为贯彻落实习近平总书记关于中医药守正创新发展的重要指示批示精神，贯彻落实《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》《国务院办公厅印发关于加快中医药特色发展若干政策措施的通知》等要求，根据《国家药品监督管理局综合司关于中药饮片生产企业采购产地加工（趁鲜切制）中药材有关问题的复函》（药监综药管函〔2021〕367号）要求，我局组织专家研究拟定26个品种的《陕西省趁鲜切制药材品种目录》（第一批），并制定《陕西省趁鲜切制药材质量标准编制要求》。现按照工作程序公开征求两个文件意见（内容详见附件），文件公示期为30天，自2022年9月8日至10月7日。若有异议，请于期限内附相关说明反馈我局，期满未回函视为无异议。联系人：毕西录 029-62288046电子邮箱：SXypbz@126.com附件：1.陕西省趁鲜切制药材品种目录（第一批） 2.陕西省趁鲜切制药材质量标准编制要求陕西省药品监督管理局2022年9月14日（公开属性：主动公开）附件1陕西省趁鲜切制药材品种目录（第一批）大黄、天麻、白及、丹参、西洋参、玄参、甘草、远志、茜草、苦参、苍术、延胡索、秦皮、秦艽、葛根、柴胡、黄连、黄柏、黄芩、黄芪、黄精、猪苓、淫羊藿、杜仲、厚朴、牡丹皮（共计26个品种）附件2陕西省趁鲜切制药材质量标准编制要求一、编制原则陕西省中药材产地趁鲜切制品质量标准，应遵循品质提升、数据支持、指标不低于《中国药典》（2020年版）的原则，根据中药材自身的生物学与理化特性，在总结传统经验的基础上，通过科学的研究评价，制定能够确保最终产品质量，并在实践应用中证实其切实可行的质量标准。二、标准编制（一）标准所用术语、符号、计量单位、检验方法及相关要求等，均执行《中国药典》（2020年版）等法定标准的有关规定。（二）为体现产地趁鲜切制的产品特点，标准编制过程中应注意下述要求，其品种正文内容包括但不限于以下项目：【名称】同现行版《中国药典》的中药材及饮片，含中文名称、汉语拼音、药材及饮片拉丁名。【来源】同现行版《中国药典》的中药材及饮片，包括基原（单基原或多基原）即原植（动）物的中文名、拉丁学名、药用部位等。【采收加工】趁鲜加工应遵循传统加工习惯，按照保证质量、利于储存、便于运输的总体要求，重点强化规范化种植、采收、加工、干燥、包装、仓储等环节的管理。（1）主要描述产地加工工艺流程与技术要求，包括生长年限、采收季节、鲜制品的加工方法及干燥方法等。（2）趁鲜切制，应选择适宜的加工时机。不能及时完成加工的药材，应有适宜的暂存方法和保护措施。（3）在加工方法中，应根据鲜药材具体情况，分别选用清洗、挑选、风选、水选、筛选、剪、切、刮削、剔除、刷、擦、碾串、火燎及泡洗等方法，制定适宜的净制技术，鼓励运用科学、现代、稳定的净制设备代替人工进行。（4）应根据鲜药材切制并干燥后的片型、长度、厚度等变化，通过试验研究，制定趁鲜切制的片、段、节、块、丝鲜品规格参数，选择适宜的切制工具。切制一般选择不锈钢机械，辅以手工切制。（5）应注意不同炮制（加工）规格的加工方法及工艺参数间的差异。（6）应根据鲜药材特点，以不影响饮片质量为原则，研究确定适宜的干燥设备，并制定干燥温度、干燥时间等工艺参数。（7）应关注并评估加工过程中可能污染微生物的情况。【性状】按实际形态描述主要特征，尤其注意鲜制品因趁鲜加工所引起的部分性状改变：包括形状、大小（长度/厚度、直径）、颜色、表面特征、质地、断面、气、味等。性状的描述应包含所有规格。【鉴别】（1）应满足《中国药典》（2020年版）的检验要求，适当提高。（2）应研究趁鲜切制过程引起理化鉴别特征的变化。例如：1.显微鉴别，因鲜制引起的显微特征改变。2.薄层色谱鉴别，因鲜制引起的样品前处理和色谱条件的改变等。【检查】一般包括杂质、水分、灰分、酸不溶性灰分、内源性有毒有害物质、外源性有毒有害物质等的检查。应注重中药安全性检测方法和指标的建立和完善，加强对重金属及有害元素、残留农药、二氧化硫、真菌毒素、生长调节剂等外源性有害物质的检查，监测和评估有毒有害物质对药材质量的影响。【浸出物】应按照《中国药典》（2020年版）相关要求建立浸出物的检测项，并对溶剂、浸出方法等作必要的考察，根据品种具体研究数据拟定限度，限度应不低于原标准该品种项下的规定。【含量测定】（1）在满足《中国药典》（2020年版）要求的基础上，建立具有代表性的、与活性相关联的多成分含量测定，含量限度的制定应有充分的依据和监测数据积累。（2）应加强对毒性药材相关成分的限量研究，保证安全用药。【炮制】（1）应描述饮片的净选加工方法或炮制方法。（2）其格式参照现行版《中国药典》，包括原料来源、净选\炮制加工方法、鉴别\检查\含量测定等项目。【性味与归经】【功能与主治】【用法与用量】同现行版《中国药典》（2020年版）或《陕西省药材标准》《陕西省中药饮片标准》。【处方应付】根据不同的炮制规格或品种，明确临床方用要求。【包装】应明确选用的包装材料的安全卫生等级，最小包装规格（如小包装、大包装），包装方式（如手工包装、半自动包装和全自动包装）。同时明确外包装箱标识内容、包件重量等。【注意】使用或贮藏等的注意事项。【贮藏】确定鲜制品的贮藏条件。三、编制说明（1）应充分反映研究的全过程，应突出趁鲜切制的技术特点。主要内容包括：标准编制概况、标准编制过程（样品收集、研究方法、研究结果以及必要的数据、彩色图片、参考文献）、对比鲜制品与一般品质量指标提升情况、三批次生产工艺验证与试验数据、鲜制品企业检验报告、其他相关资料等信息。（2）起草说明的内容，应当对质量标准所列项目及参数逐项、逐条说明，并列出研究试验的数据、图表、图谱、图片等。图谱、图片应注意清晰可辨。【来源】、【采收加工】、【性状】、【炮制】、【包装】等项目是起草说明的重点关注项目。（3）【来源】项中除标准内容规定的生长年限、采收季节、鲜制品的加工方法及干燥方法等外，应说明具体产地及生产情况（种苗来源、种植面积或鲜药材来源渠道、产量）、鲜药材的采收和运输方法。应简要说明质量管理体系情况。（4）应列出标准中引用文件的清单，其排列顺序为：国家标准、行业标准、国际标准或文件、其他国际标准或文件。（5）列出标准的主要编制单位和编制人及联系方式等信息。（6）提交文件的格式：纸质文件，A4规格，字号小四，宋体；电子文件，文字部分WORD（.doc）或WPS（.docx）格式，可采用图文混排方式。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据国务院办公厅《关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》（国办发〔2021〕16号）精神和省委办公厅、省人民政府办公厅《关于深化职称制度改革的实施意见》（川委办〔2018〕13号）、《四川省卫生专业技术人员职称制度改革实施方案（征求意见稿）》等相关规定，结合我省实际，我局组织起草了《四川省非临床药学专业技术职称申报评审基本条件（试行）（征求意见稿）》，现面向社会公开征求意见。请于10月16日前将意见建议、修改理由及联系方式反馈我局。联系人：余莉罗娟，联系电话：028-86785762、86788233电子邮箱：scfda86785769@163.com联系地址：成都市青羊区玉沙路98号附件：四川省非临床药学专业技术职称申报评审基本条件（试行）（征求意见稿）四川省药品监督管理局2022年9月16日附件 四川省非临床药学专业技术职称申报评审基本条件（试行）（征求意见稿）第一章 总则第一条为进一步深化我省职称制度改革，加快推进非临床药学专业技术人才队伍建设，根据中共四川省委办公厅、四川省人民政府办公厅《关于深化职称制度改革的实施意见》（川委办〔2018〕13号）、四川省人力资源和社会保障厅《四川省职称评审管理暂行办法》（川人社发〔2020〕31号）等文件精神，结合我省实际，制定本条件。第二条本条件适用于我省卫生系列药学类（非临床药学）从事药品、医疗器械、化妆品等检验检测、检查核查、技术审评、监测评价、质量管理、抽样等工作的在职在岗专业技术人员。本条件不适用于离退休人员、公务员及参照公务员法管理的事业单位人员。以上适用范围可根据经济社会发展和行业需要，经人力资源和社会保障厅同意后，予以动态调整。第三条非临床药学专业技术人员设初级、中级和高级职称。初级分设员级和助理级、高级分设副高级和正高级，名称依次为药士、药师、主管药师、副主任药师、主任药师。第四条 非临床药学专业技术人员，除已取得执业药师资格人员外，均通过卫生专业技术资格考试取得初、中级职称；副高级职称采取考试与评审相结合的评价方式；正高级职称采取答辩与评审相结合的评价方式，实行以同行专家评议为基础的业内评价机制。第二章 基本申报条件第五条思想政治和职业道德要求（一）拥护中国共产党领导，遵守《中华人民共和国宪法》和法律法规，执行党的路线方针政策。（二）坚持德才兼备、以德为先。坚持把品德放在专业技术人员评价的首位，重点考察专业技术人员的职业道德。用人单位通过个人述职、考核测评、民意调查等方式全面考察专业技术人员的职业操守和从业行为，倡导科学精神，强化社会责任，坚守道德底线。（三）任现职以来，申报前规定任职年限的年度考核结果均为合格以上。（四）有下列情形之一的，不得申请参加卫生专业技术资格考试：1.受到行政处分者在处分时期内。2.有关行政机构规定的其它情形。（五）有下列情形之一的，由相关行政管理部门吊销其相应专业技术资格，由发证机关收回其专业技术资格证书，2年内不得参加卫生专业技术资格考试：1.伪造学历和专业技术工作资历证明。2.考试期间有违纪行为。3.有关行政机构规定的其它情形。（六）任现职以来，有下列情况之一的，延期申报高级职称评审。1.受到党纪处分、政务处分、刑事处罚的，在受处分、处罚期间不得申报，受到党纪处分的，影响期内不得申报，从影响期结束之日起，3年内不得申报；受到政务处分的，从解除处分之日起，3年内不得申报。2.年度考核结果为“基本合格”的，次年不得申报；年度考核结果为“不合格”的，从考核不合格的次年起，3年内不得申报。3.收受“红包”、索取“回扣”的，从认定之日起，3年内不得申报。4.提交虚假申报材料的，从认定之日起，3年内不得申报。5.有违反评审规定的行为，在申报材料中瞒报的，并且从认定之日起，3年内不得申报。第六条首次报名参加卫生专业技术资格考试，须具备与报考专业相一致的全日制专业学历（有特殊规定的情况除外）。第七条非临床药学专业技术人员应在本人人事（劳动）关系所在单位报考。事业单位工作人员须在本人人事关系所在单位报考。第八条学历、资历条件（一）药士具备药学相关专业大专、中专学历，可参加药士资格考试。（二）药师符合下列条件之一，可参加药师资格考试：1.具备药学相关专业硕士学位；2.具备药学相关专业大学本科学历或学士学位，从事本专业工作满1年；3.具备药学相关专业大专学历，从事本专业工作满3年；4.具备药学相关专业中专学历，取得药士职称后，并从事本专业工作满5年。（三）主管药师1.符合下列条件之一，可参加主管药师资格考试：（1）具备药学相关专业博士学位；（2）具备药学相关专业硕士学位，取得药师职称后，并从事本专业工作满2年；（3）具备药学相关专业大学本科学历或学士学位，取得药师职称后，并从事本专业工作满4年；（4）具备药学相关专业大专学历，取得药师职称后，并从事本专业工作满6年；（5）具备药学相关专业中专学历，取得药师职称后，并从事本专业工作满7年；2.取得执业药师资格后，符合下列条件之一，可认定为主管药师：（1）具备药学相关专业博士学位；（2）具备药学相关专业硕士学位，取得执业药师资格后并从事本专业工作满1年；（3）具备药学相关专业大学本科学历或学士学位，取得执业药师资格后，并从事本专业工作满2年；（4）具备药学相关专业大专学历，取得执业药师资格后，并从事本专业工作满2年。（四）副主任药师1.申报副主任药师职称评审前，须参加卫生副高级技术资格理论考试且成绩合格。申报专业须与卫生副高级技术资格理论考试专业、从事专业一致。符合下列条件之一，可参加副主任药师资格理论考试：（1）具备药学相关专业博士学位，取得主管药师资格后，从事本专业工作1年以上；（2）具备药学相关专业研究生学历或硕士学位，取得主管药师资格后，从事本专业工作3年以上；（3）具备药学相关专业大学本科学历或学士学位，取得主管药师资格后，从事本专业工作4年以上；（4）具备药学相关专业大学专科学历，取得主管药师资格后，从事本专业工作6年以上。2.符合下列条件之一，可参加副主任药师资格评审：（1）具备药学相关专业大学本科以上学历或学士以上学位，受聘担任主管药师职务满5年；（2）具备药学相关专业大专学历，受聘担任主管药师职务满7年。（五）主任药师具备药学相关专业大学本科以上学历或学士以上学位，受聘担任副主任药师职务满5年。第九条能力、业绩条件（一）副主任药师1.熟练掌握本专业领域基础理论和专业知识，并对某一领域有较深入的研究。2.熟悉国家有关本专业领域相关的法律、法规、政策，掌握本专业领域的技术标准、规范、规程和规章。3.具有本专业领域较强的研究能力和较丰富的工作积累，熟练运用国内外先进的方法和技术，解决本专业领域较复杂的技术问题，是本专业领域的学术或技术骨干。4.熟悉本专业领域国内外现状及发展趋势，不断吸取新理论、新知识、新技术、新方法并推广应用。能熟练将新技术、新方法等成果运用于工作实践。5.具有指导、培养中、初级专业技术人员或研究生工作和学习能力并取得较好的业绩。6.取得主管药师职称后，业绩、成果须具备下列条件之一：（1）承担过国家、行业或地方药品质量标准、补充检验方法、快检方法等的制修订、国家药品质量标准复核1项以上并颁布，或作为标准化工作组主要成员完成制（修）订的国际标准1项以上并颁布；或作为主要起草人完成制（修）订国家标准或行业标准（技术规范）1项以上；或省级标准2项以上（技术规范）（排名前5）；或其它地方标准及团体标准3项以上（排名前5）经批准发布，在相应范围内得到实施应用。（2）作为主要完成人获得省部级以上政府机构颁发的三等奖以上科技成果奖励。（3）主持或作为主要成员参与国家科研项目的研究1项以上，或主持或作为主要成员（排名前5）参与省部级科研项目的研究1项以上；或主持其他类型的科研项目1项以上并经过结题验收；主持或组织完成的科研项目（横向或单位自立）经费累计达50万元（实际到账经费为准）。（4）作为主要编写者参加过厅局级以上药品技术规范、标准、操作规程、指导原则、监测或检查相关质量管理规范、工作程序或工作指南等的编制工作4项以上，经主管部门批准发布。（5）作为负责人主持并完成国家级药品评价性抽验、风险监测、质量评价等项目不少于1项；或主持编写厅局级以上相关领域质量体系文件、监督抽查实施细则、监督抽查分析报告、风险评估报告、司法鉴定评估报告、行业调研或情况分析报告等10份以上；或每年参加国家局组织的药品现场检查2次以上，或担任检查组长每年参加省级现场检查5次以上，或每年参加省级现场检查10次以上。且工作业绩突出，受到省级主管部门的表扬或奖励。（6）主持或作为技术专家、统计专家参加过省级以上能力验证计划工作1次以上。（7）具备省级以上认证认可资质中2个以上分领域检验检测报告的授权签字人资格，且年均签发报告不少于100批。（8）作为主要发明人获得与本专业相关的国家发明专利1项（排名前3位）或实用新型专利3项以上（排名第1位）。（9）因专业水平和能力突出，受邀在省级以上学（协）会或继续教育项目做专题讲座2次。7.任主管药师以来，撰写论文、论著应具备下列条件之一：（1）作为第一作者或第一通讯作者在国内核心专业刊物或SCI、SSCI收录的期刊上公开发表本专业学术论文1篇以上；或作为第二作者在国内核心专业刊物或SCI、SSCI收录的期刊上公开发表本专业学术论文2篇以上；或作为第三作者在国内核心专业刊物或SCI、SSCI收录的期刊上公开发表本专业学术论文3篇以上。（2）独著或作为编委出版本专业著作1部，本人撰写2万字以上，且著作已正式出版。（二）主任药师1.具有全面系统的专业理论和实践功底，科研水平、学术造诣高，科学实践能力强，全面掌握本专业国内外前沿发展动态，具有引领本专业科技发展前沿水平的能力，取得重大理论研究成果或关键技术突破，或在相关领域取得创新性研究成果，推动了本专业发展。2.精通本专业领域技术研究方法并开展工作，实验工作能力强，实验方法和实验技术研究工作积累深厚，有丰富的专业技术工作经验，本专业领域活跃度和影响力强，是专业领域的学术和技术带头人。3.在本专业领域具有较高的知名度和影响力，在突破关键核心技术和自主创新方面作出突出贡献，发挥了较强的引领和示范作用，推动了本行业的发展。4.重大和关键技术问题进行分析、研究和总结提高，能结合本单位实际情况，提出技术发展规划。5.具有指导本专业副主任药师的能力或培养、指导研究生的能力，以及组建和指挥跨单位团队的能力。6.取得副主任药师职称后，业绩、成果须具备下列条件之一：（1）主持国家级药品质量标准、补充检验方法、快检方法等的制修订2项以上并颁布。（2）获得部、省级以上政府机构颁发的奖项（排名前3）或省级专业学会的奖项（排名前3）1项；或获得市厅级以上政府机构颁发的奖励2项（排名第1）。（3）作为负责人或单项技术第一负责人参加过省（部）级以上科研项目并结题；主持或组织完成的科研项目（横向或单位自立）经费累计达100万元（实际到账经费为准）。（4）作为主要编写者参加过国家级药品技术规范、操作规程、指导原则、监测或检查相关质量管理规范、技术指南等的编制工作2项以上并发布。（5）担任检查组长每年参加国家局组织的药品现场检查2次以上，或每年参加国家局组织的检查4次以上，或担任检查组长每年参加省级现场检查10次以上；且工作业绩突出，受到省（部）级表扬或奖励。（6）作为项目负责人主持过全国性能力验证计划，或作为技术专家（排名第1）或统计专家（排名第1）承担过全国性能力验证工作。（7）作为主要发明人获得与本专业相关的国家发明专利2项（排名前3）或实用新型专利4项（排名第1）。（8）因专业水平和能力突出，受邀在省级以上学（协）会或继续教育项目做专题讲座4次。7．任副主任药师以来，论文、论著应具备下列条件之一：（1）作为第一作者或第一通讯作者在国内核心专业刊物或SCI、SSCI收录的期刊上公开发表本专业学术论文3篇以上，作为第二作者在国内核心专业刊物或SCI、SSCI收录的期刊上公开发表本专业学术论文6篇以上。（2）作为副主编以上出版本专业著作1部。第十条任现职期间，符合下列条件之一，且年度考核均为合格以上的专业技术人员，可提前申报高一级职称：（一）参加援彝援藏服务期满1年以上的，可提前一年申报。（二）“四大片区”外的专业技术人才，任现职务期间到“四大片区”服务满1年或与“四大片区”企事业单位建立3年以上支援服务关系，取得显著成效的，可提前一年申报。（三）基层工作的普通高校毕业生，首次申报评审职称，可提前一年申报。（四）任现职以来在艰苦边远地区连续工作4年以上且考核合格的，可提前一年申报。（五）任现职以来，参加各级党委、政府指派的对口帮扶工作，按照相关规定可提前申报。同时符合两项条件的，提前申报年限不能累计计算。第十一条继续教育要求任现职期间，按照《专业技术人员继续教育规定》（人社部第25号令）和《关于〈专业技术人员继续教育规定〉的贯彻实施意见》（川人社发〔2016〕20号）等要求，结合专业技术工作实际需要，参加继续教育。第十二条对职称外语、计算机应用能力考试不作统一要求，由用人单位自主确定。第三章 破格申报条件第十三条非临床药学专业技术人员不能同时申请既破资历，又破学历。（一）受聘主管药师职务满3年，具备其他基本申报条件，在任现职期内，具备下列条件之一的，可破格申报非临床药学副高级职称：1.获得省（部）级以上表彰。2.获得省级以上“五一”劳动奖章。3.获得省级以上劳动模范或先进工作者称号。4.省（部）级以上高层次人才计划入选者。5.省（部）级以上科研课题的课题负责人或第一主研人，并在《中文核心期刊要目总览》收录期刊发表本专业论文3篇。6.从事非临床药学专业研究或技术工作，取得重要成果，获得省（部）级科学技术奖二等奖以上奖项。7.负责起草国家级标准并发布2项以上。（二）不具备规定学历，但具备其他基本申报条件，受聘主管药师职务满7年，在任现职期内，具备下列条件之一的，可破格申报非临床药学副高级职称：1.获得市（厅）级以上表彰。2.获得市级以上“五一”劳动奖章。3.获得市级以上劳动模范或先进工作者称号。4.确有真才实学、成绩显著、贡献突出，得到省内同行和社会的广泛认可，经3名本专业同行专家（院士、享受国务院政府特殊津贴专家、长江学者、国家有突出贡献中青年专家、省学术技术带头人或由省部级国家机关批准的同等级称号专家）推荐，可破格申报非临床药学副高级职称。（三）受聘副主任药师职务满3年，具备其他基本申报条件，在任现职期内，具备下列条件之一的可破格申报非临床药学正高级职称：1.获得全国“五一”劳动奖章。2.获得全国劳动模范或先进工作者称号。3.国家级高层次人才计划入选者。4.国家级科研课题负责人或第一主研人，并在《中文核心期刊要目总览》收录期刊发表本专业论文5篇。5.在非临床药学专业研究或技术工作中取得重要成果，获得省（部）级科学技术奖一等奖以上奖项。6.负责起草国际标准并发布1项以上。（四）不具备规定学历，但具备其他基本申报条件，受聘副主任药师职务满5年，在任现职期内，具备下列条件之一的，可破格申报非临床药学正高级职称：1.获得省（部）级以上表彰。2.获得省级以上“五一”劳动奖章。3.获得省级以上劳动模范或先进工作者称号。4.确有真才实学、成绩显著、贡献突出，得到省内同行和社会的广泛认可，经3名本专业同行专家（院士、享受国务院政府特殊津贴专家、长江学者、国家有突出贡献中青年专家、省学术技术带头人或由省部级国家机关批准的同等级称号专家）推荐，可破格申报非临床药学正高级职称。第十四条国家和我省有其他相关职称申报评审破格规定的，从其规定。第四章 答辩第十五条主任药师评审须参加由评审机构组织的同行专家面试答辩。此外，有下列情况之一的副主任药师申报人员，须参加由评审机构组织的同行专家面试答辩：（一）达到规定学历但非本专业或非相近相关专业的。（二）破格申报人员。（三）享受基层、援藏援彝、“四大片区”、乡村振兴政策的职称申报者。（四）职称评审委员会及其学科专业组认为应当进行答辩的。第五章 附则第十六条本条件中词（语）的特定解释：（一）本条件中规定的学历、年限、数量、等级，凡冠有“以上”者，均包含本级。（二）本条件中的“主持”是指项目负责人；“参与”是指在项目中承担次要工作或一般性工作，或配合开展工作；“标准”是指已经发布的标准；“主研人员”、“主要成员”及“主要完成人”是指项目中承担主要工作或关键性工作，或解决关键问题的人员。（三）省级科学技术奖，是指四川省人民政府设立的省级科学技术奖励（包括四川省科技杰出贡献奖、杰出青年科学技术创新奖、自然科学奖、技术发明奖、科学技术进步奖、国际科学技术合作奖等）；部级科学技术奖是指国务院有关部门根据国防、国家安全的特殊情况设立的部级科学技术奖项；市（厅）级科学技术奖是指我省相关厅（局）及市州人民政府设立的科学技术奖项。（四）重大损失，是指经济损失在10及以上万元。（五）专业刊物是指公开发行具有国际国内刊号的专业学术技术刊物。国家级刊物是指由国家部委，全国性团体组织机关、学术机构等主办的刊物，省级刊物是指由各省、自治区、直辖市及其所属部、委办、厅、局等主办的期刊。核心期刊指北京大学图书馆《中文核心期刊要目总览》、中国科学技术信息研究所《中国科技期刊引证报告（核心板）》收录期刊。（六）“四大片区”是指高原藏区、大小凉山彝区、秦巴山区、乌蒙山区。第十七条科技奖励以获奖证书为依据，科技奖励的获奖者是指等级额定获奖人员。同一项目多次获奖，取最高奖项计。以单位名义获得的科技奖励不得作为个人业绩材料上报。各类表彰、采纳、采用、认可、推广等，应有正式的依据。表彰应提供表彰文件和证书；采纳、采用须提交采纳、采用的文件原件及发文单位或部门出具的证明、上级部门下达的项目批复文件；认可、推广须提交业务主管部门提供的文件原件或评审条件中规定的相关单位或部门所出具的相关证明。