各有关单位：根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织修订了《眼科超声乳化和玻璃体切除设备及附件注册技术审查指导原则（2023年修订版）》，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2024年2月22日前反馈至我中心。邮件主题及文件名称请以“超乳导则意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人：曹越联系方式：010-86452644电子邮箱：caoyue@cmde.org.cn附件：1.眼科超声乳化和玻璃体切除设备及附件注册技术审查指导原则（2023年修订版）（征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年1月23日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据科技部国家重点研发计划项目恶性肿瘤早期诊断及筛查体外诊断试剂监管科学研究课题计划（项目编号：2022YFC2409900），按照国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿)》等2项体外诊断试剂注册审查指导原则（附件1-2），现向社会公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件3），以电子邮件的形式于2024年2月29日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及方式：1.肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：何静云、李冉电话：010-86452544；010-86452536电子邮箱：hejy@cmde.org.cn；liran@cmde.org.cn2.PD-L1抗体试剂及检测试剂盒注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：韩昭昭、徐超、王辉电话：010-86452876、010-86452539、0755-83087052电子邮箱：hanzz@cmde.org.cn；xuchao@cmde.org.cn； wanghui@cmde.org.cn；附件：1.肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）2.PD-L1抗体试剂及检测试剂盒注册审查指导原则（征求意见稿）3.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年1月19日肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对肿瘤筛查用体外诊断试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审查人员使用的指导性文件，不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围肿瘤筛查一般针对高发病率、高死亡率的肿瘤开展筛查，相关肿瘤在早期阶段被诊断时有有效的治疗手段，患者在早期得到明确诊断较晚期得到诊断具有更好获益，有效的筛查手段可通过实现疾病早发现、早诊断、早治疗从而降低疾病发病率、死亡率，改善疾病人群生存质量。本指导原则所述肿瘤筛查用体外诊断试剂是指采用某种方法、原理，对来源于人的某种生物样本中特定的蛋白质、核酸等生物标志物进行体外定性/定量检测，从而单独或与其他检查结果（如影像学检查）联合对于受试者是否罹患相关肿瘤、或者罹患相关肿瘤的风险进行评估的体外诊断试剂。筛查检测结果为阳性的受试者做进一步的诊断，确诊病人接受治疗，非病人与筛查检测结果阴性者进入随访和下一轮筛查。根据肿瘤特点、被测生物标志物特性以及产品临床性能水平等因素，适用人群可能为满足一定年龄、性别条件的人群（全人群），或上述人群中具有目标肿瘤其他高风险因素的人群（高风险人群），或上述人群中不具有目标肿瘤其他高风险因素的人群（一般风险人群）。说明书中应明确申报产品适用的筛查人群。本指导原则适用于进行体外诊断试剂产品注册申请和变更注册申请的产品，重点针对临床评价资料的准备及撰写明确要求。二、注册审查要点（一）筛查癌种的选择筛查癌种的选择应结合临床需要、肿瘤流行病学特征、肿瘤自然史、已知风险因素、人群风险获益分析、相关筛查技术成熟度和人群的可接受度（依从性）以及筛查成本效益比等因素综合考虑。申请人应针对产品预期筛查癌种的选择提供充分的支持资料。相关支持证据应基于中国人群数据和中国人群疾病特征。预期开展筛查的癌种一般应具有以下特点：1.筛查的目标肿瘤具有较高的发病率、患病率和死亡率，对人群健康和生命造成严重危害，是目标人群现阶段重大公共卫生问题；2.目标肿瘤自然史清晰，有足够长的临床前期和可被识别的疾病标识，有早期诊断的方法，且早期干预能显著降低死亡率；3.对目标肿瘤不同阶段的干预效果及其不良反应有清楚的认识；4.对筛查出的不同阶段疾病均有行之有效的诊断方法及后续干预方案，且早期治疗效果优于晚期治疗。在筛查癌种的选择上可以充分借鉴国内外已有研究成果，同时结合我国人群发病特征，选择有循证医学证据的、有共识的、预期具有明确获益的癌种优先进行筛查的探索。目前世界卫生组织（World Health Organization，WHO）推荐的、已确认具有显著人群和临床获益的筛查癌种包括结直肠癌、宫颈癌和乳腺癌。在此基础上，各个国家根据自身国情对筛查癌种有所拓展，筛查癌种的选择与不同国家的肿瘤疾病负担和医疗资源可及性等因素直接相关。我国现有研究数据支持在宫颈癌、结直肠癌、乳腺癌筛查的基础上，增加开展针对高风险人群的肺癌、食管癌、肝癌、胃癌和鼻咽癌等的筛查。其他癌种的筛查对于降低疾病负担、改善患者生存是否有效尚缺乏高级别的循证医学证据。（二）临床评价要求1.对于已有公认筛查方法的肿瘤这里所述“已有公认筛查方法的肿瘤”指的是目标筛查的肿瘤已在我国具有公认的人群筛查路径和方案的情形，例如国家卫生健康委、国家癌症中心等国内权威机构已发布相关肿瘤筛查指南，癌症筛查的人群获益有充分的循证医学证据，证据级别和强度比较高，并得到临床广泛认可。针对如上情形，如申报产品适用的目标肿瘤及目标筛查人群与已有筛查方法完全一致，检测阳性结果有适当的、可快速开展的疾病诊断方法以及适宜的干预措施，则申请人可通过下述方法开展临床试验证明产品临床性能满足需求。临床试验开展时，应结合筛查肿瘤的人群分布特征，选择具有代表性的临床试验机构进行临床试验，保证入组人群对筛查目标人群总体具有良好的代表性。临床试验一般包括以下三方面：1.1对目标人群的筛查性能评价1.1.1受试者入组肿瘤筛查的临床试验应在预期适用的目标人群中按照临床试验方案设定的入组标准前瞻性、顺序入组受试者。鉴于筛查的目标人群均为无相关疾病症状的人群，因此不应从医院就诊患者中入组受试者。入组人群的基本特征和目标肿瘤相关高风险因素的分布应与筛查目标人群无差异，具有良好的目标人群代表性。入组样本集中相关肿瘤检出率应与同时期流行病学研究结果一致。如适用人群为目标肿瘤高风险人群，则高风险人群的判断应与临床筛查指南等权威文献中确认的高风险人群定义一致。1.1.2临床试验方法开展临床试验前，应根据前期研究结果，结合目标肿瘤疾病进程特点以及现有筛查方法的筛查频率等因素设定申报产品推荐的筛查频率。临床试验过程中，针对所有入组受试者应按照方案要求采集样本，并分别采用试验体外诊断试剂和已有筛查方法进行检测和/或诊断，同时所有受试者均应按照疾病诊疗指南的要求在一定时间内采用临床确诊方法（即临床参考标准）进行诊断，或进行随访直到确诊或排除相关肿瘤。随访时间根据推荐的筛查频率设定。将试验体外诊断试剂和已有筛查方法的检测/诊断结果分别与确诊或排除相关肿瘤的临床诊断结论进行对比，获得两种筛查方法对于目标人群特定肿瘤筛查的灵敏度、特异度、似然比、阳性预测值（PPV）和阴性预测值（NPV）等指标，并将两种筛查方法的临床性能指标进行比较。如因为某些原因无法同步完成已有筛查方法的检测/诊断，需要针对已有筛查方法的临床性能采用历史数据获得，则应有合理的理由和依据，并对采用非同期数据可能产生的偏倚（影响）进行相应的分析和评估，提供充分的支持资料。临床参考标准应按照相关临床诊疗指南、规范等提出的诊断方法执行。1.1.3样本量肿瘤筛查临床试验样本量估算可根据产品预期临床灵敏度和特异度，采用单组目标值法公式分别估算疾病阳性和阴性最低样本例数，根据相关肿瘤在人群中的患病率估算总样本例数（以最高估算例数为准）。同时考虑可能的受试者脱落比例，确定需要入组的受试者最低总例数。1.1.4评价指标和统计学分析首先应对入组人群基线信息进行分析，包括人口学信息，风险因素分布等；其次建议采用流程图的形式说明入组人群、脱落人群、纳入统计人群的情况，并对所有脱落病例进行分析，解释脱落原因和脱落率可接受的理由；最后对筛查试验的各项关键性能指标进行如下分析。筛查产品临床性能的评价指标主要包括灵敏度、特异度、似然比、PPV、NPV等。其中灵敏度和特异度直接反映了该方法针对疾病的检测性能，阳性预测值表明筛查阳性人群中肿瘤患者的比例,与医生对患者癌症风险的判断直接相关，阴性预测值表明筛查阴性人群中非肿瘤患者的比例。阳性预测值和阴性预测值受目标人群的肿瘤患病率、筛查技术的灵敏度、特异度的影响，需要结合筛查目标人群进行具体分析和解读。如果筛查方法还可检出癌前病变，则应分别评价针对癌前病变和癌症的临床灵敏度。临床试验中应针对各项评价指标进行点估计值及95%置信区间计算。同时还应计算入组人群中目标肿瘤检出率，应与同时期流行病学调查结果相符。如适用人群包括满足一定年龄、性别要求的全人群，建议针对其中的一般风险人群和高风险人群进行分层分析，确认不同人群的筛查性能均满足临床要求。最后应将试验体外诊断试剂各项临床性能与已有筛查方法的各项临床性能进行比较，并分析申报产品临床性能能否满足临床需求。1.2对目标肿瘤诊断的灵敏度和特异度评价除了上述前瞻性入组的筛查性能评价以外，为了更加充分地评价申报产品针对相关肿瘤诊断的灵敏度和特异度，一般还应对肿瘤组和非肿瘤组的重要亚组分别进行分层入组，并与相关肿瘤的临床参考标准诊断结果进行对比，从而使临床性能评价更加全面地覆盖目标人群中的各种特征，包括不同分期的肿瘤病例，和不同干扰因素的非肿瘤病例等。此部分试验可将1.1中顺序入组的所有样本纳入，如某些亚组样本量不足可进一步富集入组。1.2.1肿瘤疾病组根据肿瘤特性的不同，应考虑针对不同分期病例进行分层入组，如筛查方法可同时筛查癌前病变和癌症患者，则还应入组部分癌前病变患者，并针对各亚组人群进行分层分析，从而对产品临床灵敏度进行充分评价。应特别关注癌前病变组（如有）、早期癌症组的临床灵敏度是否满足要求。1.2.2非肿瘤疾病组应针对目标人群中的特异度进行全面的评价，相关人群应能够代表目标人群中可能的各种干扰因素。特别针对目标肿瘤相关组织、器官的良性疾病和其他肿瘤分别入组一定数量病例从而对产品临床特异度进行充分评价，应分析不同亚组的临床特异度。1.3被测标志物检测性能评价应根据被测标志物的特征，建立适当的实验室参考方法，采用试验体外诊断试剂与参考方法进行对比试验，评价试验体外诊断试剂针对被测标志物的检测性能。例如当被测标志物是DNA甲基化或者基因突变时，可以采用测序方法作为参考方法，进行对比试验。当试验体外诊断试剂包含多项被测物时，原则上应针对所有标志物分别进行检测性能评价，阳性样本量和阴性样本量应分别采用适当的统计学方法进行估算，评价指标主要包括阳性符合率和阴性符合率；如不能针对所有标志物分别完成检测性能对比试验，应提供充分的理由和依据，并采用合理的方法进行检测性能评价。1.4上市后研究鉴于一项新的筛查产品其筛查频率的研究可能需要长期随访以获得更加准确和可靠的结果，建议申请人于产品上市后持续开展相关研究，分析不同筛查频率下的临床性能，并与已有筛查方法进行比较。应注意，如果申报产品预期筛查频率与已有筛查方法不同，在做性能指标比较时需要考虑筛查频率差异带来的性能差异。1.5其他在对申报产品各项临床性能进行充分评价的基础上，建议申请人在临床试验过程中对试验体外诊断试剂预期用于目标人群的成本效益比以及受试者接受度等进行分析，结合产品临床性能指标综合评价产品对筛查人群可能带来的风险和获益，并与已有筛查方法的风险和获益进行比较，评价申报产品的优势。2.对于尚无公认筛查指南的肿瘤任何肿瘤的筛查都不仅仅涉及到一个筛查产品或筛查技术的开发，而是涉及到一个筛查程序的建立，包括：明确的筛查目标人群（年龄、性别、地区、高风险因素等）、合理的高风险人群识别方法、适当的筛查方法和筛查频率、明确的筛查阳性受试者处置措施（进一步诊断和确诊后治疗措施），可接受的成本效益比和预期受试者依从性（参与度）。因此，对于尚无公认筛查指南、申报产品是该肿瘤的第一个筛查方法的情形，需要开展高质量的临床评价，通过系统的评价，最终确认该目标肿瘤适合的筛查人群，以及确认筛查对于目标人群的获益大于风险。在此基础上应能够建立相应的筛查策略。开展临床评价前应首先确认筛查检测阳性受试者有适当的、可快速开展的疾病诊断方法，并确认相关肿瘤的关键风险因素。如需开展高风险人群筛查，应确定高风险人群判定标准或风险预测模型等，其中风险预测模型如为公开发表的，应提交参考文献，如为自己构建的，应提供模型的参数和验证数据。对此类产品临床评价应包括但不限于以下内容，其中针对申报产品的临床性能评价（2.1）应提供符合法规要求的注册临床试验资料，针对筛查的风险获益分析等其他方面的分析可以提交其他临床试验数据、科学文献数据的荟萃分析等资料。2.1试验体外诊断试剂临床性能评价临床性能评价应包括对目标人群的筛查性能评价、对目标肿瘤诊断的灵敏度和特异度评价以及被测标志物检测性能评价。此部分试验方法参见1.1、1.2、1.3部分的相关内容。对于肿瘤的首个筛查方法，临床筛查性能的主要评价指标除灵敏度、特异度、PPV、NPV以及似然比以外，还应包括需要筛查人数（NNBS，Number needed to be screened）和筛出肿瘤患者中早期癌症及癌前病变患者的占比等指标。2.2筛查的临床获益和风险评价在筛查的临床获益和风险评价中，最理想的方式是通过开展随机对照试验（RCTs）获得该方法在人群中的获益并明确可能的风险。一般应分别设置筛查组和常规医疗服务组（对照组），按照方案设定的筛查方法和筛查频率进行肿瘤筛查，两组分别进行相关肿瘤的诊断和/或随访，并选择适当的临床终点进行评价。除RCTs以外，还有可能采用队列研究等其他研究方法进行评价。此部分证据可提交已发表的科学文献或荟萃分析报告等。2.2.1临床获益评价一般包括短期获益评价和长期获益评价。2.2.1.1短期获益评价：考察筛查组和对照组目标肿瘤的肿瘤分期分布、可进行局部手术/治疗的患者比例等指标，评价筛查组相对于对照组是否发生显著的肿瘤患者临床分期的转移、晚期发病率降低或可进行局部手术/治疗患者比例变化等，从而评价筛查是否使人群获益。2.2.1.2长期获益评价：分析两组人群的全因死亡率、目标癌症相关死亡率、目标癌症发病率，分析筛查组相对于对照组目标肿瘤死亡率降低水平或事件发生率比值，同时分析生存率提高水平等指标，评价筛查方法的应用是否使人群获益。2.2.2风险分析筛查用体外诊断试剂的检测本身带来的伤害（包括严重程度和发生率）一般比较轻微且比例较低，例如宫颈癌筛查时宫颈上皮脱落细胞采样造成的不适、出血等。肿瘤筛查造成的主要风险一般来自筛查检测下游事件，包括筛查检测的假阴性和假阳性结果带来的风险、过度诊断风险以及等待筛查结果过程中的焦虑等。应在产品风险分析的基础上明确风险控制的措施以及剩余风险是否可接受的评估。2.2.2.1假阳性检测结果可能造成不必要的侵入性诊断和治疗的伤害。应评价假阳性比例、因假阳性结果造成的不必要的侵入性诊断和治疗的比例以及因此而造成伤害（并发症、不良心理影响等）的比例等指标。2.2.2.2假阴性结果可能使得患者或医生忽视重要的症状，从而延误疾病的诊断和治疗。应评价筛查检测假阴性结果的比例。2.2.2.3过度诊断和过度治疗。过度诊断指的是部分早期病变可能永远不会发展至临床期、也不会影响受试者寿命的情形，因此筛查产生的早期诊断是没有必要的，反而因进一步的侵入性诊断和治疗带来伤害和风险。应考察针对目标人群的筛查带来的过度诊断的情况，并评价其可接受程度。2.2.2.4筛查带来的焦虑影响。2.3筛查检测阳性结果的诊断方法和确诊时间筛查检测阳性结果有适当的诊断方法是新的筛查方法建立的基础。应分析筛查检测阳性受试者后续确诊所花费的时间，并评价此时间间隔的可接受度。建议包括三个月内、六个月内确诊百分比、检测阳性人群确诊时间的50%、75%分位点等指标。确诊方法应按照相关临床诊疗指南、规范等提出的诊断方法执行。通过合理的分析应明确筛查介入的时间点，以及与现有诊疗手段的衔接。2.4筛查频率的确定应确定针对目标人群的肿瘤筛查性能与筛查频率的相关性。需注意筛查频率增加可能导致临床灵敏度提高，但也会有假阳性的积累。应综合筛查方法的临床性能和肿瘤筛查的风险获益确定合理的筛查周期。2.5其他评价对于一项全新的筛查方法，还应进行筛查的成本效益比分析和筛查试验的人群可接受度分析。2.6上市后评价一个新的肿瘤筛查方法只有推广到人群才能真正证明是否能够在人群层面上使受试者获益,应在临床应用后持续观察是否产生人群层面的发病率、死亡率变化以及疾病分期的迁移等方面的获益。（三）多癌种联合筛查产品的考虑多癌种联合筛查在上述评价的基础上还需要考虑癌种组合的合理性，特别是适用人群的选择、阳性检测结果组织溯源的准确性以及检测阳性受试者疾病确诊时间等，并进行更加充分的风险获益和成本效益比分析。需要有大规模、前瞻性的临床研究数据做支持。需要考虑到假阳性、假阴性结果、以及癌种的误判可能给受试者带来额外风险以及心理负担。基于现阶段临床现状，建议逐步推进肿瘤早筛，在有明确获益的癌种上优先开展肿瘤早筛，降低癌症发病率和病死率。针对多癌种联合筛查的普适性产品，需要充分的循证医学证据支持，充分积累基础研究数据，进行完善的风险获益分析，再向临床推广。三、参考文献[1]Principles of Cancer Screening.Surg Clin North Am.2015 October;95(5):953–966.doi:10.1016/j.suc.2015.05.009.