各相关单位：为指导和规范增材制造定制式义齿产品的注册技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理、结构、性能、预期用途等内容，把握注册技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价，根据《医疗器械监督管理条例》(国务院令第739号)、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）、《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）、《国家药品监督管理局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》（2022年第8号）、《国家药品监督管理总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告》（2017年第187号）等相关规定，结合我市实际，北京市药品监督管理局组织制定了《北京市增材制造定制式义齿产品技术审评规范》，现予印发，自发布之日起施行。特此通知。北京市药品监督管理局2023年5月19日北京市增材制造定制式义齿产品技术审评规范本审评规范旨在指导和规范增材制造定制式义齿产品的注册技术审评工作，帮助审评人员理解和掌握该类产品原理、结构、性能、预期用途等内容，把握注册技术审评工作基本要求和尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。本审评规范所确定的核心内容是在目前的科技认识水平和现有产品技术基础上形成的。因此，审评人员需注意其适宜性，密切关注适用标准及相关技术的最新进展，考虑产品的更新和变化。本审评规范作为北京市增材制造定制式义齿产品注册审查的参考依据，除法律、法规、规章、强制性国家标准、规范性文件明确必须执行的以外，不具有强制执行的效力。但是，审评人员需密切关注相关法规的变化，以确认申报产品是否符合法规要求。一、适用范围本审评规范适用于管理类别为Ⅱ类的且使用已取得医疗器械产品注册证的金属材料，通过增材制造工艺完成全部或部分结构的定制式义齿产品。根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017第104号），管理类别为Ⅱ类，分类编码为17-06-04。本审评规范所称定制式义齿是指人工制作的能够恢复牙体缺损、牙列缺损、牙列缺失的形态、功能及外观的修复体，可以分为固定义齿和活动义齿两大类。只要通过增材制造工艺完成其金属（内）冠、固定桥、嵌体、桩核、可摘局部义齿支架、全口义齿基托加工的定制式义齿产品均属于本审评规范的覆盖范围。本审评规范所指增材制造工艺仅限于激光选区熔化工艺。本审评规范仅限于使用金属材料不包括使用陶瓷材料或其他材料通过增材制造工艺加工的上述结构。定制式义齿增材制造工艺所用钴铬合金、钛和钛合金等金属义齿制作材料需取得Ⅲ类医疗器械产品注册证。本审评规范是通过增材制造工艺加工的定制式义齿产品的特殊要求，《定制式义齿注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第80号）中适用的通用要求也同时保留到了本审评规范中，因此本审评规范覆盖了增材制造定制式义齿产品的全部要求。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称的要求产品的命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）、《口腔科器械通用名称命名指导原则》（国家药品监督管理局通告2020年第41号）、《定制式义齿注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第80号）相关要求，采用《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017第104号）的通用名称，一般命名为定制式固定义齿或定制式活动义齿。2.分类编码根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017第104号）及有关的分类界定文件，产品属于口腔义齿制造材料中的定制式义齿。管理类别为Ⅱ类，分类编码为17-06-04。3.注册单元划分原则产品注册单元划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号）的要求，原则上以修复体类型为划分依据，一般分为定制式固定义齿和定制式活动义齿两个注册单元。如金属烤瓷冠/桥、金属冠/桥、桩核、嵌体等型号可同时按照定制式固定义齿进行申报。全口义齿、可摘局部义齿等型号可同时按照定制式活动义齿进行申报。不同主体材料，如钛、钴铬合金、钛合金可划分为同一注册单元。增材制造工艺定制式义齿可与其他工艺定制式义齿放在同一注册单元。（二）综述资料1.产品的结构组成定制式固定义齿：一般由固位体、桥体和连接体组成，含修复重度牙体缺损的固定性修复体。定制式活动义齿：全口义齿一般由人工牙和基托组成；局部义齿一般由固位体、连接体、人工牙和基托组成。2.型号规格定制式固定义齿和定制式活动义齿可按照产品的主体材料、核心工艺和结构功能的不同划分成不同型号。具体型号的命名需能反映制作产品的主体材料、核心工艺和结构功能，并适度考虑临床习惯。一般采用“核心工艺+主体材料+结构功能”的命名方法。核心工艺一般使用“激光选区熔化”或“激光熔融”，不使用“3D打印”；主体材料一般为钴铬合金、钛、钛合金，也可同时包括表面贴附材料；结构功能一般包括冠、桥、嵌体、桩核、局部支架、全口基托。举例如下：激光选区熔化钴铬烤瓷冠/桥；激光熔融钴铬嵌体；激光选区熔化钴铬桩核；激光熔融钛塑冠/桥；激光选区熔化钛嵌体；激光选区熔化钴铬全口基托；激光熔融钛局部支架等。3.器械及操作原理描述定制式义齿是由临床机构设计、义齿加工生产企业生产的医疗器械产品，是用于修复患者牙体缺损、牙列缺损、牙列缺失的形态、功能及外观的修复体。义齿加工生产企业依据临床机构提供的义齿加工单、患者的口腔模型（实体模型或数字模型），选择合适的材料、设备和工艺，生产出符合医生设计要求的定制式义齿产品。3.1粉末性能描述定制式义齿生产企业需详细介绍所选择的金属粉末材料的性能参数，至少包括粉末的基本形貌、粉末的化学成分、粉末纯度、氧含量、粉末粒径及粒径分布、粉末球形度、流动性及松装密度等信息，并阐述金属粉末Ⅲ类医疗器械注册证中批准的金属粉末适用范围与本次申报的定制式义齿型号的覆盖性。定制式义齿生产企业需阐述所选择的金属粉末的机械性能属于YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》标准中给出的6种类型中的哪一种。6种类型金属材料的适用范围如下:0型：用于承受低应力的单牙固定修复体，如小贴面单面嵌体、饰面冠；1型：用于承受低应力的单牙固定修复体，如有贴面或无贴面的单面嵌体、饰面冠；2型：用于单牙固定修复体，如冠或嵌体(不限制表面数量)；3型：用于多单位固定修复体，如桥；4型：用于承受极高应力的附有薄型部件的修复体，如可摘局部义齿、卡环、薄饰面冠、跨度大或横截面小的固定修复体、杆、附着体以及种植体的上部结构5型：用于需要高硬度和高强度的修复体，如薄的可摘局部义齿、横截面小的部位、卡环。3.2打印设备参数及与金属粉末的匹配性定制式义齿生产企业需知晓打印设备性能参数，至少包括激光功率及可调节范围、光斑直径、铺粉层厚、扫描速率、扫描间距、扫描范围、成形尺寸、氧含量控制能力、可用保护气体、铺粉安全控制、设备使用环境温度等；需知晓所选择的金属粉末供应商提供的其产品所能匹配的打印设备情况，并阐述自己选择的打印设备与所选择的金属粉末的匹配性。3.3打印工作原理和打印参数增材制造工艺的基本原理是根据患者的口腔模型（实体模型或数字模型），在计算机三维造型软件里设计出预期实现的定制式义齿产品三维模型，然后通过切片软件对该三维模型进行切片分层，得到各截面的轮廓数据，由轮廓数据生成预期指挥作为熔化金属粉末能量源的激光移动的填充扫描路径，打印设备在预设好的上述信息及激光功率、扫描速率、扫描间距、铺粉层厚等加工工艺参数指挥下，实现逐层铺粉、逐层打印，以“堆积”的方式最终完成产品或部件的加工。定制式义齿生产企业需阐述自己在经过设计开发验证确认活动后得到的定制式义齿激光选区熔化工艺参数，至少包括激光功率或能量密度、光斑直径、扫描间距、铺粉厚度、扫描速率、器械或组件在打印空间中的放置位置、打印方向、器械间距、打印支撑物的位置、类型和数量等。需阐述产品打印完之后的后处理工艺及工艺参数，包括残留粉末去除、热处理、线切割、支撑物去除、喷砂、抛光、打磨等。3.4不同型号差异定制式义齿生产企业需阐述不同型号产品在上述粉末性能、打印设备参数、激光选区熔化工艺参数方面的差异性。3.5粉末与设备不同匹配组合情况定制式义齿生产企业在同一注册单元中如宣称可同时选择多种不同厂家、不同材料、不同规格粉末，以及可同时选择不同厂家、不同型号打印设备时，需分别详细阐述粉末与打印设备不同组合下的匹配性问题，并详细阐述各种组合下能分别加工的定制式义齿产品型号情况及最终确认得到的工艺参数的差异性。4.适用范围及禁忌证定制式固定义齿用于牙列缺损、牙体缺损的固定修复。定制式活动义齿用于牙列缺损、牙列缺失的活动修复。产品禁忌证需至少包括以下内容：4.1有吞服活动义齿危险的患者；4.2对义齿材料过敏者；4.3基牙形态不适合戴用义齿者。5.包装说明定制式义齿生产企业需以图片和文字相结合的方式明示申报产品的包装信息，以列表形式说明所有包装内容物。提供包装材料的信息，评价包装材料在宣称的运输储存条件下对产品起到的防护作用并能保持产品清洁。6.与同类产品或前代产品的比较信息定制式义齿生产企业需提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，需说明选择其作为研发参考的原因。需综述同类产品国内外研究、临床使用现状及发展趋势。同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在粉末材料性能、打印设备、成形工艺、打印件性能指标、产品适用范围、型号规格等方面的异同。对差异部分需展开详细的质控风险分析，提供安全有效证据。明确阐述产品有无使用新材料、新技术或有无新作用机理、新功能。（三）非临床资料1.产品风险管理资料定制式义齿生产企业需按照YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求，对金属粉末采购、生产加工过程以及义齿产品包装、运输、贮存、使用等产品生命周期全过程实施风险管理。风险管理报告需包括风险分析、风险评价、风险控制等产品风险管理的相关资料，需至少包括产品安全特征清单、产品可预见的危害及危害分析清单（说明危害、可预见事件序列即危害成因分析）、危害处境和可能发生的损害之间的关系、风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表。提供的风险管理资料需至少包括以下信息：1.1可能影响产品安全性的特征问题清单需参考YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》附录C的要求判定医疗器械与安全性有关特征的问题，但识别风险的来源并不局限于此。需对该类产品进行充分的风险识别，风险识别的信息来源需要具体列出，可包括但不局限于以下途径：类似产品的投诉/抱怨数据、医学文献、实验室检测、产品标签标识等。对于风险识别信息的来源注册申请人需具体说明，并提交有关支持文件或文献。1.2产品有关危害的清单需详细列出与产品有关的已知和可预见危害的清单，以及对每个危害如何造成损害的分析（包括可预见的事件序列、危害处境和可能发生的损害）。需明确拟申报产品所特有的任何额外风险，说明风险分析的方法。已识别的风险至少包括但不局限于以下方面：1.2.1材料的生物学和化学危害：材料的化学组成及来源；材料的生物相容性，如牙龈刺激、出现红肿；1.2.2生产加工过程可能产生的危害：污染；添加剂（助剂）的残留；粉末的残留；生产环境洁净度；生产工艺参数的改变；经激光选区熔化工艺后制成的成品化学成分及成分含量较初始金属粉末化学成分及成分含量的改变；打印过程中生产人员吸入粉末；打印过程中金属粉末氧化、燃爆；打印过程中惰性保护气体的泄漏；打印结束后粉末清洁过程中的静电防护。1.2.3产品使用风险因素：临床应用过程中对患者的刺激性、致敏性；临床应用过程中修复体的机械失效、功能失效；义齿在口腔环境中的降解、腐蚀；活动义齿断裂，造成碎片吞咽；产品的清洁消毒不当引起的危害。1.2.4使用信息不充分产生的危害：说明书警示信息不明确；对副作用警告不充分；使用操作说明不规范。1.2.5不正确使用产生的危害：使用产品时未按照说明书中操作方法操作，产品的异常使用、不适合的摘戴；忽视说明书中适用范围及禁忌证、警示信息内容。1.2.6产品包装可能产生的危害：包装破损；标识不清；与贮存和运输过程不适宜。需在产品生命全周期中对风险进行管理控制，以使剩余风险在可接受范围内。可通过产品设计控制、粉末材料选择、产品技术性能指标的制定、正确的标签标识、生产和检验控制、产品说明书等多项措施以降低风险至可接受水平，但不局限于以上所述。2.产品技术要求定制式义齿生产企业需按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家药品监督管理局通告2022年第8号）进行编写。同时结合YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》以及《定制式义齿注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第80号）的要求，在原有《定制式义齿注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2018年第80号）规定的产品技术要求基础上，增加YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》中5.2部分的性能指标要求。在保证产品安全、有效的基础上，至少需考虑以下内容：2.1定制式固定义齿的主要性能指标2.1.1按医疗机构提供的工作模型及设计文件制造。2.1.2义齿的制作，使用具有医疗器械注册证书的激光选区熔化金属粉,以及烤瓷粉、复合树脂及其他按医疗器械管理的产品。2.1.3义齿中牙冠的颜色，符合医疗机构提供的设计文件要求。2.1.4义齿暴露于口腔的金属部分高度抛光，其表面粗糙度达到Ra≤0.025μm。固位体、连接体的表面光滑、有光泽、无裂纹、无孔隙。瓷体部分无裂纹、无气泡、无夹杂。2.1.5金瓷/金塑结合性能按照YY0621.1-2016《牙科学匹配性试验第1部分：金属-陶瓷体系》规定的方法试验，金属烤瓷的金瓷结合强度不小于25MPa；按企业规定的方法试验，金属烤塑结合强度不小于10MPa。2.1.6耐急冷热性能按照YY0300-2009《牙科学修复用人工牙》中7.10条规定的方法试验，义齿的任何瓷质部分不得出现裂纹。2.1.7金属内部质量按附录A的方法一或方法二规定的方法试验，义齿的金属内部质量满足以下要求：金属全冠咬合面的厚度大于等于0.7mm。烤瓷及烤塑内冠咬合面的厚度大于等于0.3mm。2.1.8孔隙度义齿的瓷质部分，按照YY0300-2009《牙科学修复用人工牙》中7.6条规定的方法试验，在试样受试表面上，直径大于30μm的孔隙不超过16个，其中直径为40μm～150μm的孔隙不超过6个，并且无直径大于150μm的孔隙。2.1.9义齿与相邻牙之间有接触，接触部位与同名天然牙的接触部位相同。2.1.10义齿边缘与工作模型的密合性义齿边缘与工作模型之间密合，肉眼观察无明显的缝隙，且用牙科探针划过时，无障碍感。2.1.11义齿的咬合面与对颌牙有接触点，但不产生咬合障碍。2.1.12义齿的外形及大小与同名牙相匹配且符合牙齿的正常解剖形态。义齿的唇、颊面微细结构，与同名天然牙基本一致。2.1.13义齿树脂部分颜色均匀，按附录B规定的方法试验，树脂部分有良好的色稳定性。2.1.14义齿的激光选区熔化增材制造件的金属性能符合表1的要求。表1 激光选区熔化增材制造件的金属性能2.2定制式活动义齿的主要性能指标2.2.1按照医疗机构提供的工作模型及设计文件制造。2.2.2义齿的制作，使用具有医疗器械注册证书的激光选区熔化金属粉，以及牙科钢丝、合成树脂牙、义齿基托树脂及其他按医疗器械管理的产品。2.2.3义齿除组织面外，人工牙、基托、卡环及连接体均需光滑。2.2.4义齿的组织面不得存在残余石膏。2.2.5义齿的基托无肉眼可见的气孔、裂纹。2.2.6义齿中的人工牙的颜色，符合设计文件的要求。2.2.7义齿基托树脂部分颜色均匀，按附录B规定的方法试验，义齿基托树脂部分具有良好的色稳定性。2.2.8局部义齿金属部分内部质量按附录A的方法一或方法二规定的方法试验，义齿卡环体部与卡环臂部的连接处无气泡或砂眼，卡环臂至卡环尖的图像变化均匀。2.2.9局部义齿的连接体和卡环无肉眼可见的气孔、裂纹和夹杂；卡环体与卡环臂连接处的最大厚度不小于1.0mm；舌杆下缘的厚度不小于2.0mm，前腭杆的厚度不小于1.0mm，后腭杆的厚度为1.2mm～2.0mm，腭板的厚度不小于0.5mm。2.2.10全口义齿的上、下颌对牙合后，上下颌同名后牙均需有接触。轮番按压上下颌义齿的第一前磨牙、第二磨牙区域，上下颌义齿之间无翘动现象。人工牙的功能尖（又称“工作尖”）基本位于牙槽嵴顶。2.2.11全口义齿的树脂基托部分最薄处不小于2mm。2.1.12义齿的激光选区熔化增材制造件的金属性能符合表1的要求。详见上述固定义齿部分。3.产品检验报告同一注册单元内，若申报的产品包括多个型号，产品检验选取的典型性型号需能代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性，并说明典型性型号选择的依据。