源能量并使之均匀照射至治疗部位。申请人应说明导光晶体的材质、尺寸。若在导光晶体上镀膜，还应说明所镀膜层与终端输出光谱之间的关系。若采用插拔滤光片的方式滤光，还应说明滤光片与终端输出光谱之间的关系。（7）皮肤制冷装置对接触患者皮肤的部件进行冷却。申请人应说明皮肤制冷的方式（例如，风冷或接触式制冷）、方法（采用半导体制冷器对导光晶体制冷或其他），温度控制范围。精确控温、调温功能（若有）实现的原理框图及主要电子元器件的信息。图1 可插拔滤光片治疗头示意图图2 固定输出波段治疗头内部示意图（8）防护眼镜及眼罩对操作者和患者进行有效的防护。申请人应提供防护眼镜及眼罩的相关技术参数。（9）能量校准装置（若有）对输出的光脉冲能量进行校准。若产品具有能量校准功能，申请人应提供能量校准的原理框图及计量器件的精度。（10）皮肤检测装置（若有）皮肤检测装置用于检测治疗头是否与人体皮肤接触良好。如果产品具有皮肤检测装置，那么应说明其结构及用途、工作原理、以及传感器的位置分布。2.4产品的种类治疗头的滤光方式可分为：短波截止方式和带通滤光方式。短波截止是指仅对短波方向的波长进行截止，长波通过。带通滤光是指对短波及长波方向的波长均进行截止，中间波段通过。根据外观结构可分为台式设备和手持式设备。图3中每个治疗头输出光的波长范围是固定的。图4中的治疗头可插入不同滤光片。图5是手持式的设备。图3多个治疗头强脉冲光治疗设备图4可插拔滤光片强脉冲光治疗设备图5 手持式强脉冲光脱毛仪2.5研发历程、与同类和/或前代产品的参考和比较综述同类产品的现状及发展趋势，描述本次申报产品与已上市同类产品的创新点、相似点和不同点，建议以列表的方式表述，比较的项目应至少包括产品名称、型号规格、工作原理、作用机理、治疗头滤光方式、终端输出脉冲光波长范围、脉冲能量及能量密度、脉冲宽度、关键组件、预期用途等。包括申请人已经上市同类产品或其他企业已经上市的同类产品。3.适用范围和禁忌证3.1适用范围强脉冲光治疗设备通常可用于治疗皮肤浅表色素增加性病变、浅表性皮肤血管性病变，减少人体多余毛发，减轻皱纹。另外, 波长范围在560nm~1200nm或590nm~1200nm的治疗头还可用于治疗睑板腺功能障碍相关性干眼。3.2 预期使用环境应明确产品的预期使用场景和操作人员。强脉冲光治疗设备通常在医疗机构使用。较低功率密度的手持式脱毛产品，也可用于家庭环境。预期在医疗机构使用的应由专业医务人员使用，预期在家庭环境使用的可由用户在医生指导后自行使用。对于在家庭环境下使用的产品，需要根据产品的结构特征、使用时长、周边环境、非使用人员等因素考虑在该环境下使用的风险，开展可用性相关研究。结合可预见的误操作、非常规使用、超范围使用等情形考虑产品的使用风险，设计必要的安全性机制（如：使用时长限制、接触质量监测等功能）。3.3禁忌证应说明产品不适宜应用的某些疾病、情况或特定的人群。例如：炎症性皮肤状况；开放性撕裂伤或擦伤；病毒、真菌或细菌性皮肤疾病；皮肤癌或癌前病变；治疗前3-4 周过度暴晒或人工晒黑。干眼的应用，其禁忌证还包括：佩戴角膜接触镜时不可操作；眼部有急性感染、过敏、外伤者；治疗区域眼周皮肤存在癌前病变、皮肤癌、皮肤光敏感者；患有眼周及眼部疱疹性疾病者；近期头颈部放疗史或计划在强脉冲光治疗后8周内进行放疗者不可接受强脉冲光治疗。（一）非临床资料1.产品风险管理资料强脉冲光治疗设备主要的风险包括能量危害、生物学危害、环境危害、与使用有关的危害、功能失效及老化有关的危害等，可参考YY/T0316的条款对每种可能涉及的危害识别评估，形成风险分析管理报告。风险要素及其示例见附录2。由于强脉冲光治疗设备的工作原理、功能和结构的差异，本章给出的风险要素及其示例是常见的而不是全部的。所述部分只是风险管理过程的组成部分，不是风险管理的全部。制造商应按照YY/T0316中规定的过程和方法，在产品整个生命周期内建立、形成文件并保持一个持续的过程，用以判定与医疗器械有关的危害、估计和评价相关的风险、控制这些风险并监视上述控制的有效性，以充分保证产品的安全和有效。2.医疗器械安全和性能基本原则清单应根据产品特征提交医疗器械安全和性能基本原则清单。3.产品技术要求及检验报告3.1产品技术要求强脉冲光设备应符合YY 9706.257《医用电气设备第2-57部分：治疗、诊断、监测和整形/医疗美容使用的非激光光源设备的基本安全和基本性能的专用要求》标准的要求。申请人可根据产品自身的技术特点在技术要求中引用相关标准的要求。本指导原则列出了强脉冲光产品可能涉及的主要性能参数，包括但不限于以下内容：（1）输出光波长范围明确各治疗头或滤光片的短波及长波的截止波长。（2）脉冲参数脉冲输出方式：单脉冲、重复脉冲、单脉冲串、重复脉冲串。单脉冲：脉冲宽度、脉冲功率和脉冲能量。重复脉冲：脉冲宽度、脉冲重复频率或脉冲间隔、脉冲功率和脉冲能量。单脉冲串：脉冲串宽度、子脉冲宽度、子脉冲间隔或子脉冲个数、脉冲串能量、子脉冲能量和功率。重复脉冲串：脉冲串宽度、脉冲串重复频率或脉冲串间隔、子脉冲宽度、子脉冲间隔或子脉冲个数、脉冲串能量、子脉冲能量和功率。（都是峰值功率）在技术要求附录中给出各脉冲输出方式的波形示意图及其中任意单个脉冲的实测图。（3）治疗面的能量密度（4）治疗面光斑尺寸（5）最大能量及所对应的脉冲宽度（或脉冲串、子脉冲宽度）（6）终端能量输出的均匀性（7）能量输出稳定性及复现性（8）明确皮肤制冷温度的范围（9）工作数据的准确性应给出在治疗面上测得的实际输出值与设定值的偏差，该数值建议不大于±20%。（10）出光控制方式若含有脚踏开关，原则上脚踏开关应与主机一同申报，应符合YY/T 1057《医用脚踏开关通用技术条件》的要求。（10）需配备防护镜和眼罩，其要求可参考相关标准制定。（11）冷却装置的要求，应明确治疗仪冷却的方式，及对光源进行冷却的要求。（12）其他要求若产品含有其他功能、组件或新的特性，如肤色识别装置、皮肤检测装置等，还应根据产品实际情况增加相应要求。配合皮肤检测装置使用的，至少应考虑杂散光辐射要求。（13）安全要求：医用电气设备应符合GB9706.1、YY 0505或YY9706.102、YY9706.257、YY 9706.111（若适用）的要求。GB 9706.283尚未发布实施，待其发布实施后家庭环境使用的产品还应符合其要求。（14）试验条件试验条件应列在试验方法的第一条。建议至少包含以下内容：环境条件（包括环境温度、相对湿度、大气压力）。电源电压（或电源电压适用范围）和频率。3.2产品检验报告电磁兼容检测需注意以下问题：（1）预期家用的产品应为B类。（2）基本性能和基本安全制造商应在随机文件中说明治疗仪的基本性能和基本安全，建议包含但不限于以下内容：①终端输出能量（能量密度）误差不超过±20%。静电和浪涌测试期间，如果设备检测到干扰并转到安全状态（例如：关闭输出或切换到安全模式），则是被允许的。②无非预期的输出。主要从安全角度考虑，例如：不能有设置模式的改变或待机下有能量输出的现象发生，家用强脉冲光的皮肤检测装置不能失效等。（3）电磁兼容性试验要求提供测试模式选择依据，基本性能选择依据，检品典型性的选择依据。治疗头按其结构酌情分析；设备只含有一个治疗头但配有不同的滤光片，若滤光片为非电磁敏感元器件，则可选择一个代表性的滤光片进行试验。同一注册单元中注册检验典型产品的确定原则：（1）典型产品应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品。（2）考虑功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品。（3）应选择涵盖安全指标、性能指标和功能最多的产品作为典型产品。注册单元内各种产品的主要安全指标、性能指标或功能不能被某一产品全部涵盖时，则应选择多个型号作为典型产品。例如，应选择治疗头个数最多的设备作为典型产品。若一个型号所含的治疗头个数无法涵盖注册单元内所有治疗头类型时，可选择多个型号作为典型产品，相同的治疗头无需重复检测。4.研究资料4.1物理和化学性能研究应结合产品的作用机理详述性能指标（如能量、脉宽、重复频率等）确定的依据，并提供强脉冲光输出各模式（脉冲、脉冲串等）的波形图。详述产品调节能量的方式，是调节脉宽还是提高功率。提供光源的输出光谱图。指标的确定依据应明确、具体，并应描述其所考虑的实际临床应用出发点，以及相关指标和临床使用的关联性。还应考虑设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。4.2电气系统安全性研究应提供电气安全性及电磁兼容性的研究资料。目前与强脉冲光治疗设备相关的常用标准见附录3。附录3中标准包括了研究资料中经常涉及到的标准,申请人还可根据产品自身特点引用其他相关的标准（国际标准、行业标准等）。GB 9706.283《医用电气设备第2-83部分：家用光治疗设备的基本安全和基本性能专用要求》尚未发布，待其发布后，家庭环境使用的产品还应符合该标准的要求。若适用的强制性标准中有不适用的条款，还应说明不适用理由。4.3联合使用如申报产品预期与其他医疗器械、药品、非医疗器械产品联合使用实现同一预期用途，应当提供证明联合使用安全有效的研究资料，包括互联基本信息（连接类型、接口、协议、最低性能）、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。