各设区市、赣江新区、省直管试点县（市）市场监督管理局，省局相关处室、直属单位，有关医疗器械生产企业和单位：按照《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等规定，结合《优化营商环境 促进医疗器械产业高质量发展“十三条”惠企政策》文件要求。我局起草了《江西省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》，现予以印发，请认真贯彻落实。在执行过程中遇到具体问题，请与我局医疗器械注册管理处联系。电话：0791-88158031邮箱：ylqxzcc@mpa.jiangxi.gov.cn江西省药品监督管理局2022年9月30日江西省医疗器械注册质量管理体系核查工作程序第一条为做好江西省医疗器械注册质量管理体系核查工作，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《境内第三类医疗器械注册质量管理体系核查工作程序》要求，结合江西省实际，制定本工作程序。第二条本程序适用于江西省辖区内第二、三类医疗器械注册质量管理体系核查（以下简称注册核查）工作。注册申请人委托其他企业生产产品的情况，参照本程序实施。对涉及跨省委托生产的体系核查，由江西省药品监督管理局（以下简称省局）协商受托生产企业所在地省级药品监督管理部门组织开展。第三条省局主管全省第二、三类医疗器械注册核查工作。江西省药品认证审评中心（以下简称认证审评中心）负责和承担第二、三类医疗器械注册核查的组织和具体实施工作。第四条认证审评中心应当自收到第二类医疗器械注册申请之日起10个工作日内，作出是否启动注册核查工作的决定。注册核查工作在启动后30个工作日内完成全部核查工作。需要整改后复查的，应在注册申请人提交整改报告后30个工作日内完成复查。对于第三类医疗器械体系核查，收到国家药监局医疗器械技术审评中心（以下简称国家药监局器审中心）的体系核查通知即启动核查工作。第五条认证审评中心按照医疗器械生产质量管理规范以及相关附录、注册质量管理体系核查指南的要求开展与产品研制、生产有关的注册核查。在注册核查过程中，应当同时对注册申请人检验用产品和临床试验用产品的真实性进行核查。重点查阅设计开发过程实施策划和控制的相关记录，用于产品生产的采购记录、生产记录、检验记录和留样观察记录等。提交自检报告的，应当对申请人或者受托机构研制过程中的检验能力、检验结果等进行重点核查。第六条认证审评中心根据注册申请人的具体情况、监督检查情况、本次申请注册产品与既往已通过核查产品生产条件及工艺对比情况等，酌情安排现场检查的内容，避免重复检查。产品具有相同工作原理、预期用途，并且具有基本相同的结构组成、生产条件、生产工艺的，现场检查时，可仅对企业检验用产品和临床试验用产品的真实性进行核查，重点查阅设计开发过程实施策划和控制的相关记录，用于产品生产的采购记录、生产记录、检验记录和留样观察记录等。第七条符合以下情形之一的第二类医疗器械产品注册核查事项，产品生产地址无变化的，可不启动注册核查：（一）注册申请人未在产品有效期届满6个月前申请注册延续，按照首次注册办理，且产品无变化的；（二）注册申请人申报的医疗器械注册变更事项的内容不涉及生产工艺变化的；（三）产品曾申报注册，并在此次申报1年内（按受理注册申请时间计，下同）通过原申报产品的注册核查，注册申请人申请撤回注册申请，且产品生产条件和工艺无变化的；（四）产品曾申报注册，并在此次申报1年内通过原申报产品的注册核查，因不涉及用于注册的检验用产品和临床试验产品的真实性的原因而作出不予注册决定，且产品生产条件和工艺无变化的。第八条符合以下情形之一的注册核查事项，产品生产地址无变化的，启动注册核查，可只进行资料审核，必要时开展现场检查：（一）产品曾申报注册，并在此次申报1年内通过原申报产品的注册核查，因注册申请人原因撤回注册申请，且产品生产条件和工艺无变化的第三类医疗器械注册申请；（二）已取得生产许可证的注册申请人，不涉及新方法学（特指体外诊断试剂）或新工艺（至少在《医疗器械分类目录》中同在一个二级产品类别）的第二类医疗器械注册事项；（三）对于1年内已通过至少1次相同检查标准（相同现场检查指导原则/医疗器械注册质量管理体系核查指南，下同）的全项目现场检查的注册申请人，且此次申报注册核查的产品与已通过检查产品的生产条件和工艺进行对比，具有相同的工作原理、预期用途，并且具有基本相同的结构组成、生产条件、生产工艺的第二、三类医疗器械注册申请。第九条符合以下情形之一的注册核查事项，产品生产地址无变化的，启动注册核查，可优化现场检查：（一）对1年内通过至少1次相同检查标准的第二、第三类医疗器械注册申请人，此次申报注册核查的产品与已通过检查产品的生产条件和工艺进行对比，在工作原理、预期用途、结构组成、生产条件、生产工艺等方面具有一定差异的，可仅开展用于注册的检验用产品和临床试验产品的真实性核查以及差异性检查；（二）按照《江西省药品监督管理局关于药品安全信用分级管理办法(试行)》，上一年度药品安全信用A类生产企业的第二类医疗器械注册申请，可仅开展用于注册的检验用产品和临床试验产品的真实性核查；（三）对医疗器械注册事项因注册体系核查未通过但不涉及到用于注册的检验用产品和临床试验产品的真实性的，可仅针对上次未通过原因开展补充注册质量体系现场检查。第十条注册申请人提交自检报告，符合以下情形之一的，原则上可只进行资料审核，必要时开展现场核查：（一）自检实验室的相关承检范围已通过中国合格评定国家认可委员会（CNAS）认可的；（二）一年内同属分类目录二级产品类别且产品类型相同的产品已通过自检能力现场核查的；（三）自检报告中所有项目均委托有资质的医疗器械检验机构检验的；（四）认证审评中心认为企业的自检项目较简易，对检验仪器及试验方法要求较低的。第十一条符合第七、八、九、十条规定情形的，认证审评中心应核验注册申请人在注册申请体系核查材料中提交的说明及相关证明资料，并出具办理意见。第十二条以下情形应当开展现场检查：（一）新开办企业的首个首次注册申请；（二）在新地址生产的首次注册申请；（三）根据既往未适用过的生产质量管理规范附录开展体系核查的；（四）关键项目不符合要求整改后复查的；（五）技术审评过程中认为应当开展现场检查的。第十三条以下情形之一的，原则上不得免于或优化现场检查：（一）注册申请人在1年内存在违反国家有关医疗器械法规规章，被依法查处，并在省局外网公示的；（二）注册申请人在1年内存在提交虚假注册申请资料情形的；（三）按照《江西省药品监督管理局关于药品安全信用分级管理办法(试行)》，上一年度药品安全信用C、D类生产企业的医疗器械注册申请；（四）注册申请人正处于全面停产状态的。第十四条认证审评中心实施现场检查前应当制定现场检查方案。现场检查方案内容包括：企业基本情况、检查品种、检查目的、检查依据、现场检查时间、日程安排、检查项目、检查组成员及分工等。现场检查时间一般为1至2天，如2天仍不能完成检查的，可适当延长时间。检查组应当由2名以上（含2名）检查员组成，对于第二类贴敷类等特殊产品，按照有关规定派出检查员。企业所在的设区的市级药品监督管理部门可派1名观察员参加现场检查。必要时，认证审评中心可邀请有关专家参加现场检查。对于提交自检报告的，应当选派熟悉检验的人员参与检查。第十五条现场检查实行检查组长负责制。检查组长负责组织召开现场检查首次会议、末次会议以及检查组内部会议，负责现场检查资料汇总，审定现场检查结论。第十六条现场检查开始时，应当召开首次会议。首次会议应当由检查组成员、观察员、企业负责人和/或管理者代表、相关人员参加。内容包括确认检查范围、落实检查日程、宣布检查纪律和注意事项等。第十七条检查员应当按照检查方案进行检查，对检查发现的问题如实记录。第十八条在现场检查期间，检查组应当召开内部会议，交流检查情况，对疑难问题进行研究并提出处理意见，必要时应予取证。检查结束前，检查组应当召开内部会议，进行汇总、评定，并如实记录。检查组内部会议期间，企业人员应当回避。第十九条现场检查结束时，应当召开末次会议。末次会议应当由检查组成员、观察员、企业负责人和/或管理者代表、相关人员参加。内容包括检查组向企业通报现场检查情况，企业对现场检查情况进行确认。对于检查中发现的问题有异议的，企业应当场提供书面说明及相关证据和证明材料，由检查组长一并交回认证审评中心。第二十条检查组对现场检查出具建议结论，建议结论分为“通过检查”“整改后复查”“未通过检查”三种情况。第二十一条认证审评中心应当自现场检查结束后5个工作日内对检查组提交的现场检查资料进行审核，提出核查结论，核查结论为“通过核查”“整改后复查”“未通过核查”三种情况。对于需要整改后复查的，审评中心应将需要整改的内容告知注册申请人。第二十二条对于整改后复查，认证审评中心能够通过资料进行核实且企业不存在关键项目缺陷的，原则上不再进行现场复查。注册申请人在6个月内完成整改并提交整改报告的时间，不计入审评工作时限。未在规定期限内提交整改报告的，以及整改后复查仍达不到“通过核查”要求的，核查结论为“整改后未通过核查”。整改后通过核查的，核查结论为“整改后通过核查”。第二十三条因不可抗力原因，注册申请人未能接受现场检查的，认证审评中心可以应注册申请人书面申请，在办理时限内延期一次。注册申请人无故拒绝接受质量管理体系现场检查的，核查结论为“未通过核查”。第二十四条认证审评中心做出“通过核查”或“整改后通过核查”或“未通过核查”或“整改后未通过核查”结论后，应通过书面、短信等方式将结果告知注册申请人。　第三类医疗器械注册核查的，认证审评中心应当在做出核查结论后5个工作日内，将结果报至省局，省局审核后上报国家药监局器审中心。注册申请人补充资料、整改等所占用的时间不计入工作时限。第二十五条注册申请人注册申请过程中，因规划调整、房屋拆迁等特殊原因需要变更生产地址的，注册申请人可向省局提出书面申请，认证审评中心可以在变更前提前开展相应注册核查。第二十六条对于纳入应急、创新、优先特殊注册程序的第二、三类医疗器械注册申请，分别按照有关程序规定执行。第二十七条注册核查工作应当严格遵守法律法规、核查纪律，保守国家秘密和被检查单位的秘密，遵守廉政相关要求。第二十八条省局加强对注册核查工作的监督指导，及时发现工作中存在的不足，进一步完善工作机制，不断提高体系核查质量和效率。对工作中玩忽职守、敷衍塞责、推诿拖延，造成不良后果的，依法严肃追究责任。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位及个人：根据《医疗器械标准管理办法》《医疗器械标准制修订工作管理规范》，为科学、规范做好2023年医疗器械行业标准制修订项目立项工作，经研究，现就各医疗器械标准化（分）技术委员会及技术归口单位报送的《医疗器械唯一标识的包装实施和应用》等168项2023年医疗器械行业标准立项申请（见附件1）公开征求意见，征求意见截止时间为2022年10月30日。请填写意见反馈表（附件2）发送至电子邮箱：zhb-xbs@nifdc.org.cn。医疗器械标准管理研究所2022年9月30日附件：1、2023年医疗器械行业标准立项申请汇总表2、2023年医疗器械行业标准立项申请意见反馈表相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为了规范技术审评要求，指导企业注册申报工作，我中心组织起草了《无创血糖/葡萄糖监测产品注册审查指导原则（征求意见稿）》（附件1），即日起公开征求意见。如有意见和建议，请填写《反馈意见表》（附件2），将该表以电子邮件形式于2022年10月20日前反馈至我中心审评一部。联系人：张嵩电话：010-86452608电子邮箱：zhangsong@cmde.org.cn附件：1、无创血糖/葡萄糖监测产品注册审查指导原则（征求意见稿）2、反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年9月28日无创血糖/葡萄糖监测产品注册审查指导原则本指导原则旨在指导申请人对无创血糖/葡萄糖监测产品（简称“产品”）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对产品的一般性要求，申请人应依据其具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据其具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。参考《医疗器械安全和性能的基本原则》，申请人应明确基本的设计和生产要求，应能设计和生产在医疗器械全生命周期内均能达到预期安全和性能要求的产品。一、范围本指导原则适用于预期采用无创方式监测人体血糖/葡萄糖的医疗器械设备或系统，对于连续无创血糖监测医疗器械产品也具有一定的参考意义。本指导原则对产品的结构及组成、检测参数、预期用途、预期使用环境等不做限制。产品既可以是独立设备，例如，无创血糖仪(Noninvasive Glucose Meter)，又可以作为多参数模块集成在设备或系统中，例如，组合血糖仪(Hybrid Glucose Meter)中的无创模块部分，也可以是穿戴式无创血糖/葡萄糖监测的设备或系统，例如，柔性无创血糖传感器。本指导原则不适用于有创血糖/葡萄糖监测产品，例如，有创血糖仪、组合血糖仪的有创血糖检测模块（含试纸）、有创的持续葡萄糖监测系统(Continuous Glucose Monitoring, CGM)等。二、技术审查要点(一)监管信息1.申请表申请人应按照填表要求填写，其中产品名称、结构及组成、产品适用范围应与综述资料、产品说明书的相关内容保持一致。2.术语、缩写词列表申请人应当根据注册申报资料的实际情况，对其中出现的需要明确含义的术语或缩写词进行定义。3.产品列表申请人应以表格形式列出拟申报产品的型号、规格、结构及组成、附件，以及每个型号规格的标识（如型号或部件的编号，器械唯一标识等）和描述说明（如尺寸、材质等）。4.注册单元划分参考《医疗器械注册单元划分指导原则》，若申报产品存在多个型号规格或配置，应根据产品的临床机理/技术原理及其特点、结构及组成、性能指标、适用范围等关键要素进行注册单元划分。(1)产品的临床机理/技术原理及其特点存在较大差异的情况，应划分为不同的注册单元，详见器械及操作原理描述。(2)产品的结构及组成的不同对安全性和有效性有影响的情况，应划分为不同的注册单元，详见结构及组成。(3)产品的性能指标存在较大差异，导致适用范围或作用机理不同时，或者难以合理选择具有代表性和典型性的研究样品，宜划分为不同的注册单元。(4)产品适用范围有实质不同的情况，应划分为不同的注册单元，详见适用范围。(二)综述资料1.概述1.1产品名称申请人应描述申报产品的通用名称及其确定依据。按照《医疗器械通用名称命名规则》并参考《医疗器械通用名称命名指导原则》，产品通用名称由核心词和特征词组成。申请人应按照产品的检测参数来确定产品名称的核心词，按照产品的结构组成和技术特点来确定产品名称的特征词。仅采用无创方式进行血糖/葡萄糖监测的产品宜命名为无创血糖仪(Noninvasive Glucose Meter)；正常使用中需要利用有创血糖/葡萄糖检测数据进行校准的、采用无创方式进行血糖/葡萄糖监测的产品应命名为血糖仪(Glucose Meter)，其中，组合采用无创方式和有创方式进行血糖/葡萄糖监测的产品宜命名为组合血糖仪(Hybrid Glucose Meter)。1.2产品的管理类别和分类编码采用无创方式进行血糖/葡萄糖监测的产品作为Ⅲ类医疗器械管理。按照《医疗器械分类目录》，产品所属分类子目录为07医用诊察和监护器械，一级产品类别为03生理参数分析测量设备，二级产品类别为00，分类编码07-03-00。1.3产品的适用范围产品适用范围应与申请表、产品说明书的相关内容保持一致，详见适用范围和禁忌证。1.4背景信息概述如适用，申请人应描述有关产品的背景信息概述或特别细节，例如，申报产品的历史概述、历次提交的信息，与其他经批准上市产品的关系等。2.产品描述2.1器械及操作原理描述申请人应明确无创血糖/葡萄糖监测的临床机理和技术原理，应详细描述产品基于某种生理现象的临床机理、技术原理和技术方法、工程实现过程，例如，表1。表1无创血糖/葡萄糖监测的技术原理举例血液替代物法反离子渗透法光谱学法射频波法拉曼光谱法近红外光谱法代谢守恒方法平衡态代谢热整合法非平衡态代谢热整合法2.2 结构及组成申请人应提供产品图示（含标识、接口、操控面板、应用部分等细节），含有多个组成部分的，应说明其连接或组装关系。申请人应提供产品工程图、关键组件工程图，重点描述力学、光学、电学、热学等关键组件（含传感器）的设计考量。工程图包含三维爆炸图、二维投影图。申请人应描述产品的主要功能及其组成部件（如关键组件和软件等）的功能，以及区别于其他同类产品的特征等内容。申请人应提供电池的类型、容量和电池短路和超温的保护原理，应明确认证信息。申请人应明确产品的结构及组成，其内容应与检验报告的相关内容保持一致，例如：2.2.1无创血糖仪该产品由探头、软件组成；该产品由主机、探头、电源适配器组成；该产品由传感器、记录仪组成。2.2.2组合血糖仪该产品由无创模块、有创模块、电源适配器组成，其中，无创模块的结构及组成一般可参考上文中无创血糖仪的结构及组成；有创模块一般由主机、软件组成，与配套血糖试纸配合使用。2.3 型号、规格申请人应明确产品的型号，描述产品的规格，例如，外观、物理尺寸、重量等。对于存在多种型号、规格的产品，申请人应当明确各型号规格的区别，应当采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、技术参数等内容。2.4 研发历程申请人应阐述产品的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品，申请人应当提供同类产品或前代产品的信息，并说明选择其作为研发参考的原因。2.5 与同类和/或前代产品的参考和比较申请人应列表比较说明申报产品与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用在人体的方式、适用范围等方面的异同。3.适用范围和禁忌证3.1适用范围3.1.1检测参数申请人应明确产品的检测参数，例如，产品估算人体内葡萄糖浓度，给出的葡萄糖浓度可以是末梢全血葡萄糖浓度，也可以校准为血浆葡萄糖浓度。产品既可以提供毛细血管血糖值，又可以提供糖化血红蛋白(HbA1c)等。3.1.2预期用途申请人应明确产品的预期用途，例如，产品既可以预期用于毛细血管血糖监测，包括用于患者自我血糖监测(Self‑Monitoring of Blood Glucose, SMBG)、用于在医院内进行的即时检测(Point‑Of‑Care Testing, POCT)，又可以预期用于患者血糖水平异常的筛查。产品可以为临床提供血糖调整的参考，其血糖值可以作为临床治疗调整的辅助信息。3.1.3适用人群和适应症申请人应明确目标患者人群、预期监测特定人群的信息，或者提供无预期监测特定人群的声明，例如，新生儿、小儿（含婴儿）、成人，孕妇，健康人群、糖调节受损（空腹血糖受损impaired fasting glucose, IFG和糖耐量减低impaired glucose tolerance,IGT）人群、2型糖尿病患者。3.1.4预期使用环境申请人应明确产品预期使用的地点，例如，从事糖尿病诊疗活动的医院、卫生院、疗养院、门诊部、诊所、卫生所（室）、急救站等医疗机构，院前的救护车，办公场所、机场/火车站、学校等公共场所，生活社区、家庭。申请人应明确产品预期使用的环境条件，而且应重点关注可能影响产品安全性和有效性的环境条件，如温度、湿度、压力、移动、振动、海拔等。3.1.5对使用者/操作者要求申请人应明确目标用户及其操作或使用该产品应当具备的技能/知识/培训。3.1.6其他内容申请人应说明与其组合使用实现预期用途的其他产品，例如，用于无创血糖/葡萄糖监测校准的有创血糖仪的医疗器械注册证编号等；组合血糖仪配合使用的配套血糖试纸、采血笔、笔帽等。3.2禁忌证通过风险/受益评估后，针对某些疾病、情况或特定的人群（如儿童、老年人、孕妇及哺乳期妇女、肝肾功能不全者），认为不推荐使用该产品，申请人应明确说明。3.3适用范围和禁忌证的举例3.3.1无创血糖仪该产品可无创地估算成人体内葡萄糖浓度，供健康人群和非胰岛素治疗的2型糖尿病患者在家庭中使用，适用于日常的自我血糖管理。该产品不在医疗机构中使用，不用于18岁以下人群，不用于糖尿病的筛查和诊断，估算结果不作为治疗药物调整的依据。该产品禁用于患有影响手部测定准确性的疾病（例如，帕金森病、慢性动脉闭塞症、手部或手臂外伤手术后未愈、动静脉造瘘术后等）以及发生糖尿病急性并发症、合并发热/恶性肿瘤/手术等疾病状态的糖尿病患者。3.3.2组合血糖仪该产品供成年健康人群和糖尿病患者在家中使用，适用于日常的自我血糖管理，由两部分组成：(1)有创模块：使用试纸条测量毛细管新鲜全血样本血糖，用于无创模块的校准，血糖测量结果不用于糖尿病筛查和诊断，也不作为治疗方案的决定和调整依据。(2)无创模块：经有创模块校准后，可在成人被测者的手指指尖无创估算葡萄糖浓度和糖化血红蛋白值。该产品不在医疗机构中使用，不用于18岁以下人群，不用于糖尿病的筛查和诊断，血糖测量和估算结果不作为决定和调整治疗方案的依据。被测手指不应有影响血糖测量和估算的情况（例如，受损、感染、不整洁、长指甲等）。4.申报产品上市历史如适用，按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》附件5《医疗器械注册申报资料要求及说明》，申请人应提供产品的上市历史资料，包括上市情况，不良事件和召回（含分析评价），销售、不良事件及召回率。5.其他需说明的内容如适用，申请人应明确与产品联合使用实现预期用途的其他产品的详细信息。对于已获得批准的部件或配合使用的附件，申请人应提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息，例如，组合血糖仪的有创血糖检测模块（含试纸）。(三)非临床资料1.产品风险管理资料申请人应提供产品风险管理资料，见附录1。考虑到产品预期使用的地点（包括但不限于医疗机构、特种交通工具、户外/户内公共场所、家庭等）和环境条件的相关风险〔包括但不限于热能（温度）、绝对湿度和相对湿度、海拔、压力、移动、振动、电磁环境、辐射环境等〕，申请人应在风险分析和管理过程中估计、评价并控制环境因素可能引起的相关风险，同时制造商应说明提出风险控制措施的验证确认资料（含客观证据），验证和确认该产品在预期使用环境中的安全性、临床功能和性能。2.医疗器械安全和性能基本原则清单按照《医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式》附件9并参考《医疗器械安全和性能基本原则符合性技术指南》，申请人应提供《医疗器械安全和性能基本原则清单》。申请人应判断该清单各项的适用性，说明产品符合适用要求所采用的方法，按照确定的方法形成相应的符合性证据，明确证明其符合性的文件。对于该清单中不适用的各项要求，申请人应当说明理由。申请人应着重明确下述项目的适用性，说明产品符合适用要求所采用的方法，提供证明其符合性的文件：(1)A5环境和使用条件，例如，A5.1、A5.2、A5.4、A5.5、A5.6、A5.7、A5.8等项；(2)A6对电气、机械和热风险的防护，例如，A6.1、A6.4、A6.5等项；(3)A7有源医疗器械及与其连接的医疗器械，例如，A7.1、A7.5、A7.6、A7.7等项；(4)A8含有软件的医疗器械以及独立软件；(5)A9具有诊断或测量功能的医疗器械；(6)A12对非专业用户使用风险的防护。对于包含在产品注册申报资料中的文件，申请人应当说明其在申报资料中的具体位置；对于未包含在产品注册申报资料中的文件，申请人应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号备查。3.产品技术要求及检验报告3.1申报产品适用标准情况申报产品应当符合适用的强制性标准。对于强制性行业标准，若申报产品结构特征、预期用途、使用方式等与强制性标准的适用范围不一致，申请人应当提出不适用强制性标准的说明，并提供经验证的证明性资料。产品宜参考的现行有效标准见附录2。3.2产品技术要求产品技术要求应参考《医疗器械产品技术要求编写指导原则》编制，见附录3。3.3产品检验报告申请人可提交以下任一形式的检验报告：(1)申请人出具的自检报告。(2)委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。4.研究资料根据申报产品适用范围和技术特征，提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。根据非临床研究综述，提供相应的研究资料，各项研究可通过文献研究、实验室研究、模型研究等方式开展，一般应当包含研究方案、研究报告。4.1产品性能研究申请人应提供产品物理和/或机械性能指标的确定依据、设计输入来源以及临床意义，所采用的标准或方法、采用的原因及理论基础。申请人应提供无创血糖/葡萄糖检测性能的研究资料。申请人应基于产品的适用范围和禁忌证，以实验检测系统为参考，针对既定的预期用途，验证产品在预期使用环境中提供适用人群相关检测参数的性能，并提供研究数据的平均绝对相对误差值(MARD%)、共识误差栅格分析、Clarke误差栅格分析、连续误差栅格分析、±20%一致性评价、Bland-Altman分析、回归分析结果等。4.1.1预期用于患者自我血糖监测(SMBG)以毛细血管血糖值作为参考值进行比较，验证无创血糖/葡萄糖检测的点准确度和精密度。4.1.2预期用于在医院内进行的床边快速血糖检测(POCT)以静脉血浆血糖值或血清葡萄糖值、毛细血管血糖值作为参考值进行比较，评价无创血糖仪血糖检测结果的点准确度和精密度。4.1.3预期用于患者血糖水平异常的筛查鼓励申请人在产品的技术研究和应用实践中总结形成患者无创水平异常筛查性能的研究资料。4.2联合使用如申报产品预期与其他医疗器械、药品、非医疗器械产品联合使用实现同一预期用途，申请人应提供证明联合使用安全有效的研究资料，包括互联基本信息（连接类型、接口、协议、最低性能）、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。4.3电气系统安全性研究申请人应提供电气安全性、机械和环境保护以及电磁兼容性的研究资料，说明适用的标准以及开展的研究。4.4软件研究4.4.1软件组件产品的软件一般属于软件组件，一般不宜单独注册。参考《医疗器械软件注册技术审查指导原则》《移动医疗器械注册技术审查指导原则》，申请人应按照C级安全性级别提供软件描述文档，应关注：4.4.1.1核心算法申请人应提供无创血糖/葡萄糖估算功能的算法名称、类型、用途和临床功能，如为全新算法，还应提供安全性和有效性的验证资料。4.4.1.2无创血糖/葡萄糖估算功能的验证申请人宜提供无创血糖/葡萄糖估算功能的性能验证资料，包括多模生理参数数据库报告和性能验证报告。多模生理参数数据库报告：申请人宜报告用于无创血糖/葡萄糖估算性能验证的多模生理参数数据库，宜描述记录方法、多模生理参数来源、多模生理参数选择基准，并且宜提供评注方法和基准，例如，由具有多年心电图临床经验的专家组标注心电图数据等。性能验证报告：申请人宜利用上述多模生理参数数据库验证无创血糖/葡萄糖估算性能并提供性能验证报告，验证结果宜包括无创血糖/葡萄糖检测范围、准确度、精确度、线性度等，鼓励申请人提供血糖检测的敏感度、特异度、真实预报价值和假阳性率等。4.4.2网络安全参考《医疗器械网络安全注册审查指导原则》，申请人应提供网络安全研究资料。4.4.3人工智能如果产品采用人工智能技术实现无创血糖/葡萄糖监测，参考《人工智能医疗器械注册审查指导原则》，申请人应提供算法研究资料，包括算法基本信息、数据收集、算法训练、算法性能评估等内容。4.5生物学特性研究申请人应对预期与患者直接或间接接触的产品进行生物学评价。申请人宜参考GB/T 16886.1评定程序的框架并且在风险分析和管理的基础上，根据产品与人体接触性质、接触时间和接触周期，考虑生物学评价项目，并按照图1进行生物学评价。图1系统方法框图生物学评价资料应当包括：(1)描述产品所用材料及与人体接触性质，设计和生产过程中可能引入的污染物和残留物，设计和生产过程中可能产生的析出物（包括滤沥物和/或蒸发物）、降解产物、加工残留物，与医疗器械直接接触的包装材料等相关信息。(2)描述申报产品的物理和/或化学信息并考虑材料表征（如适用），如器械的物理作用可能产生生物学风险，应当进行评价。(3)生物学评价的策略、依据和方法。(4)已有数据和结果的评价。(5)选择或豁免生物学试验的理由和论证。(6)完成生物学评价所需的其他数据。对于已获得注册批准上市的附件，在GB/T16886.1的4.7项中任一情况下，制造商应重新评价材料或最终产品的生物相容性。如果已获得注册批准上市的附件未发生GB/T16886.1中4.7项的情况，注册人应提供其法定制造商做出的未发生GB/T16886.1的4.7项所规定的重新评价情况的声明，并且注册人应提供该附件的医疗器械注册证复印件及其原生物学评价资料的复印件。4.6 清洁、消毒研究申请人应明确推荐的清洗和消毒工艺（方法和参数）、工艺的确定依据以及验证的相关研究资料。4.7 证明产品安全性、有效性的其他研究资料4.7.1无创血糖检测建模研究申请人如果建立了无创血糖检测模型，应提供产品建模研究资料。鼓励申请人采用计算机建模研究方法，宜参考ASME(The American Society of Mechanical Engineers) V&V 40及相关技术资料。5.非临床文献按照无创血糖/葡萄糖监测的工作原理和技术实现方法，申请人应提供与产品相关的已发表的非临床研究文献/书目列表，并提供相关内容的复印件（外文应同时提供翻译件）。如未检索到与申报产品相关的非临床文献/书目，申请人应提供相关的声明。6.稳定性研究(1)申请人应明确产品的预期使用寿命，参考《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》，提供预期使用寿命的分析验证报告。(2)如结构及组成中含有非可充电电池，申请人应明确其有效期并提供有效期的验证报告。(3)在宣称的有效期内以及运输储存条件下，申请人应提供保持包装完整性的依据，可参考GB/T 4857系列标准、International Safe Transit Association (ISTA) 1， 2， 3， 7 SERIES、ISO 4180 Packaging、ASTM D4169 D7386 F2825等。7.其他资料7.1脉搏血氧饱和度检测的准确度研究如适用，按照YY 0784-2010《医用电气设备 医用脉搏血氧仪设备基本安全和主要性能专用要求》，申请人应提供产品检测脉搏血氧饱和度的准确度研究资料。7.2产品受益-风险评估研究参考《医疗器械产品受益-风险评估注册技术审查指导原则》，申请人宜提供产品受益-风险评估资料。(四)临床评价资料按照《医疗器械临床评价技术指导原则》，申请人应提供产品的临床评价资料。除非产品属于《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》第三部分中可考虑免于开展临床试验的情形，否则原则上申请人应通过临床试验路径开展临床评价。1.