各有关单位：为规范产品技术审评，指导申请人进行体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备设备注册申报，我中心组织起草了《体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备注册审查指导原则（征求意见稿）》。现向社会公开征求意见，请将意见或建议以电子邮件的形式于2022年10月14日前反馈我中心。邮件主题及文件名称请以“《体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈人员/单位名称”格式命名。联系人：贺丽萍电话：010-86452614电子邮箱：Help@cmde.org.cn附件：1.《体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备注册审查指导原则（征求意见稿）》2.反馈意见表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年9月28日体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人规范体外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）（以下简称ECMO）温度控制设备研制过程和准备相关医疗器械注册申报资料，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对ECMO温度控制设备的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。本指导原则是体外膜肺氧合医疗器械指导原则体系的重要组成部分，明确了体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备的重要概念和基本要求。一、适用范围本指导原则适用于体外膜肺氧合（ECMO）温度控制设备，属于体外膜肺氧合医疗器械系列指导原则之一。根据产品功能和预期用途，ECMO温度控制设备主要用于调节和维持体外循环回路中的液体温度，配合实现长时间心肺功能支持。预期用于体外心肺转流手术的热交换设备参照此指导原则执行。产品适用范围相似的其他医疗器械，亦可参考本指导原则。二、注册审查要点（一）监管信息1 分类编码和管理类别参照《医疗器械分类目录》，本指导原则包括一级产品类别10-05-心肺转流设备”中的两个二级产品类别：（1）热交换设备（分类编码 10-05-03）此类产品通常由水循环系统、制冷系统、加温系统等组成，与人工心肺机联合用于体外循环手术中，使用液体循环对氧合器、控温毯或停跳灌注装置中的血液进行控制性冷却或加热。此类产品可以为体外循环血液热交换系统中的热交换器提供加温水、降温水和原水，供医疗单位施行体外循环时调节温度用，按照第二类医疗器械进行管理。（2）体外心肺支持用升温设备（分类编码 10-05-05）此类产品通常由水槽、加热器、泵、控制装置及连接管道组成，预期为氧合器提供热量，调节和维持患者体温，按照第二类医疗器械进行管理。2 注册单元划分若申报产品存在多个型号规格或配置，建议依据产品适用范围、技术原理、结构组成、性能指标等关键要素进行注册单元划分。（1）技术原理产品技术原理存在较大差异的情况，需划分为不同的注册单元。例如：兼具升温和降温功能的产品，与仅具有升温或降温功能的产品，且两者的温度控制原理差异较大，需划分为不同的注册单元。（2）性能指标产品主要性能指标存在较大差异，难以合理选择典型性产品型号，需划分为不同的注册单元。例如：流量、升降温速率、温度控制范围、温度测量精度等关键指标存在重大差异。（3）结构组成产品结构组成存在较大差异，需划分为不同的注册单元。例如：驱动泵的类型不同，且泵的数量差异较大，以及单通道液路输出与多通道液路输出等。（4）预期用途产品预期用途不同，需划分为不同的注册单元。例如：仅用于心肺转流手术的产品，与仅用于ECMO治疗的产品。同时可用于心肺转流手术和ECMO治疗的产品可以作为一个注册单元。（5）其他水箱容积不同的产品，一般可以纳入同一注册单元进行申报。（二）综述资料1 概述注册申请人（以下简称申请人）需描述申报产品的通用名称及其确定依据、管理类别信息、产品适用范围。若适用，申请人需要提供申报产品的背景信息概述。2 产品描述2.1 工作原理申请人需结合临床应用，描述产品工作原理和技术类型，可以从加热/制冷方式、循环方式、独立液路数量等重要方面进行分析说明，包括不限于加热/制冷原理（例如：半导体加热、电加热/制冷、制冷剂制冷、磁制冷等）、回路连接情况（氧合器的热交换器、控温毯等）、供电方式、控制和监测原理等。结构组成2.2 结构组成2.2.1产品整体描述申请人需提供产品整体描述资料。温控设备一般由水箱、温度控制系统（加热/制冷系统）、水箱循环系统（泵）、监测模块（温度、流量、液位、压力等）、控制面板、推车、附件等组成。申请人需提供产品布置图（工程图示和真实照片等），描述临床场景中温控设备的实际布置情况，图中需要标识产品结构组成的主要部件。申请人需提供产品系统框图，在图中对控制与监测模块（电路部分）、水箱循环系统（液路部分）进行标识和注释。关于液路部分，建议提供水箱填充的传热介质的必要说明和要求，例如：无菌过滤水。申请人需详细描述独立液路的信息，典型液路包括：（1）患者液路患者液路用于调节和维持患者体温。申报产品可能具有多条患者液路，例如：连接氧合器的热交换器，或者连接控温毯等直接接触患者的产品附件。（2）心脏停搏液路心脏停搏液路通常连接心脏停搏热交换器，可以调节和维持心脏停搏液的温度。2.2.2产品部件申请人可以结合产品系统框图，逐项描述产品部件的关键信息，包括部件的型号规格、材料、工艺、部件之间的相互关系等。（1）系统控制模块系统控制模块可以为水箱提供工作电源，并具有调节温度、流量、液位、压力等控制功能。申请人需说明温度、流量、液位、压力等关键指标的调节范围和误差要求。（2）监测模块监测模块一般由温度传感器、流量传感器、液位传感器、压力传感器等组成，可以监测产品运行状态，包括水箱温度监测、循环回路温度监测、流量监测、液位监测、压力监测、控温毯表面温度监测等。例如：利用温度监测模块，实时监测水箱内液体温度，可以避免导致进入患者体内的血液温度过高或过低。申请人需描述传感器型号、数量、安装和测量位置、工作原理（超声、红外等）、监测模块供电模块等部件的连接设计、防止错误连接的措施等。（3）供液模块申请人需描述输入液体的要求，例如：水硬度、处理方法的要求。（4）软件组件申请人可以结合用户界面，简要描述软件组件，列表说明重要的软件功能模块。（5）显示系统申请人需说明人机交互相关的显示功能，相关用户界面设计，包括温度、流量、系统状态等必要的用户界面显示信息、异常提示或报警信息等。（6）系统电源模块申请人需说明申报产品在所有预期使用环境中的供电配置和特殊要求，例如：手术环境、医院环境、转运环境等。（7）内部电源如适用，建议申请人说明电池类型、电气指标、续航能力等，以及配套充电器具的性能指标和使用要求。（8）附件申请人需描述产品附件的信息，例如：支架、固定装置、管路接口套件等。2.2.3产品功能申请人需描述产品功能（升温/降温）和工作模式，明确产品是否可以连接控温毯等附件，以及产品在各个应用场景下的预期持续工作时长。申请人需提供产品工作流程图，说明操作流程，例如：准备、开机自检、水管预充/排气等。2.2.3.1功能分类按照功能划分，温控设备可以分为三类：（1）仅具有升温功能的设备。（2）仅具有降温功能的设备。（3）兼具升温和降温功能的设备。升温功能一般是通过物理升温方式：① 在体外循环过程中与氧合器的热交换器联合使用，将氧合器中的血液维持在预期温度;② 通过对体外循环回路液体的升温，可以避免患者出现体温过低。申请人应提供升温系统的加热原理、实现方式、加热功率等必要说明。降温功能利用低体温对人体细胞代谢的抑制作用，通过对体外循环回路液体实施降温，用于辅助开展体外循环手术。申请人应提供冷却系统的冷却原理、实现方式、冷却功率（初始/连续）等必要说明。温控设备连接控温毯等附件，可以通过床垫与患者皮肤的接触，来调节和维持患者体温。2.2.3.2工作模式申报产品一般可以设定输出液温，并将其维持在一定范围内。某些产品还具有循环回路温度监测及反馈控制功能。申请人需描述产品工作模式的具体信息，并说明各个模式的持续工作时长。（1）恒定液温输出模式该模式下，可以将输出液体的温度维持在预设值范围内，并符合允差的要求。（2）温差控制模式（自动反馈控制模式）该模式下，可以设置最大允许温差阈值，通过计算出口液温与外部监测点温度之间的温差，对设备的加热/冷却参数进行反馈控制，避免患者由于突然的加热或冷却而受到刺激或伤害。温差控制模式应有必要的安全措施，输出液温自动调节不应超过规定的限值。典型的监测温差包括：患者液路和心脏停搏液路的温差；患者液路和静脉血液回路（静脉管路、静脉贮血器等）的温差。若产品不具有或未连接外部温度传感器，应禁止启动温差控制模式。2.2.3.3特殊应用场景（若适用）若适用，建议结合温控设备可能涉及的特殊应用场景（床旁、转运、紧急救治等），对申报产品功能进行全面评价。2.2.3.4数据记录功能申报产品一般具有运行数据记录功能，需说明记录的数据类型、数据最长记录和保存时间等。2.2.3.5产品报警功能申报产品通过本地/远程报警，可以实时、有效地监控产品工作状态，在产品运行异常或操作错误时（例如：温度超过高温/低温限值），需要及时报警。2.2.4产品外部接口2.2.4.1接口信息申请人需说明产品外部接口信息，包括：（1）接口类型。例如：标准/专用接口、电气/机械接口、液路接口、无线通讯接口等。（2）接口功能。例如：信号控制、数据交换、是否为联合使用设备提供电源等。（3）接口数量和连接方式。2.2.4.2联合使用器械申请人需提供预期配合使用的产品信息，如配合使用的ECMO产品、控温毯、配套管路等。若配合使用器械已在中国批准上市，可以提供其在国家药监局网站能够公开查询的相关上市信息，器械联用的集成测试报告等支持性资料。若申报产品预期在不同环境中使用，需详述产品环境相关的特殊配置信息。例如：手术室、重症监护病房、车辆、船舶、飞机等。2.3 包装说明申请人需描述注册单元内所有产品组成的包装情况，说明包装清单和包装方式，提供包装图示。2.4 研发历程、与同类和/或前代产品的参考和比较若存在可以参考的同类产品/前代产品，建议列表比较说明申报产品与同类产品/前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式、适用范围等方面的异同，并重点说明申报产品的新功能、新应用、新特征。3 适用范围和禁忌证3.1 产品适用范围需明确产品使用场景、预期用途等，例如：（1）该产品适用于体外心肺支持辅助过程中调节和维持体外循环回路中的液体温度。（2）该产品适用于心肺转流手术中调节和维持体外循环回路中的液体温度。（3）该产品与控温毯连接使用，通过控制设备内循环液体的温度，用于对人体进行体外物理升温和/或降温。申请人需说明产品对于操作者的要求，明确目标用户，以及操作产品应具备的技能、知识、培训等。3.2 预期使用环境申请人需详述产品使用环境条件及保管环境条件，包括：（1）提供产品的储存运输、使用环境要求（温度范围、相对湿度范围、气压范围等）。（2）说明产品可以安全、有效地使用的环境、场景和范围（例如：医院、救护车、院内及院间转运等）。4 申报产品上市历史若适用，申请人需要提供以下相关资料：（1）上市情况。申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。（2）不良事件和召回。（3）销售、不良事件及召回率。5 其他需说明的内容若适用，申请人可以提供设备需要重点关注的其他内容和支持性资料。（三）非临床资料1 产品风险管理资料产品风险管理资料应符合YY/T 0316《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》。申请人需识别和判定与产品有关的危险（源），估计和评价相关风险，控制风险并监测风险控制的安全性、有效性。依据YY/T 0316的附录E（表E.1），本指导原则提供了温控水箱设备的可能危险（源）示例的不完全清单（表1），帮助申请人判定与产品有关的危险（源）。申请人可以根据产品特征确定其他可能危险（源），采取相应控制措施，确保产品风险降至可接受的程度。表1 温度控制设备的主要危险（源）可能的危险（源）可能的原因造成的后果能量危害电磁能设备产生电磁干扰；设备受到电磁干扰影响其他设备正常使用；影响操作者的健康；影响患者治疗网电源网电源不稳定设备无法正常工作，影响患者治疗漏电流电击患者或操作者受到电击伤害热能设备加热或制冷功能失常体外循环血液温度过高或过低，伤害患者；设备无法正常工作，影响患者治疗；操作者烫伤重力设备倾倒砸伤患者或操作者贮存的能量（备用电源，若有）电池超期使用；电池容量或续航能力有限设备某些功能失效，影响患者治疗操作危害不正确或不适当的输出或功能软件存在缺陷；操作错误体外循环血液温度过高或过低，影响患者治疗不正确的测量软件存在缺陷；产品器件损坏或受到干扰温度监测数据不准确；体外循环血液温度过高或过低，影响患者治疗错误的数据转换软件存在缺陷；产品器件损坏或受到干扰影响患者治疗功能的丧失或变坏心肺转流等产品功能的丧失或变坏影响患者治疗使用错误不正确的参数设置，错误的安装影响患者治疗不遵守规则不遵守医嘱设置参数影响患者治疗感染感染风险清洁和消毒不彻底导致患者感染感染风险受污染的液体通过排气口或其他未密封的开口通过空气传播细菌（雾化）导致患者感染信息危害不完善的使用说明书使用说明书存在缺陷，过于复杂而难于理解，或缺少必要的步骤描述不能正常使用设备；影响患者治疗医疗器械及其附件的描述不适当型号不统一不能正常使用设备；影响患者治疗不适当的标记标记缺失，不明显，不规范导致误操作；影响患者治疗2 医疗器械安全和性能基本原则清单申请人需提供《医疗器械安全和性能基本原则清单》，并说明产品为了符合适用的各项要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应说明理由。3 产品技术要求及检验报告3.1 申报产品适用标准情况申请人需列表说明申报产品应符合的国家标准和行业标准，可以参考表2示例。表2 温度控制设备相关适用标准标准编号标准名称GB 9706.1医用电气设备　第1部分：基本安全和基本性能的通用要求YY 9706.102医用电气设备　第1-2部分：基本安全和基本性能的通用要求　并列标准：电磁兼容要求和试验或或YY 0505医用电气设备　第1-2部分：安全通用要求　并列标准：电磁兼容　要求和试验YY 9706.108医用电气设备　第1-8部分：基本安全和基本性能的通用要求　并列标准：通用要求，医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南或或YY 0709医用电气设备　第1-8部分：安全通用要求　并列标准　医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南9706.112医用电气设备 第1-12部分：基本安全和基本性能的通用要求 并列标准：预期在紧急医疗服务环境中使用的医用电气设备和医用电气系统的要求GB 12263心肺转流系统　热交换水箱上述标准均宜执行适用的国家标准、行业标准的现行有效版本，建议申请人主动跟踪相关标准的更新情况。仅用于体外心肺支持的体外循环温控设备（分类编码 10-05-05），可能不完全适用GB12263标准，建议申请人对于不适用的标准条款进行解释和说明。3.2 产品技术要求产品技术要求需参照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》等规范性文件进行编制。若适用，申请人可以参考本指导原则附录的模板示例。3.2.1产品型号/规格及其划分说明申请人需提供产品型号/规格划分说明，多个型号/规格，建议列表的形式列出各个型号的规格参数。申报产品需说明软件组件名称、软件发布版本、软件完整版本命名规则，明确软件完整版本的全部字段，逐项说明每字段含义、变化规律，提供每字段含义对应的软件更新的可能示例。3.2.2性能指标关于热交换设备（分类编码 10-05-03），产品性能指标条款可以参照GB 12263的相关要求，结合产品特征进行制定。仅用于体外心肺支持的温控设备（分类编码 10-05-05），一般只具有升温功能，建议在参考GB 12263的基础上，结合产品自身特征制定性能指标条款。申请人需依据产品实际应用情况，在性能指标条款中列明相关参数的具体数值，例如：范围、误差等。此外，需要考虑符合以下标准要求：电气安全：GB 9706.1。电磁兼容：YY 9706.102或YY 0505。报警系统：YY 9706.108或YY 0709。其他（若适用）：9706.112。3.2.3检验方法建议注明引用标准的编号、年代号及条款号。3.2.4附录需列明产品安全特征，提供绝缘图、绝缘路径表。3.3 产品检验报告检验报告需注明产品型号规格或配置，样品描述应与产品技术要求的部件名称和型号等信息保持一致。检验报告需提供软件版本界面的真实照片或列明软件版本信息。具有用户界面的软件需要体现软件发布版本和软件完整版本，无用户界面的软件需体现软件完整版本。3.3.1同一注册单元的典型检验产品申请人需按照注册单元进行产品检验，检验结果需要覆盖注册单元内所有产品型号规格或配置。典型检验产品需要考虑结构组成、性能指标、预期用途等，一般选取功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品型号规格或配置，并提供检验典型性说明。3.3.2产品EMC检验申请人需提供EMC检验中产品运行模式的选取依据，并建议考虑产品报警功能。抗扰度试验中，根据预期使用环境，确定产品抗扰度试验等级和基本性能。3.3.3关于检验情况的说明申请人可以提供检验情况说明和检验报告清单，描述检验报告对应的产品型号规格/配置和检验类型（产品性能和安规检验、EMC检验等）。4 研究资料4.1 化学和物理性能研究、电气系统安全性研究申请人需提供产品非临床研究综述，逐项描述所开展的研究，概述研究方法和研究结论。列表逐项说明产品性能指标条款的来源和制定依据。申请人需说明适用的标准或方法，解释引用或采用的理由。关于适用标准中的不适用条款，需要提供必要的说明。申请人可以结合综述资料中描述的产品功能、使用环境，提供相应的测试验证资料。例如：产品可在飞机或船舶上使用时，需验证大气压和船舶盐雾等对产品性能的影响。4.2 软件研究申请人可以依据《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》，提供软件研究资料。软件研究报告需覆盖全部软件组件，并建议关联综述资料描述的产品功能。其软件安全性级别定义为中等（B级）。申请人需描述软件完整版本的全部字段和字段含义，逐项针对字段进行举例说明，并确定软件完整版本和发布版本。申请人可以参照《医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）》提供网络安全研究资料。若适用，按《医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）》提交互操作性研究资料，可单独提交，亦可与软件研究资料合并。4.3 生物学特性研究一般而言，ECMO温控设备与患者不直接接触。若适用，申请人可以依据GB16886.1《医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与试验》的方法，开展生物学评价研究。4.4 清洁和消毒研究需明确推荐的消毒工艺（方法和参数、消毒频率、消毒介质）以及所推荐消毒方法确定的依据。提交清洁消毒有效性的验证确认资料。具备水箱的产品应明确加热/制冷介质更换周期，应提供液路除垢等相关研究资料，说明推荐的除垢方法、除垢效果、除垢周期等。5 稳定性研究5.1 使用稳定性申请人可以依据《有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则》，提供产品使用期限的研究资料。申请人需考虑在正常条件和不利条件下对产品进行分析。5.2 运输稳定性申请人需提供运输稳定性和包装研究资料，证明在规定的运输条件下，运输过程中的环境条件不会对医疗器械造成不利影响。申请人可以参考GB/T 14710等相关标准进行研究。6 其他资料体外循环温控设备属于免于进行临床评价的医疗器械，申请人需按照《列入免于进行临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》的要求提交相关资料。（四）产品说明书和标签产品说明书和标签需符合《医疗器械说明书和标签管理规定》以及相关国家标准、行业标准的要求。产品说明书需明确产品清洁和消毒不彻底的风险，具备水箱的产品需明确加热/制冷介质的要求（如无菌过滤水）和更换周期，液路除垢方法、除垢效果、除垢周期等。产品说明书建议提供符合相关标准的产品技术参数，包括产品技术要求规定的性能指标。例如：水箱容量、流量、温度控制范围及允差，温度显示范围及允差，升温/降温速率等。三、参考文献[1]《医疗器械监督管理条例》[Z].[2]《医疗器械注册与备案管理办法》[Z].[3]《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》[Z].[4]《医疗器械注册自检管理规定》[Z].[5]《医疗器械说明书和标签管理规定》[Z].[6]《医疗器械通用名称命名规则》[Z].[7]《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》[Z].[8]《国家药监局关于发布医疗器械安全和性能基本原则的通告》[Z].[9]《国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》[Z].[10]《国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告》[Z].[11]《国家药监局器审中心关于发布医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）的通告》[Z].[12]《国家药监局器审中心关于发布医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）的通告》[Z].[13]《关于发布有源医疗器械使用期限注册技术审查指导原则的通告》[Z].[14]GB/T 14710,医用电器环境要求及试验方法[S].YY/T 0316,医疗器械　风险管理对医疗器械的应用[S].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

