为加强中药配方颗粒的管理，规范中药配方颗粒的生产，引导产业健康发展，更好满足中医临床需求，经研究决定结束中药配方颗粒试点工作。现将有关事项公告如下：　　一、中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、分离、浓缩、干燥、制粒而成的颗粒，在中医药理论指导下，按照中医临床处方调配后，供患者冲服使用。中药配方颗粒的质量监管纳入中药饮片管理范畴。　　二、中药配方颗粒品种实施备案管理，不实施批准文号管理，在上市前由生产企业报所在地省级药品监督管理部门备案。　　三、生产中药配方颗粒的中药生产企业应当取得《药品生产许可证》，并同时具有中药饮片和颗粒剂生产范围。中药配方颗粒生产企业应当具备中药炮制、提取、分离、浓缩、干燥、制粒等完整的生产能力，并具备与其生产、销售的品种数量相应的生产规模。生产企业应当自行炮制用于中药配方颗粒生产的中药饮片。　　四、中药配方颗粒生产企业应当履行药品全生命周期的主体责任和相关义务，实施生产全过程管理，建立追溯体系，逐步实现来源可查、去向可追，加强风险管理。中药饮片炮制、水提、分离、浓缩、干燥、制粒等中药配方颗粒的生产过程应当符合药品生产质量管理规范（GMP）相关要求。生产中药配方颗粒所需中药材，能人工种植养殖的，应当优先使用来源于符合中药材生产质量管理规范要求的中药材种植养殖基地的中药材。提倡使用道地药材。　　五、省级药品监督管理部门会同省级中医药主管部门应当结合国家及地方产业政策的有关规定以及临床实际需求制定相应的管理细则，坚持中药饮片的主体地位，确保辖区内中药配方颗粒的平稳有序发展及合理规范使用。　　省级药品监督管理部门应当夯实属地监管职责。承担行政区域内中药配方颗粒的备案工作。强化事中事后管理，加强检查、抽检和监测，对中药材规范化种植养殖基地实施延伸检查，对违法违规行为进行处理。　　六、中药配方颗粒应当按照备案的生产工艺进行生产，并符合国家药品标准。国家药品标准没有规定的，应当符合省级药品监督管理部门制定的标准。省级药品监督管理部门应当在其制定的标准发布后30日内将标准批准证明文件、标准文本及编制说明报国家药典委员会备案。不具有国家药品标准或省级药品监督管理部门制定标准的中药配方颗粒不得上市销售。　　七、国家药典委员会结合试点工作经验组织审定中药配方颗粒的国家药品标准，分批公布。省级药品监督管理部门制定的标准应当符合《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》的规定。中药配方颗粒国家药品标准颁布实施后，省级药品监督管理部门制定的相应标准即行废止。　　八、跨省销售使用中药配方颗粒的，生产企业应当报使用地省级药品监督管理部门备案。无国家药品标准的中药配方颗粒跨省使用的，应当符合使用地省级药品监督管理部门制定的标准。　　九、中药配方颗粒不得在医疗机构以外销售。医疗机构使用的中药配方颗粒应当通过省级药品集中采购平台阳光采购、网上交易。由生产企业直接配送，或者由生产企业委托具备储存、运输条件的药品经营企业配送。接受配送中药配方颗粒的企业不得委托配送。医疗机构应当与生产企业签订质量保证协议。　　十、中药饮片品种已纳入医保支付范围的，各省级医保部门可综合考虑临床需要、基金支付能力和价格等因素，经专家评审后将与中药饮片对应的中药配方颗粒纳入支付范围，并参照乙类管理。　　十一、中药配方颗粒调剂设备应当符合中医临床用药习惯，应当有效防止差错、污染及交叉污染，直接接触中药配方颗粒的材料应当符合药用要求。使用的调剂软件应对调剂过程实现可追溯。　　十二、直接接触中药配方颗粒包装的标签至少应当标注备案号、名称、中药饮片执行标准、中药配方颗粒执行标准、规格、生产日期、产品批号、保质期、贮藏、生产企业、生产地址、联系方式等内容。　　十三、本公告自2021年11月1日起施行。本公告开始施行同时，《关于印发〈中药配方颗粒管理暂行规定〉的通知》（国药监注〔2001〕325号）废止。中药配方颗粒在临床使用方面政策，由相关部门另行研究制定或明确。　　特此公告。