例如，与肤色识别装置配合使用的，应提供肤色识别装置准确性研究资料，并给出肤色等级数与相应输出能量(能量密度)范围的对应关系。需联合耦合剂使用的，应当提供相容性研究资料，证明耦合剂与治疗仪联合使用的性能符合其适应证和预期用途。4.4量效关系和能量安全申请人应当提供量效关系和热损伤研究资料，证明治疗参数设置的安全性、有效性、合理性，以及除预期靶组织外，能量不会对正常组织造成不可接受的伤害的研究资料。可为模型试验、台架试验、离体或在体的动物试验、临床文献等一项或多项研究所获得数据的分析和总结。由于该类设备通常有多个输出光谱，多种临床用途，应分析设备在各种工作模式（单脉冲、重复脉冲）、不同光谱范围下对临床使用（应包括各种适应证或各种类型的组织）产生的影响，并提交研究报告。量效关系研究是用于说明设备不同输出模式下，能量与临床应用效果间的相互印证关系，该部分资料也可作为性能参数确定依据以及适应证的支持性资料。该部分研究资料重点关注最大剂量的安全性。家庭环境使用的产品还应说明产生临床效果的最低输出剂量。热损伤研究侧重不同输出模式下对正常组织的损伤，可提供热扩散研究。含有皮肤制冷装置的，应分析其对热扩散的影响。例如分析温度随时间、空间的变化（温度梯度研究），和/或提供组织病理学检查数据。光辐射安全研究，可参考国家标准、国际标准、文献资料等提交。强脉冲光设备应符合YY9706.257要求，并明确其类别。家庭环境使用产品还建议参考IEC60601-2-83提供光辐射防护相应的研究资料，该标准已等同转化为GB9706.283。并注意，家庭环境使用产品的能量应有所限定，类别不高于IEC60601-2-83规定的风险2类(中风险类)。并建议结合不良事件或同类产品临床文献数据对可能产生的非预期的生物刺激效应进行研究。4.5软件研究参照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》提交相关软件资料。强脉冲光设备软件通常为软件组件，软件安全性级别通常为中等。4.6网络安全强脉冲光设备通常不具有网络连接功能，但可能具有用户访问界面，或含有设备数据或患者治疗参数的导出功能，如适用，可参考《医疗器械网络安全注册审查指导原则》提供网络安全相关研究资料。4.7生物学特性研究强脉冲光在临床使用中通常会在患者的皮肤上涂上一层耦合剂，但治疗头仍存在接触患者的可能性，因而需对接触患者的部件进行生物学评价。生物相容性评价资料应明确接触部件名称、患者接触类型、患者接触时间、患者接触材料名称。应对成品中与患者直接接触或间接接触的材料进行生物学评价。按照GB/T 16886.1标准要求，至少考虑以下方面的要求：细胞毒性、致敏性、皮肤刺激。4.8清洗、消毒研究强脉冲光设备通常作用于完整皮肤，无需灭菌。但在使用过程中，存在耦合剂或沉积物残留于瑕疵和缝隙中的可能，需要进行清洁或低水平消毒。由于强脉冲光设备的疗效与出射光谱密切相关，瞬时高能输出还存在易燃风险，因而在选择清洁剂或消毒剂时建议考虑清洁/消毒剂残留不会影响出射光谱的范围、不会增加易燃风险等因素，需说明推荐使用的清洁剂或消毒剂的确定依据及并提供有效性验证资料。采用低水平消毒的，应在说明书中注明提示“仅能用于完整皮肤，不能接触破损皮肤及粘膜”。家庭环境使用的产品若采用擦拭进行清洁，应明确仅限单人使用。4.9动物试验研究强脉冲光基础研究与临床应用已多年，一般不需要提供动物试验研究资料。但是，如果出现下列情况需要评估是否开展动物试验：（1）申报设备采用了新光源或新的光谱范围。例如，常规产品的光谱范围为500nm-1200nm的连续谱，而申报产品为非连续的光谱。（2）申报设备的能量或能量密度较以往有提升，现有资料不能说明最高能量或能量密度状态下申报功能使用的安全性。（3）新的作用机理或适应证。申请人应根据作用机理、适用范围及适应证等因素进行综合考量，结合已有的研究或证据，开展适当的风险分析评估后，决策是否需要开展动物试验。可参考《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则第一部分：决策原则》。性能评估，着重考虑对组织热损伤范围的影响，通常可选择台架试验或离体组织试验。当体外试验不能充分评估设备在临床应用中的安全有效性的风险时，需要开展体内动物试验。可参考《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》。5稳定性研究5.1 使用稳定性应当提供使用稳定性/可靠性研究资料，证明在规定的使用期限/使用次数内，在正常使用、维护和校准情况下，产品的性能功能满足使用要求。使用期限的资料可参考《有源医疗器械使用期限指导原则》。建议在老化/疲劳试验后对电气安全、关键性能功能进行验证，例如能量密度、光斑均匀性等。由于强脉冲光光源的曝光次数有限，还应提供光源曝光次数的验证资料。对于手持式设备，若采用可充电内部电源供电方式工作，还应提供电池使用寿命的验证资料。5.2 运输稳定性申请人应结合声称的运输存储条件开展包装和环境试验研究。着重考虑包装运输对光源的影响。可参考相关标准进行论述，例如环境试验可参考标准GB/T14710，试验后需对关键性能进行验证，例如能量密度、光斑均匀性等。（二）临床评价资料强脉冲光设备不属于《免于进行临床评价目录》中的产品，应开展临床评价。（三）产品说明书和标签样稿产品说明书和标签应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和GB9706.1、YY0505-2012/YY 9706.102-2021、YY9706.257、YY9706.111（若适用）中关于说明书和标签的相关要求。家庭环境使用的产品还建议参考IEC60601-2-83中的相关内容。说明书中应明确适应证，且适应证应与临床评价资料结果相符；必须告知用户的信息和注意事项应准确、完整，外部标识应符合相关的要求。强脉冲光治疗设备说明书应包含以下说明：（1）所有治疗头的能量密度。注：这项信息应以表格或图表的形式提供，任何一种形式都必须提供充分的信息以便能够对光辐射危害进行定量评估。（2）给出不同适应证的推荐治疗参数。（3）对能量进行校准的周期或频次（若适用）。（4）应有警告，例如：“如果存在易燃的材料、溶液或气体，或在富氧环境中使用强光源设备，有发生火灾的危险”。有些材料如深色衣服或棉毛物，在氧气充足的环境下，可能会被强脉冲光设备正常使用时所产生的高温点燃。“用于清洗和消毒的溶剂和可燃溶液应该在使用强脉冲光设备前使其挥发”。（5）如果设备需要在低温环境下贮存和运输，是否需要排空冷却水的说明。（6）产品有效期以及治疗头的曝光次数。对于在家庭环境使用的手持式设备，说明书中相关信息和说明应易于理解和使用，建议多采用图示方式予以说明。注意事项还应包含以下内容：（1）明确给出判断设备是否正常的验证方法（包括使用过程和放置状态），对不能正常运行或出现故障时发出的警告作出说明。（2）明确使用前的必要准备工作（如：皮肤清洁、处理等），明确使用时需配合的其他物品。（3）明确应将产品置于儿童无法触及的位置。应避免在水源附近或浴室内使用和放置。（4）明确应使用指定的充电装置为设备充电，使用前应检查电池状态是否正常（充电设备应考虑）。（5）说明不适宜使用该产品的人群（如过敏体质、敏感性肌肤等）和不适宜使用的部位（破溃、创伤、炎症等）。提示误用于不适宜使用的部位时，建议采取的处理方法。有皮肤相关疾病的患者应首先咨询专业医生后确定是否可使用该产品。（6）如果使用后出现异常或不适，应立刻停止使用并就医治疗。（7）给出完整的设备操作方法和操作流程，以及在预期环境下使用的常见风险和相关注意事项。（8）还应说明各指示挡位对应的能量密度值；若治疗仪配置肤色识别装置，应说明各肤色等级适用的能量密度范围；若治疗仪采用内部电源供电，应在说明书中给出最低工作电压。三、参考文献[1]《医疗器械监督管理条例》[Z].[2]《医疗器械注册与备案管理办法》[Z].[3]《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》[Z].[4]《医疗器械注册自检管理规定》[Z].[5]《医疗器械说明书和标签管理规定》[Z].[6]《医疗器械通用名称命名规则》[Z].[7]《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》[Z].[8]《国家药监局关于发布医疗器械安全和性能基本原则的通告》[Z].[9]《国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》[Z].[10]《国家药监局器审中心关于发布医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）的通告》[Z].[11]《国家药监局器审中心关于发布医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）的通告》[Z].[12]《关于发布有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则的通告》[Z].