依据《陕西省人民政府关于委托一批行政许可事项的决定》（陕西省人民政府令第235号）精神，我局决定不再将“药品批发企业经营质量管理规范（GSP）认证”（已取消）、“医疗单位放射性药品使用许可证核发”“蛋白同化制剂、肽类激素进口准许证核发”“药品批发企业经营蛋白同化制剂、肽类激素审批”“麻醉药品和第一类精神药品区域性批发经营企业审批”“专门从事第二类精神药品批发企业许可资格的批准”6项行政许可事项委托各设区市及西咸新区、杨凌示范区、韩城市药品监管部门实施。自10月1日起，以上事项除1项取消外，其余5项均由省药监局负责实施。10月1日前市级已经受理的，由受理单位在法定时限内办理完毕。特此公告。陕西省药品监督管理局2022年9月26日（公开属性：主动公开）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范定性检测体外诊断试剂分析性能评估等申报资料的管理，国家药监局器审中心组织制定了《定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》《质控品注册审查指导原则——质控品赋值研究》《戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂注册审查指导原则》《人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂临床前注册审查指导原则》《EB病毒抗体检测试剂注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件（下载原文档）：1.定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则2.体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则3.质控品注册审查指导原则——质控品赋值研究4.戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂注册审查指导原则5.人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂临床前注册审查指导原则6. EB病毒抗体检测试剂注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年9月28日定性检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则分析性能评估资料是评价产品安全有效性的重要支持性资料之一。科学合理地开展产品的分析性能评估，确定产品的各项分析性能指标，是产品设计开发的关键过程。本指导原则旨在指导注册申请人对定性检测体外诊断试剂进行充分的分析性能评估，并整理形成注册申报资料，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对定性检测体外诊断试剂分析性能评估的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则所述定性检测体外诊断试剂是指仅提供两种检测结果（即阳性/阴性或有反应/无反应）的体外诊断试剂。包括：无量值报告的检测试剂和基于量值检测后通过阈值判断结果的检测试剂。本指导原则不适用于结果报告为阴性、1+、2+或3+的分等级报告或滴度的半定量检测试剂和定量检测试剂。本指导原则适用于基于所有方法学的定性检测体外诊断试剂，包括核酸扩增技术、标记免疫分析技术、免疫组织化学技术等。本指导原则适用于所有预期用途的定性检测体外诊断试剂，包括：筛查试剂、诊断/辅助诊断试剂和确认试剂。本指导原则主要描述定性检测体外诊断试剂分析性能评估的原则性要求，如申报产品已有针对性的具体指导原则，其分析性能评估可同时参照相应产品的指导原则进行。本指导原则适用于进行相关产品注册和变更注册的分析性能评估，包括申报资料中的部分要求，其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关法规要求。二、注册审查要点（一）分析性能评估的总体要求1.检测系统的要求体外诊断试剂的检测系统是指由样本处理用产品、检测试剂、校准品、质控品、检测设备等构成的，可完成样本从处理到最终结果报告所有阶段的组合。应采用完整、确定的检测系统进行分析性能评估。2.试剂要求分析性能评估用试剂应为原材料和生产工艺经过选择和确定后，在有效质量管理体系下生产的体外诊断试剂产品。申请人研发实验室配制试剂的分析性能评估资料不作为注册资料提交。3.操作要求操作者应能正确、熟练地进行试剂、方法及样本相关的操作，按照产品说明书等相关要求进行校准和质控程序，质控符合要求后，按试验方案进行试剂的分析性能评估。4.适用机型的要求如果试剂适用不同的机型，需要在不同机型上分别进行分析性能评估。应采用一个或多个机型，进行充分的试剂分析性能建立研究，对于其他机型，应分析各适用机型的工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等，如基本相同，可基于风险分析对已建立的分析性能指标进行合理验证。所有适用机型验证的分析性能应基本一致，如不同机型对某一检测项目的某一分析性能存在差异，应针对该差异采用不同机型进行充分的分析性能建立研究。5.包装规格的要求如试剂包含不同包装规格，需对各包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行分析性能评估；如不同规格间不存在性能差异，需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响，采用具有代表性的包装规格进行分析性能评估。6.样本要求用于分析性能评估的样本，应尽量与预期适用的真实临床样本一致，并按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。如特定浓度的样本难以获得，可采用不同浓度的样本及阴性样本进行混合；如特定型别的样本难以获得，可合理采用标准菌株或毒株、临床分离培养物等。（二）分析性能评估项目的具体要求定性检测体外诊断试剂的分析性能评估一般包括适用的样本类型、准确度、精密度、空白限与检出限、分析特异性、高剂量钩状效应等。申请人应设计合理的试验方案，对各项分析性能进行充分评估。1.适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型（包括抗凝剂），应采用合理方法评价每种样本类型的适用性。对具有可比性的样本类型，可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究；对于不具有可比性的样本类型，应对每种样本类型分别进行分析性能评估。此处所述可比样本，一般指：性能指标相同、阳性判断值相同、预期人群一致、临床意义相同。反之，则应视为不可比样本。如果样本的采集、处理方式存在差别，例如适用不同采样器、不同样本保存液、不同处理方法（如核酸的提取与纯化、抗原修复条件等），应分析这些差别的潜在影响，并进行针对性的分析性能验证。2.准确度申请人可选择下述两种方式或两种方式之一进行准确度研究。2.1方法学比对采用申报试剂与诊断准确度标准或已上市产品，同时检测临床样本，比较检测结果之间的一致性程度，进行申报试剂的准确度评价。样本应选择符合样本稳定性的预期人群样本，或参考样本盘。研究应纳入一定数量的阴性和阳性样本，并注意包含一定数量的阳性判断值附近的样本和干扰样本。2.2参考品（盘）的检测通过检测参考品（盘）分析申报产品检测结果与经确认结果的符合情况，评价申报产品的准确度。此处所述参考品（盘）指已经诊断准确度标准/其他成熟方法检测确认过的，或有准确临床诊断信息的，由多份样本组成的一套样本。应注意参考品（盘）对各种常见型别/流行株的覆盖和对所有检测位点的覆盖，包含不同来源、不同浓度水平的临床样本/临床混合样本和/或菌株/毒株。建议参考品（盘）还应包含不含待测靶物质的干扰及交叉样本等。对于临床罕见样本可采用细胞系或人工制备的样本作为参考品（盘）的组成，但应注意样本基质与临床样本的一致性，提交人工制备的样本与临床真实样本的一致性研究分析。3.精密度3.1重复性、中间精密度和再现性精密度包括重复性、中间精密度和再现性。影响精密度的条件包括：操作者、测量仪器、测量程序、试剂批次（lot）、运行（run）、时间、地点、环境条件（实验室温度、湿度、空气质量、管理等）等。重复性指在重复性条件下的精密度，包括相同测量程序、相同操作者、相同测量系统、相同操作条件和相同地点，并且在短时间段内对同一或相似被测对象重复测量。重复性条件代表基本不变的测量条件，此条件产生测量结果的变异最小。再现性又称实验室间精密度，指在包括了不同地点、不同操作者、不同测量系统的测量条件下对同一或相似被测对象重复测量的精密度，其中不同测量系统可使用不同测量程序。再现性条件代表最大改变的测量条件。重复性和再现性是精密度的两种极端情况，界于两种极端情况之间的精密度，称为中间精密度，指在包括相同的测量程序、相同地点的测量条件下对相同或相似的被测对象在一长时间段内重复测量的精密度，可包含其他相关条件的改变，例如不同操作者、试剂批号等。实验室内精密度考虑了体外诊断试剂在医学实验室使用过程中的运行、时间等影响因素，归类为中间精密度的一种情况。应根据各测量条件对检测结果影响程度的分析，设计合理的精密度试验方案进行评价，包括重复性、实验室内精密度、实验室间精密度和批间（lot-to-lot）精密度。应选择包括最低检出限水平、中强浓度水平、阴性的至少三个分析物浓度水平样本进行精密度研究。精密度研究可能涉及多天、多地点检测，应确保样本的稳定性和一致性，可将样本等分保存。建议选择典型或临床常见型别样本进行精密度研究。对于多项联检试剂产品，尤其是核酸和染色体检测试剂，一般可根据产品设计原理，每一反应单元选择易错或代表性样本进行研究。应阐述研究位点选择依据，明确样本的来源、浓度和性质确定方法。3.2临界值水平的精密度研究（如适用）除上述精密度研究外，建议申请人对申报产品的临界值进行确定，并采用该浓度/水平样本进行精密度研究。此处所述临界值水平不同于通过ROC曲线等方法确定的阳性判断值。理想情况下，临界值浓度水平，即为多次重复试验时，50%的结果为阴性，50%的结果为阳性浓度水平，在本文以C50表示。建议采用C5～C95区间描述分析物浓度接近C50的样本重复检测的不精密度。首先建立C50浓度，并通过对该浓度水平样本进行多次重复检测，以对C50浓度进行确认。而后以各浓度水平样本进行多次重复检测的方式，判断某一特定可接受范围，如C50±20%，是否包含了C5～C95区间。如果-20%至+ 20%的浓度范围包含了C5～C95区间，则可以认为距离C50点达20%或以上的样本可产生一致的结果; 即在C5～C95以外的样本的结果是精密的，此时试剂精密度可接受。申请人可结合产品的特点，设置合理的结果接受标准，并详述设定依据。一般可依据产品的临床预期用途、方法学自身的准确度、生物学变异、靶物质的特性等设定产品的精密度可接受范围。申请人可结合产品的特点，设置合理的（单侧或双侧）置信度水平，采用合理的统计方法对数据进行分析。推荐对C50±20%两个浓度水平分别重复进行40次检测，当+20%浓度水平全部为阳性，-20%浓度水平全部为阴性时，得出-20%到+ 20%浓度范围包含C5～C95区间的置信度＞80%。4.检出限和空白限4.1检出限一般采用检出限（Limit of Detection, LoD）指标来体现注册申报产品的检出能力。检出限的研究，应采用多批试剂，多个样本进行，且研究应持续多天。可给出连续量值信号的定性检测试剂，如基于酶联免疫吸附技术的检测试剂采用吸光度响应区别“有反应”和“无反应”结果。对于此类检测，可参考《定量检测试剂分析性能评估注册技术审查指导原则》中相关内容，设定空白限和LoD。注意：这不适用于临界值远高于检出限的检出项目。4.1.1LOD的建立建议采用对已知分析物浓度的样本进行系列稀释后重复检测的方法，确定申报试剂的检出限。在上述重复检测过程中，记录不同稀释度/浓度检出（或阳性）的结果。采用适当的模型（如Probit分析）和分析方法，计算申报试剂在设定概率下的检出限，一般在该检测浓度下应具有95%的阳性检出率。染色体检测试剂，需要考虑不同嵌合比例的检出情况（如适用）。线粒体突变检测试剂和肿瘤基因突变检测试剂，应考虑特定核酸浓度下，不同突变比例检出情况下的LOD（如适用）。病原体检测试剂，应纳入代表性型别，分别计算每个型别的LoD，并取最大值作为整个检测试剂的LOD，或分别声称不同型别的LOD。 对于罕见的型别，可在后续的检出限验证试验中进行确认。人类基因突变（胚系突变）或基因多态性检测试剂，应包含对型别为杂合子的样本进行LOD（核酸浓度）研究。4.1.2LOD的验证注册申报产品应在检测限浓度水平对常见分析物型别进行验证，一般采用对检出限浓度水平样本进行至少20次的重复试验的方法对LOD进行验证。申请人应明确检出限验证中，各个样本的来源、型别及浓度确认的方法信息。4.2包容性（inclusivity）对于病原体检测试剂和部分人基因检测试剂，应证明申报试剂具有检出不同型别待测病原体/不同基因型/不同基因突变位点的能力。包括中国人群已知常见基因型别/基因突变位点、病原体的亚群（组）和血清型。应采用略高于检出限浓度的各型别样本进行重复检测研究。建议采用样本为灭活的临床样本或标准菌株/毒株。对于罕见的型别可根据推荐度依次选用：假病毒（病原体检测适用）、细胞株（人基因检测适用）、人工克隆或合成的DNA或RNA或蛋白。应提供各个研究样本的来源、性质确定方法及浓度等信息。5.分析特异性分析特异性受干扰和交叉反应的影响。申请人应分析待测样本中及试剂使用过程中潜在的干扰物质和交叉反应，并对干扰和交叉的程度进行量化。5.1干扰试验可采用添加干扰物质的样本进行研究，如果干扰物质的基质与适用样本不同，则添加量宜少于总体积的5%（溶解度允许条件下），并尽量使用接近体内循环形式的样品或纯品。干扰试验可采用如下方法：首先对可疑干扰物质采用临床样本中的最高浓度（最差情形）进行干扰筛查或验证，一般采用配对比对的方式，比较添加与未添加高浓度干扰物质的样本检测结果的差异。如果差异超出接受范围或对临床有显著性影响，可确认该物质为干扰物质，应评估该干扰物质浓度与干扰程度之间的关系；如果差异在接受范围内或对临床无显著性影响，可认为该浓度的物质不产生干扰，应明确不产生干扰的物质浓度上限。结合产品的特点，设置合理的结果接受标准，并详述设定依据。对于可给出量值数据或计数结果的定性检测试剂，如OD值、Ct值，一般可依据产品预期用途、生物学变异等设定产品的可接受标准。在对可疑干扰物质进行干扰筛查或验证时，建议采用包含弱阳性水平在内，至少两个分析物水平的样本。在评估干扰物质浓度与干扰程度之间关系时，可适当增加样本数量，纳入更多分析物水平的样本。申请人除按照上述方法采用添加干扰物的样本进行研究外，亦可采用有代表性的患者样本，通过对申报产品与不受该干扰物影响的测量方法检测结果进行对比，进行干扰物质研究。常见的内源性干扰物质包括血红蛋白、脂类、胆红素、白细胞裂解物、自身抗体、异嗜性抗体、疾病相关蛋白、患者体内的异常生化代谢物等；常见的外源性干扰物质包括样本添加剂（抗凝剂或防腐剂）、常用药物及其代谢物、患者群体使用的药物及其代谢物、膳食物质、样本收集或处理过程中接触到的物质，样本污染物；亦应考虑文献中已报道的对类似试剂或测量程序存在干扰的物质。申请人应根据产品特点选择潜在的干扰物质进行验证。5.2交叉反应5.2.1常见交叉反应物质包括分析物的结构类似物、具有同源性序列的核酸片段、检测范围外的型别，易共存的其他类似物、易引起相同或相似的临床症状的其他病原体、相同或相似的临床症状出现时，体内易升高的其他蛋白、采样部位正常寄生或易并发的其他微生物（包含近缘微生物），已报道对类似试剂或测量程序存在交叉的物质等。还应考虑到由于产品原材料设计可能引入的交叉反应。如病原体抗体检测试剂采用基因重组抗原，应增加对异源物质，如重组基因及表达宿主的特异性抗体的交叉反应评价。5.2.2研究方法企业应根据产品特点选择潜在的交叉反应物质进行验证。建议选择高浓度交叉反应物水平进行验证，细菌或者真菌的最低浓度为106CFU/mL；病毒的最低浓度为105PFU/mL；人野生型DNA至少包含100 ng/μL野生核酸样本。对于交叉反应中病原体的最低浓度，生产商也可根据病原体的具体特性规定相应浓度及浓度单位。应提供用于交叉反应验证的病原体的制备方法、来源、种属和浓度信息。对于核酸检测试剂，当遇交叉反应物难以获得，如病原体难以培养或基因型频率低时，可采用核酸样本进行交叉反应的验证。此时应将核酸样本视为实际使用过程中参与检测反应的核酸样本，根据说明书的要求配制反应体系，进行检测。对于血清学检测试剂，用于交叉反应研究的抗体类型应与待测目的的抗体类型相同，如检测病原病原体特异性IgG抗体，应研究与其他相关病原体特异性IgG抗体的交叉反应。6.高剂量钩状效应对于部分免疫学原理的产品，检测含有极高浓度的待测抗体/抗原的样本时，饱和反应可能导致检测浓度值低于真实值或出现假阴性结果。建议对多个含有高浓度分析物的样本进行梯度稀释后由低浓度至高浓度检测，每个梯度的稀释液重复多份进行检测，明确不产生钩状效应的最高分析物浓度。7.诊断灵敏度对于预期用途为病原体感染辅助诊断的检测试剂，如有经全面验证的转换盘，建议额外采用转换盘进行诊断灵敏度的研究。比较与同类已上市产品的诊断灵敏度差异。8.其他8.1核酸提取对于核酸检测试剂，不同的核酸提取方法直接影响待测核酸的质量与浓度水平，此类试剂应进行核酸提取性能研究。申请人可通过对比不同提取方法的提取纯度、浓度、提取效率和精密度，选择申报产品配套使用的核酸提取方法/试剂。若注册申报试剂声称适用两种或以上核酸提取方法/试剂，则应对选定的每一种核酸提取方法的检测试剂性能进行验证，一般而言，应至少包含对LoD和精密度的验证，此处精密度应参考本文此前关于再现性的研究要求。8.2免疫反应性对于免疫组织化学抗体试剂及检测试剂，应提交试剂对正常人体组织和非正常组织，每种组织类型不少于3例的免疫反应性研究。评价阴、阳性表达情况并描述着色位置及染色特点。一般而言，非正常组织包括：相关良性、恶性病变组织和经文献报道可能出现阳性表达的恶性病变组织。8.3基于原位杂交方法的检测试剂的其他性能评估一般应进行杂交效率以及探针特异性的研究。杂交效率用于评价申报产品探针结合靶序列的能力。该研究建议使用中期分裂相的外周血淋巴细胞进行涂片分析。杂交效率的研究应考虑不同判读者差异的影响。对于检测特定肿瘤细胞中目标序列的检测试剂，还应选择相关肿瘤组织样本进行杂交效率的研究。探针特异性通过特异杂交到染色体正确位置的杂交信号占全部杂交信号的比例来表示。该研究建议使用中期分裂相的外周血淋巴细胞涂片分析，选择来源于不同人体的细胞，对至少200个靶位点进行分析计数，研究应结合显带技术进行观察。同时如果研究出现交叉杂交，应考虑靶序列与交叉杂交序列的同源性程度，是否存在其他相似染色体异常类型等问题。建议该类产品分析性能评估参照相应的审查指导原则进行。本文件主要介绍定性检测体外诊断试剂常见的分析性能根据产品特性，可能还需研究其他分析性能，暂不在本文叙述。（三）分析性能评估申报资料的要求申请人应提交体外诊断试剂产品的分析性能评估资料，对于每项性能均应明确具体研究目的、试验方法、原始数据和数据的统计分析过程及结果。相关基本信息也应在申报资料中进行描述，包括试验地点，试验采用的具体试剂、校准品和质控品的名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本类型、来源、处理方法、基质类型及所含物质信息等。分析性能评估的结论应在产品说明书中进行描述，综合不同试剂规格、批次及适用机型的试验结果，合理描述产品的分析性能。三、名词解释1.准确度：被分析物质的测定结果与真实结果之间的接近程度。2.阳性判断值（cut-off value）：用于鉴别样品，作为判断特定疾病、状态或被测物存在或不存在的界限的量值。对于定性试验，高于此阈值的结果报告为阳性，而低于此阈值的结果报告为阴性。3. C50（50%浓度）:接近临界值的分析物浓度，多次重复检测此浓度的单一样本时将获得50%的阳性结果和50%的阴性结果。4. C5～C95区间：临界值附近的分析物浓度，可认为此浓度区间之外的分析物检测结果始终为阴性（浓度＜C5）或始终为阳性（浓度＞C95）5. 诊断准确度标准：使用一种方法或联合多种方法，包括实验室检测、影像学检测、病理和随访信息在内的临床信息，来界定状况、事件和关注特征有无的标准。6. 检出限（Limit of Detection，LOD）：由给定测量程序得到的测得量值，对于此值，在给定声称物质中存在某成分的误判概率为α时，声称不存在该成分的误判概率为β。注1:对于分子测量程序，指持续检出的最低分析物浓度。（通常是指常规临床实验室条件下，特定样本类型>95%检出率。）7.包容性（inclusivity）：指检测试剂可以对预期范围内的靶物质（如基因型/位点等）及其状态的检出能力。