[2]Screening for Lung Cancer.US Preventive Services Task Force Recommendation Statement[3]Screening for Breast Cancer:U.S.Preventive Services Task Force Recommendation Statement.Albert L.Siu,MD,MSPH,on behalf ofthe U.S.Preventive Services Task Force[4]Cancer Screening in the United States,2019:A Review of Current American Cancer Society Guidelines and Current Issues in Cancer Screening[5]WHO regional office for Europe.A short guide to cancer screening：Increase effectiveness,maximize benefits and minimize harm,2022.[6]WHO.PRINCIPLES AND PRACTICE OF SCREENING FOR DISEASE J.M.G.WILSON&G.JUNGNER[7]詹思延.流行病学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2017:120-139.[8]Cancer screening guidelines and policy making 15 years of experience in cancer screening guideline development in JapanPD-L1抗体试剂及检测试剂盒注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对PD-L1抗体试剂及检测试剂盒注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对基于免疫组织化学方法的PD-L1抗体试剂及检测试剂盒的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，也不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究和验证资料，相关人员应在遵循法规的前提下使用指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于利用免疫组织化学法，对病理组织切片中PD-L1进行检测的试剂。此类试剂为特异性单克隆或多克隆抗体，或抗体与显色系统、对照试剂、质控片（如有）及其它辅助试剂一同包装成试剂盒形式的检测试剂，用于免疫检查点抑制剂的伴随诊断或补充诊断。对于采用其他方法学的PD-L1检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人应参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价，并补充其他的评价资料。本指导原则适用于PD-L1抗体试剂或PD-L1检测试剂盒注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则仅针对注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等相关法规要，同时建议参考《定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》等适用的技术文件。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》及相关法规的要求，如PD-L1抗体试剂（免疫组织化学法）和PD-L1检测试剂盒（免疫组织化学法）。根据《体外诊断试剂分类规则》（国家药品监督管理局公告2021年第129号），该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中，预期用途中应描述指导用药相关用途和辅助诊断用途（如适用）；产品描述中应详述检测原理、产品主要研究结果的总结和评价、与同类和/或前代产品的比较等。建议以列表的方式进行与同类和/或前代产品的比较分析，比较境内外已批准上市试剂和注册申报产品的克隆号、抗体的性质（如单克隆抗体，IgG1型）、适用的肿瘤组织类型、预期用途、判读方式、产品主要性能等方面的主要区别。（三）非临床资料1.产品技术要求产品技术要求应主要包括以下性能指标：外观、符合性、批内重复性、批间重复性等。其中“符合性”和“重复性”指标，应明确采用包含不同表达水平的适用肿瘤组织类型组织片进行检测。申报试剂如有适用的国家标准、行业标准，则产品技术要求不得低于上述标准要求。另外，产品技术要求中应以附录形式明确主要原材料及生产工艺的要求。2.分析性能研究注册申请人应采用在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行所有分析性能研究，提交具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本类型、组织类型、细胞片的制备与稀释方式（如适用）、表达水平及确定方法等。分析性能评估用样本应为组织切片、组织芯片或细胞系切片，应提供商业化组织芯片相关信息。2.1样本稳定性应至少包括所有适用的组织类型切片在不同储存条件下的实时稳定性研究，研究样本应包含低、中、高PD-L1表达的样本。研究所用切片的制备应采用与说明书一致的方法，如切片的保存温度范围覆盖冷藏和室温，应分别进行稳定性研究，其中室温研究应在声称的最高温度条件下进行。申请人可通过提交文献或进行实时稳定性研究的方式，支持说明书中蜡块稳定性的声称。2.2免疫反应性2.2.1正常组织：对30种正常人体组织（见表1），每种组织类型不少于3例，进行特异性评价，同时对着色位置及染色特点进行描述。表1：正常组织列表中枢神经系统脑、大脑（灰质与白质神经元、胶质等）脑、小脑内分泌系统肾上腺（皮质与髓质）卵巢胰腺（胰岛与外分泌胰腺）甲状旁腺垂体（腺垂体与神经垂体）睾丸甲状腺（滤泡上皮、滤泡旁细胞、胶体等）乳腺乳腺（乳腺小叶、乳腺管、肌上皮细胞等）造血组织脾扁桃体胸腺（幼儿）骨髓（淋巴细胞、单核细胞/巨噬细胞、粒细胞、红系祖细胞、巨核细胞、肥大细胞、破骨细胞、成骨细胞）呼吸系统肺（支气管、细支气管、肺泡等）心血管心脏消化系统食管胃小肠（回肠、空肠或十二指肠）结直肠肝脏（门静脉、肝细胞等）唾液腺泌尿生殖系统肾前列腺子宫（宫体、宫颈）膀胱骨骼肌肉骨骼肌皮肤皮肤（表皮、附件、真皮）外周神经系统外周神经间皮细胞胸壁、腹壁、心包膜或胃肠、心脏与/或肺样本表面内层细胞2.2.2非正常组织：对相关良性、恶性病变组织（示例见表2）进行特异性评价。如有采用申报产品为试验材料进行研究的相关文献资料，也可提交文献资料作为抗体试剂或检测试剂盒与非正常组织的免疫反应性的支持资料。表2：非正常组织列表脊索瘤胚胎瘤恶性室管膜瘤胶质母细胞瘤肝母细胞瘤肝细胞癌胰岛细胞瘤间质瘤平滑肌肉瘤淋巴瘤淋巴瘤（间变性大细胞、弥漫B细胞、霍奇金和非霍奇金）髓母细胞瘤髓样癌黑色素瘤脑膜瘤间皮瘤神经母细胞瘤纤维神经瘤骨肉瘤嗜铬细胞瘤原始神经外胚层肾肿瘤（乳头状、透明细胞）横纹肌肉瘤精原细胞瘤印戒细胞癌鳞状细胞癌（宫颈、头颈、肺等）滑膜肉瘤胸腺瘤过渡细胞癌腺癌（乳腺、胃、结直肠等）肾上腺皮质癌星形细胞癌基底细胞癌软骨肉瘤2.3特异性2.3.1交叉反应研究应进行PD-L1与PD-1、PD-L2的交叉反应研究，可利用免疫组织化学方法对表达不同蛋白的细胞/组织检测，验证抗体的特异性。也可利用其它合理的方法进行交叉反应研究。2.3.2特异性识别研究采用免疫印记法或酶联免疫法验证检测试剂可特异性检测PD-L1的性能。通过添加PD-L1抗原进行检测或检测PD-L1基因敲除肿瘤细胞等方法，验证检测试剂的特异性。2.4精密度精密度研究应采用随机盲法进行，样本应为消除识别信息的预期样本（未染色样本），包括阴性、阳性及一定数量（应不少于总样本量的20%）阳性判断值附近的阴性和阳性样本，研究数据应包评分结果及着色位置，采用合理的统计方法（如Wilson Score法）计算阴性一致率百分比（Negative Percent Agreement，NPA）、阳性一致率百分比（Positive Percent Agreement，PPA）、总体一致率（overall agreement,OPA）及双侧95%置信区间。研究应制定适当的接受标准，建议一致率95%置信区间下限不低于85%。2.4.1内部重复性2.4.1.1检测内精密度：对连续切片的预期组织类型样本，进行检测重复性研究。2.4.1.2检测间精密度对可能影响检测精密度的主要变量进行验证，包括不同批次间（不少于3批次）、不同仪器间、日间、操作者间和阅片者间。同一阅片者两次阅片之间应设置合理的遗忘期，如2周清除期。2.4.2外部重复性在至少3个外部检测实验室进行研究，研究应包含对非连续日间、不同阅片者间、不同外部实验室间的评价。2.5灵敏度研究对不同分期、原发性和转移性肿瘤的预期组织类型样本的检出能力。研究样本应包含不同表达水平%（0-100%）和染色强度，并计算所有样本检测的阳性率和不同染色强度（如适用）的阳性样本比例。2.6提供企业参考品验证资料：根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。2.7参加国内外质控机构的质控活动情况建议企业积极参加国内（卫生计生委病理质控评价中心）、国际质控机构（NordiQC、UK NEQUAS、CAP等）的质控活动，并提交质控结果报告。2.8反应体系2.8.1样本采集和处理简述样本的固定、包埋的要求，包括但不限于固定剂的选择、组织块的厚度要求、固定时间和温度要求、包埋条件等。上述条件要求可引用规范性操作手册，也可通过研究确定。建议申请人对切片厚度、载玻片的要求进行研究，确定适用的切片厚度范围和载玻片类型。2.8.2抗原修复详述抗原修复方法和参数条件，包括方法、时间、温度、pH值的确定依据。如抗原修复液可重复使用，应提交重复使用次数限定的研究资料。2.8.3最适抗体滴度确定的研究。2.8.4检测体系反应条件确定申请人应考虑脱蜡水化、酶阻断、抗体孵育、显色、复染等步骤对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。常规免疫组织化学检测步骤的确定，可引用行业和企业内部规范性操作手册或文献，但应对确定后的检测步骤进行性能验证。2.8.5质量控制申报产品应建立可有效监测染色过程的质量控制方法，明确推荐质控片的组织类型和制备方法，提交染色结果可接受标准确定的研究资料。3.稳定性研究资料稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、运输稳定性、开瓶（开封）稳定性、机载稳定性和稀释稳定性（如适用）研究，注册申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4.阳性判断值研究此类产品的阳性判断值，部分来源于药物临床试验的疗效数据。典型的阳性判断值研究包含建立和验证两部分，两部分研究样本应相互独立。建立阳性判断值使用的样本应满足药物临床试验设计并考虑到不同的地理区域、民族（种族）、性别、年龄、不同病理分期等因素。可采用基于评价指标如客观缓解率（ORR）的最佳总体反应绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）的分析方式来选择确定合理的阳性判断值。申请人也可参考既往经验或已上市同类产品，通过ROC等分析方式来拟定申报产品的阳性判断值，该阳性判断值应与参考的同类产品的阳性判断值一致。参考建立的阳性判断值招募受试者直接进入主要疗效临床试验，并对阳性判断值进行验证。5.其他资料5.1主要原材料研究资料此产品的主要原材料包括第一抗体、显色系统、封闭液、同型对照抗体、质控片、企业内部参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料。考虑到产品注册单元的不同，申请人应根据产品注册单元的实际情况，递交相应原材料资料。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供应商提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料，供应商应固定，不得随意更换。5.1.1第一抗体5.1.1.1克隆选择研究应提交克隆筛选试验资料，包括试验方法、筛选原则、与公认抗体的比较研究等。应明确抗体所针对的抗原表位、抗体制备所用免疫原。5.1.1.2抗体性质鉴定应提交抗体性质鉴定研究资料，包括：抗体的特异性、亲和常数及效价、抗体的类型及亚型、抗体蛋白纯度的验证。提供抗体识别位点的验证。申请人可通过放射性免疫分析法、双向琼脂扩散法、酶联免疫吸附法、免疫印迹法、凝胶电泳等方法进行研究。5.1.2酶标第二抗体系统的选择及验证检测试剂盒中的第二抗体系统一般均为外购，应详述酶标第二抗体系统的确定依据，明确外购方名称，提交外购方出具的检验证书，详述申请人对酶标第二抗体系统相关主要原材料的技术指标。5.1.3质控片（如适用）建议在试剂盒中设置质控片，质控片可以为已知表达的阴、阳性细胞（系）或组织样本。应提交质控片细胞或组织类型选择的依据、质控片PD-L1表达情况确定的研究资料和质控片染色接受标准确定资料。5.1.4同型对照抗体为有效识别检测过程中可能出现的非特异性染色，建议试剂盒（配套）包含同型对照抗体。简述同型抗体的动物源性、亚型、浓度、纯度等基本信息。5.1.5封闭液封闭液应能够封闭非特异结合、内源性酶活性或内源性生物素等。5.1.6其他主要原辅料的选择及验证资料，如牛血清白蛋白、抗原修复液、抗菌剂等。该类主要原辅料一般均为外购，应说明有生物活性的原辅料的外购方名称，提交外购方出具的检验证书，详述申请人对每一原辅料的质量要求。5.1.7企业内部参考品详述内部质控片的组成，包括组织类型、例数和强度。应提供对内部质控片组织类型和强度的确定依据，建议采用临床上普遍认为质量较好的同类试剂进行确认。（四）临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价，临床试验包括产品临床性能研究和伴随诊断试剂临床意义研究两部分。临床试验应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》和《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1.临床性能研究1.1产品临床试验结果重现性研究基于免疫组化法的PD-L1检测试剂操作程序和结果判读较为复杂，该类检测试剂临床应用的重复性是产品重要的临床性能，产品临床试验应按照《PD-L1检测试剂临床试验—结果重现性研究注册审查指导原则》要求开展结果重现性研究。1.2与已上市同类产品的对比试验针对非原研PD-L1检测试剂，应开展试验体外诊断试剂与原研伴随诊断试剂的一致性比对，确认产品临床性能。1.2.1临床试验机构应选择具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展临床试验。临床试验机构数量应不少于3家，且具有免疫组织化学相关专业优势，试验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个试验中，试验体外诊断试剂和对比方法均应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。1.2.2临床试验方法临床试验应选择已上市的原研伴随诊断试剂作为对比试剂，评价申报产品与原研伴随诊断试剂检测结果的一致性。1.2.3临床试验受试人群的选择临床试验的受试人群应来自产品的预期适用人群。如待评价产品PD-L1检测试剂盒预期用途为定性检测中性福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的食管鳞状细胞癌（ESCC）组织中的PD-L1蛋白表达，则入组病例应为临床明确诊断为食管鳞状细胞癌的病例。为了更加科学的评价产品性能，临床试验应入组部分PD-L1表达阳性阈值临近范围内病例（用于指导抗肿瘤药物使用的阈值）。1.2.4.临床试验样本类型PD-L1检测试剂临床试验研究的样本类型为中性福尔马林固定石蜡包埋的病理组织样本（FFPE样本）。临床样本的采集建议按照相关实验室检测技术规范要求执行。1.2.5临床试验样本量临床试验主要评价指标为试验体外诊断试剂与原研伴随诊断试剂检测结果的一致性。临床试验阳性样本和阴性样本数量应分别满足统计学要求，可采用目标值法公式分别估算最低阳性和阴性样本例数。样本量估算公式如下：公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。其中阳性符合率和阴性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于85%。临床试验结果中，相关评价指标的95%置信区间下限应不低于预设的临床可接受标准。1.2.6临床试验结果的统计分析临床试验结果一般以四格表的形式进行总结，并据此计算试验体外诊断试剂与对比方法的阳性符合率、阴性符合率、总符合率及其95%置信区间。临床试验建议对不同染色强度或不同评分的样本数量进行统计分析，产品临床试验入组样本应涵盖不同的染色强度或不同评分。2.临床意义研究该类产品临床意义包括伴随诊断和补充诊断两种。本文重点介绍伴随诊断临床意义的研究，该部分研究应满足《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》和《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》要求。原研伴随诊断试剂与非原研伴随诊断试剂临床意义的研究存在差异，以下进行分别介绍。关于补充诊断临床意义的研究建议参照伴随诊断试剂临床意义研究。2.1原研伴随诊断试剂原研伴随诊断试剂为参与药物临床试验的伴随诊断试剂，包括直接参与药物临床试验或与药物临床试验中所用CTA（Clinical Trial Assay,以下简称“CTA”）进行桥接试验。针对原研伴随诊断试剂，药物临床试验作为其伴随诊断临床意义的支持性证据，相关临床试验资料应满足《与抗肿瘤药物同步研发的原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》要求。以下仅针对PD-L1检测试剂产品特点，对该类产品临床试验需特别关注的问题进行阐述。2.1.1关于原研PD-L1检测试剂在药物临床试验中的伴随诊断作用，建议在药物临床试验方案及报告中明确，如作为受试者入选标准，或作为后续病例不同PD-L1表达状态的人群药效学分析。