[13]《国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告》[Z].[14]强脉冲光临床应用专家共识（2017）,中国医师协会皮肤科医师分会皮肤激光与理疗亚专业委员会.中华皮肤科杂志.2017,50(10):[15]强脉冲光治疗睑板腺功能障碍及其相关干眼专家共识（2022）,干眼强脉冲光临床应用专家共识专家组.中华实验眼科杂志.2022,40(2):97-102.[16]我国蠕形螨睑缘炎诊断和治疗专家共识（2018年）,亚洲干眼协会中国分会.中华眼科杂志.2018,54(7):491-495.附录1作用机理一、色素性增生性病变皮肤中黑色素作为靶组织对整个可见光区的光谱都有吸收，吸收率随光波波长的增加而逐渐减少。通常而言，在800nm以下，黑色素对光谱有较强吸收，而近红外光谱段对黑色素的吸收逐渐减少。所吸收的光能，根据脉宽的不同，组织效应特点会发生差异性变化。普通色素颗粒，其热弛豫时间通常在几十到几百纳秒，若作用光波的脉宽较窄，组织效应主要表现为光机械反应，即产生所谓的“微爆”，发生选择性光裂解效应；若脉宽较宽，但与热弛豫时间基本适配，则产生“选择性光热效应”；若脉宽明显长于色素颗粒的热弛豫时间，就会产生非选择性热效应，此时，色素连同周边组织同时会产生热凝固与坏死。能量掌控合适，三种效应都可产生色基的破坏、分解、清除，但对色基周边组织的损伤以及强脉冲光的使用条件是不同的。目前的IPL设备，多属于第三种情况。在治疗色素性病变时，黑色素可选择吸收IPL光谱，产生选择性光吸收，但由于IPL的脉冲宽度通常较宽，根据色素颗粒的大小，以及脉宽与颗粒热弛豫时间的关系，多产生非选择性热凝固。凝固组织被吞噬细胞排除体外。二、血管增生性病变血管壁的主要结构是上皮与蛋白，呈白色，对光吸收较少。但其内流动的血液，即血红蛋白具有颜色。血红蛋白在480nm有最大吸收峰，在540nm和577nm有两个次高峰，在940nm附近还存在一更低的吸收峰。特定波段的IPL，可以被血红蛋白强吸收。当光波脉宽与治疗血管的热弛豫时间适配时，就会通过能量转化、聚集，产生温升，并使热能主要集中在血管内及其邻近组织。当温度升高达到一定程度，就可造成毛细血管内皮与管壁蛋白收缩、变性、凝固甚至坏死，毛细血管腔闭锁，并逐渐被纤维组织替代，最终实现治疗病变血管的目的。三、毛增多症和多毛症毛发具有生长周期，可粗略分为潜伏期、生长期与衰退期，生长期毛发具有毛囊、毛干等完整结构。黄种人毛囊含有色素，多呈黑色。而潜伏期与衰退期毛发多不具有毛囊结构。去除多余毛发，就是利用了这一毛发解剖结构的特点，采用具有一定穿透深度，能够在黑色素具有良好吸收能力的波长的强脉冲光，使经过光辐照的毛球、毛干大量吸收光能量，经能量转化产生热量，并通过毛发内蛋白传导到毛球末端，使整个毛发受热，热传导至毛囊，使其蛋白与细胞产生凝固性坏死，最终因生长细胞的坏死，造成整个毛发的脱落。IPL照射毛发临床多采用577nm，590nm滤光片的治疗头进行治疗。四、睑板腺功能障碍相关性干眼眼部、全身因素、药物、环境、饮食等多重因素均可导致睑板腺终末导管阻塞和（或）睑酯分泌异常，从而引起泪膜稳定性下降和眼表炎性反应、眼部刺激症状和损伤，并导致干眼恶性循环。IPL通过选择性光热作用封闭睑缘异常扩张的毛细血管，可减少炎性介质的分泌。热效应可以融解睑板腺睑脂、疏通睑板腺导管，恢复并改善睑脂排出能力；可减少蠕形螨，阻止炎症的级联反应，减少眼睑皮肤痤疮丙酸杆菌等微生物负荷等。同时，IPL还可上调抗炎因子在局部组织的表达、下调促炎因子在组织的表达，抑制基质金属蛋白酶的活化，促进睑缘微环境的平衡。从而达到治疗睑板腺功能障碍相关性干眼的目的。附录2强脉冲光治疗设备产品风险要素及示例表1部分危害、可预见的事件序列、危害处境和可发生的损害之间的关系危害可预见的事件序列危害处境损害电磁能（电磁干扰）使用环境内其他设备对强脉冲光治疗设备电磁干扰导致电气设备非控制启动或输出参数（如脉冲光强度、治疗时间）非预期增加。（1）设备输出强度意外增加。（2）治疗时间意外增加。灼伤患者电能出厂产品质量控制不严。（1）应用部分漏电流超过标准要求。（2）绝缘失效。使用者电击损伤、死亡电气间隙、爬电距离不够，运输碰撞使得机器金属部件带电。操作时碰触到带电金属部件。电击操作者、患者断电后网电源回路有过高的剩余电压。断电瞬间拔下网电源插头时，操作者接触到插头。电击操作者冷却水温度过高对氙灯的冷却效果降低，致使氙灯破裂和冷却水泄露。泄露的冷却水带电或可能使机箱、操作手具等带电，操作者接触到这些部件。电击操作者、患者光能不正确的输出光谱中有过多的紫外线辐射。紫外线过多可导致皮肤损伤。皮肤眼睛本产品的光辐射是向各个角度的非相干自由辐射，不同于激光对眼睛的潜在危害。但近距离的直视出光窗口仍存在危害。可能对眼睛造成不适甚至损伤。损伤治疗室内或操作者、患者身上有反光物品(玻璃，镜子，项链等金属物）。操作时强光照射在反射物上，造成光反射及散射至非预期目标。灼伤皮肤及眼睛热能散热条件变差。长时间使用造成局部温升过高，引起组件着火。火灾长时间使用造成操作手具壳或出光口温度过高。烫伤皮肤底板开孔不当，设备内部着火的热源、火星掉到地板上。着火后引燃地上物品。火灾声能提示音异常、风扇、水泵等噪音超标。操作人员注意力不集中操作失误。造成患者或操作者不适。灼伤患者机械能机械装置松动。治疗头（手具）支撑失效跌落。患者机械损伤设备重心不稳。推动设备下坡或过槛时设备倾斜、翻倒。砸伤患者、操作者凸缘或机架的边缘和毛刺。操作者或患者行走中接触到这些部位；操作者移动设备时碰触到这些部位。损伤可触及的操作者、患者意外的踩踏；地板刹车锁定装置解锁。设备非预期性移动。操作者操作失误导致患者损伤功能的丧失或损坏（1）光源输出不稳定；（2）光路控制失效；（3）控制电路失效；（4）冷却装置故障；（5）皮肤检测装置失效。（1）过热危险；（2）设备输出强度意外增加。灼伤患者；损坏设备不完整的使用说明书（1）使用说明书未对部件/附件使用作出详细说明；（2）使用说明书未对部件/附件安装作出说明；（3）使用说明书未对清洁、消毒程序作出详细说明；（4）错误的附件安装说明；（5）未提供关于治疗人体不同部位的照射时间说明；（6）未提供对于其接受治疗部位热敏感性差的患者必须在医生指导下进行的警告；（7）操作说明书过于复杂。（1）设备不能正常工作；（2）错误的安装、操作；（3）治疗头没有消毒换下一位患者继续使用。损坏设备、使用者电击危险、伤害患者。可能造成交叉感染。不完整的标识（1）无眼睛防护标志；（2）无类别标志；（3）符号、层次、颜色的准确性不够。（1）无佩戴防护眼镜意识；（2）无安全使用意识；（3）信息的显示不明确导致误操作；（4）贴示位置不对有可能引起误操作。对患者或操作者的眼睛等部位造成伤害服务和维护规范不恰当对操作者的培训不充分，仪器校准由缺乏技术培训的人员进行。错误操作。损坏设备、使用者电击危险、伤害患者环境在环境温度低于冰点的治疗室内存放设备。水路冻裂，氙灯断裂，使用时设备漏水、带电。电击设备运输时，环境温度低于冰点。水路冻裂，安装和使用时设备漏水、带电。电击附录3参考标准列表标准号标准名适用性GB 9706.1《医用电气设备第1部分：安全通用要求》适用GB 9706.1《医用电气设备第1部分：基本安全和基本性能的通用要求》适用，按实施通知执行YY 0505《医用电气设备第1-2部分：安全通用要求并列标准：电磁兼容要求和试验》适用YY 9706.102《医用电气设备第1-2部分：基本安全和基本性能的通用要求并列标准：电磁兼容要求和试验》适用，按实施通知执行YY9706.257《医用电气设备第2-57部分：治疗、诊断、监测和整形/医疗美容使用的非激光光源设备的基本安全和基本性能的专用要求》适用，按实施通知执行YY 9706.111医用电气设备第1-11部分：基本安全和基本性能的通用要求并列标准：在家庭护理环境中使用的医用电气设备和医用电气系统的要求在家庭护理环境中使用的设备应适用。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局医疗器械注册技术指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织修订了《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》（附件1）、《一次性使用避光输液器产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）》（附件2），现向社会公开征求意见。如有意见或建议，请填写反馈意见表（附件3），并于2022年10月31日前将意见反馈至我中心。联系人及方式：1.一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）联系人：肖丽 朱俊泰电话：010-86452844 86452878电子邮箱：xiaoli@cmde.org.cn zhujt@cmde.org.cn2.一次性使用避光输液器产品注册审查指导原则（2022年修订版）（ 征求意见稿）联系人：杨宇希 朱俊泰电话：010-86452833 86452878电子邮箱：yangyx@cmde.org.cn zhujt@cmde.org.cn附件：1.