8.高剂量钩状效应：是指在免疫化学测量程序中由相对抗体浓度抗原浓度过量或相对抗原浓度抗体浓度过量时的抗原-抗体免疫复合物减少而引起的负偏倚。9.测量程序：按照一个或多个测量原理和给定的测量方法，基于一种测量模型，对测量所作的详细描述，包括获得测量结果所必需的任何计算。四、参考文献[1] GB/T 29791.1-2013，体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第1部分：术语、定义和通用要求[S].[2] WS/T 505-2017, 定性测定性能评价指南[S].[3] CLSI. User Protocol for Evaluation of Qualitative Test Performance. Approved Guideline—Second Edition. CLSI document EP12-A2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2008.[4] CLSI. Evaluation of Detection Capability for Clinical Laboratory Measurement Procedures; Approved Guideline—Second Edition. CLSI document EP17-A2. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2012.[5] CLSI. Evaluation of Precision of Quantitative Measurement Procedures; Approved Guideline—Third Edition. CLSI document EP05-A3. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2014.[6] CLSI. Interference Testing in Clinical Chemistry. 3rd ed. CLSI guideline EP07. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2018.[7] CLSI. Supplemental Tables for Interference Testing in Clinical Chemistry. 1st ed. CLSI guideline EP37. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2018.体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对注册申报资料中参考区间研究资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对体外诊断试剂参考区间确定的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于定量检测体外诊断试剂参考区间的确定研究。本文主要讨论健康人群相关的参考区间，申请人也可用类似方法建立其他类型参考人群的参考区间，如其他特定生理或病理条件的参考区间。本指导原则不适用于定性和半定量检测试剂；不适用于药物浓度监测用途的检测试剂；不适用于致病性病原体相关检测试剂；不适用于医学决定水平的确定。已经有国内公认、统一的参考区间和医学决定水平的检测项目，可不再建立参考区间，此类产品应将评估重点放在标准化方面。本指导原则适用于进行相关产品注册和变更注册的体外诊断试剂参考区间确定，包括申报资料中的部分要求，其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令48号）（以下简称《办法》）等相关法规要求。二、基本原则应按照以下情况,分别选择建立和验证的方式确定申报产品的参考区间：1.首个申报产品（境内无同类已批准上市注册产品）1.1境内申报产品应通过建立的方法，确定申报产品的参考区间。1.2进口申报产品，如在境外申请人注册地或者生产地所在国家（地区）已批准上市，申请人需验证申报产品说明书载明的参考区间的适用性。如验证不通过，需建立适用于中国人群的参考区间。未在境外申请人注册地或生产地所在国家（地区）上市的创新医疗器械，应建立包含中国人群参考区间。2.国内已有同类产品批准上市的申报产品，可选择自行建立参考区间，也可以选择验证该产品境外注册试剂说明书中的参考区间（进口注册适用），或其他国内已注册产品参考区间，但应首选注册申报中临床试验或临床评价中方法学比对时，所选择的对比试剂的参考区间进行验证。如验证通过，可直接采用经验证的参考区间；如验证不通过，应建立参考区间。上述参考区间的验证应满足下文“（二）参考区间的验证”章节相关条件；参考区间的建立应满足下文“（一）参考区间的建立”章节相关要求。三、技术审查要点（一）参考区间的建立1.参考样本组的选择1.1制定参考个体的选择标准筛选参考个体时，应首先确定检测项目的适用人群，除成年表观健康人外，适用时，也应考虑纳入未成年人（如评估生长发育的指标）或老年人（如评估衰老相关疾病的指标），绝经前和绝经后表观健康女性个体（如部分女性相关肿瘤标志物、骨代谢标志物等），不同月经周期女性（如性激素）等；对于特定体液样本类型，如脑脊液，可考虑将非相关病理人群的特定评估指标作为参考个体的筛选标准。应根据申报产品个性化定义“表观健康”，评估可能的生理及病理影响因素，据此设定明确的纳入、排除标准。应依据纳入、排除标准设计参考个体调查问卷，并采取必要的措施保证问卷填写的准确、客观。综上，针对不同检测项目参考个体的排除标准也不尽相同，表1中列出应予以考虑的部分排除因素，申请人应根据检测项目的不同，增加或减少排除标准。表1参考个体选择应考虑的排除因素饮酒妊娠或哺乳期血压异常肥胖近期或既往疾病献血吸烟维生素滥用近期外科手术环境因素药物滥用饮食情况（如素食、节食）遗传因素特殊职业药物（处方、非处方及避孕药）剧烈运动近期输血史近期住院或正在住院治疗1.2制定参考个体的分组标准根据所筛选参考个体的特征，考虑其是否对临床决策具有意义等情况，对其进行分组。研究者应根据检测项目的不同，合理设计分组条件。潜在分组条件可以是年龄、性别、血型、种族、昼夜节律、饮食、吸烟、运动、月经周期、妊娠阶段、采样时间、地理位置、职业等因素。1.3 参考个体的选择参考个体选择时，应按照明确的标准采用直接抽样的方式进行选择。参考个体应尽可能接近检测项目的临床患者分布组成，尽可能涵盖各年龄组内不同年龄段，且男女个体数量应相当(适用时），地域选择应具有代表性。参考个体分布特征应尽量接近社区人群分布。注册申请人根据产品特点设计纳入、排除标准，将符合标准的具有人群代表性的个体纳入参考人群。建议通过多中心招募的形式纳入参考人群。2.样本采集与处理2.1参考个体准备参考个体的状态指对检测项目结果具有影响的状态。样本采集前进食会对许多检测项目有直接（浓度改变）或间接（脂类物质干扰）的影响，长期节食也会造成许多检测指标的改变。另外，咖啡因、酒精、香烟和维生素C等，也会对许多检测项目的检测结果产生影响。因此，应该对参考个体各项可能产生影响的因素（表2）进行评价，保证状态良好方可进行样本的采集。表2 参考个体的状态因素先前的饮食禁食或非禁食药物戒断生物节奏和采样时间药物摄取身体活动压力采样前的休息时期2.2样本的采集、处理和储存影响参考样本采集、处理和储存的因素包括采样环境、采样时间、采样体位、样本类型、运送方式、样本状态、样本分离、储存方式等。申请人应采用符合说明书声称要求的样本进行参考区间研究，并在研究报告中详细说明样本类型、储存方式等情况。如检测采用血液样本，应区分动脉血、静脉血及毛细血管血；如需使用抗凝剂，需明确抗凝剂的类型；如采集尿液样本应明确取样时间段（如适用）。3.样本检测应采用检测系统进行参考样本的检测。检测系统包括样本处理用产品、检测试剂、校准品、质控品、检测设备等。4.数据分析依据临床意义的不同，参考区间研究需要确定检测项目的单侧界值或双侧界值。通常使用双侧2.5%～97.5%人群分布，单侧时可选择95%或5%。4.1参考样本数量研究至少需要120例参考样本,此时可对参考限的90%置信区间进行准确估计。参考限的置信区间不同，所需参考样本量也不尽相同，具体见表3。如需分组评估，则每组均需要满足相应置信区间的参考样本量要求。如有离群值，则应在剔除离群值后补足相应参考样本例数。表3 95%参考区间的不同置信区间最少样本数量参考限的置信区间样本数量90%12095%14699%2104.2绘制分布图绘制分布图用以了解数据分布特征，并对数据进行审查。为了解数据的分布特性，需对数据是否呈正态分布进行判断，即数据对称性和正态峰的判断。数据对称性和正态峰的判断可通过直方图、正态概率图，或采用假设检验的方法进行综合判断，常用的假设检验方法有矩法、W检验法、KS检验法等。4.3数据离群值的判断申请人应采用合理的统计分析方法进行离群值的判定。此处推荐两种方法：4.3.1 Dixon方法（适用于非正态分布数据）4.3.1.1在参考值检测数据中，如果有疑似离群数据，应将疑似离群值的检测结果和其相邻值的差D和数据（包含疑似离群值）全距R相除，若D/R≥1/3考虑为离群值。4.3.1.2若同侧有2个或以上疑似离群点，可从最小的疑似离群点起作如上处理，若D/R都大于1/3，则所有疑似点都定义为离群值；若D/R都小于1/3，则保留所有疑似数据。4.3.2Tukey法（适用于正态分布数据）4.3.2.1 计算数据集的四分位数，定义为Q3（75%分位数）和Q1（25%分位数）。计算四分位间距，定义为IQR(Q3-Q1)。将大于四分位间距上限：Q3+1.5×IQR或小于四分位间距下限：Q1-1.5×IQR的参考值定义为离群值。4.3.3如出现离群值，应对离群值产生原因进行分析，如果有明确的原因，如检测时操作错误等，可将离群值剔除，如无明确原因，应将该数据保留。4.4数据分组数据是否需要分组，需根据参考区间分组是否对临床决策具有意义或检测项目具有明确的生理学意义，且必须对不同亚组之间的差别进行统计学假设检验，检验结果应显示差异有统计学意义。申请人应结合数据分布特征选择适当的统计假设方法进行数据分组判定。如数据呈正态分布，申请人可采用Z检验，确定分组后的均值间差异有无统计上的显著性。Z值计算公式：Z判断限值（Z*）公式：式中，1——第一组参考值的均值2——第二组参考值的均值s1——第一组参考值的标准差s2——第二组参考值的标准差n1——第一组参考值的数量n2——第二组参考值的数量n——平均样本量如s2＞1.5s1或s2/（s2-s1）＜3时，可以考虑分组；如计算Z值超过Z*时，也可考虑成分组。4.5建立参考区间依据数据分布特征，计算参考区间的常用方法包括参数法和非参数法。4.5.1经正态性检验后，如参考值数据近似正态分布或检测数据经变量转换后呈正态分布，可采用正态分布法确定参考区间，样本量要求见表3。用该方法确定的参考区间所得结果稳定，受两端数据影响较小。可采用下述公式进行参考区间的计算：双侧1-α参考区间：单侧1-α参考区间：式中为均数，S为标准差。4.5.2经正态性检验后，如参考值数据呈偏态分布，可采用百分位数法（非参数法）确定参考区间，样本量要求见表3。该方法受两端数据影响较大，样本含量较小时结果不稳定、不宜选用。将n个参考个体检测值按照从小到大的顺序排列，并依次编上秩次。把n个秩次分为100等分，与r%秩次对应的数称为第r百分位数，用Pr表示。分别计算参考值下限r1（2.5百分位数）和参考值上限r2（97.5百分位数）作为检测项目的95%参考区间。还需计算参考限的90%或95%置信区间。若r值计算值不是整数，可将它们四舍五入后取整。（二）参考区间的验证1.验证条件采用验证的方法确定申报试剂参考区间时，需要满足以下条件：第一，原始参考区间的研究应系统全面，具有可信性，如已发布实施的临床检测参考区间标准等;第二，检测系统需具有可比性；第三，参考区间研究的分析前因素需具有可比性，如参考个体的状态，标本采集和处理程序等; 第四，参考人群的适宜性。原始参考区间研究所采用的参考人群应在人群分布的地理位置、人口统计学特征等方面与申报试剂预期适用人群相一致，或包含符合参考区间建立参考样本数量要求的上述参考人群。如不能同时满足上述条件，申请人需按照前文所述方法建立自己的参考区间。申请人应通过方法学比对的方法，对申报产品与原始参考区间建立时的检测系统的可比性进行研究。方法学比对研究方法，可参考《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》（国家药品监督管理局2021第74号公告）。注意两检测系统检测结果应具有高度一致性。申请人应通过列表的方式，对比参考人群分布的地理位置、生物特征、参考区间研究分析前的因素等。2.参考区间的验证申请人应选择至少20例与申报产品预期使用人群地理分布和人口统计学特征相似的参考个体，在具有与原始参考区间研究一致的分析前因素和相同的检测条件下，研究小样本人群的参考值。比较小样本参考值和原始参考区间之间的可比性。如果20例参考个体中只有不超过2例的参考值超出原始参考区间，即通过验证，可以直接使用原始参考区间。如参考个体多于20例，则超出原始参考区间的数据不超过检测结果的10%，即通过验证；若有10%以上的数据超出原始参考区间，则应另选至少20例参考个体，重新按照上述判断标准进行验证。若参考区间验证使用了其他参考界值，则对应的验证标准需满足统计学要求的。若验证结果符合要求，可直接使用原始参考区间，反之则应检查所有的分析程序，考虑样本是否有生物学差异，并按照前文所述方法建立自己的参考区间。在统计学上，随着样本量的增加，利用统计原理发现人群差异的能力更强。因此，申请人可以加大参考个体的样本量，如采用60例样本，并将测得的参考值与原始参考区间比较，判断参考值和原始参考区间之间是否具有可比性。（三）说明书申请人应在说明书【参考区间】中载明经研究确定的参考区间。此部分内容应包含参考区间确定的基本信息，包括：样本量、参考人群特征（如性别、年龄、种族等）和参考区间确定采用的统计学方法。四、其他应注意的问题无论是建立自己的参考区间或验证参考区间，都要确保参考区间的可溯源性，记录确定参考区间的所有步骤，包括参考个体的选择、分析前因素、样本检测以及统计分析方法等。五、名词解释1.参考个体（reference individual）：根据明确标准选择出进行实验的个体。通常是符合特定标准的健康个体。2. 参考人群（reference population）：由所有参考个体组成的群体。注：通常情况下参考人群中的个体数是未知的，因此参考人群是一个假设实体。3.参考样本组（reference sample group）：从参考人群中选出的用以代表参考人群的足够数量的个体。4.参考值（reference value）：通过对参考个体某一特定量进行观察或测量而得到的值（检验结果）。5.参考分布（reference distribution）：一组参考值的分布。6.参考限（reference limit）：源自参考值的分布，用于描述部分参考值的位置（小于或等于、大于或等于、上限/下限）。7.参考区间（reference interval）：来自生物参考人群的数值的特定分布区间。注：在有些情况下，只有一端的生物学参考界限是重要的，通常是上限“x”，相应的参考区间将是小于或等于“x”。六、参考文献[1] GB/T 29791.1-2013，体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第1部分：术语、定义和通用要求[S].[2] CLSI. Defining, Establishing, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline—Third Edition. CLSI document EP28-A3c. Wayne, PA: Clinical and Laboratory Standards Institute; 2010.[3] WS/T 402-2012，临床实验室检验项目参考区间的制定[S].[4] WS/T 780-2021，儿童临床常用生化检验项目参考区间[S].质控品注册审查指导原则——质控品赋值研究本指导原则旨在指导注册申请人对注册申报资料中质控品赋值研究资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是对质控品赋值研究的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供申请人和审查人员使用的指导文件，不涉及注册审批等行政事项，亦不作为法规强制执行，如有能够满足法规要求的其他方法，也可以采用，但应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规、标准体系及当前认知水平下制定的，随着法规、标准体系的不断完善和科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于与体外诊断试剂配套使用的定值质控品，可以是单独注册申报，也可以与配合使用的体外诊断试剂合并申请注册。可以是适用于单一检测项目，也可以是适用于多个检测项目（即复合质控品）。本文是质控品赋值研究的一般要求。控制物（Control Material）是被其制造商预期用于验证体外诊断医疗器械性能特征的物质、材料或物品。通常又被称作质控物或质控品，本文全部以质控品来指代。质控品的用途包括检验系统性能验证，实验室内质量控制以及实验室间质量评价等。与体外诊断试剂配套使用的质控品, 用于检验程序的质量控制。根据是否给出了分析物的标示值，质控品可分为定值质控和非定值质控。定值质控品是制造商通过合适的分析方法或过程赋值，获得靶值和或范围。本指导原则不适用于用于室间质量评价的质控品。本指导原则适用于进行相关产品的注册和变更注册，包括申报资料中的部分要求，其他未尽事宜，应当符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）等相关法规要求。二、基本原则质控品的成分尽可能接近临床样本，减少基质和制备过程带来的影响。如有必要可对质控品的基质效应进行评估。赋值之前应先确认质控品的均匀性和稳定性这两个基本特性。生产企业通过对原材料和生产工艺的选择和控制，确保质控品的均匀性和稳定性。质控品的均匀性要求应不低于国家标准、行业标准的规定。既定的靶值会随着时间变化而波动，在质控品声称的有效期内，靶值范围应是有效的。质控品的赋值应与检测系统关联。采用声称的检测系统进行赋值，检测系统包括检测试剂、检测设备、校准品等。如适用于多个检测系统，申请人应对每个检测系统的赋值做出充分的研究。完整的赋值报告包括赋值方案、试验数据、结果报告。三、审查要点申请人应根据产品的特点，通过建立、验证或转移的一个或一系列过程，确定质控品在不同检测系统上的靶值及范围，最终将以靶值单或其他形式明确。（一）靶值的建立1.赋值方案合理的赋值方案应综合考虑如设备、时间、地点、操作人员、试剂批次等可能的影响因素。申请人应根据产品特性设计合理的赋值方案，具体描述所采用的材料和方法，如：1.1采用的检测系统其中检测系统应明确采用的检测试剂及其批号，校准品及批号（校准方式），或其他用于确认试验运行有效性的更高级别的校准品或质控品（如适用），设备型号，设备数量（序列号）。1.2检测地点及检测人员明确检测的实验室数量，每个实验室对应的操作人员和设备安排。1.3具体的检测方案依据实际情况，描述检测用最小包装单元的数量，最小包装单元的取样次数，单个样本测定的重复次数，以及评估的时间范围等。1.4验收标准如有针对检测过程的质量控制，应明确运行有效性的方案和验收标准。对于赋值结果应有明确的验收标准。如靶值在既定的范围内，或针对检测精密度作出相应要求。2.数据处理依据赋值方案，在确认检测系统运行有效后，详细记录数据结果，并对数据进行分析。2.1数据离群值的判断申请人应给出合理的统计方法，进行离群值的判定，明确存在离群值时的数据处理方案。2.2 建立靶值及其范围数据处理后，确定靶值，例如以平均值计为靶值时，需计算平均值，标准差SD和变异系数CV。一般情况下，以靶值±2SD或靶值±3SD作为靶值的允许的上下限值，即靶值范围。还可以用其它形式表示靶值范围，如扩展不确定度及扩展因子。提供的靶值范围应具有合理性。通常，原料批次及质控品的生产批次发生改变，靶值也随之改变，需要重新建立。（二）靶值的确认初步靶值建立之后，可采用相对简化的检测方案，再对靶值进行确认。例如，采用不同批次的检测试剂进行检测，观察靶值是否适用。如不适用，建议将质控品靶值与赋值检测试剂批号进行关联。（三）靶值的转移不同检测设备的预期用途、采用的检验原理和操作原理相同时，可考虑靶值的转移。如同一生产企业设计开发的系列设备，已充分验证设备之间分析性能的等效性。提交设备对比说明以及等效性研究资料后，申请人可采用相对简化的靶值建立过程。确认是否可以将原有靶值及其范围转移到新的设备。四、名词解释1.质控品：（Control Material）是被其制造商预期用于验证体外诊断医疗器械性能特征的物质、材料或物品。[GB/T 29791.1-2013,定义3.13]2.质控品的赋值：由制造商适用合适的分析方法或过程分析的靶值，并指定靶值范围。3.分析物：具有可测量特性的样品组分。例如在“血浆中葡萄糖物质浓度”中，“葡萄糖”是分析物。五、参考文献[1] GB/T 29791.1-2013 体外诊断医疗器械制造商提供的信息（标示）第1部分：术语、定义和通用要求 [S].[2] GB/T 21415-2008体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性 [S].[3] CNAS-GL005 2018《实验室内部研制质量控制样品的指南》[Z].[4] CNAS-GL003 2018《能力验证样品均匀性和稳定性评价指南》[Z].