组成材料、结构、性能等具有差异的产品，建议分别选取典型性型号，进行差异性检测。活动义齿可抽取带弯制卡环的支架局部义齿和全口总义齿进行检测。固定义齿可抽取数量不低于3单位的金属烤瓷桥和金属桥等进行检测，其可以覆盖相同材料和工艺的冠、桩核和嵌体。不同厂家、不同材料、不同规格的金属粉末打印出来的产品需考虑分别送检。使用不同打印设备加工产品，在无法证明设备差异不会干扰相同金属粉末加工出来的产品性能一致性时，也需考虑分别送检。定制式义齿生产企业在同一注册单元中如宣称可同时选择多种不同厂家、不同材料、不同规格粉末，以及可同时选择不同厂家、不同型号打印设备时，需分别详细阐述粉末与打印设备不同组合的匹配性问题，并详细阐述各种组合下所能分别加工的定制式义齿产品型号情况及最终确认得到的工艺参数的差异性。YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》标准中5.2部分对应的检测，因为此部分是对加工样件的要求，可以选典型检测，选典型时要依据YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》中“4分类”选择最恶劣情况，并按YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》标准的要求制作样件。4.研究资料4.1理化和机械性能研究需提供产品性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。此外，研究资料还需重点阐述以下内容：4.1.1金属粉末的控制研究需阐述金属粉末原材料的选择依据，重点阐述金属粉末注册证中产品适用范围与义齿规格型号覆盖性、匹配性的问题。需阐述金属粉末原材料的物理化学性能分析，重点阐述与打印设备的匹配性研究。需阐述金属粉末原材料的贮存要求分析说明，是否可回收再利用、可重复使用次数、新粉和旧粉混合比例等的确定依据及所开展的研究，提供相应的物理、化学、生物学验证，需对打印制件成分及成分含量较初始金属粉末的变化情况进行分析，并对成品制件性能影响开展研究。需阐述经回收的金属粉末筛分的质量要求及确定依据，与初始粉末的质量差异对加工性能的影响分析，筛分工艺流程及控制措施，尤其是超细粉末的筛分过程中的去除情况、气氛保护和污染防控、防爆控制。如义齿不同规格型号所选择的金属粉末有差异，还需结合上述问题详细阐述差异性及针对差异所开展的研究。如同一注册单元中企业宣称可同时选择多种不同厂家、不同材料、不同规格粉末，以及可同时选择不同厂家、不同型号打印设备，需结合上述问题详细阐述不同匹配组合下的差异性及针对差异所开展的研究。4.1.2打印工艺参数的控制研究需明确打印舱室的环境要求，阐述理由、依据及开展的研究，阐述如何实现控制。需针对激光选区熔化工艺及工艺参数进行验证，关键工艺参数包括激光功率或能量密度、扫描速度、光斑直径、扫描间距、扫描策略、铺粉厚度、气氛保护、支撑结构、打印方向、成形室温度等，明确金属粉末性能最差情形和打印工艺的参数设置区间，关于最差情形的选择需提交合理性支持依据，证明满足预期性能。在做工艺验证时重点关注工艺参数对金属内部质量、桥体强度、支架卡环韧性等的影响。如存在不同粉末、不同打印设备匹配组合的情况，需结合上述问题详细阐述不同匹配组合下的差异性及针对差异所开展的研究。4.1.3热处理工艺研究关于热处理工艺验证，需考虑该工艺对打印制件理化性能、机械性能及安全性能等的影响，明确产品推荐的热处理工艺，阐述针对热处理方法适宜性开展的验证和评估，阐述升温时间、保温温度、保温时间等热处理参数的确定依据，阐述热处理后结果的可接受性准则及实际开展的验证结果和结论。对于金瓷结合体系还需特别关注，热处理工艺导致金属再次受热后的膨胀系数的变化，及其与牙科瓷粉的匹配性问题。4.2生物学特性研究需对成品中与患者和使用者直接或间接接触的材料的生物相容性进行评价。如齿科烤瓷合金、瓷粉、瓷块、义齿基托聚合物、树脂牙等。生物相容性评价研究需按YY/T0268-2008《牙科学用于口腔的医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》规定的方法进行；研究资料需包括产品所用材料的描述及与人体接触的性质；实施或豁免生物学试验的理由和论证；对于现有数据或试验结果的评价（如有）。对于使用已取得医疗器械注册证原材料制作的定制式义齿可豁免生物学试验，并将注册证作为生物相容性评价研究资料的一部分。4.3清洁、消毒研究4.3.1金属粉末残留清洗验证打印制件需考虑残留金属粉末清洗去除问题，制定金属粉末清洗操作规程，并提交验证资料。清洗工艺验证需根据产品特点选择最差情况，如内冠粘接面。具体清洗工艺选择及清洗效果验证可参考YY/T1809-2021《医用增材制造粉末床熔融成形工艺金属粉末清洗及清洗效果验证方法》。4.3.2消毒工艺研究消毒工艺研究主要包括来模消毒工艺研究和成品消毒工艺研究。来模消毒主要考虑对来自医疗机构的牙模及其附件（包括比色牙、托盘、设计单等）的消毒。成品消毒主要考虑出厂前对产品的消毒。采用紫外线消毒时，要关注紫外灯管寿命、消毒柜内摆放和布局（避免叠放）及消毒时长等。采用消毒液浸泡时，要关注消毒对象与消毒介质的比例关系（如一次放置多少消毒液可最多同时消毒多少个印模或产品）、消毒浸泡时长、更换溶液的频次如何确定（如一定量的消毒液在消毒多少个印模或产品后需更换新液）等。4.4稳定性研究需明确定制式义齿产品的安装有效期，即在患者口腔内取模或影像扫描至安装的最长期限，并提供理论依据。还需明确产品的保质期。需明确产品的包装形式并确保包装在宣称的运输储存条件下，能够对产品起到防护作用并保持产品清洁。需提交运输稳定性验证资料，如产品包装的跌落试验、振荡试验等，证明在规定的运输条件下不会对产品的性能造成不利影响。（四）临床评价资料在不涉及新材料、新结构、新原理、新用途的前提下，增材制造工艺加工的定制式义齿产品仍属于《免于临床评价医疗器械目录》（国家药品监督管理局通告2021年第71号）内产品，企业需依据《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）提交资料，重点阐述与已上市产品的差异，及针对差异开展的分析论证并提交支持性证据资料。对于不属于上述情况的产品，企业需依据《医疗器械临床评价技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）提交资料，必要时开展临床试验。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书、标签和包装标识需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）和相关国家标准、行业标准的要求，例如YY/T0466.1-2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》。说明书中关于产品性能特征的描述不超出研究资料及产品技术要求，不得含有未经验证的、夸大宣传的相关描述，并重点阐述以下内容：1.说明书中需明确以下注意事项：1.1定制式义齿需要由具有专业资质的医师进行戴用调试；1.2定制式义齿戴用前需经过清洁、消毒；1.3需根据产品的材料特性，提出产品使用、清洁、消毒的注意事项；1.4定制式活动义齿不能用酸性和碱性清洗剂和消毒剂、饭后和睡前摘下清洗，不宜用热水浸泡等；1.5在贮存、运输过程中的要求。2.说明书中需明确以下禁忌证：1.1有吞服活动义齿危险的患者；1.2对义齿材料过敏者；1.3基牙形态不适合戴用义齿者。3.说明书中需包含有害元素含量的声明及贵金属含量说明。（六）质量管理体系文件1.综述企业需承诺已按照相关法规要求建立相应的质量管理体系，严格进行生产质量控制，并承诺随时接受质量管理体系核查。2.生产制造信息需详细阐述产品的工艺原理及生产过程，提供生产工艺流程图，明确特殊过程和关键工序，提供特殊过程的确认资料以及关键工序的验证资料，明确生产过程中各种原辅料使用情况，对生产加工过程中所使用的所有助剂均需说明去除措施、残留控制情况，明确产品或原材料有害物质限量。需详细阐述打印工艺过程及控制参数，尤其是医工交互、切片及扫描策略设计、产品摆放设计、支撑设计、器械间距设计、铺粉厚度设计、扫描间距设计、激光功率或能量密度设计、光斑直径设计、扫描速率设计等。需详细阐述金属粉末筛分、混合和分装的工艺过程。阐述各步骤的工艺控制方法，尤其是超细粉末的筛分过程中的去除情况、气氛保护和污染防控、防爆控制。需详细阐述打印后残留粉末清洗去除工艺过程及质量控制、打印件支撑去除工艺过程及质量控制、打印件热处理工艺过程及质量控制。此外，生产制造信息还需包括外协工序说明（含供应商名称和地址）、生产检验设备清单、生产场地介绍、研发场地介绍、场地平面图等，有多个研制场地、生产场地，需概述每个研制场地、生产场地的实际情况。3.体系相关文件需提供用于建立和维护质量管理体系的程序文件。4.质量管理体系核查文件需提供注册申请人基本情况表、注册申请人组织机构图、生产企业总平面布置图、生产区域分布图、主要生产设备和检验设备目录、质量管理体系自查报告等文件。三、参考文件（一）《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）（二）《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）（三）《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）（四）《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）（五）国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）（六）国家药监局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（2021年第121号）（七）国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告(2017年第187号)（八）国家食品药品监督管理总局关于印发《医疗器械生物学评价和审查指南》的通知（2007年第345号）（九）国家药监局关于发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告(2020年第41号)（十）国家药品监督管理局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（2022年第8号）（十一）国家药品监督管理局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告（2021年第73号）（十二）国家药品监督管理局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告（2021年第71号）（十三）国家药品监督管理局关于发布鼻饲营养管等3项注册技术审查指导原则的通告（2018年第80号）（十四）国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心关于发布增材制造口腔修复用激光选区熔化金属材料注册审查指导原则的通告（2022年第5号）（十五）《粉末床激光熔融技术》（国防工业出版社第1版）（十六）GB/T35351-2017《增材制造术语》（十七）GB/T35021-2018《增材制造工艺分类及原材料》（十八）GB/T39252-2020《增材制造金属材料粉末床熔融工艺规范》（十九）GB/T39247-2020《增材制造金属制件热处理工艺规范》（二十）GB/T39254-2020《增材制造金属制件机械性能评价通则》（二十一）GB17168-2013《牙科学固定和活动修复用金属材料》（二十二）YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》（二十三）YY/T1809-2021《医用增材制造粉末床熔融成型工艺金属粉末清洗及清洗效果验证方法》（二十四）GB15577-2018《粉尘防爆安全规程》（二十五）GB/T17919-2008《粉尘爆炸危险场所用收尘器防爆导则》（二十六）YY0621.1-2016《牙科学匹配性试验第1部分：金属-陶瓷体系》（二十七）GB/T9937.2-2008《口腔词汇第2部分：口腔材料》（二十八）YY0270.1-2011《牙科学基托聚合物第1部分:义齿基托聚合物》（二十九）YY0271.1-2016《牙科学水基水门汀第1部分：粉/液酸碱水门汀》（三十）YY0272-2009《牙科学氧化锌/丁香酚水门汀和不含丁香酚的氧化锌水门汀》（三十一）YY0300-2009《牙科学修复用人工牙》（三十二）YY/T0527-2009《牙科学复制材料》（三十三）YY/T0710-2009《牙科学聚合物基冠桥材料》（三十四）YY0714.1-2009《牙科学活动义齿软衬材料第1部分：短期使用材料》（三十五）YY0714.2-2016《牙科学活动义齿软衬材料第2部分：长期使用材料》（三十六）YY1042-2011《牙科学聚合物基修复材料》（三十七）GB/T16886.1-2011《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》（三十八）YY/T0268-2008《牙科学用于口腔的医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》（三十九）YY/T0316-2016《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》（四十）YY/T0466.1-2016《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》（四十一）ISO22674:2016,Dentistry-Metallicmaterialsforfixedandremovablerestorationsandappliances附录A.金属内部质量试验方法附录B.义齿基托树脂部分的色稳定性试验方法附录A 金属内部质量试验方法方法一：X射线照相（胶片成像）1.试样放置1.1固定义齿（如金属冠、金属桥、烤瓷冠、烤瓷桥等）将义齿的咬合面放置在牙科用胶片表面的中心位置。1.2活动义齿（如金属支架局部义齿等）1.2.1带有卡环的活动义齿，将卡环及其连接部分，从义齿主体上切割分离，然后将卡环连接体部分固定在X光胶片表面的中心，使卡环连接部位的内侧（与牙体接触一侧）表面向上放置。1.2.2连接杆（如舌杆和腭杆），将需照射的连接杆分离，并将分离开的连接杆尽量展平。将展平的连接杆直接放置在X光胶片表面的中心。2.像质计类型与放置使用牙科专用孔型像质计。像质计放置在待照射的义齿旁，像质计的薄板面直接与胶片接触。3.射线照相质量等级及胶片黑度射线照相的质量等级分为A级（普通级）和B级（高灵敏度级）。采用的质量等级必须能使胶片上显示出像质计的清晰图像，该图像中，需能观察到所有不同阶梯黑度的圆孔。4.选择射线机参数根据射线机的说明书设定各种参数。推荐以下参数作为参考：管电压40KV，距胶片1m，曝光量3.2mAs。5.胶片的暗室处理5.1胶片的暗室处理需按胶片的使用说明书或公认的有效方法处理。5.2胶片的自动冲洗需注意精确控制胶片显影、定影、水洗和干燥等工序的温度、传送速度和药液的补充。5.3胶片手工冲洗宜采用槽浸方式，在规定的温度（20℃左右）和时间内进行显影、定影等操作不允许在显影时用红灯观察来调整显影时间，以弥补曝光量不当来调整胶片黑度。定影后的胶片需充分水洗和除污处理，以防止产生水迹。5.4可采用定期添加补充液的方法来保持显影性能的恒定。6.射线胶片的观察射线胶片需在背景照明较低的场所观察，观片灯的亮度和照明范围需可调节，胶片的观察条件需符合表A1规定。表A1 胶片观察条件7.结果评判7.1肉眼观察将义齿影像中的黑度与像质计影像的各阶梯黑度比较，判定义齿相应部位的厚度，及是否存在厚度小于要求的缺陷。7.2密度计测量用密度计测量义齿的相关部位，与像质计影像的各阶梯密度值比较，判定义齿相应部位的厚度。8.记录书面记录每次完成的射线照相操作。其中至少包括样品编号（此编号也需出现在胶片上）、义齿名称、测量部位的厚度和照相部位、照相日期以及完整的射线照相技术参数等，其详细程度需达到易于重复进行同样的射线照相检验。记录中还需记入阅片人员对所发现的各种义齿缺陷及对其做出的判定，以及阅片者的签名。方法二：X射线照相（数字成像）1.试样放置1.1固定义齿（如金属冠、金属桥、烤瓷冠、烤瓷桥等）将义齿的咬合面放置在牙科用胶片表面的中心位置。1.2活动义齿（如金属支架局部义齿等）1.2.1带有卡环的活动义齿，将卡环及其连接部分，从义齿主体上切割分离，然后将卡环连接体部分固定在X光胶片表面的中心，使卡环连接部位的内侧（与牙体接触一侧）表面向上放置。1.2.2连接杆（如舌杆和腭杆），将需照射的连接杆分离，并将分离开的连接杆尽量展平。将展平的连接杆直接放置在X光胶片表面的中心。2.像质计类型与放置使用牙科专用孔型像质计。像质计放置在待照射的义齿旁，像质计的薄板面向下放置。3.射线照相质量采用的数字照片在显示器上需能显示出像质计的清晰图像，并能观察到所有不同阶梯黑度的圆孔。注：数字照片质量与计算机硬件和射线机对应软件有关4.选择射线机参数根据射线机的说明书设定各种参数。推荐以下参数作为参考：管电压40KV，距胶片1m，曝光量3.2mAs。5.结果评判5.1肉眼观察将义齿影像中的黑度与像质计影像的各阶梯黑度比较，判定义齿相应部位的厚度，及是否存在厚度小于要求的缺陷。5.2密度计测量如果将数字照片打印，可以使用密度计测量义齿的相关部位，与像质计影像的各阶梯密度值比较，判定义齿相应部位的厚度。6.记录书面记录每次完成的射线照相操作。其中至少包括样品编号（此编号也需出现在胶片上）、义齿名称、测量部位的厚度和照相部位、照相日期以及完整的射线照相技术参数等，其详细程度需达到易于重复进行同样的射线照相检验。