　为配合药品注册管理办法实施，国家药品监督管理局组织制定了《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》，现予发布。本通告自发布之日起实施。　　特此通告。　　　　附件：已上市化学药品变更事项及申报资料要求　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　 　　　　　　 国家药监局　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 　　 2021年2月3日

已上市化学药品变更事项及申报资料要求一、国家药品监管部门审批的补充申请事项（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则中属于重大变更的事项。（三）药品上市许可持有人主体变更。（四）使用药品商品名。（五）国家药品监管部门规定需要审批的其他事项。二、国家或省级药品监管部门备案事项（境内生产药品报持有人所在地省级药品监管部门备案，境外生产药品报国家药品监督管理局药品审评中心备案）（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更相关技术指导原则中属于中等变更的事项。（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则中属于中等变更的事项。（三）改变不涉及技术审评的药品注册证书（含原料药批准通知书）载明事项。（四）境外生产药品分包装及其变更。（五）国家药品监管部门规定需要备案的其他事项。三、年报事项（一）国家药品监管部门发布的已上市化学药品药学变更相关技术指导原则中属于微小变更的事项。（二）国家药品监管部门发布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则中属于微小变更的事项。（三）国家药品监管部门规定的需要年报的其他事项。四、申报资料要求药品上市许可持有人应根据所申请事项，按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。年报事项按照国家药品监管部门公布的有关年报的相关规定执行。1.药品批准证明文件及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签及其他附件。2.证明性文件（1）境内持有人及境内生产企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件。（2）境外持有人指定中国境内的企业法人办理相关药品注册事项的，应当提供委托文书、公证文书及中文译本，以及注册代理机构的营业执照复印件。（3）境外已上市药品提交其境外上市国家或者地区药品管理机构出具的允许药品变更证明文件、公证认证文书及中文译文。除涉及上市许可持有人、上市许可持有人注册地址、生产企业、生产地址及药品规格变更外，境外上市国家或地区药品管理机构不能出具有关证明文件的，申请人可以依据当地法律法规的规定做出说明。境外生产的药品注册代理机构发生变更的，应提供境外持有人解除原委托代理注册关系的文书、公证文书及其中文译本。按照化学药品1类、2类批准的境外生产药品，如申请不涉及技术类变更，应按本项要求提交相关证明性文件。（4）药品上市许可持有人变更申报资料要求按照《关于发布〈药品上市后变更管理办法（试行）〉的公告》（2021年 第8号）的有关规定执行。3.检查检验相关信息包括药品研制情况信息表、药品生产情况信息表、现场主文件清单、药品注册临床试验研究信息表、临床试验信息表以及检验报告。4.修订的药品质量标准、生产工艺信息表、说明书、标签样稿，并附详细修订说明。5.药学研究资料按照国家药品监管部门公布的已上市化学药品药学变更等相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供部分或全部药学研究试验资料和文献资料，以及必要的原注册申请相关资料。6.