各设区市、平潭综合实验区市场监管局，省局机关各处室、各直属单位：为贯彻实施《医疗器械监督管理条例》，贯彻落实《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械生产质量管理规范》《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》等要求，进一步加强医疗器械生产监管工作，科学合理配置监管资源，依法保障医疗器械安全有效，推动医疗器械质量安全水平实现新提升，省局组织修订了《福建省医疗器械生产企业日常监督管理办法（试行）》，现印发给你们，请遵照执行。福建省药品监督管理局2024年3月29日福建省医疗器械生产企业日常监督管理办法（试行）第一章　总则第一条　为加强福建省医疗器械生产监督管理，规范医疗器械生产活动，保证医疗器械安全有效，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》等要求，制定本办法。第二条　在福建省辖区内从事医疗器械生产活动及其监督管理，应当遵守本办法。第三条　本办法所称日常监督管理是指各级药品监督管理部门依据有关法律、法规、规章、规范性文件及技术要求，对福建省医疗器械注册人、备案人的医疗器械生产行为所实施的监督检查及相关管理工作。第四条　各级药品监督管理部门应当夯实监管责任，按照“风险分级、科学监管，全面覆盖、动态调整，落实责任、提升效能”的原则，开展医疗器械生产分级监管工作，建立健全科学高效的监管模式，加强医疗器械生产监督管理，保障人民群众用械安全。第五条　医疗器械注册人、备案人、受托生产企业分为以下四个监管级别：对风险程度高的企业实施四级监管。主要包括生产本行政区域和国家重点监管品种目录产品，以及质量管理体系运行状况差、有严重不良监管信用记录的企业。对风险程度较高的企业实施三级监管。主要包括生产除本行政区域和国家重点监管品种目录以外第三类医疗器械，以及质量管理体系运行状况较差、有不良监管信用记录的企业。对风险程度一般的企业实施二级监管。主要包括生产除本行政区域和国家重点监管品种目录以外第二类医疗器械的企业。对风险程度较低的企业实施一级监管。主要包括生产第一类医疗器械的企业。医疗器械生产企业涉及多个监管级别的，按最高级别对其进行监管。第六条　各级药品监督管理部门应当根据医疗器械生产分级监管细化规定，结合监督检查、监督抽验、不良事件监测、产品召回、投诉举报和案件查办等情况，每年组织对本行政区域医疗器械注册人备案人、受托生产企业风险程度进行科学研判，确定监管级别。对于当年内医疗器械注册人备案人、受托生产企业出现严重质量事故，以及新增高风险产品、国家集中带量采购中选产品、创新产品等情况，应当即时评估并调整其监管级别。具体调整由各级药品监监督管理部门结合本行政区域企业整体监管信用状况、企业数量和监管资源配比等情况确定。第七条　各级药品监督管理部门应当按照分级监管规定，制定年度监督检查计划，明确检查频次和覆盖率，确定监管重点；坚持问题导向，综合运用监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查和专项检查等多种形式强化监督管理。监督检查可以采取非预先告知的方式进行，重点检查、有因检查和专项检查原则上采取非预先告知的方式进行。第二章　日常监管职责第八条　省药品监督管理局负责指导和检查全省医疗器械生产企业分级分类监督管理工作，制定相关管理规定，组织开展全省医疗器械生产企业的检查。调整全省重点监管医疗器械产品和生产企业分类分级名单，制定并组织实施全省医疗器械生产企业年度监督检查计划。根据需要采取随机抽查、飞行检查、专项检查或巡回检查等方式牵头组织对高风险企业、重点企业或问题企业的质量管理体系运行情况进行全面检查，对检查发现的问题及时进行处置，公布相关监督检查情况，督促企业落实主体责任。第九条　省局各药品稽查办负责本辖区内第二、三类医疗器械生产企业日常监督管理工作，制定相关管理制度及本辖区年度医疗器械生产企业监督检查计划，按要求完成相应的监督检查频次，并根据辖区内企业监管情况及要求，及时动态调整分级管理企业名单；对国家局和省局组织的飞行检查、专项检查及有因检查中发现的缺陷项进行整改复核及跟踪检查。第十条　省药品审核查验中心结合职能开展产品注册核查、第二、三类医疗器械生产许可证首次许可等现场考核；配合省局实施医疗器械生产企业专项检查、飞行检查、延伸检查，并汇总相关检查情况，形成检查报告。第十一条　设区市市场监督管理局（含平潭综合实验区市场监管局）对辖区内第一类医疗器械生产企业组织实施日常监管，按要求完成相应的监督检查频次。第十二条　各级药品监督管理部门要按照国家药品监督管理局统一部署，根据职责分工分别落实属地监管责任，充实职业化专业化医疗器械生产检查员队伍，建立健全跨区域跨层级协同监管机制，强化统筹协调、协作配合和信息沟通，发挥主导作用，上下联动，一体化推进医疗器械生产日常监管工作。第三章　日常监督检查第十三条　各级药品监督管理部门组织监督检查时，应当制定检查方案，明确检查事项和依据，如实记录现场检查情况，并将检查结果书面告知被检查企业。需要整改的，应当明确整改内容和整改期限。实施监督检查应当指派两名以上检查人员。执法人员应当向被检查单位出示执法证件，其他检查人员应当出示检查员证或者表明其身份的文书、证件。监督检查人员应当熟悉医疗器械监督管理有关法律、法规、规章和规定，具有医疗器械相关专业知识，遵守廉政纪律，认真履行检查职责，公正文明执法，自觉接受监督，不得妨碍企业的正常生产活动，并对知悉的企业技术秘密、业务秘密和商业秘密应当保密。第十四条　对实施四级监管的企业，每年全项目检查不少于一次；对实施三级监管的，每年检查不少于一次，其中每两年全项目检查不少于一次；对实施二级监管的，原则上每两年检查不少于一次；对实施一级监管的，原则上每年随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查，并对新增第一类医疗器械生产企业在生产备案之日起3个月内开展现场检查，必要时对生产地址变更或者生产范围增加的第一类医疗器械生产企业进行现场核查。第十五条　日常监管工作可与注册核查、许可检查、飞行检查、专项检查、跟踪检查、监督抽验等工作相结合，以提高监管效能。对同年已通过产品注册核查、生产许可检查等医疗器械质量管理规范全项目检查的医疗器械生产企业，本年度日常监管可不再对其进行全项目检查。对存在安全隐患较大的重点监管企业，应加大监管力度，适当增加日常检查的频次，确保检查的针对性、穿透性和有效性。对不良事件监测、抽查检验、投诉举报等发现可能存在严重质量安全风险的，应当开展有因检查。有因检查原则上采取非预先告知的方式进行。第十六条　各级药品监督管理部门对医疗器械注册人、备案人自行生产的，开展监督检查时重点检查：（一）医疗器械注册人、备案人执行法律法规、医疗器械生产质量管理规范情况；（二）按照强制性标准以及经注册、备案的产品技术要求组织生产，实际生产与医疗器械注册备案、医疗器械生产许可备案等内容的一致情况；（三）质量管理体系运行持续合规、有效情况；（四）法定代表人、企业负责人、管理者代表等人员了解熟悉医疗器械相关法律法规情况；（五）管理者代表履职情况；（六）法定代表人、企业负责人、管理者代表、质量检验机构或者专职人员、生产场地、环境条件、关键生产检验设备等变化情况；（七）用户反馈、企业内部审核等所发现问题的纠正预防措施；（八）企业产品抽检、监督检查、投诉举报等发现问题的整改落实情况；（九）内部审核、管理评审、变更控制、年度自查报告等情况；（十）其他应当重点检查的内容。　　第十七条　各级药品监督管理部门对医疗器械注册人、备案人采取委托生产方式的，开展监督检查时重点检查：（一）医疗器械注册人、备案人执行法律法规、医疗器械生产质量管理规范情况；（二）质量管理体系运行是否持续合规、有效；（三）管理者代表履职情况；（四）按照强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求组织生产情况；（五）用户反馈、企业内部审核等所发现问题的纠正预防措施；（六）内部审核、管理评审、变更控制、年度自查报告等情况；（七）开展不良事件监测、再评价以及产品安全风险信息收集与评估等情况；（八）产品的上市放行情况；（九）对受托生产企业的监督情况，委托生产质量协议的履行、委托生产产品的设计转换和变更控制、委托生产产品的生产放行等情况；（十）其他应当重点检查的内容。必要时，可以对受托生产企业开展延伸检查。第十八条各级药品监督管理部门对受托生产企业开展监督检查时重点检查：（一）实际生产与医疗器械注册备案、医疗器械生产许可备案等内容的一致情况；（二）受托生产企业执行法律法规、医疗器械生产质量管理规范情况；（三）法定代表人、企业负责人、管理者代表等人员了解熟悉医疗器械相关法律法规情况；（四）法定代表人、企业负责人、管理者代表、质量检验机构或者专职人员、生产场地、环境条件、关键生产检验设备等变化情况；（五）产品的生产放行情况；（六）企业产品抽检、监督检查、投诉举报等发现问题的整改落实情况；（七）内部审核、管理评审、年度自查报告等情况；（八）其他应当重点检查的内容。必要时，可以对医疗器械注册人、备案人开展检查。第十九条　对医疗器械注册人、备案人和受托生产企业开展跨区域检查的，可以采取联合检查、委托检查等方式进行。第四章　问题处置第二十条　对监督检查中发现企业质量管理体系存在缺陷的，各级药品监督管理部门应当依据各自职责，督促相关企业严格按照要求及时整改到位。对医疗器械注册人、备案人和受托生产企业涉及跨区域的，应当将检查以及整改情况及时通报注册人所在地辖区内药品稽查办，对发现可能存在质量安全风险的，应及时报送省药品监督管理局。第二十一条　对监督检查中发现生产活动严重违反医疗器械生产质量管理规范，不能保证产品安全、有效，或发现生产的医疗器械对人体造成伤害或者有证据证明可能危害人体健康的，各级药品监督管理部门应当督促企业采取有效措施予以消除风险隐患，可以依法采取暂停生产、进口、经营、使用的紧急控制措施，并发布安全警示信息。必要时，依法对产品进行抽查检验。　第二十二条　医疗器械注册人、备案人、受托生产企业对存在的医疗器械质量安全风险，未采取有效措施消除的，各级药品监督管理部门可以对医疗器械注册人、备案人、受托生产企业的法定代表人或者企业负责人进行责任约谈。涉及跨区域委托生产的，约谈情况应当通报相关药品监督管理部门。第二十三条　各级药品监督管理部门在监督检查中，发现涉嫌违法行为的，应当及时收集和固定证据，依法立案查处；涉嫌犯罪的，及时移交公安机关处理。第二十四条　各级药品监督管理部门应当定期组织开展风险会商，对辖区内医疗器械质量安全风险进行分析和评价，及时采取相应的风险控制措施。第五章　档案及信用管理第二十五条　省局各药品稽查办应当建立并及时更新辖区内第二类、第三类医疗器械注册人、受托生产企业信用档案，设区市级负责药品监督管理的部门应当依法按照职责建立并及时更新辖区内第一类医疗器械备案人、受托生产企业信用档案，将监管信息录入福建省药械综合监管系统，实现信息共享，共同推进信用档案信息化建设。信用档案中应当包括生产许可备案和生产产品品种、委托生产、监督检查结果、违法行为查处、质量抽查检验、不良行为记录和投诉举报等信息。第二十六条　对于长期以来监管信用状况较好的企业，可以酌情下调监管级别；对有不良信用记录的医疗器械注册人、备案人和受托生产企业，应当增加监督检查频次，依法加强失信惩戒；对于以委托生产方式或者通过创新医疗器械审评审批通道取得产品上市许可，以及跨区域委托生产的医疗器械注册人、备案人，仅进行受托生产的受托生产企业，国家集中带量采购中选产品的医疗器械注册人、备案人及受托生产企业应当酌情上调监管级别。第二十七条　各级药品监监督管理部门要结合日常监管、监督检查或注册核查、许可检查工作关注并跟踪企业生产品种、状况及条件的变化情况，督促企业履行医疗器械生产报告义务，对未按规定要求及时报告的，应依法予以立案查处。第六章　附则第二十八条　本办法中的分类分级监督管理是指根据医疗器械的风险程度、医疗器械生产企业质量管理水平，结合医疗器械不良事件、抽查检验、企业监管信用及产品投诉状况等因素，将医疗器械生产企业分为不同的类别，并按照属地监管原则，实施分级动态全过程管理的活动。第二十九条　本办法下列用语的含义是：日常监督检查主要包括全项目检查、专项检查、飞行检查、跟踪检查和其它日常现场检查。全项目检查是指按照医疗器械生产质量管理规范逐条开展的检查。专项检查是指特定时期集中对医疗器械生产企业专门领域或重点环节开展的有针对性的监督检查活动；飞行检查是指根据监管工作需要，对医疗器械生产企业开展的突击性有因检查。日常检查是指对医疗器械生产企业开展的一般性监督检查或有侧重的单项监督检查。跟踪检查是指对医疗器械生产企业有关问题的整改措施与整改效果的复核性检查。第三十条　本办法由福建省药品监督管理局负责解释，自发布之日起施行，有效期2年。《福建省医疗器械生产企业日常监督管理办法（试行）》（闽食药监械〔2015〕25号）同时废止。《福建省医疗器械生产日常监督管理办法（试行）》政策解读一、修订背景为贯彻实施《医疗器械监督管理条例》，贯彻落实《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械生产质量管理规范》《国家药监局关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》等要求，进一步加强医疗器械生产监管工作，科学合理配置监管资源，依法保障医疗器械安全有效，推动医疗器械质量安全水平实现新提升，我处组织修订了《福建省医疗器械生产企业日常监督管理办法（试行）》（以下简称《办法》）。二、修订总体思路按照“风险分级、科学监管，全面覆盖、动态调整，落实责任、提升效能”的原则，突出医疗器械生产分级监管工作，夯实各级药品监管部门监管责任，建立健全科学高效的监管模式，加强医疗器械生产监督管理，保障人民群众用械安全。三、修订主要内容修订的《办法》共分6章30条。第一章总则，强调日常监管按照“风险分级、科学监管，全面覆盖、动态调整，落实责任、提升效能”的原则。要求各级药品监督管理部门，坚持问题导向，综合运用监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查和专项检查等多种形式强化监督管理。第二章至第五章主要内容分别为日常监管职责分工、日常监督检查的实施、问题处置及档案和信用管理，特别是在第二章日常监管职责制修订中细化了各级药品监管部门职责，并增加相应条款，以在新形式下适应医疗器械管理的需要。第六章附则，主要是对办法中监管和检查用语含义进行解释。修订主要内容如下：（一）明确医疗器械生产的各级监管职责和跨区域监管衔接《办法》对省药品监督管理局、省局各药品稽查办、省药品审核查验中心和设区的市级市场监督管理部门的生产环节监管职责做出了进一步明确。依据“产品属人、生产属地”的监管原则，明确医疗器械注册人、备案人、受托生产企业所在地药品监督管理部门检查职权和方式，明确跨区域监管采用联合检查和委托检查相结合的方式。新版《办法》第二章明确，省药品监督管理局负责指导和检查全省医疗器械生产企业分级分类监督管理工作，调整全省重点监管医疗器械产品和四级、三级、二级监管生产企业名单；省局各药品稽查办负责本辖区内四级、三级、二级监管级别医疗器械生产企业及三类、二类医疗器械生产企业日常监督管理工作；省药品审核查验中心结合职能开展产品注册核查、生产许可检查等生产质量管理体系现场考核，配合省局实施医疗器械生产企业专项检查、飞行检查；设区市市场监督管理局（含平潭综合实验区市场监管局）对辖区内一级监管级别医疗器械生产企业和第一类产品生产企业组织实施日常监管。各级监管部门按照职责分工分别落实属地监管责任，一体化推进医疗器械生产日常监管工作。（二）依据风险级别实施分级管理一是强化风险管理。要求各级药品监督管理部门根据本地实际情况确定本行政区域内重点监管产品目录，依据重点监管产品目录以及医疗器械生产质量管理状况，结合医疗器械不良事件、企业监管信用及产品投诉状况等因素，组织实施分级监督管理工作。二是落实各级监管责任。各药品稽查办和设区市市场监督管理局应当制定年度医疗器械生产监督检查计划，确定医疗器械监管的重点，明确检查频次和覆盖率。综合运用日常巡查、重点检查、跟踪检查、飞行检查和专项检查等多种形式强化监督管理。风险分级管理具体修订内容：四级三级二级一级风险程度高较高一般较低主要包括国家重点目录、质量体系差、严重不良监管信用记录国家重点监管目录以外第三类、质量体系较差、有不良监管信用记录国家重点监管目录以外第二类生产第一类医疗器械检查次数每年全项目检查不少于一次每年检查不少于一次（两年全项目检查不少于一次）原则上每两年检查不少于一次每年随机抽取本行政区域25%以上检查部门辖区内稽查办辖区内稽查办辖区内稽查办设区市市场监督管理局（三）日常监督检查的实施与重点一是强调检查部门制定检查方案，明确检查事项和依据，做到合理性、全面性、穿透性。二是强调执法人员自身专业知识的提升，各级药品监督管理部门应当加大培养力度，组织培训提高检查员专业知识水平。三是明确不同风险级别企业监管频次，日常监管工作可与注册核查、许可检查、飞行检查、专项检查、跟踪检查、监督抽验等工作相结合，以提高监管效能。四是明确注册人、备案人自行生产，委托生产、被委托生产重点检查项目。（四）重点问题的处置，档案及信用管理一是问题处置。省药监局加强对各级部门指导及监督，各级监管部门依据各自职责严格落实生产企业日常监管工作，包括对发现质量体系缺陷、不良事件造成伤害、委托生产企业质量存在风险以及涉嫌违法犯罪移交等处置措施。二是信用监管。各级药品监督管理部门应当推进信用档案建立，利用信息化手段，汇总和分析本行政区域企业的信用监管数据信息，并相应调整监管等级。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范医疗器械注册核查工作，推进我省医疗器械产业高质量发展，更好保障人民群众用械安全、有效和可及，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）和《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）等法规、规章和相关规定等法规、规章和相关规定，结合本省实际，我局组织起草了《安徽省第二类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序（征求意见稿）》，现予公开征求意见。如有意见和建议，请于2024年4月12日前以电子邮件形式反馈我局。若逾期未反馈，视为无意见。联系电话：0551-62999796联系邮箱： 457597819@qq.com附件：安徽省第二类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序征求意见稿.doc安徽省药品监督管理局2024年3月28日附件安徽省第二类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序(征求意见稿)第一条 为做好第二类医疗器械注册质量管理体系核查工作，根据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）和《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）等法规、规章和相关规定，参照《境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序）》（药监综械注〔2022〕13号），结合我省工作实际，制定本程序。第二条本程序适用于安徽省行政区域内第二类医疗器械注册质量管理体系核查。第三条省药品监督管理局（以下简称“省局”）负责组织全省第二类医疗器械注册质量管理体系核查（以下简称“注册体系核查”）工作。受省局委托，安徽省药品审评查验中心（以下简称“审评查验中心”）承担第二类医疗器械注册体系核查的组织实施。第四条注册申请人向省局提交第二类医疗器械产品注册申报资料时，应同时提交注册体系核查资料（见附件）。注册申请人对所提交资料内容的真实性负责。第五条有注册自检行为的，应当提交与自检工作相关的质量管理体系文件（包括质量手册、程序、作业指导书等）、风险管理报告等相关资料。省局对注册申报资料（含注册质体系核查资料）进行形式审查，申报材料齐全、符合法定形式的，应当自受理之日起1个工作日内移送审评查验中心。申报材料不齐全或者不符合法定形式的,应当网上预审5个工作日内或受理当场一次性告知申请人需要补正的全部内容。第六条审评查验中心应在提出核查需求后30个工作日内完成质量管理体系核查工作。资料审查过程中需要注册申请人补正资料的，审评查验中心应当一次告知需要补正的全部内容。申请人补正资料的时间不计算在核查时限内。第七条审评查验中心开展注册体系核查时，按照医疗器械生产质量管理规范以及相关附录、注册体系核查指南的要求开展与产品研制、生产有关的质量管理体系核查。在核查过程中，应当同时对注册申请人检验用产品和临床试验用产品的真实性进行核查。注册申请人开展自检的，还应按照《医疗器械注册自检管理规定》对申请人或者受托机构研制过程中的检验能力、检验结果等进行重点核查。第八条体系核查可以采取现场检查、资料审核以及采用信息技术开展远程检查等方式开展。第九条审评查验中心根据注册申请人的具体情况、监督检查情况、本次申请注册产品与既往已通过核查产品生产条件及工艺对比情况等，安排现场检查内容，避免重复检查，现场检查时应重点查阅设计开发过程实施策划和控制的相关记录，用于产品生产的采购记录、生产记录、检验记录和留样观察记录等。产品具有相同工作原理、预期用途，并且具有基本相同的结构组成、生产条件、生产工艺的，可通过资料审核的方式开展注册核查，但应当对企业检验用产品和临床试验用产品的真实性进行核查。对于变更注册申请，在对变更注册申请进行技术审评时，认为有必要对质量管理体系进行核查的，应当组织开展质量管理体系核查。第十条审评查验中心在实施现场检查前应当制定现场检查方案。现场检查方案内容包括：企业基本情况、检查品种、检查目的、检查依据、现场检查时间、日程安排、检查项目、检查组成员及分工等。现场检查时间一般为1至3天，如3天仍不能完成检查的，可适当延长时间。检查组应当由2名以上（含2名）检查员组成。必要时，现场检查可邀请有关专家参加。对于注册申请人开展自检的，检查时应当选派熟悉检验人员参与检查。第十一条现场检查实行检查组长负责制。检查组长负责组织召开现场检查首次会议、末次会议以及检查组内部会议，负责现场检查资料汇总，审定现场检查结论和向审评查验中心报告检查有关事项。第十二条 现场检查开始时，应当召开首次会议。首次会议应当由检查组成员、观察员、企业负责人和管理者代表等相关人员参加。内容包括确认检查范围、落实检查日程、宣布检查纪律和注意事项、确定企业联络人员等。第十三条检查员应当按照检查方案进行检查，对检查发现的问题如实记录。第十四条在现场检查期间，检查组应当召开内部会议，交流检查情况，对疑难问题进行研究并提出处理意见，必要时应予取证。检查结束前，检查组应当召开内部会议，进行汇总、评定，并如实记录。检查组内部会议期间，企业人员应当回避。第十五条现场检查结束时，应当召开末次会议。末次会议应当由检查组成员、企业负责人和管理者代表等相关人员参加。内容包括检查组向企业通报现场检查情况，企业对现场检查情况进行确认。对于检查中发现的问题有异议的，企业应当提供书面说明及相关证据和证明材料。第十六条检查组对现场检查出具建议结论，建议结论分为“通过检查”、“整改后复核”、“未通过检查”三种情况。第十七条审评查验中心应当对检查组提交的现场检查资料进行审核，对现场检查结论为“整改后复核”的，申请人应当在现场检查结束后6个月内完成整改，并向审评查验中心一次性提交整改报告，必要时可开展现场复查，整改报告或复查意见为符合要求的，核查结论为“整改后通过”。未在规定时限内提交整改报告的，以及整改报告或复查后仍达不到“通过核查”要求的，核查结论为“整改后未通过”。第十八条审评查验中心出具第二类医疗器械注册质量管理体系核查技术审核报告，核查结论分为“通过核查”、“整改后通过核查”、“未通过核查”、“整改后未通过核查”。第十九条申请受理后即视为注册申请人已按照相关要求建立质量管理体系，可随时接受注册体系核查。如因特殊情况确需延期检查的，可书面申请延期检查，注册申请人申请延期的时间不得超过6个月，不计算在核查时限内。注册申请人无故拒绝接受注册体系核查的，核查结论为“未通过核查”。第二十条结合核查结果，审评查验中心提出第二类医疗器械准予或不予注册的审评意见，经省局审核确认后作出决定。