记录中还需记入阅片人员对所发现的各种义齿缺陷及对其做出的判定，以及阅片者的签名。附录B 义齿基托树脂部分的色稳定性试验方法1.光源和试验箱见YY0270.1—2011《牙科学基托聚合物第1部分:义齿基托聚合物》中8.4.2.7的规定。2.步骤适当选取（或截取）定制式活动义齿中义齿基托树脂较宽区域，其中部分被锡箔或铝箔覆盖，置入试验箱中的照射光源下，并浸入（37±5）℃水中，照射24h。在阴天漫反射日光下或其光线不低于1000lx，三个观察者目力观察照射部分与被锡箔或铝箔覆盖部分颜色的差别，观察时间不大于2s。3.试验结果记录三个观察者对颜色差别的评定，取其两个或两个以上相同的评定作为试验结果。定制式活动义齿中义齿基托树脂的颜色，被照射部分与未被照射部分比较只能有轻微（很难察觉）的变化。北京市增材制造定制式义齿产品技术审评规范编制说明一、产品技术审评规范起草目的和背景（一）本审评规范编写的目的是用于指导和规范增材制造定制式义齿产品注册申报过程中审查人员对注册材料的技术审评。（二）本审评规范旨在让初次接触该类产品的注册审查人员对产品原理、结构、主要性能、预期用途等各个方面有个基本了解，同时让技术审查人员在产品注册技术审评时把握基本的尺度，对产品安全性、有效性作出系统评价。二、产品技术审评规范编写的依据（一）《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）（二）《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）（三）《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）（四）《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）（五）国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械分类目录的公告（2017年第104号）（六）国家药监局关于发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告(2020年第41号)（七）国家食品药品监督管理总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告(2017年第187号)（八）国家药品监督管理局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告（2022年第8号）（九）国家药品监督管理局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告（2021年第71号）（十）国家药品监督管理局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告（2021年第73号）（十一）国家药品监督管理局关于发布鼻饲营养导管等3项注册技术审查指导原则的通告（2018年第80号）（十二）国家药品监督管理部门发布的其他规范性文件三、产品技术审评规范中重点内容说明（一）根据《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局2017年第104号公告）、《医疗器械分类规则》（国家食品药品监督管理总局令第15号）确定了增材制造定制式义齿产品的管理类别，并结合当前行业发展现状、参考专家意见确定了本审评规范的适用范围。（二）根据产品原材料和打印设备的匹配特性，在器械及操作原理描述部分细化了粉末性能描述、打印设备参数及与金属粉末的匹配性、打印工作原理和打印参数、粉末与设备不同匹配组合情况等相关要求。（三）根据产品质量特性，并参考YY/T1702-2020《牙科学增材制造口腔固定和活动修复用激光选区熔化金属材料》要求，在产品技术要求部分明确了打印制件的质量控制要求，在产品检测典型性部分明确了打印制件检测典型性的选择标准。（四）根据产品注册要求，在产品研究资料部分，细化了金属粉末的控制研究、打印工艺参数的控制研究、热处理工艺研究、金属粉末残留清洗验证等相关要求。（五）根据产品工艺特点，在生产制造信息部分细化了打印工艺过程及控制参数，金属粉末筛分、混合和分装的工艺过程，打印后残留粉末清洗去除工艺过程及质量控制，打印件支撑去除工艺过程及质量控制，打印件热处理工艺过程及质量控制等相关要求。四、产品技术审评规范编写人员本审评规范的编写成员由注册技术审评人员、医疗器械检验人员、厂家代表、临床专家等共同组成，以充分利用各方面的信息资源和专业特长，将产品注册各个环节的有关要求尽可能全面地体现在产品技术审评规范的相关章节中，从而保证审评规范的正确、全面、实用。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》的制定背景是什么？为规范医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查工作，根据《北京市药品监督管理局关于印发北京市医疗器械注册质量管理体系核查工作程序的通知》（京药监发〔2022〕148号）等规定，结合实际，制定本指导原则。二、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》的法律依据是什么？《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）和《国家药监局综合司关于印发境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序的通知》（药监综械注〔2022〕13号）、《北京市药品监督管理局关于印发北京市医疗器械注册质量管理体系核查工作程序的通知》（京药监发〔2022〕148号）等规定。三、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》的适用范围是什么？市药监局组织北京市医疗器械审评检查中心根据风险管控的原则，必要时对为医疗器械研发、检验、生产活动提供产品或者服务的其他单位，开展注册核查延伸检查。四、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》中规定了哪些涉及启动延伸检查的情形？（一）申报产品的关键原材料涉及外购的；（二）申报产品生产工艺涉及外协加工的；（三）申报产品涉及委托研发的；（四）申报产品涉及第三方检验机构出具用于注册的检验报告的；（五）其他启动延伸检查的情形。五、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》中规定如何作出是否启动延伸检查的决定？北京市医疗器械审评检查中心在制定注册核查现场检查方案时，对申报产品是否需要启动延伸检查进行研判。需要启动延伸检查的，制定延伸检查方案，通知注册申请人，派出检查组开展延伸检查。现场检查过程中，检查组根据检查情况，经研判认为需要启动延伸检查的，提出启动延伸检查的意见，反馈至北京市医疗器械审评检查中心。经北京市医疗器械审评检查中心研判确需启动延伸检查的，检查组中止现场检查。北京市医疗器械审评检查中心另行制定延伸检查方案，通知注册申请人，派出检查组开展延伸检查。无需启动延伸检查的，检查组继续做出注册核查的建议结论。现场检查时，注册申请人未通过现场检查的，本次不启动延伸检查。六、《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》中规定延伸检查应如何执行？启动延伸检查后，检查组依据《医疗器械注册质量管理体系核查指南》、《医疗器械生产质量管理规范》及相关附录的要求，对延伸检查的被检查单位开展现场检查，一并做出注册核查的建议结论。延伸检查结束后，注册申请人对现场检查、延伸检查发现的不符合项目进行整改，在规定时限内一并向北京市医疗器械审评检查中心提交整改报告和复查申请。北京市医疗器械审评检查中心根据现场检查、延伸检查实际情况，结合注册申请人提出的整改报告和复查申请一并进行审核，提出注册核查的审核结论。延伸阅读：北京市药品监督管理局关于印发《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（试行）》的通知（京药监发〔2023〕119号）北京市药品监督管理局关于对《北京市医疗器械注册质量管理体系核查延伸检查指导原则（征求意见稿）》公开征集意见的公告相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范重组胶原蛋白创面敷料等医疗器械的管理，国家药监局器审中心组织制定了《重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则》等2项医疗器械产品注册审查指导原则（见附件），现予发布。特此通告。附件：1.重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则2.重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年5月22日附件1重组胶原蛋白创面敷料注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人准备及撰写重组胶原蛋白创面敷料注册申报资料，同时也为技术审评部门审查注册申报资料提供参考。本指导原则是对重组胶原蛋白创面敷料产品的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于按第二类医疗器械管理的重组胶原蛋白创面敷料，其结构组成中含有重组胶原蛋白成分（不包括动物组织提取的胶原蛋白成分），用于非慢性创面及其周围皮肤的护理。产品通常为凝胶、液体、敷贴、膏状等型式，包括一次性使用的产品和开封后多次使用的产品，以无菌形式或非无菌形式提供。产品中所含成分不具有药理学作用，不可被人体吸收。对产品分类和属性不明确的，需申请产品的分类和属性界定。二、注册审查要点（一）监管信息注册申请人应提供申请表、既往沟通记录（如不适用，应当明确声明申报产品没有既往申报和/或申报前沟通）、关联文件（如主文档授权信）及其他管理信息等。1.申请表1.1产品名称产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》等相关法规、规范性文件的要求。产品名称的材料部分统一为“重组胶原蛋白”，如重组胶原蛋白凝胶敷料、重组胶原蛋白创面敷贴等。除非有充分资料证明重组胶原蛋白原材料的结构特征等能够给申报产品功能带来额外获益，产品名称不区分具体材料特征。1.2管理类别、分类编码申报产品中所含的重组胶原蛋白（不包括动物组织提取的胶原蛋白成分）等成分不具有药理学作用，不可被人体吸收时，按第二类医疗器械管理，参考《医疗器械分类目录》中分类编码为14注输、护理和防护器械-10创面敷料的第二类医疗器械相关描述。根据不同的产品型式，二级产品类别可为-01创面敷贴、-04凝胶敷料、-08液体、膏状敷料等。1.3注册单元划分的原则和实例申报产品的注册单元原则上以产品的技术原理、主要结构组成、性能指标和适用范围为划分依据，同时应满足《医疗器械注册单元划分指导原则》相关要求。例如：1.3.1凝胶型、液体型、敷贴型等产品，主要组成成分相同但配比不同，性能指标存在差异而影响产品安全有效性时，建议划分为不同的注册单元。1.3.2凝胶型、液体型等产品，主要组成成分和配比相同，包装材质不同（包装对产品性能无影响）时，如低硼硅西林瓶和聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）喷瓶，建议划分为同一个注册单元。1.4型号规格应明确申报产品的型号规格。1.5结构及组成结构及组成中组分名称应规范。产品所含成分可能涉及很多种类，但所含成分不应具有药理学作用，不可被人体吸收。产品结构及组成原则上不体现重组胶原蛋白原材料的结构特征、氨基酸序列等相关信息（除非有充分资料证明重组胶原蛋白原材料的结构特征等能够给申报产品功能带来额外获益）。2.产品列表应明确列出拟申报产品的型号、规格、结构及组成、附件，以及每个规格型号的标识和描述说明。（二）综述资料1.产品描述1.1工作原理应描述申报产品的工作原理。如通过在创面表面形成保护层，起物理屏障作用。用于非慢性创面及其周围皮肤的护理。1.2结构组成申报产品含重组胶原蛋白成分、成膜成分或高分子增稠成分、保湿润滑成分、调节剂、乳化剂、防腐成分、缓冲剂、溶剂、基质载体等。产品中除重组胶原蛋白外，其他常见的组成成分有：聚乙烯醇、聚乙二醇、卡波姆、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、甘油、丙二醇、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮、三乙醇胺、油酸山梨坦（司盘80）、鲸蜡硬脂醇、尼泊金甲酯钠、尼泊金丙酯钠、苯氧乙醇、羟苯甲酯、醋酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂、注射用水、纯化水、无纺布贴等。产品通常为凝胶、液体、敷贴、膏状等型式，一次性使用或开封后多次使用，无菌形式或非无菌形式提供。1.3型号规格对于存在多种型号规格的申报产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。应清晰、准确表述产品的全部型号/规格，型号/规格可以以装量或尺寸等形式表述，例如：5mL、10g、15mL/瓶、20g/支、25g/贴等，不得出现“依据客户需求可提供定制型号”。不得出现误导或超出申报产品描述以及预期用途范畴的表述内容。1.4包装说明说明申报产品组成的包装信息，以无菌形式提供的医疗器械，应当说明其无菌屏障系统的信息；以非无菌形式提供的医疗器械，应当说明保持其微生物指标的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。1.5研发历程阐述申报产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品（如有），应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。1.6与同类和/或前代产品的参考和比较列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品（如有）在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式、适用范围等方面的异同。2.适用范围和禁忌证2.1适用范围2.1.1应当描述申报产品的适用范围，明确预期用途。如通过在创面表面形成保护层，起物理屏障作用。用于非慢性创面及其周围皮肤的护理。如产品宣称其他的适用范围，应与临床评价结论一致，应有充分的临床数据支持。2.1.2明确目标用户及其操作或使用申报产品应当具备的技能/知识/培训。明确申报产品为一次性使用或开封后多次使用。如适用，明确与申报产品联合使用实现预期用途的其他产品的详细信息。对于已获得批准的部件或配合使用的附件，应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。2.2预期使用环境应明确申报产品使用场所要求，如医疗机构、家庭等，明确使用环境要求，如需要无菌/非无菌操作的非慢性创面护理等。2.3适用人群应详述申报产品的适用人群。2.4禁忌证应说明申报产品临床应用的禁忌证，应当明确说明申报产品不适宜应用的特定的人群或特定情况等信息，如：对原材料过敏者禁用，对不明确过敏者慎用等。如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群（如儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、过敏体质人群），认为不推荐使用该产品，应当明确说明。3.申报产品上市历史如适用，应当提交申报产品的上市情况、不良事件和召回、销售不良事件及召回率。（三）非临床资料1.产品风险管理资料应依据GB/T 42062提供产品风险管理报告。注册申请人应重点说明：申报产品的研制阶段已对有关可能的危害及产生的风险进行了估计和评价，针对性地实施了降低风险的技术和管理方面的措施。产品性能测试对上述措施的有效性进行了部分验证，达到了通用和专用标准的要求。注册申请人对所有剩余风险进行了评价，全部达到可接受的水平。产品风险分析资料应为注册申请人关于产品安全性的承诺提供支持。应对申报产品的可能危害进行判定并列出清单（见附件表1）。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明申报产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于《医疗器械安全和性能基本原则清单》中不适用的各项要求，应当说明理由。3.产品技术要求及检验报告3.1产品技术要求产品技术要求的制定应符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关法规要求。本条款给出需要考虑的产品主要技术指标，如有其他指标，建议注册申请人结合YY/T 1627等适用标准、产品设计特点及临床应用进行制定。注册申请人如不采用的条款（包括国家标准、行业标准要求），应当说明理由。3.1.1产品型号/规格及其划分说明应说明申报产品的型号/规格，明确产品型号/规格的划分说明。3.1.2性能指标申报产品的性能指标建议包含以下几点（包括但不限于此）：外观、装量（或尺寸、质量）、重组胶原蛋白的鉴别、重组胶原蛋白的含量、粘度/黏度（如适用）、化学性能（如酸碱度、重金属等）、无菌（或微生物指标），如有配合使用的附件（如喷瓶、滴管等）应制定相应要求等。注册申请人如宣称其他技术参数和功能，应在产品技术要求中予以规定，符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的相关法规要求。