关于PD-L1检测，可根据药物临床试验方案的要求，使用前瞻性收集的样本或使用留存样本进行检测。2.1.2支持原研PD-L1检测试剂临床意义的药物临床试验应包括相关抗肿瘤药物疗效的全部关键性临床试验。如支持药物上市的临床试验为境内与境外开展的临床试验，则原研伴随诊断试剂的临床试验应包括境内与境外开展的临床试验，仅境内临床试验不足以支持产品上市。2.1.3药物临床试验方案或报告中应明确伴随诊断试剂的基本信息及配套使用试剂、适用机型信息，根据方案或报告中提供的伴随诊断试剂信息应能够对应至申报的伴随诊断试剂。临床试验资料应明确申报产品在药物临床试验过程中的判读方法及阳性判断值，上述阳性判断值应与申报产品临床前研究及结果重现性研究所用阳性判断值一致。2.2非原研伴随诊断试剂针对非原研伴随诊断试剂，可采用桥接试验或已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究两种临床评价路径确认其伴随诊断临床意义。相关临床试验资料应满足《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》要求。以下仅针对PD-L1检测试剂产品特点，对该类产品临床试验需特别关注的问题进行阐述。2.2.1桥接试验若采用桥接试验确认其伴随诊断临床意义，在研究过程中应严格控制偏倚，因该类产品临床试验所用样本为福尔马林固定石蜡包埋样本，临床试验中样本稳定性应满足试验体外诊断试剂要求，应尽量控制试验体外诊断试剂与原研伴随诊断试剂（如涉及）所用样本的差异，应不对临床试验产生显著影响。临床试验应严格按照申报产品及原研伴随诊断试剂（如涉及）说明书进行操作。如纳入了非药物临床试验的病例，则该部分病例的入组标准应与药物临床试验保持一致。申报产品的检测应满足盲法的原则。2.2.2已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究针对非原研PD-L1检测试剂，如无法通过桥接试验确认其伴随诊断临床意义，亦可在完成临床性能研究的基础上，在不少于3家临床试验机构进行已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究，证明其临床意义。该临床试验过程中申报产品的检测结果不能影响受试者正常的诊疗流程。2.2.2.1入组人群临床试验入组人群应为原研伴随诊断试剂适用人群，应明确病例的入选与排除标准，临床试验入组的人群应尽量接近申报产品临床应用真实情况。临床试验应注意入组病例的用药情况，如单药治疗或与化疗药物联合治疗等，临床试验中入组病例的用药情况应与原研伴随诊断试剂批准的用药情况保持一致。2.2.2.2临床试验药效学评价抗肿瘤药物疗效评价有多个评价指标，如客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）等。临床试验应选择合理的评价指标，并提供充分的依据。抗肿瘤药物疗效评价指标的选择，可参考相关抗肿瘤药物临床试验主要评价指标。2.2.2.3样本量估算已上市抗肿瘤药物疗效的观察性研究临床评价目的包括申报产品与原研伴随诊断试剂筛选人群药效的等效或非劣效分析，基于此目的选择等效性或非劣效性研究模型进行样本量估算。针对不同的适应证，建议设置合理的界值。2.2.2.4统计分析临床试验的统计分析主要分为三个方面：病例人口学及临床特征基线分析、申报产品与原研伴随诊断试剂的一致性分析、药物疗效分析。药物疗效分析的结果应表明申报产品所选择人群与原研伴随诊断试剂选择的人群在药物疗效上不存在显著差异。3.补充诊断产品相关考虑产品预期用途为补充诊断的PD-L1检测试剂，其临床试验建议参考伴随诊断用途研究的临床试验设计。针对提交药物临床试验资料作为产品补充诊断临床意义的，应在药物临床试验报告或相关文件中针对不同PD-L1的人群进行药效学分层分析，分层分析的结果应支持产品补充诊断的临床意义。4.接受境外临床试验的考虑针对产品临床性能研究部分，基于境内外相关产品临床使用环境及人员的差异，不能接受境外临床试验数据。针对伴随诊断试剂临床意义研究，如相关抗肿瘤药物接受境外临床试验数据，且有证据证明境外人群PD-L1表达及相关人群抗肿瘤药物疗效无显著差异的前提下，原研伴随诊断试剂及非原研伴随诊断试剂的伴随诊断临床意义研究可接受境外临床试验数据。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书的所有内容均应与注册申请人提交的注册申报资料的相关研究结果保持一致。如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。1.【预期用途】应至少包括以下内容：1.1试剂盒用于体外检测中性福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的xxxx组织中的PD-L1蛋白表达。辅助鉴别可使用xxx药物治疗的xxx患者，用作xxx药物的伴随诊断或补充诊断。1.2PD-L1阳性表达判读规则（TPS、CPS等）。1.3简单介绍PD-L1的生物学特征，如基本结构和信号转导途径。1.4简单介绍PD-L1检测的临床用途和药物临床试验相关内容。1.5明确说明对任何阳性或阴性结果的解读，应由病理科医生结合病理形态学、临床表现及其它检测方法进行，不作为单独的诊断指标。2.【检测原理】简述免疫组织化学的基本原理，并对申报试剂的抗原修复方法、第一抗体、放大系统、显色系统及结果观察等进行简要介绍。3.【主要组成成分】3.1说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度等信息；质控片（如有）的组织名称。3.2对检测中使用的抗体信息进行简单介绍，包括抗体的克隆性质（单克隆或多克隆）、抗体的类型（如IgG1)、抗体的种属性、克隆号、抗体制备形式（如细胞培养上清液）、免疫源。3.3试剂盒中不包含但对该项检测必需的组份，企业应列出相关试剂的名称、货号及其他相关信息。4.【储存条件及有效期】对试剂的储存条件、有效期、开封稳定性、机载稳定性、运输稳定性（如适用）和冻融次数限制等信息做详细介绍。5.【样本要求】重点明确以下内容：5.1应明确对适用样本的取材、固定、包埋的具体要求。5.2明确样本的稳定性。6.【检测方法】详细说明操作的各个步骤：6.1明确检测需要的仪器、设备。如预处理仪、染色仪等。注明注册证/备案证号及生产商。6.2试剂配制方法、注意事项，试剂开封、配制后使用方法及注意事项等。6.3手工操作应详述脱蜡和水化、组织抗原修复、第一抗体孵育、显色等各操作步骤。描述应尽量细化，需明确各步骤处理时间及pH值等内容。如第一抗体为浓缩型抗体，还需明确抗体工作液的浓度及稀释液的详细信息。6.4质量控制：明确每一批次检测样本均应同时进行内、外阳性/阴性质控染色及待测样本的同型对照抗体的染色。质控应包含阳性、阴性不同PD-L1浓度水平的细胞系细胞或不同PD-L1表达水平（染色强度）的组织切片。为用户提供可作为阳性和阴性，内、外对照的组织名称。详述质控片制备的要求及质控结果的要求（试验有效性的判断），以及质控结果不符合要求的处理方式。7.【检验结果的解释】7.1配合彩色图片对染色特点进行说明。7.2对可能出现的异常情况，如非特异染色、染色过浅等，进行说明，并明确提出出现该情况后的处理方法。7.3评分方法列明评分标准，包括对观察方法、读取细胞个数的要求、计数细胞性质（如肿瘤细胞、免疫细胞）、染色特点、评分规则等。8.【检测方法的局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息，对可能出现的局限性进行相关说明，主要包括以下描述，请申请人选择适用的条款在产品说明书中予以阐述。8.1免疫组织化学检测是一种需通过多个检测步骤完成的诊断过程。在试剂的选择、取材、固定、处理、切片的制备和染色结果的解释上需要进行专门的培训。8.2任何阳性或阴性结果的解读，应由病理科医生结合病理形态学、临床表现及其它检测方法进行，不作为单独的诊断指标。8.3复染过度或不足都可能影响结果的判读。8.4不恰当的染色前组织的处理过程直接影响染色效果，造成假阳性、抗体定位不准确或假阴性结果。结果不一致可能是由样本固定和包埋方法不同或组织样本内固有差异造成的。8.5阴性结果表示未检出抗原，不一定表示样本中无该抗原存在。待测抗原编码基因变异、抗原低表达或抗原修复不当等，都会造成抗原无法检出。8.6已知可能引起非特异性染色的情形。如感染乙型肝炎病毒并含有乙肝病毒表面抗原的人体组织，可能表现出辣根过氧化酶的非特异性染色；由于蛋白质或底物反应产物的非免疫结合等。8.7本试剂仅对经10%中性缓冲福尔马林固定石蜡包埋的组织进行了验证（如适用），不得用于其它样本类型或流式细胞检测等其他用途。9.【产品性能指标】简述免疫反应性、精密度、特异性、灵敏度等各项性能指标和临床试验数据总结，列明研究方法和研究结果。10.【注意事项】应至少包括以下内容：10.1有关试剂盒内人源组份（如有）生物安全性的警告。10.2有关试验操作中涉及试剂的安全性提示，包括对有毒有害物质的防护及危险物品的处理方法等。三、参考文献1.实体肿瘤PD‐L1免疫组织化学检测专家共识（2021版）中华病理学杂志2021年7月第50卷第7期，p710-7182.中国非小细胞肺癌免疫检查点抑制剂治疗专家共识（2020年版）中国肺癌杂志2021年4月第24卷第4期，篇17-2353.中华医学会肺癌临床诊疗指南（2023版）中华医学杂志2023年7月18日第103卷第27期p2037-20744.《原发性肺癌诊疗指南（2022年版）》第2节肺癌(nhc.gov.cn)5.《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].6.定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则（国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心公告2022年9月28日）[Z]7.《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].8.《体外诊断试剂分类规则》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强医疗器械注册申报和技术审评指导，国家药监局器审中心组织制修定了《基于高通量测序技术的非小细胞肺癌相关基因变异检测试剂临床试验注册审查指导原则》等3项注册审查指导原则，现予发布。特此通告。附件：1.基于高通量测序技术的非小细胞肺癌相关基因变异检测试剂临床试验注册审查指导原则2.人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验注册审查指导原则（2023年修订版）3.药物滥用检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版）国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年1月17日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范远程监测系统产品的注册申报和技术审评，国家药监局器审中心组织制定了《远程监测系统注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件：远程监测系统注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年1月18日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步引导医疗器械真实世界研究的规范开展，国家药监局器审中心组织制定了《医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件：医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年1月10日医疗器械真实世界研究设计和统计分析注册审查指导原则本指导原则旨在规范和合理引导真实世界数据在医疗器械临床评价中的应用，为申请人开展真实世界研究以及监管部门技术审评提供技术指导。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则的相关内容也将进行适时调整。一、适用范围本指导原则适用于医疗器械真实世界研究，不适用于按医疗器械管理的体外诊断试剂真实世界研究。本指导原则在《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》的基础上，结合目前积累的经验，进一步细化医疗器械真实世界研究设计和统计分析的一般要求。在当前发展阶段，真实世界证据在医疗器械临床评价中，主要作为已有临床证据的补充。二、常见真实世界研究类型及其应用情形（一）试验性真实世界研究实效性随机对照试验（pragmatic Randomized Controlled Trial,pRCT）是试验性真实世界研究的一种常见类型。pRCT是指在真实或接近真实医疗环境下，采用随机、对照的设计比较临床实践中不同干预措施的治疗结果的研究，其主要目的是评估干预措施在常规临床实践中的效果。pRCT融合了随机化和真实世界数据优势，较好地控制了偏倚，其研究结果可为干预措施效果评价提供较高质量的真实世界证据。pRCT研究人群入选标准通常较广泛，人群代表性更好，但人群异质性通常较高，为保证统计分析具有足够的检验效能，pRCT所需样本量相对较大，适合需要生成在更广泛人群和临床情形中的临床证据的应用情形。例如，实效性随机对照试验可提供器械在不同亚组患者人群中的安全性、有效性数据，为器械受益风险评估提供更多有效信息。（二）观察性真实世界研究1.描述性研究设计常见的描述性研究设计包括横断面设计、病例报告和病例系列设计等，不用于统计学上的因果推断。在横断面设计中，全部测量在特定时点完成，主要用于描述接受了某种暴露因素（即：使用了待研究器械）的患者基本特征及健康状况、疾病恢复情况等分布情况，横断面设计可用于器械不良事件的描述性统计研究，为后续研究提供线索。病例报告设计用于描述临床一个或少数几个病例的详细临床特征，通常不描述事物的集中趋势或离散程度，病例系列设计是对多个病例资料进行归纳和总结，病例报告和病例系列设计提供对罕见或不寻常疾病/并发症的深入了解，特别是对于比较新的器械，其能够及时发现和记录其可能的副作用或并发症，同时为后续的更为严格和系统的研究提供线索和基础。2.队列设计在器械安全有效性评价中，队列研究是将某一特定人群按是否使用待研究器械以及使用不同器械分为不同的组别，追踪观察各组的结局发生的情况，比较各组间结局发生率差异，从而判定器械与结局之间有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。队列设计根据研究时期的不同可分为前瞻性队列、回顾性队列、双向性队列。前瞻性队列研究中，根据预先制定的研究方案进行数据收集，可较好的控制数据质量。回顾性队列研究中，对过去已经产生的数据进行分析，数据质量可控性差，分析前建议先对数据的完整性和准确性进行确认。双向性队列在回顾性队列研究的基础上，继续前瞻性观察一段时间，其是将前瞻性队列研究与回顾性队列研究结合起来的一种设计，兼有上述两类的优点，一定程度上弥补了各自的不足。目前基于登记数据库开展的队列研究越来越多，例如利用CathPCI登记数据库比较Mynx血管闭合装置与其他同类已上市产品安全性事件发生率的回顾性队列研究，利用国家关节登记数据库比较不同制造商设计关节假体的翻修率等。3.病例对照及其衍生设计病例对照研究是以发生了结局事件的患者作为病例组，未发生结局事件的患者作为对照组，比较病例组与对照组使用待研究器械的比例，从而研究待研究器械与结局事件之间的关联性。回忆偏倚、对照组设置相关的选择偏倚、无法提供发病率等是病例对照设计的较为突出的限制。当待研究器械需观察的临床结局发生率较低时，采用实效性随机对照试验或队列设计所需样本量过大而不具有可行性时，可考虑采用病例对照设计。病例对照衍生设计包括巢式病例对照和病例队列设计等，两种衍生设计兼具队列研究与病例对照研究的优点，在结局发生前收集暴露因素、混杂因素等信息；器械暴露组和对照组来源于同一人群，人群可比性更好；不需对队列全部人群进行测量。现阶段，基于登记数据库开展巢式病例对照设计越来越多。4.病例交叉设计病例交叉设计是一种常用于研究短期暴露与急性结局事件之间关系的观察性研究设计。在器械安全有效性评价中，每个病例在事件发生前后的不同时间段内充当自身对照，通过比较病例在事件发生前后对使用待研究器械情况来评估使用该器械与事件之间的关系。病例交叉设计可较好的控制不随时间变化的混杂变量，但也存在一些局限性，包括暴露效应期需较短，依赖患者回忆过去的暴露等。（三）真实世界数据作为单臂试验外部对照外部对照是指从其他试验或历史病例中找一组特征相似的研究对象作为对照组，真实世界数据作为单臂试验外部对照，是外部对照设计的其中一种。本指导原则不包含该类型设计具体的使用情形以及研究设计、统计分析等要求，相关内容另行制定指导原则。三、真实世界研究方案设计考虑（一）研究背景和目的根据产品预期适用范围和产品技术特征，结合已有证据，在方案中阐明真实世界研究拟解决的安全有效性问题，明确研究目的。（四）可行性评估在研究目的确定后，申请人需评估是否具备开展真实世界研究的客观条件，主要考虑现有经验和知识积累是否足以事先确定影响临床结局的混杂变量，以及所需变量数据是否具有可获得性、数据量是否充分，数据质量是否满足需求。首先，是否可事先确定影响临床结局的变量取决于现阶段对疾病、诊疗方法、器械临床相关知识和经验的积累程度，对于研究经验和知识积累还不充分的领域，申请人无法确保鉴别出对结局有重要影响的混杂变量，开展观察性真实世界研究时不能完全排除存在未测量或未调整混杂变量，研究结果的偏倚大小无法判定，结论稳健性难以保证。其次，需评估变量数据是否可及和质量是否充分。在真实世界中，数据缺失较为常见。来源于真实世界的数据可能缺乏院外随访数据、结局指标（如功能评分、疼痛评分等）、影像学检查等。除此之外，还需考虑真实世界数据观察时间是否满足研究目的，研究人群是否具有代表性，前瞻性收集数据研究中样本量是否可保证足够的检验效能，现有数据质量是否可满足统计分析要求等。（五）确定恰当的真实世界研究设计类型申请人根据确定的研究目的，参考第二章内容，选择恰当的研究设计类型。如上所述，存在不同的真实世界研究设计类型，包括pRCT，队列研究、病例对照等，不同设计特点不同，适合应用的场景不同。