可考虑免于开展临床试验的情形按照《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》，申请人应通过分析评价同品种医疗器械的临床数据来确认无创血糖/葡萄糖监测的安全性和有效性。申请人可按照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求提供申报产品境外临床试验数据，结合其他资料和生产信息进行综合评价，确认无创血糖/葡萄糖监测的安全性和有效性。2.通过临床试验数据进行分析、评价申请人可参考《医疗器械临床试验设计指导原则》来确认无创血糖/葡萄糖监测的安全性和有效性。(五)产品说明书1.注意事项、警示以及提示性内容申请人应提供无创血糖/葡萄糖监测和操作相关的必要内容，一般以“危险”“警告”“注意”等形式体现，应关注下述内容：(1)潜在的安全危害及使用限制；(2)产品在正确使用过程中出现意外时对操作者、使用者的保护措施以及应当采取的应急和纠正措施。(3)产品需要同其他医疗器械一起安装或者联合使用时，应当注明联合使用器械的要求、使用方法、注意事项。(4)在使用过程中，与其他产品可能产生的相互干扰及其可能出现的危害。(5)产品使用中可能带来的不良事件或者产品成分中含有的可能引起副作用的成分或者辅料。2.无创血糖/葡萄糖估算的校准申请人应明确产品使用中是否需要校准。如需要，申请人应明确推荐用于无创血糖/葡萄糖检测结果校准的医疗器械基本信息，例如医疗器械注册证编号、注册人名称、产品名称、型号规格等。申请人应明确无创血糖/葡萄糖估算的校准程序、校准方法、校准质量控制要求和注意事项。并明确校准的关键信息，例如，启动校准程序的条件、最低的和推荐的校准持续时间和校准次数、推荐的校准时间表等。3.预期使用环境要求按照预期使用环境，结合产品风险管理资料、研究资料的内容，申请人应明确推荐的产品预期使用地点和环境条件。对于可能影响产品安全性和有效性的环境条件，如温度、湿度、压力、移动、振动、海拔等，申请人应提供注意事项、警示以及提示性内容。三、参考文献[1]医疗机构管理条例（2016修订）[Z].[2]医疗机构管理条例实施细则（委令第12号）[Z].[3]公共场所卫生管理条例（2016修订）[Z][4]医疗器械注册与备案管理办法（总局令第47号）[Z].[5]医疗器械生产质量管理规范（2014年第64号公告）[Z].[6]医疗器械说明书和标签管理规定（总局令第6号）[Z].[7]医疗器械分类规则（总局令第15号）[Z].[8]关于乳腺摄影立体定位装置等153个产品分类界定的通知（食药监办械管〔2015〕49号）[Z].[9]医疗器械通用名称命名规则（总局令第19号）[Z].[10]医疗器械召回管理办法（总局令第29号）[Z].[11]医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（总局令第1号）[Z].[12]医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式（2021年第121号公告）[Z].[13]医疗器械注册自检管理规定（2021年第126号公告）[Z].[14]医疗器械安全和性能的基本原则（2020年第18号通告）[Z].[15]医疗器械安全和性能基本原则符合性技术指南（2022年第29号通告）[Z].[16]医疗器械注册单元划分指导原则（2017年第187号通告）[Z].[17]医疗器械产品技术要求编写指导原则（2022年第8号通告）[Z].[18]医疗器械临床评价技术指导原则（2021年第73号通告）[Z].[19]脉搏血氧仪设备临床评价技术指导原则（2016年第21号通告）[Z].[20]医疗器械软件注册技术审查指导原则（2015年第50号通告）[Z].[21]医疗器械网络安全注册技术审查指导原则（2017年第13号通告）[Z].[22]移动医疗器械注册技术审查指导原则（2017年第222号通告）[Z].[23]有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则（2019年第23号通告）[Z].[24]医疗器械通用名称命名指导原则（2019年第99号通告）[Z].[25]中国血糖监测临床应用指南（2021年版）[Z].[26]WS/T 781，便携式血糖仪临床操作和质量管理指南[S].[27]FDA, Self-Monitoring Blood Glucose Test Systems for Over-the-Counter Use[Z].[28]ISO 15197,In vitro diagnostic test systems - Requirements for blood-glucose monitoring systems for self-testing in managing diabetes mellitus[S].[29]ASME V&V 40, Assessing Credibility of Computational Modeling through Verification and Validation: Application to Medical Devices[S].[30]FDA, Reporting of Computational Modeling Studies in Medical Device Submissions[Z].四、术语相关标准、原指南中术语和定义适用于本文件。1.无创血糖仪(Noninvasive Glucose Meter)：仅采用无创方式进行血糖/葡萄糖监测的医疗器械。2.组合血糖仪(Hybrid Glucose Meter)：组合采用无创方式和有创方式进行血糖/葡萄糖监测的医疗器械。五、编写单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心附录（下载原文档）：1.风险管理资料2.产品宜参考的现行有效标准3.产品技术要求模板相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据国家药品监督管理局2021年度医疗器械注册技术指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织修订了《持续葡萄糖监测系统注册审查指导原则2022年修订版》，经文献调研、企业调研、专题研讨、专家研讨形成了征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。如有意见或建议，请填写反馈意见表（附件2），并于2022年10月14日前将该表发至我中心审评一部联系人电子邮箱。联系人：张宇晶电话：010-86452613电子邮箱：zhangyj@cmde.org.cn附件：1.持续葡萄糖监测系统注册审查指导原则2022年修订版（征求意见稿）2.反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年9月28日持续葡萄糖监测系统注册审查指导原则2022年修订版（征求意见稿）本指导原则是对持续葡萄糖监测系统（Continuous Glucose Monitoring System，CGMS）的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中的内容是否适用。若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据，并依据具体的产品特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于微创式CGMS，附加血糖/血酮/其他检测模块的产品还应满足血糖仪等其他检测模块注册审查指导原则的相关内容。连接智能移动终端、胰岛素自动给药装置、手动控制的治疗仪器的集成式持续葡萄糖监测系统（Integratedglucose monitoring system， iCGMS），应考虑增加连接对象注册审查指导原则的相关内容。本指导原则不包括无创式及植入式CGMS。注：产品分类参见附件1。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称产品命名需符合《医疗器械通用名称命名规则》的要求。可采用持续葡萄糖监测系统进行命名。实时、回顾式、微创、无创等字样无需写入产品名称。2.分类编码依据《医疗器械分类目录》，申报产品分类编码为07-04-03。按第三类医疗器械管理。3.产品注册单元CGMS包括一次性使用葡萄糖传感器、发射器、附件等，应当作为一个注册单元进行注册。以传感器为系统的核心部件作为产品注册单元的划分依据。如传感器材料不同应划分为不同注册单元。传感器反应原理或作用机理不同时，应划分为不同注册单元。回顾式与实时式CGMS，应划分为不同的注册单元。实时式CGMS包含回顾式持续葡萄糖监测模式的系统可以作为同一注册单元。系统的性能指标有较大差异的，应划分为不同的注册单元。如传感器设计不同，佩戴天数差异较大的，原则上应划分为不同的注册单元；传感器设计完全相同，通过软件设置实现不同佩戴天数的，可划分为同一注册单元。专业医护人员与患者使用的应用程序，核心算法相同，显示界面，统计数据呈现方式不同可划分为同一注册单元。专业医护人员覆盖患者版，可以同一单元。否则建议划分不同单元。具有血糖修正算法的应用程序，输入校准数据并传输至CGMS的应用程序，应与CGMS作为同一单元注册。用于CGMS二次显示实时患者数据的移动应用程序，与CGMS应划分为不同注册单元。数据传输头（蓝牙适配器）不单独注册，与CGMS作为一个注册单元进行注册。（二）综述资料1.产品描述1.1工作原理描述产品工作原理，包括系统工作原理（数据传输方式）以及其核心部分传感器的工作原理。提供框图及化学生物反应方程式详细说明。如CGMS应用电化学反应原理，通过固定在传感器上的生物酶，如葡萄糖氧化酶，经植入到皮下组织中，测量组织液中的葡萄糖浓度。葡萄糖氧化酶测量的电信号，通过CGMS的发射器或接收器，以及算法处理，将电信号转化为葡萄糖浓度，显示到显示器或者软件里，形成葡萄糖监测图谱。 框图举例如下：传感器反应→信号采集与存储→有线或无线信号传输→信号转化→图谱报告在监测图谱的基础上，可以分析患者每天的最高葡萄糖值、最低葡萄糖值及葡萄糖值波动的规律。实时显示葡萄糖数值时，还可以对患者提供高低葡萄糖报警，及葡萄糖趋势变化方向和速率等信息。1.2结构组成提供完成最终预期用途的整体系统的完整描述。包括各部件之间相互连接的图形化描述。描述各部件间连接、组合、使用操作流程。描述传感器所插入的解剖部位。描述CGMS所提供信息，例如：血糖值的报告频率、趋势信息、提示信息、评估报告。描述系统内部每个功能组件。提供每个功能组件（含附件）的实物图、拆解图、结构图、三视图以及便于理解的必要注释。-传感器描述传感电极、基座、胶布等结构。-附件（如有）可能包括传感器辅助插入装置、充电器、传感器电极检测器、胶带等。发射器可能与传感器集成于一体；接收器可能与显示器、胰岛素泵集成于一体，也可能是移动设备（如手机）。移动设备通常不是产品的组成部分。-软件包括记录采集传输数据的软件，用于转换电流信号为血糖信号的软件等。1.3器械组件和附件的设计说明对于其核心部分的传感器：1.3.1采用电化学原理的传感器重点描述基体电极、葡萄糖限制膜层、助粘剂层（如有）、保护层（如有）、葡萄糖氧化酶层（或葡萄糖脱氢酶）等化学堆层的制造流程（如酶固化和涂膜处理工艺），明确各膜层溶液成分、规格、配比及制造商，并标注制造过程中使用的助剂，如化学交联剂戊二醛、起始剂等。提供化学堆层示意图，图上标明各堆层成分。提供传感器电极剖面放大图，描述基体电极结构（如，工作电极、参比电极、对电极）、各电极材料（铂、碳、Ag/ AgCl）、工艺流程（如丝网印刷工艺）等。采用光学原理的传感器，结合图示详细描述荧光标记方法、葡聚糖和葡萄糖结合蛋白、光纤传感器的制造流程，明确各成分、规格、含量、制造商信息。血糖检测模块描述光源器件、分光组件、光电转化处理电路、微控制单元、无线通信模块。1.3.2如产品中含有生物安全风险类成分，应重点描述。如在制造过程中所使用的生物源成分（如酶），人类血液制剂（如人血清白蛋白）及动物源组织（如牛血清白蛋白）等的来源、制造商、监管类型（生物制品、药品）并提供与监管类型相适应的证书、明确符合的质量标准。1.3.3反应原理及获取信号的方式等的描述。参考附件1详细描述采用的传感技术，氧化反应的公式和电流值的算法等。除描述主反应产生电流的化学方程式，同时需列明其他可能存在的副化学反应，并分析各副化学反应对产品电流信号和葡萄糖浓度对应关系的影响。光学原理的传感器应明确发射光强度、生物传感器与葡萄糖反应产生荧光信号的原理等。1.4器械组件和附件的功能描述器械组件功能，包括信号采集、存储、传输、转换、显示、配套软件功能及运行平台，如：一次性使用葡萄糖传感器是一次性使用组件，其核心作用是将组织液中的葡萄糖信号检测出来，并转化为电流信号。电流信号的强弱与葡萄糖浓度成正比。如，发射器为葡萄糖传感器供电，将传感器检测出来的电信号采集后转换为数字信号并经过过滤减少噪声和贮存，并通过有线和/或无线的方式发送至接收器。包括无线模块、校准算法、传感器电极完整性诊断等部分。接收器通常带有信号处理软件组件，通过特殊的运算法则将收集到的电信号转化为葡萄糖数值，并以图表或图谱的形式显示给患者或专业医护人员。对于有些产品，信号接收和处理可能集成在发射器或移动设备所含应用软件上。电子显示部分，描述产品提供数据方式（回顾式/实时式），得出数据的原理。应当说明软件组成、运行环境及功能。1.5通信路径功能组件的描述通信路径功能组件的描述应包括功能组件之间的信息传递，包括允许进行信息传递的硬件和软件的描述。描述内容应包括：1.5.1通信路径。申请人应描述各功能组件与系统内部其他功能组件进行通信的各种方式。申请人应确定功能组件之间的通信流（即单向或双向）并确定所传递的信息。1.5.2通信硬件。申请人应描述各功能组件之间的信息传递方式并描述传递此信息所需使用的硬件。1.5.3如果系统包括或预期包括射频无线技术（例如：IEEE 802.11、蓝牙、Zigbee），则描述应包括特定射频无线技术和特性、用途和功能（例如：远程监测或控制、软件更新）、待传输数据（包括以无线方式传输的任何报警）、所需的服务品质（QoS）、无线安全协议及与其他射频无线技术或电磁干扰（EMI）共存的相关限制或约束。1.5.4描述远程监测功能的安全保证措施。1.6与人体接触材料描述与人体接触的部件名称、材料的化学名称、规格、组织接触类型及接触时间、材料来源（如葡萄糖氧化酶来源于黑曲霉）、高分子材料注明CAS号、金属材料注明牌号、材料符合的标准。结合图示进行材料说明，图中标识出与人体接触部件及材料。1.7详细描述产品采用的核心技术。2.型号规格对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、技术参数等内容。套件中独立包装的替换件型号可单独提供型号列表。3.包装说明应当说明有关产品包装的信息（如托盘、护盖材料、型号、关键指标（材料密度、抗拉强度、厚度））以及与该产品一起销售的配件包装情况。结合带有文字说明的图示明确包装内容物。对于CGMS的传感器部分，应当说明与灭菌方法相适应的最初包装的信息，并提供产品包装的正反外观图示。4.适用范围和禁忌证4.1适用范围明确说明产品的预期用途，应包含以下内容：4.1.1应当明确检测的样本类型和临床意义。如：用于检测组织间液中葡萄糖浓度，监测连续变化趋势并跟踪其持续波动趋势，辅助监测高血糖和低血糖的发生，不能作为治疗药物调整的依据。4.1.2应当明确目标用户及其操作该产品应当具备的技能、知识、培训。4.1.3应当明确适用目标人群，如成人、儿童、青少年、孕妇，患者选择标准的信息，并在临床评价资料中提供依据。4.1.4明确预期的使用环境(医疗机构、家用环境)。如用于家用环境需提供可用于家用环境的临床证明。4.1.5应当明确说明产品提供数据方式（回顾式/实时提供数据）、适用人群、高低血糖提醒功能等。4.1.6应当明确说明该器械单独用于管理糖尿病，还是可与数字连接器械结合使用管理糖尿病。适用范围示例：该产品可用于糖尿病成年患者（≥18岁）的组织间液葡萄糖水平的连续或定期监测。产品可提供并存储实时葡萄糖值，供用户跟踪葡萄糖浓度变化的趋势，如葡萄糖水平低于或高于预设值，产品可发出提醒。葡萄糖传感器仅供单个用户使用，不需要用户进行校准，使用时间最长14天。产品测量结果不作为决定和调整糖尿病患者治疗方案的依据。该系统预期在医疗机构使用/家庭环境使用。可单独或/和与经临床验证的血糖仪、蓝牙适配器结合使用。该产品适用于实时连续监测18周岁及以上糖尿病患者组织间液葡萄糖水平，可替代指尖采血血糖检测，用于糖尿病患者的糖尿病治疗决策。4.1.6其他注意事项：如果工厂校准的CGMS同时也接受手动校准，需提供最小校准频率下的系统准确性和警示性能数据，并比较工厂校准及接受手动校准不同工作模式下的相关性能。临床方案中的校准要求应与产品标签中的声称一致。校准频率应不超过产品标签中规定的频率。临床证据应覆盖声称的所有适用人群（如儿童,青少年,18岁及以上I型糖尿病患者）、不同植入位置（如上臂、腹部、臀部等）、 并应区分不同葡萄糖浓度范围（如3.9mmol/L以下，3.9-10.0mmol/L,10.0mmol/L以上）进行数据分析。儿童与青少年人群应避免采血次数过多，应注意最小抽血量。样本量应足以分别显示每个部位、不同患者人群、不同葡萄糖浓度范围的数据有效性。临床主要评价指标20/20%一致率要求>80%; MARD%值要求

为了规范移动心电房颤检测产品注册审查资料要求，提高技术审评工作的质量和效率，我中心组织起草了《移动心电房颤检测产品注册审查指导原则（征求意见稿）》（附件1），即日起向社会公开征求意见。如有意见或建议，请填写反馈意见表（附件2），并将该表以电子邮件形式于2022年10月14日前反馈至我中心。联系人：王颖电话：010-86452612电子邮箱：wangying@cmde.org.cn附件：1.移动心电房颤检测产品注册审查指导原则（征求意见稿）2.反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年9月28日移动心电房颤检测产品注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则是对移动心电房颤检测产品的一般要求，注册申请人应依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。注册申请人还应依据具体产品的特性确定其中的内容是否适用，若不适用，需具体阐述其理由及相应的科学依据。本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围移动心电房颤检测产品指通过对移动设备采集的心电数据进行分析，识别出房颤事件并给出提示的医疗器械。本指导原则仅适用于在非医疗机构使用的房颤检测产品，不适于医疗机构中带有心电分析功能的监护仪，及用于诊断的心电图机、动态心电图机等设备。二、技术审查要点（一）监管信息1.产品名称按照《医疗器械分类目录》《医疗器械通用名称命名规则》，注册单元中带有房颤数据采集模块产品的产品名称一般以房颤检测为核心词，例如：心电房颤检测仪。独立软件产品的产品名称一般以房颤提示作为核心词，按照软件运行环境确定特征词，例如，移动心电房颤提示软件。2.注册单元划分原则（1）技术原理不同（如房颤检测算法不同）的产品应划分为不同的注册单元。（2）技术原理相同，但产品主要结构、组成的不同对安全有效性有影响（如数据来源为穿戴式设备和手持式设备；电极为湿性电极和干性电极）的产品应划分为不同注册单元。（3）独立软件的注册单元划分原则还应参考《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》。（二）综述资料1.产品描述（1）器械及操作原理描述a）技术分类移动心电房颤检测产品一般包含数据采集模块和房颤检测软件两部分。数据采集模块用于心电数据的采集，可以为手持式、穿戴式等不同形式。数据采集模块可以配有各种形式、材料的电极，如以柔性电子材料或金属等硬性导电材料为基础的干电极等，也可以与贴片式电极等心电电极配合使用。房颤检测软件用于记录、显示和储存采集的数据，检测其中可能存在的房颤事件并给出提示信息。该软件既可以是专用型独立软件，也可以是数据采集模块的嵌入式软件。数据采集模块（硬件和软件）和房颤检测软件作为同一注册单元申报时，属于《医疗器械分类目录》中的分类编码07-03-00，作为第二类医疗器械管理。房颤检测软件（可能包含数据采集模块软件）作为独立软件单独申报时，属于《医疗器械分类目录》中的分类编码21-03-02，作为第二类医疗器械管理。数据采集模块硬件虽不在注册单元中，但其采集数据的质量直接影响房颤检测性能。因此软件单独申报注册时，应参照本指导原则，提供数据采集模块硬件的相关资料。b）基本要求描述产品的工作原理、结构及组成、主要功能及其组成部件（如关键组件和软件等）的功能，以及区别于其他同类产品的特征等内容。提供产品图示（含标识、接口、操控面板、应用部分等细节），含有多个组成部分的，应说明其连接或组装关系。详细说明数据采集的原理，应结合图示详细说明电极的数量、位置关系、采集部位及导联。提供电极结构图示，明确电极材料、规格尺寸。详细阐述房颤检测算法，说明算法原理和实现方式。明确数据质量要求，如检测时长、波形采样率、带宽等。（2）型号规格对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区别。应当采用对比表或带有说明性文字的图片、图表，描述各种型号规格的结构组成（或配置）、功能、产品特征和运行模式、技术参数等内容。2.适用范围依据产品的实际组成、功能性能，及临床和非临床研究资料所提供的证据，明确移动心电房颤检测产品的预期用途和适用范围。明确房颤检测产品适用的医疗阶段（如成人或已确诊房颤或其他心律失常患者的房颤检测等）、使用环境（一般为非医疗机构，如家庭、公共场所等）、目标用户（一般为非专业用户），以及操作或使用该产品应当具备的技能/知识/培训。适用范围应明确产品的适用人群，软件产品还应明确联合使用的数据采集设备，举例如下。示例1：本产品采集、记录、显示和储存心电图数据，用于成人的房颤检测。该提示信息仅供参考，不得仅凭该提示信息进行临床决策。亦不推荐已知患有其他心律失常疾病的用户使用。示例2：本产品与某设备配合，用于记录、显示和储存成人的心电数据，提示可能存在的房颤。该提示信息仅供参考，不得仅凭该提示信息进行临床决策。3.其他需说明的内容1.明确预期与申报产品联合使用的其他医疗器械、非医疗器械产品的详细信息，包括制造商、型号规格、关键技术参数等。独立软件产品应明确与申报产品联合使用的数据采集设备的详细信息，除上述要求外还应包含第二章第（二）节1.产品描述的相关内容。提供图示说明系统各组合设备间存在的物理、电气等连接方式。2.对于已获得批准的部件或配合使用的附件（如心电电极等），应当提供批准文号和批准文件的复印件。（三）非临床资料1.产品风险管理资料应按照YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》标准的要求，提供风险管理报告。风险管理报告至少应包括以下内容：（1）申请人应参考YY/T 0316附录C的问题，根据产品的预期用途，判定与产品安全性有关的特征。（2）识别全部与产品有关的已知和可预见的危险（源）。移动心电房颤检测产品的危险（源）示例见附件1，申请人需根据产品实际情况进行完善。（3）明确产品的风险可接受性准则，决定每个已识别危险情况是否需要降低风险，说明对所判定的危害采取的降低风险的控制措施。（4）对采取控制措施后的剩余风险进行估计和评价，提供采取风险控制措施前、后的风险分布图，见附件1。2.医疗器械安全和性能基本原则清单提供《医疗器械安全和性能基本原则清单》，说明产品符合适用的各项要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应说明理由。对于下列项目的适用性应着重阐述，包括：（1）A5项环境和使用条件；（2）A8项含有软件的医疗器械以及独立软件；（3）A9项具有诊断或测量功能的医疗器械；（4）A12项对非专业用户使用风险的防护。3.产品技术要求及检测报告（1）产品技术要求应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》编制产品技术要求。产品技术要求及相关资料的要求可参考附录Ⅱ。（2）检测的基本要求检测时选取的规格型号应能够代表本注册单元内其他型号的性能指标和电气安全性能。申请人应提交一份技术说明文件，详细说明所检测产品的典型性。独立软件产品的检测单元划分原则参考《医疗器械软件注册审查指导原则》。4.研究资料提供非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。根据非临床研究综述，提供相应的研究资料。无论注册单元中是否包含数据采集模块，申请人均应按下列要求，提供数据采集模块的化学和物理性能研究、电气系统安全性研究、生物学特性研究。（1）化学和物理性能研究说明产品各项技术参数的制定依据。提供数据采集模块采集信号质量的研究，可参考YY1079、YY0885等标准，提出产品相关性能指标进行验证。提供证明联合使用安全有效的研究资料，包括软件与数据采集设备的联合使用，以及软件与通用计算平台的联合使用。明确互联基本信息（连接类型、接口、协议、最低性能）、联合使用风险及控制措施、联合使用上的限制，兼容性研究等。相关研究应能证明数据传输的完整性，以及使用数据采集模块所采集的数据进行房颤检测的准确性。上述研究一般采用实验室研究等方式开展，应提供研究方案、研究报告，明确研究目的、研究方法、结果和结论。（2）电气系统安全性研究应当提供电气安全性、机械和环境保护以及电磁兼容性的研究资料，说明适用的标准以及开展的研究。（3）软件研究应依据《医疗器械软件注册审查指导原则》、《医疗器械网络安全注册审查指导原则》提交医疗器械软件研究报告、网络安全研究报告，以及GB/T 25000.51的自测报告、自检报告或检验报告。上述报告应包含数据采集模块的内嵌型软件组件和房颤检测软件的内容。如适用，应依据《移动医疗器械注册技术审查指导原则》、《人工智能医疗器械注册审查指导原则》提供相关研究资料。核心算法应明确房颤识别技术的算法名称、预期用途，如为全新算法，还应提供相应安全有效性的研究资料。对房颤识别算法的性能进行验证，提供相关验证资料，包括心电数据库报告和性能验证报告。a)心电数据库报告申请人应报告用于房颤识别算法性能验证的心电数据库。心电数据库可选用已被广泛应用和认可的标准数据库（如AHA数据库、MIT数据库、NST数据库、CU数据库等）或其他第三方数据库（如MIT AF数据库等），也鼓励申请人自建数据库。若使用标准数据库或第三方数据库，应明确所用数据库名称，第三方数据库应说明数据库来源。若使用自建数据库，需提供数据库的建立标准、数据采集的质控流程及要求。心电数据库报告至少应描述用于性能验证的心律来源、记录方法、心律选择基准，评注方法和基准，节律种类分布及样本量信息等。心电数据库应包含房颤节律和非房颤节律，其中房颤节律应包括阵发性房颤和持续性房颤，非房颤节律至少应包括正常窦性节律、室上性心动过速、房扑、窦性心动过速等。房颤节律应不少于250例事件。非房颤节律应按照适用人群发生各类非房颤节律的比例确定其数量，总数应不少于1500例事件。b)性能验证报告申请人应利用上述心电数据库，对房颤识别算法的QRS检测准确性和房颤检测准确性进行验证，并提供性能验证报告。验证结果应包括QRS敏感度和阳性预测值、房颤检测敏感度、特异性和阳性预测值。若产品具有心率测量等功能，验证报告还应提供相应验证结果。详细说明各项评价指标的接受标准及其制定依据，结合产品的预期用途论证上述验证结果的可接受性。（4）生物学特性研究数据采集模块预期与使用者皮肤直接接触。申请人应当描述预期与人体接触的部位、材料、接触时间，按照GB/T 16886.1标准进行生物学评价。5.稳定性研究依据《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》的要求明确产品使用期限并进行验证。描述产品正确运输的环境条件，提供在宣称的运输条件下，保持包装完整性的依据，提供验证总结报告。参考GB∕T 14710提供产品环境试验相关资料，应全面考虑产品的各种预期工作环境，如极端天气下的室外环境等。预期可用于高、低海拔等地区的产品，也应提供相关研究资料。（四）临床评价资料按照《医疗器械临床评价技术指导原则》、《决策是否开展医疗器械临床试验技术指导原则》等要求提供移动心电房颤检测产品的临床评价资料。采取同品种对比路径对产品进行临床评价，可参考《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》。采取临床试验路径进行临床评价，参考《医疗器械临床试验数据递交要求注册审查指导原则》《医疗器械临床试验设计指导原则》《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》等规范性文件提交相关资料。（五）产品说明书和标签要求产品说明书应覆盖申报范围内所有型号/配置，以及所有申请的组成部分。移动心电房颤检测产品的使用者可能为非专业用户，因此说明书提供的信息应易于理解和使用。说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》及相关标准的规定。此外，至少还应包含以下内容：1.根据临床和非临床研究资料，明确产品使用限制的信息，如不得用于已确诊房颤和/或其他心律失常患者的监测，检测结果和提示信息不得用于诊断等。2.明确房颤检测算法的性能及数据库基本信息，并用易于理解的表述对算法性能做出解释，并提示可能存在的错误结果。3.使用简明易懂的表述对操作过程进行详细说明，明确数据采集设备和数据采集过程的相关要求，说明器械正常运行、采集过程有效的验证方法，对不能正常运行或提供无效结果时发出的警告作出说明。4.使用者不得自行对检测结果进行随意解释而采取或改变临床措施的警示，以及及时就医的必要性的提示。5.独立软件产品应明确联合使用的数据采集模块硬件的型号、规格、性能参数要求等信息。三、参考文献[1]《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）[Z].[2]《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）[Z].[3]《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第121号）[Z].[4]《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）[Z].[5]《医疗器械通用名称命名规则》（国家食品药品监督管理总局令第19号）[Z].[6]《医疗器械分类目录》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号）[Z].[7]《医疗器械注册单元划分指导原则》（国家食品药品监督管理总局公告2017年第187号）[Z].[8]《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（国家药品监督管理局通告2022年第8号）[Z].