3.1.3检验方法申报产品的检验方法应根据性能指标制定，优先采用已颁布的标准或公认的检验方法。考虑到产品的成分、配比可能对检验结果产生影响，因此产品技术要求中采用的具体检验方法应经过验证，以保证检验结果的可靠性。比如重组胶原蛋白的鉴别和含量的检验方法，应结合产品实际情况，采用适宜的方法。3.2产品检验报告可提交注册申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。若提交自检报告，应按照《医疗器械自检管理规定》的要求提供相关资料。3.3同一注册单元内注册检验典型性产品确定原则及示例同一注册单元中所检验产品应能够代表注册单元内其他产品安全性和有效性。代表产品的确定可以通过比较同一注册单元内所有产品的主要原材料、生产工艺、技术结构、性能指标和预期用途等资料，说明其能够代表注册单元内其他产品的安全性和有效性。必要时提交不同型号规格产品的差异性检测报告。4.研究资料根据申报产品适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。根据非临床研究综述，提供相应的研究资料，各项研究可通过实验室研究、模型研究、文献研究等方式开展，一般应当包含研究方案、研究报告。采用建模研究的，应当提供产品建模研究资料。4.1性能研究应当提供产品化学/材料表征、物理、性能指标及检验方法的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。申报资料中应明确各种原材料的名称、重组胶原蛋白原材料的生产工艺（如适用）、质量控制指标及要求等，说明原材料的功能特点或选择依据。对于首次用于医疗器械方面的新材料，应提供该材料适合用于符合预期用途的相关研究资料。如有配合使用的附件（如喷瓶、滴管等）应制定相应要求，考虑附件与产品的适宜性等。4.2生物学特性研究申报产品接触使用者的非慢性创面及其周围皮肤，属于表面接触器械，接触时间结合产品的使用方法确定。申请人如进行生物学试验，应按GB/T16886.1选择适用的试验项目，试验项目的选择应结合产品预期接触的部位以及产品累积使用的接触时间，根据现行版GB/T 16886.1，考虑细胞毒性、致敏反应、皮内反应项目等。申请人如开展申报产品与市售产品的等同性比较的生物相容性评价，应按照《医疗器械生物学评价和审查指南》，提供资料证明申报产品与已上市产品具有等同性。4.3灭菌（除菌）工艺研究以无菌形式提供的产品，应提交产品包装及灭菌（除菌）方法选择的依据，经过确认并进行常规控制。应考虑选用的灭菌（除菌）工艺是否会对重组胶原蛋白产生影响。注册申请人应开展以下方面的研究：4.3.1产品与灭菌（除菌）过程的适应性：应考察灭菌（除菌）方法等工艺过程对于产品的影响。4.3.2包装与灭菌（除菌）过程的适应性。4.3.3如适用，应明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），无菌保证水平（SAL）应达到10-6，提供灭菌确认报告。可根据适用情况选择灭菌方式：如采用湿热灭菌，参照GB 18278.1标准的要求开展研究；如采用辐射灭菌，参照GB 18280.1、GB 18280.2、GB/T 18280.3等标准的要求开展研究。4.3.4若申报产品不能耐受终端灭菌工艺，需提供依据及不能耐受的验证资料。如适用，应明确采用的除菌工艺，如过滤除菌等。应明确除菌工艺（方法和参数）和保证水平，提供确认报告。4.4稳定性研究4.4.1货架有效期应提供货架有效期研究资料，证明在货架有效期内，产品可以保持性能功能满足使用要求。注册申请人需在试验方案中设定检测项目、检测方法及判定标准。检测项目包括产品自身性能检测和包装系统性能检测两方面。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。对于非无菌形式提供的产品，开封后可以多次使用时，应对其开封后稳定性进行研究。为确认产品开封后，在实际使用环境下，经过一段时期仍然能够满足使用要求的最长存放时间，建议通过分析评价后选择合适的检测项目（如微生物指标等），提供研究报告。产品以无菌和非无菌两种形式提供时，应分别进行有效期的研究。4.4.2包装研究应提供包装研究资料，证明在生产企业规定的运输贮存条件下，运输和贮存过程中的环境条件（例如：震动、振动、温度、湿度、光线的波动）不会对产品的性能造成不利影响。注册申请人应提交最终成品包装的初始完整性和维持完整性的验证资料。对于在加速稳定性试验中可能导致产品变性而不适于选择加速稳定性试验研究其包装的情况，应以实时稳定性试验进行验证。包装研究资料应包括封口试验以及包装材料对灭菌的适应性研究。可依据GB/T 19633系列标准对包装进行分析研究和评价。4.5证明产品安全性、有效性的其他研究资料应提供申报产品不可被人体吸收的相关研究资料。如选择或设计可以模拟临床使用方式的试验。应提供申报产品中重组胶原蛋白成分的质量控制相关资料。建议参照YY/T 1849标准及其他相关标准的要求（如今后有适用的其他标准发布，应参照执行），提供原材料相关质控资料。申报产品如宣称形成物理阻隔的保护层或具有成膜效果，应提供适用于申报产品的成膜性研究测试资料。4.6其他资料对于符合《免于临床评价医疗器械目录》的产品,注册申请人可根据产品型式选择对应的目录产品免于进行临床评价。如无菌形式提供的重组胶原蛋白凝胶、液体、敷贴、膏状型产品等，符合《免于临床评价医疗器械目录》中相应产品的描述时，申报产品可按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》提供相应资料，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性。（四）临床评价资料对于不符合《免于临床评价医疗器械目录》的产品，应按照《医疗器械注册与备案管理办法》《医疗器械临床评价技术指导原则》《医疗器械临床试验质量管理规范》等要求提交临床评价资料。1.同品种临床评价路径在满足注册法规要求的前提下，可按照《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》进行境内已上市同品种产品的对比、分析、评价，并按照《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》要求的项目和格式出具评价报告。2.临床试验路径临床试验需按照《医疗器械临床试验质量管理规范》开展，提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》，根据注册申请人宣称的申报产品适用范围开展。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书和标签的编写应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY/T 0466.1、YY/T 1627和相关法规、规章、规范性文件、强制性标准的要求。说明书中关于产品性能特征的描述不应超过注册申请人提交的研究资料及产品技术要求，不得含有未经验证的夸大宣传的相关描述。申报产品的说明书和标签原则上不体现重组胶原蛋白原材料的结构特征、氨基酸序列等相关信息（除非有充分资料证明重组胶原蛋白原材料的结构特征等能够给申报产品功能带来额外获益）。应注意以下内容：1.产品的结构组成及性能指标应与产品技术要求内容一致。2.无菌形式提供的产品应当注明灭菌方式或除菌工艺、“无菌”等字样或符号；非无菌形式提供的产品应当注明微生物指标、“不适用于无菌操作的非慢性创面护理 ”、“非无菌”字样或符号，防止临床误操作。3.注明产品主要原材料，应有对材料过敏者禁止使用的提示。4.使用前检查包装是否完好，如有破损，禁止使用。5.应标明产品的货架有效期，严禁使用超过货架有效期的产品。6.产品应注明建议使用时间和使用方法。如产品可多次使用，应当明确提示使用者该产品开封后应如何保存以及限定时间内使用完毕。7.使用中若有红肿、疼痛或瘙痒等不适症状，请立即停止使用并清洗干净，必要时向医生咨询或及时就医。8.明确针对产品特点的特殊注意事项、警示信息、可能的不良事件及处理措施等。如创面感染的患者不宜使用等。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].[4]国家食品药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局通告2017年第187号[Z].[5]国家食品药品监督管理局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[6]国家药品监督管理局.重组胶原蛋白类医疗产品分类界定原则:国家药监局通告2021年第27号[Z].[7]国家药品监督管理局.医疗器械安全和性能基本原则清单:国家药监局公告2021年第121号[Z].[8]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局公告2022年第8号[Z].[9]国家药品监督管理局.医医疗器械注册自检管理规定:国家药监局公告2021年第126号[Z].[10]国家食品药品监督管理局.医疗器械生物学评价和审查指南:国家食品药品监督管理局通知2007年345号[Z].[11]国家药品监督管理局.列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].[12]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录：国家药监局通告2021年第71号[Z].[13]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].[14]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[15]GB 15979,一次性使用卫生用品卫生标准[S].[16]GB 18278.1,医疗保健产品灭菌 湿热 第1部分 医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[17]GB 18280.1,医疗保健产品灭菌 辐射 第1部分医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[18]GB 18280.2,医疗保健产品灭菌 辐射 第2部分：建立灭菌剂量[S].[19]GB/T 14233.1,医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法[S].[20]GB/T 14233.2,医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法[S].[21]GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].[22]GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验[S].[23]GB/T 16886.10,医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验[S].[24] GB/T 18280.3,医疗保健产品灭菌 辐射 第3部分：剂量测量指南[S].[25]GB/T 19633.1,最终灭菌医疗器械包装 第1部分：材料、无菌屏障系统和包装系统的要求[S].[26]GB/T 19633.2,最终灭菌医疗器械包装 第2部分：成形、密封和装配过程的确认的要求[S].[27]GB/T 42062,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].[28]GB/T 42061,医疗器械质量管理体系用于法规的要求[S].[29]YY/T 0466.1,医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号 第1部分: 通用要求[S].[30]YY/T 0681.1,无菌医疗器械包装试验方法第1部分：加速老化试验指南[S].[31]YY/T 0698.2,最终灭菌医疗器械包装材料 第2部分：灭菌包裹材料要求和试验方法[S].[32]YY/T 1627,急性创面用敷贴、创贴通用要求[S].[33]YY/T 1849,重组胶原蛋白[S].[34]中华人民共和国药典（2020版）[S].附表产品主要危险（源）危险（源）可预见的事件序列危险（源）的形成因素可能的后果生物学危险（源）生物污染生产环境控制不好。包装破损或使用时不规范造成生物污染；产品没有达到无菌或微生物指标的要求；开封后多次使用的产品未按开封后稳定性要求使用引起交叉感染不正确的配方（化学成分）未按照工艺要求配料造成毒性危害加工工艺加工工艺控制不严格，后处理工艺控制不严格引入有害物质，引起患者感染或造成毒性危害环境污染生产环境污染产品，如外来的粉尘、微生物、其他杂质等引起交叉感染储存（如温度、湿度）或运行偏离预定的环境条件产品老化、无菌有效期缩短或开封后性能不能达到使用要求生物相容性采用不合格或不合格原辅材料引起使用者接触部位的过敏或刺激操作危险（源）由不熟练/未经培训的人员使用操作不熟练、操作失误无法保证使用的安全性，导致无法达到满意的使用效果使用产品时未按照说明书中操作方法使用错误涂覆、贴敷或操作过程中破坏产品的完整性；未采取相应的护理或固定措施无法保证使用的安全性，导致无法达到满意的使用效果忽视说明书中禁忌证、警示信息等内容使用过程中出现过敏或刺激；超出产品的最长使用时间；开封后多次使用的产品再次使用前，未经过充分有效的验证、未按开封后稳定性要求使用、未在规定时间内使用引起使用者接触部位的过敏或刺激在限定环境下未正确选用合适的产品引起交叉感染信息危险（源）不正确的标签标记错误或不清晰、不全面，没有按照要求标记错误使用；储存错误；产品辨别错误不正确的说明书；说明书上的注意事项、禁忌证不全缺少详细的使用方法、必要的警告说明；使用前未检查产品包装状态；未标示使用后的处理方法（如一次性使用产品用后按医疗废物处理、开封后多次使用的产品应注明推荐开封后储存条件或使用时间、使用要求）；未正确区分一次性使用产品和开封后多次使用产品错误操作；无法保证使用安全有效性对医疗器械寿命终止缺少适当的决定未标识产品有效期或开封后多次使用（如适用）使用超出有效期的产品或超出最长开封稳定性时间的产品，或因成分性能变化而导致无法达到满意的使用效果；或引起交叉感染不适当的产品包装（产品污染和／或降低性能）生产、运输和储存过程中导致包装破损；包装封口不严密；包装材料选择不适当；使用前未检查产品包装密封状态产品使用效果和有效期无法得到保证一次性使用产品重复使用时危害性警告不适当一次性使用产品的标识不全或不易识别引起交叉感染开封后多次使用产品使用时危害性警告不适当开封后多次使用产品，未说明保证产品开封稳定性的储存条件、没有标识推荐再次使用的操作方法和要求；开封后多次使用产品的标识不全或不易识别达不到使用效果使用效果，引起交叉感染由于废物和/或医疗器械处置的污染使用后的产品没有按照要求销毁造成环境污染或者细菌的交叉感染附件2重组人源化胶原蛋白原材料评价指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对医疗器械所用重组人源化胶原蛋白原材料进行充分的研究，并整理形成产品注册申报资料，同时也为技术审评部门对重组人源化胶原蛋白制成的产品注册申报资料包括所引用主文档相关内容的技术审评提供参考。本指导原则系对医疗器械用重组人源化胶原蛋白原材料的一般要求，适用于人胶原蛋白的所有型别，注册申请人需依据具体医疗器械产品的特性对产品注册申报资料涉及的原材料相关内容进行充实和细化，并依据产品的具体特性确定本指导原则相关内容的适用性。本指导原则不直接涉及重组人源化胶原蛋白原材料制成的医疗器械终产品的安全性或有效性评价，具体产品的评价请参考相应的产品注册审查指导原则。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料；需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、前言近年来，随着基因重组、蛋白质组学等基础理论、技术手段和临床医疗探索研究的不断发展，重组胶原蛋白日益成为重要的生物材料，为相关医疗器械的研发提供了新的思路与方法。重组人源化胶原蛋白是由DNA重组技术制备的人胶原蛋白特定型别基因编码的全长或部分氨基酸序列片段，或是含人胶原蛋白功能片段的组合。重组人源化胶原蛋白仅是重组胶原蛋白的一类，材料特性并不能完全决定最终产品的安全性和有效性。本指导原则中的“原材料”是指用于生产制造医疗器械用的重组人源化胶原蛋白材料。除特别说明外，本指导原则中的“材料”等同于“原材料”。重组人源化胶原蛋白是通过基因工程生产的蛋白，工程细胞构建过程、生产用细胞的质量控制及常规生产过程控制是该原材料生产工艺及风险评价的基础，此方面主要的验证资料，可参考本指导原则的资料性附件作为原材料研究资料的补充，但不作为产品注册申报资料的必要内容。结合重组人源化胶原蛋白的特点，该资料性附件修改引用了国家药监局药审中心《重组制品生产用哺乳动物细胞质量控制技术评价一般原则》《体外基因修饰系统药学研究与评价技术指导原则》等生物制品指导原则的相关内容。二、评价要点（一）重组人源化胶原蛋白原材料性能研究为了确保重组人源化胶原蛋白原材料质量可控，重组人源化胶原蛋白需参考相关行业标准进行必要的鉴别、纯度和杂质等分析，可采用不同的分析方法对原材料的分子量、等电点、氨基酸序列、各种翻译后修饰（如脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰、脯氨酸羟基化等）进行充分鉴定，并进行相应的检测，以确认终产物具有拟宣称的原材料构象、聚集状态、降解状态及胶原蛋白高级结构。