一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2022年修订版）（征求意见稿）2.一次性使用避光输液器产品注册审查指导原则（2022年修订版）（ 征求意见稿）3.反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年10月8日一次性使用输注器具产品注册审查指导原则（2022年修订版）本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性输注器具产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对次性使用输注器具产品注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还可依据具体产品的特性确定其中的具体内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件, 但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行, 如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需要在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则适用于一次性使用输注器具产品。本文中的一次性使用输注器具通常是指临床治疗与诊断时一次性使用，用于将容器内的液体通过插入静脉的针头或导管输入患者血管的以及用于将液体注入人体和抽取人体体液的器具及其组件。二、注册审查要点注册申报资料应符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时还需符合以下要求：（一）监管信息1.管理类别本指导原则适用于《医疗器械分类目录》中一级产品类别为03-13、10-02、14-01、14-02等项下的部分产品，产品的管理类别为Ⅲ类或II类。其他相关产品也可参考采用本指导原则。2.注册单元划分申报产品注册单元划分需依据《医疗器械注册与备案管理办法》、《医疗器械注册单元划分指导原则》要求。着重考虑产品的工作原理、结构组成、主要组件的原材料、性能指标及适用范围等因素，如：（1）防针刺结构若工作原理不同需划分为不同注册单元。（2）输液器的主要组件“管路”的原材料不同或增塑剂不同需划分为不同注册单元。（3）重力输注与非重力输注等产品结构不同需划分为不同注册单元。3.申请表结构及组成需列明产品的结构组件以及原材料信息，同时还需写明药液过滤器过滤介质标称孔径，主要添加剂（如增塑剂等），特殊性能组件（如自毁装置、防针刺装置、止液装置、排气装置等），附件（如输液贴，输液贴应在初包装内），一次性使用，灭菌方式（采用射线灭菌的需明确射线类型）等。（二）综述资料1.概述需描述申报产品的通用名称及其确定依据。产品命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》要求，同时可参考《注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则》、国家标准、行业标准等。产品名称应使用中文，不得中英文混用。依据《医疗器械分类目录》需明确申报产品的管理类别，包括：所属分类子目录名称、一级产品类别、二级产品类别，管理类别，分类编码等；描述申报产品适用范围、交付状态、灭菌方式等信息；如适用，还需描述有关申报产品的背景信息概述或特别细节（如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等）。2.产品描述（1）器械及操作原理描述申报产品描述需全面、详细，至少应包括申报产品名称、预期用途、原材料、工作原理、结构组成（相应图示）、技术指标、特殊性能（如自毁、止液、排气、防针刺伤等）、规格型号划分的依据、预期使用目的、主要作用方式以及是否符合适用的强制性标准。（2）型号规格对于存在多种型号规格的申报产品，需明确各型号规格的区别。可采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、产品特征、技术参数和相关特殊性能等内容。（3）包装说明需说明所有申报产品的包装信息，以及其无菌屏障系统的信息和/或与产品直接接触的包装信息，同时说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。若申报产品适用的强制性标准对初包装有明确规定的，其产品初包装应符合强制性标准的相关要求。如GB 8368第10章规定了输液器采用环氧乙烷灭菌时，输液器初包装应采用一面具有透气功能的材料包装（如透析纸）。（4）研发历程阐述申报产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。（5）与同类和/或前代产品的参考和比较详细说明同类产品国内外研究及临床使用情况。比较说明申报产品与已上市器械（即同类产品和/或前代产品）的异同，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料（包括增塑剂）、生产工艺、灭菌方式、性能指标、作用方式、有效期以及适用范围等，建议以列表方式列出。如与参考的同类产品或前代产品存在差异，需结合差异及产品风险管理资料、安全有效清单要求，分析差异是否需要额外的特殊的安全性有效性评价。3.适用范围和禁忌证明确产品适用范围及禁忌证（如有）。明确预期使用环境、适用人群信息。说明该产品禁忌应用的疾病、部位等（如有）。明确目标用户及其操作或使用该产品应当具备的技能/知识/培训。说明与其组合使用实现预期用途的其他产品（如有）。（三）非临床资料1.产品风险管理资料产品风险管理资料是对产品的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料。需提供下列内容，并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。可参考YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》的要求，对产品生命周期全过程实施风险管理。风险分析：包括医疗器械适用范围和与安全性有关特征的识别、危害的识别、估计每个危害处境的风险。识别的风险包括但不限于以下内容：（1）原材料的生物学和化学危害如材料的生物不相容，材料变更等产生的风险。同时还应特别关注如：①化学方面的风险，如原材料的合成单体、着色剂、增塑剂、加工过程的添加剂、粘合剂等溶出或残留可能带来的安全性风险。②对输注药物的吸附而导致药物浓度不足对治疗的影响。（2）生产加工过程可能产生的危害包括生物学、化学、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、热原反应、断针、漏液、功能失效、标识不清等。（3）产品包装可能产生的危害如包装破损、标识不清等。（4）灭菌过程可能产生危害如灭菌方式对产品不适宜、产品未完全灭菌、灭菌过程产生的有害物质（如环氧乙烷）等。（5）产品不正确使用所产生的可能的危害如无针连接件每次使用前未正确消毒、带防针刺性能的产品未正确启动其防针刺装置等。风险评价：对于每个已识别的危害处境，评价和决定是否需要降低风险，若需要，描述如何进行相应风险控制。风险控制：描述为降低风险所执行风险控制的相关内容。描述每一不可接受的风险所采取的风险控制措施的方案及相关文档（如：设计图纸、工艺文件、管理规定等）清单。（许多标准阐述了产品的某些固有安全性、防护措施和安全性信息，对于那些采用了相关国家标准、行业标准中给出的方法的风险控制措施，可以认为相关的剩余风险是可接受的。）任何一个或多个剩余风险的可接受性评定；与产品受益相比，综合评价产品风险可接受。2.产品技术要求输注器具产品应符合适用的现行有效的强制性国家/行业标准要求，同时申请人还需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等相关规定要求，结合产品设计特征及临床应用来制订产品技术要求。对于强制性行业标准，若申报产品结构特征、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致，申请人应当提出不适用强制性标准的说明，并提供经验证的证明性资料。随着标准的起草修订工作，适用的强制性标准也需随之更新。（1）产品型号/规格及其划分说明明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需与其他注册申报资料中保持一致。申报产品型号、规格划分尽量采用国家标准、行业标准的表示方法，应能涵盖所有产品的组件、材料，对应关系明确，不用“系列”、“等”含糊用词。推荐采用图示和/或表格的方式。列明产品特殊性能装置（如有）的结构图，必要时还需列明剖面图。列明产品各组件的原材料信息，对直接或间接接触人体的组件原材料还需注明符合的标准或牌号。列明产品的灭菌方式和有效期。