第二十一条跨区域委托生产申请产品注册的，审评查验中心可以提请省局协商受托生产企业所在地省级药品监督管理部门联合开展或委托开展现场检查。受托生产企业位于本省的，在生产许可证核发或生产许可证许可事项变更（增加生产范围）时进行生产质量体系核查。第二十二条注册申请人首次注册时注册体系核查与生产质量体系核查可合并开展，注册体系核查依据《医疗器械注册质量管理体系现场核查指南》出具建议结论，生产质量体系核查依据《医疗器械生产质量管理规范》出具建议结论。合并检查中生产质量体系核查未通过的，申请人办理生产许可事项时应重新进行生产质量体系核查。注册申请人可以仅申请注册体系核查，生产质量体系核查在生产许可证核发或生产许可证许可事项变更（增加生产范围）时开展。第二十三条注册体系核查工作应当严格遵守法律法规、核查纪律，保守国家秘密和被检查单位的秘密，遵守廉政相关要求。第二十四条本程序自发布之日起施行。2019年4月15日安徽省药品监督管理局通告第4号公布的《关于发布安徽省第二类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序(暂行)的通告》同时废止。附件医疗器械注册质量管理体系核查提交资料一、注册申请人基本情况表（见附表一）。二、注册申请人组织机构图。三、企业负责人、生产、技术和质量管理部门负责人简历，学历和职称证书复印件。四、企业总平面布置图、生产区域分布图。五、如生产过程有净化要求的应提供有资质的检测机构出具的环境检测报告（附平面布局图）复印件。六、产品生产工艺流程图，应标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。七、主要生产设备和检验设备（包括进货检验、过程检验、出厂的最终检验相关设备；如需净化生产的，还应提供环境监测设备）目录。八、企业质量管理体系自查报告。九、第二类医疗器械注册质量管理体系资料审核申请表（附表二，如适用）。十、注册申请人自检信息表（附表三,如适用）。附表一注册申请人基本情况表注册申请人：（盖章）住所：生产地址：填写日期： 年 月 日填写说明一、注册申请人必须按照要求如实填写，并对所填写内容的真实性负责。二、注册申请人应当在封面加盖公章。三、“产品基本情况”按照每一个产品或者每一个注册申请单元单独填写。四、“质量管理文件目录”是指与所申请核查的产品适用的质量管理体系程序文件。一、企业承诺书本企业按照相关要求建立了质量管理体系并通过管理评审证实，随时可以接受质量管理体系的检查。本企业承诺：保证所有资料都是真实的，并承担任何因失实引起的法律后果。年 月 日（注册申请人盖章）二、注册申请人基本情况注册申请人名称住所邮编生产地址邮编企业负责人职务电话联系人职务电话管理人员一览表姓名性别年龄最高学历职务职称所在部门占地面积㎡建筑面积㎡洁净厂房级别和面积（如适用）级㎡质检区面积㎡职工总数人专业技术人员数人建厂日期-注册资金万元三、产品基本情况产品名称产品类别□无菌医疗器械 □植入性医疗器械□体外诊断试剂□定制式义齿□其他医疗器械产品作用机理及组成：产品按国家、行业标准和技术要求检验项目：检验项目名称标准序号检测设备名称有否记录本企业同类产品上市后情况：有否投诉□无□有 如有，请详述投诉时间、投诉内容、处理情况：有否不良事件□无□有 如有，请详述发生时间、发生频率、发生现象、处理情况：其他需要说明的问题：□仅进行注册体系核查□注册体系核查与生产质量体系核查合并开展四、企业质量管理文件目录序号文件编号文件名称附表二第二类医疗器械注册质量管理体系资料审核申请表注册申请人名称（盖章）申请产品名称住所联系人生产地址电话申请情况对比项目已注册同类产品申报产品一致性产品名称生产范围工作原理预期用途结构组成生产条件生产工艺质量管理体系要素注：申报产品应当与已注册同类产品具有相同工作原理、预期用途，并且具有基本相同的结构组成、生产条件、生产工艺。提交本表时应同时提交以下附件资料：a)设计开发过程实施策划和控制的相关记录，用于注册检验样品和临床试验用样品的采购记录、生产记录、检验记录和留样观察记录（如有）；b)上次检查的同类型产品的注册核查报告、注册证和生产许可证；c)其他证明性材料（如有）。企业承诺书本企业承诺：保证《第二类医疗器械注册质量管理体系资料审核申请表》中填写内容和所附全部资料都是真实的，并承担任何因失实引起的法律后果。法定代表人（签字）注册申请人（盖章）年 月 日附表三注册申请人自检信息表申请产品名称生产地址联系人电话自检相关质量管理体系文件序号文件编号文件名称风险管理报告报告名称报告编号委托检验信息自检报告中是否涉及委托检验：是□ 否□注：提交本表时应同时提交以下附件资料：a)自检工作相关的质量管理体系文件（包括质量手册、程序、作业指导书等）b)风险管理报告c)实验室资质认可相关证书（如有）d)如涉及委托检验，还应提供委托检验合格受托方名录及委托检验机构的资质证明文件相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范高频手术设备的注册申报和技术审评，国家药监局器审中心组织修订了《高频手术设备注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件：高频手术设备注册审查指导原则（2023年修订版）国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年3月26日高频手术设备注册审查指导原则（2023年修订版）本指导原则旨在指导注册申请人对高频手术设备注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审查注册申报资料提供参考。本指导原则是对高频手术设备的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于高频手术设备。按照GB 9706.202标准中201.3.224的定义，本指导原则所述高频手术设备是指“产生高频电流的医用电气设备，预期利用高频电流进行外科作业，如对生物组织切（割）或凝（固）”。对于特殊临床使用方式或特定适应证的高频手术设备（如等离子手术设备、大血管闭合设备等），除本指导原则外如有专门针对其所制定的指导原则，则该指导原则中的相应内容可作为本指导原则的补充或替代部分。对于同时具有高频和其他输出能量（如机械效应、超声效应、激光或辐照效应等）的手术设备，其高频输出部分应遵守本指导原则的内容，其他输出方式应遵守相应的指导原则或审查要求，同时还应考虑二者结合所带来的额外风险和临床效果。本指导原则不适用于妇科、肿瘤或心脏等射频消融设备，以及利用射频能量进行整形/美容的非消融类射频治疗设备。本指导原则不适用于电加热烙烧设备和热疗类产品。本指导原则不包括高频附件中手术附件和中性电极的要求，如结构组成中含手术附件和中性电极，可参考相应指导原则的要求。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称依据《有源手术器械通用名称命名指导原则》，建议使用“高频手术设备”作为产品名称。对于具有特殊功能的，可适当增加特征词，但不应使用未体现任何技术特点、存在歧义或误导性、商业性的描述内容。2.分类编码根据《医疗器械分类目录》，分类编码为01-03-01，管理类别为三类。3.注册单元划分注册单元划分应符合《医疗器械注册与备案管理办法》第一百一十一条及《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求，原则上以产品的技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。同一注册单元内可同时包含高频发生器、脚踏开关、高频附件等，即以整体高频手术设备或系统的形式体现，也可仅包含高频发生器。同一注册单元内可包含多个型号的高频手术设备，其中应有一个结构最复杂、输出模式最多且额定输出功率最大、功能最全面的型号（或者两个或几个型号设备组合作为最全面型号）。各型号的高频手术设备应当具有相同的电气结构和安全特征，只是依据输出模式和功能的不同在最全面型号的基础上进行删减。不同型号的高频手术设备可以具有不同的输出模式及输出功率；针对同一输出模式可以具有不同的额定功率，但不应具有不同的输出频率。适用范围不同的高频手术设备不能划分为同一注册单元，但不同型号的适用范围存在包含关系时，可以作为同一注册单元。4.基本原则基于高频手术设备的技术特点，以及相关法规和标准中的规定，结合目前主要常见产品的现状，在注册申报及技术审查时应考虑以下原则。4.1通用性原则依据GB 9706.202中附录AA条款201.1.1及条款201.4.1.101所述，该专用标准“为高频手术设备和高频附件分别提供了单独的要求和试验，不论其制造商是谁。”因此只要有合适的连接接口和能够匹配的额定附件电压，高频手术设备与高频附件之间是没有互联限制的（一些特殊用途或有特定需求的高频手术设备附件除外）。这也是高频附件可以单独申请注册的原因和基础。4.2模式独立原则高频手术设备通常具有多种输出模式，如单极的纯切、混切、凝和双极凝、氩气切割凝血等，并可在此基础上扩展出更多种类的输出模式，如同时启动。虽然某些输出模式可能共用设备硬件或软件的同一部分，但各模式之间彼此独立、互不影响。因此可以将高频手术设备当作由独立模式组成的模块化设备看待。基于上述模式独立原则，高频手术设备的每一个输出模式均应单独进行评价，即每一种输出模式的安全性和有效性均应得到验证，所涉及的性能验证、研究资料、临床评价等部分均应单独提供。上述模式独立原则是针对高频手术设备的输出特性而言，从电气安全和电磁兼容等整体性能角度考虑，设备整体的评价验证是必不可少的。申请人应当考虑设备整体的安全有效性评价。（二）综述资料1.概述申请人需描述高频手术设备的通用名称及确定依据、适用范围。如适用，申请人应提供高频手术设备的背景信息概述，如：申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。2.产品描述2.1器械及操作原理描述2.1.1工作原理/作用机理高频发生器输出高频电流，与高频附件配合使用，利用电流流经人体产生的热效应实现切割凝血的效果。2.1.2结构及组成应当明确申报产品的组成部分，包括高频发生器、脚踏开关、高频附件等。应当描述设备各主要组成模块及其型号、连接方式，应给出各主要模块的结构、原理和工作方式，说明其中的关键部件。高频发生器应明确其主要关键部件，通常包括：电源、频率发生器、功率放大装置、控制模块等（如采用集成器件，应说明该器件所集合的关键部件组成部分）。关键部件应注明型号规格或主要参数。应当给出高频发生器的整体及前、后面板的图示及详细说明，明确体现面板上各按键、显示、插口及标识符号的位置、名称及功能描述，同时提供上述各项内容的说明列表。明确高频发生器可调节的参数及调节范围。如结构组成中含可监测中性电极，应明确工作原理及配合使用的接触质量监测器的安装位置。2.1.3产品功能应当描述高频手术设备的基本特征，如输出参数、模式、使用方式和临床用途等方面，针对设备自身特点给出详细的描述。应描述设备所具有全部输出模式和功能，说明每种输出模式的工作方式是单极还是双极。除基本的高频输出外，其他设备功能应分别说明其用途、原理和实现方式。应明确输出功率的调节方式，如连续可调，应明确调节范围及调节步进，如按档位调节，应明确不同档位对应的输出功率及允差。如输出功率随配合使用附件自动调节，应说明自动调节的原理，提供输出功率与配用附件的对应表。如同一工作模式的不同档位具有不同的临床效果，应分别明确，并给出模式、档位及临床效果的对应关系表。如产品含下述特殊功能，应提交相应的描述资料。各特殊功能的定义见附1。非周期性输出功能，应说明该功能的原理、适用的临床情形及对应的工作模式。提供输出波形图，说明波形图中各段的功能，给出每段输出的幅值、时间、占空比及高频输出参数，说明其等效的常规输出模式。自动双极启动及停止功能，应说明该功能的原理、使用过程，明确启动及停止能量输出的临界阻抗值范围、启动和/或停止时间、适用的临床情形，说明阻抗值、启动时间和/或停止时间是否可调，如是，应给出调节说明及调节注意事项。如仅具有自动启动或自动停止功能，应提供说明，并提交相应的说明资料。同时启动功能，应明确对应的工作模式，提供工作原理（如输出功率分配机制）及使用说明，说明适用的临床情形及输出功率的设定范围（如适用）。2.1.4高频手术系统对于申报产品构成医用电气系统的，应提供系统内各部件的基本描述、图示、系统构成及连接方式。脚踏开关及附属设备（如氩气控制器）应依据其自身特点给出产品相应的描述。脚踏开关应说明其工作原理（电动、气动、无线）、结构（单踏板、双踏板、多踏板）、功能描述及防进液特征。氩气控制器应说明其预期的工作形式和控制方式，说明是否作为高频能量的输出通路、如何与高频手术设备进行同步、氩气的功能及氩气相关的工作模式（如氩气切割凝血）。2.2型号规格对于注册单元内存在多种型号规格的申报项目，应描述不同型号规格的划分说明，在输出模式、输出功率和功能上的差异，提供相应的对比表和说明。详见附2产品技术要求模板中表1、表2。对于注册单元内仅有一种型号的，仅需提供表2输出参数表中的内容。2.3包装说明应提供高频手术设备的包装信息，如包装材料、用途等，如有多层包装应分别提供，并提供各层包装的图示。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。2.4与同类和/或前代产品的参考和比较如申报产品有同类产品和/或前代产品，申请人应说明相关的背景情况，提供同类产品和/或前代产品的上市情况说明。列表比较申报产品与同类产品和/或前代产品的工作原理、结构组成、各工作模式实现的功能及性能指标、适用范围等方面的异同。与已有工作模式功能和/或参数存在差异的，应说明差异的原因、设计依据及针对差异进行的验证确认工作。全新的工作模式或功能，应说明其设计输入来源、参数设定依据，提交设计输入支持性资料及安全有效性验证资料总结。3.适用范围和禁忌证应提供申报产品的适用范围、预期使用环境、适用人群、禁忌证，并与免于临床评价医疗器械对比、临床评价资料及说明书等资料中信息保持一致。高频手术设备临床应用广泛，较为成熟，实际临床使用环境相对固定，且临床医生会根据手术需要选择相应的工作模式及参数，因此产品的适用范围中可不必对预期使用环境及适用人群等给出明确的规定，也不必对不同模式分别给出更细化的临床适用范围。高频手术设备通常用于医疗机构的手术室环境，某些特殊设备如牙科电刀等可用于普通诊所，申请人应按照产品实际情况来描述预期使用环境。产品适用范围建议描述为“产品在医疗机构使用，用于外科手术中对人体组织进行常规切割和凝血”，如申请人声称产品可用于脏器，应在适用范围中明确。不同工作模式的临床应用情况可能有所差异，基于模式独立原则，申请人应当给出所有模式可能的临床应用情况说明，并说明该模式的特点及其更适合用于此种临床应用的原因。高频手术设备属于手术类产品，其禁忌情况与所实施的电外科手术术式有关，设备自身并没有绝对的禁忌证。对于装有植入式心脏起搏器或其他金属植入物的患者应慎重，避免高频电流流经植入物附近。4.申报产品上市历史如适用，应提供申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如适用，应提供申报产品上市后不良事件及召回情况，如不良事件及召回情况描述、原因分析、处理和解决方案、对安全有效性影响的分析评价等。（三）非临床资料1.产品风险管理资料申请人可参考GB/T 42062及YY/T 1437标准对产品进行全生命周期风险管理，提交风险管理资料。建议参考GB/T 42062标准、适用的安全标准（如GB 9706.1、GB 9706.202等）及规范性文件，结合产品自身设计特点、临床用途及使用场景，充分识别与安全有关的特征，进行风险分析、评价及控制。风险控制的方案与实施、综合剩余风险的评价可参考GB/T 42062标准第7、第8章的相关要求。应确保各风险的可追溯性，提供各风险及综合剩余风险的可接受准则，确认各风险及综合剩余风险可接受。同时启动功能，应分析输出功率不足或输出功率过大（一个输出功率过大或同时启动的输出功率总和过大）可能造成的风险；自动启动及停止功能，应分析错误能量输出导致器械或病人损伤的风险；如需采取风险控制措施，应提交相应的验证确认资料。2.医疗器械安全和性能基本原则清单高频手术设备对医疗器械安全和性能基本原则清单的符合性判定见附4，申请人可参考该附件，结合申报产品自身特点编写该清单。3. 产品技术要求及检验报告3.1申报产品适用标准情况高频手术设备应符合标准GB 9706.1、GB 9706.202、YY 9706.102、YY/T 1057的要求。3.2产品技术要求申请人应依据《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等文件编写产品技术要求。高频手术设备的产品技术要求模板见附2。3.2.1产品型号/规格及其划分说明应当列明申报产品的规格、型号。对于同一注册单元中存在多种型号、规格的产品，应明确不同型号、规格的划分说明，参照综述资料中型号规格部分的要求，填写附2产品技术要求模板中的表1、表2。对于含有软件组件的高频手术设备，应当列明软件的名称（如适用）、型号规格（如适用）、软件完整版本命名规则以及发布版本号。3.2.2性能指标及检验方法产品性能指标及检验方法是产品检验的依据，性能指标应为可进行客观判定的成品的功能性、安全性指标。高频手术设备的性能指标通常包括高频输出参数、设备功能、电气安全以及相关附件的性能，不包括可用性等主观评价因素，也不包括设计、工艺等过程控制因素。详见附3。如产品具有不同的工作模式，各模式的输出参数应分别提供。如某模式下的输出参数可以调节（如输出功率、峰值系数等），应明确调节范围并检测，上下限的准确性应分别测试。同时启动功能，应满足GB 9706.202标准201.12.2及201.12.4.4.102条款的要求。自动启动和停止功能，应满足GB 9706.202标准201.8.10.4.101.3条款的要求。产品技术要求应规定自动启动和停止的临界阻抗值及启动停止时间。3.2.3术语产品技术要求中应采用规范、通用的术语，应当符合工程技术、临床医学等方面的专业标准及规范。高频手术设备主要引用GB 9706.1及GB 9706.202中的术语和定义，对于标准中已经列明的术语原则上不应修改或另行制定，如涉及特殊的术语，应当在产品技术要求第4部分列明并释义。3.2.4附录应列明产品的基本安全特征。其中：对进液和颗粒物质的防护程度应针对高频发生器及脚踏开关分别说明；运行模式应明确分类并标明持续周期（如适用）；绝缘图及绝缘列表中应用部分单双极输出应分别列明，对患者防护措施中的基准电压应依据设备所有模式中的最大峰值电压来计算。对于高频手术设备而言，除通用安全要求的各项特征外，还应增加以下内容：高频隔离方式、中性电极监测电路种类（如适用）。中性电极监测电路可以为连续性监测器、接触质量监测器或替代方法中的一个或多个。3.3检验报告依据《医疗器械注册与备案管理办法》第三十一条：“检验用产品应当能够代表申请注册或者进行备案产品的安全性和有效性。”高频手术设备检验产品典型性型号的选取，应依据注册单元内所有型号的差异和检验项目来决定。高频手术设备的检验项目主要包括输出特性、电气安全、电磁兼容、高频附件性能等方面，进行检验时至少应选取注册单元中结构最复杂、功能最全面、输出模式最多且额定输出功率最大的型号（或几个型号的组合）进行，同时考虑结构、功能、模式的删减对于电磁兼容性能的影响，来确定是否需增加其他型号一并作为典型型号进行电磁兼容全项目或差异性检验。对于缺少必要的理论和/或试验数据作为依据的情况，电磁兼容检验应当涵盖注册单元中的全部型号。4.研究资料根据申报产品的具体特点，提供适用的研究资料。4.1化学和物理性能研究4.1.1物理性能研究应提供产品每种输出模式的输出波形图及输出曲线图。输出波形图应为该模式在其额定工作负载下所显示的图形，并能够识别该模式的频率、幅值、占空比和峰值系数等数据。上述图形均应当在设备的典型输出水平（典型输出功率及典型调制频率（如适用））下，通过示波器或其他仪器在输出端口直接测得。应提供典型输出水平的设定依据。输出曲线图应包含能够反映该模式下整个预期负载范围内输出功率（全功率及半功率）、输出电压随负载变化的图形，以及整个功率设定范围内输出功率随设定值变化的图形，同时提供图中各主要标记点所对应的数据。上述图形均应当在利用功率计或其他仪器通过实际测试所获得试验数据的基础上绘制，而非仅依据理论计算。对于非周期性输出模式，还应提供其输出波形随时间而变化的示意图。自动双极启动及停止功能，应明确启动及停止能量输出的临界阻抗值范围的设定依据，并提交支持性资料。4.1.2量效关系和能量安全应对所有工作模式进行量效关系研究，验证不同能量输出在预期使用的组织上的作用效果。量效关系和能量安全研究可采用离体组织试验、动物试验等方式进行。对于每一种输出模式，应在离体组织上进行热损伤试验，以体现其临床作用效果。试验时应选择组织特征与人体相近的动物的新鲜软组织来进行，以模拟与实际临床手术时相似的效果。如离体组织试验不能模拟实际临床使用情况，应进行动物试验。热损伤试验应针对各输出模式的临床应用情况，选取相应种类的新鲜软组织（如：肌肉、肝脏、肾脏等），分别在该模式的最大和最典型输出设定水平下进行试验。试验应当记录每种情况下对软组织所造成热损伤的程度，包括损伤区域的尺寸（长度、宽度和深度），分析并建立组织损伤程度与输出能量及作用时间的量效关系。应提供相应的实验数据列表及照片记录。应提供热损伤尺寸的测量过程描述及测量点的确定依据。必要时，建议提供试验组织的切片及病理分析记录。应提供不同工作模式在临床使用中可能配合使用的手术附件类型及实现的功能说明，在进行试验时应选择与该输出模式所匹配的一种或几种最典型手术附件，并记录每种附件的规格型号及特征参数、说明所选择配用附件的理由。手术附件的选择应与该输出模式所针对的临床应用情况相对应。考虑到正常临床使用中每种输出模式可配合的手术附件相对较为固定，因此热损伤试验无需针对全部可配合手术附件进行。如同一工作模式的不同档位具有不同的临床应用，热损伤试验应就不同临床应用的典型档位和最大档位分别进行。如输出功率随配合使用附件自动调节，应分别就可能的配用方式选择典型附件进行热损伤试验，验证的最大输出功率应与标称值一致。如产品具有同时启动功能，应提交该模式的热损伤研究资料，考虑两个电极不同的输出组合情况。如产品具有非周期性输出功能，应考虑切割凝血各阶段参数的不同组合方式及可能应用的组织类型，选取典型组织，验证最大损伤及常规输出情形。如同一模式既可单独使用，又可配合氩气使用，应在不同使用情形下分别进行热损伤研究。4.2电气系统安全性研究高频手术设备及高频附件都应当满足GB 9706.1及GB 9706.202标准的要求。用于高频能量通路的附属设备（如氩气控制装置）也应当考虑GB 9706.202标准的要求。如高频手术设备预期配合不同设计结构的手术附件（如硬性和软性）使用，应分别选择典型型号配合检测，应提供配合使用手术附件说明及典型型号的选择依据。根据GB 9706.202标准208条，高频手术设备通常不适用于YY 9706.108。不排除某些特殊的高频手术设备因其自身需要而设计具有报警的功能，这种设备应当满足YY 9706.108标准的要求。申请人应当依据设备自身的特点来考虑该标准的适用性。高频手术设备的电磁兼容性能应满足YY 9706.102及GB 9706.202标准第202章的要求。对于运行模式的选择，虽然高频手术设备的输出模式多种多样，但并不是所有输出模式都需要进行试验。射频发射试验依据专用安全标准的要求，仅在待机模式下进行，且应符合1组的限值要求；抗扰度试验应在待机模式和输出模式下进行，输出模式应依据设备实际情况，从全部输出模式中选取适当的模式进行并提供输出模式的选择依据，至少应涵盖单极和双极的切、凝模式，分别选取可能受到影响的最不利模式进行，设备的测试至少应包含输出功率的准确性，设备的基本性能应符合GB 9706.202标准第201.4.3条款要求。若申报产品组成为整体高频手术系统，则系统内全部组成部分均应在试验中涉及。4.3软件研究除某些特殊情况外（如部分氩气控制器不含软件），高频手术设备通常都含有嵌入式的软件组件。对于设备的软件，应按照《医疗器械软件注册审查指导原则》(2022年修订版)的要求，提供产品软件研究资料。高频手术设备作为对人体直接进行热损伤的治疗类设备，其软件一般用于控制设备的高频能量输出。若产品用于常规切割和凝血，其安全性级别应判定为中等；若用于脏器，或具有其他可能直接或间接产生严重伤害或导致死亡的功能，其安全性级别应判定为严重。