[9]《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》（国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心通告2022年第9号）[Z].[10]《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）》（国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心通告2022年第7号）[Z].[11]《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》（国家药品监督管理局通告2019年第23号）[Z].[12]《医疗器械安全和性能的基本原则》（国家药品监督管理局通告2020年第18号）[Z].[13]《国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告》（国家药品监督管理局通告2021年第73号）[Z].[14]《医疗器械临床试验设计指导原则》（国家食品药品监督管理总局通告2018年第6号）[Z].[15]GB9706.1-2007，医用电气设备 第1部分：安全通用要求[S].[16]YY0505-2012，医用电气设备 第1-2部分：安全通用要求并列标准：电磁兼容 要求和试验[S].[17]YY9706.111-2021，医用电气设备 第1-11部分：基本安全和基本性能的通用要求 并列标准：在家庭护理环境中使用的医用电气设备和医用电气系统的要求[S].[18]GB/T14710-2009,医用电气设备环境要求及试验方法[S].[12]GB/T16886.1-2011，医疗器械生物学评价 第1部分：风险管理过程中的评价与试验[S].[13]YY/T0316-2016,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].[14]ANSI/AAMI EC57-2012，Testing and reporting performance results of cardiac rhythm and ST segment measurement algorithms[S].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为规范产品技术审评，指导申请人进行体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备设备注册申报，我中心组织起草了《体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备注册审查指导原则（征求意见稿）》。现向社会公开征求意见，请将意见或建议以电子邮件的形式于2022年10月14日前反馈我中心。邮件主题及文件名称请以“《体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈人员/单位名称”格式命名。联系人：贺丽萍电话：010-86452614电子邮箱：Help@cmde.org.cn附件：1.《体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备注册审查指导原则（征求意见稿）》2.反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年9月28日体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人规范体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）（以下简称ECMO）温度控制设备研制过程和准备相关医疗器械注册申报资料，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对ECMO温度控制设备的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。本指导原则是体外膜肺氧合医疗器械指导原则体系的重要组成部分，明确了体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备的重要概念和基本要求。一、适用范围本指导原则适用于体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备，属于体外膜肺氧合医疗器械系列指导原则之一。根据产品功能和预期用途，ECMO温度控制设备主要用于调节和维持体外循环回路中的液体温度，配合实现长时间心肺功能支持。预期用于体外心肺转流手术的热交换设备参照此指导原则执行。产品适用范围相似的其他医疗器械，亦可参考本指导原则。二、注册审查要点（一）监管信息1 分类编码和管理类别参照《医疗器械分类目录》，本指导原则包括一级产品类别10-05-心肺转流设备”中的两个二级产品类别：（1）热交换设备（分类编码 10-05-03）此类产品通常由水循环系统、制冷系统、加温系统等组成，与人工心肺机联合用于体外循环手术中，使用液体循环对氧合器、控温毯或停跳灌注装置中的血液进行控制性冷却或加热。此类产品可以为体外循环血液热交换系统中的热交换器提供加温水、降温水和原水，供医疗单位施行体外循环时调节温度用，按照第二类医疗器械进行管理。（2）体外心肺支持用升温设备（分类编码 10-05-05）此类产品通常由水槽、加热器、泵、控制装置及连接管道组成，预期为氧合器提供热量，调节和维持患者体温，按照第二类医疗器械进行管理。2 注册单元划分若申报产品存在多个型号规格或配置，建议依据产品适用范围、技术原理、结构组成、性能指标等关键要素进行注册单元划分。（1）技术原理产品技术原理存在较大差异的情况，需划分为不同的注册单元。例如：兼具升温和降温功能的产品，与仅具有升温或降温功能的产品，且两者的温度控制原理差异较大，需划分为不同的注册单元。（2）性能指标产品主要性能指标存在较大差异，难以合理选择典型性产品型号，需划分为不同的注册单元。例如：流量、升降温速率、温度控制范围、温度测量精度等关键指标存在重大差异。（3）结构组成产品结构组成存在较大差异，需划分为不同的注册单元。例如：驱动泵的类型不同，且泵的数量差异较大，以及单通道液路输出与多通道液路输出等。（4）预期用途产品预期用途不同，需划分为不同的注册单元。例如：仅用于心肺转流手术的产品，与仅用于ECMO治疗的产品。同时可用于心肺转流手术和ECMO治疗的产品可以作为一个注册单元。（5）其他水箱容积不同的产品，一般可以纳入同一注册单元进行申报。（二）综述资料1 概述注册申请人（以下简称申请人）需描述申报产品的通用名称及其确定依据、管理类别信息、产品适用范围。若适用，申请人需要提供申报产品的背景信息概述。2 产品描述2.1 工作原理申请人需结合临床应用，描述产品工作原理和技术类型，可以从加热/制冷方式、循环方式、独立液路数量等重要方面进行分析说明，包括不限于加热/制冷原理（例如：半导体加热、电加热/制冷、制冷剂制冷、磁制冷等）、回路连接情况（氧合器的热交换器、控温毯等）、供电方式、控制和监测原理等。结构组成2.2 结构组成2.2.1产品整体描述申请人需提供产品整体描述资料。温控设备一般由水箱、温度控制系统（加热/制冷系统）、水箱循环系统（泵）、监测模块（温度、流量、液位、压力等）、控制面板、推车、附件等组成。申请人需提供产品布置图（工程图示和真实照片等），描述临床场景中温控设备的实际布置情况，图中需要标识产品结构组成的主要部件。申请人需提供产品系统框图，在图中对控制与监测模块（电路部分）、水箱循环系统（液路部分）进行标识和注释。关于液路部分，建议提供水箱填充的传热介质的必要说明和要求，例如：无菌过滤水。申请人需详细描述独立液路的信息，典型液路包括：（1）患者液路患者液路用于调节和维持患者体温。申报产品可能具有多条患者液路，例如：连接氧合器的热交换器，或者连接控温毯等直接接触患者的产品附件。（2）心脏停搏液路心脏停搏液路通常连接心脏停搏热交换器，可以调节和维持心脏停搏液的温度。2.2.2产品部件申请人可以结合产品系统框图，逐项描述产品部件的关键信息，包括部件的型号规格、材料、工艺、部件之间的相互关系等。（1）系统控制模块系统控制模块可以为水箱提供工作电源，并具有调节温度、流量、液位、压力等控制功能。申请人需说明温度、流量、液位、压力等关键指标的调节范围和误差要求。（2）监测模块监测模块一般由温度传感器、流量传感器、液位传感器、压力传感器等组成，可以监测产品运行状态，包括水箱温度监测、循环回路温度监测、流量监测、液位监测、压力监测、控温毯表面温度监测等。例如：利用温度监测模块，实时监测水箱内液体温度，可以避免导致进入患者体内的血液温度过高或过低。申请人需描述传感器型号、数量、安装和测量位置、工作原理（超声、红外等）、监测模块供电模块等部件的连接设计、防止错误连接的措施等。（3）供液模块申请人需描述输入液体的要求，例如：水硬度、处理方法的要求。（4）软件组件申请人可以结合用户界面，简要描述软件组件，列表说明重要的软件功能模块。（5）显示系统申请人需说明人机交互相关的显示功能，相关用户界面设计，包括温度、流量、系统状态等必要的用户界面显示信息、异常提示或报警信息等。（6）系统电源模块申请人需说明申报产品在所有预期使用环境中的供电配置和特殊要求，例如：手术环境、医院环境、转运环境等。（7）内部电源如适用，建议申请人说明电池类型、电气指标、续航能力等，以及配套充电器具的性能指标和使用要求。（8）附件申请人需描述产品附件的信息，例如：支架、固定装置、管路接口套件等。2.2.3产品功能申请人需描述产品功能（升温/降温）和工作模式，明确产品是否可以连接控温毯等附件，以及产品在各个应用场景下的预期持续工作时长。申请人需提供产品工作流程图，说明操作流程，例如：准备、开机自检、水管预充/排气等。2.2.3.1功能分类按照功能划分，温控设备可以分为三类：（1）仅具有升温功能的设备。（2）仅具有降温功能的设备。（3）兼具升温和降温功能的设备。升温功能一般是通过物理升温方式：① 在体外循环过程中与氧合器的热交换器联合使用，将氧合器中的血液维持在预期温度;② 通过对体外循环回路液体的升温，可以避免患者出现体温过低。申请人应提供升温系统的加热原理、实现方式、加热功率等必要说明。降温功能利用低体温对人体细胞代谢的抑制作用，通过对体外循环回路液体实施降温，用于辅助开展体外循环手术。申请人应提供冷却系统的冷却原理、实现方式、冷却功率（初始/连续）等必要说明。温控设备连接控温毯等附件，可以通过床垫与患者皮肤的接触，来调节和维持患者体温。2.2.3.2工作模式申报产品一般可以设定输出液温，并将其维持在一定范围内。某些产品还具有循环回路温度监测及反馈控制功能。申请人需描述产品工作模式的具体信息，并说明各个模式的持续工作时长。（1）恒定液温输出模式该模式下，可以将输出液体的温度维持在预设值范围内，并符合允差的要求。（2）温差控制模式（自动反馈控制模式）该模式下，可以设置最大允许温差阈值，通过计算出口液温与外部监测点温度之间的温差，对设备的加热/冷却参数进行反馈控制，避免患者由于突然的加热或冷却而受到刺激或伤害。温差控制模式应有必要的安全措施，输出液温自动调节不应超过规定的限值。典型的监测温差包括：患者液路和心脏停搏液路的温差；患者液路和静脉血液回路（静脉管路、静脉贮血器等）的温差。若产品不具有或未连接外部温度传感器，应禁止启动温差控制模式。2.2.3.3特殊应用场景（若适用）若适用，建议结合温控设备可能涉及的特殊应用场景（床旁、转运、紧急救治等），对申报产品功能进行全面评价。2.2.3.4数据记录功能申报产品一般具有运行数据记录功能，需说明记录的数据类型、数据最长记录和保存时间等。2.2.3.5产品报警功能申报产品通过本地/远程报警，可以实时、有效地监控产品工作状态，在产品运行异常或操作错误时（例如：温度超过高温/低温限值），需要及时报警。2.2.4产品外部接口2.2.4.1接口信息申请人需说明产品外部接口信息，包括：（1）接口类型。例如：标准/专用接口、电气/机械接口、液路接口、无线通讯接口等。（2）接口功能。例如：信号控制、数据交换、是否为联合使用设备提供电源等。（3）接口数量和连接方式。2.2.4.2联合使用器械申请人需提供预期配合使用的产品信息，如配合使用的ECMO产品、控温毯、配套管路等。若配合使用器械已在中国批准上市，可以提供其在国家药监局网站能够公开查询的相关上市信息，器械联用的集成测试报告等支持性资料。若申报产品预期在不同环境中使用，需详述产品环境相关的特殊配置信息。例如：手术室、重症监护病房、车辆、船舶、飞机等。2.3 包装说明申请人需描述注册单元内所有产品组成的包装情况，说明包装清单和包装方式，提供包装图示。2.4 研发历程、与同类和/或前代产品的参考和比较若存在可以参考的同类产品/前代产品，建议列表比较说明申报产品与同类产品/前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式、适用范围等方面的异同，并重点说明申报产品的新功能、新应用、新特征。3 适用范围和禁忌证3.1 产品适用范围需明确产品使用场景、预期用途等，例如：（1）该产品适用于体外心肺支持辅助过程中调节和维持体外循环回路中的液体温度。（2）该产品适用于心肺转流手术中调节和维持体外循环回路中的液体温度。（3）该产品与控温毯连接使用，通过控制设备内循环液体的温度，用于对人体进行体外物理升温和/或降温。申请人需说明产品对于操作者的要求，明确目标用户，以及操作产品应具备的技能、知识、培训等。3.2 预期使用环境申请人需详述产品使用环境条件及保管环境条件，包括：（1）提供产品的储存运输、使用环境要求（温度范围、相对湿度范围、气压范围等）。（2）说明产品可以安全、有效地使用的环境、场景和范围（例如：医院、救护车、院内及院间转运等）。4 申报产品上市历史若适用，申请人需要提供以下相关资料：（1）上市情况。申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。（2）不良事件和召回。（3）销售、不良事件及召回率。5 其他需说明的内容若适用，申请人可以提供设备需要重点关注的其他内容和支持性资料。（三）非临床资料1 产品风险管理资料产品风险管理资料应符合YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》。申请人需识别和判定与产品有关的危险（源），估计和评价相关风险，控制风险并监测风险控制的安全性、有效性。依据YY/T 0316的附录E（表E.1），本指导原则提供了温控水箱设备的可能危险（源）示例的不完全清单（表1），帮助申请人判定与产品有关的危险（源）。申请人可以根据产品特征确定其他可能危险（源），采取相应控制措施，确保产品风险降至可接受的程度。表1 温度控制设备的主要危险（源）可能的危险（源）可能的原因造成的后果能量危害电磁能设备产生电磁干扰；设备受到电磁干扰影响其他设备正常使用；影响操作者的健康；影响患者治疗网电源网电源不稳定设备无法正常工作，影响患者治疗漏电流电击患者或操作者受到电击伤害热能设备加热或制冷功能失常体外循环血液温度过高或过低，伤害患者；设备无法正常工作，影响患者治疗；操作者烫伤重力设备倾倒砸伤患者或操作者贮存的能量（备用电源，若有）电池超期使用；电池容量或续航能力有限设备某些功能失效，影响患者治疗操作危害不正确或不适当的输出或功能软件存在缺陷；操作错误体外循环血液温度过高或过低，影响患者治疗不正确的测量软件存在缺陷；产品器件损坏或受到干扰温度监测数据不准确；体外循环血液温度过高或过低，影响患者治疗错误的数据转换软件存在缺陷；产品器件损坏或受到干扰影响患者治疗功能的丧失或变坏心肺转流等产品功能的丧失或变坏影响患者治疗使用错误不正确的参数设置，错误的安装影响患者治疗不遵守规则不遵守医嘱设置参数影响患者治疗感染感染风险清洁和消毒不彻底导致患者感染感染风险受污染的液体通过排气口或其他未密封的开口通过空气传播细菌（雾化）导致患者感染信息危害不完善的使用说明书使用说明书存在缺陷，过于复杂而难于理解，或缺少必要的步骤描述不能正常使用设备；影响患者治疗医疗器械及其附件的描述不适当型号不统一不能正常使用设备；影响患者治疗不适当的标记标记缺失，不明显，不规范导致误操作；影响患者治疗2 医疗器械安全和性能基本原则清单申请人需提供《医疗器械安全和性能基本原则清单》，并说明产品为了符合适用的各项要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应说明理由。3 产品技术要求及检验报告3.1 申报产品适用标准情况申请人需列表说明申报产品应符合的国家标准和行业标准，可以参考表2示例。表2 温度控制设备相关适用标准标准编号标准名称GB 9706.1医用电气设备　第1部分：基本安全和基本性能的通用要求YY 9706.102医用电气设备　第1-2部分：基本安全和基本性能的通用要求　并列标准：电磁兼容要求和试验或或YY 0505医用电气设备　第1-2部分：安全通用要求　并列标准：电磁兼容　要求和试验YY 9706.108医用电气设备　第1-8部分：基本安全和基本性能的通用要求　并列标准：通用要求，医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南或或YY 0709医用电气设备　第1-8部分：安全通用要求　并列标准　医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南9706.112医用电气设备 第1-12部分：基本安全和基本性能的通用要求 并列标准：预期在紧急医疗服务环境中使用的医用电气设备和医用电气系统的要求GB 12263心肺转流系统　热交换水箱上述标准均宜执行适用的国家标准、行业标准的现行有效版本，建议申请人主动跟踪相关标准的更新情况。仅用于体外心肺支持的体外循环温控设备（分类编码 10-05-05），可能不完全适用GB12263标准，建议申请人对于不适用的标准条款进行解释和说明。3.2 产品技术要求产品技术要求需参照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等规范性文件进行编制。若适用，申请人可以参考本指导原则附录的模板示例。3.2.1产品型号/规格及其划分说明申请人需提供产品型号/规格划分说明，多个型号/规格，建议列表的形式列出各个型号的规格参数。申报产品需说明软件组件名称、软件发布版本、软件完整版本命名规则，明确软件完整版本的全部字段，逐项说明每字段含义、变化规律，提供每字段含义对应的软件更新的可能示例。3.2.2性能指标关于热交换设备（分类编码 10-05-03），产品性能指标条款可以参照GB 12263的相关要求，结合产品特征进行制定。仅用于体外心肺支持的温控设备（分类编码 10-05-05），一般只具有升温功能，建议在参考GB 12263的基础上，结合产品自身特征制定性能指标条款。申请人需依据产品实际应用情况，在性能指标条款中列明相关参数的具体数值，例如：范围、误差等。此外，需要考虑符合以下标准要求：电气安全：GB 9706.1。电磁兼容：YY 9706.102或YY 0505。报警系统：YY 9706.108或YY 0709。其他（若适用）：9706.112。3.2.3检验方法建议注明引用标准的编号、年代号及条款号。3.2.4附录需列明产品安全特征，提供绝缘图、绝缘路径表。3.3 产品检验报告检验报告需注明产品型号规格或配置，样品描述应与产品技术要求的部件名称和型号等信息保持一致。检验报告需提供软件版本界面的真实照片或列明软件版本信息。具有用户界面的软件需要体现软件发布版本和软件完整版本，无用户界面的软件需体现软件完整版本。3.3.1同一注册单元的典型检验产品申请人需按照注册单元进行产品检验，检验结果需要覆盖注册单元内所有产品型号规格或配置。典型检验产品需要考虑结构组成、性能指标、预期用途等，一般选取功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品型号规格或配置，并提供检验典型性说明。3.3.2产品EMC检验申请人需提供EMC检验中产品运行模式的选取依据，并建议考虑产品报警功能。抗扰度试验中，根据预期使用环境，确定产品抗扰度试验等级和基本性能。3.3.3关于检验情况的说明申请人可以提供检验情况说明和检验报告清单，描述检验报告对应的产品型号规格/配置和检验类型（产品性能和安规检验、EMC检验等）。4 研究资料4.1 化学和物理性能研究、电气系统安全性研究申请人需提供产品非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。列表逐项说明产品性能指标条款的来源和制定依据。申请人需说明适用的标准或方法，解释引用或采用的理由。关于适用标准中的不适用条款，需要提供必要的说明。申请人可以结合综述资料中描述的产品功能、使用环境，提供相应的测试验证资料。例如：产品可在飞机或船舶上使用时，需验证大气压和船舶盐雾等对产品性能的影响。4.2 软件研究申请人可以依据《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》，提供软件研究资料。软件研究报告需覆盖全部软件组件，并建议关联综述资料描述的产品功能。其软件安全性级别定义为中等（B级）。申请人需描述软件完整版本的全部字段和字段含义，逐项针对字段进行举例说明，并确定软件完整版本和发布版本。申请人可以参照《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）》提供网络安全研究资料。若适用，按《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》提交互操作性研究资料，可单独提交，亦可与软件研究资料合并。4.3 生物学特性研究一般而言，ECMO温控设备与患者不直接接触。若适用，申请人可以依据GB16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》的方法，开展生物学评价研究。4.4 清洁和消毒研究需明确推荐的消毒工艺（方法和参数、消毒频率、消毒介质）以及所推荐消毒方法确定的依据。提交清洁消毒有效性的验证确认资料。具备水箱的产品应明确加热/制冷介质更换周期，应提供液路除垢等相关研究资料，说明推荐的除垢方法、除垢效果、除垢周期等。5 稳定性研究5.1 使用稳定性申请人可以依据《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》，提供产品使用期限的研究资料。申请人需考虑在正常条件和不利条件下对产品进行分析。5.2 运输稳定性申请人需提供运输稳定性和包装研究资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中的环境条件不会对医疗器械造成不利影响。申请人可以参考GB/T 14710等相关标准进行研究。6 其他资料体外循环温控设备属于免于进行临床评价的医疗器械，申请人需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求提交相关资料。（四）产品说明书和标签产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》以及相关国家标准、行业标准的要求。产品说明书需明确产品清洁和消毒不彻底的风险，具备水箱的产品需明确加热/制冷介质的要求（如无菌过滤水）和更换周期，液路除垢方法、除垢效果、除垢周期等。产品说明书建议提供符合相关标准的产品技术参数，包括产品技术要求规定的性能指标。例如：水箱容量、流量、温度控制范围及允差，温度显示范围及允差，升温/降温速率等。三、参考文献[1]《医疗器械监督管理条例》[Z].[2]《医疗器械注册与备案管理办法》[Z].[3]《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》[Z].[4]《医疗器械注册自检管理规定》[Z].[5]《医疗器械说明书和标签管理规定》[Z].[6]《医疗器械通用名称命名规则》[Z].[7]《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》[Z].[8]《国家药监局关于发布医疗器械安全和性能基本原则的通告》[Z].[9]《国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》[Z].[10]《国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告》[Z].[11]《国家药监局器审中心关于发布医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）的通告》[Z].[12]《国家药监局器审中心关于发布医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）的通告》[Z].[13]《关于发布有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则的通告》[Z].[14]GB/T 14710,医用电器环境要求及试验方法[S].YY/T 0316,医疗器械　风险管理对医疗器械的应用[S].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范定性检测体外诊断试剂分析性能评估等申报资料的管理，国家药监局器审中心组织制定了《定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》《质控品注册审查指导原则——质控品赋值研究》《戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂注册审查指导原则》《人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂临床前注册审查指导原则》《EB病毒抗体检测试剂注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件（下载原文档）：1.定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则2.体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则3.质控品注册审查指导原则——质控品赋值研究4.戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂注册审查指导原则5.人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂临床前注册审查指导原则6. EB病毒抗体检测试剂注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年9月28日定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则分析性能评估资料是评价产品安全有效性的重要支持性资料之一。科学合理地开展产品的分析性能评估，确定产品的各项分析性能指标，是产品设计开发的关键过程。本指导原则旨在指导注册申请人对定性检测体外诊断试剂进行充分的分析性能评估，并整理形成注册申报资料，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对定性检测体外诊断试剂分析性能评估的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则所述定性检测体外诊断试剂是指仅提供两种检测结果（即阳性/阴性或有反应/无反应）的体外诊断试剂。包括：无量值报告的检测试剂和基于量值检测后通过阈值判断结果的检测试剂。本指导原则不适用于结果报告为阴性、1+、2+或3+的分等级报告或滴度的半定量检测试剂和定量检测试剂。本指导原则适用于基于所有方法学的定性检测体外诊断试剂，包括核酸扩增技术、标记免疫分析技术、免疫组织化学技术等。本指导原则适用于所有预期用途的定性检测体外诊断试剂，包括：筛查试剂、诊断/辅助诊断试剂和确认试剂。本指导原则主要描述定性检测体外诊断试剂分析性能评估的原则性要求，如申报产品已有针对性的具体指导原则，其分析性能评估可同时参照相应产品的指导原则进行。本指导原则适用于进行相关产品注册和变更注册的分析性能评估，包括申报资料中的部分要求，其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关法规要求。二、注册审查要点（一）分析性能评估的总体要求1.检测系统的要求体外诊断试剂的检测系统是指由样本处理用产品、检测试剂、校准品、质控品、检测设备等构成的，可完成样本从处理到最终结果报告所有阶段的组合。应采用完整、确定的检测系统进行分析性能评估。2.试剂要求分析性能评估用试剂应为原材料和生产工艺经过选择和确定后，在有效质量管理体系下生产的体外诊断试剂产品。申请人研发实验室配制试剂的分析性能评估资料不作为注册资料提交。3.操作要求操作者应能正确、熟练地进行试剂、方法及样本相关的操作，按照产品说明书等相关要求进行校准和质控程序，质控符合要求后，按试验方案进行试剂的分析性能评估。4.适用机型的要求如果试剂适用不同的机型，需要在不同机型上分别进行分析性能评估。应采用一个或多个机型，进行充分的试剂分析性能建立研究，对于其他机型，应分析各适用机型的工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等，如基本相同，可基于风险分析对已建立的分析性能指标进行合理验证。所有适用机型验证的分析性能应基本一致，如不同机型对某一检测项目的某一分析性能存在差异，应针对该差异采用不同机型进行充分的分析性能建立研究。5.包装规格的要求如试剂包含不同包装规格，需对各包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行分析性能评估；如不同规格间不存在性能差异，需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响，采用具有代表性的包装规格进行分析性能评估。6.样本要求用于分析性能评估的样本，应尽量与预期适用的真实临床样本一致，并按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。如特定浓度的样本难以获得，可采用不同浓度的样本及阴性样本进行混合；如特定型别的样本难以获得，可合理采用标准菌株或毒株、临床分离培养物等。（二）分析性能评估项目的具体要求定性检测体外诊断试剂的分析性能评估一般包括适用的样本类型、准确度、精密度、空白限与检出限、分析特异性、高剂量钩状效应等。申请人应设计合理的试验方案，对各项分析性能进行充分评估。1.适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型（包括抗凝剂），应采用合理方法评价每种样本类型的适用性。