药理毒理研究资料按照国家药品监管部门公布的药理毒理相关技术指导原则开展研究，根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供部分或全部药理毒理研究的试验资料和必要的国内外文献资料。7.临床研究资料按照国家药品监管部门公布的已上市化学药品临床变更相关技术指导原则开展研究。根据相关技术指导原则对各类变更事项的具体要求，分别提供相关资料。要求进行临床试验的，应当按照有关规定和相关技术指导原则开展临床试验。不要求进行临床试验的，应提供有关临床资料。8.国家药品监管部门规定的其他资料。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

根据《国家药监局关于实施 特此通告。 国家药品监督管理局药品审评中心 2021年2月10日相关附件1化学药品变更受理审查指南（试行）.pdf相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

辽宁省药品监督管理局2021年度监督检查计划　　根据《辽宁省药品监督管理局监督检查工作规定》，为切实规范和加强监督检查工作，结合工作实际，制定省局2021年度监督检查计划。　　一、药品生产环节检查计划　　（一）检查对象、类别及数量：对药品上市许可持有人开展全覆盖监督检查，对无菌药品生产企业实施全覆盖药品GMP符合性检查，对疫苗、血液制品、国家集中采购中选药品实现在产品种全覆盖监督检查。对药用辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业，遵循风险优先原则，抽取20%以上比例开展监督检查。　　药品生产监督管理处负责对疫苗、血液制品、特殊药品等11家重点企业开展抽查检查，委托省检验检测认证中心开展药品GMP符合性检查80家。各驻地稽查处负责对药品上市许可持有人、药用辅料及直接接触药品的包装材料和容器生产企业开展日常监督检查和专项检查。　　（二）检查时间安排及内容：11月底前完成监督检查，对药品上市许可持有人执行法律法规及相关质量管理规范情况开展监督检查，对重点领域开展专项监督检查。　　（三）检查依据及实施方式：依据《药品管理法》《疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》《药品生产质量管理规范》及其附录、相关规范性文件，国家药监局相关技术指导原则。检查方式以飞行检查为主。　　二、药品流通环节检查计划　　（一）检查对象、类别及数量：按照风险等级对药品批发企业、零售连锁总部、网络销售第三方平台实施风险分级监管，对经营麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品批发企业每季度至少检查一次；对疫苗配送企业、经营第二类精神药品、国家集中采购中选药品批发企业每年至少检查一次。　　药品流通监管处负责检查高风险企业30家，委托省检验检测认证中心检查较高风险企业100家。对沈阳地区药品经营企业按50%比例进行抽查，其他地区进行全覆盖检查。　　（二）检查时间安排及内容：11月底前完成监督检查。对药品经营企业执行法律法规及相关质量管理规范情况开展监督检查，对疫苗、特殊药品、国家集中采购中选药品、中药饮片等重点品种，购销渠道、冷链储运、“统一采购配送”、人员履职等重点环节，特殊药品经营企业、零售连锁总部等重点企业，实施重点检查。　　（三）检查依据及实施方式：依据《药品管理法》《疫苗管理法》《麻醉药品和精神药品管理条例》《药品医疗器械飞行检查办法》《药品流通监督管理办法》《药品经营质量管理规范》以及国家规定的法律法规，检查方式以飞行检查为主。　　三、医疗器械生产经营环节检查计划　　（一）检查对象、类别及数量：　　1.医疗器械生产企业：对实施四级监管的企业进行全覆盖检查；对实施三级监管的企业，沈阳、大连地区按50%比例进行抽查，其他地区进行全覆盖检查；对实施二级监管的企业，沈阳、大连地区按30%比例进行抽查，其他地区进行全覆盖检查；对实施一级监管的企业，沈阳、大连、丹东地区按20%比例进行抽查，其他地区进行全覆盖检查。