高频手术设备的软件作为嵌入式的软件组件，其功能和风险均包含在设备整体中，因此对于需求规格、风险管理及验证确认等部分，可单独提供针对软件组件的相关技术资料，也可提供整机的相关技术资料。高频手术设备的软件一般用于控制高频能量输出，属于控制类软件，通常不涉及与临床应用相关的算法，无需提供算法相关内容。如软件用于组织参数动态调整，如监测、实时反馈及输出参数动态调整等，应依据《医疗器械软件注册审查指导原则》(2022年修订版)的要求提交软件算法研究资料。如软件更新涉及输出模式或输出参数的变化，且影响设备实际使用的安全有效性，应依据《医疗器械软件注册审查指导原则》(2022年修订版)申请注册变更。如适用，应按照《医疗器械网络安全注册审查指导原则》(2022年修订版)的要求提交网络安全研究资料。4.4动物试验研究如申报产品具有非常规的切割凝血模式或非常规应用（如用于肝脏、肾脏等），由于肝脏和肾脏属于供血丰富的组织，离体组织试验无法模拟对其切割、凝血效果，如申请人声称高频手术设备可用于肝脏和肾脏的切割、凝血，除4.1.2规定的量效关系研究资料外，还应进行动物试验，应分别验证用于切割、凝血功能的工作模式的典型输出及最大输出功率，术中观察手术的即时止血效果，并在术后48小时观察是否有渗血等情况。可参考《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》进行动物试验的设计和实施。5.稳定性研究5.1使用稳定性应分别明确申报产品的高频发生器、脚踏开关、附属设备等的使用期限或使用次数，进行使用稳定性研究。可参考《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》中推荐的方法，如采用加速老化和/或实时老化的方式进行，同时考虑能量输出对产品使用期限的影响，老化后对产品的性能、功能及电气安全进行检验，以证明产品的性能功能满足使用要求。应给出老化后测试的性能指标的确定依据，对于未测试的性能指标，应给出合理解释。5.2运输稳定性应提供运输稳定性和包装研究资料，证明生产企业规定的运输条件不会对产品的特性和性能造成不利影响。运输稳定性研究通常提供模拟运输试验进行，通过模拟规定的运输贮存条件，验证包装对性能及安全的保护能力。运输试验开始前及结束后，应对产品性能及安全进行验证，应提供验证项目的选择依据。模拟运输试验可参考GB/T 14710或GB/T 4857系列标准的要求进行，也可参考相应的国际标准，如ASTM D4169等。运输贮存条件应与说明书中规定的条件一致。6.其他资料6.1 免于临床评价医疗器械对比根据《关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告》（以下简称《目录》），用于传统电外科手术中对人体组织进行常规切割和凝血的高频手术设备、氩气控制器属于免于进行临床评价产品。《目录》中高频手术设备功能限于常规切割和凝血，氩气控制器功能可以为氩气切割和凝血。应按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求开展申报产品与《目录》所述产品的等同性论证。提交申报产品与《目录》所述内容的对比资料及申报产品与《目录》中已获准境内注册医疗器械的对比说明。存在差异的，应提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。该资料应能证明申报产品与《目录》所述产品的基本等同性，若无法证明，应开展临床评价。与《目录》内已获准境内注册医疗器械的对比应涵盖《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》附件中所有对比项目，产品结构组成中各主要部件应分别对比。高频手术设备应重点对比适用范围、各工作模式的输出曲线图及关键性能指标（如工作频率、调制频率、输出功率、输出波形、输出电压、峰值系数等）、主要功能及相关指标等。6.2特殊功能研究资料如产品含自动双极启动及停止功能，应提交该功能的验证资料，验证启动和停止能量输出的临界阻抗值范围、启动时间。如该功能预期用于不同的组织类型，可选择代表性组织进行验证，并提供所验证组织的选择依据。如产品含同时启动功能，应提供该功能的验证资料，验证各电极的输出功率随负载的变化趋势是否与设计的调节方式一致。（四）临床评价资料如高频手术设备与《目录》中所述产品有差异，应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》中其他评价路径进行临床评价。可能但不限于以下几种类型的申报产品：①工作频率超出目录中所述频率范围200kHz-5MHz；②临床应用对象不属于常规组织，如肝脏、肾脏等；③特殊临床应用或工作模式，如等离子手术设备、大血管闭合设备等。基于模式独立原则，对于上述不属于《目录》中的产品或工作模式，申请人应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》及《医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则》的要求，通过对同品种医疗器械临床数据（含临床文献数据、临床经验数据和临床试验数据）评估和分析的方法进行临床评价，以确认申报产品对安全和性能基本原则的符合性，产品的安全性、临床性能和有效性已被证明，与患者受益相比，器械相关的风险可接受。申请人应依据适用范围、技术特征和生物学特征等选取境内已上市同品种产品，比对项目应包含但不限于适用范围、各工作模式的输出曲线图及关键性能指标（如工作频率、调制频率、输出功率、输出波形、输出电压、峰值系数等）、主要功能及相关指标、软件核心算法等。存在差异的，应依据《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》的要求，提供差异性不会对安全有效性产生不利影响的支持性资料。如对于输出参数存在差异，应比较申报产品和同品种产品的输出功率曲线，若输出功率曲线一致，可认为临床效果一致，如不一致，应提交申报产品自身的数据，如离体组织试验、动物试验等。（五）产品说明书和标签样稿高频手术设备的产品说明书及标签样稿应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》以及相关国家标准、行业标准的规定。除上述内容外，产品说明书及标签样稿至少还应包括以下内容。1.产品说明书（1）设备的注意事项及警告信息。包括但不限于GB 9706.202标准中201.7.9.2.2、201.7.9.2.14、201.7.9.2.15、201.7.9.3相关内容。（2）设备各输出模式的相关参数。应给出设备所有输出模式的基本描述和输出参数，分别描述各输出模式所适合的临床应用，以及各输出模式相应的注意事项。同时应给出设备各模式的功率输出数据和电压输出数据，应与研究资料及产品技术要求中的相关数据一致。（3）设备的功能说明。应给出设备特殊功能的说明，如开关检测器的非连续或阻抗检测启动方式等。（4）设备电磁兼容的相关信息。应给出设备电磁兼容信息的相关说明及工作环境。其中辐射发射性能建议描述“设备为了完成预期功能一定会发射电磁能，附近的电子设备可能受影响。依据GB 9706.202第202.6.1项，当设备电源接通而高频输出不激励，并且接上所有电极电缆时，符合第1组的限值要求”。但根据GB4824标准，电磁发射分组应为2组。此外，还应给出设备可配用线缆（包括电源线、高频线缆、信号线等）的相关信息和参数，至少应说明其长度以及是否屏蔽。（5）使用期限。2.产品标签样稿（1）设备的基本安全特征。至少应列明设备的安全分类、输入电源、运行模式和持续周期（如适用）。（2）设备的高频输出参数。至少应列明单极和双极模式中具有最大输出频率和/或最大输出功率的模式的参数（工作频率、额定输出功率及额定负载）。如空间允许，建议列出全部模式。对于频率有差异的单极或双极模式，建议分别列明。（六）质量管理体系文件1.应依据121号关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告要求提供质量管理体系核查文件。2.若产品有多个研制、生产场地，应概述每个研制、生产场地的实际情况。三、参考文献[1]国家药品监督管理局.有源手术器械通用名称命名指导原则:国家药监局通告2022年第26号[Z].[2]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类目录:国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号[Z].[3]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[4]GB/T 42062-2022,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].[5]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则:国家药监局通告2022年第8号[Z].[6]国家药品监督管理局医疗器械审评中心.医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）:国家药监局器审中心通告2022年第9号[Z].[7]国家药品监督管理局医疗器械审评中心.医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）:国家药监局器审中心通告2022年第7号[Z].[8]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分:试验设计、实施质量保证:国家药监局通告2021年第75号[Z].[9]国家药品监督管理局.关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告:国家药监局通告2023年第33号[Z].[10]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].[11]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].[12]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报临床评价报告技术指导原则:国家药监局通告2021年第73号[Z].[13]原国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[14]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:国家药监局公告2021年第121号[Z].[15]GB 9706.1-2020,医用电气设备 第1部分：基本安全和基本性能的通用要求[S].[16]GB 9706.202-2021,医用电气设备 第2-2部分：高频手术设备及高频附件的基本安全和基本性能专用要求[S].[17]GB/T 4857,包装 运输包装件系列标准[S].[18]GB/T 14710—2009，医用电器环境要求及试验方法[S].[19]GB/T 16886，医疗器械生物学评价系列标准[S].[20]GB/T 42062-2022,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].[21]YY 9706.102-2021,医用电气设备 第1-2部分：基本安全和基本性能的通用要求 并列标准：电磁兼容 要求和试验[S].[22]YY 9706.108-2021,医用电气设备 第1-8部分：基本安全和基本性能的通用要求 并列标准：通用要求，医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南[S].[23]YY/T 1437-2023,医疗器械 GB/T 42062医用指南[S].[24]YY/T 1268-2023,环氧乙烷灭菌的产品追加和过程等效[S].[25]ASTM D4169,Standard Practice for Performance Testing of Shipping Containers and Systems[S].[26]YY/T 1057-2016,医用脚踏开关通用技术条件[S].[27]GB 4824-2019,工业、科学和医疗设备 射频骚扰特性限值和测量方法[S].[28]国家药品监督管理局.有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则:国家药监局通告2019年第23号[Z].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步优化医疗器械标准体系，国家药品监督管理局决定废止YY/T 0684-2008《神经外科植入物 植入式神经刺激器的标识和包装》等5项医疗器械行业标准，现予以公布（见附件）。特此公告。附件：医疗器械行业标准废止信息表国家药监局2024年3月26日医疗器械行业标准废止信息表序号标准编号标准名称废止日期1YY/T 0684—2008神经外科植入物 植入式神经刺激器的标识和包装自公告发布之日起废止2YY/T 0809.8—2010外科植入物 部分和全髋关节假体 第8部分：有扭矩作用的带柄股骨部件疲劳性能自公告发布之日起废止3YY/T 0157—2013压力蒸汽灭菌设备用弹簧式放气阀自公告发布之日起废止4YY/T 0158—2013压力蒸汽灭菌设备用密封垫圈自公告发布之日起废止5YY/T 0519—2013压力蒸汽灭菌设备用疏水阀自公告发布之日起废止相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《国家药监局关于调整〈医疗器械分类目录〉部分内容的公告》（2022年第30号，以下简称30号公告），明确《医疗器械分类目录》“09物理治疗器械”子目录、一级产品类别“07高频治疗设备”中二级产品类别“02射频治疗（非消融）设备”中射频治疗仪、射频皮肤治疗仪作为第三类医疗器械管理。30号公告的实施涉及美容用途射频类产品的管理属性和管理类别划分。为更好地指导和规范射频治疗仪、射频皮肤治疗仪类产品的分类界定工作，在国家药监局的指导下，器械标管中心对该类产品的管理属性和类别划分做出如下解读：一、不是所有射频类产品都属于医疗器械。对于产品是否作为医疗器械管理，应当依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）第一百零三条中医疗器械定义进行综合判定，并根据《医疗器械分类规则》《医疗器械分类目录》等判定产品的管理类别。二、根据30号公告，按照医疗器械管理的射频治疗仪、射频皮肤治疗仪类产品，其工作原理一般是“通过治疗电极将射频能量作用于人体皮肤及皮下组织，使人体组织、细胞发生病理/生理学改变”；预期“用于治疗皮肤松弛，减轻皮肤皱纹，收缩毛孔，紧致、提升皮肤组织，或者治疗痤疮、瘢痕，或者减少脂肪（脂肪软化或分解）等”。符合30号公告规定的产品应当作为第三类医疗器械管理。例如，预期用于“淡化皱纹（如抬头纹、鱼尾纹等）、减轻细纹、眼周除皱、改善松弛下垂、提升苹果肌、脸部轮廓提拉、紧致轮廓、紧致肌肤、提拉塑型、收缩毛孔”等的射频美容产品，应当作为第三类医疗器械管理。对于作为医疗器械管理的射频治疗仪、射频皮肤治疗仪类产品，如产品还具备其他功能（如微电流刺激、超声治疗、强脉冲光治疗、冷敷等）时，根据《医疗器械分类规则》第六条（一）“如果同一医疗器械适用两个或者两个以上的分类，应当采取其中风险程度最高的分类”，该产品应当作为第三类医疗器械管理。例如，具备射频皮肤治疗和强脉冲光脱毛两种工作机理的产品，射频皮肤治疗的功能为第三类医疗器械功能，强脉冲光脱毛的功能为第二类医疗器械功能，则该产品整体应作为第三类医疗器械管理。三、不符合医疗器械定义的射频类产品，则不作为医疗器械管理。例如，预期用途不涉及30号公告规定的情形，而是仅用于“精华的皮肤无创促渗（不用于药品和医疗器械促渗）、促进精华吸收、皮肤表面清洁、温热按摩、物理按摩、肌肤放松、去除角质”或类似用途的射频类产品，则不符合医疗器械定义，不作为医疗器械管理。器械标管中心2024年3月27日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、编制背景医疗器械需要人机交互方能实现预期用途，这是医疗器械的显著特征之一。相关数据表明医疗器械使用问题较为突出，使用风险不容忽视，主要原因在于医疗器械可用性存在问题。美国、欧盟等医疗器械监管机构近年来发布多项可用性指南和标准，逐渐加强医疗器械可用性监管要求。我国于2023年5月1日正式实施GB 9706.1-2020系列标准，该系列标准亦明确可用性相关要求。为推进GB 9706.1-2020系列标准的顺利实施，系统性完善我国医疗器械可用性监管要求，进一步提升我国在相应监管领域的国际影响力，特制订《医疗器械可用性工程注册审查指导原则》（以下简称指导原则）。二、适用范围指导原则适用于第二类、第三类医疗器械可用性工程的注册申报，不适用于体外诊断试剂。注册申请人可参照指导原则要求开展全部医疗器械的可用性工程工作。三、主要概念医疗器械可用性工程是指综合运用关于人类解剖、生理、心理、行为、文化等方面能力与限制的知识来设计开发医疗器械，以增强医疗器械可用性。可用性是指预期用户在预期使用场景下正常使用医疗器械时，保证医疗器械安全有效易于使用的用户界面特性。可用性的核心要素包括用户、使用场景和用户界面，聚焦于医疗器械正常使用的安全有效性。用户是指注册申请人所规定的与医疗器械交互的全部人员，可基于用户特征分为多个用户组。指导原则重点关注医务、患者、家庭护理等操作医疗器械实现其预期用途的用户/用户组，包括医疗器械消毒、灭菌操作人员。使用场景是指注册申请人所规定的医疗器械实际使用的场景因素，包括使用环境和操作任务。使用环境是指用户操作医疗器械的实际环境，包括使用场所、环境条件。操作任务是指用户操作医疗器械以实现特定目标的行动或行动序列，可分为关键任务、紧急任务、常用任务。指导原则重点关注医疗活动相关操作任务，以关键任务为基础，特别是兼为紧急任务、常用任务的关键任务。用户界面是指用户与医疗器械人机交互的全部对象及方式，包括但不限于医疗器械的形状、尺寸、重量、显示、反馈、连接、组装、操作、控制、说明书、标签、包装、用户培训材料等。正常使用是指用户按照说明书要求及常识惯例操作医疗器械，反之即为非正常使用。正常使用从使用结果角度可分为正确使用和错误使用，正确使用是指没有错误使用的正常使用，错误使用是指用户行动或行动缺失导致异于注册申请人或用户所预期的医疗器械响应。医疗器械实际使用情况较为复杂，可细分为正确使用、使用困难、使用险肇、错误使用，分别指满足期望的使用、低于期望但符合要求的使用、几乎出现不可接受风险的使用，不满足期望或未完成的使用。其中，使用困难可根据具体情况加以改进，使用险肇需要采取预防措施，错误使用需要采取纠正措施。四、核心思路指导原则聚焦于医疗器械的用户界面设计问题，从医疗器械设计开发角度考虑可用性工程要求。基于医疗器械使用风险级别区分监管要求：高使用风险医疗器械原则上需开展完整可用性工程生命周期质控工作，提交可用性工程研究报告；中、低使用风险医疗器械可基于风险管理过程开展可用性工程生命周期质控工作，提交使用错误评估报告。考虑到行业实际情况，高使用风险医疗器械当前按照目录管理，包括19类第三类医疗器械产品。其余第三类、全部第二类医疗器械均按中、低使用风险产品管理。医疗器械可用性工程是医疗器械设计开发的重要组成部分，注册申请人需在质量管理体系设计开发过程的框架下，参考指导原则相应内容或可用性相关标准，建立充分、适宜、有效的可用性工程过程。可用性工程研究报告包括基本信息、使用风险级别、核心要素、可用性工程过程、用户界面需求规范、使用风险管理、用户界面验证与确认、用户界面可追溯性分析、用户培训方案、结论等内容。使用错误评估报告用于细化风险管理报告关于可用性的内容，包括基本信息、使用风险级别、核心要素、同类医疗器械上市后使用问题分析、使用风险管理、结论等内容。五、用户界面验证与确认用户界面验证与确认是医疗器械设计验证与确认的重要组成部分，即用户界面验证属于设计验证，用户界面确认属于设计确认。从可用性工程角度出发，用户界面验证又称为形成性评价，用户界面确认又称为总结性评价。用户界面验证可采用或组合采用专家评审、认知走查、形成性可用性测试等方法。用户界面确认可采用或组合采用总结性可用性测试、等效医疗器械对比评价等方式，原则上全新产品采用总结性可用性测试方式，成熟产品可采用等效医疗器械对比评价方式。可用性测试是指基于预期用户在预期使用环境下完成操作任务的观测数据、访谈数据而开展的用户界面评价，即在模拟使用环境、真实使用环境开展的用户界面测试。注册申请人可采用模拟测试（基于模拟使用场景、基于自建可用性实验室）、现场测试（基于真实使用场景）开展总结性可用性测试，亦可委托第三方可用性实验室（含检测机构、高校、研究机构等）开展总结性可用性测试。等效医疗器械是指与申报医疗器械在预期用途、适用人群、结构组成、用户/用户组、用户特征、使用场所、环境条件、关键任务、人机交互方式、用户培训等方面判定要素基本等同且已在境内注册上市的同类医疗器械。注册申请人可参考同品种对比临床评价方式，结合申报医疗器械与等效医疗器械差异情况、使用风险新增情况开展等效医疗器械对比评价。六、与临床试验关系用户界面确认测试某些关键任务测试项目可能会导致受试者受到严重伤害或死亡，不能在临床试验中予以执行。同时，用户界面确认测试对于测试参与人员数量有明确要求，临床试验参与人员数量不一定能够满足相应要求。因此，临床试验通常情况下不能替代用户界面确认测试，但可作为后者的支持和补充。在特殊情况下，临床试验若能满足总结性可用性测试要求则可作为用户界面确认测试。七、进口医疗器械进口医疗器械在用户和使用场景方面均存在中外差异，同时中外可用性工程注册申报要求亦存在差异。因此，进口医疗器械原则上需基于使用风险级别在中国开展相应用户界面确认工作，除非提供数据详实的支持材料证实中外差异对于用户界面确认无显著影响。对于高使用风险医疗器械，注册申请人需结合用户、使用场景和注册申报要求开展中外可用性工程差异分析，根据差异分析结果提交相应可用性注册申报资料，必要时开展用户界面再确认工作。对于中、低使用风险医疗器械，注册申请人提交使用错误评估报告、境外上市可用性工程研究资料即可。八、现成用户界面现成用户界面是指注册申请人未进行（含无法证明）完整可用性工程生命周期控制的用户界面。现成用户界面的安全有效性可参照等效医疗器械对比评价方式进行确认，重点分析现成用户界面的上市后使用问题。若无法确认，则需按自研用户界面要求重新确认。医疗器械可使用多个现成用户界面，需在确认每个现成用户界面安全有效性的基础上，从医疗器械产品整体角度确认全部用户界面的安全有效性。九、组合使用若有源主机与专用有源附件、有源设备与专用无源耗材、有源设备与专用试剂盒、医疗器械与药品组合使用方能实现预期目的，则注册申请人需从医疗器械系统层面整体进行用户界面确认，在各自注册单元中提交医疗器械系统的可用性工程研究资料，或根据使用风险级别提交相应可用性工程研究资料。十、应用说明自2024年10月8日起，拟提交申请的医疗器械产品根据具体情况提交相应可用性注册申报资料，在审的医疗器械产品无需提交可用性注册申报资料。对于拟申请注册的医疗器械产品，高使用风险医疗器械提交可用性工程研究报告，中、低使用风险医疗器械若相应产品指导原则有可用性或可用性相关要求（如模拟使用等），则按其要求提交相应注册申报资料，其他情况均提交使用错误评估报告。对于拟申请变更注册的医疗器械产品，无需补充变更前产品的可用性工程研究资料，若涉及用户、使用场景、用户界面的实质性更改则按前款要求提交可用性注册申报资料。对于拟申请延续注册的医疗器械产品，原则上无需提交可用性注册申报资料。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2024年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划、国家“十四五”重点研发计划“诊疗装备与生物医用材料”重点专项“新型生物医用材料及产品安全性和有效性评价研究”的有关要求，我中心组织编制了《骨科植入物抗菌性能评价注册审查指导原则》、《I型胶原软骨修复产品注册审查指导原则》、《口腔修复膜注册审查指导原则》3项医疗器械注册审查指导原则，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1~3），即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件4），以电子邮件的形式于2024年4月19日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及联系方式如下：1.