材料理化特性分析需按照医疗器械制备工艺和特点，结合其风险控制要求进行相关研究，建议对如下常规理化项目进行研究，例如氨基酸序列、蛋白空间结构、剂型（如溶液、冻干粉、凝胶、纤维、海绵等）、胶原蛋白型别等特异性性能，同时结合医疗器械特点，完善理化性能指标要求。需根据不同的预期用途及使用部位、不同生产工艺、预期使用效果和最终医疗器械的状态，选择适用的指标；根据胶原蛋白原材料是否经过交联或化学修饰，宜提供交联剂或修饰剂的残留量、降解性能等的研究，提供相应的研究报告。性能指标的建立及验证取决于胶原蛋白原材料性质和用途、生产和纯化工艺及生产工艺的经验等多种因素。新的分析技术及对现有技术的改进正在不断进行，适当时需使用这些新的技术。因现有技术原因而产生偏差的需进行合理性解释说明。1.鉴别1.1氨基酸序列及覆盖度首先需明确氨基酸序列的选择依据，如为特定氨基酸序列片段组成的，还需明确片段重复次数及依据。需采用综合的方法测定目标胶原蛋白原材料的氨基酸序列，并与其基因序列对应的理论氨基酸序列进行比较验证。肽段覆盖率的检测结果需为100%覆盖，末端氨基酸序列检测结果需与理论序列完全一致。可按照《重组人源化胶原蛋白》行业标准的要求，直接使用供试品检测，并选择适宜的酶解条件进行水解，酶解后选择不小于5个连续氨基酸的片段为基本的序列单元进行覆盖分析。如适用，目标胶原蛋白材料的理论氨基酸序列需包括二硫键连接方式。氨基酸序列测定还需考虑可能存在的N端甲硫氨酸（如大肠杆菌来源的胶原蛋白原材料），信号肽或前导序列。1.1.1氨基酸组成使用各种水解法和分析手段测定氨基酸的组成，并与目的蛋白基因序列推导的氨基酸组成或天然异构体比较。如需要时需考虑分子量的大小。多数情况下，氨基酸组成分析对肽段和小蛋白可提供有价值的结构资料，但对大蛋白一般意义较小。在多数情况下，氨基酸定量分析数据可用于确定蛋白含量。1.1.2氨基酸末端序列氨基酸末端分析用于鉴别N-端和C-端氨基酸的性质和同质性。用氨基酸序列分析仪或质谱法测定N端和/或C端氨基酸序列，其结果需符合理论预测。若发现目的胶原蛋白材料的末端氨基酸发生改变时，需使用适当的分析手段判定变异体的相应变异数量。需将这些氨基酸末端序列与来自目的胶原蛋白基因序列推导的氨基酸末端序列进行比较。1.2肽图按照《中华人民共和国药典》 四部 通则 肽图检查法 第一法 胰蛋白酶裂解-反相高效液相色谱法进行测定，建立胶原蛋白原材料标准肽图。推荐利用四极杆飞行时间串联质谱仪（Q-TOF MS）建立标准肽图，作为胶原蛋白材料的指纹图谱，用于材料的批间一致性和稳定性评价，以及材料特异性的鉴别。需用合适的酶或化学试剂使所选的材料片段产生不连续多肽，应用高效液相色谱法（HPLC）或其他适当的方法分析该多肽片段。尽量应用氨基酸组成分析技术，N-末端测序或质谱法鉴别多肽片段。至少对材料成品放行来说,经验证的肽谱分析经常是确证目的材料结构/鉴别的适当方法。具体分析方法可参考《重组胶原蛋白肽图指纹图谱分析》行业标准。1.3分子量对申报医疗器械所用胶原蛋白材料可参照《中华人民共和国药典》高效液相色谱法、“电泳法”的“第五法SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法”、基质辅助激光解析电离飞行时间质谱方法建立分子量及分布检测方法，也可以运用其他适当技术测定分子量，如分子排阻色谱法等。需通过至少一种合理的、经验证的方法证明其实际分子量与理论预测一致。高效液相色谱法目标蛋白的出峰保留时间需与参比品一致；高分辨质谱法分子量需与参比品一致；SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法分子量电泳条带位置需与参比品一致。同时，需就参比品的选择提供合理性依据。1.4等电点按照《中华人民共和国药典》 四部通则 电泳法第六法（等电聚焦电泳法）或0542毛细管电泳法进行检测，等电点需在标示范围内，也可以运用其他适当的方法测定。1.5巯基和二硫键如果目的胶原蛋白材料的基因序列存在半胱氨酸残基时，需尽可能确定巯基和/或二硫键的数量和位置。使用方法包括肽谱分析（还原和非还原条件下）、质谱测定法或其他适当的方法。1.6消光系数（或克分子吸光度）多数情况下，可取目的胶原蛋白材料于UV/可见光波长处测定消光系数（或克分子吸光度）。消光系数的测定为使用UV/可见光或分光光度计检测已知蛋白含量的溶液，蛋白含量应用氨基酸组成分析技术或定氮法等方法测定。1.7电泳图型应用PAGE电泳、等电聚焦、SDS－PAGE电泳、免疫印迹、毛细管电泳法或其他适当的方法,获得目的胶原蛋白材料的一致性，同一性和纯度的电泳图谱和数据。1.8液相色谱图谱应用分子筛色谱、反相液相色谱、离子交换液相色谱、亲和色谱或其他适当方法，获得目的胶原蛋白材料的一致性、同一性和纯度的色谱图谱和数据。2.结构表征2.1脯氨酸羟基化若在设计时进行脯氨酸羟基化，需按YY/T 1849《重组胶原蛋白》中的要求进行分析，并规定标示值。2.2高级结构分析鉴于高级结构与重组人源化胶原蛋白表现出的性能和功能密切相关，若材料拟宣称具有相应的高级结构，采用多种方法对高级结构进行研究分析，包括以下列举的方法及其他结构表征方法，如冷冻电镜、蛋白质晶体结构等方法。2.2.1三螺旋结构分析可采用圆二色谱在特定常规试验条件下的检测重组人源化胶原蛋白的CD光谱特征。若采用特定的非常规条件检测，则检测结果仅反映胶原蛋白材料在该条件下可（否）具有形成类似胶原蛋白三螺旋结构的CD光谱特征能力；此时需分析并阐述所检测样品是否代表“原材料样品”，还是“原材料样品”的特定处理（后续加工）样品。同时建议进行最低检出限分析，其结果需与生理性胶原蛋白相近（相差不超过一个数量级）。可采用X射线晶体学技术或冷冻电镜技术在原子结构水平考证胶原蛋白材料或其包含的特定氨基酸序列的三螺旋结构特性，计算有结构信息的序列占整个蛋白序列的百分比；可采用差示扫描量热法检测胶原蛋白材料结构变化的热效应辅助说明胶原蛋白的高级结构特征；可采用红外光谱进行结构分析，其非特征区（如：酰胺a、b）和特征区（如：酰胺I、酰胺II、酰胺III）的特征峰位置需与参比品一致；可采用拉曼光谱，其拉曼光谱图需与参比品一致；也可应用其它紫外或可见光吸收光谱法、核磁共振（NMR）等适当的方法检测。2.2.2纤维质量/多孔网状结构表征若材料预期形成纤维/网状结构时，宜使用扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）或原子力显微镜（AFM）等方法观察胶原蛋白材料形成胶原纤维束/多孔网状结构等，需明确两种方法具体的制样和观察测定过程。与此相关的胶原分子自组装和聚合能力分析，可参考相关国内外相关标准进行研究。3.纯度关于纯度的要求可根据医疗器械终产品的用途和用法而确定。存在二硫键时重组人源化胶原蛋白可能会形成寡聚体，且其电泳分子量大小需成倍增加，寡聚体需视为重组人源化胶原蛋白而非杂质。4.含量需建立重组人源化胶原蛋白含量检测方法，含量以质量/重量或质量/体积表示。含量检测可通过液相色谱法（HPLC）、凯氏定氮法、特征多肽法等。5.杂质、污染物和添加剂对胶原蛋白材料工艺相关杂质以及外源污染物等进行研究，如：细胞基质来源、细胞培养来源和下游工艺。需对潜在的工艺相关杂质（如宿主细胞蛋白质、宿主细胞DNA、细胞培养残留物、下游工艺的残留物等）进行鉴别、评估，并进行定性和/或定量分析，并采用适宜的方法评价其对生物学功能的影响。工艺相关杂质来源于生产工艺，可分三大类：来源于细胞基质、培养基和下游工艺。细菌内毒素、微生物限度和无菌性，是常规的污染物控制要求。5.1源于细胞基质的杂质来源于细胞基质的杂质包括源于宿主生物体的蛋白/多肽；核酸（宿主细胞/载体/总DNA）；多糖及病毒。对于宿主细胞蛋白，一般需用能检测出较宽范围蛋白杂质的灵敏的免疫检测方法。需用不含目的基因的生物体粗提物，即不含胶原蛋白编码基因的生产用细胞，制备上述试验使用的多克隆抗体。可通过对胶原蛋白材料的直接分析方法（如杂交技术法）检测宿主细胞的DNA水平，和/或通过标记试验（实验室规模）检测证实通过纯化工艺能去除核酸。对于有意导入的病毒，需验证生产工艺中去除/灭活病毒的能力。5.1.1外源性DNA残留量按照《中华人民共和国药典》“外源性DNA残留量测定法”的“荧光染色法”或“定量PCR法”进行测定，“荧光染色法”的样品加标回收率需满足70%～130%；“定量PCR法”的样品加标回收率需满足50%～150%，需规定残留限量。如果样品中外源性DNA残留量低于“荧光染色法”的检测限，则需采用“定量PCR法”进行测定。需根据医疗器械产品的预期临床用途、使用量等，确定含重组人源化胶原蛋白的材料临床最大使用量的外源性DNA残留量限值。推荐参考生物制品外源性DNA残留限量要求，结合残留DNA宿主类型及其风险程度设定每人每次最大使用量限值。建议参考生物制品中大肠杆菌或酵母菌表达的基因工程重组生物制品的外源性DNA残留量限度。5.1.2宿主细胞蛋白质残留量5.1.2.1大肠杆菌蛋白质残留量按照《中华人民共和国药典》“大肠埃希菌菌体蛋白质残留量测定法”或采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定。5.1.2.2酵母蛋白质残留量按照《中华人民共和国药典》“酵母工程菌菌体蛋白质残留量测定法”或采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定。5.1.2.3CHO细胞蛋白质残留量采用经验证的酶联免疫试剂盒进行测定。5.1.3促炎性污染物（肽聚糖）采用经验证的方法或经验证的市售细菌肽聚糖检测试剂盒（ELISA）检测残留肽聚糖，需根据其致热反应风险规定可接受的限量要求。5.1.4碳水化合物结构根据细胞基质等因素，必要时需考虑测定糖蛋白中碳水化合物的含量（中性糖、氨基糖、唾液酸）。此外，尽可能分析碳水化合物的结构、寡糖形态（长链状）和多肽的糖基化位点。5.2源于培养基的杂质来源于培养基的杂质包括诱导剂（多核苷酸，病毒）、抗生素、血清及其他培养基组分。需根据工艺中采用的表达体系和使用的抗生素类型，采用经验证的方法测定残余抗生素含量/活性，残余抗生素含量需符合《重组人源化胶原蛋白》行业标准等相关标准，不应有残余抗生素活性。残余抗生素含量的测定按照YY/T 1849《重组胶原蛋白》中描述的方法或其他经验证的方法进行检测，残余抗生素活性按照《中华人民共和国药典》 四部通则 生物活性测定法中抗生素微生物检定法或《中华人民共和国药典》 四部通则 抗生素残留量检查法进行检测。5.3源于下游工艺产生的杂质来源于下游工艺产生的杂质一般包括酶、化学/生化处理试剂（如溴化氰、胍、氧化剂和还原剂）、无机盐（如重金属、砷、非有色金属离子）、溶剂、载体/配体（如单克隆抗体），及其他可滤过的物质。需结合实际情况制定相关理化指标。5.3.1添加剂如果使用了防腐剂、冻干保护剂等添加剂，需给出其限量要求和检测方法。5.3.2重金属及微量元素含量需符合以下规定。5.3.2.1重金属元素对工艺中添加的重金属元素，需符合规定限值。5.3.2.2重金属含量重金属总量（以Pb计）需符合YY/T 1888《重组人源化胶原蛋白》行业标准等相关标准中的限值。5.3.2.3微量元素含量微量元素含量：砷（As）、汞（Hg）、铅（Pb）、铬（Cr）、镉（Cd）、铜（Cu）、钼（Mo）、铁（Fe）、镍（Ni）需符合YY/T 1888《重组人源化胶原蛋白》等相关标准中的要求。5.4细菌内毒素细菌内毒素相关限量要求需考虑医疗器械终产品与人体的接触方式。5.5微生物限度若重组人源化胶原蛋白材料以微生物限度控制状态提供，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 非无菌产品微生物限度检查：微生物计数法和非无菌产品微生物限度检查：控制菌检查法进行检测，结果需符合相关要求。5.6无菌若重组人源化胶原蛋白材料以无菌状态提供，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 无菌检查法进行检测，结果需无菌。5.7分子变异体需对重组人源化胶原蛋白材料的各种分子变异体进行分离、鉴别和分析。如变异体的功能与目标产物一致时可不做杂质考虑。需考虑在生产和/或贮存期间胶原蛋白材料降解产物是否显著增加及其与免疫原性的相关性。以下为最常见的目的胶原蛋白材料的分子变异体，并列出了相应的检测方法。5.7.1化学修饰类型各种非预期的翻译后修饰是导致重组蛋白异质性的重要质量问题，如：脱酰胺化、氧化、糖谱/糖基化修饰等和其他可能的N端、C端修饰（如乙酰化、酰胺化或者由于外肽酶导致的部分降解以及C端加工、N端焦谷氨酸等），以及各种其他异质性（如异构化、碎片化、二硫键错配、N-连接和O-连接的寡糖、聚集等）。适用时，需按YY/T 1849《重组胶原蛋白》中的要求，参照《重组胶原蛋白肽图指纹图谱分析》行业标准等相关标准进行分析。需考虑脱酰胺、异构化、错配二硫键连接和氧化形式的分离和鉴别。对这些变异体的分离和鉴别，可采用层析法、电泳法（如毛细管电泳）、质谱法和/或光谱法（如圆二色谱）。需注意在修饰不会引起或只引起较小的分子量变化及结构变化的情况下，这些方法可能无法鉴别。此时，需要结合功能性试验，评价所发生的修饰是否影响预期的功能和使用。5.7.2降解物和聚合体降解物和聚合体：聚合体包括二聚体和多聚体，可用分子筛层析法（如SE-HPLC）进行定量；需建立成品中非预期降解物的判定标准，并对稳定性试验产生的降解产物进行监测。6.热稳定性如果重组人源化胶原蛋白是多聚体，可采用差示扫描量热分析（DSC）进行解聚温度分析。可参考《中华人民共和国药典》 四部。如果是单链的蛋白肽，可参考《中华人民共和国药典》 四部，人免疫球蛋白3.3.2.4热稳定性试验，将供试品置（57±0.5）℃水浴中保温4h后，用可见异物检查装置，肉眼观察需无凝胶化或絮状物。7.其它理化指标胶原蛋白材料其它性能指标宜根据医疗器械终产品特性及相关通用要求制定，在适用时，需对相关性能指标检测方法使用的参比品进行性能研究，对照品技术参数需明确且性能稳定。用于理化测定等方面的参比品，需进行必要的分析鉴定，包括但不限于：7.1外观（如性状、颜色）用肉眼直接观测，需为白色/淡黄色/无色透明液体或凝胶，或白色/类白色冻干粉或海绵状固体。注：随着行业发展，可能存在其他外观要求，需根据原材料具体形态规定外观要求。7.2可见异物按照《中华人民共和国药典》 四部通则 可见异物检查法第一法（灯检法）进行检测，需无明显异物。7.3溶解性需根据供试品的溶解特性，对供试品在水、稀酸或中性盐溶液中的溶解程度进行表征和阐述。7.4水分适用时（如冻干样品），需明确水分含量。除另有规定外，取供试品约1g～2g，按照《中华人民共和国药典》“水分测定法”第二法（烘干法）测定，或取供试品约10mg按照《中华人民共和国药典》“热分析法”热重法（TG）测定，升温程序：从室温以10℃/min速率升温至105℃，保持60min。减失重量需符合所标示范围。规定仲裁方法为水分测定法。7.5炽灼残渣除另有规定外，取1.0-2.0g，按照《中华人民共和国药典》 四部通则 炽灼残渣检查法进行检测。7.6酸碱度液体和凝胶样品直接取样，固体样品用生理盐水稀释为1mg/mL，按照《中华人民共和国药典》 四部通则“pH值测定法”进行检测，需符合所标示值的±1.0。7.7渗透压摩尔浓度适用时，液体和凝胶样品直接取样，固体样品用生理盐水稀释为1mg/mL按照《中华人民共和国药典》 四部通则 渗透压摩尔浓度测定法进行检测，渗透压摩尔浓度范围需符合相关标准要求。7.8动力黏度（凝胶）取供试品按照《中华人民共和国药典》“黏度测定法”的“旋转黏度计测定法”测定，需要详细描述试验条件，动力黏度值需符合所标示范围。7.9装量及差异根据供试品性状（溶液、凝胶、冻干海绵或冻干粉末等）和装量的不同确定装量的允差要求。例如：20g（mL）以下，单个装量不低于标示装量的93%；20g（mL）至50g（mL），单个装量不低于标示装量的95%；50g（mL）以上，单个装量不低于标示装量的97%；平均装量不低于标示装量。8.降解特性及产物需对胶原蛋白材料降解特性进行研究，可采用凝胶渗透色谱（GPC）测定降解产物的分子量分布及分子量，水解/酶解产物可使用氨基酸分析仪、高效液相色谱或其他适宜的方法测定。9.生物学功能评价重组胶原蛋白的生物学功能是指以重组胶原蛋白生物学特性相关属性为基础的生物学作用，对声称的生物学功能宜进行定性定量分析。胶原是细胞外基质的主要成分，重组人源化胶原蛋白作为重组胶原蛋白的一种，其主要生物学功能也同样是为细胞提供支架和良好的微环境，如促进细胞黏附、增殖、生长、分化等。因此，可通过评价细胞-胶原蛋白相互作用来评价重组人源化胶原蛋白的生物学功能。细胞增殖、分化、黏附性、迁移或移行评价方法可参考YY/T 1849《重组胶原蛋白》。由于胶原类材料在分子组成、微结构、物理性能方面可能差异显著，需检测材料与细胞之间相互作用及其引导细胞基础响应的性能。细胞响应的参数包括细胞形态、面积和体积，均可通过二维（2D）或三维（3D）图像技术可视化评价，还包括存活率、增殖率、程序化凋亡以及迁移。鼓励对重组人源化胶原蛋白对细胞的作用机理进行研究。例如，抗体阻断试验可用来确定细胞表面的何种受体参与了与胶原的作用，如整合素或盘状结构域受体（DDRs）。此外，细胞骨架成分（如肌动蛋白）的协同作用也可用来评价细胞与基质间的粘附与收缩解离。有多种在单细胞或多细胞水平上评价细胞引导的收缩解离的方法，包括自由漂浮组织构建物的尺寸随时间的变化、施加在培养-力学监测系统上力的大小，以及单个细胞在胶原网络的应力和形变等。其它适用于干细胞和祖细胞类型的细胞-胶原相互作用的功能性检测包括细胞株的定向分化，特定干细胞或祖细胞的增殖，或组织形态发生（始于内皮祖细胞的血管形成）。按照《中华人民共和国药典》 四部 进行成纤维细胞生长因子生物学活性测定，对胶原蛋白肽-细胞相互作用评价，反映胶原蛋白肽与成纤维细胞增殖的构效关系。按照《中华人民共和国药典》 四部 生物活性测定法对试验结果进行统计学分析，包括对验证指标结果的绘图和统计学分析，以及判断其是否符合可接受标准等。