对具有可比性的样本类型，可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究；对于不具有可比性的样本类型，应对每种样本类型分别进行分析性能评估。此处所述可比样本，一般指：性能指标相同、阳性判断值相同、预期人群一致、临床意义相同。反之，则应视为不可比样本。如果样本的采集、处理方式存在差别，例如适用不同采样器、不同样本保存液、不同处理方法（如核酸的提取与纯化、抗原修复条件等），应分析这些差别的潜在影响，并进行针对性的分析性能验证。2.准确度申请人可选择下述两种方式或两种方式之一进行准确度研究。2.1方法学比对采用申报试剂与诊断准确度标准或已上市产品，同时检测临床样本，比较检测结果之间的一致性程度，进行申报试剂的准确度评价。样本应选择符合样本稳定性的预期人群样本，或参考样本盘。研究应纳入一定数量的阴性和阳性样本，并注意包含一定数量的阳性判断值附近的样本和干扰样本。2.2参考品（盘）的检测通过检测参考品（盘）分析申报产品检测结果与经确认结果的符合情况，评价申报产品的准确度。此处所述参考品（盘）指已经诊断准确度标准/其他成熟方法检测确认过的，或有准确临床诊断信息的，由多份样本组成的一套样本。应注意参考品（盘）对各种常见型别/流行株的覆盖和对所有检测位点的覆盖，包含不同来源、不同浓度水平的临床样本/临床混合样本和/或菌株/毒株。建议参考品（盘）还应包含不含待测靶物质的干扰及交叉样本等。对于临床罕见样本可采用细胞系或人工制备的样本作为参考品（盘）的组成，但应注意样本基质与临床样本的一致性，提交人工制备的样本与临床真实样本的一致性研究分析。3.精密度3.1重复性、中间精密度和再现性精密度包括重复性、中间精密度和再现性。影响精密度的条件包括：操作者、测量仪器、测量程序、试剂批次（lot）、运行（run）、时间、地点、环境条件（实验室温度、湿度、空气质量、管理等）等。重复性指在重复性条件下的精密度，包括相同测量程序、相同操作者、相同测量系统、相同操作条件和相同地点，并且在短时间段内对同一或相似被测对象重复测量。重复性条件代表基本不变的测量条件，此条件产生测量结果的变异最小。再现性又称实验室间精密度，指在包括了不同地点、不同操作者、不同测量系统的测量条件下对同一或相似被测对象重复测量的精密度，其中不同测量系统可使用不同测量程序。再现性条件代表最大改变的测量条件。重复性和再现性是精密度的两种极端情况，界于两种极端情况之间的精密度，称为中间精密度，指在包括相同的测量程序、相同地点的测量条件下对相同或相似的被测对象在一长时间段内重复测量的精密度，可包含其他相关条件的改变，例如不同操作者、试剂批号等。实验室内精密度考虑了体外诊断试剂在医学实验室使用过程中的运行、时间等影响因素，归类为中间精密度的一种情况。应根据各测量条件对检测结果影响程度的分析，设计合理的精密度试验方案进行评价，包括重复性、实验室内精密度、实验室间精密度和批间（lot-to-lot）精密度。应选择包括最低检出限水平、中强浓度水平、阴性的至少三个分析物浓度水平样本进行精密度研究。精密度研究可能涉及多天、多地点检测，应确保样本的稳定性和一致性，可将样本等分保存。建议选择典型或临床常见型别样本进行精密度研究。对于多项联检试剂产品，尤其是核酸和染色体检测试剂，一般可根据产品设计原理，每一反应单元选择易错或代表性样本进行研究。应阐述研究位点选择依据，明确样本的来源、浓度和性质确定方法。3.2临界值水平的精密度研究（如适用）除上述精密度研究外，建议申请人对申报产品的临界值进行确定，并采用该浓度/水平样本进行精密度研究。此处所述临界值水平不同于通过ROC曲线等方法确定的阳性判断值。理想情况下，临界值浓度水平，即为多次重复试验时，50%的结果为阴性，50%的结果为阳性浓度水平，在本文以C50表示。建议采用C5～C95区间描述分析物浓度接近C50的样本重复检测的不精密度。首先建立C50浓度，并通过对该浓度水平样本进行多次重复检测，以对C50浓度进行确认。而后以各浓度水平样本进行多次重复检测的方式，判断某一特定可接受范围，如C50±20%，是否包含了C5～C95区间。如果-20%至+ 20%的浓度范围包含了C5～C95区间，则可以认为距离C50点达20%或以上的样本可产生一致的结果; 即在C5～C95以外的样本的结果是精密的，此时试剂精密度可接受。申请人可结合产品的特点，设置合理的结果接受标准，并详述设定依据。一般可依据产品的临床预期用途、方法学自身的准确度、生物学变异、靶物质的特性等设定产品的精密度可接受范围。申请人可结合产品的特点，设置合理的（单侧或双侧）置信度水平，采用合理的统计方法对数据进行分析。推荐对C50±20%两个浓度水平分别重复进行40次检测，当+20%浓度水平全部为阳性，-20%浓度水平全部为阴性时，得出-20%到+ 20%浓度范围包含C5～C95区间的置信度＞80%。4.检出限和空白限4.1检出限一般采用检出限（Limit of Detection, LoD）指标来体现注册申报产品的检出能力。检出限的研究，应采用多批试剂，多个样本进行，且研究应持续多天。可给出连续量值信号的定性检测试剂，如基于酶联免疫吸附技术的检测试剂采用吸光度响应区别“有反应”和“无反应”结果。对于此类检测，可参考《定量检测试剂分析性能评估注册技术审查指导原则》中相关内容，设定空白限和LoD。注意：这不适用于临界值远高于检出限的检出项目。4.1.1LOD的建立建议采用对已知分析物浓度的样本进行系列稀释后重复检测的方法，确定申报试剂的检出限。在上述重复检测过程中，记录不同稀释度/浓度检出（或阳性）的结果。采用适当的模型（如Probit分析）和分析方法，计算申报试剂在设定概率下的检出限，一般在该检测浓度下应具有95%的阳性检出率。染色体检测试剂，需要考虑不同嵌合比例的检出情况（如适用）。线粒体突变检测试剂和肿瘤基因突变检测试剂，应考虑特定核酸浓度下，不同突变比例检出情况下的LOD（如适用）。病原体检测试剂，应纳入代表性型别，分别计算每个型别的LoD，并取最大值作为整个检测试剂的LOD，或分别声称不同型别的LOD。 对于罕见的型别，可在后续的检出限验证试验中进行确认。人类基因突变（胚系突变）或基因多态性检测试剂，应包含对型别为杂合子的样本进行LOD（核酸浓度）研究。4.1.2LOD的验证注册申报产品应在检测限浓度水平对常见分析物型别进行验证，一般采用对检出限浓度水平样本进行至少20次的重复试验的方法对LOD进行验证。申请人应明确检出限验证中，各个样本的来源、型别及浓度确认的方法信息。4.2包容性（inclusivity）对于病原体检测试剂和部分人基因检测试剂，应证明申报试剂具有检出不同型别待测病原体/不同基因型/不同基因突变位点的能力。包括中国人群已知常见基因型别/基因突变位点、病原体的亚群（组）和血清型。应采用略高于检出限浓度的各型别样本进行重复检测研究。建议采用样本为灭活的临床样本或标准菌株/毒株。对于罕见的型别可根据推荐度依次选用：假病毒（病原体检测适用）、细胞株（人基因检测适用）、人工克隆或合成的DNA或RNA或蛋白。应提供各个研究样本的来源、性质确定方法及浓度等信息。5.分析特异性分析特异性受干扰和交叉反应的影响。申请人应分析待测样本中及试剂使用过程中潜在的干扰物质和交叉反应，并对干扰和交叉的程度进行量化。5.1干扰试验可采用添加干扰物质的样本进行研究，如果干扰物质的基质与适用样本不同，则添加量宜少于总体积的5%（溶解度允许条件下），并尽量使用接近体内循环形式的样品或纯品。干扰试验可采用如下方法：首先对可疑干扰物质采用临床样本中的最高浓度（最差情形）进行干扰筛查或验证，一般采用配对比对的方式，比较添加与未添加高浓度干扰物质的样本检测结果的差异。如果差异超出接受范围或对临床有显著性影响，可确认该物质为干扰物质，应评估该干扰物质浓度与干扰程度之间的关系；如果差异在接受范围内或对临床无显著性影响，可认为该浓度的物质不产生干扰，应明确不产生干扰的物质浓度上限。结合产品的特点，设置合理的结果接受标准，并详述设定依据。对于可给出量值数据或计数结果的定性检测试剂，如OD值、Ct值，一般可依据产品预期用途、生物学变异等设定产品的可接受标准。在对可疑干扰物质进行干扰筛查或验证时，建议采用包含弱阳性水平在内，至少两个分析物水平的样本。在评估干扰物质浓度与干扰程度之间关系时，可适当增加样本数量，纳入更多分析物水平的样本。申请人除按照上述方法采用添加干扰物的样本进行研究外，亦可采用有代表性的患者样本，通过对申报产品与不受该干扰物影响的测量方法检测结果进行对比，进行干扰物质研究。常见的内源性干扰物质包括血红蛋白、脂类、胆红素、白细胞裂解物、自身抗体、异嗜性抗体、疾病相关蛋白、患者体内的异常生化代谢物等；常见的外源性干扰物质包括样本添加剂（抗凝剂或防腐剂）、常用药物及其代谢物、患者群体使用的药物及其代谢物、膳食物质、样本收集或处理过程中接触到的物质，样本污染物；亦应考虑文献中已报道的对类似试剂或测量程序存在干扰的物质。申请人应根据产品特点选择潜在的干扰物质进行验证。5.2交叉反应5.2.1常见交叉反应物质包括分析物的结构类似物、具有同源性序列的核酸片段、检测范围外的型别，易共存的其他类似物、易引起相同或相似的临床症状的其他病原体、相同或相似的临床症状出现时，体内易升高的其他蛋白、采样部位正常寄生或易并发的其他微生物（包含近缘微生物），已报道对类似试剂或测量程序存在交叉的物质等。还应考虑到由于产品原材料设计可能引入的交叉反应。如病原体抗体检测试剂采用基因重组抗原，应增加对异源物质，如重组基因及表达宿主的特异性抗体的交叉反应评价。5.2.2研究方法企业应根据产品特点选择潜在的交叉反应物质进行验证。建议选择高浓度交叉反应物水平进行验证，细菌或者真菌的最低浓度为106CFU/mL；病毒的最低浓度为105PFU/mL；人野生型DNA至少包含100 ng/μL野生核酸样本。对于交叉反应中病原体的最低浓度，生产商也可根据病原体的具体特性规定相应浓度及浓度单位。应提供用于交叉反应验证的病原体的制备方法、来源、种属和浓度信息。对于核酸检测试剂，当遇交叉反应物难以获得，如病原体难以培养或基因型频率低时，可采用核酸样本进行交叉反应的验证。此时应将核酸样本视为实际使用过程中参与检测反应的核酸样本，根据说明书的要求配制反应体系，进行检测。对于血清学检测试剂，用于交叉反应研究的抗体类型应与待测目的的抗体类型相同，如检测病原病原体特异性IgG抗体，应研究与其他相关病原体特异性IgG抗体的交叉反应。6.高剂量钩状效应对于部分免疫学原理的产品，检测含有极高浓度的待测抗体/抗原的样本时，饱和反应可能导致检测浓度值低于真实值或出现假阴性结果。建议对多个含有高浓度分析物的样本进行梯度稀释后由低浓度至高浓度检测，每个梯度的稀释液重复多份进行检测，明确不产生钩状效应的最高分析物浓度。7.诊断灵敏度对于预期用途为病原体感染辅助诊断的检测试剂，如有经全面验证的转换盘，建议额外采用转换盘进行诊断灵敏度的研究。比较与同类已上市产品的诊断灵敏度差异。8.其他8.1核酸提取对于核酸检测试剂，不同的核酸提取方法直接影响待测核酸的质量与浓度水平，此类试剂应进行核酸提取性能研究。申请人可通过对比不同提取方法的提取纯度、浓度、提取效率和精密度，选择申报产品配套使用的核酸提取方法/试剂。若注册申报试剂声称适用两种或以上核酸提取方法/试剂，则应对选定的每一种核酸提取方法的检测试剂性能进行验证，一般而言，应至少包含对LoD和精密度的验证，此处精密度应参考本文此前关于再现性的研究要求。8.2免疫反应性对于免疫组织化学抗体试剂及检测试剂，应提交试剂对正常人体组织和非正常组织，每种组织类型不少于3例的免疫反应性研究。评价阴、阳性表达情况并描述着色位置及染色特点。一般而言，非正常组织包括：相关良性、恶性病变组织和经文献报道可能出现阳性表达的恶性病变组织。8.3基于原位杂交方法的检测试剂的其他性能评估一般应进行杂交效率以及探针特异性的研究。杂交效率用于评价申报产品探针结合靶序列的能力。该研究建议使用中期分裂相的外周血淋巴细胞进行涂片分析。杂交效率的研究应考虑不同判读者差异的影响。对于检测特定肿瘤细胞中目标序列的检测试剂，还应选择相关肿瘤组织样本进行杂交效率的研究。探针特异性通过特异杂交到染色体正确位置的杂交信号占全部杂交信号的比例来表示。该研究建议使用中期分裂相的外周血淋巴细胞涂片分析，选择来源于不同人体的细胞，对至少200个靶位点进行分析计数，研究应结合显带技术进行观察。同时如果研究出现交叉杂交，应考虑靶序列与交叉杂交序列的同源性程度，是否存在其他相似染色体异常类型等问题。建议该类产品分析性能评估参照相应的审查指导原则进行。本文件主要介绍定性检测体外诊断试剂常见的分析性能根据产品特性，可能还需研究其他分析性能，暂不在本文叙述。（三）分析性能评估申报资料的要求申请人应提交体外诊断试剂产品的分析性能评估资料，对于每项性能均应明确具体研究目的、试验方法、原始数据和数据的统计分析过程及结果。相关基本信息也应在申报资料中进行描述，包括试验地点，试验采用的具体试剂、校准品和质控品的名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本类型、来源、处理方法、基质类型及所含物质信息等。分析性能评估的结论应在产品说明书中进行描述，综合不同试剂规格、批次及适用机型的试验结果，合理描述产品的分析性能。三、名词解释1.准确度：被分析物质的测定结果与真实结果之间的接近程度。2.阳性判断值（cut-off value）：用于鉴别样品，作为判断特定疾病、状态或被测物存在或不存在的界限的量值。对于定性试验，高于此阈值的结果报告为阳性，而低于此阈值的结果报告为阴性。3. C50（50%浓度）:接近临界值的分析物浓度，多次重复检测此浓度的单一样本时将获得50%的阳性结果和50%的阴性结果。4. C5～C95区间：临界值附近的分析物浓度，可认为此浓度区间之外的分析物检测结果始终为阴性（浓度＜C5）或始终为阳性（浓度＞C95）5. 诊断准确度标准：使用一种方法或联合多种方法，包括实验室检测、影像学检测、病理和随访信息在内的临床信息，来界定状况、事件和关注特征有无的标准。6. 检出限（Limit of Detection，LOD）：由给定测量程序得到的测得量值，对于此值，在给定声称物质中存在某成分的误判概率为α时，声称不存在该成分的误判概率为β。注1:对于分子测量程序，指持续检出的最低分析物浓度。（通常是指常规临床实验室条件下，特定样本类型>95%检出率。）7.包容性（inclusivity）：指检测试剂可以对预期范围内的靶物质（如基因型/位点等）及其状态的检出能力。8.高剂量钩状效应：是指在免疫化学测量程序中由相对抗体浓度抗原浓度过量或相对抗原浓度抗体浓度过量时的抗原-抗体免疫复合物减少而引起的负偏倚。9.测量程序：按照一个或多个测量原理和给定的测量方法，基于一种测量模型，对测量所作的详细描述，包括获得测量结果所必需的任何计算。四、参考文献[1] GB/T 29791.1-2013，体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第1部分：术语、定义和通用要求[S].[2] WS/T 505-2017, 定性测定性能评价指南[S].[3] CLSI. User Protocol for Evaluation of Qualitative Test Performance. Approved Guideline—Second Edition. CLSI document EP12-A2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2008.[4] CLSI. Evaluation of Detection Capability for Clinical Laboratory Measurement Procedures; Approved Guideline—Second Edition. CLSI document EP17-A2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012.[5] CLSI. Evaluation of Precision of Quantitative Measurement Procedures; Approved Guideline—Third Edition. CLSI document EP05-A3. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2014.[6] CLSI. Interference Testing in Clinical Chemistry. 3rd ed. CLSI guideline EP07. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2018.[7] CLSI. Supplemental Tables for Interference Testing in Clinical Chemistry. 1st ed. CLSI guideline EP37. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2018.体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对注册申报资料中参考区间研究资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对体外诊断试剂参考区间确定的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于定量检测体外诊断试剂参考区间的确定研究。本文主要讨论健康人群相关的参考区间，申请人也可用类似方法建立其他类型参考人群的参考区间，如其他特定生理或病理条件的参考区间。本指导原则不适用于定性和半定量检测试剂；不适用于药物浓度监测用途的检测试剂；不适用于致病性病原体相关检测试剂；不适用于医学决定水平的确定。已经有国内公认、统一的参考区间和医学决定水平的检测项目，可不再建立参考区间，此类产品应将评估重点放在标准化方面。本指导原则适用于进行相关产品注册和变更注册的体外诊断试剂参考区间确定，包括申报资料中的部分要求，其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令48号）（以下简称《办法》）等相关法规要求。二、基本原则应按照以下情况,分别选择建立和验证的方式确定申报产品的参考区间：1.首个申报产品（境内无同类已批准上市注册产品）1.1境内申报产品应通过建立的方法，确定申报产品的参考区间。1.2进口申报产品，如在境外申请人注册地或者生产地所在国家（地区）已批准上市，申请人需验证申报产品说明书载明的参考区间的适用性。如验证不通过，需建立适用于中国人群的参考区间。未在境外申请人注册地或生产地所在国家（地区）上市的创新医疗器械，应建立包含中国人群参考区间。2.国内已有同类产品批准上市的申报产品，可选择自行建立参考区间，也可以选择验证该产品境外注册试剂说明书中的参考区间（进口注册适用），或其他国内已注册产品参考区间，但应首选注册申报中临床试验或临床评价中方法学比对时，所选择的对比试剂的参考区间进行验证。如验证通过，可直接采用经验证的参考区间；如验证不通过，应建立参考区间。上述参考区间的验证应满足下文“（二）参考区间的验证”章节相关条件；参考区间的建立应满足下文“（一）参考区间的建立”章节相关要求。三、技术审查要点（一）参考区间的建立1.参考样本组的选择1.1制定参考个体的选择标准筛选参考个体时，应首先确定检测项目的适用人群，除成年表观健康人外，适用时，也应考虑纳入未成年人（如评估生长发育的指标）或老年人（如评估衰老相关疾病的指标），绝经前和绝经后表观健康女性个体（如部分女性相关肿瘤标志物、骨代谢标志物等），不同月经周期女性（如性激素）等；对于特定体液样本类型，如脑脊液，可考虑将非相关病理人群的特定评估指标作为参考个体的筛选标准。应根据申报产品个性化定义“表观健康”，评估可能的生理及病理影响因素，据此设定明确的纳入、排除标准。应依据纳入、排除标准设计参考个体调查问卷，并采取必要的措施保证问卷填写的准确、客观。综上，针对不同检测项目参考个体的排除标准也不尽相同，表1中列出应予以考虑的部分排除因素，申请人应根据检测项目的不同，增加或减少排除标准。表1参考个体选择应考虑的排除因素饮酒妊娠或哺乳期血压异常肥胖近期或既往疾病献血吸烟维生素滥用近期外科手术环境因素药物滥用饮食情况（如素食、节食）遗传因素特殊职业药物（处方、非处方及避孕药）剧烈运动近期输血史近期住院或正在住院治疗1.2制定参考个体的分组标准根据所筛选参考个体的特征，考虑其是否对临床决策具有意义等情况，对其进行分组。研究者应根据检测项目的不同，合理设计分组条件。潜在分组条件可以是年龄、性别、血型、种族、昼夜节律、饮食、吸烟、运动、月经周期、妊娠阶段、采样时间、地理位置、职业等因素。1.3 参考个体的选择参考个体选择时，应按照明确的标准采用直接抽样的方式进行选择。参考个体应尽可能接近检测项目的临床患者分布组成，尽可能涵盖各年龄组内不同年龄段，且男女个体数量应相当(适用时），地域选择应具有代表性。参考个体分布特征应尽量接近社区人群分布。注册申请人根据产品特点设计纳入、排除标准，将符合标准的具有人群代表性的个体纳入参考人群。建议通过多中心招募的形式纳入参考人群。2.样本采集与处理2.1参考个体准备参考个体的状态指对检测项目结果具有影响的状态。样本采集前进食会对许多检测项目有直接（浓度改变）或间接（脂类物质干扰）的影响，长期节食也会造成许多检测指标的改变。另外，咖啡因、酒精、香烟和维生素C等，也会对许多检测项目的检测结果产生影响。因此，应该对参考个体各项可能产生影响的因素（表2）进行评价，保证状态良好方可进行样本的采集。表2 参考个体的状态因素先前的饮食禁食或非禁食药物戒断生物节奏和采样时间药物摄取身体活动压力采样前的休息时期2.2样本的采集、处理和储存影响参考样本采集、处理和储存的因素包括采样环境、采样时间、采样体位、样本类型、运送方式、样本状态、样本分离、储存方式等。申请人应采用符合说明书声称要求的样本进行参考区间研究，并在研究报告中详细说明样本类型、储存方式等情况。如检测采用血液样本，应区分动脉血、静脉血及毛细血管血；如需使用抗凝剂，需明确抗凝剂的类型；如采集尿液样本应明确取样时间段（如适用）。3.样本检测应采用检测系统进行参考样本的检测。检测系统包括样本处理用产品、检测试剂、校准品、质控品、检测设备等。4.数据分析依据临床意义的不同，参考区间研究需要确定检测项目的单侧界值或双侧界值。通常使用双侧2.5%～97.5%人群分布，单侧时可选择95%或5%。4.1参考样本数量研究至少需要120例参考样本,此时可对参考限的90%置信区间进行准确估计。参考限的置信区间不同，所需参考样本量也不尽相同，具体见表3。如需分组评估，则每组均需要满足相应置信区间的参考样本量要求。如有离群值，则应在剔除离群值后补足相应参考样本例数。表3 95%参考区间的不同置信区间最少样本数量参考限的置信区间样本数量90%12095%14699%2104.2绘制分布图绘制分布图用以了解数据分布特征，并对数据进行审查。为了解数据的分布特性，需对数据是否呈正态分布进行判断，即数据对称性和正态峰的判断。数据对称性和正态峰的判断可通过直方图、正态概率图，或采用假设检验的方法进行综合判断，常用的假设检验方法有矩法、W检验法、KS检验法等。4.3数据离群值的判断申请人应采用合理的统计分析方法进行离群值的判定。此处推荐两种方法：4.3.1 Dixon方法（适用于非正态分布数据）4.3.1.1在参考值检测数据中，如果有疑似离群数据，应将疑似离群值的检测结果和其相邻值的差D和数据（包含疑似离群值）全距R相除，若D/R≥1/3考虑为离群值。4.3.1.2若同侧有2个或以上疑似离群点，可从最小的疑似离群点起作如上处理，若D/R都大于1/3，则所有疑似点都定义为离群值；若D/R都小于1/3，则保留所有疑似数据。4.3.2Tukey法（适用于正态分布数据）4.3.2.1 计算数据集的四分位数，定义为Q3（75%分位数）和Q1（25%分位数）。计算四分位间距，定义为IQR(Q3-Q1)。将大于四分位间距上限：Q3+1.5×IQR或小于四分位间距下限：Q1-1.5×IQR的参考值定义为离群值。4.3.3如出现离群值，应对离群值产生原因进行分析，如果有明确的原因，如检测时操作错误等，可将离群值剔除，如无明确原因，应将该数据保留。4.4数据分组数据是否需要分组，需根据参考区间分组是否对临床决策具有意义或检测项目具有明确的生理学意义，且必须对不同亚组之间的差别进行统计学假设检验，检验结果应显示差异有统计学意义。申请人应结合数据分布特征选择适当的统计假设方法进行数据分组判定。如数据呈正态分布，申请人可采用Z检验，确定分组后的均值间差异有无统计上的显著性。Z值计算公式：Z判断限值（Z*）公式：式中，1——第一组参考值的均值2——第二组参考值的均值s1——第一组参考值的标准差s2——第二组参考值的标准差n1——第一组参考值的数量n2——第二组参考值的数量n——平均样本量如s2＞1.5s1或s2/（s2-s1）＜3时，可以考虑分组；如计算Z值超过Z*时，也可考虑成分组。4.5建立参考区间依据数据分布特征，计算参考区间的常用方法包括参数法和非参数法。4.5.1经正态性检验后，如参考值数据近似正态分布或检测数据经变量转换后呈正态分布，可采用正态分布法确定参考区间，样本量要求见表3。用该方法确定的参考区间所得结果稳定，受两端数据影响较小。可采用下述公式进行参考区间的计算：双侧1-α参考区间：单侧1-α参考区间：式中为均数，S为标准差。4.5.2经正态性检验后，如参考值数据呈偏态分布，可采用百分位数法（非参数法）确定参考区间，样本量要求见表3。该方法受两端数据影响较大，样本含量较小时结果不稳定、不宜选用。将n个参考个体检测值按照从小到大的顺序排列，并依次编上秩次。把n个秩次分为100等分，与r%秩次对应的数称为第r百分位数，用Pr表示。分别计算参考值下限r1（2.5百分位数）和参考值上限r2（97.5百分位数）作为检测项目的95%参考区间。还需计算参考限的90%或95%置信区间。若r值计算值不是整数，可将它们四舍五入后取整。（二）参考区间的验证1.验证条件采用验证的方法确定申报试剂参考区间时，需要满足以下条件：第一，原始参考区间的研究应系统全面，具有可信性，如已发布实施的临床检测参考区间标准等;第二，检测系统需具有可比性；第三，参考区间研究的分析前因素需具有可比性，如参考个体的状态，标本采集和处理程序等; 第四，参考人群的适宜性。原始参考区间研究所采用的参考人群应在人群分布的地理位置、人口统计学特征等方面与申报试剂预期适用人群相一致，或包含符合参考区间建立参考样本数量要求的上述参考人群。如不能同时满足上述条件，申请人需按照前文所述方法建立自己的参考区间。申请人应通过方法学比对的方法，对申报产品与原始参考区间建立时的检测系统的可比性进行研究。方法学比对研究方法，可参考《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》（国家药品监督管理局2021第74号公告）。注意两检测系统检测结果应具有高度一致性。申请人应通过列表的方式，对比参考人群分布的地理位置、生物特征、参考区间研究分析前的因素等。2.参考区间的验证申请人应选择至少20例与申报产品预期使用人群地理分布和人口统计学特征相似的参考个体，在具有与原始参考区间研究一致的分析前因素和相同的检测条件下，研究小样本人群的参考值。比较小样本参考值和原始参考区间之间的可比性。如果20例参考个体中只有不超过2例的参考值超出原始参考区间，即通过验证，可以直接使用原始参考区间。如参考个体多于20例，则超出原始参考区间的数据不超过检测结果的10%，即通过验证；若有10%以上的数据超出原始参考区间，则应另选至少20例参考个体，重新按照上述判断标准进行验证。若参考区间验证使用了其他参考界值，则对应的验证标准需满足统计学要求的。若验证结果符合要求，可直接使用原始参考区间，反之则应检查所有的分析程序，考虑样本是否有生物学差异，并按照前文所述方法建立自己的参考区间。在统计学上，随着样本量的增加，利用统计原理发现人群差异的能力更强。因此，申请人可以加大参考个体的样本量，如采用60例样本，并将测得的参考值与原始参考区间比较，判断参考值和原始参考区间之间是否具有可比性。（三）说明书申请人应在说明书【参考区间】中载明经研究确定的参考区间。此部分内容应包含参考区间确定的基本信息，包括：样本量、参考人群特征（如性别、年龄、种族等）和参考区间确定采用的统计学方法。四、其他应注意的问题无论是建立自己的参考区间或验证参考区间，都要确保参考区间的可溯源性，记录确定参考区间的所有步骤，包括参考个体的选择、分析前因素、样本检测以及统计分析方法等。五、名词解释1.参考个体（reference individual）：根据明确标准选择出进行实验的个体。通常是符合特定标准的健康个体。2. 参考人群（reference population）：由所有参考个体组成的群体。注：通常情况下参考人群中的个体数是未知的，因此参考人群是一个假设实体。3.参考样本组（reference sample group）：从参考人群中选出的用以代表参考人群的足够数量的个体。4.参考值（reference value）：通过对参考个体某一特定量进行观察或测量而得到的值（检验结果）。5.参考分布（reference distribution）：一组参考值的分布。6.参考限（reference limit）：源自参考值的分布，用于描述部分参考值的位置（小于或等于、大于或等于、上限/下限）。7.参考区间（reference interval）：来自生物参考人群的数值的特定分布区间。注：在有些情况下，只有一端的生物学参考界限是重要的，通常是上限“x”，相应的参考区间将是小于或等于“x”。六、参考文献[1] GB/T 29791.1-2013，体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第1部分：术语、定义和通用要求[S].[2] CLSI. Defining, Establishing, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline—Third Edition. CLSI document EP28-A3c. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2010.[3] WS/T 402-2012，临床实验室检验项目参考区间的制定[S].[4] WS/T 780-2021，儿童临床常用生化检验项目参考区间[S].质控品注册审查指导原则——质控品赋值研究本指导原则旨在指导注册申请人对注册申报资料中质控品赋值研究资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对质控品赋值研究的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于与体外诊断试剂配套使用的定值质控品，可以是单独注册申报，也可以与配合使用的体外诊断试剂合并申请注册。可以是适用于单一检测项目，也可以是适用于多个检测项目（即复合质控品）。本文是质控品赋值研究的一般要求。控制物（Control Material）是被其制造商预期用于验证体外诊断医疗器械性能特征的物质、材料或物品。