骨科植入物抗菌性能评价注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：李晓云、翟豹联系电话：010-86452822、010-86452828电子邮箱：lixy@cmde.org.cn、zhaibao@cmde.org.cn2.I型胶原软骨修复产品注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：金乐、郭晓磊联系电话：010-86452802、010-86452815电子邮箱：jinle@cmde.org.cn、guoxl@cmde.org.cn3.口腔修复膜注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：郭晓恒、潘硕联系电话：010-86452827、010-86452804电子邮箱：guoxh@cmde.org.cn、panshuo@cmde.org.cn附件：1.骨科植入物抗菌性能评价注册审查指导原则（征求意见稿）　　　2.I型胶原软骨修复产品注册审查指导原则（征求意见稿）　　　3.口腔修复膜注册审查指导原则（征求意见稿）　　　4.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年3月25日骨科植入物抗菌性能评价注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对含抗菌成分的骨科植入物注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。本指导原则是对骨科植入物抗菌性能研究的注册申报资料的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和现行有效的国家标准或行业标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断更新与完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于表面含有银、碘或抗生素涂层的骨科植入物以及基体中含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等）抗菌性能评价的相关要求；对于含有其他抗菌成分的骨科植入物可以参考本指导原则中相应的技术内容。本指导原则不包含对纳米抗菌涂层（例如纳米银等）的骨科植入物的相关要求。对于相关产品除抗菌性能之外的性能评价，可以参照产品相应的指导原则。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品结构及组成、临床预期用途、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》、《无源植入器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求，可增加表述产品抗菌成分和基体材料组成等特征词，例如“含银涂层金属锁定接骨板”、“含银涂层金属骨针”等。2.分类编码根据《医疗器械分类目录》，分类编码参照相应骨科植入物，管理类别为III类。例如：含抗菌涂层金属骨针的分类编码为13-01-06、含抗菌涂层股骨柄的分类编码为13-04-01。3.产品属性界定本指导原则适用于骨科无源植入性医疗器械产品以及属性界定为以医疗器械为主的药械组合产品，注册申请人需提供国家药品监督管理局主管部门出具的产品属性界定意见，或者已上市同类产品管理类别和属性的相关信息。（二）综述资料1.产品描述产品的结构及组成包括但不限于所含组件、基体选用材料及符合标准（如适用）、材料牌号信息、抗菌物质成分及符合标准（如适用）、交付状态、灭菌方式、产品有效期信息。对于抗菌物质，应详细描述其设计依据、作用机理和主要作用方式。若器械中包含生物材料或衍生物，应描述物质来源和原材料、预期使用目的、主要作用方式。若器械中包含活性药物成分（API）或药物，需描述药物名称、预期使用目的、主要作用方式和来源等，具体可参考药械组合产品指导原则。2.型号规格对于存在多种型号规格的产品，需明确各型号规格的区别，采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号规格的结构组成、产品特征、性能指标、功能等方面加以描述。根据产品特征，明确产品的几何尺寸。3.包装说明需以图片和文字相结合的方式明示申报产品的包装信息，包括包装材料的信息，并以列表形式说明所有包装内容物。对于含抗菌物质的产品，需结合影响抗菌物质稳定性的因素，确认抗菌物质是否对包装有特殊要求，说明与灭菌方法相适应的无菌屏障系统信息，以及无菌屏障系统形式是否对抗菌物质产生不利影响。4.与同类和/或前代产品的参考和比较需提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，需说明选择其作为研发参考的原因。需综述同类产品国内外研究、临床使用现状及发展趋势。同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在材料、结构设计、适用范围及产品性能指标等方面的异同。明确产品有无使用了新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。5.适用范围和禁忌证产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。5.1适用范围适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词。如具有抗菌涂层的金属骨针产品配合外固定支架和药物治疗感染引起的骨不连。5.2预期使用环境明确预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。5.3适用人群说明该器械目标患者人群信息，以及使用过程中需要考虑的因素、不适宜应用的某些疾病、情况或特定人群（如适用）。对于适用人群的选择，须充分考虑目标患者人群的临床受益，并充分考虑所添加的抗菌物质可能对适用人群带来的风险和危害。5.4禁忌证如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，需明确说明。6.申报产品上市历史如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。7.其他对于含抗生素产品，申请人需明确药物的来源，若药物为外购，需提供双方供货协议或同类证明性文件，并明确注册申请人对药物的质量要求；提供药物的药学、药理毒理研究资料综述；申请人需结合全国及部分地区的细菌耐药监测报告、中国人群中关节感染分离菌、抗生素的抗菌谱、抗菌活性、抗生素对主要目标细菌的耐药率等。请说明药物对细菌的敏感率在临床治疗时的可接受标准，提交支持文件，并提供含抗生素骨科植入物治疗感染有效性的证据。（三）非临床研究资料1.产品风险管理资料注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）、有关植入过程的危险（源）、由功能失效、疲劳所引起的危险、由抗菌物质引起的风险等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。风险管理报告需包括生产和生产后信息（具体内容参考GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e，f部分）。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。3.产品技术要求产品技术要求的制定需符合《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，同时结合产品具体适用的国家标准或行业标准以及产品特点，制定产品性能指标和检验方法，以保证产品安全、有效、质量可控。3.1产品型号/规格及其划分说明提供产品规格型号、结构组成示意图，列明制造材料、灭菌方法、有效期等内容。3.2性能指标产品技术要求中指标及检验方法需针对终产品制定，并进行验证。3.2.1对于抗菌涂层，应考虑制定以下性能指标：表面质量（包括外观、表面缺陷、表面粗糙度、颜色与色泽）、涂层厚度、涂层形貌（如适用）、涂层与基体结合强度（如拉伸强度和剪切强度）、涂层硬度（如适用）、抗菌物质含量及释放特性、抑菌性/抗菌性指标等。3.2.2对于含抗生素骨水泥产品，性能指标需根据产品特性制定，包括但不限于：外观、稳定性、内容物精度、挤入度（如适用）、凝固特性（面团时间、凝固时间、最高温度）、平均抗压强度、抗弯模量、抗弯强度、环氧乙烷残留量等理化指标；对于所含抗菌药物，需制定药物定性、定量指标、抗生素释放量、抗生素维持有效释放量的最长时间、抗菌/抑菌性能指标；无菌等。3.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，优先采用公认的或已颁布的国家标准或行业标准规定的检验方法，包括推荐性标准，需注明相应标准的编号和年代号。自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。3.4附录需明确产品各原材料符合的质控标准，如金属材料的化学成分、显微组织、内部质量、力学性能等符合的相关标准、表面元素分析、重金属含量、X射线可见性、药物的名称（通用名及商品名称）、化学结构式、分子式、组成成分、含量、来源或符合的中国药典要求。3.5其他如有不适用的项目，需予以说明。对于使用新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能的产品，需在产品技术要求中明确产品所具有的其他功能性、安全性指标。4.产品检验注册申请人需提供符合医疗器械注册申报法规文件要求的检验报告。若申报的产品包括多个型号，选取检验的典型性型号需能代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性。5.研究资料注册申请人需说明产品技术要求中性能指标及检验方法的确定依据，需提供采用的原因及理论基础。依据产品性能研究结果，结合临床需求制定性能指标接受标准。必要时，对于自建方法，需提供相应的依据及方法学验证资料。提供涉及到的研究性资料、文献资料和/或标准文本。注册申请人需根据相关产品指导原则，提供产品材料、部件表面处理、产品设计相关静/动态性能等方面的性能研究资料，并提供其可接受的依据，必要时，与已上市同类产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。针对骨科植入物抗菌涂层方面的研究资料，包括但不限于如下内容：5.1化学/材料表征研究5.1.1含银抗菌涂层对于含银抗菌涂层的骨科植入物，提供银涂层制备工艺、涂层的成分、厚度、表面形貌分析、抗菌物质含量等研究资料。5.1.1.1含银抗菌涂层的成分表征申请人需明确含银抗菌涂层的化学成分、含量、分布、物相组成，如适用，还应包括基体与抗菌涂层之间的过渡层、复合涂层各层的化学成分、含量和物相组成的表征，明确抗菌物质相关信息，如银单质、银合金、银离子化合物（如AgNO3等），提供抗菌涂层成分表征研究资料。例如，对沿含银涂层和过渡层厚度方向上的含银抗菌物质的成分及含量变化趋势（沿厚度方向）进行研究。5.1.1.2涂层厚度和结构申请人需明确涂层厚度、公差范围、结构（如涂层梯度设计、层数）等，采用合适的测试方法，提供涂层厚度、结构等的筛选依据和研究资料。5.1.1.3表面形貌分析涂层的表面形貌可能影响单位面积涂层所含抗菌物质的含量及抗菌物质的释放行为，申请人需结合抗菌涂层的制备工艺以及基体材料的表面处理工艺，提供涂层表面粗糙度、微观形貌等研究资料。5.1.2多孔载碘抗菌涂层5.1.2.1涂层的成分表征申请人需明确多孔载碘抗菌涂层的制备工艺，明确所含抗菌物质的化学成分及含量、物相组成，例如，含碘涂层植入物的抗菌物质相关信息，如碘单质I2、碘化合物（有机物、无机物等），提供抗菌物质成分表征研究资料。5.1.2.2涂层厚度和结构申请人需明确涂层厚度、公差范围、多孔结构（如孔径、孔分布情况）等，采用合适的测试方法，提供涂层厚度、结构的研究资料。5.1.2.3表面形貌分析多孔载碘抗菌涂层的微观表面形貌可能影响单位面积涂层所含抗菌物质的含量及抗菌物质的释放行为，申请人需结合抗菌涂层的制备工艺以及基体材料的表面处理工艺，提供涂层表面粗糙度、微观形貌（例如，微孔涂层需表征微孔的截面形状、孔径范围、深度、单位面积数量等）等研究资料。5.1.3含抗生素涂层对于含抗生素涂层，提供抗生素涂层与基体的装载工艺、药物定性定量研究、抗菌涂层和装载层的理化性能表征、药物涂层在植入物表面的分布等研究资料。5.1.3.1提供药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式、分子量、分子式、商品名称、组成成份、含量、作用、药物分散等资料；药物定性、定量研究可参见《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》。5.1.3.2对于药物同载体聚合物混合形成的涂层，申请人应对载体聚合物的材料选择进行论证，如聚合物的平均分子量（特性粘数）、分子量分布、旋光度（如适用）、聚合物同基体材料弹性模量关系、可降解聚合物涂层的降解特征、聚合物与组织的生物相容性等。对于载体聚合物材料，建议提供以下信息：5.1.3.2.1物理化学基本信息，如平均分子量（特性粘数）、分子量分布、玻璃转化温度（Tg）、熔化温度（Tm，如适用）、密度等。5.1.3.2.2化学结构，共聚物应明确不同结构单元比例。5.1.3.2.3载体聚合物在涂层中作用机理。5.1.3.2.4聚合物鉴别，如红外光谱或任何其他表征及分析方法。5.1.3.2.5聚合物中催化剂、溶剂、单体等杂质的残留水平。5.1.3.2.6混合物应明确各成分的重量百分比。考虑载体聚合物材料以及药物涂层配方对终产品的性能具有重要意义，如材料发生老化、配方比例或载体聚合物对药物稳定性产生影响，则可能对终产品性能产生显著的影响，因此申请人应对载体聚合物材料稳定性、药物涂层配方及药物同载体聚合物相互作用进行评价。5.1.3.3提供该产品与已获准进入中国市场的含抗生素涂层产品在所含药物种类、药物与医疗器械结合方式、所含药物的剂量、释放速率等方面进行比较资料；5.1.3.4提供含抗生素涂层骨科植入物的生产工艺流程及关键控制点的研究资料，重点关注药物与医疗器械结合工艺的研究资料、药物与医疗器械结合后的产品加工工艺（如灭菌）对药物性能影响的研究资料、医疗器械与药物相互作用的研究性资料；5.1.3.5提供含抗生素涂层骨科植入物中药物含量选择依据、载药基质选择依据（如适用）、可降解基质的降解特性及降解产物安全性（如适用）的相关研究资料或文献资料；5.1.3.6提供药物涂层在植入物表面的分布研究资料，包括：5.1.3.6.1药物涂层完整性药物涂层完整性表征是对药物涂层外观的定性评估。需在各种放大倍率下直观地表征涂层属性和覆盖异常。表征需在代表整个涂层表面的区域上进行。5.1.3.6.2药物涂层厚度药物涂层厚度应采用定量表征，测量产品表面多个代表点的局部药物涂层厚度。需选择适当的测量位置和测试次数，测试段数量的选择可参考药物涂层完整性和药物涂层均匀性的结果。对特定特征或标志处（如孔槽、螺纹处等）也应当评估。厚度测量方法包括使用直接测量或轮廓测量的横截面成像法。5.1.3.6.3药物涂层均匀性药物涂层均匀性宜采用定量表征，将实际区域药物含量与预期片段药物含量进行比较。测试段的尺寸（如长度、面积或质量）和被测产品分段数量的选择应有合适的理由。5.1.4含抗生素骨水泥产品对于含抗生素丙烯酸树脂骨水泥，按照《人工关节置换术用丙烯酸树脂骨水泥注册技术审查指导原则》，提供理化性能、工作特性曲线、单体残留评价、动静态力学性能研究资料。对于含抗生素骨水泥产品，注册申请人还需准备相关申报资料，包含但不限于：（1）提供产品设计的立题依据，明确添加药物的目的、作用、工作机理及其必要性；（2）提供药物名称（通用名及英文名称）、化学结构式、分子量、分子式、商品名称、组成成份、含量、作用、药物分散的验证资料；注册申请人需提供药物的药学、药理毒理研究资料综述；（3）提供该产品与已获准进入中国市场的含抗生素骨水泥产品在所含药物种类、药物与医疗器械结合方式、所含药物的剂量、释放速率等方面进行比较资料；（4）提供含抗生素骨水泥产品的生产工艺流程及关键控制点的研究资料，重点关注药物与医疗器械结合工艺的研究资料、药物与医疗器械结合后的产品加工工艺（如灭菌）对药物性能影响的研究资料、医疗器械与药物相互作用的研究性资料；（5）提供含抗生素骨水泥产品中药物含量选择依据的相关研究资料或文献资料。5.2物理和机械性能研究建议申请人参照相应骨科植入物的指导原则和标准试验方法对系统或组件进行相关物理和机械性能研究。申请人需结合产品在各项物理和机械性能试验中的受力情况、产品的结构设计、规格尺寸等因素，分别选取最差情况开展试验，并提供最差情况的选择依据。若申报产品通过与同品种产品对比方式论证相关性能的可接受性，可优先选择材料、结构、工艺相同或相近的产品进行比较。针对表面含有抗菌涂层的骨科植入物的特点，申请人应关注涂层与基体的结合强度、涂层制备工艺对基体材料的影响，并进行相关验证。针对含有抗生素成分的骨科植入物（如抗生素骨水泥等），抗生素对基体材料的影响，并进行相关验证。5.2.1涂层与基体的结合强度申请人需提供涂层与基体的结合强度研究资料，如抗拉、剪切粘结强度、涂层与基体的附着力（如采用划痕法、洛氏压痕法测定），考虑含抗菌涂层的植入物预期使用部位的受力情况，研究在产品表面受到张应力（静态或疲劳载荷）时，抗菌涂层发生开裂、剥离、磨损等失效以及改变抗菌物质释放行为的风险，提供针对上述风险的相关研究资料，论证其可接受性。5.2.2涂层制备工艺对基体材料的影响申请人需提供抗菌涂层制备工艺流程图及关键工序的质量控制点，结合制备工艺方法研究涂层制备工艺对于基体材料可能产生的不利影响，如降低基体材料的疲劳性能、耐腐蚀性能等，提供研究资料论证涂层制备工艺对基体材料不利影响的可接受性。5.3抗菌物质释放特性研究需考虑抗菌物质的成分、含量、表面形貌、受力情况、与体液的接触面积等因素，研究单位面积抗菌涂层或抗菌物质释放区域在模拟体液中的抗菌物质（如银离子、碘单质、抗生素等）释放速率、释放浓度与维持有效抑菌浓度释放时间的关系，提供抗菌物质释放特性的研究资料，论证涂层抗菌物质释放性能的临床可接受性。如果过渡层存在降解及腐蚀风险，需研究过渡层物质的释放特性，提供研究资料分析论证其临床可接受性。对于含抗生素的产品，申请人需提交药物释放的研究资料或文献资料，药物体外释放研究可参见《以医疗器械作用为主的药械组合产品中药物定性、定量及体外释放研究注册审查指导原则》。同时，结合含抗生素骨科植入物释放药物的速率及局部抗生素浓度变化、最低抑菌浓度（MIC）、防耐药变异浓度值（MPC值）明确小剂量局部使用抗生素是否引起耐药性，并提供相关的分析验证报告。5.4体外抗菌/抑菌性能研究针对产品宣称的抗菌/抑菌效果，采用体外抗菌/抑菌试验进行验证，对于体外抗菌/抑菌研究需考虑产品拟使用部位及感染类型，结合产品抗菌/抑菌机理，选取合适的菌种及配套培养基、培养方式、接触方式，如菌落数/细菌数量计算、细菌形态观察、活死细菌染色、抑菌圈观察。体外抗菌/抑菌试验的设计可参考GB/T 20944《纺织品抗菌性能评价方法》、GB/T 21510《纳米无机材料抗菌性能检测方法》、SN/T 2399《抑菌金属材料评价方法》、SN/T 3122《无机抗菌材料抗菌性能试验方法》、YY/T 1477.1《接触性创面敷料性能评价用标准试验模型第1部分：评价抗菌活性的体外创面模型》、WS/T 650《抗菌和抑菌效果评价方法》等标准的适用部分，需明确试验设计的依据，提供菌种、染菌模式、接触方式、观察方式设定、对照组选择的依据及合理性分析。对于细菌的选择，一般应包含革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，可采用金黄色葡萄球菌（S. aureus）、表皮葡萄球菌（S. epidermidis）、大肠杆菌（E. coli）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和绿脓杆菌（P. aeruginosa）等进行研究，对植入体表面抗菌/抑菌性能进行表征，包括释放抗菌性能表征、表面杀菌性能表征、表面抗黏附性能表征，可采用扫描电子显微镜（SEM）、透射电子显微镜（TEM）对细菌形貌进行观察，采用活死染色等观察细菌膜通透性的变化。5.5生物学特性研究产品的生物相容性评价需涵盖终产品，按照GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》中的系统方法框图及《国家食品药品监督管理局关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知》（国食药监械[2007]345号）中的审查要点进行风险评价，充分考虑抗菌物质持续作用时间、腐蚀、药物代谢/半衰期等因素的影响，必要时，根据GB/T 16886系列标准进行生物学试验。生物学评价终点一般包括细胞毒性、刺激或皮内反应、致敏性、急性全身毒性、亚慢性全身毒性、遗传毒性、植入、血液相容性、材料介导的致热性等。对于含抗生素的植入物，需重点关注药物涂层相关长期风险并进行生物相容性评估，如需要进行生物学试验的，部分项目（如亚慢性毒性、植入、遗传毒性）可考虑在动物试验中结合局部给药的毒理学数据合并评估；也可进行适当的化学表征和毒理学风险评估以豁免某些生物相容性试验（例如亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、遗传毒性、致癌性）。对于产品所含药物可能影响生物学试验结果的，申请人可结合药物的作用方式、临床获益论证药物引入的生物学风险是否可接受。当产品含有某种已经获得批准用于其他用途的抗生素时，申请人可结合药品安全性资料评价产品的安全性，但需考虑新的组合方式是否会使已经确定的或已经了解的安全性、有效性发生改变。如产品使局部或系统的药物暴露大于已经批准的药品剂量范围，则可能还需要进行附加的安全性研究。5.6动物试验研究需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。如开展动物试验研究，需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》进行，并遵循3R原则。需关注动物模型建立的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。动物模型的选择需根据免疫系统、细菌耐受、体内环境稳定性等选取，试验设计方面注意样本量和评价方法的科学性。对实验动物种属、感染模型、感染菌种及其来源、感染菌量、感染途径、给药方案（包括单次剂量、给药方式、每日次数和持续时间）、组别设计及试验分组（试验组和对照组情况）、观察时间点、抗菌效果评价指标、数据收集及处理分析等具体试验情况应予以明确，模型应涵盖所申报产品的适用范围。建议在模拟临床使用的状态下进行试验，如：试验中所使用的微生物的种类和数量应当和临床上所预期接触人体部位具有的微生物的状态相似。试验观察指标可根据试验目的包括以下内容：体重及体温监测、影像学评价（X-ray、Micro-CT等）、血液学指标、尿液、细菌活力监测、大体观察、组织病理学分析、抗菌成分检测等。5.7安全性研究对于含新抗菌材料产品，需提供涂层体内安全性研究，如抗菌材料在体内的脱落、吸收、分布、代谢和排泄途径的研究资料，并确定其在组织中的蓄积和存在形式。5.8清洗和灭菌研究5.8.1清洗明确生产工艺中涉及的各种加工助剂（如切削液等）的质量控制标准。明确产品的清洗过程，提供经清洗过程后加工助剂残留控制的验证资料。对生产加工过程使用的所有加工助剂等添加剂均需说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准以及安全性评价报告。