（2）性能指标注射器类产品性能指标至少包括但不限于以下性能：产品外观、刻度容量允差、刻度标尺、外套、活塞组件、锥头、性能（残留容量、器身密合性、滑动性能、外套与活塞组件的配合）等物理性能，酸碱度、可萃取金属含量、易氧化物、环氧乙烷残留量（如适用）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。注射针类产品性能至少包括但不限于以下性能：清洁、色标、正直、连接牢固度、畅通、针座、针座与护套配合、针尖、针管（润滑剂、清洁、尺寸）、刚性、韧性、耐腐蚀性等物理性能，酸碱度、重金属总含量（金属离子）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。输液器类产品至少包括但不限于以下性能：外观、尺寸、微粒污染、泄漏、拉伸强度、瓶塞穿刺器、进气器件、管路、药液过滤器、滴斗与滴管、流量调节器、输液流速、注射件的位置及泄漏（如有）、外圆锥接头、保护套等物理性能，还原物质（易氧化物）、金属离子、酸碱度滴定、蒸发残渣、浸提液紫外吸光度、环氧乙烷残留量等化学性能，无菌、内毒素等其他性能。输血器产品至少包括但不限于以下性能：微粒污染、泄漏、拉伸强度、输血插口穿刺器、管路、血液及血液成分过滤器、滴斗与滴管、流量调节器、血液及血液成分的流速、注射件的位置和泄漏（如有）、外圆锥接头、保护套、等物理性能，还原物质（易氧化物）、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、浸提液紫外吸光度、环氧乙烷残留量（如适用）等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。输液针类产品至少包括但不限于以下性能：色标、微粒污染、连接牢固度、泄漏、流量、针管长度、针尖、润滑剂、连接座、针柄、软管、保护套/保护帽等物理性能，还原物质、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度等化学性能，无菌、细菌内毒素等其他性能。其他输注类产品可在上述基本性能要求的基础上，结合产品自身特点以及其适用的标准（如有），补充制定相应的性能要求。对于具有其他特殊性能或特殊结构的产品，除上述性能外还需根据产品特点制定相应的性能要求，如用用于压力输注的耐压性能、自毁性能、防针刺性能、排气性能、止液性能、多层管路的贴合性能等。（3）检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自定检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时需提供方法学验证资料。3.产品检验报告说明被检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检测。注意典型型号/规格不等同于临床常用型号/规格。检验报告可提供注册申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。出具自检报告的，应符合《医疗器械注册自检管理规规定》的要求。4.研究资料根据申报产品的适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等，宜包含并多于技术要求相应条款，并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。从技术层面论述申报产品设计验证、技术特征、生物相容性研究、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行，部分项目研究可选择适当的对照品作为比较，验证方法和结果分析应具有科学性。研究内容至少应包含但不限于以下内容：（1）物理和化学性能研究提供产品技术要求中产品物理和化学性能指标的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。对产品具有的特殊性能还需提供相应的研究资料，如：——自毁性能对于设计为自毁性能的注射类产品，注册申请人应对其自毁性能予以验证。自毁性能的生效时间可以因设计而不同，主要有以下几种情况：①从注射开始时起，自毁特性自动生效并保持有效;②当输送过程中，自毁特性自动生效并保持有效;③当输送完预定的固定剂量时，自毁特性自动生效。在所有情况下，自毁特性一旦生效，注射器和针就不能被重复使用。——防针刺性能可参照《输注产品针刺伤防护装置要求与评价技术审查指导原则》，开展设计验证并提供研究资料。——排气性能需提供支持产品排气的设计验证报告及其原理的力学分析研究报告资料。建议模拟临床实际情况，考虑试验液的特性（如不同密度等）、流速、输液时间、输液器角度等因素，并在上述不同因素条件下，验证产品对不同直径和数量气泡的排气性能。排气装置如含排气膜还需研究其阻菌性能和泄漏性能。——止液性能提供止液性能的理论依据和设计验证资料。性能验证建议模拟临床使用条件，选取不同的试验液（如不同的浓度、不同密度等)，考虑止液高度（膜止液装置适用）、输液角度（浮体型止液装置适用）等因素，持续观察至产品宣称的止液时间，当止液装置上端液体排空至止液装置后，在不关闭流量调节器的情况下，液体能自行止流，并且止液装置下端导管内充满液体。不同止液原理的产品，需考虑止液原理进行设计验证。如药液过滤膜止液装置是通过膜的表面张力进行止液，建议考虑不同过滤膜（如孔径标称孔径不同）分别测定。——其他性能对于其他特殊性能的产品，需提供设计原理依据和支持性资料，并模拟临床实际情况提供其性能设计验证资料。（2）生物学特性研究终产品中预期与人体直接或间接接触的部分，均需要进行生物相容性评价。依据GB/T 16886．1《医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验》对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求，结合申报产品的实际情况，确定生物相容性评价项目，可根据GB/T 16886《医疗器械生物学评价》系列标准和/或GB/T 14233.2《医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物试验方法》进行相关评价。（3）灭菌研究明确申报产品灭菌方法的选择依据、灭菌工艺和无菌保证水平（应达到1×10－6），并提供灭菌确认报告。灭菌过程的选择应考虑以下因素：产品与灭菌过程间的适应性，包装材料与灭菌过程的适应性等。若灭菌使用的方法容易出现残留，如环氧乙烷灭菌，应当明确残留物信息及采取的处理方法，并提供研究资料。（4）其他研究资料①申请人需明确申报产品使用的原材料和生产加工过程中的化学物质，一般包括灭菌残留剂、工艺残留物（粘合剂）以及材料中的单体及添加剂（包括稳定剂、抗氧化剂、增塑剂、着色剂等）的相关信息。常见的如聚氯乙烯材料添加的增塑剂DEHP、TOTM；聚氨酯材料使用的单体MDI/TDI，热塑性弹性体（TPE）的苯乙烯单体、镍元素等，生产过程中使用的粘合剂环己酮等，会在临床使用中迁移进入人体，这些物质具有潜在毒性，应限量使用。为保证产品使用的安全性，可采用标准方法（附件1）或经过方法学验证的试验方法，检测产品中上述物质的溶出或残留量，结合其人体安全限量进行安全性评估并提供评估报告，包括人体血液接触上述物质的毒性分析、安全限值和来源文件，对不同体重适用人群分别进行安全性评价。②提供药物相容性研究资料。对于预期用于输液类产品，必要时注册申请人需提交所输注药物与产品的相容性研究资料。对需开展试验研究的，试验药物的选择、试验液制备方法、试验方法（包括方法学验证）等可参考YY/T 1550.1《一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第1部分：药物吸附研究》。③对无针连接件需提供微生物侵入研究资料。无针连接件可能会增加患者感染微生物的风险，因为产品的设计有可能导致微生物进入无菌的液体通路。注册申请人应对此开展研究，对这类器械进行微生物侵入试验，试验宜设计成在模拟临床使用的状态下进行，试验参数的选择及试验程序的设置宜能合理地反映临床使用“最坏情况”，试验方法可参考YY/T 0923《液路、血路无针接口微生物侵入试验方法》。同时，由于产品的设计、预期用途、留置期限可能存在不同，申请人还需根据产品特点来制定适合所申报产品的试验方法，并且在制定试验方案的过程中，需考虑无针连接件的消毒处理（包括消毒剂、消毒时间、消毒程序等），且与产品说明书中保持一致。④若产品宣称用于磁共振的，注册申请人需提供产品在磁共振中的安全性验证资料。（6）原材料控制产品的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质，常规使用过程中不得对人体产生有害影响，如不得添加荧光增白剂。说明原材料的选择依据，列明各组件全部组成材料（包括主材及其所有辅材）的化学名称、化学结构式/分子式、商品名/材料代号、符合的质量标准等基本信息，建议采用列表的方式。提供产品全部原材料符合相应标准的质量控制资料，对与人体/进入人体的液体相接触的各组件原材料，建议提供安全性评价资料；对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于人体的预期使用部位的相关研究资料。