（六）研究流程图考虑到不同类型真实世界研究实施过程存在差异，建议将实施过程以流程图的形式呈现，流程图按照时间顺序呈现研究过程中各具体事项（如伦理审查、人群筛选、接受干预措施、器械暴露后的数据收集相关事项（如检验、检查、评分量表填写等）以及各环节的质量控制措施等）。（七）研究人群研究方案需预先明确研究目标人群，目标人群定义清晰明确，避免歧义和模糊的表达，预先规定清晰的纳入和排除标准。对于有多次器械使用记录的人群，需预先清晰规定纳入研究的标准，如在使用该器械前6个月无使用同类器械的记录，或将暴露定义为首次使用目标器械。预先核实不同临床机构是否采用相同的诊断标准，确保符合入选标准的患者均纳入研究。对于回顾性研究设计，需注意评估采用的数据源对预期适用人群的代表性。（八）器械暴露pRCT与传统RCT均采用随机方式决定器械暴露与否，但对于观察性真实世界研究，患者具体使用何种器械并非通过随机分组决定，而是在真实世界中根据实际情况（如医生偏好、患者病情）而定，存在选择偏倚风险。对于回顾性真实世界数据，通常通过数据中使用器械的记录（如费用清单、手术记录）来判断患者具体使用了何种器械，需核实器械信息记录是否完整、准确，至少需包括器械制造商、型号规格信息。建议采用恰当的方法对器械暴露信息的准确性进行验证。（九）对照组实效性随机对照设计中，通过随机分组形成对照组。对于观察性真实世界设计，如队列研究、病例对照等，需根据研究目的以及设计类型，采用恰当的方式形成对照组，尽可能确保混杂变量在组间分布均衡是设置对照组的基本原则。根据研究目的，对照组可以是单一或多个制造商已上市同类产品，也可以是非器械类型的其他干预措施或安慰对照组。队列研究设计中，依据研究目的可选择使用了其他同类已上市产品的患者构成对照组人群，也可选择未使用同类器械而使用了药品或其他诊疗方法的患者构成对照组人群。病例对照设计中，通常采用匹配的方法为病例组构建相应的对照组，巢式病例对照设计从同时期没有发生结局的研究对象抽样匹配形成对照组。病例队列设计在研究开始时从整个队列人群中随机抽样形成对照组，该对照组可重复用于不同结局研究，而巢式病例对照设计中对照组不能重复使用。（十）评价指标建议在研究方案中描述评价指标的选择依据和合理性，明确规定各评价指标的观察目的、定义、观察时间窗、指标类型、测定方法、计算公式（如适用）、判定标准（适用于定性指标和等级指标）等，并明确规定主要评价指标、次要评价指标和安全性评价指标。对于回顾性真实世界研究，需注意确保不同临床机构对结局的定义相同，不漏记患者发生的结局事件。建议尽量选择客观指标，如死亡等，谨慎选择功能性评分等偏倚风险较大的主观性指标。（十一）随访时间需根据研究目的和设计明确随访时间的起始点及随访持续时间。对于植入性器械，通常为植入手术当天作为起始随访时间，对于多次治疗为一个完整疗程的器械，起始随访时间为最后一次治疗完成当天，注意治疗过程中的安全性事件也需观察。在回顾性真实世界研究中，研究者通常是通过病历、数据库或其他已有记录来收集数据，随访时间的长度和起始点可能受到现有数据可用性的限制。对于结局症状存在潜伏期或干预效果存在延迟的情形，可考虑在暴露和结局之间设置时间窗以防止逆因果混淆。（十二）计算样本量和检验效能对于回顾性真实世界研究，可基于可用的样本量估算检验效能。对于前瞻性真实世界研究，可基于预估的参数值计算样本量。不同研究设计估算样本量的方式不同，例如，横断面研究可基于预期达到的估计精度估算样本量，有对照组的研究设计基于组间比较差异、相对风险度、比值比等估算样本量。对于因消除混杂偏倚涉及变量调整的真实世界研究，由于需预先估计的参数值较多，某些参数估算可能缺乏文献数据支持，样本量估算相较于传统随机对照临床试验复杂，需考虑的因素更多。例如，对于基于倾向性评分的分层调整统计需考虑层内效应值大小（如有效率、比值比、发生率等）、每层器械暴露组分配概率、倾向性评分重叠程度等。当模型过于复杂时，可以考虑使用基于模拟研究的方法帮助估计样本量。（十三）质量控制1.数据质量（1）数据收集建议制定完善的病例报告表和变量词典，依据病例报告表和变量词典收集和记录数据，并制定数据核查方案，确保数据无误。前瞻性收集数据的研究设计中，建议事先规定具体的诊断、结局定义和判断标准，统一检验、检查和评分量表等评价项目的标准实施过程，确保收集数据的准确性和一致性。对于回顾性真实世界研究，需列明拟采用的数据源基本情况，包括所含的字段信息、患者数量、数据缺失、数据记录准确性等数据质量信息。方案中明确数据清洗的步骤与方法，若涉及多个数据库，方案中需明确链接的具体方法，以及数据链接准确性的验证方法。对使用到的各变量数据的准确性进行验证，采用算法自动提取数据时，对算法提取准确性进行验证。（2）质量评价见《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》第三章内容，建议对照该导则相关要求以表格形式逐项呈现数据质量评价结果，作为真实世界研究报告内容的一部分。2.偏倚风险偏倚是真实世界研究中需要特别关注和解决的问题，在真实世界研究设计、实施、分析和报告等各阶段均可能存在偏倚，真实世界研究方案需列出可能存在的偏倚、避免偏倚的策略以及在分析阶段处理偏倚的详细规定。对于观察性真实世界研究，可参考非随机干预性临床研究ROBINS-I评价工具对整体研究的偏倚风险进行评估。偏倚类型可以划分为选择偏倚、信息偏倚和混杂偏倚三大类，向下包括更多细分偏倚类型，不同研究存在的偏倚类型通常不同，部分仅列举部分真实世界研究常见的的偏倚类型，在实操中，申请人需根据实际情况具体分析研究中存在的各种偏倚风险。（1）选择偏倚①研究人群纳入过程中产生的选择偏倚确保对于不同组别始终采取相同的入选/排除标准，从相同的人群中筛选患者对于避免选择偏倚非常关键。建议按照时间顺序，连续不断地将符合入选/排除标准的研究对象纳入研究，以避免挑选患者，同时记录未纳入研究的病人及其原因。对于设置对照的研究，尤其是病例对照设计，需在设计中采取避免入院率偏倚的措施，如符合入选/排除标准的人群全部纳入，或当数据量过大时，病例组和对照组从同一人群中随机抽样确定。除此之外，还需注意自愿者偏倚等选择偏倚。②失访导致的选择偏倚需在真实世界研究方案中尽可能设置充分的预防失访的措施，包括发生失访后可采用的补救措施，如通过额外的随访方式（如电话、登门拜访）弥补相关数据，与其他数据源（如医保数据、死亡登记数据等）链接等；针对使用回顾性数据时可能存在的数据缺失情况，需在研究方案中预先明确数据缺失处理的方法和原则。针对缺失数据，需尽可能调查清楚失访的原因，若失访与干预措施或结局无关，可根据方案中预先规定的填补方法和原则进行填补。也可采用保守的方式进行填补，例如，器械暴露组填补为无效，对照组填补为有效。（3）信息偏倚①干预措施偏离在真实世界研究中，治疗中途由于各种原因干预措施可能发生偏离，例如患者主动要求更换治疗方式、医生改变治疗策略等，多次治疗的干预措施（如血液透析）或治疗时间长的干预措施（如呼吸机、体外膜肺氧合器），有更大可能出现干预措施偏离。在开展真实世界研究时，需提前考虑待研究器械出现此类偏倚风险的程度大小，制定措施减少干预措施偏倚的风险，同时全面、准确记录研究过程中的干预措施偏倚情况。对于回顾性真实世界研究，在选择真实世界数据源时，需考虑该数据源是否详尽和准确地记录所用治疗方式及其治疗途中发生的变化。在临床实践中，还可能出现干预措施记录错误，如所用的器械制造商、型号规格记录错误，导致干预措施相关的信息偏倚，当怀疑存在记录错误的可能时，可考虑通过患者其他信息进行验证，如影像学下植入物形态、标记点特征、费用单上的价格等。②测量偏倚测量工具、测量人员、测量方法和过程均可引入测量偏倚，优先考虑采取措施避免或减少测量偏倚，例如，制定详细的操作手册、培训工作人员、采用标准化的数据收集程序、核查数据质量、使用统一的方法收集、测量和解释信息；以下从三方面举例常见的减少测量偏倚的措施：患者填写量表、回答问卷产生的测量偏倚：设置充分的培训，使患者能正确、一致的理解问题。评价者来源的测量偏倚：对评价者施加盲法、选择客观的硬终点指标（如死亡等）、对评价者开展培训，不同评价者重复测量。评价工具来源的测量偏倚：使用信效度经过验证的测量方法，使用精准的仪器。对于回顾性真实世界研究，由于研究开始前数据测量工作已完成，以上适用于前瞻性真实世界研究的措施已无法实施，仅能对研究中涉及到的测量的准确性、一致性进行事后评估，若评估发现回顾性数据存在显著的测量偏倚，或无法评估回顾性数据的测量偏倚，建议谨慎使用该真实世界数据源开展研究。③记录不准确研究过程中，暴露信息、结局信息以及其他等任何信息记录的不准确或者错误都可能导致信息偏倚，应对此类信息偏倚，可考虑对数据记录者进行充分的培训，确保所有数据都按照统一的、预先定义的标准规范收集。定期进行数据审核和质量控制检查，确保数据的准确性和完整性。对于回顾性真实世界研究，需重点关注回顾性数据记录的准确性，对其开展评估和验证，确保数据记录具有足够的准确度后方可用于真实世界研究。④回忆偏倚尽量在设计阶段避免采用研究人群回忆的方式收集信息，尽量在数据产生时即记录至文档中。巢式病例对照设计可避免传统病例对照通过回忆获得暴露信息、基线数据等带来的回忆偏倚。有些情况下，查看患者其他健康医疗资料可能有助于确认患者回忆是否准确。例如，如果患者回忆称自身接受干预措施后，有疼痛或发炎，可通过审阅该患者对应日期健康记录、服药记录、电子病历资料中是否存在相关信息，以进一步佐证。⑤报告偏倚选择性呈现有利的结果会造成选择报告偏倚，避免报告偏倚的最佳方法是在方案或统计分析计划中预先规定，建议将研究设计信息在公共网站（如中国临床试验注册中心、ClinicalTrials.gov、Open Science或ISPOR真实世界证据登记等）预先登记。对于使用回顾性数据开展真实世界研究的情形，申请人需设置措施确保在正式统计分析前研究人员不可接触结局数据，避免研究人员在研究开始前为得到期望的统计结果开展数据挖掘行为。例如，在应用基于倾向性评分的统计分析方法时，可采取两阶段设计。第一阶段需构建结局数据防火墙、确定独立的统计人员、确定混杂变量、建立倾向性评分估计模型，直至第一阶段达到令人满意的混杂变量平衡后，再实施第二阶段的统计分析计划。（4）混杂偏倚混杂偏倚是指暴露因素与临床结局的相关（关联）程度受到其他因素的歪曲或干扰，使得呈现的研究变量与评价指标或结局变量的关系不是真实的，而是叠加了混杂效应的具有偏差的关系。随机可同时控制已测量和未测量混杂因素，是控制混杂的最有力手段。pRCT以外的其他真实世界研究设计均不采用随机分组的方式，应用时需谨慎、全面评估潜在的各种混杂偏倚，并采取有效的措施尽可能的减少混杂偏倚。在设计阶段考虑使用限制、匹配和分层设计等其他方法控制混杂。在分析阶段，可应用分层分析、多变量回归分析、基于倾向性评分的调整方法等调整统计方法对混杂进行控制。值得注意的是以上方法均仅能控制已知且可测量的混杂。如果所有混杂因素均已收集并正确建模，且样本量足够，理论上通过适当分析方法可消除混杂偏倚。然而在实践中难以获知全部混杂因素数据，部分混杂因素未知或不能测量，此部分偏倚称为未测量混杂偏倚。尽管可通过工具变量、E值（E-value）、敏感性分析等方法评估未测量混杂对结论的潜在影响，准确估计未测量混杂偏倚对结论的影响是一件困难的事情。3.评估偏倚方向和大小偏倚具有方向性，即低估或高估干预措施的效应值，偏倚亦有程度大小之分，相对较小的偏倚可能不会影响研究结论。在完成研究后，建议总结研究过程中仍然存在的偏倚，并评估对证据强度的影响。虽然偏倚评估并不是在任何情况下都具有可行性，仍然有一些方法可以帮助评估某些特定情形下的偏倚，例如对比失访研究人群特征与未失访研究人群特征，可能有助于评估失访导致的选择偏倚，比较不同临床机构对同一种评价方法的测量一致性可能有助于发现和评估测量偏倚。（十四）伦理审查和知情同意真实世界研究伦理审查和知情同意需符合研究当地法律法规要求，国内研究需符合《世界医学大会赫尔辛基宣言》和《涉及人的生命科学和医学研究伦理审查办法》等相关法规和指南的规定。四、真实世界研究统计分析（一）统计分析计划真实世界研究需要包括详细具体的统计分析计划，明确具体采用的统计方法和参数设定，以及统计方法和参数设定的理由和依据。真实世界研究更常涉及分层分析、回归分析、基于倾向性评分的调整性统计分析方法，相同的数据使用不同的分析方法，结果数值通常是不同的，若统计分析结果与设定的研究成功阈值/接受标准相近，可能存在采用不同统计方法研究结论不同的情形。即使使用相同的统计方法，参数选择等差异也可能导致结果不同。因此需尽可能详细具体提前规定统计分析计划，统计分析计划的详细程度需能确保按照计划执行分析时，不会存在可由分析人员自由选择分析方法和参数的情形。（二）分析数据集预先根据不同的分析目的定义不同的数据集，如有效性数据集和安全性数据集、亚组分析数据集等。（十五）确定需调整的混杂变量未采用随机分组的真实世界研究设计需预先确定需调整的混杂变量，需尽可能识别所有的混杂变量，以便在设计和统计分析阶段对混杂偏倚进行控制。通常可按照以下三条标准判断为混杂变量：（1）该变量与结局变量存在因果关系；（2）该变量与分组变量（暴露变量）存在关联；（3）该变量不是分组变量与结局变量因果路径中的中间变量。建议首先制定合理的变量筛选流程，基于既往积累的专业知识和临床经验确定混杂变量，建议通过与临床专家团队和统计学专家团队进行讨论和确认。对于最终仍不能确认是否应纳入的变量，可对纳入和不纳入情形开展敏感性分析。列明变量纳入或不纳入调整的理由，提供支持性资料。在实际操作过程建议持保守的变量筛选态度，确定与治疗分配和结局变量均无关的变量才从模型中剔除，但也需注意避免纳入碰撞节点变量（Collider Variable）、工具变量（Instrumental Variable）、中间变量（Intermediate Variable），纳入变量时考虑是否存在多重共线性或交互作用。为清晰地展现各变量之间的因果关系，可使用有向无环图呈现（Directed acyclic graphs, DAG）。（三）混杂调整统计分析1.分层分析分层分析是一种常用的控制混杂因素的方法，需在方案中预先规定层数的具体划分原则，明确具体使用的统计方法，如Mantel-Haenszel法，若使用其他加权统计方法，明确方法出处。2.多变量回归分析多变量线性回归分析需预先规定纳入的自变量，确定的混杂变量均需纳入到模型中去，当无法在设计阶段确定具体的自变量时，需在方案中明确具体的规则，以使纳入模型中的变量不可随意挑选。多变量回归分析中纳入的研究对象（及病例）的数量需满足模型中需要估计的参数所需的例数，存在一些经验帮助估计例数，例如EPV（events per variable）法。除此之外，需检验所使用模型的基本假设是否成立，如残差独立、残差期望为零、方差齐、分布假设、线性假设、Cox回归等比例风险假设等；恰当地处理多重共线性、交互作用；线性回归模型需具有可接受的拟合优度，需预先明确评估模型拟合优度的指标（多重决定系数、残差均方、马洛斯Cp统计量、赤池信息准则和贝叶斯信息准则等）、可接受阈值及其确定依据。需预先明确多重共线性检验参数，如相关系数、方差膨胀因子、基于特征值的条件数等，预先明确判定是否存在多重共线性的阈值，以及阈值设定的依据，对于多重共线性的后续处理原则需有合理充分的论述。由于不能很好地探测比两两回归变量更复杂的多重共线性关系，不建议仅使用相关系数检验多重共线性。是否纳入交互作用项需考虑专业知识经验和统计分析两方面。在专业知识和经验方面，如果已经存在先验信息显示回归变量间存在交互作用，或者专业知识可判断某变量与另一变量存在交互作用，需将该交互项纳入模型。若交互项存在统计学意义，但从专业无法判断交互作用是否真实存在，建议纳入和不纳入均开展统计分析，作为敏感性分析。多变量回归模型中，优势比（odds ratio）和风险比（hazard ratio）等相对性统计指标不如率差和均值差等绝对性统计指标的临床意义直观，需注意对这些指标大小的临床意义解释。需预先在方案中明确判定研究假设成立的阈值。3.基于倾向性评分的调整方法基于倾向性评分的研究建议设计为两个独立的阶段，第一阶段主要内容包括识别混杂变量、估计样本量、构建结局数据防火墙、确定独立的统计人员、建立倾向性评分估计模型，过程中存在迭代，直至达到令人满意的协变量均衡为止，整个过程对结局数据保持盲态。第一阶段主要目的是实现器械暴露组和对照组组间均衡。第二阶段则是应用倾向性评分估计干预措施效应值。在倾向性评分第一阶段（即寻找倾向性得分在组间均衡的阶段），部分特征人群由于未能在组间分布均衡而被剔除，此时需注意剔除部分人群后研究结论的外推性，需对过程有明确的记录，并对研究结论外推性有充分的论述。建议将研究器械组中的所有患者都包括在分析人群中，在倾向性评分未得到均衡的情况下，可增加对照组数据源。估计效应值的方法包括分层、匹配、逆概率加权和回归等，需预先明确效应值估计采用的方法及相关参数。对于分层法，需预先明确分层具体划分，以及判定协变量组间均衡的阈值及其依据，层权重系数计算方式等；对于匹配法，需预先明确器械暴露组和对照组匹配比例（如1:1或1:n）、采用的匹配法（如精确匹配法、最近邻匹配法、卡尺匹配法等）、匹配成功判定阈值及其依据，通常单个患者数据仅用于1次匹配。使用逆概率加权和回归法需注意解决以下问题。逆概率加权基于倾向性评分决定个体的权重系数，实现对效应值的加权，其在倾向性评分接近0或1的情形下权重会过大或过小，且逆概率加权对于倾向性得分模型准确性要求很高。回归法将倾向性评分直接纳入到模型中，假设结局变量与组别、倾向性评分的回归模型是正确的，这通常难以被证实。与逆概率加权相同，回归法对倾向性得分模型准确性较敏感，同时其在分析过程中由于涉及到模型优化而难以对结局数据保持盲态。4.其他调整方法用于控制混杂的调整方法还包括边际结构模型、工具变量和结构方程模型等较复杂的统计方法，目前在医疗器械临床评价中的实际应用较少。（四）处理数据缺失多种原因可导致数据缺失，如依从性差、缺乏改善、副作用、治疗体验差以及与研究无关的外部因素等，合理处理数据缺失十分重要。由于缺失机制无法通过已有数据进行判断，并且不同的处理方法可能会产生截然不同的结果，建议事先在方案或统计分析计划中明确处理方法，遵循保守原则对缺失数据处理方法进行规定。应对缺失数据的最佳策略是通过合理的研究设计和高质量实施预防数据缺失。对于前瞻性真实世界研究，可通过筛选具有经验和负责的研究者、设置多种不同随访方式、采用阳性对照、采用易测量的结局指标、合理的数据收集表和快捷的数据录入方式、缩短研究时间、开展培训等方法减少数据缺失；对于回顾性真实世界研究，需评估数据库中数据缺失的程度，应报告每次测量的缺失和非缺失记录的数量。推荐使用敏感性分析（例如比较含缺失数据与不含缺失数据的患者的结果）来确定缺失的影响，若数据缺失较多，不建议使用该数据源开展真实世界研究。