由于清洗过程可能存在的表面助剂残留、助剂与抗菌物质反应以及抗菌物质减少等，申请人需考虑清洗工艺对抗菌物质抗菌效果、释放行为等方面的影响，提供相应研究资料论证可接受性。5.8.2灭菌研究描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。5.8.2.1生产企业灭菌对于经辐照灭菌的产品，需明确辐照剂量及相关的验证报告，具体的剂量确定依据可参照GB 18280系列标准。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。由于灭菌工艺可能导致抗菌物质改性、失效等，申请人需考虑灭菌工艺对抗菌物质抗菌效果、释放行为等方面的影响，提供相应研究资料论证可接受性。5.9磁共振兼容性研究申报产品若预期在磁共振（MR）环境中使用，建议开展MR环境下的行为属性的相关验证，根据YY/T 0987系列标准对产品在MR环境下的磁致位移力、磁致扭矩、射频致热、伪影等项目进行评估，关注磁共振成像对药械组合产品上药物活性的影响(如致热)。需根据研究报告，列出MR试验设备、磁场强度、比吸收率（SAR）等试验参数及温升、位移力、扭矩及伪影评估结果，研究报告相关信息在说明书中予以明示。如申请人未对申报产品进行MR环境下行为属性的相关验证，需明确该产品尚未在MR环境下对该产品的温升、移位状况及伪影进行测试评估，需在说明书的警示中注明相关内容，提示其存在的风险，由临床医生与医疗机构综合判断临床使用风险的可控性。5.10稳定性研究申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品稳定性研究资料。货架有效期验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中需明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据。老化试验需对包装完整性和包装强度进行评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验、模拟运输等。若申请人提供其他医疗器械产品的货架有效期验证资料，则需提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装、不同灭菌方式的产品需分别提供验证资料。需提交运输稳定性验证资料，可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等，提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件不会对医疗器械的特性和性能造成不利影响。由于可能存在抗菌物质对包装材料的氧化、抗菌物质与包装材料发生化学反应等风险，从而影响货架有效期或者产品表面产生有害物质残留等，申请人需考虑抗菌物质对包装材料的影响、可能产生的有害物质、抗菌物质改性或失效等风险，提供相应的稳定性研究资料，提供货架有效期内抗菌物质有效性验证资料，论证其可接受性。申请人需关注抗菌物质在储存有效期内的化学变化、释放对于产品安全性和有效性的影响。对于药械组合产品，应进行长期的稳定性测试以定义产品货架有效期内的药物特性。对于药物相关的稳定性，建议参考药品相关指导原则进行稳定性研究，如对放置条件的选择等。（四）临床评价资料注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。1.同品种医疗器械临床数据详见《医疗器械临床评价技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。2.申报产品临床试验数据如需开展临床试验，申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。对于药械组合产品，应符合《以医疗器械作用为主的药械组合产品注册审查指导原则》关于临床评价的相关要求。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书、标签和包装标识需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和相关国家标准、行业标准的要求，例如YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》。说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况以及产品使用环境（含工作条件）有要求的，在说明书中需予以明确。申请人需根据抗菌物质含量、有效抗菌/抑菌浓度释放时间、体内和体外抗菌试验等研究资料，在说明书警示中明确在不使用抗菌药物干预的情况下，抗菌物质对所研究的各个菌种的有效抑菌率以及对应的有效抗菌/抑菌作用时间，为临床医生提供参考。明确术前的患者选择、具体适应证和禁忌证等内容，明确临床使用过程中抗菌物质可能导致的患者过敏、延迟愈合、不愈合等风险以及可能导致抗菌物质无法发挥预期抗菌/抑菌作用或副作用的注意事项等内容，需针对上述情形，明确后续采取的相应治疗措施等内容。在未提供充分的非临床和临床研究资料的情况下，不得宣称产品具有长效、广谱抗菌和预防感染作用等表述。（六）质量管理体系文件按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例：中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法：国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范：国家药品监督管理局，国家卫生健康委员会2022年第28号[Z].[4]国家食品药品监督管理局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[5]国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[6]国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[7]国家食品药品监督管理局.医疗器械生物学评价和审查指南：关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知2007年第345号[Z].[8]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式：关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z].[9]国家食品药品监督管理总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则：食品药品监管总局关于发布接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则的通告2018年第13号[Z].[10]国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）：国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[12]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证：国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[13]国家药品监督管理局.决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[14]国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则：国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告2022年第8号[Z].[15]国家药品监督管理局.关于发布以医疗器械为主的药械组合产品等2项注册审查指导原则的通告2022年第3号[Z].[16]YY/T 0466.1，医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求[S].[17]YY 0341.1，无源外科植入物 骨接合与脊柱植入物 第1部分：骨接合植入物特殊要求[S].[18]GB/T 16886，医疗器械生物学评价系列标准[S].[19]GB 18278.1，医疗保健产品灭菌湿热 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[20]GB 18279.1，医疗保健产品灭菌环氧乙烷 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制的要求[S].[21]GB/T 18279.2，医疗保健产品的灭菌环氧乙烷 第2部分：GB 18279.1应用指南[S].[22]GB 18280.1，医疗保健产品灭菌辐射 第1部分：医疗器械灭菌过程的开发、确认和常规控制要求[S].[23]GB 18280.2，医疗保健产品灭菌辐射 第2部分：建立灭菌剂量[S].[24]GB/T 18280.3，医疗保健产品灭菌辐射 第3部分：剂量测量指南[S].[24]YY/T 0316，医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].[25]YY/T 0987.1，外科植入物 磁共振兼容性 第1部分：安全标记[S].[26]YY/T 0987.2，外科植入物 磁共振兼容性第2部分：磁致位移力试验方法[S].[27]YY/T 0987.3，外科植入物 磁共振兼容性第3部分：图像伪影评价方法[S].[28]YY/T 0987.4，外科植入物 磁共振兼容性第4部分：射频致热试验方法[S].[29]YY/T 0987.5，外科植入物 磁共振兼容性第5部分：磁致扭矩试验方法[S].[30]GB/T 20944，纺织品抗菌性能评价方法[S].[31]GB/T 21510，纳米无机材料抗菌性能检测方法[S].[32]SN/T 2399，抑菌金属材料评价方法[S].[33]SN/T 3122，无机抗菌材料抗菌性能试验方法[S].[34]YY/T 1477.1，接触性创面敷料性能评价用标准试验模型第1部分：评价抗菌活性的体外创面模型[S].[35]WS/T 650，抗菌和抑菌效果评价方法[S].I型胶原软骨修复产品注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对I型胶原软骨修复产品注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供参考。本指导原则是对I型胶原软骨修复产品注册申报资料的一般要求，申请人需依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围根据产品的形式，I型胶原软骨修复产品主要分为两大类：I型胶原软骨修复凝胶，具有微观网络结构；I型胶原软骨修复固体支架（包括海绵状或膜片状），可为单层或多层。本指导原则适用于I型胶原软骨修复凝胶类产品。本指导原则所涉及的I型胶原软骨修复凝胶类产品，是指所用原材料限定于由动物（牛、猪、鼠、鱼等）的组织（皮肤、肌腱、骨骼等）提取、分离及纯化（交联或非交联）得到的I型或I/III型胶原蛋白，可采用不同的物理、化学交联方法及其它工艺制备而成的凝胶状支架产品。该指导原则不适用于重组胶原蛋白制成的产品，也不包括含细胞（如软骨细胞、间充质干细胞）、生物因子（如干细胞生长因子、骨形态发生蛋白）等的产品，亦不包括预期与细胞或生物活性因子组合使用的产品。相关药械组合产品应遵循其它相关标准或指导原则等的要求，复合其他材料制备的特殊设计及创新设计的软骨修复产品可参考本指导原则中适用的部分。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品临床预期用途、固化方式、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》等相关法规的要求。2.分类编码根据《医疗器械分类目录》，分类编码为13-10，管理类别为III类。（二）综述资料1.产品描述需全面描述产品I型胶原蛋白及其它成分的含量、纯度及来源，产品结构形式（结构示意图和/或实物图）、主要成型工艺、工作原理、交付状态、灭菌方式及货架有效期等，以及区别于其他同类产品的特征等。2.作用机理需描述产品的作用机理，建议提供产品的操作步骤说明及图示。3.适用范围和禁忌证产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能和功能相符。3.1适用范围I型胶原软骨修复产品一般用于限定面积的软骨缺损的修复，需明确预期手术术式、植入部位及与其组合使用的其它器械和医疗产品。3.2预期使用环境明确预期使用的地点（如医疗机构的条件），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。3.3适用人群明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。3.4禁忌证如适用，通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群，认为不推荐使用该产品，应当明确说明，如对产品材料成分过敏的人群。4.产品型号规格提供产品各型号规格的划分原则。对于存在多种型号、规格的产品，需明确各型号、规格的区别，采用对比表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号、规格的结构组成、功能、产品特征、性能指标等方面加以描述。需提供体现产品设计特征的关键信息，如成分配比、体积或重量、产品装量等。5.与同类产品或前代产品的比较信息应当提供同类产品（国内外已上市）或前代产品（如有）的信息，阐述申请注册产品的研发背景和目的。对于同类产品，应当说明选择其作为研发参考的原因。申请人需综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势，同时列表比较说明申报产品与参考产品（同类产品或前代产品）在材料工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、适用范围、作用方式、应用技术等方面的异同。明确产品有无使用新材料、新的活性成分、新技术、新设计或具有新作用机理和新功能。6.包装说明提供产品的包装信息，包括包装形式、包装材料、包装工艺。对于具有微生物限度要求的医疗器械，应当说明保持其微生物限度的包装信息。说明如何确保最终使用者可清晰地辨识包装的完整性。（三）非临床资料1.产品风险管理资料注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。风险管理报告需包括生产和生产后信息，具体内容参考GB/T 42062第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e)f)。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。3.产品技术要求的主要性能指标产品技术要求需符合相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上，注册申请人需根据产品的特点，制定确保产品安全、有效的技术要求。产品技术要求中试验方法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经过充分的验证。3.1产品型号/规格及其划分的说明列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划分说明，明示产品组成及结构。推荐采用图示和/或表格的方式。3.2性能指标根据产品特性，选择适用的项目进行规定，例如外观（如性状、颜色）、可见异物、装量、胶原蛋白含量、复合成分含量（若适用）、总糖含量、脂肪含量、伴生的其他类型胶原、杂蛋白分析、水分、酸碱度、炽灼残渣、酸水解产物、色氨酸检查（去端肽时）、重金属总量和微量元素、添加剂（包括溶剂）残留、交联剂残留（若适用）、无菌性、环氧乙烷残留（若适用）、细菌内毒素等。3.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法（可参考本指导原则参考文献中引用的相关标准）；自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。3.4附录产品材料的理化性能特征，以资料性附录形式体现。对于胶原材料，一般需考虑熔点、胶原蛋白分子量（含动力黏度）、胶原蛋白纯度、肽图，同时建议考虑胶原蛋白高级结构分析、胶原蛋白自组装性能、热稳定性、胶原蛋白-细胞相互作用等。4.研究资料注册申请人需提供产品技术要求的研究和编制说明，包括功能性、安全性指标的确定依据，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。需提供产品材料和产品设计相关理化及生物性能的研究资料，并提供其可接受的依据，必要时，与已上市同类产品相关性能进行对比，以证明其安全有效性。研究资料选择适用的项目进行研究验证，主要包括但不限于如下研究项目：4.1化学/材料表征研究4.1.1胶原蛋白材料表征需明确产品I型胶原的具体来源及其制备工艺。胶原蛋白材料的表征至少需包括如下项目：4.1.1.1 I型胶原蛋白分子量按照YY/T1805.2《组织工程医疗器械产品 胶原蛋白 第2部分 I型胶原蛋白分子量检测十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳法》进行测试。4.1.1.2I型胶原蛋白纯度胶原蛋白具有其他蛋白所没有的三股螺旋结构，可以在特异性的胶原蛋白酶作用下水解形成小分子多肽或者氨基酸；而非胶原蛋白却不会受到胶原蛋白酶的水解作用。因此，可以利用胶原蛋白酶水解样品，结合考马斯亮蓝对牛血清白蛋白（BSA）染色极限的确定，检测胶原蛋白样品中所含杂蛋白总量，进而通过相应计算得到胶原蛋白纯度。具体方法参照YY/T1453《组织工程医疗器械产品I型胶原蛋白表征方法》中的规定进行。4.1.1.3肽图参照YY/T 1453《组织工程医疗器械产品I型胶原蛋白表征方法》中规定方法测试。即，将样品进行热变性后，通过胰蛋白酶使变性胶原降解；然后按照《中华人民共和国药典》四部3405肽图检查法第一法规定的方法进行。4.1.1.4其它随着相关行业标准的更新，需进一步开展胶原蛋白高级结构分析、胶原蛋白自组装性能、热稳定性、胶原蛋白-细胞相互作用等研究。4.1.2产品组成成分表征4.1.2.1 I型胶原蛋白鉴别参照YY/T 1453《组织工程医疗器械产品I型胶原蛋白表征方法》规定方法进行测试。即，按照《中华人民共和国药典》四部0541电泳法第四法规定的方法进行，用SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳法，分离胶浓度为7%，加样量应不低于20μg，比较样品、I型胶原蛋白对照品经过SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分析后的谱带。样品与I型胶原蛋白对照品电泳条带应一致。4.1.2.2胶原蛋白含量参照YY/T1453《组织工程医疗器械产品I型胶原蛋白表征方法》中规定方法测试。I型胶原蛋白原料经干燥恒重后，精密量取供试品（约相当于含氮量1.0mg～2.0mg），按照《中华人名共和国药典》四部0731蛋白质含量测定法第一法规定进行，得到样品中总蛋白含量，结果以干重计。胶原蛋白含量（%）= 样品中总蛋白含量（%）×纯度4.1.2.3总糖含量参照YY/T 1453《组织工程医疗器械产品I型胶原蛋白表征方法》中规定方法测试，以D-无水葡萄糖为对照，精确量取空白组（HCl 0.01mol/L）、对照组系列溶液（含D-无水葡萄糖20-100ug）、供试品溶液（含胶原2～20mg，HCl0.01mol/L）各2ml，精确加入5%苯酚溶液1mL，然后迅速加入浓硫酸5.0mL，摇匀，40℃水浴保持40min，取出后迅速放入冰水中冷却20min。利用样品中多糖在硫酸的作用下先水解成单糖，并迅速脱水生成糖醛衍生物，然后与苯酚生成橙黄色化合物，在波长490nm处进行比色测定。然后通过对照品吸光度-浓度回归方程，计算出样品中相当于以D-无水葡萄糖的质量。4.1.2.4脂肪含量参照YY/T 1453中规定方法测试。即，称取干燥恒重的样品3g-5g（约含脂肪20mg-100mg），移入到250mL烧瓶中，加入约100mg焦性没食子酸和十一碳酸甘油三脂内标溶液2mL，加入几粒沸石，再加入2mL 95%乙醇，混匀。然后加入8.3mol/L盐酸溶液10mL，混匀。将烧瓶放入70℃-80℃水浴中水解40min。每隔10min震荡下烧瓶，使粘附在烧瓶上的颗粒物混入溶液中。水解完成后，取出烧瓶冷却至室温。最后加入10mL乙醇混匀。按照GB/T 22223的方法对样品中的总脂肪含量进行测定，结果以样品干重计。4.1.2.5伴生的其他类型胶原与I型胶原伴生的III型胶原、V型胶原，对I型胶原自组装有影响，应评估和控制其在终产品中的含量，以确保产品批次间的一致性。其中，III型胶原作为I型胶原主要的伴生胶原，可以采用天狼猩红染色或者更精确的免疫组化、免疫荧光、ELISA等技术对I型和III型胶原进行鉴别与量化。天狼猩红染色法鉴别I型胶原与III型胶原的原理是：由于天狼猩红是一种强酸性阴离子染料，可与呈碱性的胶原反应，使胶原纤维在偏振光照射时，产生明显的双折光现象。不同的胶原纤维具有不同的旋光性，在偏振光显微镜下呈现相异的颜色，借以区分I、II、III和IV型胶原。其中，I型纤维紧密排列，显示很强的双折光性，呈黄色或红色的纤维；II型纤维显示弱的双折光，呈多种色彩的疏松网状分布；III型纤维显示弱的双折光，呈绿色的细纤维；IV型纤维显示弱的双折光的基膜，呈淡黄色。因此，可以通过天狼猩红染色对I型胶原和III型胶原进行鉴别与量化。天狼猩红染色法：I型胶原溶液经冷冻干燥后，通过常规石蜡包埋、切片（约5μm）、脱蜡至水，然后切片在1g/L的天狼猩红溶液中染色1h。染色后切片经过常规脱水透明后，用中性树脂封固，室温放置干燥。干燥后的切片在偏光纤维镜下观察拍照，并通过图像分析软件对两种颜色的胶原纤维面积进行分析，得到不同类型胶原的含量。4.1.2.6重金属总量和微量元素其中，重金属总量以Pb计。取胶原炽灼残渣下遗留的残渣，按照《中华人民共和国药典》0821重金属检查法第二法进行。微量元素参照YY/T1453《组织工程医疗器械产品I型胶原蛋白表征方法》中规定方法测试。即，精密称取样品，经硝酸消化，制成供试品溶液，通过原子吸收分光光度计测定铬、镉、铜、铁、镍、铅、钼的含量，用原子荧光光谱仪分析法测定砷和汞的含量。4.1.2.7有毒物残留I型胶原提取制备过程中，可能存在有毒成分如三氯甲烷、过氧乙酸等残留。参照《中华人民共和国药典》相应检测方法进行测试。4.1.2.8酸碱度酸碱度（pH值）是影响胶原分子发生自组装的关键条件，pH为7.0-7.5 的胶原溶液可以顺利的形成凝胶且成胶时间和成胶效果不会受到明显的影响。按照《中国药典》四部通则0631的pH值测定法，取胶原凝胶前驱体溶液，采用酸度计测定pH值。4.1.2.9外源性DNA残留按照《中华人民共和国药典》四部3407外源性DNA残留量测定法“荧光染色法”或“定量PCR法”进行。或者参照YY/T 1876《组织工程医疗产品动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法》中规定方法测试。4.1.2.10 α-Gal残留α-半乳糖基抗原（简称 Gal 抗原）是动物组织、器官移植到人体引起超急性免疫排斥反应的主要靶抗原，广泛存在于牛、猪和其他低等动物体内，人体由于有 2 个碱基错位变异而不表达 Gal 抗原，但人血清中存在高滴度的抗-Gal 抗体，因此当人体接受含有 Gal 抗原的组织或生物材料时就会引起补体介导的抗体依赖型细胞毒性效应，引起免疫排斥及免疫毒理反应。Gal 抗原缺失小鼠已被广泛应用于异种免疫原性评价。参照YY/T 1561《组织工程医疗器械产品 动物源性支架材料残留α-Gal》中规定方法进行测试。