科技成果转化工作，须提供该项目验收（鉴定）、产生利润的账务账目、纳税证明等佐证材料。第十八条本条件为申报四川省非临床药学专业技术申报评审职称的基本条件，各地、各单位可根据工作需要，制定不低于本条件的申报评审条件。第十九条本条件自年月日起施行，试行2年。本条件中未尽事宜，按国家和我省现行有关规定执行。第二十条本条件由省药品监督管理局、人力资源社会保障厅按职责分工解释。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为深入贯彻落实习近平总书记在中央人才工作会议上的重要讲话精神和党的十九届历次全会精神，充分发挥职业技能比赛促进人才培养、激发人才创新的重要作用，进一步提升全区药品检验能力，保障全区药品质量安全，根据《自治区总工会　人力资源和社会保障厅关于举办“建功‘十四五’奋进新征程”2022年自治区职工职业技能比赛的通知》（内工发〔2022〕21号）要求，自治区职工职业技能比赛组委会决定举办全区药品检验员职业技能大赛（以下简称大赛），现将《“建功‘十四五’奋进新征程”2022年全区药品检验员职业技能大赛实施方案》印发给你们，请按照《实施方案》组织好各项准备工作和参赛报名工作。附件：“建功‘十四五’奋进新征程” 2022年全区药品检验员职业技能大赛 实施方案.doc附件：“建功‘十四五’ 奋进新征程”2022年全区药品检验员职业技能大赛实施方案一、参赛对象全区各级药品检验机构（含第三方）、药品生产企业、医疗机构、高校及科研院所中符合下列条件的工作人员：1.具有良好的思想政治素质和优良的道德品质；2.爱岗敬业，勇于奉献，廉洁自律，责任心强，既往无违纪违法行为；3.从事药品检验工作，且具有扎实的药品检验专业知识和良好的实践技能。二、组织机构主办单位：内蒙古自治区总工会、人力资源和社会保障厅承办单位: 内蒙古自治区药品监督管理局、教科文卫体工会药品监督管理局直属机关工会委员会协办单位：内蒙古自治区药品检验研究院、药品医疗器械企业协会成立2022年全区药品检验员职业技能大赛组委会（以下简称组委会），组委会下设办公室、专家组、裁判组、监督组。主要负责大赛的总体设计、组织协调、标准制定、执裁以及监督等工作。三、大赛事宜大赛分为初赛和决赛。初赛为药品检验理论测试，成绩合格者进入决赛；决赛为现场实验操作，由裁判组进行打分。大赛最终名次按照总成绩（理论测试成绩×30%+实验操作成绩×70%）排名确定。（一）时间：初步定于11月上旬，具体时间及相关事宜另行通知。（二）地点：呼和浩特市。（三）大赛内容1.理论测试时间90分钟，满分100分。（1）考试题型：单项选择题、多项选择题、判断题及案例分析题。（2）考试内容：药品相关法律法规、国家药品标准、药品检验操作规范等知识，重点考察参赛选手运用专业知识分析解决问题的能力。（3）考试形式：闭卷考试。参考材料：《药品管理法》、《疫苗管理法》、《药品管理法实施条例》、《药品注册管理办法》、国家药品标准及药品补充检验方法、《中国药品检验标准操作规范》、《药品检验仪器操作规程及使用指南》、《生物制品检验技术操作规范》、分析化学相关专业知识、实验室安全知识、《检验检测机构资质认定能力评价 检验检测机构通用要求》（RB/T214-2017）和CNAS-CL01:2018《检测和校准实验室能力认可准则》。2.实验操作 时间为120分钟，满分100分。（1）操作形式参赛人员根据现场提供的作业指导书进行药品理化检验，采用仪器分析来测定药品含量。（2）测试内容实验操作包括天平称量、前处理、仪器测定、实验报告四个步骤。其中，天平称量包括供试品的取样、研细、称量、转移以及对照品的称量等具体操作；前处理包括配制试剂、溶解、滤过、稀释、定容等具体操作；仪器测定主要考核操作人员对仪器性能状态、使用要求的熟悉程度，以及设备操作的规范性等；实验报告包括数据统计分析、结果计算、报告书写等环节。每个步骤应在规定时限内完成，到时即停。四、成绩评定1.理论测试　　按照从高至低顺序，理论测试成绩前36名进入决赛。2.实验操作实验操作成绩由裁判组打分，每个步骤中设置若干个采分点，设3名裁判，3人分别独立打分，主要根据实验操作的规范性与熟练程度、操作时间的把控性、数据结果的准确性、实验报告的完整性等指标进行现场评价。最后汇总各裁判打分，以平均值作为参赛人员实际得分。具体评分细则另行制定。五、大赛裁判本次裁判择优聘请具有资质的专业人员，裁判长优先考虑具有自治区级执裁经历和具备高级考评员资格条件的人员。六、奖励措施1.内蒙古自治区职工职业技能比赛组委会办公室奖励参赛选手名次依据总成绩确定，按照《内蒙古自治区总工会 人力资源和社会保障厅关于举办“建功‘十四五’奋进新征程”2022年自治区职工职业技能比赛的通知》（内工发〔2022〕21号）有关B类赛的规定予以奖励。2.内蒙古自治区药品检验员职业技能大赛组委会奖励优秀选手奖：对于综合成绩在第7名至参赛人数前1/2的选手，颁发优秀选手奖证书。优秀组织团体奖：由组委会根据各单位的组织工作进行综合考核后评定。七、注意事项1.本次大赛组委会设立监督组，对比赛过程公平性、公正性和比赛结果真实性、有效性进行监督。实验操作过程全程录像。对违反比赛规定作弊人员，将取消比赛资格并通报其所在单位，严重者将追究其相关责任。2.因设备故障原因导致选手中断或终止比赛，由裁判长视具体情况做出处理决定。3.本次大赛不设并列名次，如总成绩结果并列，实验操作得分高者列前；如实验操作成绩得分相同，以实验操作用时短者列前。4.比赛过程中，因选手违规操作对设备造成损坏，经裁判判定，视情节轻重，作扣分直至终止比赛的处理，并由选手承担相应的赔偿责任。5.选手提前结束比赛应向裁判举手报告。比赛终止时间由裁判记录在案，此后选手不得再进行操作。八、大赛报名各单位组织参赛选手于9月30日前填写《2022年全区药品检验员职业技能比赛参赛选手登记表》（附件1）和《2022年全区药品检验员职业技能比赛报名汇总表》（附件2），将电子版与扫描版（加盖公章）报送至大赛组委会办公室邮箱，邮箱地址：nmgyjjrsc@163.com。每家单位报名人数原则上不超过5人。联系人及联系方式：1.全区药品检验员职业技能大赛组委会办公室联 系 人：崔锦华 联系电话：0471-49322152.内蒙古自治区教科文卫体工会联 系 人：邢亦凡 联系电话：138471162883.内蒙古自治区职工职业技能比赛组委会联 系 人：徐腾飞 联系电话：0471-5109220 附件：1.2022年全区药品检验员职业技能大赛参赛选手登记表 2.2022年全区药品检验员职业技能大赛报名汇总表附件12022年全区药品检验员职业技能大赛参赛选手登记表参赛盟市：姓名性别民族近期免冠照片（2寸）出生年月文化程度所学专业参加工作时间专业技术职务身份证号码工作单位联系电话手机工作简历(大学起填)单位审查情况 （单位盖章） 年 月 日比赛组委会资格审查意见 年 月 日附件2：2022年全区药品检验员职业技能大赛报名汇总表参赛单位（公章）：参赛人员姓名工作单位职务/职称年龄政治面貌联系电话领队队员1队员2队员3队员4队员5联络人： 联系电话：相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照自治区优化营商环境有关要求，贯彻落实“放管服”工作部署，为指导全区医疗器械经营企业开办，我局起草了《内蒙古自治区医疗器械经营许可（备案）工作指南（试行）（公开征求意见稿）》，现公开征求意见。请将意见反馈至nmgylqxjgc@163.com，邮件主题注明“经营许可备案工作指南”。反馈意见截止时间为2022年10月8日。附件：1.内蒙古自治区医疗器械经营许可（备案）工作指南（试行） (公开征求意见稿).docx附件：2.起草说明.docx附件1：内蒙古自治区医疗器械经营许可（备案）工作指南（试行）（公开征求意见稿）第一章 总则第一条 为规范统一全区医疗器械经营企业开办标准，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》《医疗器械经营质量管理规范》等法规和规章制度，结合我区实际，制定本指南。第二条 内蒙古自治区行政区域内的医疗器械经营许可证核发、延续、变更、补发与第二类医疗器械经营备案适用本指南。第三条 各盟市药品监督管理部门负责本盟市医疗器械经营许可和备案管理工作，组织实施医疗器械经营企业的现场核查。第二章　人员与机构第四条 企业法定代表人、企业负责人、质量负责人（质量管理人员）应当熟悉医疗器械监督管理的法律法规、规章规范和所经营医疗器械的相关知识，并符合有关法律法规及本规范规定的资格要求，不得有相关法律法规禁止从业的情形。第五条 从事第二类、第三类医疗器械批发的，应具有质量管理机构；从事第二类、第三类医疗器械零售的，应具有质量管理机构或者质量管理人员。质量管理机构应与企业经营规模相适应，至少配备2名质量管理人员。质量管理人员必须在职在岗，不得兼职。第三类医疗器械经营企业质量负责人应当具备医疗器械相关专业大专以上学历或者中级以上专业技术职称，同时应当具有3年以上医疗器械经营质量管理工作经历。第二类医疗器械经营企业质量管理人员，应具有相关专业中专以上学历或初级以上专业技术职称。第六条 企业应当设置或者配备与经营范围和经营规模相适应的，并符合相关资格要求的质量管理、经营、售后等关键岗位人员。（一）从事体外诊断试剂的质量管理人员中，应当有1人为主管检验师，或具有检验学相关专业大学以上学历并从事检验相关工作3年以上工作经历。从事体外诊断试剂验收和售后服务工作的人员，应当具有检验学相关专业中专以上学历或者具有检验师初级以上专业技术职称。（二）从事植入和介入类医疗器械经营人员中，应当配备医学相关专业大专以上学历，并经过生产企业或者供应商培训的人员。（三）从事角膜接触镜和体验式销售视觉治疗设备经营的，的，应至少配备一名眼科医师（医士）或视光师，或经过专业培训，取得劳动部门颁发的中级以上验光员资格人员。（四）从事助听器经营的，应至少配备一名四级助听器验配师以上资格人员。第七条 企业应当配备与经营范围和经营规模相适应的专业指导、技术培训等售后服务人员和售后服务条件，对客户投诉的质量问题查明原因，采取有效措施及时处理和反馈，并做好记录。必要时及时通知医疗器械注册人、备案人、生产经营企业。（一）从事专业指导、技术培训的售后服务的人员应具有国家认可的相关专业中专以上学历或相关专业技师、助理工程师以上技术职称，并经过生产企业或者其他第三方的技术培训，取得企业售后服务上岗证方可上岗。（二）从事医疗设备类、植入、介入器械经营的，可以约定由生产企业或者第三方提供售后服务支持。约定由相关机构提供技术支持的，提供技术服务的机构的相关人员应具备本条款规定的学历、职称、培训经历，且双方应签订相应书面协议。（三）不具备售后服务能力的，不得经营医疗器械软件或者医用磁共振、医用X射线、医用高能射线、医用核素设备等大型医用设备以及其他需提供售后服务的医用设备、植入器械等产品。第三章　职责与制度第八条 从事医疗器械经营，应当按照法律法规和医疗器械经营质量管理规范的要求，建立覆盖采购、验收、贮存、销售、运输、售后服务等全过程的质量管理制度和质量控制措施，并做好相关记录，保证经营条件和经营活动持续符合要求。第九条 企业应当对质量负责人及各岗位人员进行与其职责和工作内容相关的岗前培训和继续教育培训，建立培训记录，并经考核合格后方可上岗。培训内容应当包括相关法律法规、医疗器械专业知识及技能、质量管理制度、职责及岗位操作规程等。第十条 企业法定代表人或者负责人是医疗器械经营质量的主要责任人，全面负责企业日常管理，应当提供必要的条件，保证质量管理机构或者质量管理人员有效履行职责，确保企业按照医疗器械经营质量管理规范要求经营医疗器械。第十一条 企业质量负责人负责医疗器械质量管理工作，应当独立履行职责，在企业内部对医疗器械质量管理具有裁决权，承担相应的质量管理责任。企业质量管理机构或者质量管理人员应当履行以下职责：（一）组织制订质量管理制度，指导、监督制度的执行，并对质量管理制度的执行情况进行检查、纠正和持续改进；（二）负责收集与医疗器械经营相关的法律、法规等有关规定，实施动态管理；（三）督促相关部门和岗位人员执行医疗器械的法规规章及本规范；（四）负责对医疗器械供货者、产品、购货者资质的审核；（五）负责不合格医疗器械的确认，对不合格医疗器械的处理过程实施监督；（六）负责医疗器械质量投诉和质量事故的调查、处理及报告；（七）组织验证、校准相关设施设备；（八）组织医疗器械不良事件的收集与报告；（九）负责医疗器械召回的管理；（十）组织对受托运输的承运方运输条件和质量保障能力的审核；（十一）组织或者协助开展质量管理培训；（十二）其他应当由质量管理机构或者质量管理人员履行的职责。第十二条 企业应建立与经营范围相一致的质量管理制度、记录、档案等，至少包括：（一）质量管理的规定；（二）采购、收货、验收的规定。建立相应的进货查验记录，核对、留存归档随货同行单等；进货查验记录应当真实、准确、完整和可追溯。进货查验记录包括：　　1.医疗器械的名称、型号、规格、数量；　　2.医疗器械注册证编号或者备案编号；　　3.医疗器械注册人、备案人和受托生产企业名称、生产许可证号或者备案编号；　　4.医疗器械的生产批号或者序列号、使用期限或者失效日期、购货日期等；　　5.供货者的名称、地址以及联系方式。（三）供货者资格审核的规定、建立相应的首营企业审批表、首营品种审批表，查验供货者及产品合法性审核的相关证明文件等；（四）库房贮存、出入库管理的规定。建立相应的温湿度记录、入库记录、定期检查记录、出库记录等；（五）销售和售后服务的规定。从事第二类、第三类医疗器械批发业务以及第三类医疗器械零售业务的经营企业，应当设立销售人员授权书，建立相应的购货者档案、退换货记录等；同时，应当建立真实、准确、完整和可追溯的销售记录。销售记录包括：　　1.医疗器械的名称、型号、规格、注册证编号或者备案编号、数量、单价、金额；　　2.医疗器械的生产批号或者序列号、使用期限或者失效日期、销售日期；　　3.医疗器械注册人、备案人和受托生产企业名称、生产许可证编号或者备案编号。　　4.从事第二类、第三类医疗器械批发业务的企业，销售记录还应当包括购货者的名称、地址、联系方式、相关许可证明文件编号或者备案编号等。（六）不合格医疗器械管理的规定。建立相应的销毁记录等；（七）医疗器械退、换货的规定。建立相应的退、换货记录等；（八）医疗器械不良事件监测和报告规定。建立相应的不良事件报告表、停止经营和通知记录等；（九）医疗器械召回规定。建立相应的医疗器械召回记录等；（十）设施设备维护及验证和校准的规定。建立相应的设施设备检定等相关记录和档案等；（十一）卫生和人员健康状况的规定。企业从事质量管理、验收、库房管理等直接接触医疗器械岗位的人员，应当至少每年进行一次健康检查，并建立相应的员工健康档案。身体条件不符合相应岗位特定要求的，不得从事相关工作。（十二）质量管理培训及考核的规定。建立相应的培训记录等；（十三）医疗器械质量投诉、事故调查和处理报告的规定。建立相应的质量投诉、事故调查和处理报告相应的记录及档案等；（十四）经营验配类产品的企业还应制定：验配人员职责、验配和销售管理制度（验配须知）、售后服务制度、卫生制度等；（十五）经营体外诊断试剂类企业还应制定诊断试剂购进、验收、储存、销售、出库、运输、售后服务的管理规定，诊断试剂有效期的管理规定，不合格诊断试剂的管理规定，退货诊断试剂的管理规定，设施设备的管理规定。（十六）经营需要冷藏、冷冻的医疗器械企业，还应当对其运输方式及运输过程的温度记录、运输时间、到货温度等质量控制状况进行重点检查并记录，不符合温度要求的应当拒收；（十七）从事第二类、第三类医疗器械批发业务和第三类医疗器械零售业务的企业，还应当制定医疗器械追踪溯源、质量管理制度执行情况考核的规定。（十八）第三类医疗器械经营企业应当建立质量管理自查制度，于每年3月31日前向药品监督管理部门提交上一年度自查报告。（十九）进货查验记录和销售记录应当保存至医疗器械有效期后2年；无有效期的，不得少于5年。植入类医疗器械进货查验记录和销售记录应当永久保存。第十三条 企业应明确岗位职责，至少包括：（一）法定代表人或者企业负责人职责；（二）质量管理机构或质量负责人职责；（三）采购人员职责；（四）验收人员职责；（五）仓库管理人员职责；（六）销售人员或营业员职责；（七）售后服务人员或提供售后服务支持的第三方职责（备选项）。第十四条 除本指南第十二条规定应设立的档案外，企业应根据自身实际建立以下档案：（1）员工人事档案；（2）员工健康档案；（3）员工培训档案；（4）供货方资质档案（包括企业与供货者签订的采购合同或者签署的协议及企业和产品的资质等）；（5）医疗器械产品质量技术资料档案；（6）产品售后服务及维修档案；（7）质量信息档案。（8）用户档案；（9）制度、资料、记录的管理档案；（10）设施和设备及定期检查、维修、保养档案；（11）其他影响医疗器械产品质量需要建立的档案。第十五条 医疗器械经营企业委托其他单位运输、贮存医疗器械的，应当对受托方运输、贮存医疗器械的质量保障能力进行评估，并与其签订委托协议，明确运输、贮存过程中的质量责任，确保运输、贮存过程中的质量安全。第四章 场所与设施设备第十六条 企业应当具有与经营范围和经营规模、品种和数量相适应的经营（或办公）场所和库房，以满足经营要求。经营场所与库房之间应有效隔离。经营（或办公）场所和库房不得设在居民住宅内、军事管理区（不含可租赁区）以及其他不适合经营的场所。除药品连锁门店外，“经营场所”应当与营业执照中的“住所”一致。第十七条 从事第二类、第三类医疗器械批发或批零兼营的，应符合以下条件：（一）只从事医疗器械批发的，其办公场所使用面积应不少于60平方米；从事医疗器械批零兼营的，其经营和办公场所合计使用面积应不少于80平方米。（二）库房与经营（或办公）场所在同一个建筑体内的，库房使用面积不得低于80平方米；经营的医疗器械包含需冷链管理体外诊断试剂的，库房使用面积不得低于100平方米。不在同一个建筑体内的，库房使用面积不得低于100平方米。第十八条 经营（或办公）场所应宽敞、整洁、卫生、明亮，配备电脑、电话、传真、档案柜等相关的现代办公设备和计算机信息管理系统，能够实现宽带上网和保证网络安全的措施。组织机构图、办公制度悬挂在醒目位置。第十九条 从事笫二类、第三类医疗器械零售的，经营场所应当与其经营范围和经营规模相适应，并符合以下条件和要求：（一）相关证照悬挂在醒目位置；（二）专营多种类医疗器械的，经营场所使用面积应不少于60平方米，并有满足陈列需要的货架和柜台。（三）零售药店经营一定范围医疗器械的，应当具有陈列、存放医疗器械专区。（四）经营需要冷藏、冷冻的医疗器械，应当配备具有温湿度监测、显示的冷柜；（五）经营可拆零医疗器械，应当配备医疗器械拆零销售所需的工具、包装用品，拆零的医疗器械标签和说明书应当符合有关规定。（六）从事软性角膜接触镜零售业务的，软性角膜接触镜经营场所使用面积不得少于25平方米，应设有独立的柜台、验光室（区）、佩戴室等。验光室（区）应具备暗室条件或满足无直射照明的条件。佩戴室需封闭，有佩戴台、感应洗手池、烘干机、紫外线空气消毒装置等。（七）软性角膜接触镜零售企业至少配备电脑验光仪或综合验光仪、裂隙灯、检眼镜、验光试片箱、远/近视力表等设施设备。（八）从事体验式销售视觉治疗设备的，应设有独立的验光室（区）、佩戴室等。验光室（区）应具备暗室条件或满足无直射照明的条件。（九）从事人工器官（助听器）类零售业务的，应设置单独的听力检测室、验配室、效果评估室。经营场所使用面积不得少于25平方米。第二十条 医疗器械零售陈列应当符合以下要求：（一）按分类以及贮存要求分区陈列，并设置醒目标志，类别标签字迹清晰、放置准确；（二）医疗器械的摆放应当整齐有序，避免阳光直射；（三）需要冷藏、冷冻的医疗器械放置在冷藏、冷冻设备中，应当对温度进行监测和记录；（四）医疗器械与非医疗器械应当分开陈列，有明显隔离，并有醒目标示。第二十一条 经营第三类医疗器械的企业，应当具有符合医疗器械经营质量管理要求的计算机信息管理系统，保证经营的产品可追溯。计算机信息管理系统应当具有以下功能：（一）具有实现部门之间、岗位之间信息传输和数据共享的功能；（二）具有医疗器械经营业务票据生成、打印和管理功能；（三）具有记录医疗器械产品信息（名称、注册证号或者备案凭证编号、规格型号、生产批号或者序列号、生产日期或者失效日期）和生产企业信息以及实现质量追溯跟踪的功能；（四）具有包括采购、收货、验收、贮存、检查、销售、出库、复核等各经营环节的质量控制功能，能对各经营环节进行判断、控制，确保各项质量控制功能的实时和有效；（五）具有供货者、购货者以及购销医疗器械的合法性、有效性审核控制功能；（六）具有对库存医疗器械的有效期进行自动跟踪和控制功能，有近效期预警及超过有效期自动锁定等功能，防止过期医疗器械销售。鼓励经营第一类、第二类医疗器械的企业建立符合医疗器械经营质量管理要求的计算机信息管理系统。第二十二条 医疗器械库房应符合以下要求:（一）内外环境整洁，无污染源；（二）内墙光洁，地面平整，房屋结构严密；（三）有防止室外装卸、搬运、接收、发运等作业受异常天气影响的措施；（四）有可靠的安全防护措施，能够对无关人员进入实行可控管理；第二十三条 在库房贮存医疗器械，应当按质量状态采取控制措施，实行分区管理，包括待验区、合格品区、不合格品区、发货区等，并有明显区分（如可采用色标管理，设置待验区为黄色、合格品区和发货区为绿色、不合格品区为红色），退货产品应当单独存放。医疗器械贮存作业区、辅助作业区应当与办公区和生活区分开一定距离或者有隔离措施。第二十四条 库房应当配备与经营范围和经营规模相适应的设施设备，包括：（一）医疗器械与地面之间有效隔离的设备，包括货架、托盘等；（二）避光、通风、防潮、防虫、防鼠等设施；（三）符合安全用电要求的照明设备；（四）包装物料的存放场所；（五）有特殊要求的医疗器械应配备的相应设施设备。第二十五条 库房温度、湿度应当符合所经营医疗器械说明书或者标签标示的要求。对有特殊温湿度贮存要求的医疗器械，应当配备有效调控及监测温湿度的设备或者仪器。第二十六条 从事批发需要冷藏、冷冻贮存运输的医疗器械，应当配备以下设施设备并进行验证：（一）与其经营规模和经营品种相适应的冷藏库、冷冻库，容积分别不得少于20立方米；处于偏远地区的同类企业，产品用量较少的，为满足供给需要，可用医用冰柜（箱）代替冷藏库和冷冻库。（二）用于冷库（冰柜）温度、湿度监测、显示、记录、调控、报警的设备；（三）能确保制冷设备正常运转的设施（如备用发电机组或者双回路供电系统）；（四）企业应当根据相应的运输规模和运输环境要求配备冷藏车、保温车、冷藏箱、保温箱等设备；（五）对有特殊温湿度要求的医疗器械，应当配备符合其贮存要求的设施设备。（六）企业应当对冷库以及冷藏、保温等运输设施设备进行使用前验证、使用后定期验证，并形成验证控制文件，包括验证方案、报告、评价和预防措施等，相关设施设备停用重新使用时应当进行验证。对温湿度监测设备等计量器具定期进行校准或者检定，并保存校准或者检定记录。第二十七条 企业应当对基础设施及相关设备进行定期检查、清洁和维护，并建立记录和档案。第二十八条 有下列经营行为之一的，企业可以不单独设立医疗器械库房：（一）单一门店零售企业的经营场所陈列条件能符合其所经营医疗器械产品性能要求、面积能满足其经营规模及品种陈列需要的；（二）药品连锁零售门店经营医疗器械的；（三）全部委托其他医疗器械生产经营企业提供贮存、配送服务的；（四）专营医疗器械软件或者医用磁共振、医用X射线、医用高能射线、医用核素设备等大型高值医用设备的。第二十九条 企业为其他医疗器械生产经营企业提供贮存、配送服务，还应当符合以下要求：（一）具备从事现代物流储运业务的条件；（二）具有与委托方实施实时电子数据交换和实现产品经营全过程可追溯、可追踪管理的计算机信息平台和技术手段；（三）具有接受属地盟市和旗县药品监督管理部门电子监管的数据接口；（四）药品监督管理部门的其他有关要求。