其中，医疗器械监督管理处负责对35家高风险企业（10家委托省检验检测中心实施）进行检查，各稽查处负责对驻地其他企业进行检查。　　对于按照比例抽查的，优先选取防疫产品生产企业和上年度质量抽检不合格、行政处罚、未实施全项目检查的生产企业，以及无菌植入等专项整治涉及的生产企业。　　2.进口医疗器械代理人：医疗器械监督管理处联合相关稽查处对19家代理人进行检查。　　3.医疗器械网络交易服务第三方平台：医疗器械监督管理处负责对已备案的1家第三方平台提供者进行检查。　　（二）检查时间安排及内容：11月底前全部完成。对医疗器械生产企业落实医疗器械相关法律法规和生产质量管理规范情况，医疗器械网络交易服务第三方平台提供者从事交易服务情况，以及进口医疗器械代理人注册与备案相关工作实施情况重点检查。　　（三）检查依据及实施方式：依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械注册管理办法》《药品医疗器械飞行检查办法》《医疗器械生产质量管理规范》《医疗器械生产企业分类分级监督管理规定》《医疗器械网络销售监督管理办法》，检查方式以飞行检查为主。　　四、化妆品生产经营环节检查计划　　（一）检查对象、类别及数量：　　1.化妆品生产企业：化妆品监督管理处负责检查较高风险的企业，数量不少于15家，各稽查处负责开展全覆盖检查，但不包含已提交停产报告且年内没有生产计划的企业。　　2.化妆品注册人（不具备实际生产能力的）：化妆品监督管理处负责对现有的6家企业开展全覆盖检查。　　3.普通化妆品备案人（不具备实际生产能力的）：按照风险管理的原则，以生产眼部用护肤类、婴幼儿和儿童用护肤类化妆品和曾经存在过违法违规行为的企业为主。化妆品监督管理处组织省级检查员队伍开展联合检查不少于10家。各稽查处可以和备案后检查合并开展，其中稽查一处检查不少于35家，稽查二处检查不少于25家，其他稽查处检查不少于10家，备案人不足10家的需实施全覆盖检查，但不含无法取得联系的企业（对于无法取得联系的需建立企业名录）。　　4.进口化妆品境内责任人：化妆品监督管理处组织省级检查员队伍联合检查，数量不少于15家。　　5.电子商务平台经营者：化妆品监督管理处负责对已明确开展化妆品经营的电子商务平台进行监督检查，数量不少于1家。　　6.化妆品注册备案检验检测机构：化妆品监督管理处负责对本年度出具过有效检验检测报告的机构开展监督检查，数量不少于2家。　　（二）检查时间安排及内容：11月底前全部完成，对化妆品注册人、备案人、受托生产企业质量体系建立及执行情况，境内责任人是否依法协助开展化妆品不良反应监测、实施产品召回情况，电子商务平台经营者是否履行实名登记、制止、报告、停止提供电子商务平台服务等管理义务情况重点检查。　　（三）检查依据及实施方式：依据《化妆品监督管理条例》《国家药监局关于贯彻实施有关事项的公告》（2020年第144号）《2020年风险评估报告》，检查方式以飞行检查为主。　　五、检查计划的组织实施　　各处室要认真贯彻执法检查的有关规定，按照年度监督检查计划，结合上级要求部署、投诉举报信息以及其他履行职责的需要，组织实施监督检查。　　（一）检查职责　　各处室按职责开展相关监督检查任务，业务处负责监督检查的组织、调度、考核，并承担相应检查任务，稽查处、省检验检测认证中心按照分工落实检查任务。实施检查的处室负责组织检查人员，强化对检查人员培训与管理，保障执法资格和检查水平。要将监督检查怀专项检查、许可检查、问题核查等有机结合，避免重复检查。　　（二）程序履行　　各处室检查前要按照《辽宁省药品监督管理局监督检查工作规定》要求，认真履行审批程序，省检验检测认证中心按照我局工作要求及内部管理程序开展检查。检查文书要详实记录检查过程，检查发现的问题，要责令企业整改到位，涉嫌违法违规的，要立案查处。突出风险防控，严格风险闭环管理，及时有效消除风险。　　（三）结果公开　　监督检查结果应依法及时公开，包括检查对象、检查依据、检查方式、检查时间、检查事项、检查内容、存在问题及整改情况等内容。各处室要按照“谁执法谁公开”的 原则，履行审批程序后，按时限要求在省局网站公开。委托省检验检测认证中心开展的监督检查，由委托业务处室公开检查结果。　　（四）总结报送　　2021年12月15日前，各稽查处将本年度执法检查计划实施情况报牵头业务处，由牵头业务处汇总后报政策法规处，政策法规处于12月20日前报省司法厅备案。根据上级部署临时安排的专项执法检查，由牵头业务处在检查结束后20日内将检查实施情况报局政策法规处，政策法规处于10日内报省司法厅备案。