通常又被称作质控物或质控品，本文全部以质控品来指代。质控品的用途包括检验系统性能验证，实验室内质量控制以及实验室间质量评价等。与体外诊断试剂配套使用的质控品, 用于检验程序的质量控制。根据是否给出了分析物的标示值，质控品可分为定值质控和非定值质控。定值质控品是制造商通过合适的分析方法或过程赋值，获得靶值和或范围。本指导原则不适用于用于室间质量评价的质控品。本指导原则适用于进行相关产品的注册和变更注册，包括申报资料中的部分要求，其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）等相关法规要求。二、基本原则质控品的成分尽可能接近临床样本，减少基质和制备过程带来的影响。如有必要可对质控品的基质效应进行评估。赋值之前应先确认质控品的均匀性和稳定性这两个基本特性。生产企业通过对原材料和生产工艺的选择和控制，确保质控品的均匀性和稳定性。质控品的均匀性要求应不低于国家标准、行业标准的规定。既定的靶值会随着时间变化而波动，在质控品声称的有效期内，靶值范围应是有效的。质控品的赋值应与检测系统关联。采用声称的检测系统进行赋值，检测系统包括检测试剂、检测设备、校准品等。如适用于多个检测系统，申请人应对每个检测系统的赋值做出充分的研究。完整的赋值报告包括赋值方案、试验数据、结果报告。三、审查要点申请人应根据产品的特点，通过建立、验证或转移的一个或一系列过程，确定质控品在不同检测系统上的靶值及范围，最终将以靶值单或其他形式明确。（一）靶值的建立1.赋值方案合理的赋值方案应综合考虑如设备、时间、地点、操作人员、试剂批次等可能的影响因素。申请人应根据产品特性设计合理的赋值方案，具体描述所采用的材料和方法，如：1.1采用的检测系统其中检测系统应明确采用的检测试剂及其批号，校准品及批号（校准方式），或其他用于确认试验运行有效性的更高级别的校准品或质控品（如适用），设备型号，设备数量（序列号）。1.2检测地点及检测人员明确检测的实验室数量，每个实验室对应的操作人员和设备安排。1.3具体的检测方案依据实际情况，描述检测用最小包装单元的数量，最小包装单元的取样次数，单个样本测定的重复次数，以及评估的时间范围等。1.4验收标准如有针对检测过程的质量控制，应明确运行有效性的方案和验收标准。对于赋值结果应有明确的验收标准。如靶值在既定的范围内，或针对检测精密度作出相应要求。2.数据处理依据赋值方案，在确认检测系统运行有效后，详细记录数据结果，并对数据进行分析。2.1数据离群值的判断申请人应给出合理的统计方法，进行离群值的判定，明确存在离群值时的数据处理方案。2.2 建立靶值及其范围数据处理后，确定靶值，例如以平均值计为靶值时，需计算平均值，标准差SD和变异系数CV。一般情况下，以靶值±2SD或靶值±3SD作为靶值的允许的上下限值，即靶值范围。还可以用其它形式表示靶值范围，如扩展不确定度及扩展因子。提供的靶值范围应具有合理性。通常，原料批次及质控品的生产批次发生改变，靶值也随之改变，需要重新建立。（二）靶值的确认初步靶值建立之后，可采用相对简化的检测方案，再对靶值进行确认。例如，采用不同批次的检测试剂进行检测，观察靶值是否适用。如不适用，建议将质控品靶值与赋值检测试剂批号进行关联。（三）靶值的转移不同检测设备的预期用途、采用的检验原理和操作原理相同时，可考虑靶值的转移。如同一生产企业设计开发的系列设备，已充分验证设备之间分析性能的等效性。提交设备对比说明以及等效性研究资料后，申请人可采用相对简化的靶值建立过程。确认是否可以将原有靶值及其范围转移到新的设备。四、名词解释1.质控品：（Control Material）是被其制造商预期用于验证体外诊断医疗器械性能特征的物质、材料或物品。[GB/T 29791.1-2013,定义3.13]2.质控品的赋值：由制造商适用合适的分析方法或过程分析的靶值，并指定靶值范围。3.分析物：具有可测量特性的样品组分。例如在“血浆中葡萄糖物质浓度”中，“葡萄糖”是分析物。五、参考文献[1] GB/T 29791.1-2013 体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第1部分：术语、定义和通用要求 [S].[2] GB/T 21415-2008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性 [S].[3] CNAS-GL005 2018《实验室内部研制质量控制样品的指南》[Z].[4] CNAS-GL003 2018《能力验证样品均匀性和稳定性评价指南》[Z].[5] CNAS-GL017 2018 标准物质_标准样品赋值的一般原则和统计方法(ISO GUIDE 35-2006) [Z].[6] WS/T 641-2018临床检验定量测定室内质量控制[S].[7] WS/T 356-2011 基质效应与互通性评估指南[S].[8] YY/T 1652-2019体外诊断试剂用质控物通用技术要求[S].[9] YY/T 0501-2014《尿液干化学分析质控物》[S].[10] YY/T 0702-2008 血细胞分析仪用质控物（品）[S].[11] 定量测量的统计学质量控制：原理和定义；批准指南第三版（C24-A3）2006 [Z].戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）属于戊型肝炎病毒科，是戊型肝炎的病原体。戊型肝炎病毒感染见于世界各地，传播途径主要是粪-口传播，此外食用未煮熟的源自受感染的动物的肉、输血和人畜交叉感染也是重要的传播途径。戊型肝炎通常具有自限性，2~6周就可自愈，部分发展成重型肝炎（急性肝衰竭）或慢性肝炎，严重可导致死亡。孕妇感染戊肝病毒后有较高的急性肝衰竭、流产和死亡风险。戊型肝炎病毒引起的急性感染症状与甲型肝炎类似。戊型肝炎病毒直径约27~34nm，基因组为单股正链RNA，含有3个开放阅读框架（ORF1、ORF2和ORF3）。与人类疾病相关的HEV主要有4个基因型，其中HEV-1和HEV-2仅见于人类，HEV-3、HEV-4在猪、野猪、鹿等若干动物中传播，也可造成人类感染。但目前普遍认为HEV只有一种血清型。戊型肝炎的实验室检测方法包括肝功能指标、抗原检测、抗体检测和核酸检测。血清特异性抗体检测是目前辅助诊断戊型肝炎的重要手段，免疫层析法、酶联免疫法和化学发光法抗体检测试剂在临床中广泛应用。本指导原则适用于以抗原抗体反应为原理，包括免疫层析法、酶联免疫法或化学发光法等，体外定性检测人体样本（如血清、血浆、全血）中的戊型肝炎病毒IgM和/或IgG抗体的试剂。结合临床和其他实验室指标，可用于戊型肝炎病毒感染的辅助诊断。本指导原则适用于注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则仅针对注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）等相关法规要求。二、注册审查要点（一）监管信息1. 产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如戊型肝炎病毒IgM抗体检测试剂盒（化学发光法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2. 其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、主要研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容。产品描述中应说明产品所采用的技术原理和特点。同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检测原理、特异性抗原等主要组成成分、样本类型等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。（三）非临床资料1. 产品技术要求及检验报告注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（2022年第8号）的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂的产品性能指标应主要包括：物理性状、阳性参考品符合率、阴性参考品符合率、精密性、批间差、最低检测限等。如该项目已有国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。2. 分析性能研究注册申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂进行的所有性能评估资料，包括具体研究方法、实验方案、实验数据、统计分析等详细资料。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中进行描述，包括实验地点，采用的试剂名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本类型和来源等。分析性能评估的实验方法可以参考国际或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行，建议着重对以下分析性能进行研究。戊型肝炎病毒IgM和IgG抗体的性能应分别研究。2.1 样本稳定性样本稳定性一般包括样本各种实际运输及储存（常温、冷藏和冷冻）条件下的保存期限验证，以确认样本的保存条件及保存时间。可以在合理的温度范围内，每间隔一定的时间段即对储存样本进行验证，从而确认不同类型样本的稳定性。可冷冻保存的样本还应对冻融次数进行合理验证。2.2 适用的样本类型如产品同时适用于血清和血浆，可采用同源比对方式验证样本的可比性。2.3 企业参考品检验根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用至少三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的实验数据。2.4 精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测。至少采用3个水平的真实样本进行精密度评价。具体要求如下：①阴性样本：待测物浓度低于最低检测限或为零浓度，阴性符合率应为100%（n≥20）。②临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂的最低检测限，阳性检出率应大于95%（n≥20）。③中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%，变异系数（CV）应在合理的可接受范围内（n≥20），或条带结果显色均一。2.5 包容性应选择来源于不同时间、不同地域的多份临床确诊为戊型肝炎病毒抗体阳性的患者样本、商业化血清盘进行验证，建议至少覆盖HEV-1至HEV-4四个基因型，验证内容应包括重复性、检出限等，提供样本及浓度的确认方法、试验数据。2.6 最低检测限建议采用已明确戊型肝炎病毒抗体滴度的临床阳性样本，采用阴性样本进行系列稀释，进行最低检测限的建立和验证。应采用合理方法确认抗体类型和滴度，提供详细的确认方法及结果。2.6.1最低检测限的确定建议选取不同来源的至少3份真实样本，系列稀释获得多个浓度梯度，每个浓度重复检测不少于3次，以100%可检出的最低浓度水平作为预设检测限。在此浓度附近制备若干浓度梯度样品，每个浓度至少重复检测20次，将具有95%以上阳性检出率的最低浓度作为最低检测限。2.6.2最低检测限的验证选择与确定样本不同的3份真实样本，采用阴性样本稀释到最低检测限浓度水平，重复检测多次进行验证，应达到95%以上阳性检出率。2.7 分析特异性2.7.1 交叉反应应对戊型肝炎病毒的近缘微生物抗体，易引起相同或相似的临床症状，及易合并感染的微生物抗体进行交叉反应验证。如人类EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（表面抗原/抗体、e抗原/抗体、核心抗体）、丙型肝炎病毒（HCV）等。同时进行高浓度戊型肝炎病毒特异性IgG抗体和IgM抗体之间的交叉反应验证。如果试剂原料采用基因重组抗原，则还需考虑对重组基因导入微生物特异性抗体的交叉反应评价。例如采用大肠埃希菌作为宿主菌进行重组抗原的表达，建议考虑大肠埃希菌抗体阳性样本可能产生的交叉反应。交叉反应用临床样本中相关病原体抗体滴度水平应较高，并且抗体类型（IgM、IgG）应与申报试剂检测抗体类型一致。提供所有用于交叉反应验证的样本来源、阴阳性和滴度确认等信息。2.7.2干扰试验应根据所采集样本类型，选择适用的干扰物质进行研究。建议在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）下，采用待测抗体为弱阳性和阴性水平的多例样本进行试验，应至少包括下列可能的干扰物质。2.7.2.1 内源性干扰物质：血红蛋白、胆红素、脂类、类风湿因子、其他自身免疫性抗体，异嗜性抗体（如HAMA）、总IgG、总IgM、高浓度戊型肝炎病毒特异性IgG抗体与特异性IgM抗体。2.7.2.2常见治疗性药物：不同种类的抗菌药物、干扰素、常见的抗病毒药物、症状相关其他经验性药物等。2.7.2.3抗凝剂：如果试剂盒适用样本类型包括血浆（全血）样本，可采用一定数量同源样本通过比对试验的方法，验证各种抗凝剂的适用性。2.8 IgM抗体破坏试验对于戊型肝炎病毒IgM抗体检测试剂，建议对至少5份含有戊型肝炎病毒特异性IgM抗体的样本进行IgM破坏实验研究，方法为采用特定的化学制剂（如2－巯基乙醇或二硫苏糖醇）处理样本后，重新进行检测，IgM检测结果应为阴性。2.9 钩状（HOOK）效应须采用多份高滴度样本进行梯度稀释后由低浓度至高浓度分别检测，每个梯度的稀释液重复3～5次，对钩状效应进行研究。2.10 其他需注意问题对于使用仪器进行结果判读的产品，应提供产品说明书【适用机型】项中所有型号仪器的性能评估资料。2.11 反应体系反应体系研究资料包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、质控方法、结果判读方式等。反应条件确定：注册申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过实验确定上述条件的最佳组合。反应体系中样品加样方式及加样量确定：通过实验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，注册申请人还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。对于IgM抗体检测试剂，如采用间接法，建议考虑高浓度特异性IgG对结果的影响，合理设置IgG去除相关样本处理步骤（例如采用含有IgG吸附剂的样本稀释液等），或者详述产品设计中关于避免IgG影响IgM检测结果的合理措施，尽量减少特异性IgG对IgM检测造成的假阴性和假阳性。3. 稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶（开封）稳定性、冻融稳定性（如涉及）、机载稳定性（如涉及）、运输稳定性等研究。如果产品配套校准品，还应对校准频率进行研究。可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4. 阳性判断值研究提交对申报试剂阴性/阳性结果判断的阳性判断值（cut-off）确定资料，包括具体的试验方案、人群及样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。建立阳性判断值的样本选择应考虑不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响，纳入阴性、阳性及临界值附近的样本。如检测结果为数值形式，建议采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）的分析方式来确定合理的阳性判断值；如试验结果存在灰区（equivocal zone），应提供灰区建立的依据。如产品适用多个样本类型，应明确不同的样本类型是否存在差异。如有差异，应分别进行阳性判断值的确定。5. 其他资料5.1主要原材料研究资料此类产品的主要原材料一般包括抗原、抗体、对照品/质控品/校准品和企业参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料。如主要原材料为自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供应商提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料，供应商应固定，不得随意更换。5.1.1戊型肝炎病毒抗原应注重抗原表位的选择，原材料研究资料中应将此方面的考虑进行详述。详细描述抗原的名称，天然/重组表达信息及选择该抗原的依据。提交抗原来源、生产商选择、制备、纯化、鉴定、质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、功能性试验等）及检验等详细试验资料。5.1.2 抗人IgM/IgG抗体详述抗体的选择过程，提交抗体生物学来源、免疫原及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、效价、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.3 质控线/对照品/质控品免疫层析方法学的产品一般应设置质控线，详述质控线相关原材料（例如抗体）的来源、选择依据和质量标准。对照品/质控品应至少包含阴性和阳性两个水平。阳性对照品/质控品可选择经合理稀释的临床阳性样本或人源化抗体，阴性对照品/质控品可选择临床阴性样本或阴性基质等。提交相关原料的来源、选择和阴阳性确认等相关研究资料。应对对照品/质控品的检测结果做出明确的范围要求。5.1.4 其他主要原材料除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原材料，如胶体金、辣根过氧化物酶、吖啶酯、硝酸纤维素膜、微孔板、磁微粒、样本稀释液等，均应进行验证，并提交相关资料。明确主要原材料的供应商和质量控制标准。免疫层析方法学的产品如适用于全血，应介绍血细胞去除方式及相关原材料，并验证去除效果。5.1.5 企业参考品应根据产品的实际情况，科学、合理的设定企业参考品。提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品的基质应与待测样本相同。企业参考品的设置应至少包括：阳性参考品、阴性参考品、检测限参考品和重复性参考品。其中阳性参考品重在评估产品的包容性，应选择不同来源的临床样本，并设置不同滴度水平。阴性参考品应可评价产品的特异性，应包含可能的干扰和交叉样本，对于检测戊型肝炎病毒IgM抗体的试剂，阴性参考品中建议包括戊型肝炎病毒IgG抗体阳性样本。检测限参考品可设置临床阳性样本的系列稀释样本，其中应包含最低检测限水平。重复性参考品可设置至少两个水平的临床阳性样本,包括最低检测限附近浓度。对于同时检测戊型肝炎病毒IgM和IgG抗体的试剂，企业参考品需对IgM抗体和IgG抗体分别设置。5.2 生产工艺研究资料5.2.1 产品基本反应原理介绍。5.2.2 主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。5.2.3 包被/标记工艺研究，应考虑如包被/标记液量、浓度、时间、PH值、标记比率等指标对产品性能的影响，通过实验确定上述指标的最佳组合。5.2.4 显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。（四）临床试验临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求。1.研究方法该类产品临床试验建议采用观察性研究。临床试验可采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品（对比试剂）进行比较研究，评价两种方法检测结果的一致性，评价指标通常包括阳性符合率、阴性符合率等。对比试剂在预期用途、适用人群、样本类型、检测方法学、检测性能等方面应与试验体外诊断试剂具有较好的可比性。如试验体外诊断试剂在该类产品现有的临床预期用途下，有新的临床预期用途（如：定量检测产品的治疗效果监测等），应采用试验体外诊断试剂与临床参考标准进行比较研究，对产品新预期用途进行临床评价。临床参考标准是指现有条件下临床上可获得的能够用来确定受试者目标状态的最佳方法，通常来自临床和实验室的医学实践，包括患者跟踪随访等。如试验体外诊断试剂性能优于已上市同类产品，如产品灵敏度显著高于已上市同类产品，可将试验体外诊断试剂与临床参考标准的比较研究和试验体外诊断试剂与境内已上市同类产品的比较研究相结合，对产品的临床性能进行综合评价，从而支持预期用途所声称的内容。2.受试者选择及样本收集临床试验方案中应根据试验体外诊断试剂的预期用途、目标人群和检测要求等合理确定临床试验受试者的选择要求和样本收集方法，包括：受试者入组/排除标准等。根据产品临床试验的目的，应入组戊型肝炎病毒感染的疑似人群，包含不同年龄段、不同性别人群。入组人群应具有戊型病毒性肝炎的流行病学史或临床表现，同时根据临床确认的需要，入组病例应包括不同疾病分期（如：急性期、恢复期等）的患者。如试验体外诊断试剂声称可适用于“疾病监测”，临床试验应入组符合要求的病例，进行患者跟踪随访研究。临床试验中所涉及的样本类型应为实际临床检测中常用的样本类型。如试验体外诊断试剂所适用的不同样本类型在样本基质、被测物来源、被测物浓度水平、干扰因素以及采样部位等方面几乎没有差异，且经临床前研究证明分析性能没有差异，例如某些检测中的血清和血浆样本，则临床试验中不同样本类型可进行汇总统计。3.临床试验机构数量和要求该类产品临床试验应在不少于3家（含3家）符合要求的临床试验机构开展。申办者应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区戊型肝炎病毒流行情况等因素选择具有代表性的机构开展临床试验，包括受试人群的代表性等。4.临床评价指标该类产品临床评价指标主要包括试验体外诊断试剂与已上市同类产品相比的阳性符合率、阴性符合率等。如试验体外诊断试剂与临床参考方法进行对比研究，其临床评价标准应包括临床灵敏度、临床特异度等。5.临床试验样本量估算适当的样本量是保证试验体外诊断试剂临床性能得到准确评价的必要条件。临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。样本量估算过程中需要考虑临床试验中病例的剔除率，一般而言，病例剔除率不应高于10%。临床试验样本量除需满足上述统计学估算的最低样本量要求外，还应保证入组受试者特征及分布符合预期适用人群。6.统计分析临床试验统计分析，应与临床试验目的一致，如临床试验目的为验证试验体外诊断试剂与已上市产品的一致性，统计分析一般以2×2表的形式总结两种分析方法的检测结果，并据此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等指标及其95%置信区间。（五）产品说明书产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，进口体外诊断试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书中相关技术内容均应与注册申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。1．【预期用途】1.1该产品用于体外定性检测人××（如血清、血浆、全血等）样本中的戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体。1.2结合临床和其他实验室指标，用于戊型肝炎病毒感染的辅助诊断。1.3临床背景描述：简单介绍病原体的生物学特征、流行病学、潜伏期、易感人群、感染后的临床表现及相关疾病等。简要介绍现有的戊型肝炎病毒临床或实验室诊断方法。2.【样本要求】重点明确以下内容：2.1样本采集：明确采集时间、采集顺序、采集量等，是否受临床症状、用药情况等因素的影响。说明采集方法及样本类型，对于血浆等样本，应注明对抗凝剂的要求。2.2干扰物的影响：明确常见干扰物对实验结果是否产生影响，明确可接受的最大干扰物浓度。2.3样本处理及保存：样本处理方法、保存条件（如冷藏、冷冻等）及不同保存条件下的保存时限和运输条件等。冷藏、冷冻样本检测前是否需要恢复室温，冷冻样本的冻融次数限制等。3.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤：3.1实验环境：实验室的温度、湿度要求，检测试剂及样本的复温要求等。3.2试剂配制方法，试剂开封后使用方法等。3.3高浓度样本稀释的方法。3.4试验条件：操作步骤、温度、时间、仪器波长等。3.5质量控制：操作步骤，质控结果的要求（试验有效性的判断），质控结果不符合要求的处理方式。3.6对于免疫层析法检测试剂可以图示形式显示正确的检验操作方法、程序等。特别注意应强调操作温度及湿度条件、读取结果的时间。3.7特别说明检验操作过程中的注意事项。4.【阳性判断值】说明阳性判断值，并简要说明阳性判断值确定的试验方法。如阳性判断值需进行计算确定，详细描述具体计算方法。5.【检验结果的解释】结合质控线/对照品/质控品以及样本的检测结果，对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。对于免疫层析法检测试剂可采用图示形式显示检测结果。检验结果的解释应以阳性判断值的研究结论为依据。如有适用的临床诊疗指南，则应在此项下引用，相应检验结果的解释应符合相关指南的要求。如有灰区判定，详细说明灰区样本的处理方法。6.【检验方法局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息，对可能出现的局限性进行相关说明，建议包括以下内容：6.1本试剂盒的检测结果不得作为临床诊治的唯一依据，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。6.2不合理的样本采集、转运、处理及不当的实验操作和实验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果。6.3感染初期，IgM抗体可能未产生或者产生水平低于产品最低检测限，而产生阴性结果。检测阴性不能排除急性感染，对于可疑的样本建议进行进一步检测，或至少间隔7天再次检测。6.4在近几个月内接受过输血或其他血液制品治疗的人群，对其阳性检测结果的分析应慎重。6.5免疫功能受损人群或戊型肝炎慢性感染人群，其血清学抗体检测的参考价值有限，可能会导致错误的医学解释。7.【产品性能指标】详述以下性能指标：企业参考品符合率、最低检测限、包容性、精密度、特异性（交叉反应和干扰试验）、钩状（HOOK）效应。介绍所用样本背景信息、数量、浓度，评价方法及检测结果。8.【注意事项】应至少包括以下内容：8.1有关试剂盒内人源组分（如有）生物安全性的警告。如：试剂盒内对照品（质控品）或其他可能含有人源物质的组分，虽已经通过了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、人类免疫缺陷病毒1/2型抗体（HIV1/2-Ab）、丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）等项目的检测，结果为阴性，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。8.2有关实验操作、样本保存及处理等其他注意事项。三、参考文献[1]体外诊断试剂注册与备案管理办法[Z]（国家市场监督管理总局令第48号）.[2]体外诊断试剂临床试验技术指导原则[Z]（国家药监局2021年第72号公告）.[3]体外诊断试剂说明书编写指导原则[Z]（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号）.[4]关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告[Z]（国家药品监督管理局公告2021年第122号）.[5]戊型病毒性肝炎诊疗规范.中国医师协会感染科医师分会.中华临床感染病杂志, 2009.[6]戊型病毒性肝炎诊断标准.中华人民共和国卫生部, 2008.人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂临床前注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂性能评价研究注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，其病原体为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），亦称艾滋病病毒，属于反转录病毒科慢病毒属。从全球流行情况来看，HIV-1流行率最高，尤其是HIV-1的M组是全球艾滋病的主要致病原。 HIV-2型的感染人群主要分布在非洲西部国家，其他国家地区也偶有报道。HIV的实验室检测主要包括HIV抗原抗体检测、HIV核酸检测、CD4+T淋巴细胞计数、HIV耐药检测等。其中HIV抗体检测包括筛查试验和补充试验。本指导原则适用于采用免疫层析法、化学发光法、时间分辨免疫荧光法等免疫学方法，体外定性检测人血清、血浆、全血、口腔黏膜渗出液、尿液等的人类免疫缺陷病毒抗体检测试剂及抗原抗体联合检测试剂的性能评价部分。结合临床和其他实验室指标，可用于人类免疫缺陷病毒感染的辅助诊断。对基于其他方法学或检测靶标的试剂、自测类检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人可以参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价或补充其他的评价资料进行相应验证。对于该类产品的临床研究资料参照《人类免疫缺陷病毒检测试剂临床研究注册技术审查指导原则》。本指导原则不适用于国家法定血源筛查用HIV检测试剂。二、注册审查要点（一）监管信息1. 产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如人类免疫缺陷病毒抗体检测试剂（化学发光法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2. 其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括产品描述、预期用途、申报产品上市历史等内容。产品描述中应说明产品所采用的技术原理。同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检测原理、特异性抗原抗体等主要组成成分、样本类型等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。