常规的统计学方法一般要求数据之间相互独立，并呈近似正态分布和方差齐性，通常采用相对效价的对数转换值进行数据分析。当无法满足上述统计学要求时，也可考虑采用其他适宜的替代方法进行数据分析。上述关于胶原—细胞相互作用的功能性测定也可作为医疗器械产品标准化和质量控制的方法。三维支架材料中细胞活性评价方法可参考YY/T 1562《组织工程医疗器械产品 生物材料支架 细胞活性试验指南》。（二）材料免疫学安全性研究临床前安全性评价包括临床前安全性试验，其目的主要是确定新胶原蛋白材料是否会在人体引起未能预料的不良反应，免疫学安全性研究是重组人源化胶原蛋白材料生物安全性研究资料的主体。但是，用传统生物试验方法来评价重组人源化胶原蛋白往往有困难，并受多种因素的影响。例如高度的种属特异性，人的蛋白质对人的生物学活性远高于对动物的活性，而且人的蛋白质氨基酸序列，常常与来自其它种系的蛋白质不同，例如糖基。因而由基因工程技术所制备的蛋白质或肽类往往会在人体以外的其它宿主中产生免疫应答，其生物学效应有所改变，并可能因形成免疫复合物而导致有毒性反应，而这样产生的毒性反应与人体安全性显然无关。另外，由于重组人源化胶原蛋白功能、生产工艺或者胶原蛋白材料稳定性等要求，对胶原蛋白材料进行修饰或者改构，需提供与未修饰或者改构材料比较的研究资料。以简化生产工艺为目的而引入的额外多肽片段如His-tag，在最终的材料成品中需符合相关行业标准的要求。1.免疫原及免疫化学检验基于部分人胶原蛋白核酸序列进行编辑组合而重组的蛋白质产物，特别是长期反复使用时，可能引起人体预测不到的免疫原性。因此，不能完全排除其免疫原性风险，宜增加免疫学研究。重组人源化胶原蛋白作为医疗器械用原材料，可采用适宜方法进行免疫学评价。若用动物进行免疫学试验，可能因为动物模型与临床应用之间存在种属差异，带来对评价试验结果或评价试验数据使用上的局限，需要根据临床评价获得的免疫学评价数据及动物模型获得的免疫评价数据进行综合评价分析。患者对蛋白质类材料产生免疫应答的风险将随医疗器械产品变化而变化。建议采用基于风险的方法来评价和减轻与影响人源化胶原蛋白安全性和有效性相关的免疫应答。人源化胶原免疫原主要源自生产过程中残留的可致免疫原性的各种因子，包括残留的各种杂蛋白（包括DNA转录过程中可能产生的异种蛋白）、残留的大肠杆菌及酵母菌外源性DNA、材料致热原、生产过程中菌体产生的细菌内毒素、DAMPs以及人源胶原特异性免疫等等。为降低人源化胶原蛋白材料的免疫原性风险，一般需在材料设计及生产工艺中采取相应处理措施以降低其免疫原性，如宿主细胞选择，蛋白提取、蛋白纯化。注册申请人需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证，并提供验证试验性数据或相关研究资料。注册申请人需提供免疫原性检测范例的理论依据，需使用经完全验证的检测法对来自关键性研究的样品进行检测，并提供支持该检测法的全面验证的数据。杂蛋白的检测可参考YY/T 1453《组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法》，外源性DNA检测可参考YY/T 0606.25《组织工程医疗产品 第25部分 动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法》。胶原蛋白材料的免疫原检验可通过流式细胞术（FCM）或酶联免疫吸附法（ELISA）测定，检测试验宜考虑，但不限于淋巴细胞增殖试验（YY/T 0606.15《组织工程医疗产品 第15部分 评价基质及支架免疫反应的试验方法：淋巴细胞增殖试验》）、细胞迁移试验（YY/T 0606.20《组织工程医疗产品 第20部分：评价基质及支架免疫反应的试验方法：细胞迁移试验》），采用非标方法时需进行方法学验证。免疫原性检测可设计为检测不期望的生物或生理结果的抗体，重组人源化胶原蛋白抗体可能降低效果或者引起过敏等反应。抗体检测的免疫原试验可参考《中华人民共和国药典》，选择适宜的方法进行，包括桥联或均相酶免疫法、放射免疫沉淀试验等，并进行相关的方法开发和试验验证。试验过程中，可根据滴度试验和中和活性试验进一步对ADA进行分析，还可进行额外的抗体特征分析，包括抗体分型、抗原表位鉴定及交叉反应评价。筛选检测法（也称为结合抗体（BAb）检测法）用于检测与材料结合的所有抗体。使用确证性检测法建立BAb对材料的特异性，使用滴定和中和检测法进一步表征重组人源化胶原蛋白抗体。使用滴定检测法表征抗体应答的量级，抗体对安全性和有效性的影响可能与其滴度和持续性而不是发生率相关。中和检测法评估抗体干扰材料-靶标相互作用的能力。中和抗体（NAb）是BAb的亚类，ADA对安全性和有效性的影响可能与NAb活性而不是抗体发生率相关。类似地，在一些情况下可能重要的是确定NAb滴度。用于检测抗体的首选检测法应当是检测低亲和力和高亲和力抗体的高灵敏度筛选检测法。注册申请人在开发检测方法以确认重组人源化胶原蛋白特异性抗体结合时，需选择合适的确证性检测法以防止抗体假阳性数据，这些假阳性数据会混淆抗体对安全性和有效性影响的分析。注册申请人需提供支持该检测法的全面验证的数据。验证包括证明用于给定样品中抗体的定量测量的特定检测法对于预期用途是可靠和可重现的。抗体检测法有助于评价材料的免疫原性，然而抗体的检测依赖于检测法的关键操作参数（如灵敏度、专属性），一般来说，建议注册申请人开发针对灵敏度、专属性、选择性、精确度、重复性和稳定性进行优化后的检测法。其他的免疫原评价及生物学性能及生物相容性评价等建议做医疗器械终产品的检测，因为加工工艺不同最终产品性能不同，例如有些交联工艺可能会封闭某些免疫原反应簇等等。2.免疫毒理学评价当拟生产医疗器械免疫原性风险与已上市产品无可比性，且无充分的文献数据评价其免疫原性，需进行免疫毒理学试验研究。通过免疫毒理学试验，对炎症反应、免疫抑制、免疫刺激、超敏反应以及自身免疫进行确证评价，评估免疫系统改变导致的潜在人体不良健康作用。免疫毒理学可通过流式细胞术（FCM）、酶联免疫吸附法（ELISA）、组织病理切片等方法测定，试验方法可考虑结合生物学试验、体外T淋巴细胞转化试验（YY/T 1465.1《医疗器械免疫原性评价方法 第1部分体外T淋巴细胞转化试验》）等，注册申请人需对选用检测方法的适用性进行评价，采用非标方法时需进行方法学验证。可参考GB/T 16886.20《医疗器械免疫毒理学试验原则和方法》选择性进行功能性或非功能性免疫毒理学试验，通过啮齿动物试验方式检测和评价物质的不良作用。目前主要研究方法是将医疗器械/材料植入小鼠/模式小鼠，然后研究器械/材料整个降解周期内机体的体液和细胞的免疫应答，以及局部组织的免疫反应。功能性检测测定细胞和/或器官活性，例如淋巴细胞对有丝分裂原或特异性抗原的增殖反应、细胞毒性和特异性抗体的形成；非功能性检测涵盖形态学方面和/或定量的术语、淋巴组织变化程度、淋巴细胞数目和免疫球蛋白水平或其他免疫功能标志物。（三）材料生物学风险评价作为制备医疗器械产品的原材料，需参照GB/T 16886.1的要求对重组人源化胶原蛋白原材料进行必要的生物学评价，尤其通过胶原蛋白材料到医疗器械终产品的加工工艺分析发现，两者之间的生物学风险相近时。如预期用于植入产品的原材料，还需评估样品是否为内源性凝血系统激活物。若医疗器械终产品与胶原蛋白材料的使用方法不一致，需考虑生物学补充研究。根据GB/T 42062《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》描述的风险管理过程进行生物学风险评定，识别材料、添加剂、加工助剂和其他潜在可沥滤物中的危害，接触剂量等因素，绘制基于风险管理的生物学评价流程图。如果医疗器械产品以非灭菌的方式提供，可将样品灭菌后用于生物学评价试验，需考虑灭菌方式及灭菌对重组人源化胶原蛋白的影响。可能需要评价的生物学风险评定终点包括但不限于：1.细胞毒性2.致敏性注射胶原、胶原止血剂等具有潜在生物可降解性材料，或体内植入材料以及材料制备过程中新增了化学成分和制造加工助剂、装配粘合剂/溶剂残留物，以及成品中可能存在灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物时，需进行迟发型超敏反应试验。3.皮肤刺激性4.皮内反应注射胶原、胶原止血剂等具有潜在生物可降解性材料或体内植入材料以及材料制备过程中新增化学成分和制造加工助剂、装配粘合剂/溶剂残留物以及灭菌残留物或灭菌过程所致的反应性产物可能存在于成品时需进行皮内刺激试验。5.材料介导的致热性6.全身毒性7.溶血性血管修复材料、创伤和烧伤修复材料、胶原止血剂、心脏瓣膜等与循环血液接触的外部接入材料和大部分植入材料以及全部植入血管系统材料需进行溶血试验。8.植入反应皮下植入（胶原支架、血管修复材料、创伤和烧伤修复材料、胶原止血剂等可降解/可吸收材料或需植入生物材料等需进行皮下组织植入试验进行评价）；肌肉植入；骨植入。9.遗传毒性。（四）稳定性研究与直接接触性容器/材料研究1.稳定性研究重组人源化胶原蛋白生产过程中间体如涉及到贮存，则需开展相应的稳定性研究。采用拟贮存阶段样品的代表性批次开展研究，一般包括贮存、运输（如适用）和使用稳定性研究等。研究开展前，需统筹制定稳定性研究方案，关注各稳定性研究所用样品、直接接触性容器/材料、检测时间点、检测条件和分析检项等。研究中需对能够反映质量变化的敏感特征进行研究，如含量、完整性、纯度、微生物安全性和生物学特性等。需依据相应的医疗器械产品的贮存运输条件开展研究，涵盖设定的各项条件，如温度、光照、反复冻融（冷冻贮存时）、振摇等方面。根据实际使用情况，开展使用中的稳定性研究，例如复溶或解冻、与复溶稀释剂的相容性研究等。研究中需采用与实际使用相同材质的直接接触性容器/材料。2.直接接触性容器/材料研究如涉及贮存，需对直接接触的包装容器开展相应的包材相容性研究。根据相容性研究结果，结合稳定性研究，选择合理的包装容器。另外，对制备工艺中与样品接触的容器和一次性使用材料（如贮存袋、过滤膜、层析介质、管路等），需开展风险评估和/或相应的相容性研究。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典:三部[M].北京:中国医药科技出版社,2020.[4]YY/T 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各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团医疗保障局：为贯彻落实《中共中央 国务院关于深化医疗保障制度改革的意见》《国务院办公厅关于印发治理高值医用耗材改革方案的通知》等文件精神，建立管用高效的医保支付机制，提升医保基金使用效能，现就做好当前医用耗材医保支付管理有关工作通知如下。一、夯实医保支付管理基础（一）推进医用耗材分类和代码统一。各省要扎实推进国家医保医用耗材代码应用，及时按照国家医保局制定的医用耗材分类与代码数据库做好更新，提高医用耗材代码应用的准确性、规范性，实现医用耗材带码采购、带码使用、带码结算，确保医用耗材分类与代码全国统一。（二）明确纳入医保支付的耗材范围。各省要适应医疗服务价格改革“技术劳务与物耗分开”的原则，加强医疗服务价格项目与医用耗材支付管理联动，逐步将未被纳入医疗服务项目价格构成的一次性医用耗材按规定纳入医保支付管理范围。（三）逐步实行医保通用名管理。国家医保局将研究建立医保医用耗材通用名管理制度，以医保医用耗材分类与代码数据库为基础，确定与医保支付管理相适宜的命名规范，逐步制定不同类别医用耗材通用名命名规则，编制医保通用名，作为下一步医保支付管理的基础。对于已经制定通用名的医用耗材，各省要积极推进按通用名对医用耗材进行医保支付管理。对于尚未制定通用名的医用耗材，暂按现行分类与代码进行医保支付管理。二、加强医保准入管理（四）坚持“保基本”的功能定位。基本医疗保险医用耗材的准入和管理应始终牢牢坚持“保基本”的功能定位，尽力而为、量力而行，合理确定支付范围和支付标准，注重发挥医保基金的战略性购买作用，将临床必需、安全有效、价格合理的医用耗材按程序纳入医保支付范围。原则上临床价值不高、价格或费用远超基金和患者承受能力的医用耗材，以及非治疗性康复器具等不得纳入医保支付范围。对于国家明确要求不得纳入医保支付范围的耗材，坚持原规定。（五）稳步推进医用耗材目录准入管理。推动建立健全医用耗材医保准入制度，“十四五”期间，各省应按准入法完成制定全省统一的基本医疗保险医用耗材目录。现阶段已经建立全省统一的医保医用耗材目录的地区，暂以国家医保医用耗材分类与代码为基础，逐步向医保通用名管理过渡。现阶段尚未建立全省统一的医保医用耗材目录的地区要加大工作力度，“十四五”期间建立全省统一的医保医用耗材目录。对于通用名管理较为成熟的耗材类别，国家将逐步制定全国统一的医保目录，并逐步扩大国家目录涵盖的耗材类别范围。（六）规范医保目录确定程序。要建立健全科学规范、明晰高效、公开透明的目录确定机制，完善医用耗材评价规则和指标体系。各省应组织医用耗材、临床、医保管理、技术评估等方面专家，通过规范的评审程序，将符合条件的医用耗材按程序纳入目录。鼓励优先将符合现行支付政策的集中带量采购中选耗材纳入目录。探索对独家或高值产品通过谈判等方式准入。（七）建立健全动态调整机制。综合考虑医用耗材的技术进步、临床使用情况、价格费用水平、医保基金和参保人的承受能力等因素，实现有进有出的动态调整。及时增补必要的新技术产品，退出临床可被更好替代、经济性评价不佳、被有关部门列入负面清单以及其他不符合医保要求的产品。三、完善医保支付政策（八）统筹优化支付政策。推动支付政策更加科学化精细化，逐步淘汰单纯依据费用水平分段支付、一刀切的定额或限额支付等较为粗放的支付政策。各统筹地区可统筹考虑基金承受能力、参保人负担等因素，根据实际情况对部分价格或费用较高的医用耗材设定先行自付比例。省级医保部门要加强统筹，逐步平衡省内各统筹地区支付政策和保障水平，鼓励有条件的省份尽早以省为单位实现统一。（九）稳妥有序推进支付标准工作。鼓励各省探索制定医用耗材医保支付标准，并进行动态调整。完善支付标准与集中采购价格协同机制，集中带量采购中选产品按相关规定确定支付标准。探索以准入谈判等方式合理确定部分高值医用耗材支付标准。对功能和用途相同、材质和特征相似、临床可相互替代、医保管理趋同的医用耗材，可制定统一的支付标准。（十）协同推进支付方式改革。建立与DRG、DIP支付方式改革等政策的协同推进机制，形成正向叠加效应。统筹考虑医用耗材的支付范围、支付标准及支付政策等，及时完善总额预算、病种/病组付费标准等。四、认真抓好组织落实（十一）加强组织领导。各省要深刻认识加强医用耗材医保支付管理的重要意义，切实加强组织领导，统筹安排资金，强化人员保障和技术支撑，做好医用耗材医保支付管理与价格项目管理、支付方式改革等的政策联动，勇于担当、主动作为，协同推进，确保工作任务落实。（十二）建立医保支付监测评估机制。各省定期对本省医用耗材医保准入情况、医保基金支付情况、患者负担等情况以及线上采购情况、网采率等进行监测、统计、分析，重点对临床使用多、基金消耗大以及患者负担重等的医用耗材进行监测。建立医用耗材医保支付监测评估人才库。（十三）加强备案管理，逐步提升制度的统一性和规范性。自本通知印发之日起，各省份出台医用耗材目录前，要报国家医保局备案后实施。鼓励省级医疗保障部门之间采取区域联盟或协作等形式，探索建立联盟或区域内统一的耗材目录和支付标准。国家医保局将适时启动国家医保医用耗材目录制定工作。（十四）做好政策衔接，强化宣传引导。各级医疗保障部门要加强统筹协调和科学测算，做好医保医用耗材支付管理调整前后的政策衔接，维护基金安全，努力实现患者耗材费用负担不增加，待遇水平不降低。加强政策宣传解读和舆论引导，引导合理预期，确保政策平稳过渡。如遇重大问题，要及时向国家医保局报告。国家医疗保障局相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步推动海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区（以下简称乐城先行区）医疗器械临床真实世界研究（以下简称真研）服务工作，提供优质高效的咨询服务，特制定本指南，供申请人参考。一、服务对象本指南适用于符合《海南自由贸易港博鳌乐城国际医疗旅游先行区临床急需进口药品医疗器械管理规定》的临床急需进口医疗器械，有意愿在乐城先行区开展用于产品注册的医疗器械真实世界研究，并有政策和技术服务需求的企业或相关机构。二、服务形式海南省药品监督管理局（以下简称海南省局）组织开展真研咨询服务工作，增设真研咨询专项通道。咨询形式包括电话、现场、邮件咨询等多种方式。（一）电话咨询咨询电话: 0898-66837535。咨询时间:每周一至周五，上午8:30—11:30，下午14:30—17:30。（二）现场咨询申请人可通过电子邮件预约现场咨询，预约时填写《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用咨询申请表》（以下简称咨询申请表）（见附件），明确具体咨询问题，附上相关支持性资料，邮件标题统一以“器械真研现场咨询（预约）——产品名称——企业名称”命名。海南省局在5个工作日内通过电子邮件反馈申请人现场咨询时间及地点，若申请人无法到达现场，可视情况进行视频咨询。（三）邮件咨询申请人可通过电子邮件进行咨询，填写《咨询申请表》，明确具体咨询问题，附上相关支持性资料，邮件标题统一以“器械真研邮件沟通-产品名称-企业名称”命名。海南省局根据咨询问题组织人员在7个工作日内回复。咨询邮箱: hntxqx2023@163.com附件：海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用咨询申请表附件海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用咨询申请表咨询形式邮件咨询 ○ 现场咨询 ○申请人信息申请人申请人地址联系人联系方式申请品种信息产品名称产品类别分类编码申请品种真研进展咨询问题及支持性资料*：*相关支持性资料可作为附件。 