[5] CNAS-GL017 2018 标准物质_标准样品赋值的一般原则和统计方法(ISO GUIDE 35-2006) [Z].[6] WS/T 641-2018临床检验定量测定室内质量控制[S].[7] WS/T 356-2011 基质效应与互通性评估指南[S].[8] YY/T 1652-2019体外诊断试剂用质控物通用技术要求[S].[9] YY/T 0501-2014《尿液干化学分析质控物》[S].[10] YY/T 0702-2008 血细胞分析仪用质控物（品）[S].[11] 定量测量的统计学质量控制：原理和定义；批准指南第三版（C24-A3）2006 [Z].戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围戊型肝炎病毒（hepatitis E virus，HEV）属于戊型肝炎病毒科，是戊型肝炎的病原体。戊型肝炎病毒感染见于世界各地，传播途径主要是粪-口传播，此外食用未煮熟的源自受感染的动物的肉、输血和人畜交叉感染也是重要的传播途径。戊型肝炎通常具有自限性，2~6周就可自愈，部分发展成重型肝炎（急性肝衰竭）或慢性肝炎，严重可导致死亡。孕妇感染戊肝病毒后有较高的急性肝衰竭、流产和死亡风险。戊型肝炎病毒引起的急性感染症状与甲型肝炎类似。戊型肝炎病毒直径约27~34nm，基因组为单股正链RNA，含有3个开放阅读框架（ORF1、ORF2和ORF3）。与人类疾病相关的HEV主要有4个基因型，其中HEV-1和HEV-2仅见于人类，HEV-3、HEV-4在猪、野猪、鹿等若干动物中传播，也可造成人类感染。但目前普遍认为HEV只有一种血清型。戊型肝炎的实验室检测方法包括肝功能指标、抗原检测、抗体检测和核酸检测。血清特异性抗体检测是目前辅助诊断戊型肝炎的重要手段，免疫层析法、酶联免疫法和化学发光法抗体检测试剂在临床中广泛应用。本指导原则适用于以抗原抗体反应为原理，包括免疫层析法、酶联免疫法或化学发光法等，体外定性检测人体样本（如血清、血浆、全血）中的戊型肝炎病毒IgM和/或IgG抗体的试剂。结合临床和其他实验室指标，可用于戊型肝炎病毒感染的辅助诊断。本指导原则适用于注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则仅针对注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）等相关法规要求。二、注册审查要点（一）监管信息1. 产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如戊型肝炎病毒IgM抗体检测试剂盒（化学发光法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2. 其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、主要研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容。产品描述中应说明产品所采用的技术原理和特点。同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检测原理、特异性抗原等主要组成成分、样本类型等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。（三）非临床资料1. 产品技术要求及检验报告注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（2022年第8号）的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂的产品性能指标应主要包括：物理性状、阳性参考品符合率、阴性参考品符合率、精密性、批间差、最低检测限等。如该项目已有国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。2. 分析性能研究注册申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂进行的所有性能评估资料，包括具体研究方法、实验方案、实验数据、统计分析等详细资料。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中进行描述，包括实验地点，采用的试剂名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本类型和来源等。分析性能评估的实验方法可以参考国际或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行，建议着重对以下分析性能进行研究。戊型肝炎病毒IgM和IgG抗体的性能应分别研究。2.1 样本稳定性样本稳定性一般包括样本各种实际运输及储存（常温、冷藏和冷冻）条件下的保存期限验证，以确认样本的保存条件及保存时间。可以在合理的温度范围内，每间隔一定的时间段即对储存样本进行验证，从而确认不同类型样本的稳定性。可冷冻保存的样本还应对冻融次数进行合理验证。2.2 适用的样本类型如产品同时适用于血清和血浆，可采用同源比对方式验证样本的可比性。2.3 企业参考品检验根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用至少三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的实验数据。2.4 精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测。至少采用3个水平的真实样本进行精密度评价。具体要求如下：①阴性样本：待测物浓度低于最低检测限或为零浓度，阴性符合率应为100%（n≥20）。②临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂的最低检测限，阳性检出率应大于95%（n≥20）。③中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%，变异系数（CV）应在合理的可接受范围内（n≥20），或条带结果显色均一。2.5 包容性应选择来源于不同时间、不同地域的多份临床确诊为戊型肝炎病毒抗体阳性的患者样本、商业化血清盘进行验证，建议至少覆盖HEV-1至HEV-4四个基因型，验证内容应包括重复性、检出限等，提供样本及浓度的确认方法、试验数据。2.6 最低检测限建议采用已明确戊型肝炎病毒抗体滴度的临床阳性样本，采用阴性样本进行系列稀释，进行最低检测限的建立和验证。应采用合理方法确认抗体类型和滴度，提供详细的确认方法及结果。2.6.1最低检测限的确定建议选取不同来源的至少3份真实样本，系列稀释获得多个浓度梯度，每个浓度重复检测不少于3次，以100%可检出的最低浓度水平作为预设检测限。在此浓度附近制备若干浓度梯度样品，每个浓度至少重复检测20次，将具有95%以上阳性检出率的最低浓度作为最低检测限。2.6.2最低检测限的验证选择与确定样本不同的3份真实样本，采用阴性样本稀释到最低检测限浓度水平，重复检测多次进行验证，应达到95%以上阳性检出率。2.7 分析特异性2.7.1 交叉反应应对戊型肝炎病毒的近缘微生物抗体，易引起相同或相似的临床症状，及易合并感染的微生物抗体进行交叉反应验证。如人类EB病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）、人类免疫缺陷病毒（HIV）、甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（表面抗原/抗体、e抗原/抗体、核心抗体）、丙型肝炎病毒（HCV）等。同时进行高浓度戊型肝炎病毒特异性IgG抗体和IgM抗体之间的交叉反应验证。如果试剂原料采用基因重组抗原，则还需考虑对重组基因导入微生物特异性抗体的交叉反应评价。例如采用大肠埃希菌作为宿主菌进行重组抗原的表达，建议考虑大肠埃希菌抗体阳性样本可能产生的交叉反应。交叉反应用临床样本中相关病原体抗体滴度水平应较高，并且抗体类型（IgM、IgG）应与申报试剂检测抗体类型一致。提供所有用于交叉反应验证的样本来源、阴阳性和滴度确认等信息。2.7.2干扰试验应根据所采集样本类型，选择适用的干扰物质进行研究。建议在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）下，采用待测抗体为弱阳性和阴性水平的多例样本进行试验，应至少包括下列可能的干扰物质。2.7.2.1 内源性干扰物质：血红蛋白、胆红素、脂类、类风湿因子、其他自身免疫性抗体，异嗜性抗体（如HAMA）、总IgG、总IgM、高浓度戊型肝炎病毒特异性IgG抗体与特异性IgM抗体。2.7.2.2常见治疗性药物：不同种类的抗菌药物、干扰素、常见的抗病毒药物、症状相关其他经验性药物等。2.7.2.3抗凝剂：如果试剂盒适用样本类型包括血浆（全血）样本，可采用一定数量同源样本通过比对试验的方法，验证各种抗凝剂的适用性。2.8 IgM抗体破坏试验对于戊型肝炎病毒IgM抗体检测试剂，建议对至少5份含有戊型肝炎病毒特异性IgM抗体的样本进行IgM破坏实验研究，方法为采用特定的化学制剂（如2－巯基乙醇或二硫苏糖醇）处理样本后，重新进行检测，IgM检测结果应为阴性。2.9 钩状（HOOK）效应须采用多份高滴度样本进行梯度稀释后由低浓度至高浓度分别检测，每个梯度的稀释液重复3～5次，对钩状效应进行研究。2.10 其他需注意问题对于使用仪器进行结果判读的产品，应提供产品说明书【适用机型】项中所有型号仪器的性能评估资料。2.11 反应体系反应体系研究资料包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、质控方法、结果判读方式等。反应条件确定：注册申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过实验确定上述条件的最佳组合。反应体系中样品加样方式及加样量确定：通过实验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，注册申请人还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。对于IgM抗体检测试剂，如采用间接法，建议考虑高浓度特异性IgG对结果的影响，合理设置IgG去除相关样本处理步骤（例如采用含有IgG吸附剂的样本稀释液等），或者详述产品设计中关于避免IgG影响IgM检测结果的合理措施，尽量减少特异性IgG对IgM检测造成的假阴性和假阳性。3. 稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶（开封）稳定性、冻融稳定性（如涉及）、机载稳定性（如涉及）、运输稳定性等研究。如果产品配套校准品，还应对校准频率进行研究。可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4. 阳性判断值研究提交对申报试剂阴性/阳性结果判断的阳性判断值（cut-off）确定资料，包括具体的试验方案、人群及样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。建立阳性判断值的样本选择应考虑不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响，纳入阴性、阳性及临界值附近的样本。如检测结果为数值形式，建议采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）的分析方式来确定合理的阳性判断值；如试验结果存在灰区（equivocal zone），应提供灰区建立的依据。如产品适用多个样本类型，应明确不同的样本类型是否存在差异。如有差异，应分别进行阳性判断值的确定。5. 其他资料5.1主要原材料研究资料此类产品的主要原材料一般包括抗原、抗体、对照品/质控品/校准品和企业参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料。如主要原材料为自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供应商提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料，供应商应固定，不得随意更换。5.1.1戊型肝炎病毒抗原应注重抗原表位的选择，原材料研究资料中应将此方面的考虑进行详述。详细描述抗原的名称，天然/重组表达信息及选择该抗原的依据。提交抗原来源、生产商选择、制备、纯化、鉴定、质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、功能性试验等）及检验等详细试验资料。5.1.2 抗人IgM/IgG抗体详述抗体的选择过程，提交抗体生物学来源、免疫原及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、效价、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.3 质控线/对照品/质控品免疫层析方法学的产品一般应设置质控线，详述质控线相关原材料（例如抗体）的来源、选择依据和质量标准。对照品/质控品应至少包含阴性和阳性两个水平。阳性对照品/质控品可选择经合理稀释的临床阳性样本或人源化抗体，阴性对照品/质控品可选择临床阴性样本或阴性基质等。提交相关原料的来源、选择和阴阳性确认等相关研究资料。应对对照品/质控品的检测结果做出明确的范围要求。5.1.4 其他主要原材料除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原材料，如胶体金、辣根过氧化物酶、吖啶酯、硝酸纤维素膜、微孔板、磁微粒、样本稀释液等，均应进行验证，并提交相关资料。明确主要原材料的供应商和质量控制标准。免疫层析方法学的产品如适用于全血，应介绍血细胞去除方式及相关原材料，并验证去除效果。5.1.5 企业参考品应根据产品的实际情况，科学、合理的设定企业参考品。提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品的基质应与待测样本相同。企业参考品的设置应至少包括：阳性参考品、阴性参考品、检测限参考品和重复性参考品。其中阳性参考品重在评估产品的包容性，应选择不同来源的临床样本，并设置不同滴度水平。阴性参考品应可评价产品的特异性，应包含可能的干扰和交叉样本，对于检测戊型肝炎病毒IgM抗体的试剂，阴性参考品中建议包括戊型肝炎病毒IgG抗体阳性样本。检测限参考品可设置临床阳性样本的系列稀释样本，其中应包含最低检测限水平。重复性参考品可设置至少两个水平的临床阳性样本,包括最低检测限附近浓度。对于同时检测戊型肝炎病毒IgM和IgG抗体的试剂，企业参考品需对IgM抗体和IgG抗体分别设置。5.2 生产工艺研究资料5.2.1 产品基本反应原理介绍。5.2.2 主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。5.2.3 包被/标记工艺研究，应考虑如包被/标记液量、浓度、时间、PH值、标记比率等指标对产品性能的影响，通过实验确定上述指标的最佳组合。5.2.4 显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。（四）临床试验临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求。1.研究方法该类产品临床试验建议采用观察性研究。临床试验可采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品（对比试剂）进行比较研究，评价两种方法检测结果的一致性，评价指标通常包括阳性符合率、阴性符合率等。对比试剂在预期用途、适用人群、样本类型、检测方法学、检测性能等方面应与试验体外诊断试剂具有较好的可比性。如试验体外诊断试剂在该类产品现有的临床预期用途下，有新的临床预期用途（如：定量检测产品的治疗效果监测等），应采用试验体外诊断试剂与临床参考标准进行比较研究，对产品新预期用途进行临床评价。临床参考标准是指现有条件下临床上可获得的能够用来确定受试者目标状态的最佳方法，通常来自临床和实验室的医学实践，包括患者跟踪随访等。如试验体外诊断试剂性能优于已上市同类产品，如产品灵敏度显著高于已上市同类产品，可将试验体外诊断试剂与临床参考标准的比较研究和试验体外诊断试剂与境内已上市同类产品的比较研究相结合，对产品的临床性能进行综合评价，从而支持预期用途所声称的内容。2.受试者选择及样本收集临床试验方案中应根据试验体外诊断试剂的预期用途、目标人群和检测要求等合理确定临床试验受试者的选择要求和样本收集方法，包括：受试者入组/排除标准等。根据产品临床试验的目的，应入组戊型肝炎病毒感染的疑似人群，包含不同年龄段、不同性别人群。入组人群应具有戊型病毒性肝炎的流行病学史或临床表现，同时根据临床确认的需要，入组病例应包括不同疾病分期（如：急性期、恢复期等）的患者。如试验体外诊断试剂声称可适用于“疾病监测”，临床试验应入组符合要求的病例，进行患者跟踪随访研究。临床试验中所涉及的样本类型应为实际临床检测中常用的样本类型。如试验体外诊断试剂所适用的不同样本类型在样本基质、被测物来源、被测物浓度水平、干扰因素以及采样部位等方面几乎没有差异，且经临床前研究证明分析性能没有差异，例如某些检测中的血清和血浆样本，则临床试验中不同样本类型可进行汇总统计。3.临床试验机构数量和要求该类产品临床试验应在不少于3家（含3家）符合要求的临床试验机构开展。申办者应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区戊型肝炎病毒流行情况等因素选择具有代表性的机构开展临床试验，包括受试人群的代表性等。4.临床评价指标该类产品临床评价指标主要包括试验体外诊断试剂与已上市同类产品相比的阳性符合率、阴性符合率等。如试验体外诊断试剂与临床参考方法进行对比研究，其临床评价标准应包括临床灵敏度、临床特异度等。5.临床试验样本量估算适当的样本量是保证试验体外诊断试剂临床性能得到准确评价的必要条件。临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。样本量估算过程中需要考虑临床试验中病例的剔除率，一般而言，病例剔除率不应高于10%。临床试验样本量除需满足上述统计学估算的最低样本量要求外，还应保证入组受试者特征及分布符合预期适用人群。6.统计分析临床试验统计分析，应与临床试验目的一致，如临床试验目的为验证试验体外诊断试剂与已上市产品的一致性，统计分析一般以2×2表的形式总结两种分析方法的检测结果，并据此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等指标及其95%置信区间。（五）产品说明书产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，进口体外诊断试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书中相关技术内容均应与注册申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。1．【预期用途】1.1该产品用于体外定性检测人××（如血清、血浆、全血等）样本中的戊型肝炎病毒IgM/IgG抗体。1.2结合临床和其他实验室指标，用于戊型肝炎病毒感染的辅助诊断。1.3临床背景描述：简单介绍病原体的生物学特征、流行病学、潜伏期、易感人群、感染后的临床表现及相关疾病等。简要介绍现有的戊型肝炎病毒临床或实验室诊断方法。2.【样本要求】重点明确以下内容：2.1样本采集：明确采集时间、采集顺序、采集量等，是否受临床症状、用药情况等因素的影响。说明采集方法及样本类型，对于血浆等样本，应注明对抗凝剂的要求。2.2干扰物的影响：明确常见干扰物对实验结果是否产生影响，明确可接受的最大干扰物浓度。2.3样本处理及保存：样本处理方法、保存条件（如冷藏、冷冻等）及不同保存条件下的保存时限和运输条件等。冷藏、冷冻样本检测前是否需要恢复室温，冷冻样本的冻融次数限制等。3.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤：3.1实验环境：实验室的温度、湿度要求，检测试剂及样本的复温要求等。3.2试剂配制方法，试剂开封后使用方法等。3.3高浓度样本稀释的方法。3.4试验条件：操作步骤、温度、时间、仪器波长等。3.5质量控制：操作步骤，质控结果的要求（试验有效性的判断），质控结果不符合要求的处理方式。3.6对于免疫层析法检测试剂可以图示形式显示正确的检验操作方法、程序等。特别注意应强调操作温度及湿度条件、读取结果的时间。3.7特别说明检验操作过程中的注意事项。4.【阳性判断值】说明阳性判断值，并简要说明阳性判断值确定的试验方法。如阳性判断值需进行计算确定，详细描述具体计算方法。5.【检验结果的解释】结合质控线/对照品/质控品以及样本的检测结果，对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。对于免疫层析法检测试剂可采用图示形式显示检测结果。检验结果的解释应以阳性判断值的研究结论为依据。如有适用的临床诊疗指南，则应在此项下引用，相应检验结果的解释应符合相关指南的要求。如有灰区判定，详细说明灰区样本的处理方法。6.【检验方法局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息，对可能出现的局限性进行相关说明，建议包括以下内容：6.1本试剂盒的检测结果不得作为临床诊治的唯一依据，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。