（三）非临床资料1. 产品技术要求及检验报告申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（2022年第8号）的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料及生产工艺要求。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。如该项目已有国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂的产品性能指标应主要包括：物理性状、阳性参考品符合率、阴性参考品符合率、重复性、最低检测限等。2. 分析性能研究申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂进行的所有性能评估资料，包括具体研究方法、实验方案、实验数据、统计分析等详细资料。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中进行描述，包括实验地点，采用的试剂名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本类型和来源等。分析性能评估的实验方法可以参考国际或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行，建议着重对以下分析性能进行研究。人类免疫缺陷病毒抗原和抗体的性能应分别研究。不同性能评估试验建议采用不同的临床样本。2.1样本稳定性一般包括样本各种实际运输及储存（常温、冷藏和冷冻）条件下的保存期限验证，以确认样本的保存条件及保存时间。可以在合理的温度范围内，每间隔一定的时间段即对储存样本进行验证，从而确认不同类型样本的稳定性。可冷冻保存的样本还应对冻融次数进行合理验证。2.2适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型，应分别进行性能评估评价每种样本类型的适用性。如产品适用于血清和血浆，可采用同源比对验证样本的可比性和各种抗凝剂的适用性。如产品适用于静脉全血，建议进行最低检测限和精密度研究，同时进行同源比对试验。应以列表形式说明各项分析性能评估中使用的样本类型及其来源。2.3企业参考品检验根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的实验数据。2.4准确度抗体检测试剂：采用同类已上市产品，检测同一套样本的方式，比较检测结果的差异。样本应选择一定数量符合样本稳定性的预期人群样本，且包含干扰及交叉样本，纳入孕妇、自身免疫系统疾病、慢性代谢病等人群。样本应注意对常见型别/流行株的覆盖，建议包含不同来源、不同感染期（急性期、无症状感染期、艾滋病期）的临床样本。应采用合理方法确认抗体类型和浓度，提供详细的确认方法及结果。对于难以获得临床样本的1型M组其他亚型、1型O组、2型可通过检测3套及以上商业参考盘分析申报产品检测结果与经确认结果的符合情况，评价申报产品的检测准确度。此处所述参考盘指已经诊断准确度标准/其他成熟方法检测确认过的，或有准确临床诊断信息的，由多份样本组成的一套样本。抗原检测试剂：可通过临床样本、商业参考盘、病毒培养物或重组抗原样本对上述型别进行验证。2.5精密度HIV-1 M组抗体、HIV-1 O组抗体、HIV-2抗体、抗原应分别进行精密度研究。应选择临床样本、病毒培养物或重组抗原，HIV-1 O组抗体、HIV-2抗体可选择商业参考盘进行研究。2.5.1 重复性、中间精密度和再现性申请人应对精密度指标的评价标准做出合理要求，如变异系数的范围或显色强度等。应对可能影响检测精密度的主要变量进行验证，包括不同时间、地点、操作者、检测轮次、试剂批次、适用仪器（如适用）等。设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测。至少采用3个水平的临床样本进行精密度评价，具体要求如下：阴性样本：待测物浓度低于最低检测限或为零浓度，阴性检出率应为100%（n≥20）。临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂的最低检测限，阳性检出率应大于95%（n≥20）。中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%，变异系数（CV）应在合理的可接受范围内（如适用）（n≥20）。2.5.2 临界值水平的精密度研究（如适用）除上述精密度研究外，建议申请人对申报产品的临界值进行确定，并采用该浓度/水平样本进行精密度研究。首先建立C50浓度，并通过对该浓度水平样本进行多次重复检测，以对C50浓度进行确认。而后以各浓度水平样本进行多次重复检测的方式，判断某一特定可接受范围。申请人可结合产品的特点，设置合理的（单侧或双侧）置信度水平，采用合理的统计方法对数据进行分析。推荐对C50±20%两个浓度水平分别重复进行40次检测，当+20%浓度水平全部为阳性，-20%浓度水平全部为阴性时，得出-20%到+ 20%浓度范围包含C5～C95区间的置信度＞80%。2.6包容性抗体检测试剂：应选择来源于不同时间、不同地域的多份临床确诊且经合理方法确定人类免疫缺陷病毒抗体阳性的患者样本或商业参考盘进行检测，建议覆盖1型M组（包括B/B'型、 CRF 07_BC重组型、CRF 08_BC重组型、CRF 01_AE重组型、CRF 55_01B在内的至少10种亚型或重组型）、1型O组、2型。抗原检测试剂：应选择来源于不同时间、不同地域的多份临床确诊且经合理方法确定人类免疫缺陷病毒抗原阳性的患者样本/病毒培养物或商业参考盘进行包容性评价。包容性评价检测结果应与预期结果相符。验证用样本的浓度水平应接近检测限浓度，可采用临床阴性样本进行稀释。2.7最低检测限抗体检测试剂：至少包括1型M组（B/B'型、BC重组型（包括CRF 07_BC重组型和CRF 08_BC重组型）、AE重组型（CRF 01_AE重组型））、1型O组、2型。建议采用已明确人类免疫缺陷病毒抗体滴度的临床阳性样本，其中1型O组、2型可选用商业参考盘。一般情况下应采用阴性样本系列稀释，对于口腔黏膜渗出液和尿液，可采用模拟基质系列稀释，稀释后进行最低检测限的建立和验证。应采用合理方法确认抗体类型和滴度，提供详细的确认方法及结果。抗原检测试剂：建议采用已明确人类免疫缺陷病毒抗原浓度的临床阳性样本/病毒培养液/标准品/商业参考盘或重组抗原，验证型别与抗体检测试剂相同。采用阴性样本或基质进行系列稀释，进行最低检测限的建立和验证。应采用合理方法确认抗原类型和浓度，提供详细的确认方法及结果。最低检出限建议不低于相关标准要求。2.7.1最低检测限确定每个型别选取至少3份样本，系列稀释获得多个浓度梯度，每个浓度重复检测不少于3次，以100%可检出的最低浓度水平作为预设检测限。在此浓度附近制备若干浓度梯度样品，每个浓度至少重复检测20次，将具有95%阳性检出率的最低浓度作为最低检测限。2.7.2最低检测限验证选择与2.7.1不同的3份样本，采用阴性基质稀释到最低检测限浓度水平进行验证，应达到95%阳性检出率。2.8分析特异性2.8.1交叉反应用于人类免疫缺陷病毒交叉反应验证的病原体种类主要考虑以下几方面：抗原结构具有同源性、易引起相同或相似的临床症状、采样部位正常寄生或易并发的其他微生物。如果试剂原料采用基因重组抗原，则还需考虑对重组基因导入微生物特异性抗体的交叉反应评价。例如采用大肠埃希菌作为宿主菌进行重组抗原的表达，建议考虑大肠埃希菌抗体阳性样本可能产生的交叉反应。交叉反应物的抗原抗体应分别进行验证，建议在病原体的医学相关水平进行交叉反应的验证。通常病毒最低浓度为105PFU/mL，细菌或者真菌的最低浓度为106CFU/mL，提供所有用于交叉反应验证的病毒/样本的来源、种属/型别、阴阳性鉴定和浓度/滴度确认等试验资料。抗体试剂建议进行的交叉反应病原体：Ⅰ/Ⅱ型人类嗜T细胞病毒、梅毒螺旋体、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、结核分枝杆菌、Ⅰ/Ⅱ型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、马尔内菲青霉菌、人乳头瘤病毒、人细小病毒B19。抗原试剂建议进行的交叉反应病原体：甲型流感病毒、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、结核分枝杆菌、Ⅰ/Ⅱ型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、念珠菌、人乳头瘤病毒、人细小病毒B19、风疹病毒、马尔内菲青霉菌、支原体、隐球菌。2.8.2干扰试验应根据所采集样本类型，选择适用的干扰物质进行研究。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）下，采用待测抗体/抗原为弱阳性和阴性水平的多例样本进行试验，应至少包括下列可能的干扰物质。内源性干扰物质：血液：血红蛋白、胆红素、血脂、类风湿因子、其他自身免疫性抗体（如抗核抗体、系统性红斑狼疮），异嗜性抗体（如HAMA）、总IgG、总IgM、红细胞压积（全血样本适用）。口腔黏膜渗出液：唾液（蛋白）、漱口水、薄荷糖、食物残渣、牙膏。尿液：尿潜血、总蛋白、尿胆红素、尿液白细胞、红细胞、尿酮体、尿胆原、亚硝酸盐、葡萄糖、细菌、真菌、尿比重和pH异常样本外源性干扰物质：常见治疗性药物：主要包括抗反转录病毒药物（核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂）、抗病毒药物（鸟苷类、阿昔洛韦、伐昔洛韦、奥司他韦等）、抗生素、抗炎镇痛药（阿司匹林、洛索洛芬、布洛芬等）、抗结核药（利福平、异烟肼等）及其他针对机会性感染疾病的治疗药物、症状相关其他经验性药物（如激素类药物）。其他外源性干扰物：乙醇、咖啡因、常见及新型毒品（选择性验证）。2.9高剂量钩状效应HIV-1抗体、HIV-2抗体、抗原应分别进行钩状效应研究，须采用多份高滴度临床样本或重组抗原进行梯度稀释后由低浓度至高浓度分别检测，每个梯度的稀释液重复3～5次，对钩状效应进行合理的验证。2.10其他需注意问题对于使用仪器进行结果判读的产品，应提供产品说明书【适用机型】项中所有型号仪器的性能评估资料。2.11反应体系反应体系研究资料包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、质控方法、结果判读方式等。反应条件确定：申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过实验确定上述条件的最佳组合。反应体系中样品加样方式及加样量确定：通过实验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法、采样时间点（用药前后、刷牙前后、餐前餐后、尿液采集时间/尿段）、专用采样工具等进行研究。3. 稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶（开封）稳定性、冻融稳定性（如涉及）、机载稳定性（如涉及）、运输稳定性等研究。如果产品配套校准品，还应对校准频率进行研究。申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、接受标准、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4. 阳性判断值研究提交对申报试剂阴性/阳性结果判断的阳性判断值（cut-off）研究资料，包括具体的试验方案、人群及样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。建立阳性判断值的样本选择应考虑不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响，纳入阴性、阳性及临界值附近的样本。申请人应根据具体情况选择适当的方法，如受试者工作特征曲线（ROC）的分析方式，来确定合理的阳性判断值。若试验结果存在灰区，则应明确灰区建立的基础。如产品适用多个样本类型，应明确不同的样本类型是否存在差异，如无差异，可采用一个样本类型进行阳性判断值确定后，对其他样本类型进行验证。如有差异，应分别进行阳性判断值的确定。5. 其他资料5.1主要原材料研究资料此类产品的主要原材料一般包括抗原、抗体、对照品/质控品/校准品和企业参考品等。如主要原材料为企业自制，应提供其详细的制备、鉴定和质量控制过程，其制备工艺必须相对稳定；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、选定的供应商名称，供应商提供的原材料检验报告（质量证书），以及该原材料到货后的入厂检验报告，供应商应为原材料的生产商，不得随意更换。申请人应对各主要原材料均明确质量控制标准。5.1.1人类免疫缺陷病毒抗原应注重抗原表位的选择，详述选择该抗原的依据及过程。详细描述抗原的名称，生物学来源、供应商、天然/重组表达信息，提交抗原制备、纯化、鉴定及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.2人类免疫缺陷病毒抗体抗体的选择依据及过程，提交抗体名称、生物学来源、免疫原、克隆号及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、效价、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.3质控线/质控品/校准品 免疫层析方法学的产品应设置质控线，详述质控线相关原材料（例如羊抗鼠IgG多克隆抗体）的选择依据和质量标准。质控品应至少包含阴性和阳性两个水平。阳性质控品/校准品可选择经合理稀释的临床阳性样本/重组抗原/人源化抗体等；阴性质控品/校准品建议选择临床阴性样本或阴性基质。提交相关原料的来源、选择和阴、阳性确认、溯源等相关研究资料。企业应对质控品的检测结果做出明确的范围要求（试验有效性的判断）。5.1.4其他主要原材料除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原辅料，如胶体金、标记物（如辣根过氧化物酶等）、发光底物（如吖啶酯等）、硝酸纤维素膜、微孔板、磁微粒等，均应进行验证，并提交相关资料。明确主要原辅料的供应商和质量控制标准。免疫层析方法学的产品如适用于全血，应介绍血细胞去除方式及相关原材料，并验证去除效果。5.1.5企业参考品企业参考品是保证产品性能稳定的重要构成之一。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品的基质应与待测样本相同，对于口腔黏膜渗出液和尿液，如难以获得大量待测样本基质或样本稳定性差，可选择模拟基质。企业参考品的设置应至少包括：阳性参考品、阴性参考品、检测限参考品和重复性参考品。对于同时检测抗原和抗体的试剂，企业参考品需对抗原和抗体分别设置。抗体企业参考品应选择不同来源的临床样本，其中O组、2型如难以获得临床样本可选择商业参考盘或免疫制备抗体。其中阳性参考品重在评估产品的包容性，并设置不同滴度水平，应覆盖申报产品声称可检出的主要亚型，至少包括M组（B/B'型、BC重组型（包括CRF 07_BC重组型和CRF 08_BC重组型）、AE重组型（CRF 01_AE重组型））、O组（如声称）、2型（如声称）。阴性参考品应可评价产品的特异性，建议包括含有常见内源性干扰物质（如适用）溶血、脂血、黄疸、类风湿因子、唾液、漱口水、尿潜血、总蛋白、尿胆红素、其他病原体抗体（如梅毒螺旋体、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、结核杆菌）等可能的干扰和交叉样本。检测限参考品应包含最低检测限水平，验证型别与阳性参考品相同。重复性参考品可设置1型、2型（如声称）各至少两个水平的阳性样本，包括最低检测限附近浓度。抗原企业参考品可选择不同来源的临床样本、病毒培养物、商业参考盘或重组抗原等。其中阳性参考品重在评估产品的包容性，并设置不同滴度水平，验证型别应与抗体阳性参考品相同。阴性参考品应可评价产品的特异性，建议包括含有常见内源性干扰物质（如适用）溶血、脂血、黄疸、类风湿因子、唾液、漱口水、尿潜血、总蛋白、尿胆红素、其他病原体（如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒）等可能的干扰和交叉样本。检测限参考品应包含最低检测限水平，验证型别应与阳性参考品相同。重复性参考品可设置1型、2型（如声称）各至少两个水平样本，包括最低检测限附近浓度。5.2生产工艺研究资料5.2.1产品基本反应原理介绍。5.2.2主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。5.2.3包被/标记工艺研究，申请人应考虑如包被/标记液量、浓度、时间、条件等指标对产品性能的影响，通过实验确定上述指标的最佳组合。5.2.4显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。5.2.5详细描述为消除干扰影响、降低假阳性率等采取的特殊工艺处理（如表面活性剂的选择），提交相应研究资料。（四）产品说明书产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，进口体外诊断试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书中相关技术内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。1．【预期用途】1.1该产品用于体外定性检测人血清/血浆/全血……样本中的人类免疫缺陷病毒（如P24）抗原和（HIV-1/2 M/O组）抗体。1.2结合临床和其他实验室指标，用于人类免疫缺陷病毒感染的辅助诊断。1.3临床背景描述：简单介绍病原体的生物学特征、流行病学、潜伏期、易感人群、感染后的临床表现及相关疾病等。简要介绍现有的HIV临床或实验室诊断方法。2.【样本要求】重点明确以下内容：2.1样本采集：明确采集时间、采集顺序、采集量等，是否受临床症状、用药情况等因素的影响。说明采集方法及样本类型，对于血浆、全血样本，应注明对抗凝剂的要求。2.2样本处理及保存：样本处理方法、保存条件（如冷藏、冷冻等）及不同保存条件下的保存时限和运输条件等。冷藏、冷冻样本检测前是否需要恢复室温，冷冻样本的冻融次数限制等。如需专用采样工具应进行详细说明。3.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤：3.1实验环境：实验室的温度、湿度要求，检测试剂及样本的复温要求等。3.2试剂配制方法，试剂开封后使用方法等。3.3高浓度样本稀释的方法。3.4试验条件：操作步骤、温度、时间、仪器波长等。3.5质量控制：操作步骤，质控结果的要求（试验有效性的判断），质控结果不符合要求的处理方式。3.6对于胶体金法检测试剂可以图示形式显示正确的检验操作方法、程序等。特别注意应强调操作温度及湿度条件、读取结果的时间。3.7特别说明检验操作过程中的注意事项。4.【阳性判断值】说明阳性判断值，并简要说明阳性判断值确定的试验方法。如阳性判断值需进行计算确定，详细描述具体计算方法。5.【检验结果的解释】结合质控线/对照品/质控品/校准品以及样本的检测结果，对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。对于胶体金法检测试剂可采用图示形式显示检测结果。对于检测试剂应明确试验无反应，报告为“HIV抗体阴性”。试验有反应，必须进行复检（使用原有试剂双孔/双份检测或使用原有试剂加另一种试剂检测）：两次均无反应，报告为“HIV抗体阴性”；两次均有反应，或一个有反应一个无反应，需进一步进行“补充试验”。检验结果的解释应以阳性判断值的研究结论为依据。如有适用的临床诊疗指南，则应在此项下引用，相应检验结果的解释应符合相关指南的要求。如有灰区判定，详细说明灰区样本的处理方法。6.【检验方法局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息，对可能出现的局限性进行相关说明，建议包括以下内容：6.1 本试剂盒的检测结果不得作为临床诊治的唯一依据，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。6.2不合理的样本采集、转运、处理及不当的实验操作和实验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果。6.3感染初期或艾滋病晚期，抗体可能未产生或者产生水平低于产品最低检测限，而产生阴性结果。检测阴性不能排除急性感染，对于可疑的样本建议进行病原学检测，或至少间隔7天再次检测。6.4评价血清学检测结果时需要结合患者的临床病程、基础状况以及年龄等因素综合考虑，如：免疫功能低下、缺陷的人群、产生抗体能力较低的婴幼儿，可能不产生或产生低滴度的抗体，其血清学抗体检测的参考价值有限。6.5如疑似窗口期感染，建议依据全国艾滋病检测技术规范进行后续验证。。6.6 HIV-1 p24抗原试验有反应的样本，必须经过确证以后才能判断阳性或阴性。6.7 HIV-1 p24抗原阳性仅作为HIV感染的辅助诊断依据；HIV-1 p24抗原阴性结果不能排除HIV感染。7.【产品性能指标】根据产品性能评估资料，详述以下性能指标：企业参考品符合率、最低检测限、包容性、精密度、分析特异性（交叉反应和干扰试验）、钩状（HOOK）效应。介绍所用样本背景信息、数量、浓度，评价方法及检测结果。8.【注意事项】应至少包括以下内容：8.1有关试剂盒内人源组分（如有）生物安全性的警告。如：试剂盒内对照品（质控品）或其他可能含有人源物质的组分，虽已经通过了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）等项目的检测，结果为阴性，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。8.2全血、血浆的运送应符合生物安全要求，参照《可感染人类的高致病性病原微生物菌（毒）种或样本运输管理规定》。三、参考文献[1]体外诊断试剂注册与备案管理办法（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].[2]关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].[3]体外诊断试剂说明书编写指导原则（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号）[Z].[4]WS -293-2019,艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准 [S].[5]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组中国疾病预防控制中心,中国艾滋病诊疗指南[J],中国艾滋病性病,2021.[6]中国疾病预防控制中心.全国艾滋病检测技术规范[Z].2020.EB病毒抗体检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对EB病毒抗体检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是针对EB病毒抗体检测试剂注册审查的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围EB病毒(Epstein－Barr virus，EBV)为疱疹病毒科，疱疹病毒IV型，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒。EBV是双链DNA病毒，基因组长约172kb，在病毒颗粒中呈线性分子，进入受感染细胞后，其DNA发生环化并能自我复制。EBV基因编码多种抗原，包括病毒衣壳抗原（viral capsid antigen,VCA）、核抗原（nuclear antigen,NA）、早期抗原（early antigen,EA）、膜抗原（membrane antigen,MA）等。EBV感染与多种临床疾病相关，如原发性EBV感染可引起传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis,IM），持续性或再激活EBV感染可引起慢性活动性EBV感染(chronic active EBV infection,CAEBV)和EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-associated haemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH)等非肿瘤性重症EBV相关疾病。EBV还是一种致肿瘤病毒，与许多肿瘤的发生相关，如鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）等。常见的EBV 血清抗体标志物包括EBV衣壳抗原IgM 抗体(EBV-VCA-IgM),EBV衣壳抗原IgG抗体（EBV-VCA-IgG）,EBV衣壳抗原IgA 抗体（EBV-VCA-IgA），EBV早期抗原IgM抗体（EBV-EA- IgM）,EBV早期抗原IgG 抗体（EBV-EA- IgG）,EBV早期抗原IgA 抗体（EBV-EA-IgA），EBV核抗原IgG抗体（EBV-NA-IgG），EBV核抗原IgA抗体（EBV-NA-IgA），Rta蛋白IgG抗体（EBV-Rta-IgG）,Zta蛋白IgA抗体(EBV-Zta-IgA ),EBV衣壳抗原IgG 抗体（EBV-VCA-IgG）亲合力等。机体感染EBV后针对不同的抗原产生相应的抗体。原发性EBV感染过程中首先产生针对VCA 的IgM/IgG（EBV-VCA-IgM/IgG）；在急性感染的后期，针对EA的IgG（EBV-EA-IgG)出现；在恢复期晚期，抗EBV核抗原IgG(EBV-NA-IgG)产生。在EBV的临床诊断中，同时检测患者血清或血浆中数种EBV特异性抗体，可以提高诊断原发性EBV感染的敏感性和特异性，帮助判断原发性EBV感染、既往感染或既往EBV感染再激活。本指导原则适用于利用酶联免疫法、化学发光法等免疫学方法，对来源于血清或血浆等人体样本中的EBV抗体进行体外定性检测，其临床预期用途如下：1. EBV感染的辅助诊断：除原发性EBV感染可致传染性单核细胞增多症外，EBV还可引起慢性活动性EBV感染。主要指标包括EBV-VCA-IgM，EBV-VCA-IgG，EBV-NA-IgG。2. 鼻咽癌的辅助诊断：EBV与鼻咽癌相关，有些EBV抗体也是目前临床应用的鼻咽癌辅助诊断的标志物。本指导原则不适用于鼻咽癌的筛查。对基于其他方法学的试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人可以参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价或补充其他的评价资料进行相应验证。二、注册审查要点（一）监管信息1. 产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如EB病毒抗体检测试剂（化学发光法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2. 其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、主要研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容。预期用途需要明确本产品待测物以及适用场景、人群和相应的疾病诊断的价值。产品描述中应说明产品所采用的检测原理，选择夹心法、捕获法或间接法的理由。同类产品上市情况介绍部分应着重从预期使用人群、适用场景、检测原理、特异性抗原等主要组成成分、样本类型等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。（三）非临床资料1. 产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的有关要求，编写产品技术要求。EBV抗体检测试剂的产品性能指标应主要包括：物理性状、阳性参考品符合率、阴性参考品符合率、重复性、最低检测限等。按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》的规定，此类产品为第三类体外诊断试剂，申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，以附录形式明确主要原材料和生产工艺，附录的编制应符合相关编写规范的要求。2. 分析性能研究申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂进行的所有性能评估资料，包括具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中进行描述，包括试验地点，采用的试剂名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本类型和来源等。分析性能评估的试验方法可以参考国际或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行，建议着重对以下分析性能进行研究。EBV 不同类型抗体（IgM/IgG/IgA）的性能应分别研究。2.1样本稳定性一般包括样本各种实际运输及储存（常温、冷藏和冷冻）条件下的保存期限验证，以确认样本的保存条件及保存时间。可以在合理的温度范围内，每间隔一定的时间段即对储存样本进行验证，从而确认不同类型样本的稳定性。可冷冻保存的样本还应对冻融次数进行合理验证。2.2适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型，应分别评价每种样本类型的适用性。如产品适用于血清和血浆，可采用同源比对验证样本的可比性和各种抗凝剂的适用性。2.3企业参考品检验（如适用）根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。2.4准确度应采用临床样本验证该类产品的准确度，样本类型与说明书声称的样本类型一致，应包含所有抗体类型。可以采用方法学比对、检测参考盘等方式验证。参考盘需要其他成熟方法检测确认过，且有准确临床诊断信息，由多份样本组成的一套样本。提供所有试验用样本的来源、抗体类型、抗体浓度/滴度确认等详细资料。2.5精密度申请人应对精密度指标的评价标准做出合理要求，如变异系数的范围等。应对可能影响检测精密度的主要变量进行验证，包括不同时间、地点、操作者、检测轮次、试剂批次、适用仪器（如适用）等。