省药品标准化技术委员会秘书处、省化妆品标准化技术委员会秘书处，各直属事业单位、机关各处室：现将省市场监督管理局《关于征集2021年度山西省地方标准制修订项目的通知》（晋市监发〔2021〕21号）转发给你们。请各单位（处室）严格按照文件要求，做好项目遴选和申报工作。起草单位需对项目申报信息进行公示，与2021年3月5日前，将填写好的《山西省地方标准制（修）订项 目申报书》、标准文本草案和标准实施方案，报送省局科技与规划财务处。联系人：王小芳 联系电话：8383557

根据《国务院办公厅关于做好证明事项清理工作的通知》（国办发〔2018〕47号）要求，为进一步减证便民、优化服务，国家药品监督管理局决定取消8项证明事项（详见附件），现予以发布。附件所列证明事项自本公告发布之日起停止执行。　　特此公告。　　附件：取消的证明事项清单（第四批）

北京市、天津市、河北省、内蒙古自治区、辽宁省、吉林省、黑龙江省、江苏省、浙江省、安徽省、福建省、山东省、河南省、湖北省、湖南省、广东省、广西自治区、海南省、四川省、西藏自治区、陕西省、青海省、新疆自治区药品监督管理局：　　为加快推进国家药监局重点实验室建设，满足我国药品、医疗器械和化妆品创新发展和监管科学战略需求，国家药监局组织完成了第二批重点实验室的评审工作，现认定并发布《国家药监局第二批重点实验室名单》。请各重点实验室主管部门和各依托单位按照《国家药品监督管理局重点实验室管理办法》（国药监科外〔2019〕56号）及相关文件要求，认真做好组织运行和管理保障工作，不断提升科学研究水平，更好地保护和促进公众健康。　　特此通知。　　　　附件：国家药监局第二批重点实验室名单

为指导和规范溶瘤病毒类药物临床试验设计，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。国家药品监督管理局药品审评中心2021年2月9日溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）一、概述溶瘤病毒是指可能选择性地在肿瘤细胞内复制进而裂解肿瘤细胞，但不影响正常细胞的一类病毒，包括RNA和DNA病毒，可以针对多种类型的肿瘤。其治疗肿瘤的机制在不断研究中，目前比较公认的几种主要机制为：病毒在肿瘤细胞中通过自身增殖直接裂解细胞；通过溶瘤病毒本身调控肿瘤细胞诱导肿瘤细胞凋亡及死亡；通过溶瘤病毒携带的相应药物或分子杀伤肿瘤细胞；通过裂解的肿瘤细胞释放的肿瘤特异性抗原，激活机体特异性免疫反应，增强全身抗肿瘤效应；通过感染肿瘤细胞在肿瘤细胞内激发抗病毒免疫机制，释放多种抗病毒因子和炎性因子，促进该肿瘤细胞或周边肿瘤细胞死亡等[1]。早在上世纪中期，溶瘤病毒开始被尝试用于肿瘤治疗，随着肿瘤免疫治疗的发展，溶瘤病毒类药物在多种恶性肿瘤等中的治疗潜力得到越来越多的关注。迄今为止已有多个溶瘤病毒药物获得不同国家的药品监管部门的上市批准，应用于肿瘤的临床治疗中，如2015年溶瘤病毒药物T-VEC国外成功获得批准上市，用于治疗初次手术后复发的不可切除的皮肤、皮下和淋巴结病变的黑色素瘤[2]，这进一步推动了溶瘤病毒类药物的研发。目前已进入临床试验的溶瘤病毒其亲本株主要有腺病毒、疱疹病毒、痘病毒等[3]。在某些情况下，为了提高这些病毒的潜在效力或安全性，还对溶瘤病毒进行基因修饰。溶瘤病毒根据病毒种类不同，可通过局部或全身给药，目前适应症以实体瘤为主。在肿瘤治疗过程中溶瘤病毒的多功能特性使其具有与其他药物联用增效的潜力，目前已进入临床试验的联合应用的治疗手段包括放疗、化疗、免疫检查点抑制剂等。