第五章 附则第三十条 药品连锁零售门店经营三类或须备案经营的二类医疗器械（免于备案的第二类医疗器械以外的二类器械），应单独许可或备案。第三十一条 本《工作指南》下列用语的含义是：医疗器械相关专业，是指医疗器械、生物医学工程、机械、电子、医学、生物工程、化学、药学、护理学、康复、检验学、管理等专业。医疗器械批发，是指将医疗器械销售给具有资质的经营企业或者使用单位的医疗器械经营行为。医疗器械零售，是指将医疗器械直接销售给消费者的医疗器械经营行为。首营企业：购进医疗器械时，与本企业首次发生供需关系的医疗器械生产或经营企业。首营品种：本企业向医疗器械注册人、备案人、受托生产或医疗器械经营企业首次购进的医疗器械产品。第三十二条 本《工作指南》自发布之日起施行，有效期5年，由内蒙古自治区药品监督管理部门负责解释。附件2：关于《内蒙古自治区医疗器械经营许可（备案）工作指南（试行）（公开征求意见稿）》的起草说明一、起草目的按照自治区优化营商环境有关要求，贯彻落实“放管服”工作部署，为指导全区医疗器械经营企业开办，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》《医疗器械经营质量管理规范》等法规和规章制度，结合全区实际，制定本《内蒙古自治区医疗器械经营许可（备案）工作指南》（以下简称《工作指南》。二、起草过程我局医疗器械监督管理处草拟《工作指南》初稿后，征求了局机关各相关处室、事业单位、各盟市市场监督管理局的意见，采纳部分意见后召开局长办公会进行了讨论，形成了此次公开征求意见稿。三、主要内容《工作指南》分为总则、人员与机构、职责与制度、场所与设施设备、附则等五章共三十二条。第一章主要规定了《工作指南》适用范围和工作分工；第二章主要规定了申请医疗器械经营许可的人员要求与需要建立的内部机构；第三章主要规定了企业各类人员的工作职责和需要建立的规章制度；第四章主要规定了企业应具备的场所条件和设施设备要求；第五章主要是对一些特定问题进行注释。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范我市第二类医疗器械注册审批，指导我市医用防护口罩企业做好注册申报工作，天津市药品监督管理局制定了《天津市医用防护口罩质量管理体系文件注册申报要求指导原则》，现予发布。特此通告。附件：《天津市医用防护口罩质量管理体系文件注册申报要求指导原则》天津市药品监督管理局2022年9月14日天津市医用防护口罩质量管理体系文件注册申报要求指导原则本指导原则旨在指导注册申请人在医用防护口罩产品注册申请及变更注册申请时对质量管理体系文件资料的准备及撰写。本指导原则是对医用防护口罩产品质量管理体系文件准备的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、前言医疗器械上市前技术审评的主要目的是对产品安全性、有效性和质量可控性进行审查，依据法律法规，基于科学认知，对拟申请上市医疗器械的安全性和有效性和质量可控性研究及其结果进行系统的评价，判定风险受益比并提出是否可以上市的意见。技术审评过程中充分考虑产品设计、研制、产品实现生产等相关质量管理体系内容，才能更全面地把握产品全生命周期的风险点，才能更科学地判断产品风险和受益比，出具更科学、合规的审查意见，确保拟上市产品的安全性、有效性和质量可控，牢牢守住人民群众用械安全底限。我国医疗器械注册相关法规对注册过程中质量管理体系有明确的要求。2021年6月1日起施行的《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）第十四条要求注册申报时应当提交与产品研制、生产有关的质量管理体系文件。2021年10月1日起施行的《医疗器械注册与备案管理办法》第五十九条指出质量管理体系核查不通过，以及申请人拒绝接受质量管理体系现场检查的，药品监督管理部门作出不予注册的决定。质量管理体系核查结论是技术审评能否通过的必要条件。2022年1月1日起施行的《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局2021年第121号公告）明确了对于注册申请和变更注册申请时质量管理体系文件的提交要求。《医疗器械注册自检管理规定》的发布增加了医疗器械注册过程中产品检验报告的提交形式，申请人可提交自检报告。提交自检报告的，申请人注册申报时同时应当提交质量管理体系相关资料。二、注册申请时体系资料提交要求医用防护口罩注册申请时，申请人应当按照如下要求提交质量管理体系相关资料：（一）综述申请人应提交承诺书。承诺已按照相关法规要求建立相应的质量管理体系，所提交的资料真实无误，可随时接受质量管理体系核查。（二）生产制造信息1.产品描述信息医用防护口罩工作原理：覆盖佩戴者口鼻，通过自吸方式过滤空气中的颗粒物，阻隔飞沫、血液、体液及分泌物等，达到呼吸防护的目的。生产工艺简要说明：如面料及核心滤料层叠→口罩主体（折叠）成型→鼻夹及海绵条（如有）装配→固定带安装→调节附件（如有）装配→包装→灭菌/消毒（如有）→成品检验。对于非无菌防护口罩，应当说明为确保产品微生物限度所采取的控制措施。如在生产环境控制为十万级的净化车间生产或者在相对洁净的环境下生产再进行消毒处理。若生产过程涉及消毒或灭菌，应明确消毒或灭菌所采用的方法和保证水平。如采用环氧乙烷进行消毒或灭菌，应明确其残留毒性的控制方法。2.一般生产信息应提供医用防护口罩或其部件的所有地址和联络信息。如应明确医用防护口罩主要原材料如无纺布和熔喷布的供应商名称和地址，对于委托灭菌的还应当明确灭菌商名称和地址。应当说明医用防护口罩的关键工艺过程，一般应包含口罩带焊接过程以及内包装封口过程等，对于关键工艺过程委托其他企业生产的，应予以说明。（三）质量管理体系程序应当提交用于建立和维护质量管理体系的高层级质量管理体系程序，包括质量手册、质量方针、质量目标、文件控制程序及记录控制程序。（四）管理职责程序用于通过阐述质量方针、策划、职责/权限/沟通和管理评审，对建立和维护质量管理体系形成管理保证文件的程序。通常管理职责程序包括：质量管理体系策划程序；职责、权限和内部沟通程序；管理评审程序。（五）资源管理程序用于为实施和维护质量管理体系所形成足够资源（包括人力资源、基础设施和工作环境）供应文件的程序。资源管理程序一般包括：人力资源控制程序；过程设备和基础设施控制程序；工作环境控制程序。（六）产品实现程序高层级的产品实现程序，如说明策划和客户相关过程的程序。1.设计和开发程序用于形成从项目初始至设计转换的整个过程中关于产品设计的系统性和受控的开发过程文件的程序。2.采购程序用于形成符合已制定的质量和/或产品技术参数的采购产品/服务文件的程序。包括供应商控制、采购信息控制以及采购产品验证控制等程序。若消毒或灭菌等关键或特殊工艺过程为外包，还应包含外包过程控制程序。3.生产和服务控制程序用于形成受控条件下生产和服务活动文件的程序，这些程序阐述诸如产品的清洁和污染的控制、安装和服务活动、过程确认、标识和可追溯性等问题。一般包括生产和服务提供的控制程序；生产和服务提供过程的确认控制程序；标识和可追溯控制程序；产品防护控制程序。4.监视和测量装置控制程序用于形成质量管理体系运行过程中所使用的监视和测量设备已受控并持续符合既定要求文件的程序。一般为监视和测量装置控制程序。（七）质量管理体系的测量、分析和改进程序用于形成如何监视、测量、分析和改进以确保产品和质量管理体系的符合性，并保持质量管理体系有效性的文件的程序。一般包括：反馈管理程序；客户抱怨处理程序；不良事件监测程序；质量体系内部审核程序；过程和产品的监视和测量程序；产品放行程序；忠告性通知发布和产品召回程序；不合格品控制程序；数据分析控制程序；纠正和预防措施控制程序。（八）其他质量体系程序信息如医用防护口罩注册申报时提交了产品自检报告，还应提交注册自检控制程序。与医用防护口罩产品相关的其他控制程序。（九）质量管理体系核查文件根据上述质量管理体系程序，申请人应当形成相关质量管理体系文件和记录。应当提交下列资料，在质量管理体系核查时进行检查。1.申请人基本情况表。2.申请人组织机构图。3.生产企业总平面布置图、生产区域分布图。总平面布置图至少应包括生产区域、检验区域、库房等。4.生产过程有净化要求的，应当提供有资质的检测机构出具的环境检测报告（附平面布局图）复印件。5.产品生产工艺流程图，应当标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。6.主要生产设备和检验设备（包括进货检验、过程检验、出厂最终检验所需的相关设备；在净化条件下生产的，还应当提供环境监测设备）目录，并标明设备型号、数量及对应的用途。7.质量管理体系自查报告。8.如适用，应当提供拟核查产品与既往已通过核查产品在生产条件、生产工艺等方面的对比说明。三、变更注册申请时质量管理体系资料提交要求已注册产品发生涉及产品名称变化、产品技术要求变化、型号、规格变化、结构及组成变化、产品适用范围变化、进口医疗器械生产地址变化、注册证中“其他内容”变化、其他变化等属于变更注册情形的，注册人应当办理变更注册申请。变更注册时注册人应在质量管理体系文件中承诺已根据产品变更的具体情况，按照相关法规要求对已建立的质量管理体系进行相应调整，并随时接受质量管理体系核查。变更注册时需要开展质量体系核查的，注册人应当提交质量管理体系文件，详述涉及产品变更项目的质量管理体系变化情况，并提交适用项目的质量管理体系相关的资料。医用防护口罩变更注册的情形若涉及生产环境洁净级别变化、生产工艺过程变化以及检验能力变化的，一般需要针对质量管理体系变化部分开展质量管理体系核查，通常包含以下情形：一是产品型号规格变化涉及生产环境变化，如原获准注册产品为非无菌型，新增无菌型产品。注册人应确保新增型号生产过程应符合《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械现场检查指导原则》的相关要求。二是生产工艺过程变化，如原获准注册非无菌型产品在相对洁净的环境下生产并通过环氧乙烷或紫外线等消毒方式控制微生物指标；变更后生产环境变更为十万级净化车间，并取消原生产工艺过程的消毒工序。注册人应确保变更生产工序后的生产过程符合《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械现场检查指导原则》的相关要求。并对生产工艺过程改变开展相关的验证工作。三是变更注册如新增不同面罩结构形式的型号涉及产品检验报告，由申请人出具自检报告且注册申请时未对自检能力进行核查的。以上变更注册申请时应当提交与变更注册情形相适应的质量管理体系文件，认为有必要对质量管理体系进行核查的，药品监督管理部门应当针对变化部分进行质量管理体系核查。确保变化后产品安全、有效、质量可控。四、其他提交质量管理体系资料要求医疗器械注册申请过程中涉及到产品检验报告的，对于提交自检报告的，应当将自检工作纳入医疗器械质量管理体系，建立和实施与开展自检工作相适应的管理体系。注册申请人应当提交质量管理体系相关资料。包括检验用设备配置表，对于提交自检报告的，申请人应当具备自检报告中全部自检项目的检验能力。常见的检验设备见下表。医疗器械注册自检检验人员信息表；检验相关的质量管理体系文件清单，如质量手册、程序文件、作业指导书等，文件名称中应当包含文件编号信息等。表1医用防护口罩常用检验设备清单检验指标检验设备名称口罩带重力砣、计时器或电子万能试验机非油性颗粒过滤效率过滤效率气流阻力测试仪气流阻力呼吸器呼吸阻力测试仪合成血液穿透合成血液穿透测试仪表面抗湿性表面抗湿性测试仪阻燃性能阻燃性能测试仪密合性密合度测试仪环氧乙烷残留量气相色谱仪微生物指标（无菌）万级无菌检验室、万级阳性对照室、百级层流工作台、生物安全柜、电热恒温培养箱、湿热蒸汽灭菌器微生物指标（非无菌）万级微生物检验室、万级阳性对照室、百级层流工作台、生物安全柜、电热恒温培养箱、湿热蒸汽灭菌器五、参考文献[1]《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）[Z].[2]《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）[Z].[3]《医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式》（国家药品监督管理局公告2021年第121号）[Z].[4]《医疗器械注册自检管理规定》（国家药品监督管理局公告2021年第126号）[Z].[5]食品药品监管总局关于印发医疗器械生产质量管理规范现场检查指导原则等4个指导原则的通知（食药监械监[2015]218号）[Z].[6]YY0287-2017，医疗器械 质量管理体系用于法规的要求[S].[7]ISO13485:2016 Medical devices-Quality management systems-Requirements for regulatory purposes [S].[8]IMDRF/RPS WG/N9(Edition 3) FINAL:2019 Non-In Vitro Diagnostic Device Market Authorization Table of Contents (nlVDMAToC)[9]Quality System Informationfor Certain Premarket ApplicationReviews; Guidance for Industryand FDA Staff.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各药品生产企业、研究机构：为做好已上市药品变更管理工作，规范境内生产已上市药品变更有效期备案申报资料的撰写，我局根据国家药品监督管理局《已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）》《已上市中药变更事项及申报资料要求》《已上市化学药品变更事项及申报资料要求》《已上市生物制品变更事项及申报资料要求》要求，完成了我市《变更已上市药品有效期备案申报资料撰写指导原则》，现予印发，自发布之日起施行。特此通知。附件：变更已上市药品有效期备案申报资料撰写指导原则天津市药品监督管理局2022年9月15日变更已上市药品有效期备案申报资料撰写指导原则一、概述本指导原则适用于境内生产已上市中药、化学原料药和化学药制剂、生物制品变更药品有效期研究，供境内药品上市许可持有人/原料药登记企业（以下简称持有人/登记企业）撰写备案申报资料时参考。本指导原则涉及变更药品有效期具体事项包括：境内生产已上市中药延长或缩短有效期；境内生产已上市原料药和化学药制剂延长或缩短有效期；境内生产已上市生物制品延长或缩短有效期的中等变更情形；不涉及因药品的生产工艺、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器等方面的变更导致的有效期变更。持有人/登记企业应根据其具体情况，按照本指导原则开展相应工作。二、基本原则药品上市后变更管理是药品全生命周期管理的重要组成部分，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及上市后实际生产过程中的数据积累为基础。（一）持有人/登记企业是变更研究的主体持有人/登记企业应对药品的研究和生产、质量控制、产品的性质等有着全面和准确的了解，全面评估变更对药品的影响。当发生变更时，持有人/登记企业应当明确变更的原因、变更的情况及对药品的影响，针对变更设计并开展相应的研究工作。持有人/登记企业应对提交数据的真实性、可靠性负责，并承担由此引起的全部后果。（二）关联变更药品变更往往不是独立发生的，持有人/登记企业应综合考虑各项变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响，按照要求较高的变更类别开展研究工作，同时关注多项关联变更对药品安全性、有效性和质量可控性产生的叠加影响。（三）稳定性研究按照相应技术指导原则要求进行稳定性研究，充分考虑研究工作和研究结果能否充分反映变更后药品的稳定性变化情况，必要时需要增加研究批次或者延长考察时间。增加研究批次或者延长研究时间的，在按照本指导原则提供稳定性研究资料的同时，还应在药品年度报告中进行报告。（四）委托与多地址生产委托生产或多个生产地址生产同一药品时，持有人应在获准委托生产或多个生产地址生产之后，继续开展新生产地址生产药品的稳定性研究，按照稳定性研究方案考察长期稳定性并在药品年度报告中进行报告。同时，持有人应根据药品本身的特性进行风险评估，对于存在贮存风险的药品，可参考风险评估结果适当缩短新生产地址生产药品的有效期。委托生产或多个生产地址生产的同一药品延长药品有效期时，持有人须在每个生产地址均选取连续三批同品种相同包装材料或容器的产品，同步开展稳定性研究。（五）同一品种采用不同药品包装材料或容器同一品种根据不同的包装方式采用不同包装材料或容器，持有人应按照不同包装材料或容器分别开展稳定性研究。三、申报资料撰写要求持有人/登记企业应按以下编号及顺序提交申报资料，不适用的项目应注明不适用并说明理由。（一）药品批准证明文件及其附件的复印件包括申报药品历次获得的批准证明文件，应能够清晰了解该品种完整的历史演变过程和目前状况。如药品注册证书、补充申请批件、药品标准制修订件等。附件包括上述批件的附件，如药品的质量标准、生产工艺（或制造及检定规程）、说明书、标签及其他附件。（二）证明性文件包括持有人/登记企业的《药品生产许可证》及其变更记录页、营业执照复印件。（三）检查检验相关信息一般情况下，研究样品应采用连续三批商业化规模生产产品，样品检验应在各规定时间节点分别进行。稳定性研究样品的检验报告书，须包括各个时间节点。特殊情况需说明原因。（四）修订的质量标准或制造及检定规程、药品说明书、标签样稿等，并附详细修订说明。质量标准或制造及检定规程、药品说明书、标签样稿并附详细修订说明。（五）药学研究资料按照国家药品监管部门公布的相应变更技术指导原则开展研究，提供部分或全部药学研究试验资料和文献资料；必要时，提供原注册申请相关资料。1.说明变更后的有效期，变更的理由、具体情况，说明变更的必要性和合理性。2.按照确定的稳定性试验方案对 3 批药品进行稳定性研究并提供长期稳定性考察数据，延长药品有效期不应超过长期稳定性试验已完成的时间。除特殊情况外，不需提供试验图谱及原始记录资料，持有人/登记企业留存备查。（1）稳定性试验方案方案中至少应包括试验目的、试验依据、品种信息（如生产批号、批量等）、考察条件、试验方法及限度、拟考察时间、直接接触药品的包装材料和容器等相关信息。同时，应说明稳定性试验方案与药品注册时的稳定性方案是否一致，如稳定性研究方案改变，提供更新的稳定性方案和变更依据。疫苗的贮藏一般应符合《中国药典》2020 年版的规定，除另有规定外，不得冻存，特别是含佐剂液体剂型的疫苗（如含铝佐剂的疫苗）。（2）稳定性考察报告报告中至少应包括试验项目名称、试验地点、考察时间及节点、试验依据、执行标准、考察条件、试验方法、直接接触药品的包装材料和容器信息、考察结果数据汇总表、试验数据分析（如变化趋势图等）、结论、评估等。3.其它要求（1）申报资料中应承诺：稳定性考察所用样品的处方、生产工艺、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件应与品种注册时保持一致；如不一致，请说明原因并附相关佐证资料；承诺研究样品应采用连续三批商业化规模生产产品；承诺根据稳定性研究方案进行实时/实际条件下的稳定性研究，并报告长期稳定性研究中的不合格情况。（2）稳定性考察报告应明确考察结论。考察结论中应至少包含样品贮藏条件、直接接触药品的包装材料、考察结果、自评结果。（3）若按照稳定性考察试验方案执行，但是稳定性考察期内未按照质量标准进行全部项目检验和/或未按规定时间节点进行检验的，应说明具体原因并对上述情况进行全面评估，同时须明确评估结论。（4）若稳定性考察未按照最初制定的考察方案规定执行，应说明具体原因并对上述情况进行全面评估，同时须明确评估结论。（5）如某些中药部颁品种，进行稳定性考察时应按照质量标准进行全项检验，并作出相应评估，同时明确评估结论。（6）如在稳定性考察期间质量标准有变更的，应明确说明变更内容、变更时间以及由此引起的稳定性考察内容相应的变更，并作出相应评估，同时须明确评估结论。（7）生物制品有效期应根据变更后的长期稳定性试验结果确定。（六）药理毒理研究资料必要时，需按照国家药品监管部门公布的相应变更技术指导原则提供国内外文献资料。（七）临床研究资料必要时，需按照国家药品监管部门公布的相应变更技术指导原则提供国内外文献资料。参考文献1.中华人民共和国药品管理法2.药品注册管理办法3.药品生产监督管理办法4.药品上市后变更管理办法（试行）5.《中国药典》2020 年版6.已上市中药药学变更研究技术指导原则（试行）7.已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）8.已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（试行）9.已上市中药变更事项及申报资料要求10.已上市化学药品变更事项及申报资料要求11.已上市生物制品变更事项及申报资料要求相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为指导血液制品生产现场检查工作，加强对血液制品生产企业的监督管理，核查中心组织研究起草了《血液制品生产现场检查指南（征求意见稿）》（附件1），现向社会公开征求意见。请于2022年9月30日前，将意见和建议反馈我中心。意见反馈表（附件2）请发送电子邮件至bio@cfdi.org.cn，邮件标题请注明“血液制品生产现场检查指南意见反馈”。附件：1、《血液制品生产现场检查指南（征求意见稿）》2、意见反馈表国家药品监督管理局食品药品审核查验中心2022年9月15日血液制品生产现场检查指南（征求意见稿）一、目的为保障血液制品生产工艺过程稳定可控、产品质量安全有效，评价血液制品生产企业的生产现场的合规性，依据《药品管理法》及相关法规，特制定本检查指南。二、适用范围本指南所称血液制品系指以由健康人血浆为起始原料，经血浆合并，分离纯化等工艺制备的单一或复合型蛋白组分制品，如需制备特异性人免疫球蛋白，还需采用经批准的人用疫苗或免疫原对健康献浆员进行主动免疫或特殊程序筛查经自然感染愈后获得免疫的献浆者，采集/收集符合要求的高效价特免血浆用于特异性人免疫球蛋白的制备。血液制品属生物制品，是一种特殊药品，主要包括人血白蛋白、人免疫球蛋白类制品、人凝血因子类产品等三大类产品。本指南适用于人血浆来源血液制品的GMP检查，包括从生产用原辅材料管理、原料血浆采集、血浆检验、血浆包装及标签、血浆贮存及运输、血浆质量管理、血液制品生产、产品质量控制和成品入库及留样全过程。三、法规依据1.《中华人民共和国药品管理法》2.《药品生产监督管理办法》3.《药品检查管理办法（试行）》4.《中国药典》5.《单采血浆站质量管理规范》6.《血液制品管理条例》7.《实施原料血浆检疫期管理技术指导原则》8.《血液制品去除/灭活病毒技术方法及验证指导原则》9.《生物制品批签发管理办法》10.《药品生产质量管理规范》11.《无菌药品GMP检查指南》12.《医疗废物管理条例》13.《病原微生物实验室生物安全管理条例》14.《消毒技术规范》15.《医疗机构消毒技术规范》16.《实验室生物安全通用要求》17.《微生物和生物医学实验室生物安全通用准则》18.