6.2不合理的样本采集、转运、处理及不当的实验操作和实验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果。6.3感染初期，IgM抗体可能未产生或者产生水平低于产品最低检测限，而产生阴性结果。检测阴性不能排除急性感染，对于可疑的样本建议进行进一步检测，或至少间隔7天再次检测。6.4在近几个月内接受过输血或其他血液制品治疗的人群，对其阳性检测结果的分析应慎重。6.5免疫功能受损人群或戊型肝炎慢性感染人群，其血清学抗体检测的参考价值有限，可能会导致错误的医学解释。7.【产品性能指标】详述以下性能指标：企业参考品符合率、最低检测限、包容性、精密度、特异性（交叉反应和干扰试验）、钩状（HOOK）效应。介绍所用样本背景信息、数量、浓度，评价方法及检测结果。8.【注意事项】应至少包括以下内容：8.1有关试剂盒内人源组分（如有）生物安全性的警告。如：试剂盒内对照品（质控品）或其他可能含有人源物质的组分，虽已经通过了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、人类免疫缺陷病毒1/2型抗体（HIV1/2-Ab）、丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）等项目的检测，结果为阴性，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。8.2有关实验操作、样本保存及处理等其他注意事项。三、参考文献[1]体外诊断试剂注册与备案管理办法[Z]（国家市场监督管理总局令第48号）.[2]体外诊断试剂临床试验技术指导原则[Z]（国家药监局2021年第72号公告）.[3]体外诊断试剂说明书编写指导原则[Z]（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号）.[4]关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告[Z]（国家药品监督管理局公告2021年第122号）.[5]戊型病毒性肝炎诊疗规范.中国医师协会感染科医师分会.中华临床感染病杂志, 2009.[6]戊型病毒性肝炎诊断标准.中华人民共和国卫生部, 2008.人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂临床前注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂性能评价研究注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是对人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围艾滋病，即获得性免疫缺陷综合征（acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，其病原体为人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV），亦称艾滋病病毒，属于反转录病毒科慢病毒属。从全球流行情况来看，HIV-1流行率最高，尤其是HIV-1的M组是全球艾滋病的主要致病原。 HIV-2型的感染人群主要分布在非洲西部国家，其他国家地区也偶有报道。HIV的实验室检测主要包括HIV抗原抗体检测、HIV核酸检测、CD4+T淋巴细胞计数、HIV耐药检测等。其中HIV抗体检测包括筛查试验和补充试验。本指导原则适用于采用免疫层析法、化学发光法、时间分辨免疫荧光法等免疫学方法，体外定性检测人血清、血浆、全血、口腔黏膜渗出液、尿液等的人类免疫缺陷病毒抗体检测试剂及抗原抗体联合检测试剂的性能评价部分。结合临床和其他实验室指标，可用于人类免疫缺陷病毒感染的辅助诊断。对基于其他方法学或检测靶标的试剂、自测类检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人可以参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价或补充其他的评价资料进行相应验证。对于该类产品的临床研究资料参照《人类免疫缺陷病毒检测试剂临床研究注册技术审查指导原则》。本指导原则不适用于国家法定血源筛查用HIV检测试剂。二、注册审查要点（一）监管信息1. 产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如人类免疫缺陷病毒抗体检测试剂（化学发光法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2. 其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括产品描述、预期用途、申报产品上市历史等内容。产品描述中应说明产品所采用的技术原理。同类产品上市情况介绍部分应着重从方法学、检测原理、特异性抗原抗体等主要组成成分、样本类型等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。（三）非临床资料1. 产品技术要求及检验报告申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（2022年第8号）的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料及生产工艺要求。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。如该项目已有国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂的产品性能指标应主要包括：物理性状、阳性参考品符合率、阴性参考品符合率、重复性、最低检测限等。2. 分析性能研究申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂进行的所有性能评估资料，包括具体研究方法、实验方案、实验数据、统计分析等详细资料。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中进行描述，包括实验地点，采用的试剂名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本类型和来源等。分析性能评估的实验方法可以参考国际或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行，建议着重对以下分析性能进行研究。人类免疫缺陷病毒抗原和抗体的性能应分别研究。不同性能评估试验建议采用不同的临床样本。2.1样本稳定性一般包括样本各种实际运输及储存（常温、冷藏和冷冻）条件下的保存期限验证，以确认样本的保存条件及保存时间。可以在合理的温度范围内，每间隔一定的时间段即对储存样本进行验证，从而确认不同类型样本的稳定性。可冷冻保存的样本还应对冻融次数进行合理验证。2.2适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型，应分别进行性能评估评价每种样本类型的适用性。如产品适用于血清和血浆，可采用同源比对验证样本的可比性和各种抗凝剂的适用性。如产品适用于静脉全血，建议进行最低检测限和精密度研究，同时进行同源比对试验。应以列表形式说明各项分析性能评估中使用的样本类型及其来源。2.3企业参考品检验根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的实验数据。2.4准确度抗体检测试剂：采用同类已上市产品，检测同一套样本的方式，比较检测结果的差异。样本应选择一定数量符合样本稳定性的预期人群样本，且包含干扰及交叉样本，纳入孕妇、自身免疫系统疾病、慢性代谢病等人群。样本应注意对常见型别/流行株的覆盖，建议包含不同来源、不同感染期（急性期、无症状感染期、艾滋病期）的临床样本。应采用合理方法确认抗体类型和浓度，提供详细的确认方法及结果。对于难以获得临床样本的1型M组其他亚型、1型O组、2型可通过检测3套及以上商业参考盘分析申报产品检测结果与经确认结果的符合情况，评价申报产品的检测准确度。此处所述参考盘指已经诊断准确度标准/其他成熟方法检测确认过的，或有准确临床诊断信息的，由多份样本组成的一套样本。抗原检测试剂：可通过临床样本、商业参考盘、病毒培养物或重组抗原样本对上述型别进行验证。2.5精密度HIV-1 M组抗体、HIV-1 O组抗体、HIV-2抗体、抗原应分别进行精密度研究。应选择临床样本、病毒培养物或重组抗原，HIV-1 O组抗体、HIV-2抗体可选择商业参考盘进行研究。2.5.1 重复性、中间精密度和再现性申请人应对精密度指标的评价标准做出合理要求，如变异系数的范围或显色强度等。应对可能影响检测精密度的主要变量进行验证，包括不同时间、地点、操作者、检测轮次、试剂批次、适用仪器（如适用）等。设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测。至少采用3个水平的临床样本进行精密度评价，具体要求如下：阴性样本：待测物浓度低于最低检测限或为零浓度，阴性检出率应为100%（n≥20）。临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂的最低检测限，阳性检出率应大于95%（n≥20）。中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%，变异系数（CV）应在合理的可接受范围内（如适用）（n≥20）。2.5.2 临界值水平的精密度研究（如适用）除上述精密度研究外，建议申请人对申报产品的临界值进行确定，并采用该浓度/水平样本进行精密度研究。首先建立C50浓度，并通过对该浓度水平样本进行多次重复检测，以对C50浓度进行确认。而后以各浓度水平样本进行多次重复检测的方式，判断某一特定可接受范围。申请人可结合产品的特点，设置合理的（单侧或双侧）置信度水平，采用合理的统计方法对数据进行分析。推荐对C50±20%两个浓度水平分别重复进行40次检测，当+20%浓度水平全部为阳性，-20%浓度水平全部为阴性时，得出-20%到+ 20%浓度范围包含C5～C95区间的置信度＞80%。2.6包容性抗体检测试剂：应选择来源于不同时间、不同地域的多份临床确诊且经合理方法确定人类免疫缺陷病毒抗体阳性的患者样本或商业参考盘进行检测，建议覆盖1型M组（包括B/B'型、 CRF 07_BC重组型、CRF 08_BC重组型、CRF 01_AE重组型、CRF 55_01B在内的至少10种亚型或重组型）、1型O组、2型。抗原检测试剂：应选择来源于不同时间、不同地域的多份临床确诊且经合理方法确定人类免疫缺陷病毒抗原阳性的患者样本/病毒培养物或商业参考盘进行包容性评价。包容性评价检测结果应与预期结果相符。验证用样本的浓度水平应接近检测限浓度，可采用临床阴性样本进行稀释。2.7最低检测限抗体检测试剂：至少包括1型M组（B/B'型、BC重组型（包括CRF 07_BC重组型和CRF 08_BC重组型）、AE重组型（CRF 01_AE重组型））、1型O组、2型。建议采用已明确人类免疫缺陷病毒抗体滴度的临床阳性样本，其中1型O组、2型可选用商业参考盘。一般情况下应采用阴性样本系列稀释，对于口腔黏膜渗出液和尿液，可采用模拟基质系列稀释，稀释后进行最低检测限的建立和验证。应采用合理方法确认抗体类型和滴度，提供详细的确认方法及结果。抗原检测试剂：建议采用已明确人类免疫缺陷病毒抗原浓度的临床阳性样本/病毒培养液/标准品/商业参考盘或重组抗原，验证型别与抗体检测试剂相同。采用阴性样本或基质进行系列稀释，进行最低检测限的建立和验证。应采用合理方法确认抗原类型和浓度，提供详细的确认方法及结果。最低检出限建议不低于相关标准要求。2.7.1最低检测限确定每个型别选取至少3份样本，系列稀释获得多个浓度梯度，每个浓度重复检测不少于3次，以100%可检出的最低浓度水平作为预设检测限。在此浓度附近制备若干浓度梯度样品，每个浓度至少重复检测20次，将具有95%阳性检出率的最低浓度作为最低检测限。2.7.2最低检测限验证选择与2.7.1不同的3份样本，采用阴性基质稀释到最低检测限浓度水平进行验证，应达到95%阳性检出率。2.8分析特异性2.8.1交叉反应用于人类免疫缺陷病毒交叉反应验证的病原体种类主要考虑以下几方面：抗原结构具有同源性、易引起相同或相似的临床症状、采样部位正常寄生或易并发的其他微生物。如果试剂原料采用基因重组抗原，则还需考虑对重组基因导入微生物特异性抗体的交叉反应评价。例如采用大肠埃希菌作为宿主菌进行重组抗原的表达，建议考虑大肠埃希菌抗体阳性样本可能产生的交叉反应。交叉反应物的抗原抗体应分别进行验证，建议在病原体的医学相关水平进行交叉反应的验证。通常病毒最低浓度为105PFU/mL，细菌或者真菌的最低浓度为106CFU/mL，提供所有用于交叉反应验证的病毒/样本的来源、种属/型别、阴阳性鉴定和浓度/滴度确认等试验资料。抗体试剂建议进行的交叉反应病原体：Ⅰ/Ⅱ型人类嗜T细胞病毒、梅毒螺旋体、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、结核分枝杆菌、Ⅰ/Ⅱ型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、马尔内菲青霉菌、人乳头瘤病毒、人细小病毒B19。抗原试剂建议进行的交叉反应病原体：甲型流感病毒、乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、EB病毒、结核分枝杆菌、Ⅰ/Ⅱ型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒、念珠菌、人乳头瘤病毒、人细小病毒B19、风疹病毒、马尔内菲青霉菌、支原体、隐球菌。2.8.2干扰试验应根据所采集样本类型，选择适用的干扰物质进行研究。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）下，采用待测抗体/抗原为弱阳性和阴性水平的多例样本进行试验，应至少包括下列可能的干扰物质。内源性干扰物质：血液：血红蛋白、胆红素、血脂、类风湿因子、其他自身免疫性抗体（如抗核抗体、系统性红斑狼疮），异嗜性抗体（如HAMA）、总IgG、总IgM、红细胞压积（全血样本适用）。口腔黏膜渗出液：唾液（蛋白）、漱口水、薄荷糖、食物残渣、牙膏。尿液：尿潜血、总蛋白、尿胆红素、尿液白细胞、红细胞、尿酮体、尿胆原、亚硝酸盐、葡萄糖、细菌、真菌、尿比重和pH异常样本外源性干扰物质：常见治疗性药物：主要包括抗反转录病毒药物（核苷类反转录酶抑制剂、非核苷类反转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂、融合抑制剂）、抗病毒药物（鸟苷类、阿昔洛韦、伐昔洛韦、奥司他韦等）、抗生素、抗炎镇痛药（阿司匹林、洛索洛芬、布洛芬等）、抗结核药（利福平、异烟肼等）及其他针对机会性感染疾病的治疗药物、症状相关其他经验性药物（如激素类药物）。其他外源性干扰物：乙醇、咖啡因、常见及新型毒品（选择性验证）。2.9高剂量钩状效应HIV-1抗体、HIV-2抗体、抗原应分别进行钩状效应研究，须采用多份高滴度临床样本或重组抗原进行梯度稀释后由低浓度至高浓度分别检测，每个梯度的稀释液重复3～5次，对钩状效应进行合理的验证。2.10其他需注意问题对于使用仪器进行结果判读的产品，应提供产品说明书【适用机型】项中所有型号仪器的性能评估资料。2.11反应体系反应体系研究资料包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、质控方法、结果判读方式等。反应条件确定：申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过实验确定上述条件的最佳组合。反应体系中样品加样方式及加样量确定：通过实验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法、采样时间点（用药前后、刷牙前后、餐前餐后、尿液采集时间/尿段）、专用采样工具等进行研究。3. 稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶（开封）稳定性、冻融稳定性（如涉及）、机载稳定性（如涉及）、运输稳定性等研究。如果产品配套校准品，还应对校准频率进行研究。申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、接受标准、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4. 阳性判断值研究提交对申报试剂阴性/阳性结果判断的阳性判断值（cut-off）研究资料，包括具体的试验方案、人群及样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。建立阳性判断值的样本选择应考虑不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响，纳入阴性、阳性及临界值附近的样本。申请人应根据具体情况选择适当的方法，如受试者工作特征曲线（ROC）的分析方式，来确定合理的阳性判断值。若试验结果存在灰区，则应明确灰区建立的基础。如产品适用多个样本类型，应明确不同的样本类型是否存在差异，如无差异，可采用一个样本类型进行阳性判断值确定后，对其他样本类型进行验证。如有差异，应分别进行阳性判断值的确定。5. 其他资料5.1主要原材料研究资料此类产品的主要原材料一般包括抗原、抗体、对照品/质控品/校准品和企业参考品等。如主要原材料为企业自制，应提供其详细的制备、鉴定和质量控制过程，其制备工艺必须相对稳定；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、选定的供应商名称，供应商提供的原材料检验报告（质量证书），以及该原材料到货后的入厂检验报告，供应商应为原材料的生产商，不得随意更换。申请人应对各主要原材料均明确质量控制标准。5.1.1人类免疫缺陷病毒抗原应注重抗原表位的选择，详述选择该抗原的依据及过程。详细描述抗原的名称，生物学来源、供应商、天然/重组表达信息，提交抗原制备、纯化、鉴定及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.2人类免疫缺陷病毒抗体抗体的选择依据及过程，提交抗体名称、生物学来源、免疫原、克隆号及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、效价、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.3质控线/质控品/校准品 免疫层析方法学的产品应设置质控线，详述质控线相关原材料（例如羊抗鼠IgG多克隆抗体）的选择依据和质量标准。质控品应至少包含阴性和阳性两个水平。阳性质控品/校准品可选择经合理稀释的临床阳性样本/重组抗原/人源化抗体等；阴性质控品/校准品建议选择临床阴性样本或阴性基质。提交相关原料的来源、选择和阴、阳性确认、溯源等相关研究资料。企业应对质控品的检测结果做出明确的范围要求（试验有效性的判断）。5.1.4其他主要原材料除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原辅料，如胶体金、标记物（如辣根过氧化物酶等）、发光底物（如吖啶酯等）、硝酸纤维素膜、微孔板、磁微粒等，均应进行验证，并提交相关资料。明确主要原辅料的供应商和质量控制标准。免疫层析方法学的产品如适用于全血，应介绍血细胞去除方式及相关原材料，并验证去除效果。5.1.5企业参考品企业参考品是保证产品性能稳定的重要构成之一。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品的基质应与待测样本相同，对于口腔黏膜渗出液和尿液，如难以获得大量待测样本基质或样本稳定性差，可选择模拟基质。企业参考品的设置应至少包括：阳性参考品、阴性参考品、检测限参考品和重复性参考品。对于同时检测抗原和抗体的试剂，企业参考品需对抗原和抗体分别设置。抗体企业参考品应选择不同来源的临床样本，其中O组、2型如难以获得临床样本可选择商业参考盘或免疫制备抗体。其中阳性参考品重在评估产品的包容性，并设置不同滴度水平，应覆盖申报产品声称可检出的主要亚型，至少包括M组（B/B'型、BC重组型（包括CRF 07_BC重组型和CRF 08_BC重组型）、AE重组型（CRF 01_AE重组型））、O组（如声称）、2型（如声称）。阴性参考品应可评价产品的特异性，建议包括含有常见内源性干扰物质（如适用）溶血、脂血、黄疸、类风湿因子、唾液、漱口水、尿潜血、总蛋白、尿胆红素、其他病原体抗体（如梅毒螺旋体、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、结核杆菌）等可能的干扰和交叉样本。检测限参考品应包含最低检测限水平，验证型别与阳性参考品相同。重复性参考品可设置1型、2型（如声称）各至少两个水平的阳性样本，包括最低检测限附近浓度。抗原企业参考品可选择不同来源的临床样本、病毒培养物、商业参考盘或重组抗原等。其中阳性参考品重在评估产品的包容性，并设置不同滴度水平，验证型别应与抗体阳性参考品相同。阴性参考品应可评价产品的特异性，建议包括含有常见内源性干扰物质（如适用）溶血、脂血、黄疸、类风湿因子、唾液、漱口水、尿潜血、总蛋白、尿胆红素、其他病原体（如乙型肝炎病毒、巨细胞病毒）等可能的干扰和交叉样本。检测限参考品应包含最低检测限水平，验证型别应与阳性参考品相同。