设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测。至少采用3个水平的临床样本进行精密度评价，具体要求如下：阴性样本：待测物浓度低于最低检测限或为零浓度，阴性检出率应为100%（n≥20）。临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂的最低检测限，阳性检出率应为100%（n≥20）。中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%，变异系数（CV）应在合理的可接受范围内（如适用）（n≥20）。2.6包容性应选择来源于不同时间、不同地域的多份临床确诊且经合理方法确定EBV抗体阳性的患者样本进行检测，检测结果应与预期结果相符。验证用样本的抗体水平应接近最低检测限水平，可采用临床阴性样本进行稀释。2.7最低检测限建议采用已明确EBV抗体浓度/滴度的临床阳性样本，采用阴性样本进行系列稀释，进行最低检测限的建立和验证。提供所有试验用样本的来源、抗体类型、抗体浓度/滴度确认等详细资料。2.7.1选取至少3份临床样本，系列稀释获得多个浓度梯度，每个浓度重复检测不少于3次，以100%可检出的最低浓度水平作为预设检测限。在此浓度附近制备若干浓度梯度样本，每个浓度至少重复检测20次，将具有95%阳性检出率的最低浓度作为最低检测限。2.7.2选择与2.7.1不同的3份临床样本，采用阴性基质稀释到最低检测限浓度水平进行验证，应达到95%阳性检出率。2.8分析特异性2.8.1交叉反应应对EBV的近缘微生物抗体，易引起相同或相似的临床症状，及易合并感染的微生物抗体（表1）进行交叉反应验证。如果试剂原料采用基因重组抗原，则还需考虑对重组基因导入微生物特异性抗体的交叉反应评价。例如采用大肠埃希菌作为宿主菌进行重组抗原的表达，建议考虑大肠埃希菌抗体阳性样本可能产生的交叉反应。交叉反应用临床样本中相关病原体抗体滴度水平应较高，并且抗体类型（IgM/IgG/IgA）应与申报试剂检测抗体类型一致。提供所有试验用样本的来源、抗体类型、抗体浓度/滴度确认等信息。表1 用于交叉反应研究的病原体抗体阳性血液样本病原体单纯疱疹病毒1型（人类疱疹病毒1型）单纯疱疹病毒2型（人类疱疹病毒2型）水痘-带状疱疹病毒（人类疱疹病毒3型）巨细胞病毒（人类疱疹病毒5型）人疱疹病毒6型人疱疹病毒7型*人疱疹病毒8型*乙型肝炎病毒肺炎支原体风疹病毒弓形虫人类免疫缺陷病毒*梅毒螺旋体*甲型流感病毒*腺病毒*注：＊项为选择性验证2.8.2干扰试验应根据所采集样本类型，选择适用的干扰物质进行研究。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）下，采用待测抗体为弱阳性和阴性水平的多例样本进行试验，应至少包括下列可能的干扰物质。内源性干扰物质：血红蛋白、胆红素、甘油三酯、类风湿因子、其他自身免疫性抗体、异嗜性抗体（如HAMA）、总IgG、总IgM、高浓度EBV特异性IgG抗体与特异性IgM抗体的相互干扰等。常见治疗性药物：评估常见的用于EB病毒感染治疗的外用或内服药物是否会对检测结果产生影响。2.9 IgM抗体破坏试验对于EBV IgM抗体检测试剂，建议对至少5份含有EBV特异性IgM抗体的样本进行IgM破坏试验研究，方法为采用特定的化学制剂（如2－巯基乙醇或二硫苏糖醇）处理样本后，重新进行检测，IgM检测结果应为阴性。2.10钩状（HOOK）效应研究须采用多份高滴度样本进行梯度稀释后由低浓度至高浓度分别检测，每个梯度的稀释液重复3～5次，对钩状效应进行合理的验证。2.11其他需注意问题对于使用仪器进行结果判读的产品，应提供产品说明书【适用仪器】项中所有型号仪器的性能评估资料。2.12反应体系反应体系研究资料包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、质控方法、结果判读方式等。反应条件确定：申请人应考虑反应时间、反应温度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。反应体系中样品加样方式及加样量确定：通过试验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。对于IgM抗体检测试剂，如采用间接法，建议考虑高浓度特异性IgG对结果的影响，合理设置样本中去除IgG步骤（例如采用含有IgG吸附剂的样本稀释液等），或者详述产品设计中关于避免IgG影响IgM检测结果的合理措施，尽量减少特异性IgG对IgM检测造成的假阴性和假阳性。3. 稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶（开封）稳定性、冻融稳定性（如涉及）、机载稳定性（如涉及）、运输稳定性等研究。如果产品配套校准品，还应对校准频率进行研究。申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、接受标准、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4.阳性判断值研究提交对申报试剂阴性/阳性结果判断的阳性判断值（cut-off）研究资料，包括具体的试验方案、人群选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。建立阳性判断值的人群选择应考虑不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响，纳入阴性、阳性及临界值附近的样本。如检测结果为数值形式，建议采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）的分析方式来确定合理的阳性判断值；如试验结果存在灰区（equivocal zone），应明确灰区建立的基础。建议按照本产品预期用途中适用人群进行研究，不同预期用途和适用人群，需要分别入组独立研究。如产品适用多个样本类型，应明确不同的样本类型是否存在差异，如无差异，可采用一个样本类型进行阳性判断值确定后，对其他样本类型进行验证。如有差异，应分别进行阳性判断值的确定。另外，建议申请人通过临床评价进一步验证和确认阳性判断值的准确性。5. 其他资料5.1主要原材料研究资料此类产品的主要原材料一般包括抗原、抗体、质控品/校准品和企业参考品等。如主要原材料为企业自制，应提供其详细的制备、鉴定和质量控制过程，其制备工艺必须相对稳定；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、选定的供应商名称，供应商提供的原材料检验报告（质量证书），以及该原材料到货后的入厂检验报告，供应商为原材料的生产商，不得随意更换。申请人应对各主要原材料均明确质量控制标准。5.1.1 EBV抗原EBV抗原决定了检测的敏感度和特异性，对抗体检测试剂至关重要。应注重抗原的选择，详细描述抗原的名称，天然/重组表达信息、抗原表位及选择该抗原的依据。提交抗原来源、制备、纯化、鉴定及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.2 抗人IgM/IgG/IgA单克隆抗体详述抗体的选择过程，提交抗体生物学来源、免疫原及质量标准（如：外观、蛋白浓度、纯度、分子量、效价、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.3 质控品/校准品质控品应至少包含阴性和弱阳性两个水平。弱阳性质控品/校准品可选择经合理稀释的临床阳性样本或人源化抗体，阴性质控品/校准品可选择临床阴性样本或阴性基质等。提交相关原料的来源、选择、阴/阳性确认、基质效应等相关研究资料。企业应对质控品的检测结果做出明确的范围要求。校准品应提交详细的制备、溯源等资料。5.1.4 其他主要原材料除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原材料，如辣根过氧化物酶、吖啶酯、微孔板、磁微粒等，均应进行验证，并提交相关资料。明确主要原材料的供应商和质量控制标准。5.1.5 企业参考品企业参考品是保证产品性能稳定的重要构成之一。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性或浓度/滴度确认方法等相关验证资料。企业参考品的基质应与待测样本相同。企业参考品的设置应至少包括：阳性参考品、阴性参考品、检测限参考品和重复性参考品。其中阳性参考品应选择多个临床样本，并设置不同滴度水平。阴性参考品建议包括含有类风湿因子、自身抗体、其他病原体抗体（疱疹病毒1型、2型、3型、5型）等可能的干扰和交叉样本，对于检测EBV IgM抗体的试剂，阴性参考品中建议包括EBV IgG抗体阳性样本。检测限参考品可设置临床阳性样本的系列稀释样本，其中应包含最低检测限附近水平。重复性参考品可设置至少两个水平的临床阳性样本,包括最低检测限附近水平。对于同时检测EBV 不同类型抗体（IgM/IgG/IgA）的试剂，企业参考品需对产品中的不同类型EBV抗体（IgM/IgG/IgA）分别设置。5.2生产工艺研究资料5.2.1产品基本反应原理介绍。5.2.2主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。5.2.3包被/标记工艺研究，申请人应考虑如包被/标记液量、浓度、时间、条件等指标对产品性能的影响，通过实验确定上述指标的最佳组合。5.2.4显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。（四）临床试验开展EBV抗体检测试剂临床试验应满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局2021年第72号通告）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1. 临床试验机构及人员申请人应根据产品特点及预期用途，综合不同地区EBV流行情况等因素选择具有代表性的机构开展临床试验，包括受试人群的代表性等，选择不少于3家（含3家）符合法规要求的临床试验机构开展临床试验。参与临床试验的人员经培训后应熟悉相关检测技术的原理、适用范围、操作方法等，并能够对检测结果进行正确判读。在整个试验中，试验体外诊断试剂和对比试剂/方法都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。2. 针对“EBV感染的辅助诊断”预期用途2.1 临床试验适用人群和临床样本具有EBV感染相关症状的患者，如传染性单核细胞增多症，慢性活动性EBV感染，EBV-HLH等；需与EBV感染进行鉴别诊断的其他疾病患者，如其他疱疹病毒感染患者，弓形虫感染患者等。临床试验所用样本一般为血清或血浆。临床样本的采集、处理和保存等应分别满足试验体外诊断试剂说明书、对比试剂说明书的相关要求。2.2 临床试验方法对于EBV-VCA-IgM，EBV-VCA-IgG，EBV-NA-IgG，原则上选择已上市同类产品作为对比试剂，评价试验体外诊断试剂的临床检测性能。对于特异性IgM抗体，申请人还应对试验体外诊断试剂在急性感染患者中的检出率进行评价，病例数不少于30例，急性感染患者应为原发性EBV感染，并有典型的急性感染的临床症状。入组人群应能够代表产品目标人群的各种特征，而不应仅入组部分典型病例。应注意，入组样本应该有一定量的新鲜样本。在合理控制偏倚的前提下，亦可入组既往留存的病例样本。入组的既往病例，其样本保存条件应满足试验体外诊断试剂和对比试剂的要求。2.3 最低样本量和阳性例数适当的样本量是保证试验体外诊断试剂临床性能得到准确评价的必要条件。临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。根据相应临床试验设计，可选择阴性符合率和阳性符合率，分别估算最低阴性样本例数和阳性样本例数。如临床试验采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品进行比对的试验设计，可采用单组目标值法样本量公式估算最低样本量。公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分位数，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为试验体外诊断试剂评价指标预期值。基于现有认知，评价指标的临床可接受标准（P0）即IgM/IgG抗体试剂阳性符合率和阴性符合率原则上建议不低于90%。如产品临床可接受标准设置低于90%，应在临床试验方案中给予充分合理的解释。当评价指标P接近100%时，上述样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算，如精确概率法等。样本量估算过程中需要考虑临床试验中病例的剔除率，一般而言，病例剔除率不应高于10%。此外，临床试验应纳入一定数量的弱阳性样本。如临床试验研究有更合理的样本量估算方式，在说明其合理性后亦可采用。3. 针对“鼻咽癌的辅助诊断”预期用途3.1 临床试验适用人群和临床样本应入组疑似鼻咽癌患者；需进行鉴别诊断的其他疾病患者，如鼻咽部淋巴瘤（如NK/T淋巴瘤， Burkitt等），头颈部肿瘤等。临床试验所用样本一般为血清或血浆。临床样本的采集、处理和保存等应分别满足试验体外诊断试剂说明书、对比试剂说明书（如适用）的相关要求。3.2 临床试验方法如申报此预期用途，应设计科学的临床试验，与鼻咽癌临床参考标准进行对比，对抗体标志物的临床意义进行充分验证。如有同类产品已上市，还应与已上市同类产品进行比较，确认产品的临床性能。3.3 最低样本量和阳性例数临床试验样本量应采用适当的统计学方法进行估算，并详细描述所使用统计方法及各参数的确定依据。4. 临床试验数据统计分析应选择合适的统计方法对临床试验结果进行统计分析，对于试验体外诊断试剂与对比试剂/方法的一致性评价，一般选择2×2表的形式总结两种试剂/方法的检测结果，并据此计算阳性符合率/灵敏度、阴性符合率/特异度、总符合率、Kappa值等指标及其置信区间。对于不一致样本，应进行原因分析。如临床试验方案规定采用其他方法进行确认，则确认结果不应纳入统计分析。针对鼻咽癌辅助诊断用途，申请人应考虑产品应用的地域差异，临床试验机构的选择和临床试验方案设计应避免由于中心效应所带来的潜在偏倚。5．伦理学要求临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应充分考虑临床试验用样本的获得和试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见。6. 质量控制临床试验开始前，建议进行临床试验的培训，以熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。7. 临床试验方案体外诊断试剂临床试验应按照同一临床试验方案在多家临床试验机构开展，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由该实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉试验进程。试验方案应确定严格的入选/排除标准，任何已入选的样本被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程和结果判定时，应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的对比试剂/方法应保持一致，以便进行合理的统计学分析。另外，应考虑试验体外诊断试剂样本类型与对比试剂/方法样本类型的可比性；如有差异，需提供充分的验证。8. 临床试验报告应对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法。（五）产品说明书产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，进口体外诊断试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书中相关技术内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，EBV抗体检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。1．【预期用途】1.1该产品用于体外定性检测人血清/血浆样本中的EBV XX抗体。1.2结合临床和其他实验室指标，用于EBV感染/鼻咽癌的辅助诊断。1.3临床背景描述：简单介绍病原体的生物学特征、流行病学、潜伏期、易感人群、感染后的临床表现及相关疾病等。简要介绍现有的EBV临床或实验室诊断方法。2.【样本要求】重点明确以下内容：2.1样本采集：明确采集时间、采集顺序、采集量等，是否受临床症状、用药情况等因素的影响。说明采集方法及样本类型，对于血浆、全血样本，应注明对抗凝剂的要求。2.2干扰物的影响：明确常见干扰物对试验结果是否产生影响，明确可接受的最大干扰物浓度。2.3样本处理及保存：样本处理方法、保存条件（如冷藏、冷冻等）及不同保存条件下的保存时限和运输条件等。冷藏、冷冻样本检测前是否需要恢复室温，冷冻样本的冻融次数限制等。3.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤：3.1试验环境：实验室的温度、湿度要求，检测试剂及样本的复温要求等。3.2试剂配制方法，试剂开封后使用方法、定标（如适用）等。3.3高浓度样本稀释的方法。3.4试验条件：操作步骤、温度、时间、仪器波长（如适用）等。3.5质量控制：操作步骤，质控结果的要求，质控结果不符合要求的处理方式。3.6 特别说明检验操作过程中的注意事项。4.【阳性判断值】说明阳性判断值，并简要说明阳性判断值确定的试验方法。如阳性判断值(CO值)需进行计算确定，详细描述具体计算方法。5.【检验结果的解释】结合质控品/校准品以及样本的检测结果，对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。检验结果的解释应以阳性判断值的研究结论为依据。如有适用的临床诊疗指南，则应在此项下引用，相应检验结果的解释应符合相关指南的要求。如有灰区判定，详细说明灰区样本的处理方法。6.【检验方法局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息，对可能出现的局限性进行相关说明，建议包括以下内容：6.1 本试剂盒的检测结果不得作为临床诊治的唯一依据，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。6.2不合理的样本采集、转运、处理及不当的试验操作和试验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果。6.3感染初期，抗体可能未产生或者产生水平低于产品最低检测限，而产生阴性结果。检测阴性不能排除急性感染，对于可疑的样本建议进行病原学检测，或至少间隔7天再次检测。6.4评价血清学检测结果时需要结合患者的临床病程、基础状况以及年龄等因素综合考虑，如：免疫功能低下/缺陷的人群、产生抗体能力较低的婴幼儿，可能不产生或产生低滴度的抗体，其血清学抗体检测的参考价值有限。6.5在近几个月内接受过输血或其他血液制品治疗的人群，对其阳性检测结果的分析应慎重。6.6EBVIgG抗体在部分治愈患者体内持续存在，短期内再次感染的患者确诊应进行EBV的抗体滴度动态检测或核酸定量检测以进行佐证。7.【产品性能指标】详述以下性能指标：参考盘/方法学比对、最低检测限、包容性、精密度、分析特异性（交叉反应和干扰试验）、钩状（HOOK）效应等。介绍所用样本背景信息、数量、浓度，评价方法及检测结果。8.【注意事项】应至少包括以下内容：8.1有关试剂盒内人源组分（如有）生物安全性的警告。如：试剂盒内质控品/校准品或其他可能含有人源物质的组分，虽已经通过了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、人类免疫缺陷病毒1/2型抗体（HIV1/2-Ab）、丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）等项目的检测，结果为阴性，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。8.2有关试验操作、样本保存及处理等其他注意事项。三、参考文献[1]《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].[2]《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].[3]《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）[Z].[4]《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号）[Z].[5]《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）[Z].[6]全国儿童EB病毒感染协作组,EB病毒感染实验室诊断及临床应用专家共识,中华实验和临床病理学杂志[J]，2018.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市（含定州、辛集市）市场监督管理局，雄安新区综合执法局，省局政策法规和行政审批处、直属各单位：为深入贯彻国家和我省深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的部署要求，积极促进医疗器械技术创新和产业结构调整，推动医疗器械产业高质量发展，满足公众临床需要，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关规定，并参照国家药品监督管理局《创新医疗器械特别审查程序》，省局组织修订了《河北省第二类创新医疗器械特别审查办法》，现印发给你们，请遵照执行。河北省药品监督管理局2022年9月28日河北省第二类创新医疗器械特别审查办法第一条为鼓励医疗器械研究与创新，促进医疗器械新技术推广和应用，推动医疗器械产业发展，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关规定，并参照国家药品监督管理局《创新医疗器械特别审查程序》，制定本办法。第二条本办法适用于河北省第二类创新医疗器械特别审查申请的审查、注册检验、技术审评和注册审批等活动。经国家药品监督管理局审查认定的第二类创新医疗器械，直接适用本办法。第三条河北省药品监督管理局（以下简称“省局”）负责辖区内第二类创新医疗器械特别审查申请的审查和注册审评审批。省局设立创新医疗器械审查服务办公室，办公室设在河北省药品审评中心（河北省医疗器械技术审评中心）（以下简称“审评中心”），负责对创新医疗器械特别审查申请的审查、异议处理等具体工作。省局相关技术机构在各自职责范围内承担相关工作。第四条同时符合下列情形的医疗器械，可以向省局申报创新医疗器械特别审查申请：（一）申报产品具有如下知识产权或获奖证明之一：1.国家级发明奖、科技进步奖；2.省级科技进步奖二等奖以上；3.列入国家、河北省科技重大专项或者国家、河北省重点研发计划的医疗器械；4.核心技术发明专利；5.实用新型专利（与临床应用相关）。（二）申请人已完成产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。（三）申报产品具有显著的临床应用价值，产品技术为国内领先，或产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，或可填补省内该品种医疗器械的空白，或可替代同类进口产品。第五条申请人申请创新医疗器械特别审查，应当在首次注册前填写《创新医疗器械特别审查申请表》（见附件1），并提交支持拟申请产品符合本办法第四条要求的资料。资料应当包括：（一）申请人资质证明文件。（二）产品知识产权情况及证明文件。对于提交产品核心技术发明专利或者实用新型专利的，还应满足以下情形之一：1.在中国依法拥有产品核心技术发明专利或者实用新型专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利或者实用新型专利权或其使用权；2.发明专利或者实用新型专利的申请已由国务院专利行政部门公开，并由国家知识产权局专利检索咨询中心出具检索报告，报告载明产品核心技术方案具备新颖性和创造性。（三）产品作为第二类医疗器械管理的分类依据。（四）产品研发过程及结果综述。（五）产品技术文件，至少应当包括：1.产品的适用范围或者预期用途；2.产品工作原理或者作用机理；3.产品主要技术指标及确定依据，主要原材料、关键元器件的指标要求，主要生产工艺过程及流程图，主要技术指标的检验方法。（六）产品创新的证明文件，至少应当包括：1.核心刊物公开发表的能够充分说明产品临床应用价值的学术论文、专著及文件综述；2.国内外已上市同类产品应用情况的分析及对比（如有）；3.产品的创新内容及在临床应用的显著价值。（七）产品风险分析资料。（八）产品说明书（样稿）。（九）其他证明产品符合本办法第四条的资料。（十）所提交资料真实性的自我保证声明。申请资料应当使用中文，原文为外文的，应当有中文译本。第六条申请人应当通过河北政务服务网（全国一体化在线政务服务平台）线上提交创新医疗器械特别审查申请。省局5个工作日内完成对创新特别审查申请资料的形式审查。对符合本办法第五条规定的形式要求的予以受理，并给予受理编号，编排方式为：冀械新xxxxxxxx，其中前四位为申请的年份；后四位为产品流水号。对于已受理的创新医疗器械特别审查申请，申请人可以在审查决定作出前，申请撤回创新医疗器械特别审查申请及相关资料，并说明理由。第七条创新医疗器械审查服务办公室自受理申请之日起，组织专家对创新医疗器械特别审查申请开展审查，并在30个工作日内出具审查意见（企业补正资料时间、公示及异议处理时间不计算在内）。30个工作日内不能作出决定的，经省局医疗器械注册管理处确认报主管局长批准后，可适当延长，并将延长理由及延长期限告知申请人，延长期限不得超过20个工作日。第八条存在以下情形之一的申请材料，创新医疗器械审查服务办公室直接出具审查不予通过意见：（一）申请资料虚假的；（二）申请资料内容混乱、矛盾的；（三）申请资料的内容与申报项目明显不符的；（四）申请资料中产品知识产权证明文件不完整、专利权不清晰的；（五）前次审查意见已明确指出产品主要工作原理或者作用机理非国内领先，或无法填补本省该品种医疗器械的空白，或不可替代同类进口产品，且再次申请时产品设计未发生改变或无法提供相关证明资料的。第九条创新医疗器械审查服务办公室出具审查意见，经省局医疗器械注册管理处核准后，在省局官网上予以公示，公示时间不少于10个工作日，公示内容应包括产品名称、规格型号、受理号和申请人。对公示项目有异议的，应当在公示期内向创新医疗器械审查服务办公室提交书面意见并说明理由。公示期满，创新医疗器械审查服务办公室对相关意见进行研究，并将公示情况及研究意见报告省局，由省局作出最终审查决定并将审查结果告知申请人。第十条审查结果告知后5年内，未申报注册的创新医疗器械，不再按照本办法实施审查。5年后，申请人可重新申请创新医疗器械特别审查。第十一条对于经审查认定按本办法审批的第二类创新医疗器械,省局及相关机构应根据各自职责和本程序规定，按照早期介入，专人负责，科学审查的原则，在标准不降低，程序不减少的前提下，在产品检验、现场检查、技术审评、行政审批等环节予以优先办理，并加强与申请人的沟通交流，建立沟通机制，对申请人注册申报工作提供指导。第十二条对创新医疗器械的检验，省医疗器械检验机构应当在资质认定范围内开辟绿色通道，及时沟通，优先组织开展检验，及时出具检验报告。第十三条创新医疗器械的临床试验应当按照医疗器械临床试验相关规定的要求进行，省局应当根据临床试验的进程进行监督检查。第十四条创新医疗器械临床研究工作需重大变更的，如临床试验方案修订，使用方法、规格型号、预期用途、适用范围或人群的调整等，申请人应当评估变更对医疗器械安全性、有效性和质量可控性的影响。产品主要工作原理或作用机理发生变化的创新医疗器械，应当按照本审查办法重新申请。第十五条对于创新医疗器械，在产品注册申请受理前以及技术审评过程中，省局和审评中心应当指定专人，应申请人的要求及时沟通，提供指导，共同讨论相关技术和行政问题。第十六条对于创新医疗器械，在注册申请受理前以及审评审批过程中，申请人可填写《创新医疗器械沟通交流申请表》（见附件2），就下列问题向省局或审评中心提出沟通交流申请：（一）重大技术问题；（二）重大安全性问题；（三）临床试验方案；（四）阶段性临床试验结果的总结与评价；（五）其他需要沟通交流的重要问题。收到沟通交流申请后，省局和/或审评中心应当主动与创新医疗器械注册申请人联系，对申请人拟沟通交流的问题，有明确意见和结论的，可直接答复；需组织讨论论证的，应与申请人商定沟通交流的形式、时间、地点、参加人员等，安排与申请人沟通交流。讨论论证后，应形成沟通交流记录，记录需经双方签字确认，供该产品的后续研究及审评工作参考。第十七条 对创新医疗器械的注册申请，省局优先受理，并将该注册申请项目标记为“创新医疗器械”，及时进行注册申报资料流转。第十八条 审评中心应优先对创新医疗器械进行技术审评，优先安排质量体系核查，并在40个工作日内出具审评意见（补正材料及专家咨询时间不计算在内）。第十九条省局应优先对创新医疗器械进行行政审批，并在12个工作日内完成。第二十条属于下列情形之一的，省局可终止本办法并告知申请人：（一）申请人主动要求终止的；（二）申请人未按规定的时间及要求履行相应义务的；（三）申请人提供伪造和虚假资料的；（四）全部核心技术发明专利申请被驳回或视为撤回的；（五）失去产品全部核心技术发明专利专利权或者使用权的；（六）申请产品不再作为医疗器械管理的；（七）经专家审查会议讨论确定不宜再按照本办法管理的。第二十一条省局在实施本办法过程中，应当加强与有关部门的沟通和交流，及时了解创新医疗器械的研发进展。第二十二条按本办法审查获准注册的医疗器械申请注册变更的，省局予以优先办理。第二十三条 突发公共卫生事件应急所需医疗器械，按照《医疗器械应急审批程序》办理。第二十四条本办法对创新医疗器械注册管理未作规定的，按照《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关规定执行。第二十五条本办法自发布之日起施行，原《河北省第二类创新医疗器械特别审查办法》（冀药监规〔2020〕2号）同时废止。附（下载原文档）：1、创新医疗器械特别审查申请表2、创新医疗器械沟通交流申请表相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范全省医疗器械注册人备案人、受托生产企业监督管理工作，落实监管责任，优化监管服务，节约监管资源，保障医疗器械安全有效，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》等法规规章，结合省情，省药监督局制定了《黑龙江省医疗器械生产分级监督管理办法（试行）（征求意见稿）》和《第一批黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录（征求意见稿）》，现公开征求意见。