生物制品稳定性研究技术指导原则19.WHO血液制品管理规范及技术指导原则选编20.医药工业洁净室（区）悬浮粒子的测试方法GB/T 1629221.医药工业洁净室（区）浮游菌的测试方法GB/T 1629322.医药工业洁净室（区）沉降菌的测试方法GB/T 1629423.《医院污水处理技术指南》四、血液制品生产工艺概述人血浆富含多种不同生理功能的蛋白质，已明确其功能与临床病症关系近200种。国际血液制品行业已能从血浆中分离20余种上市人血浆蛋白制品和近20种特异性免疫球蛋白，在临床重症护理、罕见症治疗、突发性传染病的救治中具有不可替代的作用。为确保血液制品的病毒安全性，各类血液制品生产工艺中须组合可有效灭活脂包膜病毒和非脂包膜病毒的病毒灭活和/或去除工艺。血浆合并及组分初步分离流程图举例如下：（一）人血白蛋白生产工艺简介人血白蛋白系由健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离纯化，并经巴氏病毒灭活法加温灭活病毒后制成。含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素。经典的人血白蛋白生产方法主要有Cohn6法和Kistler-Nitschman血浆蛋白分离改良法，基本分离步骤举例如下：（二）人免疫球蛋白生产工艺简介人免疫球蛋白系由健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法分离纯化，并经病毒去除和灭活处理制成。含适宜稳定剂，不含防腐剂和抗生素。经典的人免疫球蛋白生产方法主要有Cohn9法和Kistler-Nitschman血浆蛋白分离改良法，基本分离步骤举例如下：为控制产品中IgA的含量，部分企业在分离过程中增加柱层析纯化，基本分离步骤举例如下：（三）人凝血因子类产品生产工艺简介人凝血因子类产品(如人凝血因子Ⅷ(FⅧ)、人凝血酶原复合物(PCC)、纤维蛋白原(FIB)、人凝血因子IX(FⅨ)、人凝血酶等多为血浆低微含量蛋白，在血浆中维持正常的凝血功能。人凝血因子Ⅷ：FⅧ大多采用冷沉淀作为起始原料，生产过程中应有特定的去除/灭活脂包膜和非脂包膜病毒的方法，应采用多种方法联合去除/灭活病毒。人凝血因子Ⅷ生产工艺步骤举例如下：人凝血酶原复合物：人凝血酶原复合物（PCC）主要由维生素K依赖性合成的、理化性质相似的凝血酶原（FⅡ）、凝血酶转化因子（FⅦ）、抗血友病乙型因子（FⅨ）和自身凝血酶原（FⅩ）等成分组成，大多采用层析法进行制备，经S/D病毒灭活后，再经凝胶吸附去除有机溶剂/去污剂(S/D)，最后经配制、除菌分装冻干、干热病毒灭活等工艺步骤制备而成。人凝血酶原复合物生产工艺步骤举例如下：人纤维蛋白原：人纤维蛋白原制备原料通常有FI沉淀和冷沉淀两种，生产过程中应有特定的去除/灭活脂包膜和非脂包膜病毒的方法，可采用一种或多种方法联合去除/灭活病毒。人纤维蛋白原生产工艺步骤举例如下：五、原料血浆管理检查要点（一）单采血浆站单采血浆站须由省级卫生行政部门依据《采供血机构设置规划指导原则》、《单采血浆站管理办法》和《关于单采血浆站管理有关事项的通知》要求进行批准设立，须取得《单采血浆许可证》，并在有效期内执业。单采血浆站按照 《单采血浆站质量管理规范》组织生产和管理。单采血浆站对于献血浆者的筛选、血浆采集、血浆贮存、血浆检测、污水废弃物处理及质量管理方面应遵循相关法规要求，以充分保障原料血浆质量和供血浆者安全。（二）原料血浆运输血浆由单采血浆站采集并及时冻结成型后，通过低温运输方式运送至血液制品生产企业。运输过程温度应符合《中国药典》三部通则血液制品生产用人血浆的要求。现场检查要点包括但不限于：1) 应定期对血浆运输过程进行确认，对运输涉及的影响因素进行挑战性测试，应明确规定运输途径，包括运输方式和路径。长途运输还应当考虑季节变化的因素。2) 应定期检查冷藏车制冷系统是否运行正常并有记录；3) 运输过程中应有连续温度记录；4) 作为血浆放行依据的温度记录设备应经过校准；5) 应建立血浆在运输过程中出现温度偏差后的处理措施；6) 装卸车过程的时间、温度验证及监测情况应经过确认。（三）原料血浆管理血液制品生产用人血浆系以单采血浆术采集的供生产血浆蛋白制品用的健康人血浆。原料血浆可能含有经血液传播疾病的病原体，为确保血液制品产品的安全性，必须确保原料血浆的质量和来源的合法性，企业对接收的每一批血浆均应按照《药品生产质量管理规范》附录4血液制品的要求进行验收和复检。原料血浆的复检分为单人份血浆检测、小样混合血浆检测和合并血浆检测三部分，其质量标准应符合《中国药典》三部通则血液制品生产用人血浆的要求。1.原料血浆接收原料血浆运至血液制品生产企业后，企业应对每批原料血浆进行接收。现场检查应关注但不限于：1) 原料血浆采集单位与法定部门批准的单采血浆站一致；2) 运输过程中的温度监控记录应完整，温度应符合《中国药典》三部通则血液制品生产用人血浆规定的-15℃以下运输的要求；超温时应按偏差进行处理，并有记录。3) 单采血浆站或血浆中心化检测实验室对所采集血浆或收到的血浆样品的检测应符合要求，并附有检测报告。3.1开展集中化检测的单采血浆站必须获得《单采血浆站质量管理规范》审核合格证书。3.2血浆采集后的血浆标本应在规定的条件下运送到集中实验室进行检测，样品运输条件应满足原料血浆运输管理要求，并经过验证。3.3血浆检测报告应能够在规定的时间内通过经确认的计算机信息化技术传输系统传输到各血浆站。3.4送检方和承检方的职责和责任应明确并有书面的协议。4) 应建立血浆外观判定标准，并逐袋检查血浆外观是否符合要求，血浆袋上标签信息是否完整。5) 验收不合格的血浆应及时转移至不合格血浆库（区）并按规定处理，在有效风险评估前提下可用于非生产性研究，但不得用于投料生产上市的血液制品。6) 应建立原料血浆接收、验收记录。2.原料血浆复检原料血浆接收后，企业应当对每一人份血浆进行复检，并有复检记录。原料血浆的质量应当符合《中华人民共和国药典》相关要求。企业对复检不符合质量标准的原料血浆应当按照规定处理，不得用于投料生产，处理情况应写入年度质量回顾分析报告中。用于检测的血浆样本及血浆样本留样不得用于生产。3.生产企业原料血浆贮存根据《中国药典》三部通则血液制品生产用人血浆规定：原料血浆应于-20℃或-20℃以下保存。用于分离人凝血因子Ⅷ的血浆，保存期自采集之日起应不超过1年；用于分离其他血液制品的血浆，保存期自血浆采集之日起应不超过3年。现场检查应关注但不限于：1) 应对血浆贮存温度进行监控，监控设备应经校验；2) 所贮存的血浆应按状态进行管理，有相应的标识，并能追溯到每一人份血浆；3) 原料血浆贮存库房应经验证，并定期进行再验证；4) 应制定血浆在运输、贮存过程中出现温度异常后的处理措施。出现血浆在低温贮存中发生温度升高，但未超过-5℃，时间未超过72小时，且血浆仍处于冰冻状态的情况时，则不能用于人凝血因子VIII生产，仍可以用于分离白蛋白和免疫球蛋白生产。5) 如采用高架库储存血浆，关注计算机化系统的验证。5.1冷库设计应符合国家相关标准要求；冷库具有自动调控温功能，备用发电机组或双回路供电系统。5.2应配备用于冷库温度自动监测、显示、记录、调控、报警的设备、不间断电源，具备发生异常情况时的报警管理功能，能够向指定人员发出报警信息。5.3采用计算机化系统的自动出入库应有支持系统正常运行的服务器和终端机，应有能够防止信息丢失的措施。5.5关注制冷设备的制冷能力；采用单机组的冷库需要关注制冷机组化霜期间防超温的措施。5.6冷库内血浆的堆垛间距，与地面、墙壁、库顶部的间距应满足相关法规的要求。6）如采用血浆分拣系统进行挑浆操作，应对系统定期验证和确认。4.原料血浆检疫期管理原料血浆检疫期管理是指血液制品生产企业对单采血浆站提供的合格原料血浆存放一定期限以后，针对再次供血浆者的血浆样本进行规定项目检测，根据检测结果决定此前所供的原料血浆能否投料生产的技术措施。其目的在于降低病毒感染“窗口期”血浆漏检，进而降低血液制品病毒污染风险。采用酶联免疫吸附法检测时，原料血浆检疫期规定为自血浆采集之日起不少于90天；血液制品生产企业在酶联免疫吸附法基础上增加病毒核酸扩增法检测试剂检测血浆样本，时限为自血浆采集之日起不少于60天。原料血浆检疫期的管理应按照《实施原料血浆检疫期管理技术指导原则》进行。现场检查应关注但不限于：1) 企业应建立原料血浆检疫期管理制度及操作程序；2) 应严格执行原料血浆检疫期管理并有相关记录；3) 应建立原料血浆检疫期追溯系统，以保证能追溯到每一个供血浆者；4) 检疫期不合格血浆应转移至不合格血浆库（区），不得用于投料生产，供血浆者在1年内未经回访，其前次所供原料血浆以及保存期限超过现行规定期限的原料血浆，可用于非生产性研究，但不得用于投料生产上市的血液制品。。5.投产血浆准备血液制品生产企业用于生产血液制品的原料血浆应当符合现行相关规定，检疫期合格的原料血浆方可投料生产。现场检查应关注但不限于：1) 投产血浆应为经复检及检疫期管理合格的血浆；2) 投产血浆准备（挑浆）过程中应有相应措施防止混淆；3) 准备好的投产血浆应单独隔离存放，并有相应标识，防止混淆；4) 投产血浆应经质量保证部门放行，并应对每批放行血浆进行质量评价，内容包括：a) 原料血浆应当有合法来源；b) 运输、贮存过程中的温度监控记录完整，温度符合要求。运输、贮存过程中出现的温度偏差，按照偏差处理规程进行处理，并有相关记录；c) 采用经批准的体外诊断试剂对每袋血浆进行复检并符合要求；d) 已达到检疫期所要求的贮存时限；e) 血浆袋破损或复检不合格的血浆已剔除并按规定处理。6.血浆追溯及信息交换生产企业应建立原料血浆追溯系统及信息交换系统，确保每份血浆可追溯至供血浆者，并可向前追溯到供血浆者最后一次采集的血浆之前至少60天内所采集的血浆。现场检查应关注但不限于：1）应建立原料血浆追溯系统；2）生产企业应建立与单采血浆站的信息交换程序，并能确保出现以下情况时能及时与浆站进行信息交换：2.1 发现供血浆者不符合相关的健康标准；2.2 以前病原体标记为阴性的供血浆者，在随后采集到的原料血浆中发现任何一种病原体标记为阳性；2.3 原料血浆复验结果不符合要求；2.4 发现未按规程要求对原料血浆进行病原体检测；2.5 供血浆者患有可经由血浆传播病原体（如HAV、HBV、HCV和其他血源性传播肝炎病毒、HIV及目前所知的其它病原体）的疾病以及克-雅病或变异型新克-雅病（CJD或vCJD）；3）企业应建立相应的措施处理与单采血浆站进行信息交换的所有情况，根据涉及的病原体、投料量、检疫期、制品特性和生产工艺，对使用相关原料血浆生产的血液制品的质量风险进行再评估，并重新审核批记录。必要时应当召回已发放的成品。六、生产现场检查要点（一）生产用原辅料血液制品因其生产工艺特点，生产过程中使用的原辅材料可能引入一些外源性物质，对外源性物质的控制是血液制品生产用原辅材料控制的关键。生产用原辅材料应参照《中国药典》三部生物制品生产用原材料及辅料质量控制、《中国药典》二部及四部或其他行业标准进行质量控制，重点关注原辅材料的安全性及适用性。现场检查应关注但不限于：1) 生产用原料、辅料、包材来源和种类是否与生产批件一致，如有变更，应按照《药品上市后管理办法》、《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则》等相关规定和技术要求进行。2) 物料安全性，如过滤材料应关注细菌内毒素、重金属（如涉及），生产用辅料应关注细菌内毒素、微生物限度或无菌检查等；3) 直接接触产品物料（滤材及容器）的相容性研究，如滤芯、一次性使用缓冲袋等物料与产品接触后产品外观等物理化学性质是否发生变化；关注除菌过滤器的验证4) 内包材与产品的相容性、密封性，如瓶子、预灌封注射器、胶塞等物料与产品的相容性试验报告；5) 供应商审计、评估与回顾；当物料供应商发生相关质量事件（如变更、关键OOS、质量投诉等）时，应及时评价该质量事件对产品质量的影响。应与供应商签订质量协议，明确相关的质量要求。（二）原料血浆融化合并原料血浆在运输和储存期间均为冰冻状态，在血浆蛋白分离前需要将多人份的原料血浆融化合并。现场检查应关注但不限于：1) 投入生产血浆是否符合《中国药典》三部通则及各论血液制品生产用人血浆的要求；如生产人凝血因子Ⅷ时，用于分离FⅧ的血浆，保存期自采集之日起应不超过1年；如生产人免疫球蛋白类产品时，每批投产血浆应由1000名以上献血浆者的血浆混合而成；如生产特异性人免疫球蛋白类产品时，每批投产血浆应由100名以上献血浆者的血浆混合而成，且特免合并血浆抗体效价应符合《中国药典》三部各论要求；2) 原料血浆在投料前应经过质量管理部门的批准，投入血浆的批次、数量等关键信息应能够被确认，并可追溯；3) 血浆破袋前应有去除血浆袋表面污染的措施，降低微生物负荷；血浆破袋操作为开放性操作，破袋过程和破袋后的血浆，应有防止血浆被污染的措施；血浆袋转出融浆区前应进行消毒处理；4) 原料血浆融化过程中血浆温度、热媒温度应有规定并进行控制；5) 应当制定操作规程，定期对破袋、融浆的生产过程进行环境监测；6) 混合后血浆应按《中国药典》三部通则血液制品生产用人血浆规定进行取样、检验，并符合要求。如病毒标记物检验结果不符合要求，则混合血浆不得继续用于生产，应当予以销毁。7) 原料血浆解冻、破袋、化浆的工作人员应当穿戴适当的防护服、面罩和手套。（三）血浆蛋白制作（调制）经过融化合并混合均一的血浆采用低温乙醇法、沉淀法、层析法等方法进行血浆蛋白的纯化，并采用离心或压滤等方法进行固液分离。乙醇沉淀法影响血浆蛋白质沉淀反应的因素主要有乙醇浓度、pH、温度、离子强度或电导、蛋白质含量等五个，通称为五变因素。通过综合调节血浆蛋白质溶液五变因素，获得需要的蛋白质组分。辛酸沉淀法影响血浆蛋白质沉淀反应的因素主要有辛酸浓度、pH、温度等参数。聚乙二醇（PEG）沉淀法影响血浆蛋白沉淀反应的因素主要有PEG浓度、pH等参数。各厂家由于生产工艺、生产设备、过程条件不同，确立的控制参数各不相同，因此在参数范围内的精细化控制是十分必要的。其生产工艺必须与产品注册批准的工艺要求一致，且应经过验证。在血浆蛋白制作步骤的现场检查应关注但不限于：1) 低温乙醇分离工艺的要点在于对五变因素的控制，即分离过程中制品温度、pH值、离子强度或电导率、蛋白质含量和乙醇浓度的控制应和申报工艺参数一致。乙醇浓度通常按计算值进行控制。2) 在调整乙醇浓度或pH值时，乙醇及缓冲液的添加速度、温度应进行控制。（四）离心分离血浆蛋白分离纯化过程中包含对制作完成的血浆蛋白溶液(或混悬液)进行分离的步骤。例如低温乙醇工艺中，对蛋白混悬液的分离可采用低温连续流离心法。在离心过程中主要的控制参数有制品温度、出液温度、出液速度等。对离心工艺的现场检查应关注但不限于：1) 关注与批件的一致性，如采用离心法进行固液相分离时，连续流离心机应关注过程中制品温度、出液温度和出液速度；杯式离心机应关注过程中离心力（或转速）、冷媒温度；关注组分沉淀的吨血浆产出率，离心上清质量指标（如澄明度、蛋白质含量（如有）、蛋白回收率（如有）等）2) 离心机应按经验证的方式清洗，以避免对产品造成污染；3) 组分沉淀（包括冷沉淀）在保存期内、在贮存和运输过程中的温度应符合《中国药典》三部中各论的要求；不同批次组分沉淀在贮存过程中应有防止混淆的措施；4) 应对组分沉淀（包括冷沉淀）的保存条件和效期进行验证；5) 关注冷沉淀、组分沉淀的检验、放行情况；6) 病毒去除/灭活前、后使用的离心机应区分；7) 离心机应经过确认。（五）压滤分离采用压滤技术分离人血浆蛋白时具有蛋白收率高、外观好、质量稳定等特点。压滤工艺的主要控制参数包括滤板（过滤介质）类型的选择和用量、助滤剂类型的选择和用量、过滤压力、过滤前洗缓冲液和过滤回（后）洗缓冲液的成分和理化条件等。对压滤工艺的现场检查应关注但不限于：1) 关注与批件的一致性，如关注压滤过程中过滤材料的物料平衡，过滤压力及制品温度等；关注组分沉淀吨血浆产出率，滤液质量指标（如澄明度、蛋白质含量（如有））。2) 组分沉淀在保存期内、在贮存和运输过程中的温度应符合《中国药典》三部中各论的要求；不同批次组分沉淀在贮存过程中是否有防止混淆的措施；应对组分沉淀（包括冷沉淀）的保存条件和保存期进行验证；3) 病毒去除/灭活前、后使用的压滤设备应区分。4) 压滤机的维护、清洁，以避免对产品造成污染；5) 压滤设备应经过确认；（六）层析纯化分离随着层析工艺的不断进步，层析法越来越多地应用于大规模血浆蛋白的分离纯化。对凝血因子、蛋白酶抑制剂等微量血浆蛋白制品的制备，层析法应用较为普遍；在人免疫球蛋白的大规模制备上，层析法的应用也在逐渐推广。目前在血浆蛋白制品制备中应用较多的层析分离技术为：离子交换层析、亲和层析和凝胶过滤等。离子交换层析影响血浆蛋白质纯化分离的因素主要有缓冲液的pH、盐浓度等参数；亲和层析影响因素主要有缓冲液的组成、用量等参数；凝胶过滤影响因素主要有进样体积、柱效、柱高等参数。对层析工艺的现场检查应关注但不限于：1) 关注与批件的一致性，如层析介质（填料）类型、柱床体积、柱床高度、制品上样体积、缓冲溶液组成及用量、层析压力、层析流速、pH、电导等，并定期监测柱效；2) 层析填料的使用寿命(重复使用次数)应进行验证和规定；3) 病毒去除/灭活前、后使用的层析介质应区分；4) 层析系统和层析介质(填料)的清洗和保存应能防止污染，并经验证；层析填料的保存条件和保存有效期应有规定；5) 层析系统应经确认。6) 关注层析目标蛋白收率，对杂质去除能力及效果（七）超滤血液制品超滤工艺包括透析和浓缩，超滤工艺的主要控制参数包括超滤膜的截留分子量（Molecular Weight Cut-off，MWCO）、超滤膜面积、透膜压力（Trans membrane pressure，TMP）和超滤温度等。为控制微生物负荷，应规定超滤最长允许的工艺时间。。该工艺阶段检查要点：1) 与批件一致性，关注超滤膜包的截留分子量，超滤过程中进/出/滤过液压力(透膜压力)、制品温度、缓冲液倍数（用量）；2) 超滤透析过程中应有监测蛋白质泄漏的措施；3) 关注更换超滤膜规定，膜包的相容性和完整性测试。4) 病毒去除/灭活前、后使用的超滤膜包应区分；5) 超滤膜包的维护、清洁、保存应能防止污染；6) 超滤系统应经确认；7) 超滤应在最长允许工艺时间内完成。（八）原液及半成品配制原液系指由健康人血浆，经低温乙醇蛋白分离法或经批准的其他分离法，经纯化、超滤等步骤用于制备半成品的均一物质。原液经一次配制或多次配制成为半成品。配制时，应根据批准的产品注册标准的配方进行计算。该工艺阶段检查要点：1）按照经批准的配方进行半成品配制；2）使用的计量设备应经过校验，配方的计算、物料的称量及添加应进行复核确认；3）应采取适宜的措施控制微生物限度（如配制用容器具的清洗程序及存放条件应经过验证、辅料的称量及添加操作应避免污染等）；4）配制工艺应能确保配制后半成品的均一性，如物料加入后的搅拌时长及搅拌转速应进行规定；5）如果需要调整pH值，应对pH调整液的浓度及添加速度进行规定；6）半成品检测用样品应具有代表性，且取样操作不得引入污染；7）若配制后半成品需经除菌过滤，应关注配制完成后至除菌过滤的时间时隔；关注除菌过滤压力；除菌滤芯至少应在使用后进行完整性检测；如采用不同滤器过滤，应关注批号或亚批号的划分；8）若使用一次性配制系统/一次性容器进行配制，应对制品安全性进行充分评价（包括相容性试验等）；一次性配制系统/一次性容器使用前包装方式应能控制污染风险，配制系统的搅拌方式应能满足工艺要求；9）肌注或静注类特异性人免疫球蛋白半成品配制时若采用普通人免疫球蛋白或静注人免疫球蛋白作为稀释剂，则稀释剂的病毒灭活等级应不低于所配制的半成品的病毒灭活等级；10）.半成品配制工艺应经验证，确定关键控制参数，包括加料程序、混匀方式、制品pH范围、配制时限及温度等；应在经验证的工艺时间内完成配制；11）原液及半成品的包装方式、存放温度及时间应依据稳定性试验结果进行确定；应关注原液及半成品微生物控制情况；12）一般情况下，一批原液应对应一批半成品或几批半成品；采用不同批次原液合并配制一批半成品的，企业应根据风险评及工艺验证结果，对合并原液的批次、数量等进行规定；13）应关注原液产量与制成品的物料平衡。（九）病毒去除/灭活血液制品应至少经过一步病毒去除/灭活，病毒去除/灭活生产工艺应与产品注册批准的要求一致，凝血因子类产品应采用经批准的方法去除和灭活脂包膜和非脂包胞病毒，且应按国药监注[2002]160号《血液制品去除／灭活病毒技术方法及验证指导原则》要求进行验证。1.巴斯德病毒灭活法巴斯德病毒灭活法可有效灭活脂包膜病毒和非脂包膜病毒。须对巴斯德病毒灭活法所用设施进行验证，巴斯德病毒灭活各参数符合要求(包括制品内温度分布的均一性和灭活时间）。巴斯德病毒灭活可在分装前进行，也可以分装至最终容器后进行。灭活过程中制品应处于密闭状态，可采用将制品除菌过滤至巴斯德病毒灭活容器中的方式，以降低制品微生物负荷。该工艺阶段检查要点：1)制品在灭活过程中的温度分布均一性；2)灭活过程中的关键参数（如温度、时长等）应能连续记录，并附于产品批生产记录中；3)若制品采用在罐中进行巴斯德病毒灭活，应关注生产结束后对制品罐的清洗效果；4)巴斯德病毒灭活系统验证应覆盖最小及最大制品量范围，并定期进行再验证；2.低pH孵放人免疫球蛋白类制品生产工艺中的低pH(如pH4）处理能灭活数种脂包膜病毒。灭活条件（如：pH值、孵放时间和温度、胃酶含量、蛋白质浓度、溶质含量等因素）可能影响病毒灭活效果，应关注验证试验研究的参数允许变化的范围。低pH孵放为人免疫球蛋白类制品生产工艺中普遍采用的一种病毒灭活方法。在灭活过程中，制品处于密封容器，且应保持无菌。人免疫球蛋白类制品的低pH孵放灭活可在产品分装前进行(前孵放法)，也可分装至最终容器后进行(后孵放法)。在生产中，可采用控制孵放房间温度或灭活罐夹套温度的方式，来控制孵放过程中制品的温度。灭活过程应连续。该工艺阶段检查要点：1）可能影响病毒灭活效果的条件（如：pH值、孵放时间和温度、蛋白质浓度、溶质含量等因素）应在规定范围内；2）如采用后孵放方式进行病毒灭活应有充分的措施确保制品在低pH孵放过程中温度符合要求；3）病毒灭活设备及设施应经过验证及校验，并定期进行再验证；4）灭活过程中的关键参数（如温度、时长等）应能连续记录，并附于产品批生产记录中；5）关注低pH孵放病毒灭活过程中制品无菌保障。3.纳米膜过滤法纳米膜过滤技术是使用膜孔径在纳米级（通常在15～50nm范围）的滤膜对溶液进行过滤，利用筛分原理，大于滤膜孔径的病毒被截留在薄膜上，尺寸较小的产品分子则能通过滤膜继续存留在溶液中。该技术能够有效去除直径较大的脂包膜病毒及非脂包膜病毒。该方法不能单独使用，应与其它方法联合使用。将纳米膜过滤与其他病毒灭活方法相结合进行多步病毒去除/灭活，可进一步提高目标蛋白产品的安全性。该工艺阶段检查要点：1）工艺参数及纳米膜的孔径是否与批准的病毒去除工艺一致；2）关注制品蛋白质溶液浓度、温度、过滤压力、过滤量等参数的控制；3）过滤完成后应进行纳米膜完整性测试；4）纳米膜过滤应当在规定的工艺时间内完成；5）应关注滤膜的相容性试验。4.S/D病毒灭活处理有机溶剂/去污剂（S/D）处理法：有机溶剂（如：磷酸三丁脂（TNBP））和非离子化去污剂（如：吐温-80）等结合可灭活脂包膜病毒，但对非脂包膜病毒无效。在灭活病毒全过程中应将温度控制在规定的范围内。现场检查应关注但不限于：1）病毒灭活参数（如温度、时间等）是否与批准的灭活工艺一致;2）灭活过程中的关键参数（如温度、时长等）应能连续记录，并附于产品批生产记录中；3）应规定病毒灭活剂(如有机溶剂、去污剂)对人安全的残留量限值；4）S/D处理前应先用不大于1μm的滤器除去蛋白溶液中可能存在的颗粒（颗粒可能藏匿病毒从而影响病毒灭活效果）；5）如加入S/D后过滤，须关注过滤后S/D浓度是否发生变化；6）加入S/D后应确保是均一的混合物；7）应当关注病毒灭活前区、后区传输管道和转移设备等设施设备的清洁与消毒方式。