目前常用的缺失数据填补法可分为单一填补和多重填补法两大类，需预先规定缺失数据具体的处理方法。单一填补法推荐使用保守的结转法，例如将器械暴露组缺失值均填补为无效，对照组缺失值均填补为有效；需注意单一填补法将减小方差，参数估计精度将被高估，体现为置信区间缩窄。对于多重填补，需预先规定填补模型、分析模型、插补次数、合并规则及相应确定依据。采用缺失信息比例、相对增加的方差、相对效率和参数稳定性等诊断指标对评估数据填补质量。在实际应用中，选择正确的填补模型非常关键，通常需要对数据有深入的理解以及对可能的缺失机制有合理的假设。（五）亚组分析若纳入研究的人群存在异质性，并且异质性可能导致不同效应值，需开展亚组分析。若不同亚组中效应值不一致，需注意此时研究结论对预期人群的外推性，避免产品在部分人群中具有显著的疗效，而在另外部分人群中无效。纳入\排除标准越宽，更容易出现异质性，可基于既往研究经验和知识预先在方案中确定亚组分析，未预先规定会降低亚组分析结果的可信度。（六）敏感性分析敏感性分析用于评估研究结果稳健性，在多种不同情形下均可能需开展敏感性分析，尤其对于观察性真实世界研究。真实世界研究中敏感性分析常见的应用情形包括违背模型假设、统计方法（如是否纳入交互项、共线性变量处理等）、变量选择、评估未被测量混杂的影响、评估干预偏离的影响、数据缺失填补、矛盾数据处理、离群值、变量定义不一致、不同人群亚组、基线不均衡等。需报告全部的敏感性分析结果，不能选择性报告。若敏感性分析的结果与主要分析的结果不一致，提示研究结论稳健性不够，可能需开展额外的研究进一步验证。五、研究报告研究报告需遵循完整、准确、规范的总体原则。不同类型真实世界研究报告内容存在差异，pRCT研究报告内容可参考实效性试验CONSORT指南，队列设计、病例对照设计等观察性研究可参考STROBE指南，也可以参考其他适用的文件，如STaRT-RWE清单，以帮助提高临床报告要素的完整性。在以上的考虑基础上，需特别注意以下内容：（一）研究设计：阐述选择该研究设计的原因，结合已有证据，阐明该研究拟回答的安全有效性问题。（二）筛选流程图：提供研究对象的筛选流程图。对于回顾性真实世界研究，说明研究过程中如何从原始数据库中逐步筛选出合格的分析对象，给出原始数据库的样本量、每一个步骤排除的研究对象数目、相应的排除原因以及最后纳入分析的研究对象样本量。（三）数据源基本特征描述：包括人群代表性、数据质量等；该数据源自身质控措施，基于该数据源发表的高水平文献等信息。（四）人群基本特征描述：详细描述研究对象的基线特征，各组病例入选时的基线特征，基线数据是否平衡。（五）数据准确性描述：对于回顾性真实世界研究，提供对使用到的各变量数据的准确性验证和/或评估结果，若采取自动方法从观察性数据库中提取变量数据，列明各变量具体的提取算法，提供相应算法的准确性验证数据。（六）合并用药、合并治疗统计：记录和统计影响临床结局的其他干预措施（药物治疗及其他诊疗方法）实施情况。（七）按照方案开展统计分析，呈现所有统计分析结果，包括：主分析结果、次要分析结果、安全性分析结果、亚组分析结果、期中分析结果、敏感性分析结果。（八）数据缺失处理：描述缺失数据的数量及具体情况，列明缺失处理情况，与方案规定的符合性。若与方案规定的数据缺失处理方法不一致，提供合理的理由。（九）矛盾数据处理：描述不同来源数据重要信息的统计量，针对矛盾数据的敏感性分析结果。（十）偏倚风险及控制情况：以表格的形式列出可能存在的各细分偏倚类型，针对各偏倚逐个列出降低/消除偏倚的措施，并对应列出采取措施后残留的偏倚风险大小评估结果。（十一）讨论和结论：讨论研究局限性，讨论潜在偏倚的方向和大小，分析剩余偏倚对临床证据强度的影响；讨论研究结果的外推性，例如考虑匹配人群和预期适用人群之间的差异，分析结果的外推性；结合研究目标、局限性、多种分析方法、相似研究的结果和其他相关证据，对结果进行谨慎、全面的解释。六、参考文献[1]国家药品监督管理局.真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）：国家药监局关于发布真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）的通告.2020年第77号[Z].[2]高培, 王杨, 罗剑锋, 等. 基于真实世界数据评价治疗结局研究的统计分析技术规范[J]. 中国循证医学杂志. 2019;19（7）:787-793.[3]彭晓霞,舒啸尘,谭婧,等.基于真实世界数据评价治疗结局的观察性研究设计技术规范[J]. 中国循证医学杂志, 2019, 19 （7）, 779–786.[4]温泽淮, 李玲, 刘艳梅, 等. 实效性随机对照试验的技术规范. 中国循证医学杂志[J]. 2019;19（7）:794-802.[5]聂晓路, 彭晓霞. 使用常规收集卫生数据开展观察性研究的报告规范-RECORD规范. 中国循证医学杂志. 2017;17（4）:475-487.[6] Yue LQ, Campbell G, Lu N, Xu Y, Zuckerman B. Utilizing national and international registries to enhance pre-market medical device regulatory evaluation. Journal of Biopharmaceutical Statistics[J]. 2016;26（6）:1136-1145.[7] Sterne JA, Hernán MA, Reeves BC, et al. ROBINS-I: a tool for assessing risk of bias in non-randomised studies of interventions[J]. BMJ. 2016;355:i4919.[8] Wang SV, Pinheiro S, Hua W, et al. STaRT-RWE: structured template for planning and reporting on the implementation of real world evidence studies[J]. BMJ. 2021;372:m4856.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为进一步规范外周血管支架系统的注册申报和技术审评，我中心组织起草了《外周血管支架系统注册审查指导原则》（征求意见稿），现公开征求意见。请相关领域的专家、学者、生产企业及有关从业人员提出宝贵意见和建议。相关意见或建议，请下载并填写附件中的《外周血管支架系统注册审查指导原则（征求意见稿）》反馈意见表，并于2024年1月29日前将反馈意见以电子邮件形式反馈我中心。联系人：高冠岳电话：010-86452673电子邮件：gaogy@cmde.org.cn附件：1.外周血管支架系统注册审查指导原则（征求意见稿）2.反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心外周血管支架系统注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对外周血管支架系统注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对外周血管支架系统注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对外周血管支架系统的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于外周血管支架系统，其通常由支架和输送系统组成，其中支架一般由金属材料如镍钛合金等制成，其结构一般呈网架状。经腔放置的植入物扩张后通过提供机械性的支撑，以维持或恢复血管管腔的完整性，保持血管管腔通畅。支架可覆高分子材料制成的膜，可含涂层，可带有不透射线标记。常见的外周血管支架系统可植入于包括股动脉、腘动脉、髂动脉、髂内动脉、胫动脉、肾动脉、颈动脉颅外段等动静脉段落，肺动脉不包含在此范围中。按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为13-07-02，管理类别为Ⅲ类。其他新型结构设计或新型作用机理的支架、按照医疗器械管理的外周血管药物涂层支架、采用可降解材料制备的外周血管支架不属于本指导原则的范围，但注册申请人可参考本指导原则中适用的内容。二、注册审查要点注册申报资料需符合国家药品监督管理局《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》中对注册申报资料的要求，同时宜符合以下要求：（一）监管信息1.产品名称提供申报产品名称的确定依据。产品名称可参考《无源植入器械通用名称命名指导原则》进行制定，核心词宜为支架（预装于输送系统的也可为支架系统），特征词宜体现具体的使用部位（例如外周血管、股动脉/静脉等）和/或技术特点，例如是否带有覆膜、支架扩张方式（如自膨式/球囊扩张）、器械放置方法（如经导管）等。2.注册单元划分申报产品注册单元划分需依据《医疗器械注册与备案管理办法》《医疗器械注册单元划分指导原则》要求。需结合考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标及适用范围等因素，以下情况可考虑划分不同注册单元：（1）不同的支架主体材料化学成分；或有覆膜/无覆膜；或不同的覆膜材料，宜为不同注册单元。（2）产品的关键组件结构差异导致性能要求不同的（如激光雕刻支架或编织支架的产品、自膨式支架和球扩式支架的产品等），宜为不同注册单元。（3）同一产品可用于不同部位的情况，在充分论证其合理性的情况下可放置在同一注册单元，但每一不同适用部位的风险要分别考虑。（二）综述资料1.器械及操作原理描述（1）产品结构及组成需描述产品结构信息，提供支架设计信息，包括但不限于支架花纹设计，支架材料选择，支撑单元的数量、高度、宽度、角度，桥筋数量、宽度、角度等；提供支架尺寸信息，包括但不限于支架装配长度、标称扩张长度、外径、支撑单元和桥筋厚度等；提供适用的覆膜尺寸信息（如覆膜位置、覆膜厚度、覆膜长度等）及覆膜方式（如全覆膜、部分覆膜等）；提供支架及覆膜的制造工艺（编织、缝合、粘结等）描述等，必要时提供图示。需明确输送系统各关键组件尺寸信息等。需提供支架与输送系统产品整体结构示意图、各个组件结构示意图、关键位置局部细节示意图，表明各组件相互位置关系的结构图示。输送系统如有润滑涂层，宜参照《带有润滑涂层的血管介入器械注册审查指导原则》的要求提交相关资料。（2）产品组成材料需明确支架及输送系统各部件组成与材料的基本信息，如通用名称/化学名称、化学结构式/分子式（必要时）、材料商品名（若有）、材料代号/牌号（若有）、符合的材料标准（如适用）等基本信息。若所采用的材料无牌号，需提供相关材料的成分信息。若原材料外购，需明确原材料供应商，提交与人体接触原材料的质控标准及入厂检测报告。若原材料为自行合成，需阐述生产过程中该材料的质量控制标准并提交相关的检测报告。建议产品组成材料以列表的形式提供，并与产品结构图示中标识的组件一一对应。若产品组成材料为混合物，需明确各组分及其比例。对于组件结构采用分层/分段结构设计的，需逐层/逐段分别进行描述。（3）工作原理/作用机理需详细描述外周血管支架系统的工作原理、作用机理（如适用）、各组件在产品中的功能、各组件连接方式（适用于多组件连接的产品）、区别于其他同类产品的特征等。2.型号、规格需提供产品各型号、规格的划分依据，明确各型号、规格间的差异，可采用图片/图表对不同型号、规格产品的结构组成和产品特征等加以描述。3.包装说明说明所有产品组成的包装信息。需说明其无菌屏障系统的信息；对于具有微生物限度要求的医疗器械，需说明保持其微生物限度的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。4.研发历程阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品（境内外已上市）或前代产品，需提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。5.参考的同类产品或前代产品的情况提供同类产品的国内外动态分析情况，及临床使用现状及发展趋势，包括国内外同类产品的上市情况及与申报产品在制造材料材料、结构组成、性能指标、作用方式、适用范围、灭菌方式、有效期、包装情况等涉及临床应用安全性和有效性方面的对比，建议以表格形式逐一列出相同点和不同点，并对与参照产品的差异导致的风险进行论证。6.适用范围和禁忌证明确产品适用范围及禁忌证。适用范围可在参考《医疗器械分类目录》描述基础上，结合产品设计特点，进一步描述以下信息：如具体植入部位，适用的病症及疾病的性质（例如钙化病变、完全闭塞）等。明确预期使用环境、适用人群信息。说明该产品禁用的疾病、部位、人群等（如有）。（三）非临床资料1．产品理化性能研究申请人需提交产品性能研究资料，包括某些支架的特殊要求。目前建议开展的性能验证项目包括但不限于附表1。上述适用的项目，需提供相关的研究资料，不适用的项目，需说明不适用的理由，如有合适的替代项目也可提交替代项目的性能研究资料，但需论证其实质等同附表1所列性能指标或可覆盖其对产品安全有效的评价。并需提供产品化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用方法的原因及理论基础。对于某性能指标是否列入货架有效期研究的考虑，需充分评估产品的该性能指标是否会随老化进程而发生变化，如可提供充分的证据证明其随老化进程保持稳定，可不在货架有效期研究中重复研究该性能。申请人可参照附表1的建议进行货架有效期性能指标的研究，如有特别的产品材料选择或结构设计导致产品实质与附表1建议的货架有效期研究建议内容不同，可提供合理论证并提交充分依据进行证明。1.1关键性能研究对于外周血管支架，一些研究项目需考虑以下关键内容：1.1.1外观/外表面支架、覆膜（如适用）部分均需进行观察。建议观察支架生产过程中加工缺陷，及后续储运、使用过程中损坏。包括但不限于裂痕、划痕、永久变形、涂层剥落。对于球囊扩张支架，建议研究扩张到最大直径时的样品；对于自膨式支架，建议研究扩张到无约束状态直径的样品。1.1.2径向支撑力在研究资料中宜分别给出每种标称直径及长度（适用于径向支撑力受支架长度显著影响的情况）支架的测试结果，如产品为变径设计，建议沿支架长度方向选择多点测试。在产品技术要求中宜分别制定每种标称直径支架的性能指标，但可选择典型性型号规格进行相应检测。1.1.3 径向抗挤压性能进行径向抗挤压研究时需注意区分径向抗挤压刚度或强度。强度指在外力作用下抵抗塑性变形和断裂的能力，或材料抵抗破坏的能力，可适用于球扩支架。刚度指受力时抵抗弹性变形的能力，可适用于自膨支架。在研究资料中宜分别给出每种标称直径及长度（适用于径向抗挤压刚度或强度受支架长度显著影响的情况）支架的测试结果，如产品为变径设计，建议沿支架长度方向选择多点测试。在产品技术要求中宜分别制定每种标称直径支架的性能指标，但可选择典型性型号规格进行相应检测。1.1.4应力应变分析建议进行有限元分析研究，至少明确包括模型建立、单元类型选择和网格优化分析、接触单元选择、原材料性能、有限元分析验证等方面内容。建议明确金属支架的应力/应变史，包括但不限于加工过程、装载在输送系统过程、支架弹性回缩、植入后生理载荷情况（径向扩张、扭转、弯曲、轴向拉伸、轴向压缩、局部挤压/均匀径向挤压）等，具体研究项目可根据产品受力情况进行选择研究。结合以上研究内容，建议用有限元分析方法明确产品出现极限应力或应变的位置及其大小并且明确在公差允许范围内的尺寸变化对于结果的影响。建议提交所有极限拉伸及压缩应力应变图和应力应变分布图。所应用的具体应力应变计算需明确其类型，如主应力或范式等效应力等并且解释在考虑所选择的本构模型时其被应用的合理理由。另外，建议对于支架在最大极限应力或应变下失效时的具体失效模式进行明确。1.1.5疲劳分析建议采用古德曼（Goodman）疲劳分析或其他疲劳分析方法进行疲劳极限分析。如未分析所有的支架型号规格，请提供典型型号选择及其依据。建议采用应力应变分析结果作为疲劳极限分析输入。如采用文献数据，请明确数据来源并确认其与预期植入部位条件相符情况。因镍钛合金性能会因加工工艺不同而产生显著的变化，建议镍钛合金支架产品的疲劳极限分析数据输入来源于实际加工后的样品的机械性能试验。建议最终输出古德曼疲劳曲线或其他同类疲劳极限分析图结果，其具体内容包括了加工后支架关键位置的应力与支架原材料机械性能的对比分析，并且以表格的形式汇报疲劳安全系数及其计算方法。1.1.6加速耐久性试验加速耐久性试验是对于疲劳分析的验证。需对例如磨损、磨蚀、断裂等失效模式进行评估。需提供试验条件选择及其合理性依据。建议参照疲劳分析明确样品典型型号，并参考其中边界条件、载荷条件、安全系数及其他任何相关参数设置试验。需考虑临床使用实际情况设定试验条件，如支架重叠，弯曲，扭转等情况。如一组试验无法完全覆盖所有临床工况条件，建议进行几组试验研究。耐久性试验系统的安装需在支架系统完成模拟临床使用后进行。建议进行等效实际使用十年的加速疲劳循环。建议通过对加速耐久试验、疲劳分析、应力应变分析结果进行综合评估得出产品的疲劳性能。1.1.7 局部抗挤压试验旨在评价外周血管支架在一些特殊植入位置抵抗来源于外部的局部或非局部挤压性能的试验。建议开展支架在经历外界载荷、形变时及之后恢复自身形状的能力。建议考虑植入位置所有的自然生理运动及各种可能的外部载荷，尤其对股动脉、颈动脉等位置。根据植入位置血管的受力情况试验可能包括点状局部载荷和/或轴向分布载荷。建议对于支架移除载荷和形变后的尺寸相对于加载前的变化进行明确。1.1.8 弯曲/打折评价支架抵抗特定生理位置弯曲（如膝盖屈曲）的能力。建议明确支架在不扭结且可恢复原有形状和尺寸情况下可承受的最小弯曲半径。建议在试验方法中，对加载在预期植入位置的外界载荷和形变大小、位置等相关属性进行明确。1.1.9 耐腐蚀性产品技术要求中的耐腐蚀方法可按照YY/T 0695、GB/T24196或YY/T 0663推荐的相关方法进行耐腐蚀性研究或模拟植入环境的耐腐蚀性能。性能验证研究资料中耐腐蚀性需开展模拟植入环境的耐腐蚀性能研究，选取适宜的模拟植入环境的介质及试验条件。建议所选样品不仅包括裸支架，也包括部分覆膜或全覆膜的支架。测试覆膜支架的耐腐蚀性能时，建议选取覆膜前的金属支架成品作为测试样品。建议所选用样品材料需经历与制造支架成品相同的热处理和表面处理工艺。