重复性参考品可设置1型、2型（如声称）各至少两个水平样本，包括最低检测限附近浓度。5.2生产工艺研究资料5.2.1产品基本反应原理介绍。5.2.2主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。5.2.3包被/标记工艺研究，申请人应考虑如包被/标记液量、浓度、时间、条件等指标对产品性能的影响，通过实验确定上述指标的最佳组合。5.2.4显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。5.2.5详细描述为消除干扰影响、降低假阳性率等采取的特殊工艺处理（如表面活性剂的选择），提交相应研究资料。（四）产品说明书产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，进口体外诊断试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书中相关技术内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，人类免疫缺陷病毒抗原抗体检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。1．【预期用途】1.1该产品用于体外定性检测人血清/血浆/全血……样本中的人类免疫缺陷病毒（如P24）抗原和（HIV-1/2 M/O组）抗体。1.2结合临床和其他实验室指标，用于人类免疫缺陷病毒感染的辅助诊断。1.3临床背景描述：简单介绍病原体的生物学特征、流行病学、潜伏期、易感人群、感染后的临床表现及相关疾病等。简要介绍现有的HIV临床或实验室诊断方法。2.【样本要求】重点明确以下内容：2.1样本采集：明确采集时间、采集顺序、采集量等，是否受临床症状、用药情况等因素的影响。说明采集方法及样本类型，对于血浆、全血样本，应注明对抗凝剂的要求。2.2样本处理及保存：样本处理方法、保存条件（如冷藏、冷冻等）及不同保存条件下的保存时限和运输条件等。冷藏、冷冻样本检测前是否需要恢复室温，冷冻样本的冻融次数限制等。如需专用采样工具应进行详细说明。3.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤：3.1实验环境：实验室的温度、湿度要求，检测试剂及样本的复温要求等。3.2试剂配制方法，试剂开封后使用方法等。3.3高浓度样本稀释的方法。3.4试验条件：操作步骤、温度、时间、仪器波长等。3.5质量控制：操作步骤，质控结果的要求（试验有效性的判断），质控结果不符合要求的处理方式。3.6对于胶体金法检测试剂可以图示形式显示正确的检验操作方法、程序等。特别注意应强调操作温度及湿度条件、读取结果的时间。3.7特别说明检验操作过程中的注意事项。4.【阳性判断值】说明阳性判断值，并简要说明阳性判断值确定的试验方法。如阳性判断值需进行计算确定，详细描述具体计算方法。5.【检验结果的解释】结合质控线/对照品/质控品/校准品以及样本的检测结果，对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。对于胶体金法检测试剂可采用图示形式显示检测结果。对于检测试剂应明确试验无反应，报告为“HIV抗体阴性”。试验有反应，必须进行复检（使用原有试剂双孔/双份检测或使用原有试剂加另一种试剂检测）：两次均无反应，报告为“HIV抗体阴性”；两次均有反应，或一个有反应一个无反应，需进一步进行“补充试验”。检验结果的解释应以阳性判断值的研究结论为依据。如有适用的临床诊疗指南，则应在此项下引用，相应检验结果的解释应符合相关指南的要求。如有灰区判定，详细说明灰区样本的处理方法。6.【检验方法局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息，对可能出现的局限性进行相关说明，建议包括以下内容：6.1 本试剂盒的检测结果不得作为临床诊治的唯一依据，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。6.2不合理的样本采集、转运、处理及不当的实验操作和实验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果。6.3感染初期或艾滋病晚期，抗体可能未产生或者产生水平低于产品最低检测限，而产生阴性结果。检测阴性不能排除急性感染，对于可疑的样本建议进行病原学检测，或至少间隔7天再次检测。6.4评价血清学检测结果时需要结合患者的临床病程、基础状况以及年龄等因素综合考虑，如：免疫功能低下、缺陷的人群、产生抗体能力较低的婴幼儿，可能不产生或产生低滴度的抗体，其血清学抗体检测的参考价值有限。6.5如疑似窗口期感染，建议依据全国艾滋病检测技术规范进行后续验证。。6.6 HIV-1 p24抗原试验有反应的样本，必须经过确证以后才能判断阳性或阴性。6.7 HIV-1 p24抗原阳性仅作为HIV感染的辅助诊断依据；HIV-1 p24抗原阴性结果不能排除HIV感染。7.【产品性能指标】根据产品性能评估资料，详述以下性能指标：企业参考品符合率、最低检测限、包容性、精密度、分析特异性（交叉反应和干扰试验）、钩状（HOOK）效应。介绍所用样本背景信息、数量、浓度，评价方法及检测结果。8.【注意事项】应至少包括以下内容：8.1有关试剂盒内人源组分（如有）生物安全性的警告。如：试剂盒内对照品（质控品）或其他可能含有人源物质的组分，虽已经通过了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）等项目的检测，结果为阴性，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。8.2全血、血浆的运送应符合生物安全要求，参照《可感染人类的高致病性病原微生物菌（毒）种或样本运输管理规定》。三、参考文献[1]体外诊断试剂注册与备案管理办法（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].[2]关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].[3]体外诊断试剂说明书编写指导原则（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号）[Z].[4]WS -293-2019,艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准 [S].[5]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组中国疾病预防控制中心,中国艾滋病诊疗指南[J],中国艾滋病性病,2021.[6]中国疾病预防控制中心.全国艾滋病检测技术规范[Z].2020.EB病毒抗体检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对EB病毒抗体检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是针对EB病毒抗体检测试剂注册审查的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围EB病毒(Epstein－Barr virus，EBV)为疱疹病毒科，疱疹病毒IV型，是一种嗜人类淋巴细胞的疱疹病毒。EBV是双链DNA病毒，基因组长约172kb，在病毒颗粒中呈线性分子，进入受感染细胞后，其DNA发生环化并能自我复制。EBV基因编码多种抗原，包括病毒衣壳抗原（viral capsid antigen,VCA）、核抗原（nuclear antigen,NA）、早期抗原（early antigen,EA）、膜抗原（membrane antigen,MA）等。EBV感染与多种临床疾病相关，如原发性EBV感染可引起传染性单核细胞增多症（infectious mononucleosis,IM），持续性或再激活EBV感染可引起慢性活动性EBV感染(chronic active EBV infection,CAEBV)和EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(EBV-associated haemophagocytic lymphohistiocytosis,EBV-HLH)等非肿瘤性重症EBV相关疾病。EBV还是一种致肿瘤病毒，与许多肿瘤的发生相关，如鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）等。常见的EBV 血清抗体标志物包括EBV衣壳抗原IgM 抗体(EBV-VCA-IgM),EBV衣壳抗原IgG抗体（EBV-VCA-IgG）,EBV衣壳抗原IgA 抗体（EBV-VCA-IgA），EBV早期抗原IgM抗体（EBV-EA- IgM）,EBV早期抗原IgG 抗体（EBV-EA- IgG）,EBV早期抗原IgA 抗体（EBV-EA-IgA），EBV核抗原IgG抗体（EBV-NA-IgG），EBV核抗原IgA抗体（EBV-NA-IgA），Rta蛋白IgG抗体（EBV-Rta-IgG）,Zta蛋白IgA抗体(EBV-Zta-IgA ),EBV衣壳抗原IgG 抗体（EBV-VCA-IgG）亲合力等。机体感染EBV后针对不同的抗原产生相应的抗体。原发性EBV感染过程中首先产生针对VCA 的IgM/IgG（EBV-VCA-IgM/IgG）；在急性感染的后期，针对EA的IgG（EBV-EA-IgG)出现；在恢复期晚期，抗EBV核抗原IgG(EBV-NA-IgG)产生。在EBV的临床诊断中，同时检测患者血清或血浆中数种EBV特异性抗体，可以提高诊断原发性EBV感染的敏感性和特异性，帮助判断原发性EBV感染、既往感染或既往EBV感染再激活。本指导原则适用于利用酶联免疫法、化学发光法等免疫学方法，对来源于血清或血浆等人体样本中的EBV抗体进行体外定性检测，其临床预期用途如下：1. EBV感染的辅助诊断：除原发性EBV感染可致传染性单核细胞增多症外，EBV还可引起慢性活动性EBV感染。主要指标包括EBV-VCA-IgM，EBV-VCA-IgG，EBV-NA-IgG。2. 鼻咽癌的辅助诊断：EBV与鼻咽癌相关，有些EBV抗体也是目前临床应用的鼻咽癌辅助诊断的标志物。本指导原则不适用于鼻咽癌的筛查。对基于其他方法学的试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人可以参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价或补充其他的评价资料进行相应验证。二、注册审查要点（一）监管信息1. 产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如EB病毒抗体检测试剂（化学发光法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2. 其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括产品预期用途、产品描述、有关生物安全性的说明、主要研究结果的总结评价以及同类产品上市情况介绍等内容。预期用途需要明确本产品待测物以及适用场景、人群和相应的疾病诊断的价值。产品描述中应说明产品所采用的检测原理，选择夹心法、捕获法或间接法的理由。同类产品上市情况介绍部分应着重从预期使用人群、适用场景、检测原理、特异性抗原等主要组成成分、样本类型等方面写明拟申报产品与目前市场上已获批准的同类产品之间的主要区别。（三）非临床资料1. 产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的有关要求，编写产品技术要求。EBV抗体检测试剂的产品性能指标应主要包括：物理性状、阳性参考品符合率、阴性参考品符合率、重复性、最低检测限等。按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》的规定，此类产品为第三类体外诊断试剂，申请人应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求，以附录形式明确主要原材料和生产工艺，附录的编制应符合相关编写规范的要求。2. 分析性能研究申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂进行的所有性能评估资料，包括具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中进行描述，包括试验地点，采用的试剂名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本类型和来源等。分析性能评估的试验方法可以参考国际或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行，建议着重对以下分析性能进行研究。EBV 不同类型抗体（IgM/IgG/IgA）的性能应分别研究。2.1样本稳定性一般包括样本各种实际运输及储存（常温、冷藏和冷冻）条件下的保存期限验证，以确认样本的保存条件及保存时间。可以在合理的温度范围内，每间隔一定的时间段即对储存样本进行验证，从而确认不同类型样本的稳定性。可冷冻保存的样本还应对冻融次数进行合理验证。2.2适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型，应分别评价每种样本类型的适用性。如产品适用于血清和血浆，可采用同源比对验证样本的可比性和各种抗凝剂的适用性。2.3企业参考品检验（如适用）根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。2.4准确度应采用临床样本验证该类产品的准确度，样本类型与说明书声称的样本类型一致，应包含所有抗体类型。可以采用方法学比对、检测参考盘等方式验证。参考盘需要其他成熟方法检测确认过，且有准确临床诊断信息，由多份样本组成的一套样本。提供所有试验用样本的来源、抗体类型、抗体浓度/滴度确认等详细资料。2.5精密度申请人应对精密度指标的评价标准做出合理要求，如变异系数的范围等。应对可能影响检测精密度的主要变量进行验证，包括不同时间、地点、操作者、检测轮次、试剂批次、适用仪器（如适用）等。设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测。至少采用3个水平的临床样本进行精密度评价，具体要求如下：阴性样本：待测物浓度低于最低检测限或为零浓度，阴性检出率应为100%（n≥20）。临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂的最低检测限，阳性检出率应为100%（n≥20）。中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%，变异系数（CV）应在合理的可接受范围内（如适用）（n≥20）。2.6包容性应选择来源于不同时间、不同地域的多份临床确诊且经合理方法确定EBV抗体阳性的患者样本进行检测，检测结果应与预期结果相符。验证用样本的抗体水平应接近最低检测限水平，可采用临床阴性样本进行稀释。2.7最低检测限建议采用已明确EBV抗体浓度/滴度的临床阳性样本，采用阴性样本进行系列稀释，进行最低检测限的建立和验证。提供所有试验用样本的来源、抗体类型、抗体浓度/滴度确认等详细资料。2.7.1选取至少3份临床样本，系列稀释获得多个浓度梯度，每个浓度重复检测不少于3次，以100%可检出的最低浓度水平作为预设检测限。在此浓度附近制备若干浓度梯度样本，每个浓度至少重复检测20次，将具有95%阳性检出率的最低浓度作为最低检测限。2.7.2选择与2.7.1不同的3份临床样本，采用阴性基质稀释到最低检测限浓度水平进行验证，应达到95%阳性检出率。2.8分析特异性2.8.1交叉反应应对EBV的近缘微生物抗体，易引起相同或相似的临床症状，及易合并感染的微生物抗体（表1）进行交叉反应验证。如果试剂原料采用基因重组抗原，则还需考虑对重组基因导入微生物特异性抗体的交叉反应评价。例如采用大肠埃希菌作为宿主菌进行重组抗原的表达，建议考虑大肠埃希菌抗体阳性样本可能产生的交叉反应。交叉反应用临床样本中相关病原体抗体滴度水平应较高，并且抗体类型（IgM/IgG/IgA）应与申报试剂检测抗体类型一致。提供所有试验用样本的来源、抗体类型、抗体浓度/滴度确认等信息。表1 用于交叉反应研究的病原体抗体阳性血液样本病原体单纯疱疹病毒1型（人类疱疹病毒1型）单纯疱疹病毒2型（人类疱疹病毒2型）水痘-带状疱疹病毒（人类疱疹病毒3型）巨细胞病毒（人类疱疹病毒5型）人疱疹病毒6型人疱疹病毒7型*人疱疹病毒8型*乙型肝炎病毒肺炎支原体风疹病毒弓形虫人类免疫缺陷病毒*梅毒螺旋体*甲型流感病毒*腺病毒*注：＊项为选择性验证2.8.2干扰试验应根据所采集样本类型，选择适用的干扰物质进行研究。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）下，采用待测抗体为弱阳性和阴性水平的多例样本进行试验，应至少包括下列可能的干扰物质。内源性干扰物质：血红蛋白、胆红素、甘油三酯、类风湿因子、其他自身免疫性抗体、异嗜性抗体（如HAMA）、总IgG、总IgM、高浓度EBV特异性IgG抗体与特异性IgM抗体的相互干扰等。常见治疗性药物：评估常见的用于EB病毒感染治疗的外用或内服药物是否会对检测结果产生影响。2.9 IgM抗体破坏试验对于EBV IgM抗体检测试剂，建议对至少5份含有EBV特异性IgM抗体的样本进行IgM破坏试验研究，方法为采用特定的化学制剂（如2－巯基乙醇或二硫苏糖醇）处理样本后，重新进行检测，IgM检测结果应为阴性。2.10钩状（HOOK）效应研究须采用多份高滴度样本进行梯度稀释后由低浓度至高浓度分别检测，每个梯度的稀释液重复3～5次，对钩状效应进行合理的验证。2.11其他需注意问题对于使用仪器进行结果判读的产品，应提供产品说明书【适用仪器】项中所有型号仪器的性能评估资料。2.12反应体系反应体系研究资料包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、质控方法、结果判读方式等。反应条件确定：申请人应考虑反应时间、反应温度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。反应体系中样品加样方式及加样量确定：通过试验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。对于IgM抗体检测试剂，如采用间接法，建议考虑高浓度特异性IgG对结果的影响，合理设置样本中去除IgG步骤（例如采用含有IgG吸附剂的样本稀释液等），或者详述产品设计中关于避免IgG影响IgM检测结果的合理措施，尽量减少特异性IgG对IgM检测造成的假阴性和假阳性。3. 稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶（开封）稳定性、冻融稳定性（如涉及）、机载稳定性（如涉及）、运输稳定性等研究。如果产品配套校准品，还应对校准频率进行研究。申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、接受标准、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4.阳性判断值研究提交对申报试剂阴性/阳性结果判断的阳性判断值（cut-off）研究资料，包括具体的试验方案、人群选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。建立阳性判断值的人群选择应考虑不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响，纳入阴性、阳性及临界值附近的样本。如检测结果为数值形式，建议采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve，ROC）的分析方式来确定合理的阳性判断值；如试验结果存在灰区（equivocal zone），应明确灰区建立的基础。建议按照本产品预期用途中适用人群进行研究，不同预期用途和适用人群，需要分别入组独立研究。如产品适用多个样本类型，应明确不同的样本类型是否存在差异，如无差异，可采用一个样本类型进行阳性判断值确定后，对其他样本类型进行验证。如有差异，应分别进行阳性判断值的确定。另外，建议申请人通过临床评价进一步验证和确认阳性判断值的准确性。5. 其他资料5.1主要原材料研究资料此类产品的主要原材料一般包括抗原、抗体、质控品/校准品和企业参考品等。如主要原材料为企业自制，应提供其详细的制备、鉴定和质量控制过程，其制备工艺必须相对稳定；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、选定的供应商名称，供应商提供的原材料检验报告（质量证书），以及该原材料到货后的入厂检验报告，供应商为原材料的生产商，不得随意更换。申请人应对各主要原材料均明确质量控制标准。5.1.1 EBV抗原EBV抗原决定了检测的敏感度和特异性，对抗体检测试剂至关重要。应注重抗原的选择，详细描述抗原的名称，天然/重组表达信息、抗原表位及选择该抗原的依据。提交抗原来源、制备、纯化、鉴定及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.2 抗人IgM/IgG/IgA单克隆抗体详述抗体的选择过程，提交抗体生物学来源、免疫原及质量标准（如：外观、蛋白浓度、纯度、分子量、效价、功能性试验等）等详细试验资料。