输注器具产品常见的原材料医用级行业标准见附件2。5.稳定性研究（1）货架有效期包括货架有效期和包装研究，证明在货架有效期内，在注册申请人规定的运输贮存条件下，产品可保持性能功能满足使用要求，以无菌状态交付的产品还应保持无菌状态。申请人需开展产品有效期研究并提供相应研究资料，可采用加速老化或实时老化方式展开研究，具体方法和要求可参考《无源植入性医疗器械货架有效期注册申报资料指导原则》和YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分：加速老化试验指南》标准等。实时老化研究应从产品定型后开始进行。申请人可依据相关标准，如GB/T 19633《最终灭菌医疗器械包装》、YY/T 0681《无菌医疗器械包装试验方法》系列标准、YY/T 0698《最终灭菌医疗器械包装材料》系列标准进行产品包装验证并提交验证报告。（2）运输稳定性应当提供运输稳定性和包装研究资料，证明在注册申请人规定的运输条件下，运输过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。6.其他资料对于符合《免于临床评价医疗器械目录》，注册申请人需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性。申报产品与对比产品存在差异的，还应提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。（四）临床评价资料对不在《免于临床评价医疗器械目录》范围内的产品，需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》提交临床评价资料。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书和最小销售单元标签样稿，内容应当符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关法规、规章、规范性文件、强制性标准的要求。境外申请人应当提交产品原文说明书。同时还需注意：1.该指导原则涵盖的产品中的一次性使用产品需注明“一次性使用”字样或者符号，已灭菌产品应当注明灭菌方式以及灭菌包装损坏后的处理方法。2.产品性能需列出产品的主要技术参数，如滴数/ml、预充容量、药液过滤器的过滤介质孔径、给液参数、残留液体体积能承受的压力值等。3.详细描述产品的使用方法，并包括：（1）使用器械的步骤，尤其是对产品的特殊使用性能，如自毁、防针刺、排气、止液等性能的使用方法应有详细的说明；（2）对于无针连接件，说明书中应给出临床使用中推荐的消毒操作程序，且推荐的消毒操作程序应与微生物侵入试验和临床试验所用的消毒操作程序一致；（3）特殊情况的指导（如家庭使用时）；（4）推荐的更换静脉输注器具或无针接头的频率，需符合临床操作规范；（5）每次使用时更换无菌保护帽的指南（仅适用无针连接件，若有保持保护帽无菌的方法则除外；（6）使用过的器械如何丢弃的指导；（7）对输注的环境或输注药物是否有特殊限制的说明（如环境温度、压力、液体粘度等）。可以使用注解、图表及其他可视的帮助信息来增强对使用方法的理解。4.明确产品灭菌方法及有效期。产品无菌、无热原文字说明或图示。5．警示和注意事项（1）说明书中明确标示“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求，仅限于经培训的医生或护理人员使用”或类似的警示性语言。（2）针对产品特点的特殊注意事项，如对含有天然橡胶的产品应注明对天然橡胶过敏者禁用。（3）对配套使用的产品应写明相关配套产品的警示信息，如写明胰岛素笔、采血笔 “仅供个人专用，须一人一笔，不得多人共用”。（4）明确禁止使用的范围，如标明禁止用于高压输注系统。（5）药物相容性信息需写明以下信息：申请人已研究药物的相容性信息；“禁止用于输注与本产品不相容的药物”。6.可能发生的不良反应与处理方法（如适用）。7.以DEHP增塑的聚氯乙烯（PVC）作为原料的产品，产品说明书中需注明以下内容：（1）明确标识该产品含有DEHP；（2）警示信息写明以下内容：DEHP的相关毒性；“本产品不宜贮存和输注脂肪乳等脂溶性液体和药物”；“新生儿、青春期前的男性、怀孕期和哺乳期的妇女不宜使用本产品输注药物”。8.当说明书与标签的高分子材料不含DEHP增塑剂时，可描述为“采用非DEHP增塑的高分子材料制成”。三、参考文献[1]医疗器械监督管理条例[Z].[2]医疗器械注册与备案管理办法[Z].[3]医疗器械说明书和标签管理规定[Z].[4]医疗器械通用名称命名规则[Z].[5]医疗器械注册申报资料要求及说明[Z].[6]医疗器械分类目录[Z].[7]医疗器械注册单元划分指导原则[Z].[8]医疗器械通用名称命名指导原则 [Z].[9]注输、护理和防护器械通用名称命名指导原则[Z].[10]关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告[Z].[11]列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则[Z].[12]产品技术要求编写指导原则[Z].[13]GB 15810,一次性使用无菌注射器[S].[14]GB 15811,一次性使用无菌注射针[S].[15]GB 8368,一次性使用输液器 重力式输液器[S].[16]GB 8369.1,一次性使用输血器第1部分：重力输血式[S].[17]GB 18671,一次性使用静脉输液针[S].[18]GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价 第 1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].附件1：1．YY/T 0927《聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）溶出量测定指南》2．YY/T0926《 聚氯乙烯医疗器械中邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP）的定量分析》3．YY/T 1639《一次性使用聚氨酯输注器具二苯甲烷二异氰酸酯（MDI）残留量测定方法》4．YY/T 1550.2《一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第2部分：可沥滤物研究-已知物》附件2：1.GB/T 15593《输血（液）器具用软聚氯乙烯塑料》2.YY/T 1628《医用输液、输血器具用聚氯乙烯粒料》3.YY/T 0242《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》4.YY/T 0114《医用输液、输血、注射器具用聚乙烯专用料》5.YY/T 0031《输液、输血用硅橡胶管路及弹性件》6.YY/T 0806《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》7.YY/T 1557《医用输液、输血、注射器具用热塑性聚氨酯专用料》一次性使用避光输液器产品注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在帮助和指导注册申请人对一次性使用避光输液器（以下简称避光输液器）产品注册申报资料进行准备，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则系对满足一次性使用输液器基本要求的基础上，针对避光输液器特点提出的一些要求。常规一次性使用输液器的基本要求，参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。同时，本指导原则是对避光输液器注册申报资料的通用要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于一次性使用避光输液器产品的注册申报。二、注册审查要点（一）监管信息应准确填写申报产品申请表、产品列表、既往沟通记录、主文档授权信（如适用）以及其它管理信息等。申报产品通用名应以发布的国家标准、行业标准以及《医疗器械分类目录》、《医疗器械通用名称命名指导原则》等为依据，宜命名为“一次性使用避光输液器”。按照《医疗器械分类目录》，避光输液器分类编码14-02-05，管理类别为第三类。（二）综述资料1.产品描述描述工作原理、作用机理（如适用）、型号规格、结构及组成、原材料（与使用者和/或患者直接或间接接触的材料成分）、避光剂、结构示意图和/或产品图示、交付状态及灭菌方式、包装说明、使用方法及图示（如适用）以及区别于其他同类产品的特征等内容。产品描述应全面、详细。型号规格：对于存在多种型号规格的避光输液器，应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。包装说明：提供避光输液器包装相关的信息，说明其无菌屏障系统（包括与灭菌方法相适应的最初包装）的信息与资料。研发历程：阐述避光输液器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。