1.1.10 模拟使用建议选取具有代表性的外周血管解剖模型（产品适用范围内最具挑战情况）在37℃温控液体环境下开展模拟使用性能研究，需涵盖支架的输送、释放及回收全过程使用性能，包括但不限于推送性、柔顺性、扭转性、释放能力（释放力、释放准确性、释放重复性等）、贴壁性、回撤能力等性能指标。建议在模拟使用后观察涂层完整性并进行微粒测试。需报告模拟使用时支架、输送系统、附件的任何异常及损坏。2. 生物学特性研究对于产品植入部分，需根据产品作用机理以及植入时间，按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》进行生物学评价，涉及的评价终点如下（以现行有效的GB/T 16886.1为准）:细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、植入反应、血液相容性（溶血、血栓）、遗传毒性、致癌、材料介导的致热性等，同时参考同类器械临床应用历史进行评价。若申报产品含有未在国内外已上市的持久植入性医疗器械中使用的材料，需结合材料的特点考虑额外的生物学评价终点。对于产品的输送系统，也需按照GB/T 16886《医疗器械生物学评价》进行生物学评价或试验，涉及的评价终点如下（以现行有效的GB/T 16886.1为准）:细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、血液相容性（溶血、血栓）。3. 稳定性研究宜参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》提供产品稳定性研究，一般包含货架有效期、使用稳定性和运输稳定性三方面。对于不同包装形式的产品需考虑分别提供包装完整性验证资料，如不同包装形式对产品性能、货架有效期和运输稳定性有影响，需补充研究资料，如无影响无需重复进行。建议在老化试验后对于所有会受到老化过程影响的研究项目均需预设观察时间的验证。建议参照附表1进行研究，如有其它评估的方法需提交论证及依据。4. 动物试验可依据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》进行科学决策并提供论证/说明资料，外周血管支架一般需要动物试验数据支持产品的安全性有效性及可行性。开展动物试验研究时需根据《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》相关建议提供动物试验研究资料，研究资料需包括试验目的、实验用动物信息、受试器械和对照信息、动物数量、评价指标和试验结果、动物试验设计要素的确定依据等内容。如产品有国内已上市同类产品作为前代产品，可在适宜的情况下，参考前代产品的动物试验研究进行相关的评价。（四）临床评价资料注册申请人需按照《医疗器械临床评价技术指导原则》及相关文件要求提交临床评价资料。该类产品通常采用临床试验路径进行临床评价，临床试验如在境内开展，需符合《医疗器械临床试验质量管理规范》的要求。如临床试验在境外开展，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。若申报产品是对境内已上市前代产品进行的设计变更，且注册申请人可通过已有数据（如非临床研究数据、前代产品的临床数据、申报产品境外临床数据）证明申报产品符合医疗器械安全和性能基本原则时可不进行临床试验。前代产品是指与申报产品属于同一注册申请人、具有相同适用范围且技术特征和生物学特性相似的产品，申报产品与前代产品为迭代关系。（五）产品说明书和标签样稿1.说明书、标签和包装标识需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》要求，还建议参考YY/T 0663.2《心血管植入物 血管内器械 第2部分：血管支架》中的相关规定，包括适应证、禁忌证、注意事项和警示、推荐的支架尺寸、潜在不良反应、对于适用情况的临床研究数据、保证支架及其系统无菌状态和准备的推荐方法、推荐的血管准备工作（如与扩展、通过方法、支架输送和输送系统回撤方法）、用显著的形式声明“无菌/不能多次灭菌/一次性使用”、添加剂和/或可沥滤组分、贮存条件、说明书发布日期、可视性推荐、MRI兼容性信息、支架材料、涂层材料、结构形式（自膨式或球扩式）。2.性能特征描述需以申请人提交的研究资料及产品技术要求为准。3.明确描述MRI兼容性信息。4.明确植入物相关尺寸信息。5.明确输送系统的尺寸兼容性信息，如导引导管（如适用）的内径和外径，以及导丝外径(如适用）。6.提供器械准备的推荐方法，包括任何预处理和操作技术。（六）质量管理体系文件需按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》要求提交质量管理体系文件。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]原国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:原国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[4]原国家食品药品监督管理局.医疗器械通用名称命名规则：原国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[5]国家药品监督管理局.医疗器械分类目录：原国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[6]国家药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则：原国家食品药品监督管理总局公告2017年第187号[Z].[7]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].[8]国家药品监督管理局.无源植入器械通用名称命名指导原则，国家药监局通告2020年第79号[Z].[9]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录，国家药监局通告2021年第71号[Z].[10]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则，国家药监局通告2021年第75号[Z].[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证，国家药监局通告2021年第75号[Z].[12]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心通告2022年第12号[Z].[13]GB/T 16886，医疗器械生物学评价 系列标准[S].[14]GB/T 14233.1-2022，医用输液、输血、注射器具检验方法 第1部分：化学分析方法[S].[15]GB/T 14233.2-2005，医用输液、输血、注射器具检验方法 第2部分：生物学试验方法[S].[16]国家药品监督管理局、国家卫生健康委.中华人民共和国药典：国家药品监督管理局 国家卫生健康委2020年第78号公告[S].[17]GB/T 42062，医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].[18]YY/T 0663.1-2021，心血管植入物 血管内器械 第1部分：血管内假体[S].[19]YY/T 0640-2016，无源外科植入物 通用要求[S].[20]YY/T 0987，外科植入物 磁共振兼容性系列标准[S].[22]Guidance for Industry and FDA Staff—Non-Clinical Engineering Tests and Recommended Labeling for Intravascular Stents and Associated Delivery Systems[22]YY/T 0663.2，心血管植入物 血管内器械 第2部分：血管支架[S].[23]YY/T 0694-2020 球囊扩张支架弹性回缩的标准测试方法[S].[24]YY/T 0695-2008 小型植入器械腐蚀敏感性的循环动电位极化标准测试方法[S].[25]GB/T24196-2009 金属和合金的腐蚀 电化学试验方法 恒电位和动电位极化测量导则[S].[26]YY/T 0334-2022 硅橡胶外科植入物通用要求[S].[27]YY 0285-2017 血管内导管一次性使用无菌导管 系列标准[S].建议开展的性能验证项目系统组件序号建议开展的性能研究项目是否建议列入产品技术要求是否建议列入货架有效期研究备注支架外观/外表面是/见正文部分相关内容。尺寸外径是是需在不受约束状态下测量支架外径。（自膨式支架）壁厚或内径/是/有效长度是是/覆膜长度是是覆膜支架适用。植入物长度与直径的关系是是/空白表面积是//径向支撑力是是见正文部分相关内容。径向抗挤压性能是是可参考YY/T0663.2-2016中D.5.3.4径向抗挤压性能进行研究。射线可探测性（如适用）///相转变温度（Af相变点）是/适用于原材料为镍钛合金的产品。建议研究资料中明确As-Af相变区间以及相变温度曲线。形状改变率/形状恢复率（如适用）/是适用于自膨式支架，表征多次释放后支架长度和直径的恢复能力，建议参考临床多次释放操作进行研究。对于仅单次释放的支架可以直径和长度关系项目进行合并研究。弹性回缩（如适用）是是适用于球扩式支架，建议测量球囊扩张后和球囊卸压后的支架直径差值，并以百分数的形式体现，可参考YY/T 0694进行研究。原材料机械性能（如适用）//适用于未经临床验证的原材料，需提交包括原材料拉伸强度、屈服强度、断裂伸长率、平台应力、极限弹性形变等方面的研究资料，可结合材料特点和作用选择最适合的材料表征研究。支架机械性能//建议进行加工后终产品支架材料的机械性能研究，包含拉伸强度、屈服强度、断裂伸长率、弹性模量、泊松比、平台应力、极限弹性形变等方面的研究。应力应变分析//见正文部分相关内容。疲劳分析//见正文部分相关内容。加速耐久性试验//见正文部分相关内容。局部抗挤压试验是/见正文部分相关内容。弯曲/打折是/见正文部分相关内容。覆膜强度（适用于覆膜支架）破裂强度是是建议优先考虑加压破裂强度，如加压破裂强度不易于测量，可采用径向拉伸强度或探头破裂强度代替。轴向拉伸强度是//加工吻合强度（覆膜接缝间）是/适用于覆膜材料之间有接缝的产品。不适用于支架之间、或覆膜材料与支架或附着系统间的任何连接。与移植物连接的植入物/附着系统的强度（如粘结、缝合强度）是/对于缝合强度，对有吻合口的部位需采用轴向拉伸强度或破裂强度方法进行测试。回收线环与支架连接强度、缝合强度（如适用）是/适用于有可回收设计的自膨式支架产品。耐腐蚀性是/见正文部分相关内容。MRI兼容性//申请人宜参考YY/T 0987外科植入物磁共振兼容性系列标准提供支架的MRI兼容性研究资料，包括位移、温升、扭矩以及伪影等。化学性能（重金属、pH、蒸发残渣、紫外吸光度适用于含有高分子材料的组件）重金属是/需注意单独制定镉含量要求。pH是/建议参考《介入类医疗器械产品化学性能要求的说明》进行研究蒸发残渣是/还原物质是/紫外吸光度是/金属材料化学成分（如适用）、金属材料显微结构（如适用）///化学物质残留（如适用）是/针对终产品中可能存在的有害化学物质，如生产工艺中引入的添加剂、材料单体等，经相关分析，认为该化学物质残留量接近毒理学关注阈值，预期对人体有严重危害而需严格控制的化学物质。含硅橡胶部件的还需参照YY0334。输送系统外观是//尺寸导管外径是是1.如果导管各段直径不同，建议逐段分别进行研究。2.如果导管截面非圆形，建议对最大外径进行研究。导管有效长度是是/公称压力下球囊长度（如适用）是是适用于球囊扩张支架公称压力下的球囊直径（如适用）是是适用于球囊扩张支架导管置入深度标记位置（如适用）///导丝交换口位置//适用于球囊扩张支架且Rx型球囊扩张导管球囊打褶外径/是适用于球囊扩张支架与导丝的兼容性是//与导引导管/导引鞘兼容性（如适用）是//座是是/水合性//需在产品技术要求明确导管水合性描述。扭转结合强度（如适用）/是适用于球扩支架球囊疲劳；充起时无泄漏或损坏（如适用）/是适用于球扩支架球囊直径与充盈压力关系（如适用）是是适用于球扩支架球囊额定爆破压是是/球囊卸压时间是是/流量（如适用）//适用于输送系统有输注液体功能的产品。涂层（如适用）/是包括涂层润滑性、涂层完整性及其安全性评价。适用于输送系统表面有涂层涂覆的产品。释放力（如适用）是是适用于自膨式支架。输送系统需使支架易于释放，因此需在产品技术要求中采用释放力测试对此性能进行量化评估，测定从输送系统释放支架所需的力。峰值拉力导管各段与座连接处的峰值拉力是是虽然YY0285.1标准中对于0.55mm以下产品未要求，但不意味着性能研究中不评估该风险。尖端抗拉性/是末端头端是//无泄漏是是申请人宜根据产品设计属性选择适用的项目进行测试。球囊扩张支架可参照YY0285.1进行研究。若自膨式支架产品在临床使用过程中存在加压程序或抽吸功能也需评价该风险。连接器牢固度（如适用）是是适用于输送系统与支架存在物理连接的设计。可参考0663.1-2021中“覆膜材料和分离固定系统间的连接强度”。耐腐蚀性是/产品技术要求中的耐腐蚀方法可按照YY/T0695、YY0285相关方法进行。注意耐腐蚀性研究需在模拟植入环境的介质中进行射线可探测性（如适用）///化学性能重金属是/需注意单独制定镉含量要求。酸碱度是/对输送系统有涂层材料的，若涂层材料导致某项化学性能结果异常时，建议对无涂层产品进行测试，确认其化学性能是否可接受，同时结合涂层材料的临床应用史及生物相容性数据，综合评价。若涂层可安全用于人体，且无涂层产品化学性能结果正常，可不在产品技术要求中制订该项化学性能。蒸发残渣是/还原物质是/紫外吸光度是/化学物质残留量(如适用)是/针对终产品中可能存在的有害化学物质，如生产工艺中引入的添加剂、材料单体等，经相关分析，认为该化学物质残留量接近毒理学关注阈值，预期对人体有严重危害而需严格控制的化学物质。支架系统模拟使用/是见正文部分相关内容。支架移除力（如适用）/是适用于球扩支架。支架释放前的移位会导致严重不良事件。建议测试会使支架移位的力值。不溶性微粒是是/可冲洗性是/评价支架系统介入前冲洗排气性能，企业在满足临床需求情况下可自订指标及方法。环氧乙烷残留量（如适用）是/适用于环氧乙烷灭菌的产品。2-氯乙醇残留（如适用）//适用于环氧乙烷灭菌的产品。无菌是//细菌内毒素是//相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市市场监督管理局，省局机关有关处室、直属有关单位：为进一步规范全省第三类和第二类医疗器械注册质量管理体系核查工作，省局组织修订了《浙江省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》，现予印发，自公布之日起30日后施行。原《浙江省食品药品监督管理局关于印发浙江省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（试行）的通知》（浙食药监规〔2015〕22号）同时废止。浙江省药品监督管理局2023年12月29日浙江省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序为规范浙江省第三类和第二类医疗器械注册质量管理体系核查（以下简称注册核查）工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）、《国家药监局综合司关于印发境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序的通知》（药监综械注〔2022〕13号）、《国家药监局关于发布医疗器械注册质量管理体系核查指南的通告》（2022年第50号通告）、《国家药监局关于发布〈医疗器械注册自检管理规定〉的公告》（2021年第126号）和《国家药监局综合司关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见》（药监综械管〔2022〕21号）等规定，制定本程序。一、注册核查资料和通知（一）注册核查资料要求注册申请人提交的注册核查资料应符合《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第121号）和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第122号）规定，并满足以下要求：1.有委托生产行为的，注册申请人提交的基本情况、平面图、设备清单及质量管理体系自查报告应当覆盖受托生产方信息，除此以外还应提交医疗器械委托生产质量协议。2.有注册自检行为的，应当提交与自检工作相关的质量管理体系文件（程序文件、作业指导书等）、风险管理报告、实验室资质认可相关证书（如有）以及符合产品技术要求的全项目检验报告，涉及委托检验的项目，需在备注栏中注明受托的检验机构。3.注册申请人应保持企业质量管理体系动态运行，自注册申请之日起，做好接受注册核查的准备。（二）第三类医疗器械注册核查通知省药品监督管理局（以下简称省局）在收到国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心（以下简称国家局器械审评中心）发来的第三类医疗器械注册核查通知、注册质量管理体系相关资料、注册申请表电子版后，对资料进行形式审查，确认资料齐全后在3个工作日内将资料转发至省药品检查中心（以下简称检查中心）。（三）第二类医疗器械注册核查通知1.省医疗器械审评中心（以下简称器械审评中心）在第二类医疗器械注册申请受理后10个工作日内，认为有必要对质量管理体系进行核查的，应将注册核查通知、注册质量管理体系相关资料、注册申请表电子版发送至检查中心。如有注册人委托生产、注册自检等情况，应在通知中予以明确。2.在第二类医疗器械注册申请受理前1年内，注册申请人已接受过同类医疗器械注册核查，且核查结论为通过的，器械审评中心可免于发起注册核查，但对于符合以下情形的，器械审评中心应当发起注册核查：（1）申报注册产品已通过第二类创新医疗器械认定；（2）申报注册产品提交注册自检报告；（3）申报注册产品为按照注册人制度委托生产；（4）申报注册产品为境内首个产品；（5）器械审评中心认为有必要发起注册核查的其他情形。二、注册核查程序（一）检查中心承担全省第三类和第二类医疗器械注册核查工作。检查中心应按照《医疗器械生产质量管理规范》以及相关附录、《医疗器械注册质量管理体系核查指南》的要求开展与产品研制、生产有关的质量管理体系核查，并同时对检验和临床试验用产品的真实性进行核查。