4.1.2.11 EO残留对于经环氧乙烷灭菌后产品的EO残留量的可耐受接触限量，建议参考GB/T 16886.7《医疗器械生物学评价第7部分：环氧乙烷残留量》中4.3.5.2的要求进行规定。4.1.2.12复合组分分布对于含复合材料（如缓冲液、中和成分等）的产品，需通过红外光谱、拉曼光谱、X射线能谱等方法对原材料中复合组分的分布进行研究。4.2物理和机械性能研究4.2.1凝胶化性能和可注射性凝胶化性能对原位注射赋型的胶原水凝胶非常重要，可以通过倾斜法、浊度法、光散射法以及动态流变仪等检测手段表征胶原分子聚合动力学、聚合能力、凝胶化时间等。4.2.1.1凝胶化性能倾斜法：将调整到中性的胶原溶液装入玻璃试剂瓶中，间隔固定时间倒置观察玻璃瓶中溶液流动情况，当倒置后溶液不流动则表明胶原溶液已固化交联，此时的时间定义为凝胶化时间。流变学测试：将调整到中性的胶原溶液滴加在流变仪测试台上，在固定剪切频率0.1 rad/s和固定形变0.1%下，测试样品储能模量(G’)和损耗模量(G’’)随时间的变化曲线，初始时储能模量低于损耗模量，一定时间后，储能模量等于损耗模量，该时间点定义为成胶时间。水凝胶交联度在很大程度上影响着物理性能，实际交联程度与理论交联程度的比值可直接反映交联度。在某些情况下，可简单地通过计算成胶后浸出物的比例来反映水凝胶交联程度。4.2.1.2可注射性主要通过测量剪切粘度来予以判定。剪切变稀表征：以流变仪和固定形变（0.1%），进行剪切应力扫描或剪切频率扫描，测试随剪切应力或剪切速率增加水凝胶样品的粘度变化。宏观可注射性：通过压缩实验检测推动注射器所需力大小，考察不同条件下（储存时间、注射浓度、温度、针头大小等）其可注射性能。4.2.2水性环境下的形态稳定性4.2.2.1溶胀或收缩性能正常软骨的含水率约为70%（65%-80%），并因此维持着良好的营养物质透过性能。高的含水率有利于支架材料相关营养物质的渗透运输。通过测定材料浸泡前后的质量或者体积变化对材料的溶胀速率、或收缩性能进行表征。将固定尺寸的水凝胶样品称重并记录体积，然后将样品浸泡于pH 7.4的PBS缓冲液中，置于37℃恒温摇床中，放置固定时间，取出水凝胶材料，用滤纸擦掉材料表面多余水分，进行称重并测定样品体积。分别计算溶胀和收缩情况下样品质量和体积变化率。4.2.2.2保水性制备好的水凝胶放置在舒适的自然条件下，记录温湿度变化。在一段时间内测定凝胶的质量变化，用质量百分数表示。前后质量差与初始质量之比定义为质量变化百分比。4.2.3体外力学性能机械性能或者粘弹性在影响细胞行为与细胞诱导的基质重塑中具有重要作用，根据材料的形态与大小选择，通过流变仪、动态力学分析仪（DMA）、纳米压痕仪（Nano-indenter）等对胶原水凝胶力学性能(压缩、剪切等模式)与粘弹性（蠕变、应力松弛、动态力学）进行测试。需注意材料模量等与组织的匹配度及体内生物力学微环境影响下的稳定性。4.2.3.1弹性模量以DMA对样品进行压缩测试，分析其压缩曲线，在低形变线性弹性区（一般0 -15%）计算样品的弹性模量。4.2.3.2蠕变和应力松弛在应力松弛表征时，固定材料形变，观察应力随时间的变化趋势；在蠕变行为表征时，固定施加在材料上的初始应力，观察形变随时间的变化趋势。4.2.3.3体外抗疲劳性能对于承重部位的软骨，在人的日常活动中要经历反复的挤压，因此对于胶原水凝胶软骨修复材料的抗疲劳力学性能也提出了相应的要求，可采用液体浸没式材料动态力学性能测试仪（DMA）等仪器对水凝胶的抗疲劳性能进行考察。循环压缩强度：通过压缩加载-卸载循环研究水凝胶的能量耗散。胶原水凝胶样品被压缩到一定应变（一般0-30%）下循环10次。需根据应力应变定义出能量耗散方程。通过两种加载方法测试材料的抗疲劳性能：第一种为线性循环加载，使用DMA测试，以恒定加载速率加载至固定压力，然后以相同速率卸载，循环一定次数，获得应力-应变曲线；第二种为循环加载卸载，使用DMA进行测试，以恒定的加载压力和加载-卸载频率，循环一定次数，获得形变随时间变化的曲线。4.2.4微观结构胶原水凝胶的纤维网络结构模拟了细胞外基质（ECM）的微观结构，影响细胞的粘附、铺展和分化。可将水凝胶样品经液氮处理后冻干，通过扫描电子显微镜(SEM)观察纤维形态、直径、分布以及多孔结构。拍摄后的图像可采用Image J等图像处理软件对其进行处理和数据收集，而后进行统计计算，但冻干过程引起了凝胶网络结构改变，故仅作为间接评价方法。或者，水凝胶样品直接采用低温扫描电子显微镜(cryo-SEM)或环境扫描电子显微镜对样品的孔结构、纤维形态等进行表征。4.2.5传质性能物质传递性能指细胞、营养、废物物质向基质中或者在基质中扩散的能力，可通过荧光染料-共聚焦显微镜、扩散室、光密度分析等表征。材料需有利于细胞黏附、迁移和增殖；有利于氧气和营养物质传输；有利于代谢物的排出和组织的长入。为检测胶原水凝胶营养物质的透过性能，可采用氯化钠作为营养物质中离子性物质的代表，色氨酸作为小分子营养物质的代表，测定氯化钠和色氨酸的透过率；同时，可通过共聚焦显微镜观察荧光蛋白分子的扩散来表征水凝胶对蛋白分子的透过率。4.3生物学特性研究4.3.1生物相容性评价资料生物相容性评价应遵循GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》相关要求，生物相容性评价资料可以参考《医疗器械生物学评价指南》，结合产品的预期接触部位和累积使用的接触时间，必要时开展生物学试验。生物学风险评价终点一般包括细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、慢性毒性、亚慢性毒性、植入反应、遗传毒性和致癌性。需结合物理和/或化学表征、降解性能等论证产品在上述各项生物学风险评定终点的安全性。4.3.2生物学性能对产品与软骨修复相关的生物学性能进行评价，一般可开展产品对细胞的粘附、迁移、增殖、分化等影响的生物学性能评价试验。I型胶原软骨修复产品（支架或凝胶）在植入软骨缺损部位后，通过宿主细胞（骨髓间充质干细胞、滑膜来源干细胞、周围软骨细胞）的迁移长入、增殖、分泌细胞外基质，预期将形成透明软骨组织/纤维软骨组织，实现对软骨病损部位的修复再生。这个修复再生过程可能会长达6个月至1年，在这个过程中，患者被动/主动的活动对植入部位施加的力学载荷也可能与产品的修复再生效果相关。在拟进行体外模拟研究而设定体外试验参数时，宜充分考虑与产品修复再生关节软骨相关的体内因素，如细胞类型、细胞数量、力学刺激等。用作体外研究的产品样品宜具有代表性，需注意样品尺寸（厚度）与全型产品不同对体外试验结果的影响。体外细胞试验宜选择预期体内发挥修复再生作用的主要细胞类型，细胞接种方式、细胞接种数量要能与植入后初期/早期能长入/迁移入产品的方式和细胞数量相适宜。需要对采用的细胞培养条件提供合理化理由，例如考虑体内软骨修复时的体液环境/软骨的营养方式等，可考虑采用无血清培养基或低百分比含量血清的培养基、低氧培养条件等。体外细胞试验也可考虑施加力学刺激，例如静水压。在体外细胞试验环节，需对与I型胶原软骨修复产品软骨修复相关的生物学性能建立半定量/定量的指标和检测方法。例如，如考虑I型胶原软骨修复产品支持软骨相关细胞的增殖、迁移和/或细胞外基质的分泌等，这些性能与软骨修复相关，则宜建立相应的检测细胞增殖、迁移和/或细胞外基质分泌等试验方法，通过对多批次产品的检验/工艺研究，获得相关的试验数据。由于体外细胞试验的特性和局限性，在研发/工艺研究过程中，需要通过动物试验、临床试验结果来验证这些预期生物学性能的相关性。推荐在这样的体外试验/细胞试验、体内动物试验/临床试验环节中，确定I型胶原软骨修复产品与其软骨修复间具有因果关系的生物学性能。并且，由于体内动物试验费时和不易进行，推荐建立体外生物学/细胞试验的定量检测方法，对与产品软骨修复具有因果关系的生物学性能进行表征，从而可作为不同批次间I型胶原软骨修复产品的关键质量控制指标之一。从另一方面考虑，这也是由于I型胶原软骨修复产品材料特性影响因素众多并且特性复杂，例如提取的I型胶原受动物来源、提取工艺的影响，I型胶原具有复杂的蛋白质组成和结构，制成支架材料后又增加了与支架材料相关的特性，目前有关I型胶原蛋白或支架的某项/某些材料特性与软骨修复性能因果关系的直接证据不足，一般认为通过某项/某些材料特性的表征不能直接预示体内修复效果。因此，宜在I型胶原材料特性表征的基础上，建立对I型胶原生物学特性的体外生物学/细胞试验的定量检测方法，达成对I型胶原软骨修复产品的关键质量控制。4.3.3生物安全性评价资料可参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则》的要求提供产品免疫原性评价资料以及病毒灭活评价资料。Ⅰ型胶原软骨修复产品的免疫原性的研究、评价与控制资料主要包括：免疫原性毒理学/临床相关文献数据资料、免疫毒理学试验资料、免疫原性风险相关的质量控制资料以及免疫原性相关不良事件资料等。应对热原进行控制，致热反应推荐采用家兔法。且应将内毒素水平控制列入出厂检验项目。对于通过提纯去除免疫原性物质的Ⅰ型胶原蛋白，可通过杂蛋白的含量指标进行控制；对于通过脱细胞工艺去除免疫原性物质的Ⅰ型胶原蛋白，应考虑残留细胞数量、残留DNA数量和/或残留α-Gal抗原的数量等指标。注册申请人应根据具体产品特性，考虑需增加的性能研究项目，如端肽、损伤相关的分子模式（DAMPs）、核酸降解酶以及特异性抗体检测，对于以上列举的项目中，如有不适用项，亦应说明具体理由。在选择免疫学评价项目和设计试验方案时应充分考虑人与实验动物的种属差异。Gal抗原缺失动物可能是评价动物源性生物材料免疫原性的合适模型。如果结合“植入材料特异性抗体检测”，可以同时检测特异性抗Gal抗体之外的材料特异性抗体。Gal抗原缺失小鼠已被广泛应用于异种免疫原性评价。在参考GB/T 16886.20分析选择体外免疫学试验时，要充分考虑样品制备的合理性，比如使用浸提液用于实验样品时要充分分析和证明抗原物质是否全部被有效浸提出来。应客观地分析实验体系的局限性。建议参考最新文献研究，合理选择体外免疫学试验方法，客观地评价异种免疫原性风险。若产品采用常见的病毒灭活工艺，如有机物、射线、强酸等，其过程和方法相对成熟，申请人可采用文献或历史数据对病毒灭活效果进行评价，必要时针对申报产品开展病毒灭活试验验证。鉴于产品主要成分为胶原，宜考虑病毒灭活工艺对胶原性能的影响，以及对产品有效性的影响。4.4体外降解性能适宜的降解行为对软骨组织修复具有重要作用，尤其需要关注材料的降解速率和软骨组织再生速率的匹配。4.4.1宏观形貌变化采用相机、光学显微镜等对降解不同程度的材料进行宏观形貌的表征。4.4.2体积和质量的变化将固定尺寸的水凝胶样品称重并标记体积，随后将其浸泡在pH 7.4的PBS溶液（或胶原酶溶液）中并转移至恒温摇床（37℃），在指定时间点（如1、3、5、7、9、14和21天）取出，用滤纸擦掉样品表面多余水分，进行称重并测定样品体积。样品的降解率以质量变化率或者体积变化率表示，通过记录样品在不同时间点的降解率，获得其随时间变化的规律，分别计算质量和体积变化率。4.4.3 力学性能变化采用动态力学分析仪对不同降解时间点的胶原水凝胶样品，参考4.2.3中的项目进行力学性能表征。4.5动物试验研究4.5.1动物试验决策及设计需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则》决策是否需开展动物试验研究。如开展动物试验研究，需按照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》进行，并遵循3R原则。需关注动物模型建立的科学性和合理性，以及对临床的借鉴意义。对于I型胶原软骨修复产品，体内降解动物试验研究可与常规动物试验研究合并开展。I型胶原软骨修复产品的动物试验可以使用兔、犬、猪、羊等不同种属的动物模型，采用形态学、组织生物化学、生物力学分析等进行评价。动物试验方案设计宜明确的关键内容见本指导原则附录。4.5.2实验动物模型的选择实验动物模型应符合动物试验目的，建立合适的动物疾病模型用于研究，并详细说明选择实验动物模型的依据。实验动物数量应保证结果具有可靠性，并结合统计学考虑。如选择的实验动物模型对于产品应用于人体的安全性分析具有局限性，需对研究结果的影响进行详细说明。研发产品的生物学效应、机械性能、降解周期、降解产物同组织的相容性及组织反应研究中，宜尽量选用符合相关国家/行业标准的实验动物，如兔、猪、犬、羊等。需要考虑I型胶原软骨修复产品的固定方式以及材料脱落风险。4.5.3受试器械和对照品注册申请人应对使用的受试器械和对照品进行详细的描述，包括产品名称、结构及组成（含配合使用的附件）、型号规格、使用数量、是否重复使用等信息。受试器械应为典型性产品，对照品宜优先选择已上市的同类器械作为对照品。适当时，动物试验中可设立阴性对照组和（或）空白对照组。4.5.4动物试验持续时间实验动物数量可结合研究目的、研究假设（如适用）、文献信息、同类产品经验等方面估计动物试验数量。受试器械组关键观察点通常包括至少6只可评价的实验动物。另一方面，建议预估动物试验数量时，考虑因各种原因导致实验动物过早死亡的情况。动物试验的观察时间宜根据产品的预期用途，评价指标及降解周期选择研究持续时间，同时宜参考同类产品的研究情况。建议观察时间点为1m、3m、6m、12m或以上。动物试验应能观察到产品降解特征且应观察到产品完全降解、吸收，并且产品对靶组织及其他组织（如适用）的影响达到稳定状态。在研究中应选择多个观察时间点，其设定应有合理依据。4.5.5评价标准按照临床标准推荐的疗效指标进行评价，并表征产品的降解特征。在动物试验中，应对实验动物进行完整的尸检，包括大体和详细的组织病理学检查，评估指标至少包括产品降解、组织再生等情况。建议评价指标详见本指导原则附录。4.5.6动物试验方案和报告要求动物试验研究方案和研究报告应至少包括但不局限于以下内容：试验目的试验器材或试剂动物的种类、数量及该种类作为受试动物的合理性解释及选择依据试验方法（样品准备、动物准备、手术方法）、术前准备、目标器官/组织、手术切口控制等对照组类型和/或对照产品的类型和选取依据动物模型的种类及建立方法产品的使用步骤及时间观察方法、观察指标与观察周期数据统计学分析过程结果判定标准与试验结论有效性标准安全性指标试验研究的结论4.6灭菌工艺研究描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL）。I型胶原软骨修复产品的无菌保证水平（SAL）需达到10-6。该类产品一般为灭菌包装交付，需提供灭菌工艺验证报告。对于经环氧乙烷灭菌的产品，需提供灭菌结果确认和过程控制报告，具体可参照GB 18279系列标准。对于经辐照灭菌的产品，需明确射线种类、辐照剂量及相关的验证报告。需评价灭菌方法（包括不同辐照源）对于产品性能的影响，并提供验证性能的确定依据、验证方案及报告以及接受指标的确定依据，具体可参照GB 18280系列标准。灭菌过程可对水凝胶或其他添加物质(例如赋形剂等)的性质产生影响。这些都宜在分析表征数据时加以考虑。在某种类别的水凝胶不适用常规灭菌方法时，宜在无菌条件下生产水凝胶,并考虑增加控制措施，例如参考药品《除菌过滤技术及应用指南》进行除菌过滤，提供相应的验证资料。需注意，经过滤的胶原溶液的黏度可能改变分子量，宜在除菌过滤验证资料中加以评估。4.7稳定性研究申报产品需参照《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则》提供产品稳定性研究资料。在此基础上，宜将水凝胶产品储存在温度和pH值可调控的环境中。货架有效期验证资料中需要明确灭菌产品的包装材料、包装工艺及方法、加速老化试验或/和实时老化试验报告。加速老化试验中需明确试验温度、湿度、加速老化时间的确定依据，论证阿列纽斯方程中各项参数对凝胶组分的适用性，否则宜提供产品实时老化试验报告。若申请人提供其他医疗器械产品的货架有效期验证资料，则需提供其与本次申报产品在原材料、灭菌方法、灭菌剂量、包装材料、包装工艺、包装方式及其它影响阻菌性能的因素方面具有等同性的证明资料。不同包装、不同灭菌方式的产品需分别提供验证资料。货架有效期的确定需建立在科学试验的基础上，如稳定性试验，其目的是考察产品在温度、湿度、光线、重力的影响下随时间变化的规律，为产品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立产品的有效期。因此，申请人在申报产品注册时，需对包装完整性和包装强度进行评价试验，如染色液穿透试验、气泡试验、材料密封强度试验、模拟运输等，同时需结合产品性能指标要求，提供产品有效期的验证报告及内包装材料信息。申请人需提交运输稳定性验证资料，可依据有关适用的国内、国际标准和验证方案进行，如：产品包装的跌落试验、振荡试验等，提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件不会对产品的特性和性能造成不利影响。（四）临床评价资料注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。本指导原则涉及的I型胶原软骨修复凝胶类产品为高风险器械，基于目前的审评经验，除《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》第三部分第（一）款中可考虑免于开展临床试验的情形，原则上此类产品需要开展临床试验。临床试验需按照《医疗器械临床试验质量管理规范》开展，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。（五）产品说明书和标签样稿1.产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》中的相关要求。2.说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况以及产品使用环境（含工作条件）有要求的，在说明书中需予以明确。3.当产品在临床使用时需与其他产品配合，应在说明书予以明确，研究资料中需有可配合使用的支持性资料。说明书中需提示，不应过度注射或植入材料，以避免在损伤部位产生张力。对于固定形状材料，说明书中需说明手术时是否可以进行切割修整。（六）质量管理体系文件按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例:中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式:关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z][4]国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定:国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[5] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类规则:国家食品药品监督管理总局令第15号[Z].[6]国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则:国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[7] 国家药品监督管理局.医疗器械分类目录:总局关于发布医疗器械分类目录的公告2017年第104号[Z].[8] 国家食品药品监督管理局. 医疗器械生物学评价和审查指南:关于印发医疗器械生物学评价和审查指南的通知2007年第345号[Z].[9]国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].[10]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）:国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证: 国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[12] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[13] 国家药品监督管理局.医疗器械产品技术要求编写指导原则: 国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告2022年第8号[Z].[14] 中华人民共和国药典（2020版）[Z].[15] U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Biologics Evaluation and Research Center for Devices and Radiological Health. Preparation of IDEs and INDs for Products Intended to Repair or Replace Knee Cartilage:Guidance for Industry 2011[Z].[16] GB/T 16886.1, 医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验 [S].[17] GB/T 16886.3, 医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 [S].[18] GB/T 16886.5, 医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验[S].[19] GB/T 16886.10, 医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验[S].[20] GB/T 16886.11, 医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验[S].[21] GB/T 16886.20, 医疗器械生物学评价第20 部分:医疗器械免疫毒理学试验原则和方法[S].[22]GB/T 42062, 医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].[23] YY/T 0466.1, 医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求[S].[24] YY/T 1435, 组织工程医疗器械产品 水凝胶表征指南[S].[25]YY/T1453, 组织工程医疗器械产品 I型胶原蛋白表征方法[S].[26]YY/T 1636, 组织工程医疗器械产品 再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法[S].[27]YY/T0606.10, 组织工程医疗产品 第10部分：修复或再生关节软骨的植入物体内评价指南[S].[28] YY/T 1562, 组织工程医疗器械产品 生物材料支架 细胞活性试验指南[S].[29] YY/T 1810, 组织工程医疗产品 用以评价软骨形成的硫酸糖胺聚糖(sGAG)的定量检测[S].[30] YY/T 1805.2, 组织工程医疗器械产品 胶原蛋白 第2部分 I型胶原蛋白分子量检测十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳法[S].[31] YY/T 1576, 组织工程医疗器械产品 可吸收生物材料植入试验[S].[32] YY/T 1561, 组织工程医疗器械产品 动物源性支架材料残留α-Gal抗原检测[S].[33] YY/T 1876, 组织工程医疗产品 动物源性生物材料DNA残留量测定法：荧光染色法[S].[34] ISO 13019, Tissue-engineered medical products---- Quantification of sulfated glycosaminoglycans (sGAG) for evaluation of chondrogenesis[S].[35] ASTM F2212, Standard Guide for Characterization of Type I Collagen as Starting Material for Surgical Implants and Substrates for Tissue Engineered Medical Products(TEMPs) [S].