申请人（盖章）： 联系人（签字）： 联系方式： 日 期： 年 月 日填写说明：一、通用要求（一）同一申请品种有多个咨询问题时，应分别列出，每个问题对应一个问题序号。（二）“咨询形式”栏目：需根据实际情况，填写现场咨询或邮件咨询。（三）“分类编码”栏目：参照《医疗器械分类目录》写齐六位编码（如04-01-02），不能确定的分类级别写00（如06-16-00）。二、申请人填写要求确保相关信息准确、问题阐述清晰、支持性资料充分。对于已解决的问题，不宜重复咨询。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为更好开展海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通工作，根据《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通工作实施办法（试行）》，特制定本指南，供申请人在申请前置沟通服务时参考使用。申请人需向海南省药品监督管理局提供以下资料，并填写《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通申请表》（见附件）。一、证明性文件（一）境外持有人在中国境内指定代理人的委托书、代理人承诺书及营业执照副本复印件。（二）临床急需进口医疗器械使用批复文件。（三）与医疗机构开展真实世界研究的有关协议。二、技术资料（一）产品基本资料1. 产品综述资料：型号、规格、结构组成、工作原理、作用机理、适用范围、与同品种产品的差异及优势说明（如适用）、产品主要风险点及控制措施等。2. 产品境外上市情况：境外上市批件、临床应用情况、不良事件情况等。3. 非临床研究资料（如适用）：产品验证或测试资料、模拟研究资料、动物试验资料等。4. 临床评价资料：申请人拟采用的临床评价路径、现有临床证据以及临床评价报告（如适用）等。5. 其他资料（如适用）。（二）真实世界研究资料1. 真实世界研究方案研究方案主要内容包括但不限于：研究目的、研究设计、研究人群（入排标准）、研究终点（包括主要研究终点、次要研究终点、安全性终点等）、样本量及确定依据、随访时间、数据采集方法和质量评价、用械方案、合并用药、统计分析计划（包括研究假设、统计分析方法、偏倚控制等）、研究过程管理与质量控制等。2. 研究方案的确定依据综合产品设计特征和适用范围、非临床研究资料和已有临床证据，明确拟采用真研解决的临床问题，并从科学性、规范性、可操作性和伦理符合性等方面，论述真研解决上述问题的可行性。提供研究设计、入排标准、研究终点、样本量、随访时间等研究关键要素的确定依据。数据收集需遵循伦理原则，符合法规要求，保障数据安全，需对数据的相关性和可靠性进行评价。具体可参考《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》。三、其他资料申请人需制定整体工作计划，统筹考虑医疗器械在先行区的使用情况和国内注册申报策略，确保真实世界研究顺利开展。建议以列表形式呈现各阶段关键工作拟开展时间、工作内容和预期成果等，包括真实世界研究伦理审查、拟启动真实世界研究时间、病例入组起始及结束时间、随访时间、真研完成时间、真研报告完成时间、计划申请注册时间等信息。四、其他事项申请人通过海南省真实世界数据平台提交资料，具体账号申请和操作流程请关注海南省真实世界数据平台网站（http://hnrws.lecityhn.com/boao-account/#/welcome）。附件：海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通申请表附件海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区医疗器械临床真实世界数据应用前置沟通申请表 申请人信息申请人申请人地址境外持有人名称境外持有人地址联系人联系方式申请品种信息产品名称产品类别分类编码申请需附材料及顺序（注：请在对应项目左侧方框内划√，如某项材料未提交，请在该项目左侧的方框内划#）1.证明性文件：□ 申请人资质证明文件□ 临床急需进口医疗器械使用批复文件□ 与医疗机构签署的真实世界研究协议2.技术资料：2.1 产品基本资料□ 产品综述资料□ 产品境外上市情况□ 非临床研究资料（如适用）□ 临床评价资料□ 其他资料（如适用）2.2 真实世界研究□ 真实世界研究方案□ 研究方案的确定依据3.其他资料：□ 整体工作计划4.其他需求： 申请人（盖章）： 联系人（签字）： 联系方式： 日 期： 年 月 日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市（州）市场监管局，省药品不良反应监测中心，相关医疗机构：为贯彻落实《国家药监局关于进一步加强药品不良反应监测评价体系和能力建设的意见》（国药监药管〔2020〕20号），进一步巩固医疗机构器械不良事件报告工作机制，提升我省医疗器械不良事件监测工作水平，省药监局决定启动第二批四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）遴选认定工作。现将有关事项通知如下。一、各市（州）市场监管局要高度重视，切实将医疗器械不良事件监测哨点建设作为重要工作内容，按照《四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）工作实施方案》（见附件）要求，组织辖区内符合条件并有意愿、有能力开展好医疗器械不良事件监测工作的医疗机构积极申报。二、各市（州）市场监管局应对医疗机构申报资料的真实性、完整性及合规性进行初步审核，于2023年6月2日前将四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资格申请表、申报材料及初审意见单（一式两份）邮寄至省药品不良反应监测中心（以下简称省中心），并将电子版发送至指定邮箱（邮箱号：scsypblfy@163.com。）三、省药监局根据审核意见择优认定，对四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）下发认定通知。联 系 人：文竹、宋迪（省中心）联系电话：028-86927030联系地址：四川省成都市高新区科园南路69号金蓉大厦704室（邮编：610041）附件：四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）工作实施方案四川省药品监督管理局办公室2023年5月16日附件四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）工作实施方案为进一步推进我省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）（以下简称哨点医院）建设工作，提升医疗器械不良事件监测工作水平，制定本实施方案。一、哨点医院认定程序（一）哨点医院申请条件申请哨点医院遵循自愿加入的原则，需具备以下条件:1.必备条件：（1）具有独立法人资格。（2）卫生行政部门认定的三级综合医疗机构〔综合医院、中医（综合）医院及中西医结合医院〕，其中甘孜、阿坝为卫生行政部门认定的二甲及以上综合医疗机构。（3）建立医疗器械不良事件报告和监测管理制度，设立或指定机构并配备专（兼）职人员，承担医疗器械不良事件报告和监测工作。（4）与市（州）药品不良反应监测机构〔以下简称市（州）监测机构〕沟通合作良好，配合开展医疗器械不良事件的调查、评价工作，配合开展医疗器械上市后安全性监测、评价和相关研究工作。2.优先条件：（1）国家药品不良反应监测中心已认定的国家医疗器械不良事件监测哨点或国家药品不良反应监测哨点联盟成员医院。（2）近三年被评选为省药监局年度监测工作上报单位优秀集体。（3）省药监局已确定的“十四五”期间胰岛素泵不良事件重点监测哨点。（4）省中心已确定的四川省首批医疗器械故障类不良事件自动报告试点单位。（5）具有省级以上重点专科三个及以上。（二）哨点医院资格认定1.哨点医院的资格认定包括申请、资料初审、综合审核和认定。2.哨点医院申请。医疗机构向所在地市（州）市场监管局提供以下资料，申请资料一式三份。（1）四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资格申请表（见附1）。（2）医疗机构资格证明材料、医疗机构等级证书、省级以上重点专科证明材料复印件。（3）医疗器械不良事件报告和监测相关制度及监测工作开展情况总结。（4）其他可证明有能力承担监测哨点职责的资料。3.哨点医院资料初审。市（州）市场监管局应在收到医疗机构申请资料10日内对资料真实性、完整性、合规性进行初审。通过初审的，市（州）市场监管局填写四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资料初审意见单（见附2），加盖本单位公章后与医疗机构申请资料（一式两份）一并报送省中心。4.哨点医院综合审核。省中心应在收到资料后20日内对申请医疗机构进行综合审核，并将审核意见报省药监局。5.哨点医院认定。省药监局根据审核意见择优认定，下发认定通知。二、工作职责和权利（一）省药监局负责组织开展哨点医院的认定、考评、撤销和动态管理工作，为市（州）市场监管局推进哨点医院相关工作提供经费支持，纳入年度经费预算。（二）省中心负责哨点医院申请资料的综合审核，负责哨点医院医疗器械不良事件报告的分析、评价、上报，对哨点医院进行技术指导，同时每年对哨点医院工作完成情况进行考评，并将考评结果上报省药监局。（三）市（州）市场监管局负责组织辖区内符合条件的医疗机构进行申报，对申报资料进行初审，并对认定的哨点医院进行日常管理。（四）市（州）监测机构负责对辖区内哨点医院进行技术指导。（五）哨点医院承担下列职责：1.建立医疗器械不良事件报告和监测相关制度，开展医疗器械不良事件发现、收集和上报工作，每年在国家医疗器械不良事件监测信息系统上报合格（指市（州）监测机构审核通过）医疗器械不良事件报告数不低于50份（甘孜、阿坝不低于30份）。2.配合监管部门和监测机构开展医疗器械不良事件的调查评价，以及宣传培训等工作。3.配合省药监局、省中心组织的医疗器械上市后安全性监测、评价和研究项目。4.每年1月31日前向省中心提交上年度医疗器械不良事件监测工作总结，内容包括年度工作开展情况、制度建设情况、医疗器械不良事件收集和报告情况、存在问题和工作建议等。5.应遵守保密制度，不得擅自对外发布与医疗器械不良事件监测工作相关的数据及内容。6.其他职责。（六）哨点医院享有以下权利：1.可优先参与省药监局、省中心组织的相关课题研究工作。2.可自行或联合其他哨点医院开展医疗器械上市后安全性监测、评价和研究项目。经省中心审核同意，可以使用全省医疗器械不良事件监测数据用于课题研究。3.可优先参加省药监局、省中心组织的专家评估、培训考察等活动。4.可优先评选省药监局年度监测工作上报单位优秀集体。5.优先获得省中心的相关技术支持及相关医疗器械不良事件监测资料。6.其他权利。三、哨点医院管理（一）省中心每年对已认定的哨点医院进行考评，并将考评情况报省药监局进行通报。对工作突出的哨点医院，在省药监局年度监测工作优秀集体评选中予以倾斜。（二）哨点医院实施动态管理，每5年由省药监局组织一次哨点医院认定，重新确定发布哨点医院名单。已认定的哨点医院，若欲保留哨点资格，应于有效期满（以省药监局下发认定通知时间为起始时间）前3个月向省中心提出延续申请；省中心对哨点医院职责履行情况进行审核，审核结果报省药监局认定。（三）医疗机构出现下列情形之一的，撤销哨点医院资格：1.每年上报医疗器械不良事件报告数量和质量不符合相关要求的。2.未配合开展医疗器械不良事件的调查评价，造成严重后果的。3.未提交医疗器械不良事件监测年度工作总结的。4.未遵守保密制度，擅自对外发布与医疗器械不良事件监测工作相关的数据及内容的。5.存在上报医疗器械不良事件监测虚假信息行为的。6.哨点医院主动提出撤销的。7.其他应撤销哨点医院资格的情形。（四）各市（州）市场监管局可参照本制度，结合本辖区的实际情况，建立市级监测哨点，市级监测哨点由各市（州）自行管理。附：1.四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构资格申请表） 2.四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资料初审意见单附1四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资格申请表单位名称：医疗机构等级：单位地址：编制床位数： 开放床位数： 年住院人次： 年门诊量：年均医疗器械不良事件报告数（近3年）：医疗器械监测工作制度（ 个）,详细内容附后。国家级、省级重点专科名单：申请单位联系人分管院领导： 手机： 邮箱：监测工作部门负责人： 手机： 邮箱：监测工作联络人： 手机： 邮箱：申请单位意见：我单位自愿申请成为四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构），愿意积极开展医疗器械不良事件发现、收集和上报工作，承诺配合开展医疗器械不良事件的调查、评价工作，参与省药监局、省中心组织的医疗器械上市后安全性监测、评价和研究项目。 申请单位（公章） 年 月 日附2四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资料初审意见单序号资料名称是否符合要求备注1四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）资格申请表2单位资格证明材料复印件3医疗机构等级证书4省级以上重点专科证明材料5医疗器械不良事件报告和监测工作相关制度6近3年医疗器械不良事件监测工作情况总结7其他证明材料资料审核意见：经对（ ）申报资料进行初步审核，该单位提供资料真实、完整、合规，符合《四川省医疗器械不良事件监测哨点（医疗机构）工作实施方案》监测哨点申报条件。 审核单位（公章） 年月日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为进一步规范透明质酸钠复合溶液产品临床试验，加强该类产品的监督管理，我中心组织编制了《透明质酸钠复合溶液临床试验技术审评要点》，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见,同时起草了《透明质酸钠复合溶液临床试验技术审评要点（征求意见稿）》编制说明（附件2）。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件3），以电子邮件的形式于2023年6月15日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《透明质酸钠复合溶液临床试验技术审评要点（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及方式：联系人：刘露 邱宏电话：010-86452501 010-86452505电子邮箱：liulu@cmde.org.cn附件：1.透明质酸钠复合溶液临床试验技术审评要点（征求意见稿）2.透明质酸钠复合溶液临床试验技术审评要点（征求意见稿）编制说明）3.反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年5月17日透明质酸钠复合溶液临床试验技术审评要点本要点旨在指导注册申请人对透明质酸钠复合溶液开展临床试验，同时也为技术审评部门审评透明质酸钠复合溶液临床试验资料提供参考。本要点是对透明质酸钠复合溶液临床试验的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本要点是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本要点是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本要点的相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围该类产品主要成分为透明质酸钠，通常还包括氨基酸、维生素、缓冲盐等成分，适用于成人暂时性的改善皮肤干燥、肤色暗沉。按照III类医疗器械进行管理，分类编码为13-09-02。本审评要点不适用于添加氨甲环酸等其他功能性成分和/或药物成分的产品。三、临床试验临床评价要求（一）临床试验设计类型建议采取前瞻性、随机、对照、盲法的临床试验设计。需考虑采用适当的对照方式以保证试验组和对照组基线的一致性，如受试者随机分组等。需尽可能地采用盲法以避免主观影响因素，如对第三方评价者设盲。（二）对照组选择由于目前尚无已上市同类产品，建议采取无治疗对照的优效设计，注册申请人需从临床受益的角度说明优效界值的确定依据。（三）入排标准临床试验方案中需有明确的入选/排除标准。入选标准需针对产品预期用途制订。试验组和对照组的入选/排除标准需统一。入选标准一般为成人、皮肤Fitzpatrick分型为II-IV型；暂时性改善面部皮肤干燥、肤色暗沉现状需求、同意研究期间不使用与研究相关的其他美容治疗的受试者。排除标准需包括对成分过敏人群；局部皮肤感染（包括病毒性、细菌性、真菌性）；皮肤肉芽肿；瘢痕体质；免疫系统疾病；治疗区存在活动期或进展期或具有同形反应的皮肤病如急性湿疹、扁平疣、扁平苔藓、寻常型银屑病等；患有凝血功能障碍等或其他系统性疾病；治疗区存在恶性肿瘤或不明性质的皮肤肿物；正在接受化疗/放疗患者；精神类疾病或情绪不稳定患者；妊娠或哺乳期；长期户外工作或术后需要解除阳光患者；治疗区存在不明注射物等；对治疗效果期望过高的患者；至少6个月内参加过类似治疗，包括射频、光子、肉毒毒素注射等。