8）病毒灭活设备及设施应经过验证及校验，并定期进行再验证；。5.干热病毒灭活干热法(冻干制品)：干热法系采用持续加热进行病毒灭活的方法。通常采用的方法是100℃，30分钟或者80℃，72小时等。现场检查应关注但不限于：1)病毒灭活参数（如温度和时间等）是否与批准的灭活工艺一致；2)灭活过程中的关键参数（如温度、时长等）应能连续记录，并附于产品批生产记录中；3)病毒灭活用的干热设备至少每半年验证一次。验证时干热设备内应设多个测温点（包括制品内、箱内最高和最低温度点）；4)关注干热灭活对产品效价的影响。（十） 分装，冻干，轧盖，物灯检，包装，贮藏，运输血液制品的分装、冻干、轧盖、灯检、包装、贮藏、运输操作，应按照《中国药典》三部通则《生物制品分包装及贮运管理》的规定进行。如制品共线分装时，应当重点关注是否按批准工艺完成全部病毒灭活步骤。如果制品分装前已完成全部的病毒灭活工艺则不能与没有完成全部病毒灭活工艺的制品共线分装。现场检查应关注但不限于：1）应关注批号及亚批号的编制规则；2）分装容器及用具的清洁、灭菌工艺应经过验证；3）待分装半成品配制完成至分装放置时间应经过验证；如超出规定时间，应进行风险评估；4）分装开始至结束时间应有规定，培养基模拟灌装试验时间应能够覆盖最长时限；5）应对密封后溶液进行容器密闭性检查；冻干产品如采用真空封口应测定真空度，充氮封口应测定氮气浓度；6）抽样应具有代表性，应在分装过程中前、中、后阶段或从冻干机不同板层分别抽样；7）制品贮存温度与包装环境温度不一致时，应通过质量研究确定包装时限；8）同一包装间有数条包装生产线同时进行包装的，各包装线应有有效的隔离措施；外观相似的制品不得在相邻的包装上同时包装；9）应对比评估全自动灯检与人工灯检的检测效能，使用前进行校准和检查；10）标签应有相应的防止差错和混淆的措施，不同制品或同一制品不同规格，其标签应采用不同的颜色或样式；如为自动贴签，标签上应有自动识别和计数措施；11）药品贮存区应当有足够的空间存放各阶段产品（待包装、待验和放行产品）；12）贮存区的设计和建造应能满足产品贮存条件（如温湿度、避光）和安全贮存的要求，产品贮存条件应符合药品注册批准的要求，并应进行检查和可监控；13）应建立产品贮存和运输操作规程，确保产品正确接收、贮存、出库和发运，防止污染、交叉污染、混淆和差错；14）成品放行前应待验贮存，直至放行，放行前后产品采取分区储存，并有明确标识区分，防止混淆和差错；15）不合格、退货或召回的产品应隔离存放；16）应根据药品温度控制要求，在运输过程中采取必要的保温或冷藏、冷冻措施。在冷藏、冷冻药品运输途中，应实时监测并记录冷藏车、冷藏箱或保温箱内的温度。企业应制定冷藏、冷冻药品运输应急预案，保证运输过程中的药品质量与安全。17）应对冷库、储运温、湿度监测系统以及冷藏运输的设施设备进行进行确认及定期的再确认；18）企业委托其他单位运输药品的，应对承运方运输药品的质量保障能力进行审计；并应与承运方签订质量协议；19）每批产品发运均应有发运记录。根据发运记录应能追查每批产品的销售情况，必要时应能及时全部追回；20）运输过程中如存在脱冷链情况，应依据脱冷链时间和温度对制品质量影响进行相关研究，确定可允许的脱冷链时间和可接受的温度限度。（十一）冷沉淀价拨冷沉淀系由健康人新鲜冰冻血浆，经离心分离得到的沉淀组分。价拨冷沉淀是指持有人凝血因子Ⅷ批准文号的血液制品生产企业从其他血液制品生产企业价拨冷沉淀用于生产人凝血因子类产品。价拨双方应就提供冷沉淀所涉及的冷沉淀质量标准、原料血浆病毒安全性、成本价格以及供应方式等具体事宜进行商议，并根据原国家食品药品监督管理局《关于开展价拨凝血因子生产用冷沉淀试点工作的通知》（国食药监安〔2007〕748号）要求签订质量协议。价拨双方应将签订的质量协议（包括冷沉淀质量标准、冷藏运输条件要求等）、增加冷沉淀制备或使用外购冷沉淀制备凝血因子Ⅷ制剂的制检规程等相关资料分别报所在地省级食品药品监督管理局备案。如价拨双方中止协议，应分别向所在地省(市)食品药品监督管理局报告。现场检查应关注但不限于：1)冷沉淀调出方应按供需双方签订的质量标准进行检测，至少包括原料血浆批的检测报告、批混合血浆检测报告及冷沉淀质量检测报告等;2)用于人凝血因子Ⅷ生产用冷沉淀提取的低温冰冻(-20℃及以下)的血浆保存期应不超过1年;3)冷沉淀生产工艺应与人凝血因子类产品批准的工艺一致;冷沉淀调出方冷沉淀的生产应遵循冷沉淀调入方人凝血因子类产品制造和检定的相关规定。至少应包含以下参数：如冷沉淀生产用原料血浆来源、冷沉淀分离控制参数、冷沉淀储存条件、有效期等；4)冷沉淀调入方生产人凝血因子类产品时应按经批准的工艺进行生产。对于来源于不同调出方（供应商）的冷沉淀不得混批生产；5)冷沉淀调出方需按供需双方签订的质量协议标准进行检测，并提供原料血浆批的检测报告、批混合血浆检测报告及冷沉淀质量检测报告等；6)冷沉淀调入方应按供需双方签订的质量协议标准进行检测，至少包括凝血因子Ⅷ效价、细菌内毒素含量、HBsAg、HCV抗体、HIV–1/HIV–2抗体等项目；人凝血因子类产品应按现行版《中国药典》三部和产品注册标准进行检验；7）冷沉淀应当留样，其储存和运输应符合《药品生产质量管理规范》和签订的质量协议相关的要求；调入方应对冷沉淀留样，留样时间至少涵盖经批准的有效期。至少应保存至冷沉淀生产产品有效期结束。8）冷沉淀调入方应对冷沉淀运输过程负责，包括全程冷链运输，确保冷沉淀在运输过程中的生物安全性的风险控制；与质量协议保持一致。9）冷沉淀调入方应按关键供应商对冷沉淀调出方进行现场检查评估，评估内容至少包括：9.1冷沉淀的生产和检定过程；9.2相关批生产记录；9.3冷沉淀的储存条件；9.4发放记录等。10) 调入方需要审核冷沉淀的运输条件和检测报告，并纳入产品的批记录管理。11) 不合格冷沉淀的处理：人凝血因子类产品生产企业应对调拨的冷沉淀进行质量复核检验。不合格的应及时将结果函告调出方，并向所在地食品药品监督管理部门报告。不合格冷沉淀应按规定进行销毁，不得退回冷沉淀调出企业。（十二）乙醇回收如果企业使用回收乙醇进行生产，需建立乙醇回收系统装置进行乙醇回收。回收乙醇是指企业自行收集生产后排放的乙醇废液，通过乙醇回收系统负压浓缩为稀乙醇，继续精馏（如有）至浓度95%以上得到合格的乙醇。现场检查要点：1)应根据风险评估建立回收乙醇质量标准，判定标准至少应符合中国药典要求；2)应建立乙醇回收标准操作程序；3)回收乙醇生产过程应有记录，应关注精馏过程温度；4)乙醇取样过程应当符合要求，记录填写规范；5)乙醇回收系统应进行验证和校验；6)应定期对乙醇生产质量进行确认和回顾；7)回收的乙醇应严格管理；不同浓度的回收乙醇应有明显标识；回收乙醇与新购进乙醇共罐存放应经充分风险评估。七、实验室检查要点（一）原料血浆检测实验室原料血浆检测实验室为生物安全实验室，主要承担生产用原料血浆及生产混合血浆检测工作。现场检查应关注但不限于：1.实验室生物安全控制1)实验室生物安全控制2)原料血浆检测实验室应独立设置，应有独立的空调系统；NAT实验室应按照扩增前、扩增后进行分区管理；全自动封闭核酸检测系统除外。3)新建、改建或者扩建二级及以上生物安全实验室，应当向辖区的市级人民政府卫生主管部门备案；4)原料血浆检测及相关人员应经过生物安全培训；应接种乙肝疫苗；5)实验室主入口应有进入控制设施及管理措施；实验室应建立生物安全控制区准入程序，对人员出入进行管理、控制；进入控制区人员应正确佩戴劳动防护用品；6)应制定生物安全应急处理预案并定期演练。2.原料血浆检测与质量控制1)实验室人员应经过与所从事的检测操作相关的技能培训，并定期进行培训效果评估；2) 主要检测设备应建立使用、维护保养操作规程，并保存相应的操作记录，仪器、设备应有明显的状态标识；3) 原料血浆特定病原体（HBV、HCV、HIV及梅毒螺旋体）标记检测试剂盒管理应符合以下要求：3.1原料血浆特定病原体标记检测试剂盒（ELISA和NAT)应购自质量管理部门审核合格的物料供应商；3.2原料血浆特定病原体标记检测试剂盒（ELISA）应取得国家药品监督管理部门批准文号并经国家批签发合格；原料血浆特定病原体标记检测试剂盒（NAT）应有国家药品监督管理部门批准文号。3.3应建立试剂盒接收、发放、使用台帐（或记录）。[检测试剂盒物料平衡很难，不建议在此处设立条款]3.4试剂盒运输、储存应符合其保存条件要求，储存应有相应措施防止混淆；4) 原料血浆检测应符合《中国药典》三部要求，检测方法应经过验证或确认；5) 原料血浆检测应有经质量管理部门批准的相应质量标准和检测操作规程；原料血浆检测应有相应记录，检测记录应存档保存到产品效期后一年。（二）质量检定实验室（除原料血浆检测外）1.放免(RIA)检测1) 放免实验室应同其它理化实验室、生物检定、微生物实验室分开，应有独立房间；2) 应按照《中华人民共和国放射性污染防治法》、《放射性同位素与射线装置安全和防护条例》、《放射性同位素与射线装置安全许可证管理办法》的相关规定，制定放射性实验场所及人员安全管理制度，放射性废物排放、储存及处置的管理制度，并严格按照制度执行；3) 从事放免工作人员，应体检合格，并取得放免操作资格证；每年至少应进行一次体检；4) 应对放免检测方法进行验证；5) 放免试剂盒应有国家批准文号，试剂盒的储存和使用应由专人负责管理；6) 关注放免计数器的计量及维保，应定期对探头进行本底计数和效率检测，以确保仪器满足检测要求。2.特免效价检测特免效价检测实验室应符合相应要求；效价检测方法若为动物实验法，则应符合动物实验和生物安全的相应要求和规定；若检测方法为细胞检测法则应符合细胞实验室和生物安全的相应要求和规定。检查要点如下：1) 所选用检验方法应经方法学验证或确认；2) 试验所需试剂、试液和待检样品应按规定要求储存；标准品、检定用细胞及病毒均应有相应管理程序，使用应符合管理规定；检定用细胞及病毒来源应清晰，建立三级种子库；应明确规定检定用细胞、病毒的使用代次；实验动物应符合动物实验的相关要求。3) 试验环境：试验环境应满足试验需求，应根据试验所用检定用毒种的类别来确定实验室的生物安全级别；实验室的控制应符合相应生物安全级别的管理规定和要求。动物实验法除了应满足动物实验室的相关规定和要求，还应考虑生物安全防控；除另有规定外，检定用动物应采用清洁级或清洁级以上的动物；细胞检测法至少应在P2实验室环境下进行试验。试验过程中产生的废弃物的处理应满足生物安全要求。4) 试验所用仪器设备应经验证或校验，并在有效期内使用。八、产品持续稳定性考察持续稳定性考察的目的是在有效期内监控已上市药品的质量，以发现药品与生产相关的稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性的变化），并确定药品能够在标示的贮存条件下，符合质量标准的各项要求。血液制品大部分对热敏感，储存过程（特别是高温环境）中易发生蛋白质变性、聚合或裂解，或包材中离子溶出超标，可能影响制品外观或引发严重不良反应，应对血液制品持续稳定性考察结果进行重点关注。现场检查应关注但不限于：1）持续稳定性考察主要针对市售包装药品，但也应考虑储存时间较长的中间品；2）持续稳定性考察应当覆盖制品的有效期，考察的设备应进行确认；考察应有方案，结果应有报告（包括阶段性报告），并对考察结果进行分析。质量受权人应当了解稳定性考察的结果。稳定性考察的所有资料均应保存；3）考察批次数和检验频次应当能够获得足够的数据，以供趋势分析。通常情况下，每种规格、每种内包装形式的药品，至少每年应当考察一个批次，除非当年没有生产；4）由于血液制品大部分对热敏感，在持续稳定性考察期内，其储存条件应与药品标示的储存条件相对应的《中国药典》规定的长期稳定性试验标准条件一致；5）如发生重大变更或有涉及药品质量的重大偏差发生时，企业应增加持续稳定性考察的批次数；6）对不符合质量标准的结果或重大异常趋势应进行调查。对任何已确认的不符合质量标准的结果或重大不良趋势，企业都应当考虑是否可能对已上市药品造成影响，必要时应当实施召回，调查结果以及采取的措施应当报告当地药品监督管理部门。九、废弃物管理血液制品生产企业涉及的废弃物包括生产企业不合格血浆、生产废弃物、检定废弃物和不合格产品。（一）不合格血浆处理不合格血浆主要来源于血浆验收、检验、检疫期管理过程，需进行单独管理。现场检查应关注但不限于：1) 应建立相应的程序文件对不合格血浆的管理、处理及去向进行严格控制；2) 不合格血浆应及时剔除，剔除的不合格血浆应有清晰醒目的标识，经复核确认后隔离存放，由专人专区管理，避免遗失、混淆；3) 应建立不合格血浆管理台账，并确保账物相符；4) 不合格血浆应按规定进行处理，经企业批准后，需要销毁的在药监部门的监督下进行；5) 不合格血浆在血液制品生产企业采用压力蒸汽灭菌或其他消毒方式进行销毁，销毁方法应经过确认。销毁应有记录。销毁后的不合格血浆应按不具有生物感染性的生产废弃物处理。（二）不合格品处理不合格品包括超过储存效期或生产过程中依据检验标准明确判定为不合格的中间品、原液、半成品及成品（包括批签发不合格产品），不合格品应进行单独管理，不得用于生产或返工。现场检查应关注但不限于：1) 应建立相应程序对不合格品的管理、处理及去向进行严格控制；2) 不合格品应有标识；3) 盛装于最终容器的不合格品应专区隔离存放，专人管理；4) 不合格品出、入库时，应有专人进行复核并建立不合格品管理台账，确保账物相符；5) 不合格品用作其他用途（如验证、试验样品、质控品、对照品等）时，应详细记录并有质量管理人员确认，不合格品的领取量、使用量、剩余量应平衡；6) 生产过程中未进行病毒灭活的不合格中间品处理前应用适当的方法进行病毒灭活；分装于最终容器的不合格产品必须进行计数销毁，防止流弊。7) 不合格品应按规定进行销毁，经批准后，应在企业质量管理部门的监督下进行；8) 不合格品的销毁应有记录。。（三）生产废弃物处理现场检查应关注但不限于：1) 企业应建立生产废弃物的处置程序，生产废弃物的处理、转移、交接等环节应有相应记录；2) 对于具有生物感染性的废弃物，应采取措施进行消毒处置，处置过程应避免环境污染和人员感染；3) 对于乙醇废液，若企业不进行回收再利用，则应有乙醇废液处理相关规定，交由有资质的单位进行处置，并有相应记录；4) 对于废弃的包材应进行数量确认，对玻璃瓶和铝塑盖应做销毁处理，应在质量管理部门监督下计数销毁，并有相应记录。5) 对于验证用废弃的分装介质（注射用水和培养基），应在质量管理部门监督下进行计数销毁，并有相应记录。（四）检定废弃物处理检定废弃物包括血浆检测、物料、中间品及成品检定过程中产生的废弃物。1) 实验室应有妥善处理废弃样品、过期（或失效）培养基和有害废弃物的设施和制度，以减少检测环境和材料的污染；2) 实验室应针对带菌培养物溢出的意外事件制定相应的处理规程，并定期进行安全演练；3) 实验室中未经病毒灭活处理的含血浆蛋白的供试品检定废料应采用适宜的方式进行处理；4) 实验动物的处理：试验过程中未与活菌活毒接触的实验动物安乐死后进行无害化处理；用于活菌活毒试验的实验动物安乐死后（包括排泄物）须高压处理，然后再进行无害化处理；5) 放射性废弃物的处理、贮存和处置应符合国家环保部门的要求，应建立相应的管理制度并严格按照制度执行。向环境排放的放射性废气应经市环保局检测并符合国家放射性污染防治标准。实验后产生的放射性同位素废液应储存于专用容器内，并置于放射性废物专用实验室，待衰变至豁免活度以下经检测合格后方可排放。将废旧放射源交回生产放射源的单位或者送交专门从事放射性固体废物贮存、处置的单位。6) 血浆检测实验室应有规程对检测废弃物的收集、处理进行规定；原料血浆检测废弃物应在实验室控制区内进行灭活或消毒，灭活或消毒后的废弃物按不具有生物感染性的生产废弃物处理。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各设区市、赣江新区、省直管试点县市场监督管理局，机关各处室、直属各单位：《江西省医疗器械行政处罚自由裁量细化基准（试行）》已经省药监局2022年第1次局长办公会审议通过，现予以发布，自发布之日起实施。执行中如发现问题，请与省局法规处联系，电话：0791-86178975。江西省药品监督管理局2022年2月28日江西省医疗器械行政处罚自由裁量细化基准（试行）第一条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十一条行政处罚自由裁量的细化：（一）有下列情形之一，未造成人体伤害后果或社会负面影响的，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械和用于违法生产经营的工具、设备、原材料等物品；违法生产经营的医疗器械货值金额1万元以下的，并处5万元以上8万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上18倍以下罚款：1.经营未取得医疗器械注册证的第二类医疗器械；2.《医疗器械生产许可证》过期失效后仍从事第二类医疗器械生产活动，时间不超过6个月的；3.已注册的医疗器械产品其设计、原材料、生产工艺、适用范围、使用方法等发生实质性变化，但案发时已申请变更注册并受理，在医疗器械变更注册文件下发前生产医疗器械的；4.《医疗器械经营许可证》过期失效后仍从事第三类（不含植入类、介入类、支持或维持生命类)医疗器械经营活动，时间不超过3个月的；5.第二类医疗器械委托生产终止后，受托方继续生产受托产品的；6.经营未取得医疗器械注册证的第二类、第三类医疗器械，案发时已取得医疗器械注册证的。（二）有下列情形之一，未造成人体伤害后果或社会负面影响的，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械和用于违法生产经营的工具、设备、原材料等物品；违法生产经营的医疗器械货值金额1万元以下的，并处8万元以上11万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额18倍以上22倍以下罚款：1.生产未取得医疗器械注册证的第二类医疗器械的；2.未经许可从事第二类医疗器械生产活动的；3.在未经许可的生产场地生产第二类医疗器械的；4.《医疗器械经营许可证》过期失效后仍从事第三类（不含植入类、介入类、支持或维持生命类)医疗器械经营活动的，时间为3-6个月之间的；5.第三类医疗器械（不含植入类、介入类、维持生命类)委托生产终止后，受托方继续生产受托产品的。（三）有下列情形之一，未造成人体伤害后果或社会负面影响的，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械和用于违法生产经营的工具、设备、原材料等物品；违法生产经营的医疗器械货值金额1万元以下的，并处11万元以上13万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额22倍以上26倍以下罚款：1.生产未取得医疗器械注册证的第三类医疗器械（不含植入类、介入类、支持或维持生命类）的；2.未经许可从事第三类医疗器械（不含植入类、介入类、支持或维持生命类）生产活动的；3.在未经许可的生产场地生产第三类医疗器械（不含植入类、介入类、支持或维持生命类)的；4.《医疗器械经营许可证》过期失效后仍从事第三类医疗器械（不含植入类、介入类、支持或维持生命类)经营活动的，时间超过6个月的；5.《医疗器械经营许可证》过期失效后仍从事植入类、介入类、支持或维持生命类医疗器械经营活动的；6.有《医疗器械经营许可证》，但经营未取得医疗器械注册证植入类、介入类、支持或维持生命类的第三类医疗器械的。（四）有下列情形之一，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械和用于违法生产经营的工具、设备、原材料等物品；违法生产经营的医疗器械货值金额1万元以下的，并处13万元以上15万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额26倍以上30倍以下罚款：1.生产未取得医疗器械注册证的植入类、介入类、支持或维持生命类第三类医疗器械的；2.未经许可从事植入类、介入类、支持或维持生命的第三类医疗器械经营活动，或者植入类、介入类、支持或维持生命的第三类医疗器械未取得医疗器械产品注册证；3.未经许可从事第三类医疗器械经营活动，且经营的医疗器械不能提供合法购进渠道的；4.生产、经营未取得医疗器械注册证的第二类、第三类医疗器械，或未经许可从事第二类、第三类医疗器械生产活动，或未经许可从事第三类医疗器械经营活动，引发医疗器械较大安全事故或造成较大社会负面影响的。（五）有下列情形之一的，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械和用于违法生产经营的工具、设备、原材料等物品；违法生产经营的医疗器械货值金额1万元以下的，并处13万元以上15万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额26倍以上30倍以下罚款；同时责令停产停业，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，终身禁止其从事医疗器械生产经营活动：1.引发医疗器械重大安全事故，且违法行为危害后果严重，有死亡病例或永久性后遗症等情形的；2.因医疗器械生产经营犯罪行为被追究刑事责任的；3.药品监管部门认为其他有严重后果的情形。生产、经营未取得医疗器械注册证的第二类、第三类医疗器械、情节严重的，由原发证部门吊销医疗器械生产许可证或者医疗器械经营许可证。关联法条第八十一条　有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门没收违法所得、违法生产经营的医疗器械和用于违法生产经营的工具、设备、原材料等物品；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处5万元以上15万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上30倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，终身禁止其从事医疗器械生产经营活动：（一）生产、经营未取得医疗器械注册证的第二类、第三类医疗器械；（二）未经许可从事第二类、第三类医疗器械生产活动；（三）未经许可从事第三类医疗器械经营活动。有前款第一项情形、情节严重的，由原发证部门吊销医疗器械生产许可证或者医疗器械经营许可证。第二条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十三条第一款行政处罚自由裁量的细化：（一）有下列情形之一的，不予行政许可，已经取得行政许可的，由作出行政许可决定的部门撤销行政许可，没收违法所得、违法生产经营使用的医疗器械，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处5万元以上8万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上18倍以下罚款：提供虚假资料或者采取其他欺骗手段取得第二类医疗器械注册证、第二类医疗器械生产许可证。（二）有下列情形的，不予行政许可，已经取得行政许可的，由作出行政许可决定的部门撤销行政许可，没收违法所得、违法生产经营使用的医疗器械，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处8万元以上11万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额18倍以上22倍以下罚款：提供虚假资料或者采取其他欺骗手段取得第三类医疗器械注册证、第三类医疗器械生产许可证、第三类医疗器械经营许可证，但未进行生产、经营的。