GLP-1类药物影响了烟酒市场？

“吃饭15分，掼蛋1小时”，“打牌不喝酒”，“打牌不抽烟”， 这是掼蛋人士的实践。那对于减肥新宠的GLP-1类药物，是不是也会影响烟酒市场？

减重药物研究领域再传突破性进展

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂不仅展现卓越的减重疗效，其治疗成瘾障碍的潜力也获得重要临床验证。近期由北卡罗来纳大学教堂山分校主导、覆盖美加两国的随机对照试验取得关键进展：48名酒精使用障碍患者在接受低剂量司美格鲁肽（诺和诺德公司开发的GLP-1类药物，糖尿病适应症商品名"诺和泰/Ozempic"，肥胖症适应症商品名"诺和盈/Wegovy"）周制剂治疗九周后，酒精摄入量及渴求度均呈现统计学显著下降，这为GLP-1类药物治疗成瘾障碍提供了迄今最有力的临床证据支持。全球制药巨头正加速布局该领域：礼来公司宣布将于年内启动针对酒精依赖、尼古丁成瘾及物质滥用障碍的系列临床试验；诺和诺德亦公开表示将拓展GLP-1药物的适应症开发版图。值得关注的是，司美格鲁肽在此次试验中使用的剂量（2.4mg/周）与其肥胖症治疗剂量完全一致，提示现有药物或可快速实现适应症拓展。

在长期的临床实践中，GLP-1受体激动剂展现出的"抗奖赏效应"持续引发学界关注。除确证的血糖调控与减重协同作用外，这类药物还被观察到可抑制过度愉悦感寻求行为——临床医师发现，接受治疗的患者对酒精、尼古丁及阿片类物质的渴求呈现系统性下降。这一现象在动物模型（啮齿类可卡因自我给药实验）与回顾性人群研究（涵盖百万级电子病历分析）中均获得机制验证：GLP-1信号通路可通过下丘脑-中脑边缘多巴胺环路调控，降低成瘾物质诱导的神经兴奋性。

然而，该领域的转化医学研究长期面临关键瓶颈。现有证据多来自小样本观察性研究（平均纳入病例数<100），且缺乏严格设计的随机对照试验支持。研究推进受阻的核心原因在于：作为GLP-1领域两大主导者，诺和诺德（丹麦）与礼来公司在战略层面始终未将成瘾治疗列为优先方向。直至2023年财报披露前，两家企业对相关学术合作请求仍保持审慎态度。行业分析显示，这种保守策略与商业考量密切相关：制药巨头更倾向聚焦糖尿病/肥胖等已获FDA批准的十亿美元级市场，而非投入资源拓展未被充分验证的新适应症。这种商业化导向客观上延缓了成瘾治疗临床证据体系的构建进程。

GLP-1类药物在酒精成瘾治疗领域的演进脉络

该领域研究可追溯至2016年具有里程碑意义的探索：丹麦哥本哈根大学Anders Fink-Jensen团队首次采用GLP-1激动剂艾塞那肽（阿斯利康开发，商品名Bydureon，周制剂）开展酒精滥用双盲对照试验。尽管这项纳入104名受试者的研究未能在主要终点——重度饮酒天数（HDDs）上呈现统计学显著性，但其事后分析揭示关键线索：BMI≥30的肥胖亚组酒精摄入量下降达37%（p=0.02），首次提示代谢状态可能影响GLP-1类药物的抗成瘾效应。

这一发现与2023年南加州大学Christian Hendershot团队的最新突破形成鲜明对照。后者采用诺和诺德开发的司美格鲁肽（商品名Ozempic）进行的Ⅱ期试验，成功实现主要终点：酒精使用障碍（AUD）患者的中重度饮酒量降低幅度达51.3%（p<0.001）。机制差异可能源自两类药物分子特性的根本区别——艾塞那肽的GLP-1受体半衰期仅为2-4小时，而司美格鲁肽通过脂肪酸侧链修饰实现长达7天的持续受体激活，其血药浓度曲线下面积（AUC）高出前者23倍。