与同类和/或前代产品的参考和比较：申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。描述本次申报器械与已上市同类器械的相似点和不同点（包括本企业已上市同类产品或其他企业已上市同类产品）。建议以列表方式表述，比较的项目包括但不限于产品名称、结构组成、避光剂成分、避光剂添加位置、工作机理、预期用途和使用环境、原材料、生产工艺、灭菌方式、性能指标、有效期、适用范围、已上市国家或地区等。对于首创的与已上市产品结构形式不同的产品，需提交产品特性及关键设计点的说明。对于仿制产品，需提交与已上市产品的比较资料，描述本次申报产品与已上市产品的相似点和不同点，比较的项目包括产品设计、预期用途、工作原理、结构组成、原材料、灭菌方式、性能指标、货架有效期等，建议以列表方式列出。2.适用范围2.1 适用范围适用范围为临床中需要在避光条件下输液药物的静脉输注。应列明具体药物名称，适用的药物应根据药物相容性研究情况确定。2.2预期使用环境及禁忌证参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。3.全球上市历程避光输液器全球上市情况、不良事件和召回情况等，具体申报资料要求参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。（三）非临床资料风险管理、医疗器械安全和性能基本原则清单、灭菌确认、货架有效期和包装验证等要求参见《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》。1.产品技术要求需符合YY 0286.3《专用输液器 第3部分：一次性使用避光输液器》GB8368《一次性使用输液器重力输液式》等相关标准，结合产品设计特征及临床应用来制订，同时还需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求。由于不同产品的拟输注药物、避光剂、避光形式可能均不相同，产品的避光范围和避光效果也会不同，建议注册申请人依据所申报产品制订产品技术要求。技术指标应当不低于国家标准、行业标准要求，对申请人宣称的技术参数和功能，应在注册产品技术要求中予以规定。1.1产品型号/规格及其划分说明明确产品型号/规格，阐明各型号/规格间的区别及划分说明，型号/规格的表述需在全部注册申报资料中保持一致。1.2产品描述建议申请人提供产品的结构图示，列明产品各组件的材料及直接和间接接触人体的制造材料信息，产品灭菌方法，产品有效期。1.3性能指标产品性能指标应参考强制性标准制定，如有不适用条款，申请人需在申报资料中说明理由。如产品有特定设计，申请人还需设定相应的性能指标，并将其列入产品技术要求。若有随避光输液器一起申报的附件，无论附件是否已取得医疗器械注册证，均需将附件的性能指标制定在产品技术要求中。1.3.1物理和使用特性常见项目应包括但不限于以下内容：避光性、脱色、管壁特性要求（如适用），其余应符合GB 8368要求。若产品含有其他特殊功能，应制定相应的性能要求。1.3.2化学性能常见项目应符合GB 8368要求。主要包括酸碱度、还原物质（易氧化物）、金属离子、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量等。1.3.3其他性能常见项目无菌、细菌内毒素等。1.4检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用国家标准/行业标准中的方法。对于相关国家标准/行业标准中不适用的条款，需说明不适用的原因。所有引用的标准注明其编号、年号或版本号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可以附录形式采用相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。2.检验报告及典型性样品提供检验样品型号/规格的选择依据。所检验型号/规格需为能够代表本注册单元内其他型号/规格的典型产品。当申报产品包括多个型号规格，需综合考虑避光输液器原材料、结构组成、包装方式、灭菌方式、生产工艺和预期用途等影响因素。一个型号不能完全覆盖时，应选择其他型号进行相关性能的补充性检验。注意典型型号/规格不一定是临床常用型号/规格。3.非临床研究根据避光输液器适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，说明产品技术要求及非临床研究中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。产品性能研究需采用终产品，选择典型型号/规格。研究项目所用样本数量需结合统计学考虑及产品风险等因素提出确定依据，并对使用的项目的验证结果进行统计学分析。3.1避光性能研究对于避光输液器，由于产品具有避光性能，性能研究的重点建议放在产品是否具有避光性能、与产品避光性能相关的成分与结构是否给人体带来新的风险上。产品设计验证应包括、但不限于以下验证：3.1.1避光剂中各成分应和管壁的原材料有很好的相容性。注册申请人需提交试验数据或研究报告来阐明加入避光剂后对高分子材料性能的影响，包括物理机械性能、透明度等。通过验证确定避光剂最佳用量。3.1.2产品应进行特定潜在可沥滤物的溶出物试验，明确产品的特定可沥滤物名称及溶出量及毒理学风险评估，必要时需进行生物学评价。对于材料中溶出物的分析应明确前处理条件，建议模拟临床使用条件或临床使用恶劣条件，验证避光剂在管壁中的迁移溶出情况。迁移实验的条件建议至少考虑产品的工艺加工条件和临床使用条件，如避光管路作为流量元件受到输液泵蠕动挤压。双层结构中外层避光剂向内层的溶出迁移情况也需经过验证。3.1.3应验证所宣称的避光作用，至少应包括可遮蔽的光谱范围和透光率。由于不同的药物输注时需要避光的光谱不同，所以不同避光产品的避光光谱范围和透光率可能不同。产品的有效避光光谱范围应涵盖预期拟输注药品所需的避光光谱范围。详细试验方法可参考避光性能试验内容。3.1.4申请人应对多层管路壁厚与透光率进行匹配验证，同时应对管路壁厚的均匀性进行验证。3.1.5采用多层共挤工艺生产的管路，申请人应对多层管路之间的剥离强度（如适用）进行验证，对每层的壁厚及均匀度进行控制。若配合输液泵使用，还应考虑管路在挤压下会造成管路分离、微粒脱落、流量不准等风险。3.1.6申请人在提交验证报告中涉及试验部分的同时，应提供方法学验证资料。3.2产品的药物相容性评价避光输液器与药物的相容性试验应考察输液器与药物之间是否会引起相互的或单方面的迁移和吸附、质量的变化以及避光效果。本试验应在较恶劣的或尽量模拟产品使用过程中所经受的条件下进行，以探讨药物与输液器之间的影响。3.2.1申请人需通过试验证明申报产品对所选避光药物的保护作用。避光药物的选择应有依据，如药物本身说明书规定该药物需避光输注/保存等，必要时结合相关试验或文献。3.2.2避光输液器与药物的相容性试验应包括一般相容性试验和避光性能试验。3.2.2.1一般相容性试验3.2.2.1.1药物相容性试验是研究药物通过输液器后，药物与输液器之间产生的吸附、迁移和产生其他变化或相互作用的实验研究，包括物理相容性、化学相容性等多方面内容。3.2.2.1.2一般相容性试验应考虑以下方面：a)生产所用材料；b)添加剂、加工过程的残留物、单体、起始物质；c)降解产物；d)其他成分以及它们在输液器上的相互作用；e)输液器的性能和特点；f)药物与输液器的相互作用；g)试验用药物的物理和化学性质。3.2.2.1.3一般相容性试验的要求：a）药物试验本实验考察药物通过避光输液器前后关键性药物成分含量及质量指标的变化情况和输液器对药物的吸附作用。(1) 建议选择预期拟输注的药物分别进行研究。试验用药物溶液的浓度应采用与临床使用浓度一致或使用更高浓度的药物溶液，并保证药物溶液与输液器有足够的接触时间。按照药物的质量标准检验通过避光输液器前后药物溶液理化指标，综合考察药物通过避光输液器前后的质量变化。(2) 药物吸附试验应考察相同体积的药物溶液持续通过输液器或停留在输液器内的药物溶液在不同时间周期被输液器的吸附情况；也可以考虑与传统或其他材料类输液器进行对比。b）添加剂、降解产物等的溶出和迁移除使用第a）款中药物进行试验外，还应选用酸、碱以及低极性溶液进行试验，如0.1mol/L盐酸溶液、0.1mol/L氢氧化钠溶液及65%乙醇溶液、50%的聚乙二醇400水溶液或其他经论述的替代溶剂。建议通过考察在不同温度条件下，模拟临床实际使用状况，经过一定的时间周期接触后，通过光谱法、色谱法等可行的测定方法测定样品中添加剂、降解产物等的溶出和迁移情况；同时考察模拟临床使用的药物溶液中的添加剂的溶出和迁移情况，如，PVC管路中增塑剂、非PVC材料中通过风险评估识别的潜在可沥滤物等。测定方法需要进行方法学验证。c)温度由于物质在高温状态下的迁移速度要高于常温或低温状态，药物试验和迁移试验应考虑考察不同温度情况下药物溶液与输液器接触后的相互变化及输液器添加剂的迁移情况，通常考虑在常温（25℃±1℃）及40℃±1℃温度条件下，采用前面经过方法学验证过的方法进行。d)样本样本应为做完加速或实时老化试验的产品。