（三）有下列情形之一的，不予行政许可，已经取得行政许可的，由作出行政许可决定的部门撤销行政许可，没收违法所得、违法生产经营使用的医疗器械，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处11万元以上13万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额22倍以上26倍以下罚款：1.提供虚假资料或者采取其他欺骗手段取第三类医疗器械注册证、第三类医疗器械（不包括植入类、介入类、支持或维持生命类）生产许可证；2.提供虚假资料或者采取其他欺骗手段取得植入类、介入类、支持或维持生命类第三类医疗器械经营许可证的。（四）有下列情形之一的，不予行政许可，已经取得行政许可的，由作出行政许可决定的部门撤销行政许可，没收违法所得、违法生产经营使用的医疗器械，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处13万元以上15万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额26倍以上30倍以下罚款：1.提供虚假资料或者采取其他欺骗手段取植入类、介入类、支持或维持生命类第三类医疗器械注册证、第三类医疗器械生产许可证的；2.提供虚假资料或者采取其他欺骗手段取得医疗器械注册证、生产许可证、经营许可证等许可证件，造成较大危害后果或社会不良影响的。（五）有下列情形之一的，不予行政许可，已经取得行政许可的，由作出行政许可决定的部门撤销行政许可，没收违法所得、违法生产经营使用的医疗器械，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处13万元以上15万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额26倍以上30倍以下罚款；同时责令停产停业，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，终身禁止其从事医疗器械生产经营活动：1.引发医疗器械重大安全事故，且违法行为危害后果严重，有死亡病例或永久性后遗症等情形的；2.因医疗器械生产经营犯罪行为被追究刑事责任的；3.药品监管部门认为其他有严重后果的情形。关联法条《医疗器械监督管理条例》第八十三条第一款：在申请医疗器械行政许可时提供虚假资料或者采取其他欺骗手段的，不予行政许可，已经取得行政许可的，由作出行政许可决定的部门撤销行政许可，没收违法所得、违法生产经营使用的医疗器械，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械许可申请；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处5万元以上15万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上30倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，终身禁止其从事医疗器械生产经营活动。第三条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十三条第二款行政处罚自由裁量的细化：（一）有下列情形之一的，由原发证部门予以收缴或者吊销许可证件，没收违法所得；违法所得不足1万元的，处5万元以上7万元以下罚款；违法所得1万元以上的，处违法所得10倍以上14倍以下罚款。1.买卖、出租、出借第二类医疗器械注册证、医疗器械生产许可证的；2.当事人能够提供充分、合理证据证明涉案医疗器械(不包括植入类、介入类、支持或维持生命类第三类医疗器械）产品符合强制性标准或经注册的产品技术要求的；（二）有下列情形之一的，由原发证部门予以收缴或者吊销许可证件，没收违法所得；违法所得不足1万元的，处7万元以上9万元以下罚款；违法所得1万元以上的，处违法所得14倍以上17倍以下罚款。1.伪造、变造第二类医疗器械注册证、医疗器械生产许可证的；2.买卖、出租、出借第三类医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证(不包括植入类、介入类、支持或维持生命类第三类医疗器械）的。（三）有下列情形之一的，未造成人体伤害后果或社会负面影响的，由原发证部门予以收缴或者吊销许可证件，没收违法所得；违法所得不足1万元的，处9万元以上10万元以下罚款；违法所得1万元以上的，处违法所得17倍以上20倍以下罚款。1.伪造、变造第三类医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证的；2.买卖、出租、出借植入类、介入类、支持或维持生命类第三类医疗器械生产许可证、医疗器械注册证、医疗器械经营许可证的。（四）有下列情形之一，由原发证部门予以收缴或者吊销许可证件，没收违法所得；违法所得不足1万元的，处9万元到10万元罚款；违法所得1万元以上的，处违法所得17倍到20倍罚款。1.引发医疗器械重大安全事故，且违法行为危害后果严重，有死亡病例或永久性后遗症等情形的；2.因医疗器械生产经营犯罪行为被追究刑事责任的；3.药品监管部门认为其他有严重后果的情形。关联法条《医疗器械监督管理条例》第八十三条第二款：伪造、变造、买卖、出租、出借相关医疗器械许可证件的，由原发证部门予以收缴或者吊销，没收违法所得；违法所得不足1万元的，并处5万元以上10万元以下罚款；违法所得1万元以上的，并处违法所得10倍以上20倍以下罚款；构成违反治安管理行为的，由公安机关依法予以治安管理处罚。第四条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十四条行政处罚自由裁量的细化：（一）有下列情形之一，由负责药品监督管理的部门向社会公告单位和产品名称，逾期不改正，且未造成明显危害后果和不良影响的，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处1万元以上3万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上10倍以下罚款：1.经营未备案的第一类医疗器械；2.未按规定变更备案；3.已经备案的资料不符合要求；4.零售第二类医疗器械，应当备案但未备案。（二）有下列情形之一，由负责药品监督管理的部门向社会公告单位和产品名称，逾期不改正，且未造成明显危害后果和不良影响的，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处3万元以上4万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额10倍以上15倍以下罚款：1.生产未备案的第一类医疗器械；2.从事第一类医疗器械生产活动未备案；3.批发第二类医疗器械，应当备案但未备案。（三）有下列情形之一，由负责药品监督管理的部门向社会公告单位和产品名称，逾期不改正的，且未造成明显危害后果和不良影响的，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处4万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上20倍以下罚款：未经备案从事第一类医疗器械生产，且生产的第一类医疗器械生产前未按规定办理产品备案的。（四）有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门向社会公告单位和产品名称，逾期不改正的，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处4万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上20倍以下罚款；同时对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款，5年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：1.引发医疗器械重大安全事故，且违法行为危害后果严重，有死亡病例或永久性后遗症等情形的；2.因医疗器械生产经营犯罪行为被追究刑事责任的；3.药品监管部门认为其他有严重后果的情形。关联法条《医疗器械监督管理条例》第八十四条：有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门向社会公告单位和产品名称，责令限期改正；逾期不改正的，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处1万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款；情节严重的，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款，5年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：（一）生产、经营未经备案的第一类医疗器械；（二）未经备案从事第一类医疗器械生产；（三）经营第二类医疗器械，应当备案但未备案；（四）已经备案的资料不符合要求。第五条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十五条行政处罚自由裁量的细化：（一）有下列情形，负责药品监督管理的部门向社会公告单位和产品名称，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上3万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上10倍以下罚款：在第二类医疗器械经营备案时提供虚假资料。（二）有下列情形之一，负责药品监督管理的部门向社会公告单位和产品名称，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处3万元以上4万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额10倍以上15倍以下罚款：1.在第一类医疗器械产品备案时提供虚假资料；2.在第一类医疗器械生产备案时提供虚假资料。（三）有下列情形之一，负责药品监督管理的部门向社会公告单位和产品名称，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处4万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上20倍以下罚款：1.在第一类医疗器械产品备案和生产备案时，同时提供虚假资料；2.在医疗器械生产、经营活动中，有两项及以上备案事项造假行为的。（四）有下列情形之一，负责药品监督管理的部门向社会公告单位和产品名称，逾期不改正，且未造成明显危害后果和不良影响的，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处4万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额15倍以上20倍以下罚款；同时责令停产停业，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：1.引发医疗器械重大安全事故，且违法行为危害后果严重，有死亡病例或永久性后遗症等情形的；2.因医疗器械生产经营犯罪行为被追究刑事责任的；3.药品监管部门认为其他有严重后果的情形。关联法条《医疗器械监督管理条例》第八十五条：备案时提供虚假资料的，由负责药品监督管理的部门向社会公告备案单位和产品名称，没收违法所得、违法生产经营的医疗器械；违法生产经营的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动。第六条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十六条行政处罚自由裁量的细化：（一）有下列情形之一的，责令改正，没收违法生产经营使用的医疗器械；违法生产、经营或者使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上9倍以下罚款：1.生产、经营、使用的第一类医疗器械不符合强制性标准或者不符合备案的产品技术要求的医疗器械；2.生产、经营、使用的第二类医疗器械不符合强制性标准或者不符合经注册的产品技术要求的，且不合格项目为非关键项目，仅有1项；3.医疗器械备案人、受托生产企业未按照备案的产品技术要求组织生产第一类医疗器械或未依照本条例规定建立质量管理体系并保持有效运行，药品监管部门检查发现严重缺陷项；4.经营、使用不符合强制性标准或者不符合经注册的产品技术要求的第三类医疗器械不符合项目仅为外包装标识；5.经营、使用第一类无合格证明、过期、失效、淘汰的医疗器械；6.拒不召回或者停止经营药品监督管理部门责令其依照本条例规定实施召回或者停止经营的第一类医疗器械；7.委托不具备相应生产条件的企业生产第一类医疗器械，或者未对其受托方的生产行为进行管理。8.进口过期、失效、淘汰等已使用过的第一类医疗器械。（二）有下列情形之一的，责令改正，没收违法生产经营使用的医疗器械；违法生产、经营或者使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处3万元罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额9倍以上13倍以下罚款：1.生产、经营、使用的第二类医疗器械不符合强制性标准或者不符合经注册的产品技术要求，且不合格项目为非关键项目，大于1项的；2.生产、经营、使用的第三类医疗器械不符合强制性标准或者不符合经注册的产品技术要求的，且不合格项目为非关键项目，仅有1项的；3.医疗器械注册人、受托生产企业未按照经注册的产品技术要求组织生产第二类医疗器械或未依照本条例规定建立质量管理体系并保持有效运行，药品监管部门检查发现严重缺陷项的；4.医疗器械备案人、受托生产企业未按照备案的产品技术要求组织生产第一类医疗器械，且生产的第一类医疗器械不符合强制性标准或产品技术要求的；5.经营、使用无合格证明、过期、失效、淘汰的第二类医疗器械，或者使用未依法注册的第二类医疗器械的；6.拒不召回或者在负责药品监督管理的部门责令停止或者暂停生产、进口、经营后，仍拒不停止生产、进口、经营的第二类医疗器械的；7.委托不具备相应生产条件的企业生产第二类医疗器械，或者未对其受托方的生产行为进行管理的；8.进口过期、失效、淘汰或使用过的第二类医疗器械的。（三）有下列情形之一的，责令改正，没收违法生产、经营或者使用的医疗器械；违法生产、经营或者使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处4万元罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额13倍以上至17倍以下罚款：1.生产、经营、使用的第二类医疗器械不符合强制性标准或者不符合经注册的产品技术要求，且不合格项目为关系到医疗器械安全性或有效性的关键项目的；2.生产的第三类医疗器械不符合强制性标准或者不符合经注册的产品技术要求，且不合格项目为非关键项目，大于1项的；3.医疗器械注册人、备案人同一品种医疗器械，一年时间内在市场抽查检验中有两批不合格的；4.医疗器械注册人、受托生产企业未按照注册的产品技术要求组织生产第三类医疗器械或未依照本条例规定建立质量管理体系并保持有效运行，药品监管部门检查发现严重缺陷项的；5.医疗器械生产企业未按照注册的产品技术要求组织生产第二类医疗器械，且造成其生产的第二类医疗器械不符合强制性标准或产品技术要求的；6.经营、使用无合格证明、过期、失效、淘汰的第三类医疗器械或者使用未依法注册第三类医疗器械（不含植入类、介入类、支持或维持生命类的医疗器械）；7.拒不召回或者在负责药品监督管理的部门责令停止或者暂停生产、进口、经营后，仍拒不停止生产、进口、经营的第三类医疗器械（不含植入类、介入类、支持或维持生命类）的；8.委托不具备相应生产条件的企业生产第三类医疗器械，或者未对其受托方的生产行为进行管理的。9.进口过期、失效、淘汰等已使用过的第三类医疗器械的（不含植入类、介入类、支持或维持生命类的）。（四）有下列情形之一的，责令改正，没收违法生产、经营或者使用的医疗器械；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处5万元罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额17倍以上20倍以下罚款。1.生产、经营、使用的第三类医疗器械不符合不符合强制性标准或者不符合经注册的产品技术要求，且不合格项目为关系到医疗器械安全性或有效性的关键项目的；2.医疗器械注册人、备案人同一品种医疗器械，一年时间内在市场抽查检验中有三批次以上不合格的；3.医疗器械注册人、受托生产企业未按照注册的产品技术要求组织生产第三类医疗器械，且造成其生产的第三类医疗器械不符合强制性标准或产品技术要求的；4.经营、使用无合格证明、过期、失效、淘汰的植入类、介入类、支持或维持生命类的第三类医疗器械的；5.委托生产国务院药品监督管理部门制定的不得委托的具有高风险植入性医疗器械目录上的医疗器械的；6.拒不召回或者在负责药品监督管理的部门责令停止或者暂停生产、进口、经营后，仍拒不停止生产、进口、经营植入类、介入类、支持或维持生命类医疗器械的；7.进口过期、失效、淘汰等已使用过的植入类、介入类、支持或维持生命的第三类医疗器械的。（五）有下列情形之一的，责令改正，没收违法生产、经营或者使用的医疗器械；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处5万元罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额17倍以上20倍以下罚款；同时责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：1.已经造成人员伤害或者严重社会影响，但通过停业整改能够符合相关法律、行政法规规定的，同时责令在合理期限内停产停业；2.已经造成人员伤害或者严重社会影响，且无法通过整改达到相关法律、行政法规规定的，同时由原发证部门吊销医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动。3.因医疗器械生产经营犯罪行为被追究刑事责任；4.药品监管部门认为其他有严重后果的情形。关联法条《医疗器械监督管理条例》第八十六条　有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，没收违法生产经营使用的医疗器械；违法生产经营使用的医疗器械货值金额不足1万元的，并处2万元以上5万元以下罚款；货值金额1万元以上的，并处货值金额5倍以上20倍以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，10年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：（一）生产、经营、使用不符合强制性标准或者不符合经注册或者备案的产品技术要求的医疗器械；（二）未按照经注册或者备案的产品技术要求组织生产，或者未依照本条例规定建立质量管理体系并保持有效运行，影响产品安全、有效；（三）经营、使用无合格证明文件、过期、失效、淘汰的医疗器械，或者使用未依法注册的医疗器械；（四）在负责药品监督管理的部门责令召回后仍拒不召回，或者在负责药品监督管理的部门责令停止或者暂停生产、进口、经营后，仍拒不停止生产、进口、经营医疗器械；（五）委托不具备本条例规定条件的企业生产医疗器械，或者未对受托生产企业的生产行为进行管理；（六）进口过期、失效、淘汰等已使用过的医疗器械。第七条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十八条行政处罚自由裁量的细化：（一）有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，处1万元以上2.5万元以下罚款；拒不改正的，处5万元以上7万元以下罚款：1.第一类医疗器械的生产条件发生变化、不再符合医疗器械质量管理体系要求，未依照规定整改、停止生产、报告的；2.生产、经营说明书、标签不符合本条例规定的第一类医疗器械的；3.未按照医疗器械说明书和标签标示要求运输、贮存第一类医疗器械的；4.转让过期、失效、淘汰或者检验不合格的在用第一类医疗器械的。（二）有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，处2.5万元以上4万元以下罚款；拒不改正的，处7万元以上9万元以下罚款：1.第二类医疗器械的生产条件发生变化、不再符合医疗器械质量管理体系要求，未依照规定整改、停止生产、报告的；2.生产、经营说明书、标签不符合本条例规定的第二类医疗器械的；3.未按照医疗器械说明书和标签标示要求运输、贮存第二类医疗器械的；4.转让过期、失效、淘汰或者检验不合格的第二类在用医疗器械的。（三）有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，处4万元以上5万元以下罚款；拒不改正的，处9万元以上10万元以下罚款：1.第三类医疗器械的生产条件发生变化，不再符合医疗器械质量管理体系要求，未依照规定整改、停止生产、报告的；2.生产、经营说明书、标签不符合本条例规定的第三类医疗器械的；3.未按照医疗器械说明书和标签标示要求运输、贮存第三类医疗器械的；4.转让过期、失效、淘汰或者检验不合格的第三类在用医疗器械的;5.多次转让过期、失效、淘汰或者检验不合格的在用医疗器械的。（四）有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门处10万元罚款，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款，5年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：1.已经造成人员伤害或者严重社会影响，但通过停业整改能够符合相关法律、行政法规规定的，处10万元罚款，责令在合理期限内停产停业；2.已经造成人员伤害或者严重社会影响，且无法通过整改达到相关法律、行政法规规定的，由原发证部门吊销医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款，5年内禁止其从事医疗器械生产经营活动。3.因医疗器械生产经营犯罪行为被追究刑事责任；4.药品监管部门认为其他有严重后果的情形。关联法条《医疗器械监监督管理条例》第八十八条：有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门责令改正，处1万元以上5万元以下罚款；拒不改正的，处5万元以上10万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上2倍以下罚款，5年内禁止其从事医疗器械生产经营活动：（一）生产条件发生变化、不再符合医疗器械质量管理体系要求，未依照本条例规定整改、停止生产、报告；（二）生产、经营说明书、标签不符合本条例规定的医疗器械；（三）未按照医疗器械说明书和标签标示要求运输、贮存医疗器械；（四）转让过期、失效、淘汰或者检验不合格的在用医疗器械。