尽管如此，溶瘤病毒类药物的研发仍存在许多对监管方面的挑战，包括但不限于临床试验设计和药学方面的挑战。本指导原则主要适用于治疗恶性肿瘤的溶瘤病毒类药物的单用或联用的临床试验设计，包括探索性临床试验及确证性临床试验。此外，有关临床试验的共性规定与要求，申请人还应参照《药物临床试验质量管理规范》（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》等既往国内外发布的相关指导原则。对于一般药物临床试验需要遵从的原则以及与其他指导原则的重复内容在本指导原则中不再赘述。本指导原则中的观点仅代表当前对溶瘤病毒类药物临床试验设计的一般性认识，不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况。文中随着科学研究的进展，溶瘤病毒类药物开展临床试验时若干技术问题的建议和推荐的相关内容将不断完善与更新。在研发过程中可按照具体问题具体分析的原则，根据临床前得到的数据和既往相关品种的研究结果，科学设计临床试验，及时完善试验设计和风险控制方案。二、临床试验设计要点类似其它抗肿瘤药物，溶瘤病毒的临床试验过程通常也分为：探索性临床试验及确证性临床试验。探索性临床试验是对药物的耐受性、安全性、免疫原性、药代动力学等进行初步研究，并对给药剂量、给药方案、瘤种有效性等进行初步探索，为后期试验方案的设计提供数据支持。确证性临床试验是在探索性临床试验基础上在某一或某几个特定瘤种进一步确证受试者临床获益和安全/耐受性，为获得上市许可提供足够证据。一般情况下确证性临床试验中采用随机对照设计，如果随机对照研究不可行，应说明理由并解释拟采用的试验设计的合理性。在考虑溶瘤病毒临床试验设计时，需要重点考虑以下几个问题：（一）受试人群出于伦理的要求，通常情况下临床试验首先在对标准治疗无效或失败的受试者中进行，在获得确切安全性和疗效后，再逐步向疾病更早期的治疗阶段推进。在探索性临床试验阶段，应参考临床前研究结果选择一个或多个瘤种进入临床试验，以获得该药物对不同瘤种敏感性的初步结果，而后在最具开发价值的某一/几个瘤种中进行拓展。由于病毒的预存免疫可能影响药物的安全性及有效性，并据此改变给药途径、给药方案等，因此，需重点关注人群流行病学数据中人体内相关预存免疫的影响。如预存免疫对本品应用有影响，应在研究人群入排标准中加以限定。由于溶瘤病毒类药物激活肿瘤免疫的作用机制，在处理不良反应时如果有可能用到免疫抑制剂，则在入组受试者时，为保护受试者安全，建议排除有免疫缺陷的受试者。对于患有其他基础疾病的受试者，如需要进行抗病毒治疗，应考虑合并用药是否会对溶瘤病毒疗效产生影响。（二）给药方案1.给药途径具体给药途径应根据瘤种和药物特点来选择。选择给药途径前应进行科学评估，包括所选的给药途径的合理性，及病毒在非靶点的复制可能等方面。从安全性风险的角度考虑，一般情况下，当拟治疗适应症为实体瘤时，推荐首先采用局部给药途径（如瘤内给药）进行探索，积累相关安全性数据后，再探索全身给药。2.剂量探索由于溶瘤病毒产品的复杂性和动物模型的限制，如果非临床研究数据无法充分提供足够的安全性信息，则在受试者中进行剂量探索研究时应谨慎选择起始剂量和给药剂量范围，为后期确认性临床试验设计提供充分的依据。如采用瘤内多点注射给药时，应科学设定总给药剂量。对于经过改造后表达特定细胞因子和抗体的溶瘤病毒类药物，应综合考虑这些表达物本身的作用及叠加溶瘤病毒后的协同效应，合理设定首次人体试验用剂量。3.给药次数如果临床前研究数据不足以提示多次给药的疗效和安全性，建议首先进行单药单次治疗的探索，然后再开展单药多次给药。在单药单次剂量递增阶段，如某一剂量组所有受试者未完成安全性评估、剂量组安全性未确认前，不建议让受试者接受该剂量多次给药。在进行多次给药时，应设定明确的停药标准和/或最大给药次数。4.联合给药溶瘤病毒药物联合其他药物使用，应基于临床前研究的数据。建议在获得单药治疗的安全耐受剂量后，可开展联合治疗临床试验。