5.1.3 质控品/校准品质控品应至少包含阴性和弱阳性两个水平。弱阳性质控品/校准品可选择经合理稀释的临床阳性样本或人源化抗体，阴性质控品/校准品可选择临床阴性样本或阴性基质等。提交相关原料的来源、选择、阴/阳性确认、基质效应等相关研究资料。企业应对质控品的检测结果做出明确的范围要求。校准品应提交详细的制备、溯源等资料。5.1.4 其他主要原材料除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原材料，如辣根过氧化物酶、吖啶酯、微孔板、磁微粒等，均应进行验证，并提交相关资料。明确主要原材料的供应商和质量控制标准。5.1.5 企业参考品企业参考品是保证产品性能稳定的重要构成之一。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性或浓度/滴度确认方法等相关验证资料。企业参考品的基质应与待测样本相同。企业参考品的设置应至少包括：阳性参考品、阴性参考品、检测限参考品和重复性参考品。其中阳性参考品应选择多个临床样本，并设置不同滴度水平。阴性参考品建议包括含有类风湿因子、自身抗体、其他病原体抗体（疱疹病毒1型、2型、3型、5型）等可能的干扰和交叉样本，对于检测EBV IgM抗体的试剂，阴性参考品中建议包括EBV IgG抗体阳性样本。检测限参考品可设置临床阳性样本的系列稀释样本，其中应包含最低检测限附近水平。重复性参考品可设置至少两个水平的临床阳性样本,包括最低检测限附近水平。对于同时检测EBV 不同类型抗体（IgM/IgG/IgA）的试剂，企业参考品需对产品中的不同类型EBV抗体（IgM/IgG/IgA）分别设置。5.2生产工艺研究资料5.2.1产品基本反应原理介绍。5.2.2主要生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。5.2.3包被/标记工艺研究，申请人应考虑如包被/标记液量、浓度、时间、条件等指标对产品性能的影响，通过实验确定上述指标的最佳组合。5.2.4显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。（四）临床试验开展EBV抗体检测试剂临床试验应满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局2021年第72号通告）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1. 临床试验机构及人员申请人应根据产品特点及预期用途，综合不同地区EBV流行情况等因素选择具有代表性的机构开展临床试验，包括受试人群的代表性等，选择不少于3家（含3家）符合法规要求的临床试验机构开展临床试验。参与临床试验的人员经培训后应熟悉相关检测技术的原理、适用范围、操作方法等，并能够对检测结果进行正确判读。在整个试验中，试验体外诊断试剂和对比试剂/方法都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。2. 针对“EBV感染的辅助诊断”预期用途2.1 临床试验适用人群和临床样本具有EBV感染相关症状的患者，如传染性单核细胞增多症，慢性活动性EBV感染，EBV-HLH等；需与EBV感染进行鉴别诊断的其他疾病患者，如其他疱疹病毒感染患者，弓形虫感染患者等。临床试验所用样本一般为血清或血浆。临床样本的采集、处理和保存等应分别满足试验体外诊断试剂说明书、对比试剂说明书的相关要求。2.2 临床试验方法对于EBV-VCA-IgM，EBV-VCA-IgG，EBV-NA-IgG，原则上选择已上市同类产品作为对比试剂，评价试验体外诊断试剂的临床检测性能。对于特异性IgM抗体，申请人还应对试验体外诊断试剂在急性感染患者中的检出率进行评价，病例数不少于30例，急性感染患者应为原发性EBV感染，并有典型的急性感染的临床症状。入组人群应能够代表产品目标人群的各种特征，而不应仅入组部分典型病例。应注意，入组样本应该有一定量的新鲜样本。在合理控制偏倚的前提下，亦可入组既往留存的病例样本。入组的既往病例，其样本保存条件应满足试验体外诊断试剂和对比试剂的要求。2.3 最低样本量和阳性例数适当的样本量是保证试验体外诊断试剂临床性能得到准确评价的必要条件。临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算。根据相应临床试验设计，可选择阴性符合率和阳性符合率，分别估算最低阴性样本例数和阳性样本例数。如临床试验采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品进行比对的试验设计，可采用单组目标值法样本量公式估算最低样本量。公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分位数，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为试验体外诊断试剂评价指标预期值。基于现有认知，评价指标的临床可接受标准（P0）即IgM/IgG抗体试剂阳性符合率和阴性符合率原则上建议不低于90%。如产品临床可接受标准设置低于90%，应在临床试验方案中给予充分合理的解释。当评价指标P接近100%时，上述样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算，如精确概率法等。样本量估算过程中需要考虑临床试验中病例的剔除率，一般而言，病例剔除率不应高于10%。此外，临床试验应纳入一定数量的弱阳性样本。如临床试验研究有更合理的样本量估算方式，在说明其合理性后亦可采用。3. 针对“鼻咽癌的辅助诊断”预期用途3.1 临床试验适用人群和临床样本应入组疑似鼻咽癌患者；需进行鉴别诊断的其他疾病患者，如鼻咽部淋巴瘤（如NK/T淋巴瘤， Burkitt等），头颈部肿瘤等。临床试验所用样本一般为血清或血浆。临床样本的采集、处理和保存等应分别满足试验体外诊断试剂说明书、对比试剂说明书（如适用）的相关要求。3.2 临床试验方法如申报此预期用途，应设计科学的临床试验，与鼻咽癌临床参考标准进行对比，对抗体标志物的临床意义进行充分验证。如有同类产品已上市，还应与已上市同类产品进行比较，确认产品的临床性能。3.3 最低样本量和阳性例数临床试验样本量应采用适当的统计学方法进行估算，并详细描述所使用统计方法及各参数的确定依据。4. 临床试验数据统计分析应选择合适的统计方法对临床试验结果进行统计分析，对于试验体外诊断试剂与对比试剂/方法的一致性评价，一般选择2×2表的形式总结两种试剂/方法的检测结果，并据此计算阳性符合率/灵敏度、阴性符合率/特异度、总符合率、Kappa值等指标及其置信区间。对于不一致样本，应进行原因分析。如临床试验方案规定采用其他方法进行确认，则确认结果不应纳入统计分析。针对鼻咽癌辅助诊断用途，申请人应考虑产品应用的地域差异，临床试验机构的选择和临床试验方案设计应避免由于中心效应所带来的潜在偏倚。5．伦理学要求临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则，必须获得临床试验机构伦理委员会的同意。研究者应充分考虑临床试验用样本的获得和试验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见。6. 质量控制临床试验开始前，建议进行临床试验的培训，以熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。7. 临床试验方案体外诊断试剂临床试验应按照同一临床试验方案在多家临床试验机构开展，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由该实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉试验进程。试验方案应确定严格的入选/排除标准，任何已入选的样本被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程和结果判定时，应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的对比试剂/方法应保持一致，以便进行合理的统计学分析。另外，应考虑试验体外诊断试剂样本类型与对比试剂/方法样本类型的可比性；如有差异，需提供充分的验证。8. 临床试验报告应对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法。（五）产品说明书产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书的格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第17号）的要求，进口体外诊断试剂的中文说明书除格式要求外，其内容应尽量保持与原文说明书的一致性，翻译力求准确且符合中文表达习惯。产品说明书中相关技术内容均应与申请人提交的注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明文献的相关信息。结合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求，EBV抗体检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。1．【预期用途】1.1该产品用于体外定性检测人血清/血浆样本中的EBV XX抗体。1.2结合临床和其他实验室指标，用于EBV感染/鼻咽癌的辅助诊断。1.3临床背景描述：简单介绍病原体的生物学特征、流行病学、潜伏期、易感人群、感染后的临床表现及相关疾病等。简要介绍现有的EBV临床或实验室诊断方法。2.【样本要求】重点明确以下内容：2.1样本采集：明确采集时间、采集顺序、采集量等，是否受临床症状、用药情况等因素的影响。说明采集方法及样本类型，对于血浆、全血样本，应注明对抗凝剂的要求。2.2干扰物的影响：明确常见干扰物对试验结果是否产生影响，明确可接受的最大干扰物浓度。2.3样本处理及保存：样本处理方法、保存条件（如冷藏、冷冻等）及不同保存条件下的保存时限和运输条件等。冷藏、冷冻样本检测前是否需要恢复室温，冷冻样本的冻融次数限制等。3.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤：3.1试验环境：实验室的温度、湿度要求，检测试剂及样本的复温要求等。3.2试剂配制方法，试剂开封后使用方法、定标（如适用）等。3.3高浓度样本稀释的方法。3.4试验条件：操作步骤、温度、时间、仪器波长（如适用）等。3.5质量控制：操作步骤，质控结果的要求，质控结果不符合要求的处理方式。3.6 特别说明检验操作过程中的注意事项。4.【阳性判断值】说明阳性判断值，并简要说明阳性判断值确定的试验方法。如阳性判断值(CO值)需进行计算确定，详细描述具体计算方法。5.【检验结果的解释】结合质控品/校准品以及样本的检测结果，对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。检验结果的解释应以阳性判断值的研究结论为依据。如有适用的临床诊疗指南，则应在此项下引用，相应检验结果的解释应符合相关指南的要求。如有灰区判定，详细说明灰区样本的处理方法。6.【检验方法局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息，对可能出现的局限性进行相关说明，建议包括以下内容：6.1 本试剂盒的检测结果不得作为临床诊治的唯一依据，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。6.2不合理的样本采集、转运、处理及不当的试验操作和试验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果。6.3感染初期，抗体可能未产生或者产生水平低于产品最低检测限，而产生阴性结果。检测阴性不能排除急性感染，对于可疑的样本建议进行病原学检测，或至少间隔7天再次检测。6.4评价血清学检测结果时需要结合患者的临床病程、基础状况以及年龄等因素综合考虑，如：免疫功能低下/缺陷的人群、产生抗体能力较低的婴幼儿，可能不产生或产生低滴度的抗体，其血清学抗体检测的参考价值有限。6.5在近几个月内接受过输血或其他血液制品治疗的人群，对其阳性检测结果的分析应慎重。6.6EBVIgG抗体在部分治愈患者体内持续存在，短期内再次感染的患者确诊应进行EBV的抗体滴度动态检测或核酸定量检测以进行佐证。7.【产品性能指标】详述以下性能指标：参考盘/方法学比对、最低检测限、包容性、精密度、分析特异性（交叉反应和干扰试验）、钩状（HOOK）效应等。介绍所用样本背景信息、数量、浓度，评价方法及检测结果。8.【注意事项】应至少包括以下内容：8.1有关试剂盒内人源组分（如有）生物安全性的警告。如：试剂盒内质控品/校准品或其他可能含有人源物质的组分，虽已经通过了乙型肝炎病毒表面抗原（HBs-Ag）、人类免疫缺陷病毒1/2型抗体（HIV1/2-Ab）、丙型肝炎病毒抗体（HCV-Ab）等项目的检测，结果为阴性，但截至目前，没有任何一项检测可以确保绝对安全，故仍应将这些组分作为潜在传染源对待。8.2有关试验操作、样本保存及处理等其他注意事项。三、参考文献[1]《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].[2]《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].[3]《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）[Z].[4]《体外诊断试剂说明书编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号）[Z].[5]《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（原国家食品药品监督管理总局通告2014年第9号）[Z].[6]全国儿童EB病毒感染协作组,EB病毒感染实验室诊断及临床应用专家共识,中华实验和临床病理学杂志[J]，2018.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

我局拟制定郁金（广西莪术）、山药、白扁豆、莪术（广西莪术）、佩兰等5个品种新疆中药配方颗粒标准，为确保标准的科学性、合理性和适用性，现公示征求社会各界意见（详见附件）。公示期为15个工作日。请相关单位认真研核，若有异议，请及时来函提交反馈意见，并附相关说明、实验数据和联系方式。来函需加盖公章，收文单位为“自治区药品监督管理局”，同时将公函扫描件电子版发送至指定邮箱。公示期满未回复意见即视为对公示标准草案无异议。联系人：比丽克孜·奥布力喀斯木电话：0991—4336165电子邮箱：xjyjzcc@163.com地址：新疆乌鲁木齐市新市区西八家户路518号邮编：830054附件：1. 郁金（广西莪术）配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿 2. 山药配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿 3. 白扁豆配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿 4. 莪术（广西莪术）配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿 5. 佩兰配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿自治区药品监督管理局2022年9月27日（公开属性：主动公开）附件1：郁金（广西莪术）配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件2：山药配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件3：白扁豆配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件4：莪术（广西莪术）配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿附件5：佩兰配方颗粒新疆中药配方颗粒标准制定草案公示稿相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市（含定州、辛集市）市场监督管理局，雄安新区综合执法局，省局政策法规和行政审批处、直属各单位：为深入贯彻国家和我省深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的部署要求，积极促进医疗器械技术创新和产业结构调整，推动医疗器械产业高质量发展，满足公众临床需要，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关规定，并参照国家药品监督管理局《创新医疗器械特别审查程序》，省局组织修订了《河北省第二类创新医疗器械特别审查办法》，现印发给你们，请遵照执行。河北省药品监督管理局2022年9月28日河北省第二类创新医疗器械特别审查办法第一条为鼓励医疗器械研究与创新，促进医疗器械新技术推广和应用，推动医疗器械产业发展，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关规定，并参照国家药品监督管理局《创新医疗器械特别审查程序》，制定本办法。第二条本办法适用于河北省第二类创新医疗器械特别审查申请的审查、注册检验、技术审评和注册审批等活动。经国家药品监督管理局审查认定的第二类创新医疗器械，直接适用本办法。第三条河北省药品监督管理局（以下简称“省局”）负责辖区内第二类创新医疗器械特别审查申请的审查和注册审评审批。省局设立创新医疗器械审查服务办公室，办公室设在河北省药品审评中心（河北省医疗器械技术审评中心）（以下简称“审评中心”），负责对创新医疗器械特别审查申请的审查、异议处理等具体工作。省局相关技术机构在各自职责范围内承担相关工作。第四条同时符合下列情形的医疗器械，可以向省局申报创新医疗器械特别审查申请：（一）申报产品具有如下知识产权或获奖证明之一：1.国家级发明奖、科技进步奖；2.省级科技进步奖二等奖以上；3.列入国家、河北省科技重大专项或者国家、河北省重点研发计划的医疗器械；4.核心技术发明专利；5.实用新型专利（与临床应用相关）。（二）申请人已完成产品的前期研究并具有基本定型产品，研究过程真实和受控，研究数据完整和可溯源。（三）申报产品具有显著的临床应用价值，产品技术为国内领先，或产品性能或者安全性与同类产品比较有根本性改进，或可填补省内该品种医疗器械的空白，或可替代同类进口产品。第五条申请人申请创新医疗器械特别审查，应当在首次注册前填写《创新医疗器械特别审查申请表》（见附件1），并提交支持拟申请产品符合本办法第四条要求的资料。资料应当包括：（一）申请人资质证明文件。（二）产品知识产权情况及证明文件。对于提交产品核心技术发明专利或者实用新型专利的，还应满足以下情形之一：1.在中国依法拥有产品核心技术发明专利或者实用新型专利权，或者依法通过受让取得在中国发明专利或者实用新型专利权或其使用权；2.发明专利或者实用新型专利的申请已由国务院专利行政部门公开，并由国家知识产权局专利检索咨询中心出具检索报告，报告载明产品核心技术方案具备新颖性和创造性。（三）产品作为第二类医疗器械管理的分类依据。（四）产品研发过程及结果综述。（五）产品技术文件，至少应当包括：1.产品的适用范围或者预期用途；2.产品工作原理或者作用机理；3.产品主要技术指标及确定依据，主要原材料、关键元器件的指标要求，主要生产工艺过程及流程图，主要技术指标的检验方法。（六）产品创新的证明文件，至少应当包括：1.核心刊物公开发表的能够充分说明产品临床应用价值的学术论文、专著及文件综述；2.国内外已上市同类产品应用情况的分析及对比（如有）；3.产品的创新内容及在临床应用的显著价值。（七）产品风险分析资料。（八）产品说明书（样稿）。（九）其他证明产品符合本办法第四条的资料。（十）所提交资料真实性的自我保证声明。申请资料应当使用中文，原文为外文的，应当有中文译本。第六条申请人应当通过河北政务服务网（全国一体化在线政务服务平台）线上提交创新医疗器械特别审查申请。省局5个工作日内完成对创新特别审查申请资料的形式审查。对符合本办法第五条规定的形式要求的予以受理，并给予受理编号，编排方式为：冀械新xxxxxxxx，其中前四位为申请的年份；后四位为产品流水号。对于已受理的创新医疗器械特别审查申请，申请人可以在审查决定作出前，申请撤回创新医疗器械特别审查申请及相关资料，并说明理由。第七条创新医疗器械审查服务办公室自受理申请之日起，组织专家对创新医疗器械特别审查申请开展审查，并在30个工作日内出具审查意见（企业补正资料时间、公示及异议处理时间不计算在内）。30个工作日内不能作出决定的，经省局医疗器械注册管理处确认报主管局长批准后，可适当延长，并将延长理由及延长期限告知申请人，延长期限不得超过20个工作日。第八条存在以下情形之一的申请材料，创新医疗器械审查服务办公室直接出具审查不予通过意见：（一）申请资料虚假的；（二）申请资料内容混乱、矛盾的；（三）申请资料的内容与申报项目明显不符的；（四）申请资料中产品知识产权证明文件不完整、专利权不清晰的；（五）前次审查意见已明确指出产品主要工作原理或者作用机理非国内领先，或无法填补本省该品种医疗器械的空白，或不可替代同类进口产品，且再次申请时产品设计未发生改变或无法提供相关证明资料的。