附录I型胶原软骨修复凝胶类产品动物试验设计的关键内容I型胶原软骨修复凝胶类产品动物试验方案中，宜至少明确如下方面的试验设计信息：一、植入周期在小型动物（兔）模型，植入6～8周可以提供植入物存留、修复类型等方面的信息；在大型动物模型，8～12周的研究周期可以提供生物相容性、早期细胞反应以及缺损内植入物存留等方面的信息，如果要基于形态学和组织生物化学的基础行判断关节软骨修复或再生程度通常需要8～12个月的周期。二、缺损部位人体透明关节软骨损伤常发生在膝关节，因此宜在动物模型中使用膝关节评价软骨修复。股骨髁、滑车沟和胫骨平台，以及同一关节面不同解剖部位的受力状态和强度显著不同，滑车沟可作为承受不同于股骨髁的载荷和剪切力的评价部位。三、缺损大小通过使用合适的器械，移除软骨和骨组织，而不过多损伤周围组织，形成软骨（全层或部位厚度）或骨软骨（全层和跨骨的）缺损。在一个关节表面可形成多个缺损以评价一个以上的植入物，然而应考虑多个缺损的大小和位置，以及对周围组织的影响。对每种动物而言，临界大小的缺损定义为动物不经干预能修复的最大尺寸（直径）缺损，每种动物的临界缺损大小通常不同。一般情况下，I型胶原软骨修复产品动物试验中，缺损模型宜不小于该动物的临界缺损，但也不应超过关节面积的15%～20%，或髁宽度的50%～60%。四、对照组设置动物试验宜包括阴性对照（空白缺损）和/或其他对照。在有已获批准的I型胶原软骨修复产品时，动物试验宜包括上市产品对照组。更多的动物试验方案设计可以参考YY/T 0606.10《组织工程医疗产品 第10部分：修复或再生关节软骨植入物的体内评价指南》。五、评价指标（一）大体观察定期观察手术切口的红肿、有无分泌物、切口有无裂开、愈合情况、动物术侧关节活动情况。损伤部位修复大体情况，包括颜色、质地、表面光滑度、修复厚度、与周围软骨的整合情况、关节滑膜是否有增生等指标。（二）影像学检查如有需要可考虑参考YY/T 1636 《组织工程医疗器械产品再生膝关节软骨的体内磁共振评价方法》，通过影像学检查软骨及软骨下骨的修复再生情况。MRI无创性检查可用于体内软骨修复进度的监测。（三）组织学切片术后需设置不同的取材点，每个取材点试验组及对照组各取材至少6例，取出术侧关节，组织学切片染色进行新生软骨的定性及定量的检测，以及软骨下骨的修复再生情况。（四）修复效果评分采用国际软骨修复协会（ICRS）评估标准或改良的Wakitani评分法，按指标观察修复组织大体情况、基质染色、修复面积、软骨厚度及与正常组织的整合情况。分别计算试验组及对照组所有实验动物评分均值，进行统计学分析。（五）免疫组化观察点取材时可进行Ⅱ型、I型和X型胶原及蛋白聚糖的免疫组化染色，观察软骨再生情况，同时结合组织形态学结果，评价再生软骨组织肥大化和纤维化的情况。（六）力学检测观察点取材时进行聚集模量、动态刚度、泊松比、渗透性与摩擦系数等力学检测。（七）糖胺聚糖（GAG）含量检测将力学测定的样品回收，取其修复区域软骨组织进行GAG含量检测，GAG含量检测参照YY/T 1810 《组织工程医疗产品 用以评价软骨形成的硫酸糖胺聚糖(sGAG)的定量检测》。（八）免疫学指标选择适当的观察点进行局部组织的免疫学检查，以及血生化的全身免疫学检查。（九）安全性指标动物试验研究中，建议对相关的不良事件进行观察。口腔修复膜注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对口腔修复膜注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的审评提供技术参考。本指导原则是对口腔修复膜注册申报资料的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，需在遵循相关法规和强制性标准的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则所涉及的口腔修复膜是指口腔颌骨缺损区域修复重建时起到隔离软组织长入的作用，引导骨组织/牙周组织再生，为骨组织愈合提供时间与空间。本指导原则也适用于引导口腔软组织缺损修复的产品。口腔修复膜材质主要涵盖动物源性胶原蛋白材料、同种异体胶原蛋白材料、聚乳酸/聚己内酯等可吸收生物材料。对于不可吸收口腔修复膜产品的适用部分可参考本导则。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称产品的命名需采用《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准中的通用名称，或以产品临床预期用途、适用部位为依据命名，需符合《医疗器械通用名称命名规则》《口腔科器械通用名称命名指导原则》等相关法规的要求。本产品特征词按照技术特点可包括“可吸收”“不可吸收”“修复”“屏障”等，按照材料组成可包括“胶原”等，按照临床使用部位可包括“口腔”。如可吸收生物膜、口腔修复膜等。2.分类编码依据《医疗器械分类目录》明确产品管理类别、分类子目录名称、一级产品类别、二级产品类别以及分类编码。根据产品预期用途与作用机理，口腔修复膜产品为III类医疗器械，属于17口腔科器械，一级产品类别为“17-08口腔植入及组织重建材料”，二级产品类别为“17-08-06骨填充及修复材料”。3.注册单元划分的原则产品注册单元的划分需符合《医疗器械注册单元划分指导原则》的要求。医疗器械产品的注册单元原则上以技术原理、结构组成、性能指标和适用范围为划分依据。对于原材料成分不同时，需划分为不同的注册单元，产品结构组成或加工处理方式不同而导致产品性能指标不同时，原则上划分为不同注册单元。例如，起屏障作用的胶原膜与软组织修复的胶原膜，需划分为不同的注册单元；对于聚乳酸、聚己内酯材质的产品，需划分为不同的注册单元；对于生物源类产品，原材料来源的生物种类不同时，如猪心包、牛心包来源的产品，需划分为不同的注册单元；对于同种生物来源，组织来源不同时，如牛心包、牛跟腱组织来源，需划分为不同的注册单元；对于同种生物来源，制备工艺不同的，如通过脱细胞、胶原提取工艺方式制备的，需划分为不同的注册单元。对于同一生物来源、组织来源、工艺处理的，如通过脱细胞处理的猪小肠粘膜下层组织制备的胶原膜，尺寸规格、外形设计不同的，可作为同一注册单元。4.产品列表明确申报产品型号、规格的表述方式，明确型号规格的划分原则。对于存在多种型号规格的产品，需明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征、技术参数等内容。（二）综述资料1.器械及操作原理描述阐述产品的原材料（若为生物或衍生物材料应明确其组织类型、取材部位、种属、地理来源、年龄等）、结构及组成、使用方法及图示、配合使用器械等，提供产品整体/局部结构示意图（如分层结构、纤维排布方式）、扫描电镜照片（如表面结构、横截面结构、孔隙特性、纤维丝径及分布）、产品降解信息（包括降解机理、降解产物及代谢途径、预期降解时间），明确产品的交付状态、灭菌方式、无菌有效期。阐述产品的预期用途、工作原理或作用机理。2.产品的适用范围和禁忌证产品的适用范围、适用人群、禁忌证需与申报产品的性能、功能相符。2.1适用范围适用范围的表述需客观、清晰，使用有明确定义或行业公认的术语或名词。例如：产品与骨粉联合使用，适用于口腔牙缺失需种植修复时起物理阻隔作用。2.2预期使用环境明确预期使用的地点（如医疗机构），说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。2.3适用人群明确目标患者人群信息、患者选择标准信息以及明确使用过程中需要考虑的因素。2.4禁忌证通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群（如适用），认为不推荐使用该产品，应当明确说明。3.包装说明提供产品的包装信息，包括包装形式、包装材料、包装工艺。需以图片和文字相结合的方式明示申报产品的包装信息，以列表形式说明所有包装内容物。通常情况下，该类产品以无菌状态提供，申请人需详细描述与产品灭菌方法相适用的无菌屏障系统信息。对于含液体包装，需明确液体信息，并考虑液体与包材料的浸提情况、液体在产品表面沉淀情况。4.研发历程阐述申请注册产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，需提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。5.与同类和/或前代产品的参考和比较列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品在工作原理或作用机理、原材料、生产工艺、结构组成、性能指标、适用范围、使用方法及部位、降解性能、临床应用效果等方面的异同。明确产品有无使用了新材料、新技术、新设计或具有新作用机理、新功能。6.申报产品上市历史如适用，提交申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。如有不良事件和召回，分别对申报产品上市后发生的不良事件、召回的发生时间、申请人采取的处理和解决方案、相关部门的调查处理情况等进行描述。（三）非临床资料1.产品风险管理资料注册申请人需对产品全生命周期实施风险管理，提交风险管理资料（参照GB/T 42062《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》），充分识别产品的设计、原材料、制造过程、产品包装、灭菌、运输、贮存、使用等产品生命周期内各个环节的安全特征，从生物学危险（源）、环境危险（源）等方面，对产品进行全面的风险分析，并详述所采取的风险控制措施。对于动物源性材料制成的产品，需参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》、YY/T 0771动物源医疗器械系列标准进行风险管理控制。风险管理报告需包括生产和生产后信息，具体内容参考GB/T 42062第9章和《医疗器械安全和性能的基本原则》的2.1.2e)f)。产品变更注册和已在境外上市产品注册时，申报资料中的风险管理报告需包括上述内容，将风险管理贯穿于产品的全生命周期。2.医疗器械安全和性能基本原则清单说明产品符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。3.产品技术要求的主要性能指标产品技术要求需符合相关国家标准、行业标准和有关法律、法规的相应要求。在此基础上，注册申请人需根据产品的特点，制定确保产品安全、有效的技术要求。产品技术要求中试验方法需依据有关国家标准、行业标准、国际标准制订，或经过验证。口腔修复膜产品可参考YY/T1794《口腔胶原膜通用技术要求》等相关标准中适用的性能制定相应性能要求。3.1产品型号/规格及其划分的说明列表说明产品的型号、规格，明确产品型号、规格的划分说明。3.2性能指标3.2.1物理和机械性能指标3.2.1.1外观。3.2.1.2尺寸及公差。包含长度、宽度、厚度、特殊形状或结构所涉及的其他尺寸及公差要求，注意避免出现型号规格交叠。3.2.1.3结构特性。包含孔径大小、孔径分布、孔隙率（适用于有制孔工艺设计的产品）、丝径及分布（适用于有丝径设计的产品）。3.2.1.4热变性。对于可吸收胶原蛋白类产品，提供热变性指标要求。3.2.1.5吸水性。3.2.1.6拉伸强度/剪切强度。3.2.1.7断裂伸长率（以非缝合方式使用的产品不适用）。3.2.1.8撕裂力（以非缝合方式使用的产品不适用）。3.2.1.9连接/结合强度（适用于多层结构或由不同部件连接的产品）。3.2.2化学性能指标（见表1）表1 产品化学性能指标产品材料类型技术要求性能指标胶原蛋白酸碱度、重金属含量、微量元素、化学成分含量（总蛋白含量、羟脯氨酸含量、胶原鉴定、杂蛋白含量、脂肪含量、炽灼残渣、添加物含量）、助剂残留、干燥失重。聚乳酸/聚己内酯分子量或特性黏度、分子量分布、单体残留、溶剂残留、催化剂残留、水分残留、重金属总量、微量元素、终产品中其他有害小分子物质的残留量要求等。若材料为共聚物，还应要求共聚物中各单体形成结构单元的摩尔分数。其他材质的需要根据技术特征制定合适的物理、化学性能要求。3.2.3其他指标3.2.3.1无菌。3.2.3.2环氧乙烷残留量（如适用）。3.3检验方法产品的检验方法需根据技术性能指标设定，检验方法需优先采用公认的或已颁布的标准检验方法（可参考本指导原则参考文献中引用的相关标准）；自建检验方法需提供相应的方法学依据及理论基础，同时保证检验方法具有可操作性和可重现性，必要时可附相应图示进行说明，文本较大的可以附录形式提供。3.4附录成品材料的部分化学性能要求可以产品技术要求附录形式载明，例如材料的红外光谱、比旋光度等。4.检验报告及典型性产品确定原则注册申请人需提供符合医疗器械注册申报法规文件要求的检验报告。若申报的产品包括多个型号，同一注册单元内所检验的产品应当能够代表本注册单元内其他产品的安全性和有效性、涵盖所有的性能指标，并提供典型性检验样品的确定依据。5.研究资料5.1物理和机械性能研究5.1.1非临床物理和机械性能研究综述详述产品技术要求中物理和机械性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础，提供涉及到的研究资料、文献资料和/或标准文本。5.1.2力学性能研究提供产品拉伸强度、缝合强度（撕裂力）、断裂伸长率、连接/结合强度（多层结构或由不同部件连接）研究资料，根据产品临床实际使用情形，开展干态和/或湿态力学性能研究。对于吸水后膨胀的产品，需提供吸水膨胀前后产品尺寸、力学性能变化对比研究数据。所提交研究报告应详细明确各性能指标可接受的标准、具体试验方法、验证样品批次及样本量、试验结果数据及试验结论等。建议提供不同批次产品的性能验证数据，验证样本量需有统计学考虑。5.1.3结构特性研究对于含有微孔结构设计的产品，提供孔隙结构的研究资料，如孔径大小、孔径分布、孔隙率（适用于有制孔工艺设计的产品）、丝径及分布（适用于有丝径设计的产品），详述产品结构设计依据。对于采用交联工艺产品，提供交联程度、交联均一性的研究资料。5.1.4可用性研究结合产品临床使用情况，提供可用性研究资料，如缝针穿刺强度、柔顺性、刚性等，明确结果的可接受性。5.1.5体外降解性能需参考YY/T 1806.1、YY/T 0473、YY/T 0474和YY/T 0509开展体外实时或加速降解试验。应根据产品需明确试验时间点设置依据及合理性，明确其评价方法，体外降解评价方法宜根据产品特性选择使用，例如体外降解试验需要的降解酶或其他试验条件需要尽量模拟口腔环境，以达到可以真实反映产品降解周期的目的。若产品为采用交联工艺制成，且预期可在人体中降解/吸收成分的产品，应提供交联工艺、交联度与降解周期的关联性研究资料。评价和测定试验组和对照组样品的降解速率、降解均匀性、对于胶原类产品，测定产品力学及外观形貌、质量、相对分子量等随时间变化的规律；对于聚乳酸/聚己内酯，还需测定各时间节点样品的分布或特性黏度、结晶度、降解产物的含量及与产品预期用途相关的性能等。建议观察至降解稳态，并说明产品预期在使用过程中降解完全的时间，对于力学性能指标，需提供降解过程中力学变化能够满足临床需求的依据。如采用加速降解试验，需选择低于聚合物玻璃化转变温度或低于蛋白变性温度的试验条件。5.2化学/材料表征研究5.2.1非临床化学/材料性能研究综述详述产品技术要求中化学/材料性能指标及检验方法的确定依据，提供采用的原因及理论基础，提供涉及到的研究资料、文献资料和/或标准文本。如果在制造过程中使用了溶剂、试剂或赋形剂，则需证明最终产品中的相关残留量是可接受的。必要时，依据《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则》，对植入物原材料及加工过程中引入的可沥滤物进行分析和评价。5.3生物学特性研究生物相容性评价应遵循GB/T 16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》和YY/T 0268《牙科学口腔医疗器械生物学评价第1单元：评价与试验》相关要求，生物相容性评价资料可以参考《医疗器械生物学评价指南》，必要时，开展生物学试验。生物学评价终点一般包括细胞毒性、致敏性、急性全身毒性、刺激或皮内反应（或口腔粘膜刺激试验）、遗传毒性、亚慢性全身毒性、植入后局部反应（植入部位的选择，尽量模拟真实临床使用情况）、致热性、细菌内毒素。如果在制造过程中使用了溶剂、试剂或赋形剂，则需证明最终产品中的相关残留量是可接受的。必要时，依据《医疗器械已知可沥滤物测定方法验证及确认注册技术审查指导原则》，对植入物原材料及加工过程中引入的可沥滤物进行分析和评价。对于目标患者人群包括孕妇、哺乳期妇女、儿童或新生儿，以及含有潜在发育毒性关注化学物质的产品，宜考虑神经发育毒性评价。测试最终产品中任何有潜在毒性、致癌性的化学成分含量，如有机溶剂、交联剂等加工助剂残留，并提供以上物质的人体限量/阈值及其确定依据。若申报产品中的材料未在境内已上市的长期植入性医疗器械中使用，需明确该材料中是否存在潜在毒性、致癌性、免疫原性物质，并应对材料的长期生物相容性进行评价，如远期植入反应、慢性毒性、致癌性、基于可沥滤物或降解产物分析基础上的毒代动力学研究等。5.4生物安全性研究对于含有动物源性材料成分的产品，应明确动物地理来源、动物种类、年龄、取材部位、组织性质，参照《动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）》提供产品生物安全性研究资料。主要涉及原材料来源控制的安全性资料，病毒和/或传染性病原体的风险分析、相应控制措施的描述及验证性资料，涉及产品免疫原性（免疫反应）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。对于含有同种异体材料成分的产品，提供涉及原材料来源控制的安全性资料，说明供者筛选方法。对于供者可能感染的病毒和/或传染性病原体（如HIV、HBV、HCV、梅毒螺旋体等），建议针对不同病原体采用精确、灵敏的检测方法，并说明检测所用的具体方法及依据等，如HIV病毒筛选需采用聚合酶链式反应（PCR）方法检测。同种异体材料产品同时应提供病毒和/或传染性病原体的风险分析并详述相应的控制措施，参照《同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证指导原则（2020年修订版）》提供灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺有效性的验证试验数据。提供涉及产品免疫原性（免疫反应）的风险分析、控制工艺描述及验证性资料。其中，关于灭活和去除病毒和/或传染性病原体工艺验证，需注意所提交的研究资料需能证明经选定的处理步骤，与处理前相比，病毒滴度总降低系数宜至少要达到六个对数（≥6logs）。并且原则上需至少有一个病毒去除/灭活步骤的降低系数达到4 logs以上（如因检测方法的灵敏度造成检测出的病毒降低系数接近但小于4 logs时，应盲传三代，如无病毒检出，亦可认为是有效地去除/灭活病毒步骤）。为降低动物源性材料的免疫原性风险，一般需在生产工艺中采取相应处理措施以降低其免疫原性，如脱细胞处理、提纯，以及采用其他物理或化学方法对具有潜在免疫原性的物质（如核酸、蛋白、多糖、脂质和其他小分子物质等）进行去除或对其抗原表位进行消除/隐藏。生产企业需对其降低材料免疫原性的有效性进行验证。然而，这些处理措施以及灭活和去除病毒和/或传染性因子的处理步骤有可能是以牺牲材料本身的使用性能或增加新的风险为代价的，生产企业需充分评估其对产品的不利影响，以保证产品最终能够安全有效地使用。注册申请人可根据申报产品与已在境内上市产品在免疫原性影响因素（包括动物种类、取材组织、处理工艺原理、与人体接触方式等）上的可比性和免疫原性风险评价相关文献数据的充分性决定是否进行免疫毒理学试验。如申报产品免疫原性风险与已上市产品无可比性，且无充分的文献数据评价其免疫原性，则需进行免疫毒理学试验。产品免疫原性风险评价方法应参考YY/T 16886.20/ISO 10993-20 《医疗器械生物学评价第20部分：医疗器械免疫毒理学试验原则和方法》，具体的试验方法也可参考YY/T 1465《医疗器械免疫原性评价方法》系列标准。5.4动物试验研究参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则》确定是否需要在活体动物上进行动物试验。如经决策分析需开展动物试验研究，可参照《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》中相关要求进行。对于预期用于屏障作用的产品，如开展动物试验研究，需选取合适的动物模型，如牙槽骨缺损修复动物试验模型，以评估申报产品的有效性及安全性。申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，说明牙槽骨骨缺损类型、产品最大用量、配合使用的器械、动物样本量、观察周期、观察时间点、对照样品、观察指标、试验分组（注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。可包括试验组、已上市同类产品对照组）等动物试验设计要素的确定依据。如产品同时适用特殊人群，动物试验设计时需做相应考虑。动物试验观察指标需考虑临床观察（如软组织愈合情况，术区软组织有无红肿、开裂等不良反应，试验动物精神状态等）、影像学观察（如成骨效果（牙槽嵴宽度/高度变化、缺损区域新生骨骨量、缺损区域新生骨骨体积））、病理组织学观察（修复周期（降解周期，降解量、膜厚、质量损失、体积损失、分子量或特性黏度变化）、组织长入、植入物血管化）等，通常情况下，建议观察时间至少6个月。对于预期用于软组织修复的产品，如开展动物试验研究，需选取合适的动物模型，如软组织缺损修复动物试验模型，以评估申报产品的有效性及安全性。申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，申请人需说明所选用动物种类的适用性并提供支持性资料，说明缺损尺寸（如面积、大小、深度等）、产品最大用量、配合使用的器械、动物样本量、观察周期、观察时间点、对照样品、观察指标、试验分组（注意设置全面的对照组，以确保结果的科学性。可包括试验组、已上市同类产品对照组、空白对照组）等动物试验设计要素的确定依据。如产品同时适用特殊人群，动物试验设计时需做相应考虑。动物试验观察指标需考虑临床观察（如软组织愈合情况，术区软组织有无红肿、开裂等不良反应，试验动物精神状态等）、大体观察（如观察创面修复情况、创面与周围正常组织界线、有无炎性反应或病理变化）、病理组织学观察（修复周期（降解周期，降解量、膜厚、质量损失、体积损失、分子量或特性黏度变化）、植入物血管化、新生胶原量、新生胶原容积分数、新生血管量、特定结构组织形态的修复、上皮迁移速率）等，观察时间根据组织修复情况进行设计。5.5灭菌/消毒工艺研究描述用于保证产品无菌的质量保证体系，明确产品灭菌工艺（方法和参数）和无菌保证水平（SAL），提供灭菌确认报告。对于采用辐照灭菌产品，应明确辐照剂量并提供其确定依据。对于采用环氧乙烷灭菌产品，需明确环氧乙烷在产品上的残留水平、最高残留上限并提供确定依据。5.6稳定性研究5.6.1货架有效期注册申请人可参照适用的国内、国际标准或《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）》中适用部分提供产品货架有效期的验证资料。医疗器械货架有效期的验证试验通常可包括加速稳定性试验、实时稳定性试验等，需根据医疗器械产品特性选择验证方式。无论加速稳定性试验还是实时稳定性试验，注册申请人均需在试验方案中设定测试项目、测试方法及判定标准。在有效期研究中需监测整个有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数。实时稳定性试验结果是验证产品货架有效期的直接证据。当加速稳定性试验结果与其不一致时，应以实时稳定性试验结果为准。如采用加速老化，需要论证老化温度对可吸收材料的影响。注册申请人需提交包装研究资料，依据有关国内、国际标准对包装进行分析研究和评价，如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等。可采用包装封口完整性检测用于替代无菌检测。包装完整性检测项目包括染色液穿透法测定透气包装的密封泄漏试验、目力检测和气泡法测定软性包装泄漏试验等；包装强度测试项目包括软性屏障材料密封强度试验、无约束包装抗内压破坏试验等。