联合给药剂量探索方案参考单药给药剂量探索方案（如给药间隔、给药次数等）。（三）药代动力学、免疫原性等其他探索性研究临床研究阶段建议进行药代动力学研究，包括生物分布、病毒排出等内容，并建议关注临床样本采集方式、样本采集频率和监测周期的持续时间。应该从病毒的生物学特性，包括复制能力、免疫原性、持续性和潜伏期、靶向性、减毒产品的稳定性等，以及药物给药途径来考虑[4]。由于给药后病毒在某些组织中进行复制，应设计足够的监测频率和持续时间[5]。如果溶瘤病毒表现出潜伏再激活，其探索性研究的持续时间可能更长[4]。检测肿瘤内溶瘤病毒的存在和/或分布可能很困难，但如果可以进行肿瘤切除或活检，肿瘤病理学可以提供有价值信息[5]。由于存在伦理和临床操作可行性的限制，设置多个时间点监测组织中分布规律可能难以实行，鼓励在合适的时间点，在征得受试者知情的前提下，通过活检的方法采集标本，检测肿瘤组织中的各项指标，积累科学数据。除常规检测外，鼓励监测分布，同时应关注活检对疗效评价的影响。鼓励进行疗效相关的生物标志物的探索。溶瘤病毒的中和抗病毒抗体对疗效的影响目前尚不清楚，可能会干扰病毒在体内的分布[5]。对病毒的预存免疫（体液免疫和/或细胞免疫）可能影响给药途径、给药剂量和给药次数。因此，监测对溶瘤病毒及表达产物的免疫反应十分重要。（四）疗效评价总生存期是迄今为止评价抗肿瘤药物疗效最可靠的临床试验终点，通常是首选终点。而对于生存期较长的瘤种或后续治疗干预较多的情况，可选择合理的替代终点。此部分内容可参考药审中心2012年发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》[6]。有别于化疗或生物治疗等系统给药，目前治疗实体肿瘤的大多数溶瘤病毒采用局部给药方式，这些试验的主要终点通常是肿瘤反应率或基于近期疗效评估的无进展生存期(PFS)。由于，溶瘤病毒的主要作用机制中包括对目标病灶的直接溶瘤效果和对未给药的远隔病灶的旁观者效应（又称远端效应），因此溶瘤病毒即使采用瘤内给药，其疗效评价，包括靶病灶选择、测量等应能全面的反映抗肿瘤效果，全身疗效评估仍是溶瘤病毒有效性的主要证据之一。对适宜的非给药病灶进行科学的监测和评估，可以提供溶瘤病毒旁观者效应的必要证据。肿瘤的缓解评估通常采用WHO标准或国际行业通用标准最新版，比如，实体瘤的缓解评价标准可参考广泛接受的RECIST。虽然基于免疫治疗相关疗效评价标准的主要终点尚未被普遍接受以支持药品监管审批，但由于溶瘤病毒的免疫治疗作用机制还有可能引起肿瘤的假性进展，因此在探索性临床研究阶段可以考虑同时采用基于免疫治疗相关疗效的评估，以便更好的反映这种情况。统计学是临床试验设计、实施和分析的有力工具，在药物的临床研发过程中发挥重要作用。尤其在开展确证性试验时，需要事先根据试验目的提出统计学假设，并于试验结束后严格按照预先设定的分析计划完成假设检验。对于药物疗效的评价除了需要证明关键假设的统计学意义之外，还需要评估试验药物疗效具有临床意义。（五）安全性评价和随访安全性评价参考常见不良反应事件评价标准（NCI-CTCAE，最新版）的定义和标准。还应考虑溶瘤病毒特有的安全性风险，如潜伏再激活、野毒株回复突变等，设定足够的随访时间。随访持续时间应能提供初步的有效性证据和病毒存续时间，并应考虑病毒潜伏再激活的可能。建议根据不同病毒的风险和特性，对存在长期潜伏风险的病毒，其安全性应进行更长时间的随访至连续不再检测出病毒。已有文献报道在部分临床试验中观察到溶瘤病毒与放疗、化疗、免疫检查点抑制剂等联合应用时毒副反应增加，申请人应根据相关药物文献及临床前研究中观察到的毒性反应制定相应风险控制措施。三、风险控制目前溶瘤病毒均是能够复制的活病毒，可能会从接受治疗的患者传播给与患者密切接触的个人，包括亲属和医护人员，并有可能脱落到自然环境中。虽然溶瘤病毒经常被基因改造以限制其致病性，病毒脱落仍然是可能的，应关注此类药物生物安全性风险。因此，在产品立项阶段应考虑所选病毒株的合理性，充分调研亲本毒株的流行分布、生物学特性、宿主媒介、感染和致病机理等，包括毒株回复突变可能的生物安全危害和对环境的影响，以及是否适合临床应用。