（四）评价指标1.主要有效性评价指标主要评价指标需同时考虑注射后4周全局美容效果（GAIS）的评价，以及反映暂时性改善皮肤干燥和肤色暗沉的综合量表。表1提供了全局美容效果评价分级的一个示例。表1全局美容效果分级参考量表（示例）分级全局美容效果1改善非常明显2改善明显3有一定程度改善4没有变化5比以前更糟评价需基于患者治疗前后照片，由经过良好培训的评价者，进行第三方盲法评价。建议选取数码相机，在相同角度、相同光源对受试者的正面、左右侧面进行拍摄。由于VISIA设备检测结果不稳定甚至出现错误（如检测结果与医生判定结果不一致），因此不适宜用于疗效评价。VISIA设备可用于拍照，以评价治疗前后效果。2.次要有效性评价指标次要评价指标可包括皮肤干燥度测试、肤色暗沉改善效果评分（可参考GASI）、患者满意度评分等；此外，还需包括研究者评价和受试者评价的全局美容效果（GAIS），以及反映暂时性改善皮肤干燥和肤色暗沉的综合量表。3.安全性评价指标安全性评价指标建议包括不良事件（水肿、红斑、瘀点/瘀斑、过敏反应、感染、疼痛、局部刺激、过敏、丘疹、肉芽肿、结节、单纯疱疹复发、痤疮样皮损、单纯疱疹复发、玫瑰痤疮发作、炎症后色素沉着、机械性划痕及瘢痕等）、基本生命体征、注射前和注射后主要有效性评价时间点的实验室检查（如血、尿常规检查、肝功能检查、肾功能检查）等。（五）临床试验样本量考虑到该产品预期用于健康人群，注射后主要的不良事件可能包括水肿、红斑、瘀点/瘀斑、过敏反应、感染、疼痛、局部刺激、过敏、丘疹、肉芽肿、结节、单纯疱疹复发、痤疮样皮损、单纯疱疹复发、玫瑰痤疮发作、炎症后色素沉着、机械性划痕及瘢痕等，结合不良事件的发生率及严重程度，建议可用于评价产品安全有效的受试者数量不少于400例（试验组和对照组各200例）。在此基础上，注册申请人需基于主要有效性评价指标进行样本量估算，以确认该产品的有效性。临床方案中需明确基于主要有效性评价的样本量统计计算公式涉及参数的确定依据及具体计算过程。在确定样本量时，还需考虑要有充足的临床证据支持产品说明书中所描述的多数患者注射该产品后可维持有效的时间。此外，还需考虑受试者在临床试验过程中的脱落/失访，按照预估的脱落/失访率进一步扩大初始样本量。（六）临床随访时间临床试验随访时间需同时考虑产品预期效果的维持时间和产品安全性评价。观察时间点应至少包括注射前、注射后即刻、1周、2周、4周，以及长期安全性观察时间点，如，临床上通常连续注射三次，每注射一次间隔一个月，建议安全性评价观察至少注射疗程结束后三个月。（七）统计分析全分析集（FAS）需包括所有入组实施了注射并至少进行过一次有效性评价的受试者，无论其是否违背方案。FAS集对于缺失的数据建议采用保守的填补方法并论证其保守性，不建议采用末次观测值结转法（LOCF）。对于因违背研究方案而被剔除的以及未能完成研究得脱落/失访受试者，需明确剔除或脱落/失访的具体原因。需进行试验组与对照组基线的均衡性分析。如果基线变量存在组间差异，需分析基线的不均衡可能对结果造成的影响，基线组间均衡性分析一般在FAS集的基础上进行。需按照临床方案中的统计处理方法对主要评价指标分别在FAS集和PP集检验预先设立的假设（优效）是否成立。需在临床试验报告中报告所有注射后发生的不良事件（无论是否认为与试验器械有关）。报告不良事件发生的时间、发生的原因、详细内容和严重程度，并分析其与产品的关系。对于所采取的措施、持续时间和最终结果需予以明确。需有充足的临床证据支持产品说明书中所描述的多数患者注射该产品后可维持有效的时间。考虑到此类产品的可吸收性，建议依据各观察时间点上的基于全局美容效果（GAIS）和反映暂时性改善皮肤干燥和肤色暗沉的综合量表绘制曲线图以评价产品临床效果随时间变化的规律性。需明确受试者配套使用的注射器械、注射的具体方法，如用量、次数、部位、层次（一般在真皮层）等，包括但不限于单点注射剂量、单次总注射剂量、治疗次数、禁忌部位等信息，以支持产品说明书中使用方法的确定。《透明质酸钠复合溶液临床试验技术审评要点（征求意见稿）》编制说明一、编制背景为加强医用透明质酸钠产品的监督管理，进一步规范相关产品注册，国家药监局关于医用透明质酸钠产品管理类别的公告（2022年第103号）明确“将含有局麻药等药物（如盐酸利多卡因、氨基酸、维生素等）、主要通过所含透明质酸钠的保湿、补水等作用，改善皮肤状态的医疗美容用注射材料，判定为以医疗器械为主的药械组合产品。按照III类医疗器械进行管理，分类编码为13-09-02”，为规范该类产品临床试验设计和开展，促进行业健康发展，我中心组织编写了《透明质酸钠复合溶液临床试验技术审评要点（征求意见稿）》。二、编制过程2022年底～2023年初，开展透明质酸钠复合溶液临床评价调研，起草了征求意见稿草稿。2021年3月7日，组织临床专家召开“透明质酸钠复合溶液产品临床试验技术审评要点研讨会”重点研讨征求意见稿草稿的适用范围、评价指标、随访时间等问题。三、主要内容本征求意见稿主要包括适用范围、临床试验设计类型、对照组选择、入排标准、评价指标、样本量、统计分析等要求。本征求意见稿是在现行医疗器械法规、规章和规范性文件的框架下编写，参考了技术标准、国际主要监管机构指南要求与批准产品情况、我国已发布的相关指导原则、公开发表的科学文献等资料。本指导原则与已发布的法规、标准和指导原则等均能相互适应。四、重点说明（一）明确该类产品的适用范围征求意见稿明确指出，该类产品主要成分为透明质酸钠，通常还包括氨基酸、维生素、缓冲盐等成分，适用于成人暂时性的改善皮肤干燥、肤色暗沉。不适用于添加氨甲环酸等其他功能性成分和/或药物成分的产品。（二）明确该类产品临床试验的具体要求本征求意见稿根据该类产品作用机理、临床使用人群、预期的受益和风险，在《医疗器械临床试验设计技术指导原则》的基础上，建议该类产品采取前瞻性、随机、对照、盲法、无治疗对照的优效设计。同时需尽可能地采用盲法以避免主观影响因素，如对第三方评价者设盲。评价指标包括全局美容效果（GAIS）的评价，反映暂时性改善皮肤干燥和肤色暗沉的综合量表；皮肤干燥度测试、肤色暗沉改善效果评分（可参考GASI）、患者满意度评分等。考虑到该产品预期用于健康人群，结合注射后不良事件的发生率及严重程度，建议可用于评价产品安全有效的受试者数量不少于400例（试验组和对照组各200例）。临床试验随访时间需同时考虑产品预期效果的维持时间和产品安全性评价。五、编写单位本指导原则起草单位为国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

近期，我局收到西藏甘露医药科技有限责任公司提出的“一次性使用藏医放血包”产品分类界定的请示。为适应藏医器械监督管理工作需求，现将“一次性使用藏医放血包”分类界定事宜公告如下：一次性使用藏医放血包：供藏医外治放血使用，由放血刀和绑带组成，其中放血刀由刀片、刀柄、护盖组成，绑带由脱脂棉纱布经缝合制成，环氧乙烷灭菌，无菌提供。一次性使用藏医放血包”按照第二类医疗器械管理，注册单元为医疗器械分类目录20中医器械-03中医器具。特此公告。西藏自治区药品监督管理局2023年5月12日附件一次性使用藏医放血包分类界定序号名称产品描述预期用途分类界定意见1一次性使用藏医放血包一次性使用藏医放血包由放血刀和绑带组成，其中放血刀由刀片、刀柄、护盖组成，绑带由脱脂棉纱布经缝合制成，环氧乙烷灭菌，无菌提供。供藏医外治放血用。建议按照第二类医疗器械管理，20中医器械-03中医器具。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各地（市）市场监管局，拉萨经开区市场监管局，藏青工业园区食药局：为进一步加强医疗器械生产经营监管工作，科学合理配置监管资源，依法保障医疗器械安全有效，根据《国家药监局综合司关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》要求，结合我区医疗器械监管实际，特制定《西藏自治区医疗器械生产经营分级监管实施办法》，现印发你们，请认真抓好贯彻落实。一、加强组织领导，强化统筹谋划要切实提高政治站位，充分认识进一步加强分级监管、提升监管效能、推进风险治理的重要意义，按照国家药监局统一部署，加强组织领导，强化统筹谋划，建立健全跨区域跨层级协同监管机制，推动区、市、县三级药品监管部门上下联动，一体推进医疗器械生产经营分级监管工作，不断适应监管对象数量大幅增加、注册人备案人制度全面实施、经营业态不断更迭的监管新形势。二、加大案件查办力度，强化监督检查要全面贯彻落实“四个最严”要求，以落实分级监管工作任务为抓手，不断完善监管方式和手段，助推监管工作的系统化、规范化、科学化。一是对检查发现的问题，要严格依照法规、规章、标准、规范等要求处置，涉及重大问题的，应当及时处置并向上级药品监管职能部门报告。二是对产业发展中出现的新问题，应当及时调整完善分级管理细化规定，实现监管精准化、科学化、实效化，确保监管全覆盖、无缝隙。三是要定期组织专家研判本行政区域医疗器械生产经营安全形势，分析共性问题、突出问题、薄弱环节，提出改进措施，形成年度报告。三、加强学习宣传，强化服务引导各级药品监管职能部门要把学习宣传工作摆在突出位置，不断加强《西藏自治区医疗器械生产经营分级监管实施办法》的学习宣传，一方面要加强自身学习，做到心中有数，并在具体实施过程中查找监管能力短板，明确监管能力建设目标和建设方向，促进科学分配，助推医疗器械产业高质量发展。另一方面要加强对企业的宣传引导，明确企业自身监管层级，便于企业更好的加强自身管理，推动形成监管合力，更好地满足人民群众对医疗器械安全需求。自治区市场监管局 自治区药品监管局2023年5月8日附件：西藏自治区医疗器械生产经营分级监管实施办法.docx西藏自治区医疗器械生产经营分级监管实施办法第一章 总 则第一条 为规范医疗器械生产监督管理，落实监管责任，保障医疗器械安全有效，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《国家药监局综合司关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》等规定，制定本办法。第二条 本办法所称分级监管，是指根据医疗器械的风险程度以及医疗器械注册人（备案人）、受托生产企业、经营企业的质量管理水平，结合医疗器械不良事件、企业监管信用及产品质量投诉状况等因素，将医疗器械注册人、受托生产企业、经营企业分为不同的级别，按照风险分级、科学监管，全面覆盖、动态调整，落实责任、提升效能的原则，实施属地化分级动态管理的活动。第三条 本办法适用于西藏自治区各级药品监督管理部门对医疗器械注册人、受托生产企业、经营企业开展的全过程监督管理活动。第二章 医疗器械生产分级监管第四条 西藏自治区药品监督管理局（以下简称区药监局）负责指导和检查全区医疗器械生产分级监管工作，组织实施医疗器械生产分级监管工作，区藏药审评认证中心承担监督检查任务。市级药品监督管理部门依法按职责负责本辖区第一类医疗器械生产分级监管的具体工作。第五条 区药监局根据国家药品监督管理局《医疗器械生产重点监管品种目录》，结合我区医疗器械生产企业实际，制定《西藏自治区医疗器械生产企业分级监管目录》（以下简称《目录》）并进行动态调整。第六条 对医疗器械注册人、受托生产企业的监管分为四个级别。（一）对风险程度高的企业实施四级监管，主要包括《目录》内四级监管医疗器械的企业，以及质量管理体系运行状况差、有严重不良监管信用记录的企业。（二）对风险程度较高的企业实施三级监管，主要包括《目录》内三级监管医疗器械的企业，未列入四级监管的所有第三类医疗器械生产企业，以及新批准、质量管理体系运行状况较差、有不良监管信用记录的企业。（三）对风险程度一般的企业实施二级监管，主要包括《目录》内二级监管医疗器械的企业，以及未列入《目录》的所有第二类医疗器械生产企业。（四）对风险程度较低的企业实施一级监管，主要包括《目录》外的所有第一类医疗器械生产企业。第七条 同一医疗器械注册人、受托生产企业持有注册证或受托生产的医疗器械产品类别涉及多个监管级别的，按照最高监管级别对该企业进行监管。第八条 各级药品监督管理部门应当结合监督检查、监督抽检、不良事件监测、产品召回、投诉举报和案件查办等情况，每年组织对本辖区内医疗器械注册人、受托生产企业风险程度进行科学研判，依托西藏自治区医疗器械生产监管平台登记、公布监管级别。对于当年内医疗器械注册人、受托生产企业出现严重质量事故，或存在新增高风险产品、国家集中带量采购中选产品、创新产品等情况的，应当即时评估并将监管级别上调一级。对于长期以来监管信用状况较好的企业，药品监督管理部门可以将监管级别下调一级。第九条 有下列情形之一的，药品监督管理部门可以将医疗器械注册人、受托生产企业监管级别上调一级： （一）被药品监督管理部门责令停产；（二）被药品监督管理部门责令召回；（三）监督抽检中存在产品不合格；（四）未对医疗器械不良事件采取有效控制措施；（五）未按法规要求提交报告事项；（六）生产国家集中带量采购中选医疗器械；（七）通过创新医疗器械审评审批通道取得产品上市许可；（八）新开办企业；（九）委托、受托生产；（十）其他可以上调一级监管级别的情形。第十条 发生传染病暴发、流行等重大应急事件时，区药监局可以将相关应急使用医疗器械品种提升一个监管级别，区内各级药品监督管理部门应当按要求加强监管。第十一条 对实施四级监管的生产企业，每年至少组织一次全项目检查。对实施三级监管的企业，每年至少组织一次检查，其中每两年全项目检查不少于一次。对实施二级监管的企业，每两年检查不少于一次。对实施一级监管的企业，每年随机抽取本辖区25%以上的企业进行监督检查，并对新增第一类医疗器械生产企业在生产备案之日起3个月内开展现场检查。 第三章 医疗器械经营分级监管第十二条 区药监局负责指导和检查全区医疗器械经营分级监管工作，负责格尔木藏青工业园区经营企业的分级监管工作，区藏药审评认证中心承担监督检查任务。市级药品监督管理部门负责组织实施本辖区医疗器械经营分级监管工作。第十三条 区药监局在国家医疗器械经营重点监管品种目录的基础上，结合监管实际，增加了需要冷链储运的第二类体外诊断试剂、医用分子筛制氧机、医用供氧器作为重点监管品种，制定《西藏自治区医疗器械经营重点监管品种目录》；市级药品监督管理部门对《西藏自治区医疗器械经营重点监管品种目录》进行补充，确定本辖区医疗器械经营重点监管品种目录并进行动态调整，重点考虑以下因素：（一）产品的风险程度；（二）产品经营的风险程度；（三）产品监督抽验情况；（四）不良事件监测情况；（五）产品召回情况；（六）质量投诉举报受理情况；（七）风险会商情况。第十四条　医疗器械经营监管分为四个级别。（一）对风险程度高的企业实施四级监管，主要包括“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务”的经营企业和风险会商确定的重点检查企业；（二）对风险程度较高的企业实施三级监管，主要包括本辖区医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的批发企业，上年度存在行政处罚或者存在不良监管信用记录的经营企业；（三）对风险程度一般的企业实施二级监管，主要包括除三级、四级监管以外的经营第二、三类医疗器械的批发企业，本辖区医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的零售企业；（四）对风险程度较低的企业实施一级监管，主要包括除二、三、四级监管以外的其他医疗器械经营企业。涉及多个监管级别的，按最高级别对其进行监管。第十五条 对于跨辖区增设库房的医疗器械经营企业，由库房所在地市级药品监督管理部门确定其库存的产品是否属于本辖区医疗器械经营重点监管产品。第十六条 市级药品监督管理部门按照本办法规定，根据本辖区医疗器械经营的风险程度、经营业态、质量管理水平和企业监管信用情况，结合医疗器械不良事件及产品投诉状况等因素，每年组织对医疗器械经营企业风险程度进行科学研判，确定监管级别，如监管级别发生调整需及时告知企业。对于新增经营业态等特殊情况可以即时确定或调整企业监管级别。第十七条 对于长期以来监管信用情况较好的企业，酌情下调监管级别；对于存在严重违法违规行为、异地增设库房、国家集中带量采购中选产品和疫情防控用产品经营企业酌情上调监管级别。第十八条 医疗器械经营企业出现严重质量事故，经营方式有所调整，或其经营范围新增或减少重点监管品种等情况，即时评估并调整其监管级别。第十九条 实施四级监管的企业，每年组织全项目检查不少于一次；实施三级监管的企业，每年组织检查不少于一次，其中每两年全项目检查不少于一次；实施二级监管的企业，每两年组织检查不少于一次；实施一级监管的企业，每年随机抽取本辖区25%以上的企业进行监督检查，4年内达到全覆盖。必要时，对新增经营业态的企业进行现场核查。第四章 监督管理第二十条 我区各级药品监督管理部门应按照本办法，制定年度分级监督检查计划，明确检查频次和覆盖率，确定监管重点并组织实施。第二十一条 监督检查原则上可以采取突击性监督检查的方式进行，综合运用监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查、专项检查、监督抽验、责任约谈等多种形式，强化监督管理。第二十二条 监督检查可以与许可变更、延续等行政许可事项所进行的现场核查相结合，以提高监管效能。第二十三条 监督检查时，应当制定检查方案，明确检查事项、范围和依据，如实记录现场检查情况，并将检查结果书面告知被检查企业。需要整改的，应当明确整改内容和整改期限。并将检查情况与整改情况归档备查。第二十四条 对于检查中发现的共性问题、突出问题或企业质量管理薄弱环节，监管部门要结合本辖区监管实际，制定加强监管措施并组织实施。涉及重大问题的，应当及时上报。第二十五条 监督检查发现涉嫌违法行为的，应当及时收集和固定证据，依法立案查处。涉嫌犯罪的，及时移交公安机关处理。第五章 附 则第二十六条 本办法自2023年6月1日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。