请将意见反馈至邮箱hljsyjjqxc＠126.com，邮件标题格式为：单位名称+意见反馈。反馈意见截止时间2022年10月14日。联系人：苏丹丹，电话：0451－88313075。黑龙江省药品监督管理局2022年9月27日黑龙江省医疗器械生产分级监督管理办法（试行）（征求意见稿）第一章 总则第一条为夯实省内各级药品监管部门监管责任，建立健全科学高效的监管模式，加强医疗器械生产监督管理，保障人民群众用械安全，特制定本办法。第二条本办法所称医疗器械生产分级监督管理，是指按照全省医疗器械产品风险程度及医疗器械注册人备案人、受托生产企业的质量管理水平，结合监督检查、监督抽验、不良事件监测、产品召回、投诉举报和案件查办等情况，对省内医疗器械注册人备案人、受托生产企业实行分级监管，并按照属地监管原则，实施分级动态监管的活动。第三条本办法适用于省内各级药品监管部门对医疗器械生产分级监管活动的全过程。第二章　监管级别的确定与调整第四条省局负责制定《黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录》，并根据《黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录》和省内注册人备案人、受托生产企业的质量管理水平，确定监管级别。第五条省局制定省级重点监管医疗器械目录重点考虑以下因素：（一）产品的风险程度；（二）省内同类产品的注册数量；（三）产品的市场占有率；（四）生产质量管理总体水平；（五）风险会商情况。第六条我省跨区域委托生产的医疗器械注册人，由省局确定其产品是否纳入省级医疗器械生产重点监管品种目录。第七条医疗器械生产监管分为四个级别。（一）对生产《黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录》产品，以及质量管理体系运行状况差、有严重不良监管信用记录的医疗器械注册人、受托生产企业，实施四级监管；（二）对生产除《黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录》以外第三类医疗器械，以及质量管理体系运行状况较差、有不良监管信用记录的医疗器械注册人、受托生产企业，实施三级监管；（三）对生产除《黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录》以外第二类医疗器械的注册人、受托生产企业，实施二级监管；（四）对生产第一类医疗器械的备案人、受托生产企业，实施一级监管。涉及多个监管级别的，按照最高级别进行监管。第八条省局按照本办法规定，结合监督检查、监督抽验、不良事件监测、产品召回、投诉举报和案件查办等情况，每年组织对省内医疗器械注册人备案人、受托生产企业风险程度进行科学研判，确定监管级别并告知企业。第九条对于长期以来监管信用状况较好的医疗器械注册人备案人、受托生产企业，酌情下调监管级别；对于以委托生产方式或者通过创新医疗器械审评审批通道取得产品上市许可，以及跨区域委托生产的医疗器械注册人，仅进行受托生产的受托生产企业，各级集中带量采购中选产品的医疗器械注册人备案人、受托生产企业酌情上调监管级别。第十条医疗器械注册人备案人、受托生产企业出现严重质量事故，新增高风险产品、各级集中带量采购中选产品、创新产品等情况，即时评估并调整其监管级别。第三章 监管职能与频次第十一条 省药监局医疗器械监督管理处（以下简称医疗器械处）负责组织实施省内医疗器械生产分级监督管理工作；省药监局稽查处（以下简称稽查处）负责本行政区域注册人、受托生产企业生产监管的具体工作；各市（地）市场监督管理局依法按职责负责本行政区域备案人、受托生产企业生产监管的具体工作。第十二条 对实施四级监管的医疗器械注册人、受托生产企业，每年全项目检查不少于一次；对实施三级监管的，每年检查不少于一次，其中每两年全项目检查不少于一次；对实施二级监管的，原则上每两年检查不少于一次；对实施一级监管的，原则上每年随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查。必要时，可以对为医疗器械生产活动提供产品或者服务的其他单位和个人开展延伸检查。全项目检查是指药品监督管理部门按照医疗器械生产质量管理规范及相应附录，对监管对象开展的覆盖全部适用项目的检查。对委托生产的医疗器械注册人备案人开展的全项目检查，应当包括对受托生产企业相应生产活动的检查。第四章 监督检查第十三条 省局按照本办法规定，每年年初制定年度监督检查计划，明确检查频次和覆盖率，确定监管重点。各稽查处、各市（地）市场监督管理局按照检查计划完成监督检查。第十四条综合运用监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查、专项检查、监督抽验、责任约谈等多种形式，强化监督管理。第十五条监督检查可以采取非预先告知的方式进行，重点检查、有因检查和专项检查原则上采取非预先告知的方式进行。第十六条监督检查可以与产品注册体系核查、生产许可变更或者延续现场核查等相结合，以提高监管效能。第十七条对于通过国家药品监督管理局创新医疗器械审评审批通道取得产品上市许可的医疗器械注册人及其受托生产企业监督检查时，应当充分考虑创新医疗器械监管会商确定的监管风险点和监管措施；对于因停产导致质量管理体系无法持续有效运行的企业，应当跟踪掌握相关情况，采取有针对性的监管措施。第十八条 在监督检查时，应当制定检查方案，明确检查事项、范围和依据，如实记录现场检查情况，并将检查结果书面告知被检查企业。需要整改的，应当明确整改内容和整改期限。第十九条 检查情况应及时录入国家药监局医疗器械生产企业监管信息平台，以此建立全省医疗器械生产企业电子监管档案。电子监管档案应当包括医疗器械生产企业产品注册和备案、生产许可和备案、委托生产、监督检查、产品召回等信息。第二十条对于检查中发现的共性问题、突出问题或企业质量管理薄弱环节，监管部门要结合本辖区监管实际，制定加强监管措施并组织实施。涉及重大问题的，应当及时上报。第二十一条 监督检查发现涉嫌违法行为的，应当及时收集和固定证据，依法立案查处。涉嫌犯罪的，及时移交公安机关处理。第五章 监管措施第二十二条 医疗器械注册人、备案人发现生产的医疗器械不符合强制性标准、经注册或者备案的产品技术要求，或者存在其他缺陷的，应当立即停止生产，通知相关经营企业、使用单位和消费者停止经营和使用，召回已经上市销售的医疗器械，采取补救、销毁等措施，记录相关情况，发布相关信息，并将医疗器械召回和处理情况向医疗器械处报告。第二十三条医疗器械注册人、第二、三类医疗器械受托生产企业连续停产一年以上且无同类产品在产的，重新生产时，应当组织开展必要的验证和确认，并书面报告医疗器械监管处及属地稽查处。第二十四条 第二、三类医疗器械受托生产企业连续停产一年以上且无同类产品在产的，重新生产时，经医疗器械处组织现场核查通过后，方可恢复生产。第一类医疗器械受托生产企业连续停产一年以上且无同类产品在产的，重新生产时，应当进行必要的验证和确认，并向辖区市（地）市场局提交书面申请，经市（地）市场局同意后，方可恢复生产。第二十五条本办法自发布之日起实施。《黑龙江省医疗器械生产企业分类分级监督管理实施细则》（黑食药监器械〔2015〕37号）同时废止。第一批黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录1、输液器2、无菌注射器3、医用聚乙二醇小檗碱液4、生物蛋白海绵5、血液透析浓缩液6、一次性使用导管接头护帽7、射频控温热凝器8、医用防护服9、医用防护口罩相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步加强医疗器械经营质量监督管理，规范医疗器械经营行为，保障公众用械安全、有效，指导医疗器械经营企业采购、验收、贮存、销售、追溯管理等工作，北京市药品监督管理局研究制定了《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022修订版）（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，欢迎社会各界提出意见建议。公开征集意见时间为:2022年9月27日至10月16日。意见反馈渠道如下：1.电子邮件：邮件主题请注明“医疗器械经营办法实施细则反馈意见”，邮箱地址：shichangchu@yjj.beijing.gov.cn。2.邮寄通信地址：北京市西城区枣林前街70号中环广场A座1402室药械流通处，邮政编码:100053。(请在信封上注明“意见征集”字样)3.传真：010-839795184.电话：010-839793785.登录北京市人民政府网站(http://www.beijing.gov.cn)，在“政民互动”版块下的“政策性文件意见征集”专栏中提出意见。附件：1.《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022修订版）（征求意见稿）》2.《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022修订版）（征求意见稿）》的修订说明3.征求意见反馈表北京市药品监督管理局2022年9月27日北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022年修订版）（征求意见稿）第一章　总则第一条　为了加强医疗器械经营监督管理，规范我市医疗器械经营活动，保证医疗器械安全、有效，根据《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械经营监督管理办法》（以下简称《监督管理办法》），结合监管实际，制定本细则。第二条　在北京市行政区域内从事医疗器械经营活动及其监督管理，应当遵守本细则。第三条　根据企业类型和所经营医疗器械产品风险程度，对第三类医疗器械经营企业、第二类医疗器械经营企业（以下简称医疗器械经营企业）以及为医疗器械注册人、备案人和经营企业专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业（以下简称提供医疗器械第三方物流服务企业）实施分类分级管理并动态调整。第四条　北京市药品监督管理局负责制定全市医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业监督管理政策，指导、督促区市场监督管理局开展监督管理工作，组织实施市级飞行检查以及对跨行政区域提供医疗器械第三方物流服务企业的现场检查。依法设置或者指定专业技术机构开展医疗器械检查、检验、监测与评价等工作。负责医疗器械经营监督管理信息化建设和管理工作，统筹推进医疗器械经营监督管理信息共享。区市场监督管理局负责组织开展辖区医疗器械经营企业以及提供医疗器械第三方物流服务企业的监督管理，实施辖区医疗器械经营许可备案工作，监督辖区经营企业实施《医疗器械经营质量管理规范》，组织实施对仅在本行政区域内提供医疗器械第三方物流服务企业的现场检查。根据辖区监管实际划分监管职责，指导、督促辖区市场监督管理所开展监督检查工作。药品审评检查中心负责提供飞行检查以及开展对跨行政区域提供医疗器械第三方物流服务企业现场检查的技术支持。第五条　医疗器械经营许可和备案等相关信息，应当按照信息公开要求，在北京市药品监督管理局网站予以公开，供申请人和公众查阅。第二章　经营许可与备案管理第六条　从事第二类、三类医疗器械经营的，应当具备符合《监督管理办法》第七条设定的条件，经营场所和库房应当符合以下要求：（一）经营（批发）体外诊断试剂的，应当具备与经营规模相适应的经营场所和库房，且经营场所使用面积不得少于100平方米，库房使用面积不得少于60平方米。（二）经营（批发）冷链管理医疗器械的，应配备冷库，冷库容积不得少于20立方米。（三）经营第三类医疗器械的，应具备与经营规模相适应的经营场所和库房：1.经营植介入类产品的（对应类代号为Ⅲ-6821（01、06、07、08、09、12）医用电子仪器设备、Ⅲ-6846（12、13、16、18、19）植入材料人工器官、Ⅲ-6863（17）口腔科材料、Ⅲ-6877（03、13）介入器材产品）经营场所使用面积不得少于100平方米，库房使用面积不得少于40平方米。2. 经营一次性无菌产品的（对应经营类代号为Ⅲ-6815(14、22）注射穿刺器械、Ⅲ-6845（10）体外循环及血液处理设备、Ⅲ-6864(14）医用卫生材料及敷料、Ⅲ-6865(02、18）医用缝合材料及粘合剂、Ⅲ-6866(08、10、14、18）医用高分子材料及制品）经营场所使用面积不得少于60平方米，库房使用面积不得少于80平方米。3.经营（零售）软性角膜接触镜及护理用液的，应设有独立的柜台，经营场所使用面积不得少于30平方米，其中提供验配服务的，验光室（区）应具备暗室条件或满足无直射照明的条件。4.经营除上述类代号以外其他第三类医疗器械的，经营场所使用面积不得少于60平方米，并配备与经营规模相适应的库房。（四）经营第二类医疗器械的，应配备与经营产品和规模相适应的经营场所和库房。经营（零售）助听器的，还应设置单独（免验配助听器除外）的听力检测室、验配室、效果评估室。同时经营（一）、（二）、（三）、（四）项所列产品的，经营场所和库房设置应分别满足上述最高条件。经营企业贮存医疗器械的库房应当各自独立，不得与其他企业共用库房及设施设备；委托提供医疗器械第三方物流服务企业的，不视为共用库房。第七条　从事第三类医疗器械经营的，计算机管理系统应当符合《医疗器械经营质量管理规范》及医疗器械唯一标识国家有关规定的要求，具体要求见《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》（附件1）。第八条　从事第三类医疗器械经营的，企业应当向所在地区市场监督管理局提出申请，并通过北京市药品监督管理局网站企业服务平台（以下简称企业服务平台）填报《医疗器械经营许可申请表》（附件2）及有关信息，提交符合《监督管理办法》第十条要求的资料。受理申请的区市场监督管理局应当自受理之日起5个工作日内完成对申请材料进行审核，并按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查。需要整改的，企业应当在规定期限内完成整改，并提交整改报告，整改时间不计入审核时限。第九条　从事提供医疗器械第三方物流服务的，企业应当向所在地区市场监督管理局提出申请，并通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可申请表》（附件2）或《第二类医疗器械经营备案表》（附件3）及有关信息，提交符合《监督管理办法》第十条要求的资料。提供医疗器械第三方物流服务企业申请经营方式为为医疗器械注册人、备案人和经营企业提供医疗器械运输、贮存服务的《医疗器械经营许可证》的，无需办理其他事项，即可提供第二类医疗器械运输、贮存服务。受理申请或备案的区市场监督管理局对仅在本行政区域内提供医疗器械第三方物流服务企业,应当自受理之日起20个工作日内对申请材料完成审核，并按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查;对跨行政区域从事提供医疗器械第三方物流服务企业的,应当自受理之日起20个工作日内对申请材料完成审核，并由药品审核检查中心按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》及时组织开展现场检查。需要整改的，企业应当在规定期限内完成整改，并提交整改报告，整改时间不计入审核时限。第十条　从事第二类医疗器械经营的，企业应当向所在地区市场监督管理局办理备案，并通过企业服务平台填报《第二类医疗器械经营备案表》（附件3）及有关信息，提交符合《监督管理办法》第十条要求的资料（第七项除外）。受理备案的区市场监督管理局应当场对资料的完整性及内容进行审核，符合规定的予以备案，并在北京市药品监督管理局网站公示经营备案编号。区市场监督管理局应当根据《医疗器械经营质量管理规范》的要求，结合辖区实际情况，制定《第二类医疗器械经营企业现场检查评定细则》，并在自企业备案之日起3个月内，按照《第二类医疗器械经营企业现场检查评定细则》的要求，组织实施现场检查。第十一条　医疗器械经营企业跨辖区设置库房的，由住所所在地区市场监督管理局参照《关于医疗器械经营企业跨行政区域设置库房办理事项的通告》（2018年 第108号）的程序，通报库房所在地设区的市级负责药品监督管理的部门。第十二条　医疗器械经营许可证许可、登记事项变更的，应当向发证部门提出《医疗器械经营许可证》变更申请。企业应当在企业服务平台填报《医疗器械经营许可变更申请表》（见附件4），提交《监督管理办法》第十五条中涉及变更内容的有关资料。变更登记事项的，发证部门应当当场对申请材料进行审核，符合要求的，予以变更。变更许可事项的，发证部门应当自收到变更申请之日起5个工作日内对申请材料进行审核，按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查。对于从事提供医疗器械第三方物流服务的，参照本细则第九条规定的程序开展现场检查。第十三条　第二类医疗器械经营企业的法定代表人（企业负责人）、经营场所、经营方式、经营范围、库房地址发生变化的，应及时办理变更备案。企业应当在企业服务平台填报《第二类医疗器械经营备案变更表》（见附件5），按照本细则第十条提交变更内容的有关资料。备案部门应当当场对企业提交资料的完整性进行审核，符合规定的，予以备案，变更后经营备案编号不变；必要时，可自变更之日起3个月内按照《第二类医疗器械经营企业现场检查评定细则》开展现场检查。第十四条　《医疗器械经营许可证》有效期届满需要延续的，企业应当按照《监督管理办法》第十六条的要求提出申请，并通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可延续申请表》（见附件6），向发证部门提交《监督管理办法》第十条规定的有关资料。发证部门应当自收到延续申请之日起5个工作日内对申请材料完成审核，按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查。对于从事提供医疗器械第三方物流服务的，参照本细则第九条规定的程序开展现场检查。第十五条　企业无违法违规经营行为主动放弃经营的，应当向原发证部门或备案部门提出医疗器械经营资格注销或标注，并通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可证注销申请表》（见附件7）或《第二类医疗器械经营备案标注申请表》（见附件8），提交相关证明性资料。发证部门或备案部门应当依法注销或标注其医疗器械经营资格。第十六条　委托提供医疗器械第三方物流服务企业贮存配送的，在办理医疗器械经营许可或备案时，应当提交与被委托方签订的含有明确双方质量责任内容的书面协议、被委托方的《医疗器械经营许可证》复印件，不需提交《监督管理办法》第十条第四款关于库房的相关材料。第十七条　《医疗器械经营许可证》遗失的，企业应当通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可证补发申请表》（见附件9），向发证部门申请补发。发证部门应当对申请材料进行审核，符合要求的，予以补发，补发的医疗器械经营许可证编号和有效期与原证一致。《第二类医疗器械经营备案凭证》遗失的，企业应当通过企业服务平台填报《第二类医疗器械经营备案凭证补发表》（见附件10），向备案部门办理补发手续。备案部门应当当场对相关材料进行审核，符合要求的，予以补发，补发的第二类医疗器械经营备案凭证编号与原凭证一致。第十八条　企业因违法经营医疗器械被市场监督管理部门立案调查尚未结案的，或者收到行政处罚决定尚未履行的，区市场监督管理局应当中止相关许可，直至案件处理完毕。第十九条　企业有下列情形之一的，所在地区市场监督管理局应当注销其《医疗器械经营许可证》或在其第二类医疗器械备案信息中予以标注。（一）企业不具备原经营条件或者与备案信息不符且无法取得联系的，经公示满60日后，仍无联系的；（二）获知企业的《营业执照》已被依法注销，但企业未向所在地区市场监督管理局申请注销或标注《医疗器械经营许可证》或备案编号的；（三）《医疗器械经营许可证》有效期届满未延续的；（四）《医疗器械经营许可证》被依法撤销、撤回、吊销的；（五）法律、法规规定其他情形的。第三章 经营质量管理第二十条　提供医疗器械第三方物流服务企业除符合《医疗器械经营质量管理规范》的要求以外，还应当满足以下条件：（一）用于提供医疗器械贮存服务的库房使用总面积不得低于3000平方米，可以设置多个分库房，其中主库房使用面积不得低于1500平方米，分库房使用面积不得低于500平方米，并具备与业务范围规模相适应的贮存条件；（二）具备现代物流储运设施设备；（三）具备医疗器械信息化物流综合管理系统，至少应当包括仓库管理系统、运输管理系统，提供医疗器械冷链运输服务的，还应当建立冷链运输追溯系统。医疗器械信息化物流综合管理系统应能对医疗器械的贮存、运输全过程质量信息实行动态管理和控制，对相关数据可进行收集、记录、查询。数据采集应完整、及时、准确，并可制作相关统计报表。具有与委托方实时同步电子数据的功能，可实现贮存、运输全过程的追溯管理。第二十一条　医疗器械经营企业委托提供医疗器械第三方物流服务企业运输贮存的，委托方应当承担质量管理责任，可根据经营品种及规模委托不同的企业提供服务，并在《医疗器械经营许可证》或备案信息的库房地址中标注“委托‘承接委托企业名称’贮存”后，方可开展业务。对于已中止委托的或委托协议到期未延续的，提供医疗器械第三方物流服务企业应当及时书面告知所在地区市场监督管理局，由所在地区市场监督管理局告知委托方所在地设区的市级负责药品监督管理的部门。第二十二条　提供医疗器械第三方物流服务企业的贮存条件应当与委托贮存品种的条件相匹配，且不得接受其他提供医疗器械第三方物流服务企业的委托。仅在本行政区域内从事提供医疗器械第三方物流服务企业的，不得接受本行政区域以外医疗器械经营企业的委托。第二十三条　医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业自行开展运输服务的，应当在医疗器械运输过程中采取有效的质量控制措施，实现医疗器械运输全过程质量可控、可追溯。第二十四条　医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业委托其他具备质量保障能力的承运单位运输医疗器械的,应当建立医疗器械委托运输管理制度和运输质量评审管理制度，与承运单位签订委托协议，明确双方质量责任、操作规程与在途时限等内容，对委托承运单位每年至少开展一次评审，评审内容至少包括运输设备设施、质量管理水平、风险控制能力等，对承运单位评审结果不符合要求的，应当与其停止合作。第二十五条　鼓励提供医疗器械第三方物流服务企业通过建立信息化系统向全社会实施公示贮存运输服务能力信息，方便医疗器械经营企业查询、合作。第二十六条　医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业运输有特殊温度要求医疗器械的，应当对医疗器械进行妥善包装，并根据距离等因素评估和确定送达期限；根据业务类型、范围和送达时限选择合适的运输工具、运输设备和运输包装。对于冷链管理的医疗器械，运输过程应当符合本细则《冷链医疗器械运输贮存管理检查评定细则》的有关要求，防止脱离冷链。第二十七条　第三类医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业应当建立质量管理自查制度，按照医疗器械经营质量管理规范的要求进行全项目自查，并通过企业服务平台向所在地区市场监督管理局提交年度自查报告。年度自查报告至少应当包含以下内容：（一）医疗器械经营质量管理规范年度运行情况；（二）医疗器械产品年度经营情况；（三）进口医疗器械产品经营情况（仅限进口总代理商报送）；（四）上一年度医疗器械委托运输贮存服务业务开展情况（仅限提供医疗器械第三方物流服务企业）。第二十八条　提供医疗器械第三方物流服务企业自行停业或恢复经营的，应当及时书面告知所在地区市场监督管理局；恢复经营的，应当经现场检查符合要求后，方可开展医疗器械经营业务。第四章 监督管理第二十九条　区市场监督管理局应当对辖区医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业实施分类分级管理，并建立辖区年度医疗器械经营日常监督计划。对辖区企业实施医疗器械经营质量管理规范的情况进行监督检查；对第三类医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业的年度自查报告进行审查；规范企业经营行为，对有不良记录的企业实施重点监管。第三十条　有下列情形之一的，区市场监督管理局可增加现场检查频次：（一）上一年度新开办的第三类经营企业；（二）上一年度监督检查中发现存在严重问题的；（三）未提交年度自查报告或通过审查年度自查报告发现存在重大质量安全风险隐患的。第三十一条　区市场监督管理局应当加强对投诉举报较多、监督检查或者其他信息显示存在重大质量安全风险隐患企业的飞行检查。第五章 附则第三十二条　医疗器械经营许可证的编号规则为：京X1药监械经营许XXXX2XXXX3号；医疗器械经营备案的编号规则为：京X1药监械经营备XXXX2XXXX3号。其中：X1为企业所在地区的简称，XXXX2为许可或备案年份，XXXX3为许可或备案流水号。第三十三条　医疗器械经营许可分为第三类医疗器械经营和提供医疗器械第三方物流服务两种业务模式，同时申请上述两种业务模式许可的，执行提供医疗器械第三方物流服务企业的审批时限。第三十四条　对于已取得《医疗器械经营许可证》的企业或同时申请医疗器械经营许可和办理经营备案的企业，在办理医疗器械经营备案事项时，已在其许可事项中已提交的申请材料可不重复提交，并豁免经营备案现场检查。对于医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业在办理变更经营场所和库房地址时，如仅涉及地址名称变更而不涉及实际地址变更的，以及经营企业核减经营范围、经营方式的，可豁免现场检查。对于统一采购渠道，采取连锁经营的非法人医疗器械零售企业，不需单独设立质量负责人，可由连锁企业总部统一进行质量管理。第三十五条　本细则自发布之日起施行。北京市食品药品监督管理局发布的《北京市〈医疗器械经营监督管理办法〉实施细则（2017年修订版）》同时废止。附件（下载原文档）：1.北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则2.医疗器械经营许可申请表3.第二类医疗器械经营备案表4.医疗器械经营许可变更申请表5.第二类医疗器械经营备案变更表6.医疗器械经营许可延续申请表7.医疗器械经营许可证注销申请表8.第二类医疗器械经营备案凭证标注表9.医疗器械经营许可证补发申请表10.第二类医疗器械经营备案凭证补发表北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则修订说明一、修订背景医疗器械直接关系人民群众生命健康，国家市场监管总局、国家药监局、市委、市政府高度重视医疗器械质量安全。2022年2月18日国家市场监管总局第4次局务会审议通过《医疗器械经营监督管理办法》(以下简称《办法》)。为贯彻落实新修订的《办法》，适应新形势下医疗器械经营监管工作需要,落实企业主体责任,强化监管措施力度,规范医疗器械经营活动,保障医疗器械产品质量安全,北京市药监局结合行业监管和发展实际情况，组织修订形成了《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则》（征求意见稿）(以下简称《细则》)。二、修订过程2022年3月，北京市药监局启动《细则》的修订工作，深入基层调研，广泛听取各区药品监督管理部门、医疗器械经营企业、医药行业协会意见，委托药品审查中心开展课题研究，在多次研究论证和反复修改后形成了《细则》。2022年4月，内部征求部分区药品监督管理部门及医疗器械经营企业意见，并根据反馈意见建议，研究修订完善。6月内部征求各区药品监督管理部门意见。6月-9月，通过实地走访医疗器械经营企业，召开部分区药品监督管理部门座谈会等，听取基层对《细则》的意见建议。2022年9月，北京市药监局再次全面梳理和完善《细则》并向全社会公开征求意见。三、修订总体思路一是全面落实新《办法》要求。全面落实新《办法》和国家市场监管总局、国家药监局、市委、市政府关于加强医疗器械监管工作的最新要求，对与新《办法》不相一致的内容进行修改，补充完善相关规定。二是坚决贯彻“四个最严”要求。结合医疗器械经营监管工作实际，以问题为导向，厘清事权、强化责任，对制约监管的突出问题进行针对性的补充，解决监管急需，提高监管效能。三是深化推进“放管服”改革。力求体现和适应行政审批制度改革的需要，简化许可和备案程序，巩固“放管服”改革成果，释放市场创新活力。四是严格落实企业主体责任。通过细化基本监管制度、强化风险管控理念，夯实企业主体责任。四、修订的主要内容（一）落实“放管服”要求，简化办理流程《细则》取消了原《细则》中将原来的申请经营方式为批发、零售以及批零兼营的经营许可事项，由30工作日内对申请资料进行审核，调整为自受理之日起5个工作日内作出决定。对于原《细则》提供医疗器械第三方物流服务企业的库房面积不低于3000平方米，改为库房使用总面积不得低于3000平方米，可以设置多个分库房，其中主库房使用面积不得低于1500平方米，分库房使用面积不得低于500平方米，降低企业申请成本。对于同时申请三类经营许可和办理二类经营备案程序，提交一次资料，一并完成现场核查规定。（二）明确监管事权，强化监管举措《细则》明确各区药品监督管理部门组织开展辖区医疗器械经营企业以及提供医疗器械第三方物流服务企业的监督管理，实施辖区医疗器械经营许可备案工作，监督辖区经营企业实施《医疗器械经营质量管理规范》，组织实施对仅在本行政区域内提供医疗器械第三方物流服务企业的现场检查。根据辖区监管实际划分监管职责，指导、督促辖区市场监督管理所开展监督检查工作。药品审评检查中心负责提供飞行检查以及开展对跨行政区域提供医疗器械第三方物流服务企业现场检查的技术支持。（三）探索智慧监管，促进行业自律《细则》提出医疗器械信息化物流综合管理系统应能对医疗器械的贮存、运输全过程质量信息实行动态管理和控制，对相关数据可进行收集、记录、查询。同时，鼓励提供医疗器械第三方物流服务企业通过建立信息化系统向全社会实施公示贮存运输服务能力信息，方便医疗器械经营企业查询、合作。（四）增加监管措施，强化监管手段《细则》规定对于上一年度新开办的第三类经营企业、上一年度监督检查中发现存在严重问题的、未提交年度自查报告或通过审查年度自查报告发现存在重大质量安全风险隐患的企业，区市场监督管理局可增加现场检查频次；对于投诉举报较多、监督检查或者其他信息显示存在重大质量安全风险隐患的企业，区市场监督管理局应当对其开展飞行检查。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。