第八条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第八十九条行政处罚自由裁量的细化：（一）有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门和卫生主管部门依据各自职责责令改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以上3万元以下罚款：1.第一类医疗器械备案人、受托生产企业未按照要求提交质量管理体系自查报告；2.从不具备合法资质的供货者购进第一类医疗器械；3.第一类医疗器械经营、使用单位提供充分证据证明已经对医疗器械建立了进货查验记录制度，但未记录或记录不规范；4.医疗器械注册人、备案人、生产经营企业、使用单位依照本条例规定开展了医疗器械不良事件监测，但未按照要求报告第一类医疗器械不良事件；或者不配合有关部门对第一类医疗器械不良事件的调查工作；5.第一类医疗器械产品备案人未按照规定制定上市后研究和风险管控计划并保证有效实施或未按照规定建立并执行产品追溯制度；6.从事第二类医疗器械网络销售应当告知负责药品监督管理部门，但未按照规定告知；7.对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的第一类医疗器械，医疗器械使用单位未按照产品说明书要求检查、检验、校准、保养、维护并予以记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态。（二）有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门和卫生主管部门依据各自职责责令改正，给予警告；拒不改正的，处3万元以上7万元以下罚款：1.第二类医疗器械注册人、受托生产企业未按照要求提交质量管理体系自查报告；2.从不具备合法资质的供货者购进第二类医疗器械；3.第二类医疗器械经营企业、使用单位未建立并执行医疗器械进货查验记录制度，没有查验供货者的资质和医疗器械的合格证明文件并形成记录；4.从事第二类、第三类医疗器械批发业务以及第三类医疗器械零售业务的经营企业未依照本条例规定建立并执行销售记录制度，但能提供证据追溯产品的来源和流向；5.第二类医疗器械注册人未按照规定制定上市后研究和风险管控计划，并保证有效实施或未按照规定建立并执行产品追溯制度；6.医疗器械注册人、生产经营企业、使用单位未依照本条例规定开展医疗器械不良事件监测，未按照要求报告第二类医疗器械不良事件；或者不配合有关部门对第二类医疗器械不良事件的调查工作；7.第三类（不包括植入类、介入类、支持或维持生命类）医疗器械注册人、经营企业从事医疗器械网络销售未按照规定告知负责药品监督管理的部门；8.对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的第二类医疗器械，医疗器械使用单位未按照产品说明书要求检查、检验、校准、保养、维护并予以记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态；9.医疗器械使用单位未妥善保存购入第三类医疗器械（不包括植入类、介入类、支持或维持生命类的医疗器械）的原始资料。（三）有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门和卫生主管部门依据各自职责责令改正，给予警告；拒不改正的，处7万元以上10万元以下罚款：1.第三类医疗器械注册人、受托生产企业未按照要求提交质量管理体系自查报告；2.从不具备合法资质的供货者购进第三类医疗器械；3.从事第二类、第三类医疗器械批发业务以及第三类医疗器械零售业务的经营企业未依照本条例规定建立并执行销售记录制度，不能提供证据追溯产品的来源和流向；4.第三类医疗器械经营企业、使用单位未建立并执行医疗器械进货查验记录制度，没有查验供货者的资质和医疗器械的合格证明文件并形成记录；5.第三类医疗器械注册人未按照规定制定上市后研究和风险管控计划，并保证有效实施或未按照规定建立并执行产品追溯制度；6.医疗器械注册人、生产经营企业、使用单位未依照本条例规定开展医疗器械不良事件监测，未按照要求报告第三类医疗器械不良事件的；或者不配合有关部门对第三类医疗器械不良事件的调查工作；7.植入类、介入类、支持或维持生命类医疗器械注册人、经营企业从事医疗器械网络销售未按照规定告知负责药品监督管理的部门；8.对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的第三类医疗器械，医疗器械使用单位未按照产品说明书要求检查、检验、校准、保养、维护并予以记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态；9.医疗器械使用单位未妥善保存购入植入类、介入类、支持或维持生命类的医疗器械的原始资料。（四）有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门和卫生主管部门依据各自职责，处7万元以上10万元以下罚款，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处1万元以上3万元以下罚款：1.已经造成人员伤害或者严重社会影响，但通过停业整改能够符合相关法律、行政法规规定的，处罚款外，责令在合理期限内停产停业；2.已经造成人员伤害或者严重社会影响，且无法通过整改达到相关法律、行政法规规定的，除罚款外，由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处1万元以上3万元以下罚款。3.因医疗器械生产经营犯罪行为被追究刑事责任；4.药品监管部门认为其他有严重后果的情形。关联条款《医疗器械监督管理条例》第八十九条　有下列情形之一的，由负责药品监督管理的部门和卫生主管部门依据各自职责责令改正，给予警告；拒不改正的，处1万元以上10万元以下罚款；情节严重的，责令停产停业，直至由原发证部门吊销医疗器械注册证、医疗器械生产许可证、医疗器械经营许可证，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员处1万元以上3万元以下罚款：（一）未按照要求提交质量管理体系自查报告；（二）从不具备合法资质的供货者购进医疗器械；（三）医疗器械经营企业、使用单位未依照本条例规定建立并执行医疗器械进货查验记录制度；（四）从事第二类、第三类医疗器械批发业务以及第三类医疗器械零售业务的经营企业未依照本条例规定建立并执行销售记录制度；（五）医疗器械注册人、备案人、生产经营企业、使用单位未依照本条例规定开展医疗器械不良事件监测，未按照要求报告不良事件，或者对医疗器械不良事件监测技术机构、负责药品监督管理的部门、卫生主管部门开展的不良事件调查不予配合；（六）医疗器械注册人、备案人未按照规定制定上市后研究和风险管控计划并保证有效实施；（七）医疗器械注册人、备案人未按照规定建立并执行产品追溯制度；（八）医疗器械注册人、备案人、经营企业从事医疗器械网络销售未按照规定告知负责药品监督管理的部门；（九）对需要定期检查、检验、校准、保养、维护的医疗器械，医疗器械使用单位未按照产品说明书要求进行检查、检验、校准、保养、维护并予以记录，及时进行分析、评估，确保医疗器械处于良好状态；（十）医疗器械使用单位未妥善保存购入第三类医疗器械的原始资料。第九条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十三条第一款行政处罚自由裁量的细化：（一）未备案的医疗器械临床试验机构能够提供充分证据证明其符合《医疗器械临床试验机构条件和备案管理办法》备案条件并且履行了相关程序，仅为未取得备案号的，由负责药品监督管理的部门责令停止临床试验并改正；拒不改正，该临床试验数据不得用于产品注册、备案，处5万元以上6.5万元以下罚款，并向社会公告；（二）未进行医疗器械临床试验机构备案开展第一类、第二类医疗器械临床试验，且未造成后果或者未造成严重后果的，由负责药品监督管理的部门责令停止临床试验并改正；拒不改正，该临床试验数据不得用于产品注册、备案，处6.5万元以上 8.5万元以下罚款，并向社会公告；（三）未进行医疗器械临床试验机构备案开展第三类医疗器械临床试验，且未造成后果的，由负责药品监督管理的部门责令停止临床试验并改正；拒不改正，该临床试验数据不得用于产品注册、备案，处8.5万元以上10万元以下罚款，并向社会公告。（四）造成1人伤害后果，或造成社会重大影响的，5年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验，并处10万元以上16万元以下的罚款；（五）造成2人伤害后果，或造成社会重大影响的，5年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验，并处16万元以上24万元以下的罚款；（六）造成3人以上伤害后果的，或造成社会重大影响的，5年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验，并处24万元以上30万元以下的罚款。法条关联《医疗器械监督管理条例》第九十三条第一款未进行医疗器械临床试验机构备案开展临床试验的，由负责药品监督管理的部门责令停止临床试验并改正；拒不改正的，该临床试验数据不得用于产品注册、备案，处5万元以上10万元以下罚款，并向社会公告；造成严重后果的，5年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验，并处10万元以上30万元以下罚款，由卫生主管部门对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，依法给予处分。第十条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十三条第二款行政处罚自由裁量的细化：（一）临床试验过程遵守《医疗器械临床试验质量管理规范》，且已受试者人数为方案10%人数以下的，未造成任何后果及不良影响的，由负责药品监督管理的部门责令停止临床试验，对临床试验申办者处5万元以上7万元以下罚款，并向社会公告；该临床试验数据不得用于产品注册、备案，5年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械注册申请。（二）临床试验过程遵守《医疗器械临床试验质量管理规范》，且已受试者人数为方案10%人数以上30%以下的；或者临床试验申办者开展第二类医疗器械临床试验未经备案的；且未造成任何后果及不良影响的，由负责药品监督管理的部门责令停止临床试验，对临床试验申办者处7万元以上9万元以下罚款，并向社会公告；该临床试验数据不得用于产品注册、备案，5年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械注册申请。（三）临床试验过程遵守《医疗器械临床试验质量管理规范》，且已受试者人数为方案30%人数以上的，且未造成任何后果及不良影响的，由负责药品监督管理的部门责令停止临床试验，对临床试验申办者处9万元以上10万元以下罚款，并向社会公告；该临床试验数据不得用于产品注册、备案，5年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械注册申请。（四）造成1人伤害后果的，或造成社会重大影响的，由负责药品监督管理的部门对临床试验申办者处10万元以上16万元以下的罚款，并向社会公告；该临床试验数据不得用于产品注册、备案，5年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械注册申请。（五）造成2人伤害后果的，或造成社会重大影响的，由负责药品监督管理的部门对临床试验申办者处16万元以上24万以下的罚款，并向社会公告；该临床试验数据不得用于产品注册、备案，5年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械注册申请。（六）造成3人以上伤害后果的，或造成社会重大影响的，由负责药品监督管理的部门对临床试验申办者处24万元以上30万以下的罚款，并向社会公告；该临床试验数据不得用于产品注册、备案，5年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械注册申请。关联法条《医疗器械监督管理条例》第九十三条第二款临床试验申办者开展临床试验未经备案的，由负责药品监督管理的部门责令停止临床试验，对临床试验申办者处5万元以上10万元以下罚款，并向社会公告；造成严重后果的，处10万元以上30万元以下罚款。该临床试验数据不得用于产品注册、备案，5年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械注册申请。第十一条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十三条第三款行政处罚自由裁量的细化：（一）已受试者人数为方案10%人数以下，但未造成任何后果及不良影响的，由负责药品监督管理的部门责令立即停止临床试验，对临床试验申办者处10万元以上17万元以下罚款，并向社会公告；该临床试验数据不得用于产品注册，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械临床试验和注册申请；（二）已受试者人数为方案10%人数以上20%人数以下，但未造成任何后果及不良影响的，由负责药品监督管理的部门责令立即停止临床试验，对临床试验申办者处17万元以上24万元以下罚款，并向社会公告；该临床试验数据不得用于产品注册，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械临床试验和注册申请；（三）已受试者人数为方案20%人数以上，但未造成任何后果及不良影响的，由负责药品监督管理的部门责令立即停止临床试验，对临床试验申办者处24万元以上30万元以下罚款，并向社会公告；该临床试验数据不得用于产品注册，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械临床试验和注册申请；（四）造成1人伤害后果的，或造成社会重大影响的，由负责药品监督管理的部门责令立即停止临床试验，对临床试验申办者处30万元以上51万元以下的罚款；10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械临床试验和注册申请；（五）造成2人伤害后果的，或造成社会重大影响的，由负责药品监督管理的部门责令立即停止临床试验，对临床试验申办者处51万元以上79万元以下的罚款；10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械临床试验和注册申请；（六）造成3人以上伤害后果的，或造成社会重大影响的，由负责药品监督管理的部门责令立即停止临床试验，处79万元以上100万元以下的罚款；10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械临床试验和注册申请。关联法条《医疗器械监督管理条例》第九十三条第三款：临床试验申办者未经批准开展对人体具有较高风险的第三类医疗器械临床试验的，由负责药品监督管理的部门责令立即停止临床试验，对临床试验申办者处10万元以上30万元以下罚款，并向社会公告；造成严重后果的，处30万元以上100万元以下罚款。该临床试验数据不得用于产品注册，10年内不受理相关责任人以及单位提出的医疗器械临床试验和注册申请，对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款。第十二条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十四条行政处罚自由裁量的细化：（一）临床试验机构依据《医疗器械临床试验质量管理规范》开展临床试验活动，存在真实性问题但未造成任何后果的，责令改正或立即停止临床试验，处5万元以上7万元以下罚款；（二）临床试验机构依据《医疗器械临床试验质量管理规范》开展临床试验活动，存在合规性问题且为3项以上重点缺陷，并造成轻微后果的，责令改正或立即停止临床试验，处7万元以上9万元以下罚款；（三）临床试验机构依据《医疗器械临床试验质量管理规范》开展临床试验活动，存在真实性问题且造成轻微后果的，责令改正或立即停止临床试验，处9万元以上10万元以下罚款；（四）临床试验机构依据《医疗器械临床试验质量管理规范》开展临床试验活动，未遵守《医疗器械临床试验质量管理规范》，且违法行为危害后果严重，有死亡病例或永久性后遗症等情形的，造成社会重大影响，责令改正或立即停止临床试验，处9万元以上10万元以下罚款，5年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验。关联法条《医疗器械监督管理条例》第九十四条　医疗器械临床试验机构开展医疗器械临床试验未遵守临床试验质量管理规范的，由负责药品监督管理的部门责令改正或者立即停止临床试验，处5万元以上10万元以下罚款；造成严重后果的，5年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验，由卫生主管部门对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，依法给予处分。第十三条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十五条行政处罚自由裁量的细化：（一）出具第二类医疗器械临床试验报告存在虚假情形，且虚假报告对临床试验结果不发生实质性改变的，并临床试验机构内部管理制度完善，能查明责任人员的，处10万元以上17万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得。（二）符合下列情形之一的，处17万元以上24万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得：1.出具第三类医疗器械临床试验报告存在虚假情形，且虚假报告对临床试验结果不发生实质性改变的，并临床试验机构内部管理制度完善，能查明责任人员的；2.对临床试验的有效性数据或者不良反应数据进行修改、伪造，以帮助或者阻隔他人通过临床试用或者临床验证，且未造成不良影响的。（三）符合下列情形之一的，处24万元以上30万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得；10年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验：1.对国家重点监管医疗器械目录品种出具虚假临床试验报告的；2.对临床试验的有效性数据或者不良反应数据进行修改、伪造，以帮助或者阻隔他人通过临床试用或者临床验证，已经造成不良影响的。关联法条《医疗器械监督管理条例》第九十五条　医疗器械临床试验机构出具虚假报告的，由负责药品监督管理的部门处10万元以上30万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得；10年内禁止其开展相关专业医疗器械临床试验；由卫生主管部门对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，依法给予处分。第十四条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十六条行政处罚自由裁量的细化：（一）医疗器械检验机构未经检验出具检验报告，未造成人体伤害后果或社会负面影响的，由授予其资质的主管部门撤销检验资质，10年内不受理相关责任人以及单位提出的资质认定申请；处10万元以上14万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得；（二）医疗器械检验机构为经检验结果不符合相关标准或产品技术要求的医疗器械出具合格检验报告的，未造成人体伤害后果或社会负面影响的，由授予其资质的主管部门撤销检验资质，10年内不受理相关责任人以及单位提出的资质认定申请；处14万元以上18万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得；（三）医疗器械检验机构为检验符合相关标准或产品技术要求的医疗器械出具不合格报告，未造成人体伤害后果或社会负面影响的，由授予其资质的主管部门撤销检验资质，10年内不受理相关责任人以及单位提出的资质认定申请；处18万元以上22万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得；（四）医疗器械检验机构在注册检验时为企业出具虚假检验报告，未造成人体伤害后果或社会负面影响的，由授予其资质的主管部门撤销检验资质，10年内不受理相关责任人以及单位提出的资质认定申请；处22万元以上26万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得；（五）医疗器械检验机构出具虚假检验报告3份以上，或造成不良社会影响的，由授予其资质的主管部门撤销检验资质，10年内不受理相关责任人以及单位提出的资质认定申请；处26万元至30万元罚款；有违法所得的，没收违法所得。关联法条《医疗器械监督管理条例》第九十六条　医疗器械检验机构出具虚假检验报告的，由授予其资质的主管部门撤销检验资质，10年内不受理相关责任人以及单位提出的资质认定申请，并处10万元以上30万元以下罚款；有违法所得的，没收违法所得；对违法单位的法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员，没收违法行为发生期间自本单位所获收入，并处所获收入30%以上3倍以下罚款，依法给予处分；受到开除处分的，10年内禁止其从事医疗器械检验工作。第十五条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十八条行政处罚自由裁量的细化：（一）境外医疗器械备案人指定的我国境内企业法人未依照《条例》规定进行第一类医疗器械产品备案、生产时履行相关义务的，且违法行为后果未造成任何不良影响的，责令改正，给予警告，并处5万元以上7万元以下罚款；（二）境外医疗器械注册人指定的我国境内企业法人未依照《条例》规定进行第二类医疗器械产品注册、生产时履行相关义务的，且违法行为后果未造成任何不良影响的，责令改正，给予警告，并处7万元以上9万元以下罚款；（三）境外医疗器械注册人指定的我国境内企业法人未依照《条例》规定进行第三类医疗器械产品注册、生产时履行相关义务的，且违法行为后果未造成任何不良影响的，责令改正，给予警告，并处9万元以上10万元以下罚款；（四）境外医疗器械注册人、备案人指定的我国境内企业法人未依照《条例》规定履行相关义务的，违法行为后果虽未造成任何不良影响，但要求责令改正后仍拒不执行的，处10万元以上20万元以下罚款；（五）境外医疗器械注册人、备案人指定的我国境内企业法人未依照《条例》规定履行相关义务的，且违法行为后果已造成较大社会影响，但能够溯源并召回全部问题产品的，处20万元以上30万元以下罚款；（六）境外医疗器械注册人、备案人指定的我国境内企业法人未依照《条例》规定履行相关义务的，违法行为后果已造成较大社会影响，且不能溯源并召回全部问题产品的，处30万元以上40万元以下罚款，5年内禁止其法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员从事医疗器械生产经营活动；（七）境外医疗器械注册人、备案人指定的我国境内企业法人未依照《条例》规定履行相关义务的，违法行为后果已造成较大社会影响，且违法行为危害后果严重，有死亡病例或永久性后遗症等情形的，处40万元以上50万元以下罚款，5年内禁止其法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员从事医疗器械生产经营活动。