重点查阅用于样品生产的采购记录、生产记录、检验记录和留样观察记录等。提交自检报告的，应当对申请人研制过程中的检验能力、检验结果等进行重点核查。（二）检查中心应当自收到第二类注册核查通知起30个工作日内完成质量管理体系核查工作，第三类注册核查工作时限和现场检查程序及要求应符合国家局《境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》相关规定（现场检查报告格式见附件1）。（三）检查中心应综合注册申请人的具体情况、监督检查情况、申请注册产品与已通过核查产品生产条件及工艺对比情况，酌情安排现场检查的内容，避免重复检查。产品具有相同工作原理、预期用途，并且具有基本相同的结构组成、生产条件、生产工艺的，现场检查时，可仅对企业检验用产品和临床试验用产品的真实性进行核查（产品真实性核查报告格式见附件2），重点查阅用于产品生产的采购记录、生产记录、检验记录和留样观察记录等。对于提交自检报告的，检查中心应当选派熟悉检验人员参与检查，检查时应当按照《医疗器械注册自检管理规定》“自检能力要求”章节要求逐项进行核实，并在现场核查报告中予以阐述。（四）注册核查涉及我省注册申请人委托外省受托生产企业生产的，检查中心将相关信息告知省局，由省局协商受托生产企业所在地省局联合或委托开展现场检查。外省省局联合或委托我局开展注册核查的，省局在收到相关函件后转发至检查中心，由检查中心组织或参与联合检查。三、注册核查结论（一）检查中心应当对检查组提交的现场检查报告及相关资料进行审核，提出核查结论，核查结论为“通过核查”“整改后复查”“未通过核查”三种情况。对于需要整改后复查的，检查中心应在作出意见之日起10个工作日内将需要整改的内容告知注册申请人。（二）质量管理体系核查结果为“整改后复查”的，注册申请人自收到整改意见之日起6个月内一次性向检查中心提交复查申请及整改报告。检查中心在收到复查申请后25个工作日内完成复查并作出核查结论，能够通过资料进行核实的，可免于现场复查。注册申请人未在规定时限内提交复查申请和整改报告的，或整改复查后仍达不到“通过核查”要求的，核查结论为“整改后未通过核查”。整改后通过核查的，核查结论为“整改后通过核查”。申请人拒绝接受质量管理体系现场检查的，核查结论为“未通过核查”。（三）检查中心应在作出体系核查结论后3个工作日内将核查结果通知原件（格式见附件3）和现场检查报告原件移交相关单位，其中第三类医疗器械注册核查移交省局，省局对核查结果审核后，在5个工作日内将核查结果通知发送国家局器械审评中心；第二类医疗器械注册核查移交器械审评中心，对于未通过第二类医疗器械注册核查的，器械审评中心提出不予注册的审评意见，省局作出不予注册的决定。（四）对于联合开展第二、三类医疗器械注册核查和医疗器械生产许可核查的，检查组应当按照《医疗器械注册质量管理体系核查指南》和《医疗器械生产质量管理规范》及相关附录分别出具注册核查报告和生产许可核查报告，注册核查报告由检查组交检查中心审核，生产许可核查报告由检查组交负责办理生产许可的市局审核。注册核查结论为“整改后复查”的，注册申请人向检查中心提交注册核查缺陷整改报告，检查中心对整改情况复查后，应将复查结果告知参与检查的市局；生产许可缺陷整改报告由企业在取得注册证后，向市局申请生产许可时一并提交。四、其他事项（一）注册核查工作应当严格遵守法律法规、核查纪律，保守国家秘密和被检查单位的秘密，遵守廉政相关要求。（二）本文件自公布之日起30日后施行。原《浙江省食品药品监督管理局关于印发浙江省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（试行）的通知》（浙食药监规〔2015〕22号）同时废止。附件：1.浙江省医疗器械注册质量管理体系核查报告2.浙江省医疗器械注册产品真实性核查报告3.境内第三类第二类医疗器械注册质量管理体系核查结果通知政策解读：《浙江省药品监督管理局关于印发〈浙江省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序〉的通知》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、起草背景2015年，原浙江省食品药品监督管理局印发《浙江省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（试行）》（浙食药监规〔2015〕22号），随着近年来《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等上位法规规章的修订，医疗器械注册质量管理体系核查工作的程序、要求等已发生变化，有必要对《浙江省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（试行）》进行修订。为进一步规范全省第二类和第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作，决定制定《浙江省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》。二、制定依据《浙江省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）、《国家药监局综合司关于印发境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序的通知》（药监综械注〔2022〕13号）、《国家药监局关于发布医疗器械注册质量管理体系核查指南的通告》（2022年第50号通告》、《国家药监局关于发布〈医疗器械注册自检管理规定〉的公告》（2021年第126号）和《国家药监局综合司关于加强医疗器械跨区域委托生产协同监管工作的意见》（药监综械管〔2022〕21号）等法规文件制定。三、主要内容《浙江省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》主要内容分为四个部分：一是注册核查资料和通知。企业提交的注册核查资料应符合国家药监局发布的关于医疗器械和体外诊断试剂注册申报资料的相关公告要求，有委托生产和注册自检行为的，还应提交额外的佐证其委托生产和注册自检行为符合质量管理体系的资料。对于第三类医疗器械注册核查，由国家药监局器审中心发起，省局负责接收资料，转省药品检查中心具体开展核查；对于第二类医疗器械注册核查，由省医疗器械审评中心发起，省药品检查中心接收资料后具体开展核查。按照《医疗器械注册与备案管理办法》，审评部门认为有必要对注册质量管理体系进行核查的，应当开展注册核查，因此在该部分中还对第二类医疗器械免于发起核查和必须发起核查的几类情形进行了明确。二是注册核查程序。在核查时限上，对于第三类医疗器械注册核查，检查中心应当按照《境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》开展核查，并满足其规定工作时限要求；对于第二类医疗器械，检查中心应在收到通知后30个工作日内完成核查。在核查内容上，检查中心应根据注册申请人和产品的具体情况，酌情安排现场检查内容，避免重复检查，比如对于产品具有相同工作原理、预期用途，并且具有基本相同的结构组成、生产条件、生产工艺的，现场检查时，可仅对企业检验用产品和临床试验用产品的真实性进行核查。涉及注册自检的，检查应对企业是否符合《医疗器械注册自检管理规定》进行重点核查。涉及跨省委托的，应当联合或委托外省省局对受托生产企业开展现场检查。三是注册核查结论。检查中心负责对检查组提交的现场检查报告及相关资料进行审核，提出核查结论，对于需要整改后复查的，应在作出意见之日起10个工作日内将需要整改的内容告知注册申请人，注册申请人自收到整改意见之日起6个月内一次性向检查中心提交复查申请及整改报告，检查中心在收到复查申请后25个工作日内完成复查并作出核查结论。对于第三类医疗器械注册核查，检查中心在作出核查结论后，将相关资料及时移交省局，由省局向国家药监局器审中心反馈；对于第二类医疗器械注册核查，检查中心直接移交省医疗器械审评中心。对于联合开展注册核查和生产许可核查的，应当分别出具报告，并交相应组织核查部门审核。四是其他事项。注册核查应当严格遵守法律法规、核查纪律，保守国家秘密和被检查单位的秘密，遵守廉政相关要求，另外还对文件的施行日期进行了明确。四、实施日期本《通知》自公布之日起30日后施行。五、政策解读机关浙江省药品监督管理局。咨询人：方深科，0571-88903283。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为营造良好的营商环境，更好指导全区定制式义齿注册申请人质量管理体系的规范建设，自治区药品监督管理局编制了《定制式义齿注册申请人质量管理体系文件编制说明》，现予发布。内蒙古自治区药品监督管理局2024年1月2日定制式义齿注册申请人质量管理体系文件编制说明为指导全区定制式义齿注册申请人更好的编制质量管理体系文件，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）等法规要求，制定本编制说明。相关法规规章如有变动，以法规规章为准。本编制说明适用于使用已注册的义齿材料生产的定制式义齿，分类编码为17-06-04，定制式义齿产品可分为定制式固定义齿及定制式活动义齿等。本编制说明是在目前的认识水平和现有产品技术基础上形成的，旨在帮助定制式义齿注册申请人（以下简称申请人）提高质量管理体系编制水平，最终内容将以申请人编制的质量管理体系文件为依据。一、申请人建立质量管理体系依据申请人应当严格按照相关法规和标准建立生产质量管理体系。相关法规和标准详见表1:表1：法规、部门规章及规范性文件序号法规、部门规章及规范性文件1《医疗器械监督管理条例》(中华人民共和国国务院令第 739 号)2《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）3《医疗器械生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第53号)4《医疗器械生产质量管理规范》（原国家食品药品监督管理总局 2014 年第 64 号公告）5《医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则》（食药监械监〔2015〕218 号通知）6《医疗器械生产质量管理规范附录定制式义齿》（原国家食品药品监管总局2016年第195号公告）7《医疗器械生产质量管理规范定制式义齿现场检查指导原则》（食药监械监〔2016〕165 号通知）8《医疗器械生产企业质量控制与成品放行指南》（原国家食品药品监管总局 2016 年第173号通告）9《医疗器械生产企业管理者代表管理指南》（国家药品监督管理局2018年第96号通告）10《医疗器械注册质量管理体系核查指南》（国家药品监督管理局 2022 年第 50号通告）11GB/T 42061-2022 医疗器械 质量管理体系 用于法规的要求12GB/T 42062-2022 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用13GB/T 19001-2016 质量管理体系要求二、建立质量管理体系文件无论是 GB/T42061-2022 还是《医疗器械生产质量管理规范》均将文件管理系统视为质量管理体系的核心内容。因此申请人应当建立质量管理体系并保证其有效、稳定的运行。建议申请人按照四级文件对质量管理体系进行汇总编写：第一级文件为质量手册，第二级文件为程序文件，第三级文件为技术文件（包括操作规程、作业指导书、管理制度等），第四级文件为质量记录等。（一）质量手册质量手册是对一个组织(企业)的质量管理体系做出规定和阐述的文件；质量手册规定质量基本结构，是实施和保持质量体系应长期遵循的文件。组织应编制质量手册，质量手册的内容应包括:1.质量管理体系的范围，包括任何删减或不适用的详细说明和理由;2.质量管理体系的形成文件的程序或对其引用;3.质量管理体系过程之间的相互作用的表述；4.对质量管理体系所采用文件结构的描述；5.质量方针与质量目标质量方针是由企业最高管理者正式发布的关于质量方面的全部意图和方向，质量方针与企业的运营宗旨应保持一致，为企业质量目标的制订提供框架。质量目标是在企业产品和服务质量方面所追求的目标，通常依据质量方针来制订。质量方针和质量目标在形式上可以包括在质量手册中。6.其他：质量手册颁布令、企业简介、对质量管理体系的完整描述、组织机构、职责和权限、引用文件、附录等。（详见表2）一个完整的质量手册，在格式上一般包括:标题、目录、目的、范围、评审、批准和修订。表2：质量手册目录序号文件名称页码版本/状态1质量手册颁布令2企业简介3质量方针和质量目标4公司架构与职责（组织机构图且需明确各部门相互关系）5适用范围6人员任命（至少应包含管理者代表、质量负责人、专职质检员任命书）7质量管理体系8管理职责9资源管理10产品实现11生产管理12测量、分析和改进13术语定义14规范性引用文件15法律法规及相关标准清单（二）程序文件程序文件应当根据产品生产和质量管理过程中需要建立的各种工作程序而制定，包含《医疗器械生产质量管理规范》所规定的各项程序。申请人应形成文件的程序主要包括：文件控制程序、记录控制程序、设计控制程序、采购控制程序等21个文件。（详见表3）表3：程序文件目录序号文件编号文件名称版本/状态1文件控制程序2记录控制程序3人力资源控制程序4管理评审控制程序5内部审核程序6设计控制程序7风险管理控制程序8采购控制程序9产品标识控制程序10产品可追溯性控制程序11产品防护控制程序12质量控制程序13监视和测量控制程序14产品放行程序15数据分析程序16不合格品控制程序17销售服务控制程序18纠正措施程序19预防措施程序20产品信息告知程序21顾客反馈处理程序附记录编号文件修订记录（三）技术文件企业应当为所生产的每个医疗器械产品编制和保持一套完整的技术文档，包括产品技术要求及相关标准、生产工艺规程、作业指导书、检验和试验操作规程、安装和服务操作规程等相关文件。作业指导书或标准操作规程是如何实施和记录有关程序或任务的详细描述。既可以是文字描述，也可以是流程图、图表、技术注解、规范、设备操作手册、图片、检查清单,或这些形式的组合体。（四）质量记录1.记录文件记录文件是指对完成各项质量管理活动或达到的质量结果提供客观性证据的文件，可用于文件的可追溯性活动，并为验证、内部评审、外部检查、预防措施和纠正措施提供依据。2.法规要求的其他文件法规要求的其他文件可包括：产品注册要求的文件、生产许可证、产品注册证、人员资质等；此外，除了上述文件外，申请人为了保证质量体系运行还有必要保存一些其他相关文件，例如顾客要求的图样、有关法律法规、国家和行业标准、供方提供的物料或设备、仪器的说明书和维护手册等。三、质量管理体系编制说明申请人在编制质量管理体系时，至少应包含机构与人员、厂房与设施、设备、文件管理、设计开发、采购、生产、质量控制、销售和售后服务、不合格品控制、不良事件监测分析与改进、管理评审与内部审核几部分内容。（一）机构与人员表4：机构与人员文件目录质量手册程序文件技术文件质量记录1. 管理机构 （具备组织 机构图）；2.各部门职 责和权限。1.人力资源控制程序；2.管理评审控制程序。1.健康管理制 度；2.部门及人员 职责权限（明 确质量管理职 能）。1.人员花名册；2.人员资质档案；3.人员健康档案；4.人员培训档案；5.岗位人员任命文件；6.质量管理体系运行情况和改进需求报告。1.管理机构申请人应当建立与定制式义齿生产相适应的管理机构，有组织机构图，明确各部门和人员的职责和权限，制定相关部门负责人的任职资格要求并严格执行，经考核合格后聘用。明确质量管理职能，质量管理部门应当能独立行使职能。2.人力资源控制程序申请人应当建立人力资源控制程序，系统地规定人员任职条件、培训、考核等内容。人力资源控制程序至少应当符合以下要求：（1）申请人应当配备适当数量并具有相应的研发、生产和质量控制人员，人员应当具有与申报注册产品相适应的专业知识和工作技能。（2）关键人员任职条件要符合《企业落实医疗器械质量安全主体责任监督管理规定》（国家药监局2022年第124号公告）的要求。关键人员有：管理者代表、生产负责人、质量负责人、技术负责人、产品放行审核人等关键人员应当熟悉申报注册产品的关键质量控制、关键生产操作要求。3.人员资质档案人员资质档案包括：学历证书、职称证书、培训考核评价记录。4.人员健康档案申请人应当对从事与产品质量有影响人员的健康进行管理，并建立健康档案。人员健康档案主要包括：体检报告或健康证明（包括直接接触物料和产品的操作人员）。（二）厂房与设施表5：厂房与设施文件目录程序文件技术文件质量记录1.环境控制规定；2.库房管理规定；3.特殊物料防护规程。1.物料清单；2.出入库登记发放记录；3.物料标识卡；4.生产环境监测记录。1.厂房与设施应当符合产品的生产要求。生产、行政和辅助区的总体布局应当合理，不得互相妨碍。2.厂房与设施应当根据所生产产品的特性、工艺流程要求进行合理设计、布局和使用。申请人应当对消毒、生产、检验、仓储等区域合理区分，并与产品生产规模、品种相适应。3.厂房与设施的设计和安装应当根据产品特性采取必要措施，有效防止昆虫或其他动物进入。4.环境控制规定至少应当符合以下要求：（1）生产环境应当整洁、卫生；（2）易产尘、易污染等区域应当独立设置，并定期清洁。规定有效的防护措施，确保对工作环境、人员的防护；（3）相对清洁的区域应当与易产尘、易污染等区域保持相对独立；（4）厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风控制条件。5.特殊物料防护规程至少应当符合以下要求：（1）规定易燃、易爆、有毒、有害的物料（一般应包括酒精、液化气、氧气、酸、牙托水（单体）、电解液、氢氟酸等）应当专区存放、标识明显，专人保管和发放；（2）要明确管理和防护要求。6.库房管理规定至少应当符合以下要求：（1）专人保管和发放；（2）具有温控、通风设施；（3）出入库房的物料需要做好登记。仓储区应当按照待验、合格、不合格、退货或召回等进行有序、分区存放各类材料和产品，并设置标识，便于检查和监控。（三）设备表6：设备文件目录程序文件技术文件质量记录1.设备管理制度；2.生产设备使用、清洁、维护和维修操作规程；3.检验仪器和设备使用、校准、维护、维修、防护操作规程；4.生产工艺流程。1.生产设备清单；2.主要生产设备验证记录；3.生产设备管理标识、生产设备状态标识；4.生产设备使用、清洁、维护和维修记录；5.检验设备清单；6.检验仪器和设备使用、校准、维护、维修、防护记录；7.计量器具校准记录。1.