在非临床研究阶段，应取得必要的研究数据后方可考虑进行临床试验。在进入临床试验前，应根据产品特点，包括不同亲本毒株来源、不同基因修饰、不同给药方式，并考虑病毒在非靶点的复制潜力、回复突变的可能性等，制定切实可行的风险控制措施，并在申请临床试验时提交单独的风险控制计划，在临床方案和风险控制计划中应明确暂停/终止临床试验的条件。此外，应针对特定的溶瘤病毒制定适宜的监测方法及其伴随的样本采集、分析方法、截止阈值等。在临床试验阶段中充分收集不良反应数据，密切监测病毒脱落。根据安全性数据，及溶瘤病毒存在可复制功能、免疫原性、其在宿主中存续或潜伏时间、再激活可能等，不断完善风险防控措施。若溶瘤病毒经基因工程改造，其对宿主器官或组织的嗜性可能会发生改变，还应警惕其出现与亲本毒株不同的安全性风险。在出现非预期目标病毒复制的情况下，应考虑针对出现不期望的溶瘤病毒复制或病毒变异提前准备控制措施和药物。临床试验中关注病毒对易感人群的传染力及播散的信号，针对受试者亲属、研究人员、孕妇、儿童、免疫缺陷人群等特定群体制定风险控制措施。有整合风险的病毒应对特定的人群，如孕妇或儿童等禁用。临床试验实施过程中应对溶瘤病毒药物、毒种和生物排出样本的采集、保藏、携带、运输和使用实行分类管理，对受试者接触的环境设施进行无害化处置，包括安全防护、消毒、隔离和医疗废弃物处置等，对相关人员包括研究者、受试者、密切接触者进行传染病防治知识、技能的培训，必要时进行医学观察和隔离。参考文献[1]Hamid O,Hoffner B,Gasal E,et al.Oncolytic immunotherapy: unlockingthe potential of viruses tohelp target cancer. Cancer Immuno l Immunother.2017, 66(10):1249.[2]https://www.fda.gov/media/94129/download[3]IbrahimRE,ItzelB-V,ToruI,etal. TheCurrentStatus andFuture Prospectsof Oncolytic Viruses in Clinical Trials against Melanoma,Glioma,Pancreatic,andBreastCancers.Cancers2018,10(10):356.[4]FDA.GuidanceforIndustry:Designandanalysisofsheddingstudies forvirusor bacteria-based gene therapyandoncolytic products.2015.[5]ICH.Considerations:OncolyticViruses.2009.[6]药审中心.抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则.2012年.

　根据《药品进口管理办法》和《食品药品监管总局 海关总署关于印发增设允许药品进口口岸的原则和标准的通知》（食药监药化管〔2015〕6号）、《食品药品监管总局办公厅 海关总署办公厅关于发布增设允许药品进口口岸工作评估考核方案的通知》（食药监办药化管〔2015〕134号）、《国家药监局综合司关于印发首次药品进口口岸评估标准的通知》（药监综药注〔2019〕112号）等有关规定，经现场评估和考核，国家药品监督管理局批准重庆市药品监督管理局关于增加化学药品首次药品进口备案职能的申请，现公告如下：　　一、同意重庆市药品监督管理局增加化学药品首次药品进口备案职能。自本公告印发之日起，重庆市药品监督管理局可办理化学药品首次药品进口备案手续。　　二、重庆市食品药品检验检测研究院负责化学药品首次药品进口备案的口岸检验工作。　　三、重庆市药品监督管理局和重庆市食品药品检验检测研究院应持续加强自身建设，不断提高管理能力和技术水平，保障药品进口管理工作的顺利开展。中国食品药品检定研究院加强对相关工作的技术指导。　　特此公告。