3.2.2.1.4一般相容性试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。3.2.2.2避光性能试验3.2.2.2.1避光性能试验是研究避光输液器对有避光输注要求药物的保护作用和影响。3.2.2.2.2避光性能试验应考虑以下方面：a)避光剂的避光机理；b)光敏药物的光降解特性；c)药物在避光输液器内停留时间；d)避光输液器的容积；e)避光物质的组成和化学成分；f)避光物质在最终产品中的比例；g)避光输液器性能的改变:参照产品标准，考察药物经过避光输液器后，输液器性能的改变情况。3.2.2.2.3避光试验的要求：a)避光范围:可采用适宜的方法（如分光光度法或其他经过方法学验证的方法）测定避光输液器对光线的阻隔范围，从而推断产品的避光范围；避光输液器应能在试验范围内对光线有阻隔作用；被避光的药物应在输液器试验范围能安全可靠输注。b)避光物质的溶出和脱落:避光物质的溶出和脱落试验可参照3.2.2.1.3b、3.2.2.1.3c的条件进行。若注册申请人采用其他方法测定避光物质的溶出和脱落，应对方法的科学适用性进行论证。避光物质溶出试验应选择适当的溶剂进行，通过采用适当的检验方法（如比色或重量法等，应该进行方法学验证）测定溶出物含量；采用适当的测定方法（测定方法需要经过方法学验证）考察不同溶剂中避光物质的脱落情况。c)光源的选择:照度或辐照量应能量化（如可能），光源的波长范围应与日光接近，如有需要可选用日光作为照射光源。d)试验时间周期:应有足够的试验时间，分别考察试验周期内和单位时间输液器对药物的保护作用、药物在光的作用下的分解曲线。e)试验方法:按试验药物质量标准规定的检验方法模拟临床实际使用状况检验药物在光照条件下通过避光输液器前后的理化指标的变化。f)温度的选择:考察避光输液器对药物的保护作用，通常考虑在室温（25℃±1℃）及40℃±1℃下试验。g)样本样本应为做完加速或实时老化试验的产品。3.2.2.2.4避光性能试验应不仅限于上述内容，鼓励研究者开展新的研究。3.2.2.3试验结果的评估3.2.2.3.1申请人应能详细提供使用材料的配方、工艺流程及说明和安全性资料。3.2.2.3.2应选用经过有效性验证的产品对以上结果进行评估。3.2.2.3.3避光输液器对于药物的影响是否在可接受的范围内。3.2.2.3.4添加剂、降解产物等的溶出量是否在可以耐受的暴露限量以下；添加剂、降解产物等迁移是否带给药物不良影响。3.2.2.3.5避光输液器的避光范围是否可以对拟输注的药物起到保护作用。3.2.2.3.6避光物质的溶出和脱落是否会造成临床使用风险。4.生物相容性评价4.1原材料提交与使用者和/或患者直接或间接接触的材料（包括主材、所有辅材、避光剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、组成比例、供应商、符合的标准等基本信息。提交各组件全部组成材料（包括主材、所有辅材、避光剂）的基本信息，如：化学名称、商品名/材料代号、化学结构式/分子式、分子量及分布（如适用）、密度、单体、起始物质、光学数据、材料热分析图谱（如适用）、组成比例、供应商、符合的标准及验证资料等基本信息。应明确所使用的高分子原材料和添加的避光剂是否已有用于制造与血液直接或间接接触的医疗器械的应用史，避光剂的相关安全数据（MSDS），或其他同类证明性文件。4.2生物学性能应符合GB/T 16886.1对相关用途、使用部位及接触时间的具体要求。产品接触时间是该产品在人体的最大累积作用时间，生物学评价项目一般应包括：热原、细菌内毒素、细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、急性全身毒性、血液相容性等。应评价产品全生命周期的生物学性能，如进行加速老化或者实时老化后进行。5.其他性能要求对于采用与已上市产品不同的材料制造的产品以及具有其他特殊性能的产品，注册申请人应根据产品特点制定相应的物理、化学、生物性能要求。6.关键工艺验证详细说明产品生产工艺过程、质量控制标准及其可靠性论证；确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、机械性能、生物性能的影响；确认生产工艺的稳定性。例如：对于双层结构的避光输液器要详细描述双层结构的制备工艺、质控标准及可靠性论证。详细描述与验证设计输出的参数如何通过工艺过程保证实施和符合要求。修改表述关键工艺控制（四）产品说明书和标签按照《医疗器械说明书、标签和包装标识管理规定》、《一次性使用输注器具产品注册审查指导原则》的要求提供产品说明书。同时应注意：1.说明书中应客观描述产品对波长范围的透过率试验数据。2.清楚地标明器械的产品名称、预期用途、禁忌症和目标人群。3.标示药物相容性相关警示信息。三、参考文献[1].药品包装材料与药物相容性试验指导原则[Z][2].一次性使用输注器具产品注册审查指导原则 [Z][3].一次性使用输液器具与药物相容性研究指南 第1部分：药物吸附研究 [Z][4].专用输液器 第3部分：一次性使用避光输液器[Z]相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市市场监督管理局、综改示范区市场监督管理局，省局机关各处室、各检查分局、各直属事业单位：国家市场监管总局于2022年月8月3日印发了《药品网络销售监督管理办法》，自2022年12月1日起施行。为深入贯彻落实《药品网络销售监督管理办法》精神,扎实做好《药品网络销售监督管理办法》的学习宣传工作，现就有关要求通知如下：一、工作目标以习近平新时代中国特色社会主义思想、党的十九大和十九届历次全会精神为指导，以习近平总书记“四个最严”为根本遵循，坚持把以人民为中心作为出发点和落脚点，从坚决维护广大人民群众切身利益，充分认识学习宣传贯彻《办法》的重要意义，切实增强责任感和使命感,明确工作目标，强化学习宣传培训，把握基本原则和重点内容，确保各项新制度有效落实。二、工作任务药品安全责任重大，事关人民群众生命健康，党中央、国务院高度重视。为贯彻党中央、国务院关于药品监管“四个最严”要求及一系列决策部署，细化、具化药品管理法关于药品网络销售的规定，统筹群众购药便利性和药品安全监管，切实保障公众用药安全和合法权益，国家市场监管总局、国家药监局在深入研究、充分论证的基础上，制定了本《办法》。其颁布实施，对于规范药品网络销售活动， 保障公众用药安全，促进药品产业发展，具有重要意义。（一）工作原则各单位要坚持把以人民为中心作为出发点和落脚点，从全面 贯彻落实党中央、国务院和省委省政府关于药品网络安全监管重要指示批示精神， 从坚决维护广大人民群众切身利益的高度，充分认识宣传贯彻《办法》的重要性和必要性，各级监管部门要以深刻领会新制度、新举措、新内容为切入点， 努力营造宣传贯彻良好氛围，突出针对性和实效性，强化企业主体意识、监管部门责任意识、群众权利意识和社会监督意识； 要抓紧抓好抓实《办法》的宣传贯彻工作，以加强药品监管能力建设为支撑点，积极做好《办法》的实施准备工作。（二）重点任务1、深入学习，准确把握。各单位要把学习宣传贯彻《办法》作为当前药品监管的一项重要工作，要深刻领会《办法》的精神实质，准确把握风险管理、全程管控、科学监管、社会共治、线上线下一体化等原则，全面掌握以网管网，全过程管理、违法行为查处、监管责任落实等重点内容,充分理解《办法》监管理念及监管制度的改革和创新，加强与相关部门的沟通交流，确保药品网络监管工作符合《办法》的最新要求。2、创新方法，广泛宣传。各单位要加强统筹,整合资源，创新方式,积极开展《办法》的宣贯工作。一要把握重点内容，围绕企业主体责任，鼓励创新等，突出培训的针对性；二要把握重点对象，加大对药品网络销售企业、第三方平台的宣传力度，指导企业学通、学懂法规条文，强化企业主体意识和守法意识；三要加强对各级监管人员特别是基层监管人员的培训，提升监管人员监管能力和执法水平；四要创新宣传形式和手段，按照当前疫情防控的总体要求，充分发挥报刊、广播、互联网、新媒体等各类媒介作用，采取开设线上培训班、专题专栏、在线访谈、专家解读以及政策图解、微视频等群众喜闻乐见的形式，主动宣传《办法》的新举措、新规定、新要求，营造《办法》宣传贯彻的良好氛围。3、夯实监管，提升能力。各级药品监督管理部门要明确在药品网络销售监管中的职责划分和违法行为查处的管辖权，要逐步强化药品网络销售监测工作，强化药品安全风险控制，大力发展监管科学、监管技术，持续推进药品网络销售监管体系和监管能力现代化，夯实药品网络销售安全监管能力建设。三、工作要求各级监管部门要把学习宣传贯彻《办法》作为当前和今后一段时间的重要任务，加强组织领导，明确工作任务，落实工作责任，制定实施方案，确保工作落到实处。要将宣传贯彻工作情况作为对药品安全工作和普法工作评价的重要内容。 实现理论与实践的结合，坚持用理论武装头脑，丰富、拓展思路， 从而把学习成果转化应用到具体工作中去，扎实推进贯彻实施到位，确保药品网络监管工作符合《办法》的最新要求，满足人民群众对高质量网络购药的期待。山西省药品监督管理局办公室2022年10月2日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。