关联法条《医疗器械监督管理条例》第九十八条　境外医疗器械注册人、备案人指定的我国境内企业法人未依照本条例规定履行相关义务的，由省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门责令改正，给予警告，并处5万元以上10万元以下罚款；情节严重的，处10万元以上50万元以下罚款，5年内禁止其法定代表人、主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员从事医疗器械生产经营活动。境外医疗器械注册人、备案人拒不履行依据本条例作出的行政处罚决定的，10年内禁止其医疗器械进口。第十六条　本条是对《医疗器械监督管理条例》第九十九条行政处罚自由裁量的细化：（一）医疗器械研制、生产、经营单位和检验机构违反本条例规定使用禁止从事医疗器械生产经营活动、检验工作人员的，由负责药品监督管理的部门责令改正，给予警告后仍拒不改正的，责令停产停业；（二）医疗器械研制、生产、经营单位和检验机构违反本条例规定使用禁止从事医疗器械生产经营活动、检验工作人员的，由负责药品监督管理的部门责令改正，给予警告后仍拒不改正的，且再次具有违法行为，造成社会不良影响的吊销许可证件。关联法条《医疗器械监督管理条例》第九十九条　医疗器械研制、生产、经营单位和检验机构违反本条例规定使用禁止从事医疗器械生产经营活动、检验工作的人员的，由负责药品监督管理的部门责令改正，给予警告；拒不改正的，责令停产停业直至吊销许可证件。第十七条　在医疗器械案件办理过程中，应当推行包容审慎的执法理念，客观、公正、全面地收集当事人从轻、减轻以及不予处罚情形的证据材料，根据《行政处罚法》的相关规定，参考《江西省药品监督管理行政处罚裁量权适用规则》（赣药监法〔2020〕15号），依法对当事人进行减轻和从轻处罚处理，其中不予处罚情形按照《江西省市场监管领域轻微违法行为不予处罚指导意见》《江西省市场监管领域轻微违法行为不予处罚清单（第一版）》(赣市监规〔2021〕3号)执行。第十八条　有本细化基准未列明的情形，或存在多种情形的，应当参考《江西省药品监督管理行政处罚裁量权适用规则》（赣药监法〔2020〕15号）的规定，结合具体案情进行综合裁量处罚。第十九条　国家法律、法规、规章或规范文件及指导意见中对行政处罚过程中不予处除、减轻处罚、从轻处罚、从重处罚有明确规定，从其规定。第二十条　本细化基准中“以下”、“以上”均包括本数，“不超过”、“不足”不包括本数。第二十一条　本标准由江西省药品监督管理部门负责解释。第二十二条　本标准自公布之日起施行。原《江西省食品药品监督管理局关于印发〈医疗器械监督管理条例〉行政处罚裁量权细化标准（试行）的通知》（赣食药监法【2015】16号）同时废止。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范医疗器械的管理，国家药监局器审中心组织制定了《纤维蛋白单体测定试剂注册审查指导原则》等27项医疗器械产品注册审查指导原则（附件），现予发布。特此通告。附件：1.纤维蛋白单体测定试剂注册审查指导原则2.一次性使用切口保护套产品注册审查指导原则3.电针治疗仪产品注册审查指导原则4.一次性使用无菌尿液引流袋注册审查指导原则5.血管夹产品注册审查指导原则6.疤痕修复材料产品注册审查指导原则7.雌二醇检测试剂注册审查指导原则8.前白蛋白检测试剂注册审查指导原则9.糖化血红蛋白分析仪注册审查指导原则10.一次性使用脑电电极注册审查指导原则11.高敏心肌肌钙蛋白检测试剂注册审查指导原则12.医用空气压缩机组注册审查指导原则13.医用无菌超声耦合剂注册审查指导原则14.医用防护服产品注册审查指导原则15.环孢霉素和他克莫司检测试剂注册审查指导原则16.心型脂肪酸结合蛋白测定试剂注册审查指导原则17.非慢性创面敷贴注册审查指导原则18.一次性使用手术帽注册审查指导原则19.医用红外额温计注册审查指导原则20.酸性氧化电位水生成器注册审查指导原则21.短波治疗仪注册审查指导原则22.粪便钙卫蛋白检测试剂注册审查指导原则23.医用中心供氧系统注册审查指导原则24.牙科喷砂粉注册审查指导原则25.真菌（1-3）-β-D葡聚糖测定试剂注册审查指导原则26.口腔保持器注册审查指导原则27.牙科根管润滑剂清洗剂产品注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年9月9日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

生物制药技术的发展，推动抗体偶联药物进入高速发展阶段，尤其是在肿瘤治疗领域，抗体偶联抗肿瘤药物的研发持续增长。为了对抗体偶联抗肿瘤药物的临床研发中需要特殊关注的问题提出建议，并指导企业开展更为科学的临床研发，药品审评中心组织撰写了《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则》，形成征求意见稿，供药物研发相关人员参考。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：夏琳，宋媛媛联系方式：xialin@cde.org.cn，songyy@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年9月15日附件：1、《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》2、《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》意见反馈表3、《抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》起草说明抗肿瘤抗体偶联药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）一、背景细胞毒性化疗药物作为经典的抗肿瘤治疗选择，目前仍然是临床治疗大多数肿瘤时的常用药物。化疗药物能够强力抑杀快速增殖的肿瘤细胞，但也会误伤正常自然增殖的人体正常细胞（如骨髓细胞、消化道黏膜和毛囊等），有关不良反应常常限制其临床应用。随着人类基因组学和对肿瘤发生发展机制研究的不断深入，精准医学和个体化治疗的理念已深入人心并且在临床实践中得以成功验证。在此背景下，传统抗肿瘤药物的个性化治疗策略有待进一步研究和优化。抗体偶联药物(Antibody–Drug Conjugates，ADC) 由靶向特异性抗原的抗体药物与有效载荷（如小分子细胞毒药物）通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性[1]。开发ADC 药物的主要目标是通过将有效载荷靶向递送到特定部位，以实现有效载荷的全身暴露相对较低，有效地提高抗肿瘤治疗的获益风险比。近年来，生物制药技术不断进步，推动ADC药物进入了高速发展阶段，尤其在肿瘤治疗领域，ADC药物研发热度持续增长。随着ADC药物的靶点和适应症的不断扩大，ADC药物正在引领一个新的靶向治疗新时代。由于ADC药物在选取靶抗原、有效载荷、连接子以及偶联方式等方面各有不同，使其结构上存在多样性和复杂性；同时，ADC药物并不简单地等同于抗体药物和有效载荷的联合，在临床研发中存在诸多挑战，包括药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性等。本指导原则旨在对ADC类抗肿瘤药物的临床研发中需要关注的问题提出建议。本指导原则适用于ADC类抗肿瘤药物。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则设计和实施临床试验时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use, ICH）和其他国内已发布的相关指导原则。二、以临床需求为导向，合理设计ADCADC药物主要由三个部分组成：负责选择性识别肿瘤细胞表面抗原的抗体，有效载荷（payload，如：负责杀死肿瘤细胞的小分子细胞毒药物），以及连接抗体与有效载荷的连接子（linker）。ADC药物依靠抗体对肿瘤细胞相关抗原的特异性和靶向性而到达肿瘤细胞，并且通过内吞作用进入该细胞，连接子在细胞内受到低 PH 值或溶酶体酶促反应等作用下断裂，释放出有效载荷，从而导致肿瘤细胞死亡。ADC药物的研发，应该本着以临床价值为导向[2]的原则，以解决临床需求为目标，积极开展作用机制研究，并以此为基础有针对性地精心设计ADC，使其获益大于风险。ADC药物的研发立题在于克服有效载荷的限制性毒性、扩大治疗窗、提高抗肿瘤疗效。因此，理想的ADC药物在血液循环中应保持稳定性和完整性，精准地到达治疗目标，并最终在目标（肿瘤细胞）内释放有效载荷。ADC药物不同的结构特点可能导致其体内的代谢过程、发挥作用及其机制等特点各异，从而呈现不同的临床获益风险特征。由于ADC的构成因素复杂，当选择不同的靶抗原和抗体、不同作用和机制的有效载荷、不同的连接子及其偶联方式等，对其生物学效应都可能产生明显的影响。因此，鼓励研发人员开展相关的机制研究，深入探索ADC药物的设计特点。ADC药物的开发需要关注并综合考虑以下要素[3-5]：1、靶抗原与传统的细胞毒性化疗药物不同，ADC药物通过靶向具有足量抗原表达的肿瘤细胞来递呈有效载荷，以达到扩大治疗窗的目的。选择靶抗原时，在获得充分的基础研究信息，并明晰临床病理机制的基础上，精心寻找和选择靶抗原。目前，ADC药物的靶抗原的选择已逐渐从传统的肿瘤细胞抗原扩展到肿瘤微环境中的靶抗原，例如基质和脉管系统等，可以作为ADC药物未来开发的有价值的靶抗原。同时，为了提高靶向的精准性，在选择靶抗原时，通常选择仅在肿瘤细胞中表达或仅在肿瘤细胞中高表达，而在正常组织中不表达或很少表达的抗原，或者至少限定在某些特定的组织中。选择的靶抗原应该有胞外域且为非分泌的，即靶抗原应该在肿瘤细胞表面表达，且在体循环中没有游离的靶抗原，从而避免由于循环中存在分泌的游离抗原致ADC结合到肿瘤部位之外的地方，从而导致ADC靶向性降低，引发安全性问题。ADC药物上相应的抗体部分与目标抗原结合后应该被有效内化，从而实现向细胞内精准递送有效载荷。此外，选择靶抗原不仅需要关注疗效因素，同时也需要关注靶向及脱靶的安全性风险。2、抗体靶向抗原的抗体对于ADC的特异性结合至关重要。理想的抗体应与靶抗原的结合具有高度特异性、高亲和力，还应可以促进有效的内化，在体内表现出低免疫原性并且保持一定时长的药物半衰期，同时也需关注抗体本身是否具有一定的抗肿瘤活性。此外，需要关注的是，较高的亲和力会导致更快的内化，但同时也可能降低抗体对某些实体瘤的渗透；同时抗体的分子量大小也会影响肿瘤穿透效率。因此，需要根据拟开发肿瘤的细胞结构特点，在靶细胞的快速结合和内化效率的平衡中，选择与抗原表位亲和力恰当、分子量大小适当的抗体。3、连接子连接子作为将抗体与细胞毒性药物连接起来的桥梁，对于ADC的稳定性、有效载荷释放曲线有着显著的影响，从而影响药物疗效和安全性。目前，通常可将连接子的类型分为可裂解型和不可裂解型。对于可裂解型的连接子，需关注其是否足以识别循环系统和肿瘤细胞之间的环境差异，从而准确地释放游离的细胞毒药物。对于不可裂解型连接子，其最大优势在于可以降低脱靶毒性，但因其产生的游离有效载荷是亲水的且具有更低的膜渗透性，相应较难发挥有效载荷的旁观者效应。理想的连接子能够与抗体有最佳结合位点，不诱导ADC聚集，生理环境中保持稳定不易断链，到达肿瘤细胞中后有效释放。不同类型的连接子各有优势，在设计ADC药物时可以根据需求进行选择。4、有效载荷有效载荷是在ADC内化到肿瘤细胞后发挥作用的小分子药物，目前最常使用的是小分子细胞毒药物。有效载荷是决定ADC药物杀伤力大小的关键因素，通常ADC在设计时，宜选择毒性效价高 、生理条件下稳定、潜在药物相互作用（DDI）小、且可发挥旁观者效应的疏水性小分子药物。5、偶联方式有效载荷与抗体的偶联方式也是构建ADC的重要因素。偶联方式将影响药物 -抗体比 (drug-antibody ratio，DAR) ，以及 DAR 的分布特征。在选择偶联方式时，通常需要兼顾考虑偶联方式的稳定性和 DAR 值的均一性；同时，还需要关注偶联位点是否会对ADC抗体与目标抗原的结合、ADC的 PK 和其他特征产生影响。三、临床研发中的关注要点ADC类药物在遵循一般药物研发原则及规律的基础上，当前建议关注以下要点，以期提高研发成功率：1、同一靶抗原不同药物间疗效的差异基于作用机制，ADC药物的人群选择策略主要集中在肿瘤细胞上靶抗原表达方面，但针对同一靶抗原不同ADC药物在不同瘤种中的疗效各异。其原因可能为：①由于ADC药物结构和作用机制的复杂性，其疗效与抗体、连接子和毒素成分及其与肿瘤及微环境间的相互作用有密切关系，造成了针对同一靶抗原的不同药物在各瘤种中的疗效迥异；②在不同的肿瘤组织学类型中，存在靶抗原的异质性、潜在肿瘤基因组的复杂性等差异，均会影响ADC药物的递送以及抗肿瘤活性。以人表皮生长因子受体 2（human epithelial growth factor receptor-2，HER2）为靶抗原的ADC药物为例，理论上其对 HER2 过表达/突变的肿瘤均有效，包括乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌、结直肠癌和非小细胞肺癌等，但已有研究数据表明，针对 HER2 靶抗原的不同ADC药物，因为连接子、有效载荷及偶联方式的不同，可能呈现不完全相同的 PK、PD、有效性和安全性特征：如某一药物治疗HER2 阳性乳腺癌有效，但在 HER2 阳性胃癌患者中并未取得明显的临床获益；而另一药物在 HER2 阳性的乳腺癌患者和胃癌患者中均有效。对于ADC药物来说，需要根据研发目的、临床前研究和早期临床试验的数据等，选择恰当的目标适应症。因此，建议在早期研究中充分探索在不同瘤种中的有效性数据，可采用多重扩展队列试验设计，同时入组多个不同瘤种的队列，比较广泛地探索其有效性、安全性和给药方案的合理性，为后续确定目标适应症提供充分依据。2、同一药物针对不同靶抗原表达状态疗效的差异由于ADC的抗体主要发挥靶向定位作用，把有效载荷精准地带至目标细胞内杀死肿瘤细胞，在这一过程中，有些药物还可产生旁观者效应（bystander effect）， 因此ADC可能不仅对靶抗原高表达肿瘤有效，对靶抗原中、低表达的肿瘤细胞是否具有抗肿瘤活性，也值得进一步探索。以目前进行的ADC药物临床试验的研究数据来看，某些ADC药物对于靶抗原中低表达的肿瘤也具有一定的抗肿瘤活性，如已有靶向 HER2 抗原的ADC药物在临床试验中证实其对于 HER2 低表达的肿瘤也具有明确的疗效。因此，采取何种富集人群的临床开发策略对ADC药物的研发上市十分重要，鼓励研发人员在早期临床试验阶段就开展较为广泛深入的生物标志物探索研究，根据ADC的靶点特点探索预测性生物标志物、预后性生物标志物、药效学生物标志物等，根据生物标志物的不同特点，早期探索时灵活考虑用于患者筛选还是回顾性分析，积累数据考虑后续如何开发，为精准定位获益人群提供支持。同时，在研究中关注有效载荷的作用机制相关的生物标志物，也可能用于筛选最佳获益患者，并且通过观察低剂量水平给药的反应，扩大部分人群的治疗指数。3、最佳给药方案的探索合理的给药策略是影响ADC药物获益风险特征的关键因素。基于ADC药物的结构特征和作用特点，有效载荷毒性是主要的剂量限制因素，有效载荷系统暴露量相对较小程度的增加就有可能导致显著的不良反应。最佳给药策略的选择需综合考虑抗体和有效载荷之间的 PK、PD 差异，因此，在早期研究阶段全面了解ADC药物及其组成部分的 PK 和 PD，以及尽可能探索其与安全性和有效性结果之间的关系非常重要[6]，从而及时合理调整给药方案。例如，对由于血清峰浓度过高引起主要毒性的ADC，可以采用有效低剂量的分次给药策略，降低血清峰值浓度，从而提高安全性和耐受性。ADC药物与细胞毒性药物和单克隆抗体相比，在体内的分布、代谢、和清除过程具有其自身特点。ADC药物 PK 研究通常包括对偶联抗体、总抗体（偶联抗体和裸抗体）、非结合的小分子化合物及其活性代谢物（如果有）进行研究。为获得较充分的 PK、安全性和有效性数据以支持最佳推荐剂量和给药方案的确定，建议早期扩展研究可在安全剂量范围内选择多个候选给药方案进行剂量扩展探索研究，同时可充分借助模型模拟等方法，并结合同类靶点药物相关临床试验数据综合评估。4、关注脱靶的安全性风险在ADC药物临床研发中，其安全性管理至关重要。对于ADC药物来说，抗体的特异性、连接子的稳定性、有效载荷的性质等因素都可能影响药物的安全性，使其具有单纯有效载荷不同的毒性特征。与靶向相关的安全性风险相比，脱靶相关的不良反应在多数情况下可能是ADC不良反应的主要因素[7]。导致脱靶毒性的原因，可能包括：a、有效载荷释放到血液循环中（例如：由于连接子不稳定或细胞外蛋白酶使得载荷在细胞外释放）；b、非特异性内吞机制（例如巨胞饮作用和微胞饮作用）及受体依赖的内吞机制，能内化整个ADC或游离载荷；c、旁观者效应等。同时，脱靶毒性与载荷所属类型或作用机制并不一定有特异的关联，如一甲基澳瑞他汀 F（MMAF）和一甲基澳瑞他汀 E（MMAE）都属于微管蛋白抑制剂，但是 MMAF眼毒性常见，而 MMAE 眼毒性发生率并不高，但贫血、中性粒细胞减少等发生率较高。上述原因导致在具有相同靶抗原或有效载荷的情况下，不同的ADC类药物可能呈现出不同的安全性特征，因此，在具有相同靶点、相似有效载荷、相似作用机制的ADC药物研发过程中，可相互参考的安全性风险特征和研发经验有限。在临床研发阶段，应该加强对于ADC药物安全性的监测和相关数据收集，充分揭示其安全性特征。对于独特的安全性特征，建议积极探索发生机制，如果无法在人体内完成研究和分析的，可进行非临床方面的探索。加强对安全性风险的分析和识别；加强研发全程的风险监测和控制，积极探索优化管理模式及有效治疗措施，保障受试者安全[8]。同时，还需要关注有效载荷的代谢和细胞内作用途径也可能存在种族间的差异，从而产生安全性差异。 因此对于全球同步开发的ADC药物，鼓励在临床早期即入组适当比例的中国受试者，充分表征在中国人群中的 PK 和 PD 特征、安全性和耐受性，为关键研究中中国人群给药剂量的选择、安全性风险的管理提供合理的依据。5、联合治疗为了获得更佳疗效和克服耐药性，联合治疗也已成为抗肿瘤药物的重要研发方向。合理的联合治疗策略可有效的增加ADC药物的抗肿瘤活性。目前ADC类药物可能的联合增效机制包括如下：①促进抗肿瘤免疫：ADC药物可诱导免疫原性细胞死亡，改变肿瘤组织的免疫微环境，当与免疫治疗联合使用，可以发挥协同抗肿瘤活性，这很大程度上取决于有效载荷的特性。②增加ADC向肿瘤组织的输送：例如靶向 VEGF 信号通路的药物，可能通过促进肿瘤血管正常化来改善ADC向肿瘤组织的输送。③联合后增强有效载荷活动和/或合成的杀伤力。④调节抗体靶蛋白表达：增加肿瘤细胞表面靶抗原表达的药物可能会促进抗体抗原结合。另外，增强抗原转换或降解的药物可能会促进ADC药物的摄取和有效载荷的切割和释放等。鼓励申请人参考 NMPA 发布的《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》[9] ，进行ADC药物的联合探索研究，关注药物相互作用、联合是否增效以及是否会增加安全性风险，若联合治疗导致某一 AE 的增加，需进行相关机制的研究。四、总结随着科学技术的进步，后续将不断有新的ADC产品被开发运用到临床试验中，比如双表位或双靶点ADC、使用两种不同的有效载荷组合等。但可预期的是，与目前已有ADC药物一样，其每一个组成部分都可能会直接影响产品的安全性和有效性。因此在ADC药物临床研发过程中，除了必须遵循抗肿瘤药物的一般研发规律，还应该注重以临床需求为出发点，结合分子结构和机制特征，关注临床研发要点，深入探索分析自身临床优势，合理制定开发策略。参考文献[1] Thomas A, Teicher BA, Hassan R. Antibody-drug conjugates for cancer therapy. Lancet Oncol. 2016,17(6) : e254-e262.[2] 国家药监局药审中心关于发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的通告（2021年第46号）. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/ef7bfde96c769308ad080bb7ab2f538e.[3] Fu Z, Li S, Han S, et al. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022, 7(1):93.[4] Hafeez U, Parakh S, Gan HK, et al. Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy. Molecules. 2020 , 25(20):4764.[5] Chau CH, Steeg PS, Figg WD. Antibody-drug conjugates for cancer. Lancet. 2019,394(10200):793-804.[6] FDA: Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates Guidance for Industry. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/clinical-pharmacology-considerations-antibody-drug-conjugates-guidance-industry[7] Drago JZ, Modi S, Chandarlapaty S. Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2021,18(6):327-344.[8] 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会等，抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识（2020版）. 中华肿瘤杂志,2021,43(1):1-14.[9] 国家药监局药审中心关于发布《抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则》的通告（2020年第55号）. https://www.cde.org.cn/zdyz/opinioninfopage?zdyzIdCODE=70c43f6aac23f2e819c219775bd81850&rddt=1相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。