研究范式转变与临床转化前景：Fink-Jensen团队正通过精准分层推进研究迭代：针对酒精使用障碍合并肥胖（AUD-OB）人群的Ⅱb期试验已完成132例入组（NCT04831736），采用司美格鲁肽2.4mg周制剂方案，初步数据拟于2023年第四季度披露。该设计通过纳入BMI≥27kg/m²的特定人群，验证其八年前发现的代谢-成瘾交互机制。学术界普遍认为，新一代GLP-1类似物在受体选择性、血脑屏障穿透效率等方面的优化，可能成为突破现有疗效瓶颈的关键路径。正如《自然·神经科学》近期综述指出："司美格鲁肽展现的强效中枢暴露特性（脑脊液/血浆浓度比0.89%），使其在调控伏隔核多巴胺释放方面具备独特优势。"

GLP-1对吸烟、可卡因成瘾和阿片类药物依赖的作用

目前针对吸烟、可卡因成瘾和阿片类药物依赖的临床研究正在进行，部分研究已公布初步数据。临床证据虽仍处于早期阶段，但德克萨斯大学健康科学中心开展的一项探索性戒烟研究显示，使用百达扬（Bydureon）联合尼古丁贴片可提高戒烟率并减轻尼古丁渴求。该研究采用联合治疗方案，所有受试者每周接受一次心理咨询。六周研究结果显示：治疗组46%的受试者（41人中的19人）实现完全戒烟（过去7天未吸烟），而对照组仅为27%（41人中的11人）。所有参与者均符合糖尿病前期或超重标准。

值得注意的是，GLP-1激动剂组受试者还出现体重下降——贝勒医学院研究员克里斯托弗·维里科（Christopher Verrico）指出，这一发现具有重要意义，因为戒烟后体重增加是导致复吸的关键因素之一。维里科团队目前正在开展一项更大规模的2期临床试验，计划招募200余名受试者，进一步评估百达扬（Bydureon）联合尼古丁贴片的长期疗效。不过维里科坦言，这一联合方案可能并非最优选择。"我们目前使用艾塞那肽（百达扬）获得的研究结果，可能因其作为第一代GLP-1激动剂的局限性而有所减弱。"他解释道。研究团队最初选择百达扬的主要考量在于其分子量较小，相比同期其他GLP-1受体激动剂更易透过血脑屏障。与经过脂肪酸酰化修饰的长效制剂不同，百达扬未进行此类结构改造。"当时尚无证据表明那些大分子化合物能够穿透血脑屏障。"维里科表示。

后续研究却发现，肽类GLP-1受体激动剂无需直接进入脑实质，而是通过作用于脉络丛旁器（circumventricular organs,）这一特殊脑区的GLP-1受体发挥作用。这些结构位于血脑屏障之外，介导外周与中枢神经系统的分子交流。哥本哈根大学的Jens Juul Holst 指出："这些受体神经元随后会将信号传递至大脑其他区域。"Holst正是20世纪80年代GLP-1的共同发现者。值得注意的是，大脑本身也通过后脑的前胰高血糖素（PPG）神经元合成GLP-1。"肠道分泌的GLP-1或外源性GLP-1似乎不会直接激活PPG神经元系统，"Hoist强调，"这两个系统之间不存在直接联系。"但无论是内源性还是外源性GLP-1，均能有效抑制渴求感，并阻断大脑奖赏系统的多巴胺释放机制。"这一机制在动物模型中已获证实，虽然人类研究证据尚不充分，但很可能具有相似的作用通路。"大脑本身也会产生GLP-1——由位于后脑的一组神经元产生，称为前胰高血糖素（PPG）神经元。“肠道产生的GLP-1或外源性GLP-1似乎并不会激活PPG神经元。”Hoist说。“这两种神经元系统之间似乎并没有直接联系。”然而，无论是内源性的肠道来源的GLP-1，还是外源性给药的GLP-1激动剂，它们都可以减少渴望，并抑制大脑中通常会导致多巴胺释放的奖励系统。“在动物模型中，这一点已经得到了很好的证实。在人类中，这一点尚未得到很好的证实，但很可能在人类中也是如此。”他说。