设备管理制度设备管理制度应当规定生产企业应当配备与产品生产规模相匹配的生产设备、工艺装备，应当确保有效运行。2.生产设备使用、清洁、维护和维修操作规程应建立主要生产设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的设备操作记录。3.主要生产设备验证记录主要生产设备验证记录内容应包含验证方案、实施验证、验证报告。4.检验仪器和设备的使用记录应建立检验仪器和设备的使用记录，记录内容应当包括使用、校准、维护和维修等情况。（四）文件管理表7：文件管理部分文件目录程序文件技术文件质量记录1.文件控制程序；2.记录控制程序。1.文件分发、撤销、复制和销毁记录；2.文件更新或修订记录。1.文件控制程序申请人应当建立文件控制程序，系统地设计、制定、审核、批准和发放质量管理体系文件，文件控制程序至少应当符合以下要求：（1）规定文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁;（2）规定文件的更新或修订时应当进行评审和批准，能够识别文件的更改和修订状态；（3）确定作废的技术文件等必要的质量管理体系文件的保存期限，保存期限不少于企业规定医疗器械寿命期。2.记录控制程序申请人应当建立记录控制程序，记录控制程序至少应当符合以下要求：（1）批记录的规定；（2）记录的标识；（3）记录的保管（包含电子记录）；（4）记录的检索；（5）记录保存期限和处置要求；（6）记录应当保证产品生产、质量控制等活动可追溯性；（7）记录应当清晰、完整，易于识别和检索，防止破损和丢失；（8）记录不得随意涂改或销毁，更改记录应当签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应当说明更改的理由；（9）记录的保存期限从放行产品的日期起不少于2年，或符合相关法规要求，并可追溯。（五）设计开发表8：设计开发文件目录程序文件技术文件质量记录1.设计控制程序；2.风险管理控制程序。1.生产工艺流程；2.产品技术要求；3.风险管理制度。1.设计和开发策划资料；2.设计和开发输入清单；3.设计转换活动记录；4.设计和开发输出清单；5.设计和开发验证记录；6.设计和开发阶段评审记录；7.设计和开发的更改记录（如有）；8.安全有效基本要求清单；9.风险管理记录；10.风险评估表；11.风险分析报告。设计开发输入清单设计开发输出清单1.用户需求；2.预期用途规定的功能，产品适用范围；3.性能和安全要求；4.法规要求（包括法律法规、 国家标准、行业标准、国内外指南文件）；5.风险管理控制措施；6.验证资料；7.其他要求。1.采购信息，如原材料、包装材料技术要求；2.生产和服务所需要的信息，如工艺流程、作业指导书等；3.产品技术要求；4.产品检验规程或指导书；5.规定产品的安全和正常使用所必须的产品特性，如产品使用说明书、包装和标签要求等；6.标识和可追溯性要求；7.提交给注册审批部门的文件，如研究资料、产品技术要求、注册检验报告、医疗器械安全有效基本要求清单等；8.样品。医疗器械设计和开发文档应当源于设计开发策划、输入、输出、评审、验证、确认、转换、变更的相关文件，包含设计开发过程中建立的记录，应当确保历次设计开发最终输出过程及其相关活动可追溯。1.在进行设计和开发策划时，应当确定设计和开发的阶段及对各阶段的评审、验证、确认和设计转换等活动，应当识别和确定各个部门设计和开发的活动和接口，明确职责和分工。根据产品的特点，对设计开发活动进行策划，并将策划结果形成文件。设计开发的策划文档至少应当包含以下内容：（1）市场调研报告；（2）项目建议书（设计和开发项目的目标和意义的描述）；（3）产品开发计划书（包含内容：技术指标分析；确定设计和开发各阶段，以及适合于每个设计和开发阶段的评审、验证、确认和设计转换活动；识别和确定各个部门设计和开发的活动和接口，明确各阶段的人员或组织的职责、评审人员的组成，以及各阶段预期的输出结果；主要任务和阶段性任务的策划安排；确定产品技术要求的制定、验证、确认和生产活动所需的测量装置；风险管理活动）。当偏离计划而需要修改计划时，应当对计划重新评审和批准。2.设计转换活动记录应当在设计和开发过程中开展设计和开发到生产的转换活动，以使设计和开发的输出在成为最终产品规范前得以验证，同时保留产品设计转换活动的所有记录，以表明设计和开发输出成为最终产品规范前已得到充分验证且适用于常规生产，并确保生产工艺在使用确定的原材料和设备条件下，持续稳定生产出符合预期用途和产品技术要求的产品。设计转换活动至少应当符合以下要求：（1）应当在设计和开发过程中开展设计转换活动以解决可生产性、部件及材料的可获得性、所需的生产设备、操作人员的培训等；（2）设计转换活动应当将产品的每一技术要求正确转化成与产品实现相关的具体过程或程序；（3）设计转换活动的记录应当表明设计和开发输出在成为最终产品规范前得到验证，并保留验证记录，以确保设计和开发的输出适于生产；（4）应当对特殊过程的转换进行确认，确保其结果适用于生产，并保留确认记录。3.设计和开发验证记录应当对设计和开发进行验证，以确保设计和开发输出满足输入的要求，并保持验证结果和任何必要措施的记录。验证应当基于风险评估结果来确定需要进行验证或者确认工作范围和程度，并确保有关操作的关键要素能够得到有效控制。设计和开发验证记录至少应当符合以下要求：（1）应当结合策划的结果，在适宜的阶段进行设计和开发验证确保设计开发输出满足输入的要求；（2）应当保持设计和开发验证记录、验证结果和任何必要措施的记录；（3）若设计和开发验证采用的是可供选择的计算方法或经证实的设计进行比较的方法，应当评审所用的方法的适宜性，确认方法是否科学和有效；（4）产品性能研究。应当提供定制式义齿性能研究资料以及产品技术要求的研究和编制说明，包括所有指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础；（5）生物相容性评价研究。对于使用已取得医疗器械注册证原材料制作的定制式义齿可豁免生物学试验，并将注册证作为生物相容性评价研究资料的一部分；（6）产品有效期和包装研究。应明确定制式义齿产品的安装有效期，即在患者口腔内取模至安装的最长期限。还应明确产品的保质期。应明确产品的包装形式并确保包装在宣称的运输储存条件下，能够对产品起到防护作用并保持产品清洁。4.设计和开发阶段评审记录应当在设计和开发的适宜阶段安排评审，保持评审结果及任何必要措施的记录。设计和开发阶段评审记录应满足以下要求：（1）应当按照设计开发策划的结果，在适宜的阶段进行设计和开发评审。至少有设计和开发输入评审表、设计和开发输出评审表、设计转换活动的评审记录；（2）应当保持设计和开发评审记录，包括评审结果和评审所采取必要措施的记录。5.设计和开发的更改记录（如有）应当对设计和开发的更改进行识别并保持记录。设计和开发更改的记录，应当经过风险评估、验证或者确认，并在实施前得到批准，确保变更得到控制。对于设计和开发更改的评审记录，至少应当符合以下要求：（1）应当包括更改对产品的影响；（2）设计和开发更改的实施应符合医疗器械产品注册的有关规定；（3）设计更改的内容和结果涉及到改变医疗器械产品注册证所载明的内容时，企业应当进行风险分析，并按照相关法规的规定，申请变更注册,以满足法规的要求。6.风险管理应当在包括设计和开发在内的产品实现全过程中，制定风险管理的要求并形成文件，保持相关记录。建立风险管理制度，根据科学知识及经验对产品实现过程的质量风险进行评估，以保证产品质量。风险管理文件和记录，至少应当符合以下要求：（1）风险管理应当覆盖企业开发的产品实现的全过程，并有与风险管理对应的控制措施；（2）应当建立对医疗器械进行风险管理的文件，保持相关记录，以确定实施的证据；（3）应当将医疗器械产品的风险控制在可接受水平。（六）采购表9：采购文件目录程序文件技术文件质量记录1.采购控制程序。1.原材料供应商档案；2.采购记录。1.采购控制程序定制式义齿注册申请人应建立采购控制程序，确保采购物品符合规定要求。根据采购物品对产品的影响，确定对采购物品实行控制的方式和程度。采购控制程序至少应当包含以下内容：（1）采购流程及要求；（2）合格供应商的选择规定；（3）评价和再评价规定；（4）采购物品检验或验证的要求；（5）采购记录的要求；（6）验收标准；（7）采购物品控制（原材料分类管理）。2.原材料供应商档案应当选择具有合法资质的义齿原材料供应商，核实并保存：（1）供方资质证明文件（包含供方生产（经营）许可证、注册证书、备案凭证、技术要求、检验报告或合格证明），并建立档案；（2）应当开展并保留供方评价的结果和评价过程的记录；（3）应当与主要原材料供应商签订质量协议，明确双方所承担的质量责任；（4）质量标准。3.采购记录应当建立采购记录，主要原材料的采购记录应当符合产品设计需求和采购协议的规定，记录应真实、准确、完整和可追溯。采购记录内容包括：（1）采购计划；（2）采购合同与质量协议；（3）原材料清单；（4）随货同行；（5）进口原材料的报关单（如有）。（七）生产表10：生产文件目录程序文件技术文件质量记录1.产品可追溯性控制程序；2.产品防护控制程序；3.产品标识控制程序。1.生产工艺规程（包括生产工艺流程图）；2.生产过程作业指导书（可包含：关键工序作业指导书）；3.生产设备使用、清洁、维护和维修操作规程；4.接收区、模型工件盒清洁消毒管理制度；5.口腔印模、口腔模型及成品的清洁消毒管理制度；6.废弃物废料管理制度。1.批生产记录；2.软件的验证、确认记录；3.生产环境监测记录；4.模型接收记录；5.接收区、模型工 件盒清洁消毒记录；6.生产区工作台面的清洁记录；7.成品消毒、包装记录；8.产品防护记录；9.废料处置记录；10.检验状态标识；11.贵金属生产用量统计表（如有）。1.产品标识控制程序应建立产品标识控制程序，规定用适宜的方法对产品进行标识，以便识别，防止混用和错用。产品标识控制程序应符合以下要求：（1）应当在生产过程中标识产品的检验状态，防止不合格中间产品流向下道工序；（2）要对检验状态标识方法作出规定。2.产品的可追溯性控制程序应建立产品的可追溯性控制程序，可追溯性控制程序应符合以下要求：（1）规定产品追溯范围、程度、标识和必要的记录；（2）主要原材料（如金属、瓷粉、瓷块、成品牙、树 脂等）应追溯到生产企业及批号/编号；其他原材料应至少追溯到生产企业。鼓励生产企业采取条形码、二维码等现代化方式进行产品追溯。3.产品防护控制程序应建立产品防护控制程序，内容包括：（1）规定产品及其组成部分的防护要求，包括污染防护、运输防护等要求；（2）防护应当包括标识、包装、贮存和保护等。4.生产工艺规程需要明确关键工序和特殊过程。5.生产设备使用、清洁、维护和维修操作规程应当建立主要生产设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的设备操作记录。6.接收区、模型工件盒清洁消毒管理制度应当建立接收区、模型工件盒的消毒规定，并对生产区工作台面进行定期清洁，保存相关记录。7.口腔印模、口腔模型、成品清洁消毒管理制度应当建立口腔印模、口腔模型、成品清洁消毒管理制度，内容应包含：（1）明确口腔印模、口腔模型及成品的消毒方法，并按照要求进行消毒；口腔印模、口腔模型适宜的消毒方法一般用紫外线和臭氧消毒,口腔印模的硅橡胶印模用1%的84消毒液消毒后水洗即可，藻酸盐口腔印模一般用水清洗即可；也可选择卫生计生部门发布的《医疗机构消毒技术规范》（WS/T367-2012）中适用的消毒方法进行消毒；（2）应当对成品进行消毒、包装后方可出厂；定制式义齿成品适宜的消毒方法一般为经清洗溶剂清洗后使用酒精擦拭或蒸汽消毒。8.废弃物料管理制度废弃物料管理制度应当符合环境保护的相关要求，并保留处理记录。9.批生产记录（1）每个产品均应当有生产记录，并满足可追溯要求；（2）生产记录应当包括所用的主要义齿原材料生产企业名称、主要义齿原材料名称、金属品牌型号、批号/编号、主要生产设备名称或编号、操作人员等内容。10.软件的验证确认记录生产过程中采用的计算机软件对产品质量有影响的，应当进行验证和确认。11.生产环境监测记录应当根据生产工艺特点对环境进行监测并保存记录。12.贵金属生产用量统计表（如有）重点对贵金属进行物料平衡核查。可通过确定一定周期的主要义齿原材料生产用量统计表进行核查。贵金属生产用量统计表至少应当符合以下要求：（1）应当对主要义齿原材料进行物料平衡核查，确保主要义齿原材料实际用量与理论用量在允许的偏差范围内,如有显著差异，必须查明原因；（2）贵金属一般包括金、铂族元素和银，铂族金属一般包括铂、钯、铱、钌和铑；（3）非贵金属一般包括镍铬合金、钴铬合金、纯钛及钛合金等。（八）质量控制表11：质量控制文件目录程序文件技术文件质量记录1.质量控制程序；2.产品放行程序；3.监视和测量控制程序。1.检验仪器和设备使用、校准、维护、维修、防护操作规程；2.半成品与成品检验规程。1.检验仪器和设备使用、校准、维护、维修、防护记录；2.半成品与成品检验记录；3.产品放行批准记录。1.质量控制程序质量控制程序应规定产品检验部门、人员、操作等要求。2.检验仪器和设备使用、校准、维护、维修、防护操作规程，至少应当符合以下要求：（1）规定检验仪器和设备的使用、校准、维护、维修、防护等要求；（2）定期对检验仪器和设备进行校准或检定，并予以标识；（3）规定检验仪器和设备在搬运、维护、贮存期间的防护要求，防止检验结果失准；（4）当发现检验仪器和设备不符合要求时，应当对以往检验结果进行评价，并保存相关记录。3.产品放行控制程序应明确产品放行的各项条件和指标以及相关部门职责权限。（九）销售和售后服务表12：销售和售后服务文件目录程序文件规程制度记录文件1.顾客反馈处理程序；2.销售服务控制程序。1.售后服务制度。.医疗机构档案；2.产品销售记录；3.售后服务记录。1.顾客反馈处理程序应建立顾客反馈处理程序，对顾客反馈信息进行跟踪分析。2.售后服务制度应当具备与所生产产品相适应的售后服务能力，建立健全售后服务制度。3.医疗机构档案中应保存医疗机构执业资质证明文件并整理成档案。4.产品销售记录应当建立产品销售记录，确保与医疗机构间的产品可追溯。销售的产品应当附有：（1）标签（注明产品追溯信息，包括企业名称、产品名称、注册证号、构成产品的主要原材料名称、批号/编号和注册证号）；（2）检验合格证；（3）说明书；（4）设计单。5.售后服务记录应当规定售后服务要求并建立售后服务记录，并满足可追溯的要求。（十）不合格品控制表13：不合格品控制文件目录程序文件技术文件质量记录1.不合格品控制程序。1.返工作业指导书。1.不合格品处理记录；2.返工活动记录；3.医疗机构返回产品消毒、评审记录。1.不合格品控制程序应当建立不合格品控制程序，不合格品控制程序至少应当包含以下内容：（1）不合格品控制的部门和人员的职责与权限；（2）对不合格品进行标识、记录、隔离、评审；（3）根据评审结果，应当对不合格品（不能返工、可以返工等情况）采取相应的处置措施；（4）对医疗机构返回的产品进行消毒、评审；（5）在产品销售后发现产品不合格时，应及时采取相应措施，如召回、销毁等措施；（6）相关记录文件。2.返工作业指导书不合格品可以返工的企业应当编制返工作业指导书。返工作业指导书内容应包含：（1）重新检验和重新验证；（2）返工批号管理；（3）相关记录文件。（十一）不良事件监测、分析和改进表14：不良事件监测、分析和改进文件目录程序文件规程制度记录文件1.数据分析程序；2.纠正措施程序；3.预防措施程序；4.产品信息告知程序。1.医疗器械不良事件监测制度。1.顾客投诉记录；2.监测和再评价记录；3.数据分析记录。1.数据分析程序数据分析程序应收集分析与产品质量、不良事件、顾客反馈和质量管理体系运行有关的数据，验证产品安全性和有效性，并保持相关记录。2.纠正措施程序纠正措施程序应确定产生问题的原因，采取有效措施，防止相关问题再次发生。3.预防措施程序应当建立预防措施程序，确定潜在问题的原因，采取有效措施，防止问题发生。4.产品信息告知程序产品信息告知程序应及时将产品变动、使用等补充信息通知使用单位、相关企业或消费者。5.医疗器械不良事件监测制度应当按照有关法规要求建立医疗器械不良事件监测制度，开展不良事件监测和再评价工作，保持相关记录。医疗器械不良事件监测制度至少应当符合以下要求：（1）规定可疑不良事件管理人员的职责、报告原则、上报程序、上报时限，并符合法规要求；（2）规定不良事件再评价工作；（3）规定对存在安全隐患的医疗器械，应当按照有关法规要求采取召回等措施，并按照规定向有关部门报告；（4）相关记录。（十二）管理评审与内部审核表15：管理评审与内部审核文件目录程序文件规程制度记录文件1.管理评审控制程序；2.内部审核程序。1.管理评审计划；2.管理评审记录；3.管理评审报告；4.内审记录；5.内审人员培训记录；6.质量管理体系运行情况和改进需求报告。1.管理评审控制程序企业负责人应组织管理评审，定期对质量管理体系运行情况进行评估，并形成管理评审控制程序和相关记录。管理评审活动的实施至少应当符合以下要求：（1）制定管理评审计划；（2）管理评审报告应包含相关改进措施；（3）改进措施需落实具体职责和要求并按计划实施；（4）管理评审报告中应包含对法规符合性的评价；（5）企业负责人应当组织实施管理评审，定期对质量管理体系运行情况进行评估，并持续改进；（6）管理者代表报告质量管理体系的运行情况和改进需求。2.内部审核程序应当建立质量管理体系内部审核程序，内部审核程序至少应当符合以下要求：（1）内容包含审核的准则、范围、频次、参加人员、方法、记录要求；（2）纠正预防措施有效性的评定，以确保质量管理体系符合本规范的要求；（3）实施内审的人员是否经过培训（组织实施内审前人员应进行相关培训）；（4）针对内审发现的问题需采取纠正措施并确保有效;（5）内审组人员应回避其负责的部门。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强医疗器械注册申报和技术审评指导，国家药监局器审中心组织制修订了《单纯疱疹病毒（HSV）核酸检测及分型试剂注册审查指导原则》等2项注册审查指导原则，现予发布。特此通告。附件：1.单纯疱疹病毒（HSV）核酸检测及分型试剂注册审查指导原则2.弓形虫、风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒抗体及G型免疫球蛋白抗体亲合力检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版）国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年1月3日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。