5.6.2运输稳定性注册申请人需提交运输稳定性验证资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中环境条件（例如：震动、振动、温度和湿度的波动）不会对医疗器械的特性和性能，包括完整性和清洁度，造成不利影响。5.7证明产品安全性、有效性的其他研究资料注册申请人可根据实际生产工艺流程提交适用的工艺验证资料。详述产品生产加工过程，明确产品生产加工工艺，注明关键工艺和特殊过程，并说明其过程控制点。明确产品生产过程中各种加工助剂的使用情况及对各种有机、无机杂质（如残留单体、小分子残留物、重金属等）的控制情况并提交相应的验证资料。提供涉及产品安全性的加工工艺的确定依据以及涉及到的研究性资料、文献资料等。（四）临床评价资料注册申请人需在满足注册法规要求的前提下，按照《医疗器械临床评价技术指导原则》的要求选择合适的临床评价路径提交临床评价资料。1.同品种医疗器械临床数据详见《医疗器械临床评价技术指导原则》中将同品种医疗器械的临床数据用于支持申报产品的安全性、临床性能和/或有效性的要求。2.申报产品临床试验数据申请人可参照《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》明确需要开展临床试验的主要考虑因素，若开展申报产品临床试验，则需严格按照《医疗器械临床试验质量管理规范》进行临床试验，并提交完整的临床试验资料。临床试验的设计可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》。申请人如有境外临床试验数据，可参照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提交相关资料。（五）产品说明书和标签样稿1.产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和YY/T 0466.1《医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求》中的相关要求。2.说明书需告知使用者所有使用过程中相关的剩余风险。对产品预期使用者的技术知识、经验、教育背景、培训、身体状况以及产品使用环境（含工作条件）有要求的，在说明书中需予以明确。3.动物源性材料产品明确过敏的提示。4.对于特殊应用人群（如妊娠、哺乳期妇女，新生儿、儿童及生长发育中的青少年等）的特殊提示。（六）质量管理体系文件按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》提交相关文件。三、参考文献[1] 中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例：中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2] 国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法：国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]国家药品监督管理局.医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式：关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z][4]国家食品药品监督管理总局.医疗器械说明书和标签管理规定：国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[5] 国家食品药品监督管理总局.医疗器械分类规则：国家食品药品监督管理总局令第15号[Z].[6]国家食品药品监督管理总局.医疗器械通用名称命名规则：国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[7] 国家药品监督管理局.医疗器械分类目录：总局关于发布医疗器械分类目录的公告2017年第104号[Z].[8] 国家药品监督管理局.医疗器械注册单元划分指导原则：总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告2017年第187号[Z].[9]国家药监局器审中心.无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）：国家药监局器审中心关于发布无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022年修订版）的通告2022年第12号[Z].[10]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第一部分：决策原则（2021年修订版）：国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[11]国家药品监督管理局.医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证：国家药监局关于发布医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第一部分：决策原则（2021年修订版）等2项注册审查指导原则的通告2021年第75号[Z].[12] 国家药品监督管理局.医疗器械临床评价技术指导原则：国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[13] 国家药品监督管理局.口腔科器械通用名称命名指导原则：国家药监局关于发布医用成像器械通用名称命名指导原则等3项指导原则的通告2020年第41号[Z].[14] 国家药品监督管理局.同种异体植入性医疗器械病毒灭活工艺验证指导原则（2020年修订版）：国家药监局关于发布球囊扩张导管等6项指导原则的通告2020年第62号[Z].[15] 国家药品监督管理局.动物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）：总局关于发布物源性医疗器械注册技术审查指导原则（2017年修订版）的通告2017年第224号[Z].[16] YY/T 0661，外科植入物用聚（L-乳酸）树脂的标准规范[S][17] YY/T 1794，口腔胶原膜通用技术要求[S].[18] YY 1042，牙科学 聚合物基修复材料 [S].[19] GB/T 16886.1,医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验 [S].[20] GB/T 16886.3,医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验 [S].[21] GB/T 16886.5,医疗器械生物学评价 第5部分：体外细胞毒性试验[S].[22] GB/T 16886.10,医疗器械生物学评价 第10部分：刺激与皮肤致敏试验[S].[23] GB/T 16886.11,医疗器械生物学评价 第11部分：全身毒性试验[S].[24] YY/T 0268,牙科学 口腔医疗器械生物学评价 第1单元：评价与试验[S].[25]GB/T 42062,医疗器械 风险管理对医疗器械的应用[S].[26] YY/T 0466.1,医疗器械 用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求[S].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为加强我省体外诊断试剂不良事件监测工作，进一步提高体外诊断试剂不良事件上报数量和质量，我局组织制定了《福建省体外诊断试剂不良事件上报指南（试行）》（见附件），供各有关单位参考，现予以发布。特此通告。福建省药品监督管理局2024年3月19日附件：福建省药品监督管理局关于发布《福建省体外诊断试剂不良事件上报指南（试行）》的通告相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻实施《医疗器械监督管理条例》，贯彻落实《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械生产质量管理规范》《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》等要求，进一步加强医疗器械生产监管工作，科学合理配置监管资源，依法保障医疗器械安全有效，推动医疗器械质量安全水平实现新提升，省局组织修订了《福建省医疗器械生产企业日常监督管理办法（试行）》，现面向社会公开征求意见。请于2024年3月26日前将有关修改意见建议通过电子邮件发送ylqxc@fjmpa.cn，邮件标题请注明“生产监管办法意见反馈”，并写明单位名称、联系人、联系电话、修改建议及理由等内容。联系人：吕唯（医疗器械监管处），联系电话：0591-86295231。福建省药品监督管理局关于印发《福建省医疗器械生产企业日常监督管理办法（试行）》的通知各设区市、平潭综合实验区市场监督管理局，省局各药品稽查办公室、省药品审核查验中心：为贯彻实施《医疗器械监督管理条例》，贯彻落实《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械生产质量管理规范》《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》等要求，进一步加强医疗器械生产监管工作，科学合理配置监管资源，依法保障医疗器械安全有效，推动医疗器械质量安全水平实现新提升，省局组织修订了《福建省医疗器械生产企业日常监督管理办法（试行）》，现印发给你们，请遵照执行。福建省药品监督管理局2024年3月*日福建省医疗器械生产企业日常监督管理办法（试行）第一章　总则第一条　为加强福建省医疗器械生产监督管理，规范医疗器械生产活动，保证医疗器械安全有效，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》等要求，制定本办法。第二条　在福建省辖区内从事医疗器械生产活动及其监督管理，应当遵守本办法。第三条　本办法所称日常监督管理是指各级药品监督管理部门依据有关法律、法规、规章、规范性文件及技术要求，对福建省医疗器械注册人、备案人医疗器械生产行为所实施的监督检查及相关管理工作。第四条　各级药品监督管理部门应当夯实监管责任，按照“风险分级、科学监管，全面覆盖、动态调整，落实责任、提升效能”的原则，开展医疗器械生产分级监管工作，建立健全科学高效的监管模式，加强医疗器械生产监督管理，保障人民群众用械安全。第五条　医疗器械注册人备案人、受托生产企业分为以下四个监管级别：四级监管是对风险程度高的企业进行监管活动。主要包括生产本行政区域和国家重点监管品种目录产品，以及质量管理体系运行状况差、有严重不良监管信用记录的企业。三级监管是对风险程度较高的企业进行监管活动。主要包括生产除本行政区域和国家重点监管品种目录以外第三类医疗器械，以及质量管理体系运行状况较差、有不良监管信用记录的企业。二级监管是对风险程度一般的企业进行监管活动，主要包括生产除本行政区域和国家重点监管品种目录以外第二类医疗器械的企业。一级监管是对对风险程度较低的企业进行监管活动，主要包括生产第一类医疗器械的企业。医疗器械生产企业涉及多个监管级别的，按最高级别对其进行监管。第六条　各级药品监督管理部门应当根据医疗器械生产分级监管细化规定，结合监督检查、监督抽验、不良事件监测、产品召回、投诉举报和案件查办等情况，每年组织对本行政区域医疗器械注册人备案人、受托生产企业风险程度进行科学研判，确定监管级别。对于当年内医疗器械注册人备案人、受托生产企业出现严重质量事故，新增高风险产品、国家集中带量采购中选产品、创新产品等情况，应当即时评估并调整其监管级别。具体调整方式各级药品监监督管理部门结合本行政区域企业整体监管信用状况、企业数量和监管资源配比等情况确定。第七条　各级药品监督管理部门应当按照分级监管规定，制定年度监督检查计划，明确检查频次和覆盖率，确定监管重点；坚持问题导向，综合运用监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查和专项检查等多种形式强化监督管理。监督检查可以采取非预先告知的方式进行，重点检查、有因检查和专项检查原则上采取非预先告知的方式进行。第二章　日常监管职责第八条　省药品监督管理局负责指导和检查全省医疗器械生产企业分级分类监督管理工作，制定相关管理规定，组织开展全省医疗器械生产企业的检查。调整全省重点监管医疗器械产品和四级、三级、二级监管生产企业名单，制定并组织实施全省医疗器械生产企业年度监督检查计划。根据需要采取随机抽查、飞行检查、专项检查或巡回检查等方式牵头组织对高风险企业、重点企业或问题企业质量管理体系运行情况进行全面检查，对检查发现的问题及时进行处置，公布相关监督检查情况，督促企业落实主体责任。第九条　省局各药品稽查办负责本辖区内四级、三级、二级监管级别医疗器械生产企业及三类、二类医疗器械生产企业日常监督管理工作，制定相关管理制度及本辖区年度医疗器械生产企业监督检查计划，按要求完成相应的监督检查频次，并根据辖区内企业监管情况及要求，及时动态调整分级管理企业名单。对国家局和省局组织的飞行检查、专项检查及有因检查中发现的缺陷项进行整改复核及跟踪检查。第十条　省药品审核查验中心结合职能开展产品注册核查、生产许可检查等生产质量管理体系现场考核。配合省局实施医疗器械生产企业专项检查、飞行检查、延伸检查，并汇总相关检查情况，形成检查报告。第十一条　设区市市场监督管理局（含平潭综合实验区市场监管局）对辖区内一级监管级别医疗器械生产企业和第一类产品生产企业组织实施日常监管，按要求完成相应的监督检查频次。第十二条　各级药品监督管理部门要按照国家药品监督管理局统一部署，根据职责分工分别落实属地监管责任，充实职业化专业化医疗器械生产检查员队伍，建立健全跨区域跨层级协同监管机制，强化统筹协调、协作配合和信息沟通，发挥主导作用，上下联动，一体化推进医疗器械生产日常监管工作。第三章　日常监督检查第十三条　各级药品监督管理部门组织监督检查时，应当制定检查方案，明确检查事项和依据，如实记录现场检查情况，并将检查结果书面告知被检查企业。需要整改的，应当明确整改内容和整改期限。实施监督检查应当指派两名以上检查人员。执法人员应当向被检查单位出示执法证件，其他检查人员应当出示检查员证或者表明其身份的文书、证件。监督检查人员应当熟悉医疗器械监督管理有关法律、法规、规章和规定，具有医疗器械相关专业知识，遵守廉政纪律，认真履行检查职责，公正文明执法，自觉接受监督，不得妨碍企业的正常生产活动，并对知悉的企业技术秘密、业务秘密和商业秘密应当保密。第十四条　对实施四级监管的企业，每年全项目检查不少于一次；对实施三级监管的，每年检查不少于一次，其中每两年全项目检查不少于一次；对实施二级监管的，原则上每两年检查不少于一次；对实施一级监管的，原则上每年随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查，并对新增第一类医疗器械生产企业在生产备案之日起3个月内开展现场检查，必要时对生产地址变更或者生产范围增加的第一类医疗器械生产企业进行现场核查。第十五条　日常监管工作可与注册核查、许可检查、飞行检查、专项检查、跟踪检查、监督抽验等工作相结合，以提高监管效能。对当年已通过产品注册核查、生产许可检查等医疗器械质量管理规范全项目检查的医疗器械生产企业，本年度日常监管可不再对其进行全项目检查。对存在安全隐患较大的重点监管企业，应加大监管力度，适当增加日常检查的频次，确保检查的针对性、穿透性和有效性。对不良事件监测、抽查检验、投诉举报等发现可能存在严重质量安全风险的，应当开展有因检查。有因检查原则上采取非预先告知的方式进行。第十六条　各级药品监督管理部门对医疗器械注册人、备案人自行生产的，开展监督检查时重点检查：（一）医疗器械注册人、备案人执行法律法规、医疗器械生产质量管理规范情况；（二）按照强制性标准以及经注册、备案的产品技术要求组织生产，实际生产与医疗器械注册备案、医疗器械生产许可备案等内容的一致情况；（三）质量管理体系运行持续合规、有效情况；（四）法定代表人、企业负责人、管理者代表等人员了解熟悉医疗器械相关法律法规情况；（五）管理者代表履职情况；（六）法定代表人、企业负责人、管理者代表、质量检验机构或者专职人员、生产场地、环境条件、关键生产检验设备等变化情况；（七）用户反馈、企业内部审核等所发现问题的纠正预防措施；（八）企业产品抽检、监督检查、投诉举报等发现问题的整改落实情况；（九）内部审核、管理评审、变更控制、年度自查报告等情况；（十）其他应当重点检查的内容。第十七条　各级药品监督管理部门对医疗器械注册人、备案人采取委托生产方式的，开展监督检查时重点检查：（一）医疗器械注册人、备案人执行法律法规、医疗器械生产质量管理规范情况；（二）质量管理体系运行是否持续合规、有效；（三）管理者代表履职情况；（四）按照强制性标准以及经注册或者备案的产品技术要求组织生产情况；（五）用户反馈、企业内部审核等所发现问题的纠正预防措施；（六）内部审核、管理评审、变更控制、年度自查报告等情况；（七）开展不良事件监测、再评价以及产品安全风险信息收集与评估等情况；（八）产品的上市放行情况；（九）对受托生产企业的监督情况，委托生产质量协议的履行、委托生产产品的设计转换和变更控制、委托生产产品的生产放行等情况；（十）其他应当重点检查的内容。必要时，可以对受托生产企业开展检查。第十八条 各级药品监督管理部门对受托生产企业开展监督检查时重点检查：（一）实际生产与医疗器械注册备案、医疗器械生产许可备案等内容的一致情况；（二）受托生产企业执行法律法规、医疗器械生产质量管理规范情况；（三）法定代表人、企业负责人、管理者代表等人员了解熟悉医疗器械相关法律法规情况；（四）法定代表人、企业负责人、管理者代表、质量检验机构或者专职人员、生产场地、环境条件、关键生产检验设备等变化情况；（五）产品的生产放行情况；（六）企业产品抽检、监督检查、投诉举报等发现问题的整改落实情况；（七）内部审核、管理评审、年度自查报告等情况；（八）其他应当重点检查的内容。必要时，可以对医疗器械注册人、备案人开展检查。第十九条　对医疗器械注册人、备案人和受托生产企业开展跨区域检查的，可以采取联合检查、委托检查等方式进行。第四章　问题处置第二十条　对监督检查检查中发现企业质量管理体系存在缺陷的，各级药品监督管理部门应当依据各自职责，督促相关企业严格按照要求及时整改到位。对医疗器械注册人、备案人和受托生产企业涉及跨区域的，应当将检查以及整改情况及时通报相关药品监督管理部门。第二十一条　对监督检查中发现生产活动严重违反医疗器械生产质量管理规范，不能保证产品安全、有效，或发现生产的医疗器械对人体造成伤害或者有证据证明可能危害人体健康的，各级药品监督管理部门应当督促企业采取有效措施予以消除风险隐患，可以采取暂停生产、进口、经营、使用的紧急控制措施，并发布安全警示信息。可以根据需要进行抽查检验。第二十二条　医疗器械注册人、备案人、受托生产企业对存在的医疗器械质量安全风险，未采取有效措施消除的，各级药品监督管理部门可以对医疗器械注册人、备案人、受托生产企业的法定代表人或者企业负责人进行责任约谈。涉及跨区域委托生产的，约谈情况应当通报相关药品监督管理部门。第二十三条　各级药品监督管理部门在监督检查中，发现涉嫌违法行为的，应当及时收集和固定证据，依法立案查处；涉嫌犯罪的，及时移交公安机关处理。第二十四条　各级药品监督管理部门应当定期组织开展风险会商，对辖区内医疗器械质量安全风险进行分析和评价，及时采取相应的风险控制措施。第五章　档案及信用管理第二十五条　省局各药品稽查办应当建立并及时更新辖区内第二类、第三类医疗器械注册人、受托生产企业信用档案，设区市级负责药品监督管理的部门应当依法按照职责建立并及时更新辖区内第一类医疗器械备案人、受托生产企业信用档案。并及时将监管信息录入福建省药械综合监管系统实现信息共享，共同推进信用档案信息化建设。信用档案中应当包括生产许可备案和生产产品品种、委托生产、监督检查结果、违法行为查处、质量抽查检验、不良行为记录和投诉举报等信息。第二十六条　对于长期以来监管信用状况较好的企业，可以酌情下调监管级别；对有不良信用记录的医疗器械注册人、备案人和受托生产企业，应当增加监督检查频次，依法加强失信惩戒；对于以委托生产方式或者通过创新医疗器械审评审批通道取得产品上市许可，以及跨区域委托生产的医疗器械注册人、备案人，仅进行受托生产的受托生产企业，国家集中带量采购中选产品的医疗器械注册人、备案人及受托生产企业应当酌情上调监管级别。第二十七条　各级药品监监督管理部门要结合日常监管、监督检查或注册核查、许可检查工作关注并跟踪企业生产品种、状况及条件的变化情况，督促企业履行医疗器械生产报告义务，对未按规定要求及时报告的，应依法予以立案查处。如对企业其他违法行为进行调查时，发现同时存在未按要求报告的行为，将依法进行从重处罚。第六章　附则第二十八条　本办法中的分类分级监督管理是指根据医疗器械的风险程度、医疗器械生产企业质量管理水平，结合医疗器械不良事件、抽查检验、企业监管信用及产品投诉状况等因素，将医疗器械生产企业分为不同的类别，并按照属地监管原则，实施分级动态全过程管理的活动。第二十九条　本办法下列用语的含义是：日常监督检查主要包括全项目检查、专项检查、飞行检查、跟踪检查和其它日常现场检查。全项目检查是指按照医疗器械生产质量管理规范逐条开展的检查。专项检查是指特定时期集中对医疗器械生产企业专门领域或重点环节开展的有针对性的监督检查活动；飞行检查是指根据监管工作需要，对医疗器械生产企业开展的突击性有因检查。日常检查是指对医疗器械生产企业开展的一般性监督检查或有侧重的单项监督检查。跟踪检查是指对医疗器械生产企业有关问题的整改措施与整改效果的复核性检查。第三十条　本办法由福建省药品监督管理局负责解释，自发布之日起施行。《福建省医疗器械生产企业日常监督管理办法（试行）》（闽食药监械〔2015〕25号）同时废止。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范医疗器械可用性的管理，国家药监局器审中心组织制定了《医疗器械可用性工程注册审查指导原则》及其应用说明，现予发布。特此通告。附件：1.医疗器械可用性工程注册审查指导原则　　　2.关于《医疗器械可用性工程注册审查指导原则》的应用说明国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2024年3月19日关于《医疗器械可用性工程注册审查指导原则》的应用说明《医疗器械可用性工程注册审查指导原则》已经发布，考虑到行业实际情况，现将有关事项说明如下：一、对于拟申请注册的医疗器械产品，高使用风险医疗器械按照目录（详见附件，均为第三类医疗器械）管理，列入目录的产品提交可用性工程研究报告。对于其余第二、三类医疗器械，若相应产品指导原则有可用性或可用性相关要求（如模拟使用等），则按其要求提交相应注册申报资料；其他情况均按照中、低使用风险医疗器械要求提交使用错误评估报告。二、对于已注册的医疗器械产品，变更注册无需补充变更前产品的可用性工程研究资料；若涉及用户、使用场景、用户界面的实质性更改，按照上述第一条要求提交关于变化的可用性或可用性相关注册申报资料。延续注册原则上无需提交可用性工程研究资料。三、自2024年10月8日起按照上述两条要求提交相应注册申报资料。附表：高使用风险产品试行目录器审中心2024年3月19日高使用风险产品试行目录分类编码产品名称01-03-0201-03-04心脏射频消融设备心脏射频消融导管心脏外科射频消融设备心脏外科射频消融钳/笔01-07-01手术导航定位系统（带机械臂及末端执行器）01-07-03内窥镜手术系统血管介入手术控制系统08-01-01治疗呼吸机08-01-04家用呼吸机08-03-01体外除颤设备10-03-01血液透析设备10-03-02连续性血液净化设备10-03-04人工肝设备12-04-02植入式循环辅助设备12-04-03植入式药物输注设备14-01-01注射泵（第三类）14-01-03无针注射器14-02-01输液泵（第三类）14-03-02胰岛素泵（第三类）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。