GLP-1激动剂带来的食欲抑制和饱腹感并非其唯一作用。恶心是一个常见且不受欢迎的副作用。最近的研究表明，这些作用是由后脑不同区域的两个不同的大脑回路介导的。去年，宾夕法尼亚大学的安珀·阿尔哈德夫（Amber Alhadeff）及其同事报告的小鼠实验中，当Ozempic作用于孤束核中的神经元时，会刺激饱腹感并减少食物摄入，而当其作用于后区的神经元时，则会引发恶心。这一意外的发现为开发能够减少食物摄入且不伴随恶心（这是当前药物的主要副作用之一）的分子提供了可能性。

为了探索GLP-1受体激动剂在大脑中的其他作用，弗吉尼亚大学医学院的阿里·古勒（Ali Güler）及其同事开发了一系列表达人类GLP-1受体的小鼠模型。该团队认为，口服小分子GLP-1受体激动剂，例如辉瑞的danuglipron和礼来的orforglipron，可能与基于肽的同类药物在大脑穿透性上有所不同。他们将这些药物用作分子探针，以揭示大脑功能的新见解。“这更多是关于了解大脑中的回路，以及在正常情况下可能发生的情况，而不是药物对你的大脑做了什么。”Güler说。他们报告称，danuglipron直接作用于中央杏仁核中的神经元，这是一个位于脉络丛旁器之外的区域。该团队进一步发现了一个以前未知的由多巴胺调节的神经回路，该回路调节享乐性或寻求快感的进食行为，这与控制正常食物摄入的回路不同。Danuglipron和orforglipron都抑制了这种活动，此外还抑制了正常进食，进一步强调了它们作为成瘾治疗药物的潜力。但Güler提醒说，鉴于GLP-1受体激动剂的广泛使用，需要进一步研究以了解其在大脑中的全部作用范围。

尽管成瘾与其他任何疾病一样，具有大多数患者共有的特征，但它是一种复杂的状况，可能有多种且相互重叠的诱因。即使是动物实验也表明，某些个体具有成瘾的遗传倾向。“我们从动物模型中了解到，大约17%的动物会立即成为高剂量的使用者。”宾州州立大学健康学院的斯科特·邦斯（Scott Bunce）说。人类也是如此。作为一名临床心理学家，邦斯遇到过一些案例，涉及那些生活和事业都很成功的人，他们在因事故服用阿片类药物后迅速上瘾。还有些人可能因为创伤而开始使用成瘾物质。“从人类的角度来看，人们使用物质有很多不同的原因，其中一些原因并不会因为药物治疗而消失。”邦斯说，“这比动物模型更复杂，因为存在各种不同层次的动机，这些动机都需要被解决。”

在任何形式的成瘾中，复吸都是一个严重的问题，即使患者正在接受药物治疗，如用于阿片类药物使用障碍的美沙酮、丁丙诺啡或纳曲酮，以及用于酒精使用障碍的阿坎酸、双硫仑或纳曲酮，复吸率仍然居高不下。目前还不清楚，如果GLP-1受体激动剂获批用于成瘾适应症，是否会面临同样的问题。“我们肯定需要看到这一点。”宾州州立大学神经科学与实验治疗学系主任帕特里夏·“苏”·格里格森-肯尼迪（Patricia ‘Sue’ Grigson-Kennedy）说，“如果我们逐渐增加到一个相对较高的剂量，我们在动物模型中确实发现了耐受性。到目前为止，我们发现的是，少即是多。”如果以较低剂量给药，药物可以保持其效果。这种情形在临床环境中也得到了反映：即使体重减轻已经趋于平稳，使用GLP-1受体激动剂的患者仍然能够控制自己的食物摄入。“我认为我们可以假设——希望——你将能够在很长一段时间内继续减少渴望、药物使用和药物寻求行为。”特别是对于阿片类药物使用障碍，它们可能会提供一个有吸引力的治疗方案。“它们不会像美沙酮那样被滥用。它们不会导致成瘾。”维里科（Verrico）说。

礼来公司和诺和诺德即将进入成瘾治疗领域，这将加速建立一个坚实的证据基础，以支持GLP-1受体激动剂在一系列成瘾适应症中获批。鉴于成瘾所造成的巨大的社会和经济成本，如果在这一领域取得成功，将产生重大影响。

参加资料：Not Just obesity:GLP-1 receptor agonists advance on addition

*本文转载自微信公众号 - - 新药研发沧海笑