第九条创新医疗器械审查服务办公室出具审查意见，经省局医疗器械注册管理处核准后，在省局官网上予以公示，公示时间不少于10个工作日，公示内容应包括产品名称、规格型号、受理号和申请人。对公示项目有异议的，应当在公示期内向创新医疗器械审查服务办公室提交书面意见并说明理由。公示期满，创新医疗器械审查服务办公室对相关意见进行研究，并将公示情况及研究意见报告省局，由省局作出最终审查决定并将审查结果告知申请人。第十条审查结果告知后5年内，未申报注册的创新医疗器械，不再按照本办法实施审查。5年后，申请人可重新申请创新医疗器械特别审查。第十一条对于经审查认定按本办法审批的第二类创新医疗器械,省局及相关机构应根据各自职责和本程序规定，按照早期介入，专人负责，科学审查的原则，在标准不降低，程序不减少的前提下，在产品检验、现场检查、技术审评、行政审批等环节予以优先办理，并加强与申请人的沟通交流，建立沟通机制，对申请人注册申报工作提供指导。第十二条对创新医疗器械的检验，省医疗器械检验机构应当在资质认定范围内开辟绿色通道，及时沟通，优先组织开展检验，及时出具检验报告。第十三条创新医疗器械的临床试验应当按照医疗器械临床试验相关规定的要求进行，省局应当根据临床试验的进程进行监督检查。第十四条创新医疗器械临床研究工作需重大变更的，如临床试验方案修订，使用方法、规格型号、预期用途、适用范围或人群的调整等，申请人应当评估变更对医疗器械安全性、有效性和质量可控性的影响。产品主要工作原理或作用机理发生变化的创新医疗器械，应当按照本审查办法重新申请。第十五条对于创新医疗器械，在产品注册申请受理前以及技术审评过程中，省局和审评中心应当指定专人，应申请人的要求及时沟通，提供指导，共同讨论相关技术和行政问题。第十六条对于创新医疗器械，在注册申请受理前以及审评审批过程中，申请人可填写《创新医疗器械沟通交流申请表》（见附件2），就下列问题向省局或审评中心提出沟通交流申请：（一）重大技术问题；（二）重大安全性问题；（三）临床试验方案；（四）阶段性临床试验结果的总结与评价；（五）其他需要沟通交流的重要问题。收到沟通交流申请后，省局和/或审评中心应当主动与创新医疗器械注册申请人联系，对申请人拟沟通交流的问题，有明确意见和结论的，可直接答复；需组织讨论论证的，应与申请人商定沟通交流的形式、时间、地点、参加人员等，安排与申请人沟通交流。讨论论证后，应形成沟通交流记录，记录需经双方签字确认，供该产品的后续研究及审评工作参考。第十七条 对创新医疗器械的注册申请，省局优先受理，并将该注册申请项目标记为“创新医疗器械”，及时进行注册申报资料流转。第十八条 审评中心应优先对创新医疗器械进行技术审评，优先安排质量体系核查，并在40个工作日内出具审评意见（补正材料及专家咨询时间不计算在内）。第十九条省局应优先对创新医疗器械进行行政审批，并在12个工作日内完成。第二十条属于下列情形之一的，省局可终止本办法并告知申请人：（一）申请人主动要求终止的；（二）申请人未按规定的时间及要求履行相应义务的；（三）申请人提供伪造和虚假资料的；（四）全部核心技术发明专利申请被驳回或视为撤回的；（五）失去产品全部核心技术发明专利专利权或者使用权的；（六）申请产品不再作为医疗器械管理的；（七）经专家审查会议讨论确定不宜再按照本办法管理的。第二十一条省局在实施本办法过程中，应当加强与有关部门的沟通和交流，及时了解创新医疗器械的研发进展。第二十二条按本办法审查获准注册的医疗器械申请注册变更的，省局予以优先办理。第二十三条 突发公共卫生事件应急所需医疗器械，按照《医疗器械应急审批程序》办理。第二十四条本办法对创新医疗器械注册管理未作规定的，按照《医疗器械注册与备案管理办法》《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关规定执行。第二十五条本办法自发布之日起施行，原《河北省第二类创新医疗器械特别审查办法》（冀药监规〔2020〕2号）同时废止。附（下载原文档）：1、创新医疗器械特别审查申请表2、创新医疗器械沟通交流申请表相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各省辖市、济源示范区市场监督管理局，省级化妆品不良反应监测哨点：为进一步完善我省化妆品不良反应监测体系，加强化妆品不良反应监测哨点建设与管理，提升化妆品不良反应监测水平，决定对部分省级化妆品不良反应监测哨点进行动态调整。经自主申报、综合评定，结合化妆品不良反应监测工作情况，在2021年确认的省级化妆品不良反应监测哨点基础上，省药监局决定自2022年10月1日起，新增商城县人民医院等4家医疗机构为省级化妆品不良反应监测哨点，取消郑州市中医院等7家医疗机构省级化妆品不良反应监测哨点资格。2022年9月27日附件：河南化妆品不良反应监测哨点调整情况表序号地市医疗机构名称备注1郑州郑州市中医院取消2郑州郑州市上街区中医院取消3安阳安阳县中医院取消4新乡辉县市王志勇中西医门诊诊所新增5焦作博爱县人民医院取消6焦作焦作市中站区人民医院取消7焦作焦作市第五人民医院取消8焦作博爱县清化镇卫生院新增9许昌许昌北海医院取消10信阳商城县人民医院新增11航空港区郑州大学第一附属医院港区医院（原河南省省立医院更名）新增相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

经国家药品监督管理局仿制药质量和疗效一致性评价专家委员会审核确定，现发布仿制药参比制剂目录（第五十九批）。特此通告。国家药监局2022年9月22日附件：仿制药参比制剂目录（第五十九批）序号药品通用名称英文名称/商品名规格持证商备注1备注259-1异麦芽糖酐铁注射液Iron Isomaltoside Injection/ MonoFer®按Fe计1ml：100mgPharmacosmos A/S国内上市的原研药品原研进口59-2异麦芽糖酐铁注射液Iron Isomaltoside Injection/ MonoFer®按Fe计5ml：500mgPharmacosmos A/S国内上市的原研药品原研进口59-3异麦芽糖酐铁注射液Iron Isomaltoside Injection/ MonoFer®按Fe计10ml：1000mgPharmacosmos A/S国内上市的原研药品原研进口59-4氘丁苯那嗪片Deutetrabenazine Tablets/安泰坦6mgTeva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc.国内上市的原研药品原研进口59-5氘丁苯那嗪片Deutetrabenazine Tablets/安泰坦9mgTeva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc.国内上市的原研药品原研进口59-6氘丁苯那嗪片Deutetrabenazine Tablets/安泰坦12mgTeva Branded Pharmaceutical Products R&D Inc.国内上市的原研药品原研进口59-7多拉韦林片Doravirine Tablets/Pifeltro（沛卓）100mgMerck Sharp & Dohme B.V.国内上市的原研药品原研进口59-8多拉米替片Doravirine, Lamivudine and Tenofovir Disoproxil Fumarate Tablets/Delstrigo每片含多拉韦林100mg、拉米夫定300mg和富马酸替诺福韦二吡呋酯300mgMerck Sharp & Dohme B.V.国内上市的原研药品原研进口59-9聚乙二醇钠钾散Macrogol Sodium Potassium Powder/Movicol（默维可）13.8g/包Bridging Pharma Limited国内上市的原研药品原研进口59-10复方电解质注射液（Ⅱ）Multiple Electrolytes Injection（Ⅱ）500mlB. Braun Melsungen AG国内上市的原研药品原研进口59-11乙琥胺软胶囊Ethosuximide Capsules / Zarontin250mgParke Davis Div Warner Lambert Co未进口原研药品美国橙皮书59-12盐酸帕罗西汀混悬剂Paroxetine Hydrochloride Oral Suspension/Paxil10mg/5mlApotex Corp.未进口原研药品美国橙皮书59-13卡泊三醇乳膏Calcipotriol Cream /Dovonex0.005%Leo Pharma As未进口原研药品美国橙皮书59-14盐酸羟甲唑啉滴眼液Oxymetazoline Hydrochloride Ophthalmic Solution/Upneeq0.1%（0.3ml:0.3mg）Rvl Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书59-15乳酸钠林格注射液Lactated Ringer's Injection/Lactated Ringer's In Plastic Container500mlBaxter Healthcare Corp未进口原研药品美国橙皮书59-16非奈利酮片Finerenone Tablet/Kerendia10mgBayer Healthcare Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书59-17非奈利酮片Finerenone Tablet/Kerendia20mgBayer Healthcare Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书59-18环索奈德吸入气雾剂Ciclesonide Inhalation Aerosol/Alvesco0.08MG/INHCovis Pharma Gmbh未进口原研药品美国橙皮书59-19环索奈德吸入气雾剂Ciclesonide Inhalation Aerosol/Alvesco0.16MG/INHCovis Pharma Gmbh未进口原研药品美国橙皮书59-20盐酸万古霉素胶囊Vancomycin Hydrochloride Capsules/Vancocin125mgANI Pharmaceutical Inc未进口原研药品美国橙皮书59-21盐酸万古霉素胶囊Vancomycin Hydrochloride Capsules/Vancocin250mgANI Pharmaceutical Inc未进口原研药品美国橙皮书59-22山梨醇甘露醇冲洗剂Sorbitol Mannitol Irrigation Solution3000mlIcu Medical Inc未进口原研药品美国橙皮书59-23碳酸氢钠注射液Sodium Bicarbonate Injection0.5MEQ/MLExela Pharma Sciences Llc国际公认的同种药品美国橙皮书59-24磷/碳酸氢钠血滤置换液Biphozyl Solution for haemodialysis / haemofiltration/Biphozyl 22 mmol/l5000ml（250ml/4750ml）Baxter Holding B.V.未进口原研药品欧盟上市59-25碳酸氢钠血滤置换液Prismasol 2 mmol/l Potassium solution for haemodialysis/haemofiltration/Prismasol 2 mmol/l Potassium5000ml（250ml/4750ml）Baxter Holding B.V.未进口原研药品欧盟上市59-26多替拉韦利匹韦林片Dolutegravir and Rilpivirine Tablets50mg/25mgViiV Healthcare BV未进口原研药品欧盟上市59-27复方电解质注射液（Ⅱ）Sterofundin ISO solution for infusion/ Sterofundin ISO250mlB. Braun Melsungen AG未进口原研药品欧盟上市59-28尿素[13C]呼气试验诊断试剂盒Helicobacter Test Infai75mg/瓶Infai GmbH未进口原研药品欧盟上市59-29克霉唑阴道乳膏Clotrimazole Vaginal Cream/ Canesten10%Bayer plc未进口原研药品欧盟上市59-30去铁酮口服溶液Deferiprone Oral Solution/Ferriprox1ml：100mgChiesi Farmaceutici S.p.A.未进口原研药品欧盟上市59-31氢溴酸加兰他敏口服溶液Galanthamine Hydrobromide Oral Solution/Reminyl4mg/mlJanssen-Cilag AB未进口原研药品欧盟上市59-32酮洛芬喷雾剂Ketoprofen 10% Cutaneous Spray/ Ketospray100mg/ml；12.5ml/瓶和25ml/瓶Cyathus Exquirere Pharmaforschungs GmbH-欧盟上市59-33艾氟洛芬贴剂Esflurbiprofen Patches /Loqoa Tape40 mg/贴 （10cm×14cm）大正製薬株式会社未进口原研药品日本上市59-34注射用阿糖腺苷Arasena-A For Intravenous Infusion 300mg300mg/瓶持田製薬株式会社未进口原研药品日本上市59-35盐酸阿拉莫林片Anamorelin Hydrochloride Tablets /Adlumiz50mg小野薬品工業株式会社未进口原研药品日本上市59-36布瑞哌唑口崩片Brexpiprazole Orally Disintegrating Tablets/Rexulti®OD Tablets0.5mg大塚製薬株式会社（Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.）未进口原研药品日本上市59-37布瑞哌唑口崩片Brexpiprazole Orally Disintegrating Tablets/Rexulti®OD Tablets1mg大塚製薬株式会社（Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.）未进口原研药品日本上市59-38布瑞哌唑口崩片Brexpiprazole Orally Disintegrating Tablets/Rexulti®OD Tablets2mg大塚製薬株式会社（Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.）未进口原研药品日本上市59-39醋酸钠林格注射液Sodium Acetate Ringer's Injection/Veen F Inj.500ml：氯化钠3.0g，氯化钾0.15g，氯化钙（二水合物）0.10g，醋酸钠（三水合物）1.90g扶桑薬品工業株式会社未进口原研药品日本上市59-40钠钾镁钙葡萄糖注射液/复方醋酸钠林格注射液Sodium Potassium Magnesium Calcium and Glucose Injection/Physio 140250ml株式会社大塚製薬工場未进口原研药品日本上市59-41碳酸氢钠林格注射液Sodium Bicarbonate Ringer’s Injection/Bicanate1000ml大塚製薬株式会社未进口原研药品日本上市59-42两性霉素B口服混悬剂Amphotericin B for Oral Suspension /Fungizone100mg/mLクリニジェン株式会社未进口原研药品日本上市59-43富马酸氯马斯汀糖浆Clemastine Fumarate/Tavegal0.01%日新製薬株式会社未进口原研药品日本上市59-44注射用乳糖酸克拉霉素Powder for Concentrate for Solution for Infusion Clarithromycin/ Klaricid500mgMylan Products Limited-英国上市59-45利多卡因喷雾剂Lidocaine Spray/Xylocaine 10mg Spray10mg/喷，50ml/瓶Aspen Pharma Trading Limited未进口原研药品英国上市59-46聚乙二醇钠钾散/复方聚乙二醇（3350）电解质散Movicol Paediatric Chocolate Flavour 6.9g Sachet, Powder For Oral Solution / Movicol6.9g/袋，含聚乙二醇3350 6.563g；氯化钠：0.1754g；碳酸氢钠：0.0893g；氯化钾：0.0159gNorgine Pharmaceuticals Limited未进口原研药品英国上市59-47唑尼沙胺口服混悬液Zonisamide Oral Suspension/Desizon20mg/ml （250ml:5g）Desitin Arzneimittel GmbH-英国上市59-48氯化锶[89Sr]注射液Strontium [89Sr] Chloride Injection /Metastron（美他特龙）150MBq（4mCi）/4mLGe Healthcare Limited国内上市的原研药品原研进口59-49盐酸曲唑酮缓释片Trazodone Hydrochloride Sustained-release Tablets150mgAz.Chim.Riun.Angelini Francesco Acraf S.P.A.国内上市的原研药品原研进口59-50利托那韦片Ritonavir Tablets/Norvir100mgAbbvie Inc未进口原研药品美国橙皮书59-51平衡盐溶液（供灌注用）Sterile Irrigating Solution（balanced salt solution） / BSS15mL/支每毫升含氯化钠0.64%，氯化钾0.075%，二水合氯化钙0.048%，六水合氯化镁0.030%，三水合醋酸钠0.39%，二水合枸橼酸钠0.17%Alcon Laboratories, Inc未进口原研药品美国橙皮书59-52达沙替尼片Dasatinib Tablets/Sprycel70mgBristol Myers Squibb Co未进口原研药品美国橙皮书59-53盐酸奥洛他定滴眼液Olopatadine Hydrochloride Ophthalmic solution/Pataday0.70%Alcon Laboratories Inc未进口原研药品美国橙皮书59-54二甲双胍恩格列净片Empagliflozin and Metformin Hydrochloride Tablets/Synjardy每片含盐酸二甲双胍500mg和恩格列净12.5mgBoehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书59-55氟[18F]脱氧葡糖注射液Fludeoxyglucose F18 Injection20-400mCi/mlFeinstein Institute Medical Research未进口原研药品美国橙皮书59-56萘普生钠片Naproxen Sodium Tablets /Aleve200mg（以萘普生计）Bayer Vital Gmbh/ Bayer BV / Bayer （Schweiz） AG未进口原研药品欧盟上市59-57多索茶碱注射液Doxofylline Injection10ml:0.1gAbc Farmaceutici S.P.A未进口原研产品欧盟上市59-58复方聚乙二醇3350电解质散Polyethylene Glycol 3350 Electrolytes Powder/Moviprep Orange抗坏血酸4.7g、聚乙二醇3350 100g、氯化钾1.015g、抗坏血酸钠5.9g、氯化钠2.691g、无水硫酸钠7.5gNorgine B.V.未进口原研药品欧盟上市59-59利培酮口服溶液Risperidone Oral Solution/Risperdal0.1% （100mL:100mg）Janssen Cilag SpA未进口原研药品欧盟上市59-60注射液用盐酸伊达比星Idarubicin Hydrochloride For Injection5mgファイザー株式会社（辉瑞公司）未进口原研药品日本上市59-61哌柏西利片Palbociclib Tablets/イブランス25mgファイザー株式会社未进口原研药品日本上市59-62哌柏西利片Palbociclib Tablets/イブランス125mgファイザー株式会社未进口原研药品日本上市59-63度他雄胺软胶囊Dutasteride Soft Capsules/Zagallo Capsules0.1mgグラクソ・スミスクライン株式会社未进口原研药品日本上市59-64头孢特仑新戊酯片Cefteram Pivoxil Tablets/Tomiron100mg富士フイルム富山化学株式会社未进口原研药品日本上市59-65头孢特仑新戊酯片Cefteram Pivoxil Tablets/Tomiron50mg富士フイルム富山化学株式会社未进口原研药品日本上市59-66乙酰半胱氨酸注射液Acetylcysteine Injection/Fluimucil25ml：5gZambon Switzerland Ltd未进口原研药品瑞士上市59-67乙酰半胱氨酸注射液Acetylcysteine Injection/Fluimucil3ml：300mgZambon Switzerland Ltd/Zambon Svizzera SA未进口原研药品瑞士上市10-132普伐他汀钠片Pravastatin Sodium Tablets/Sanaprav /Prareduct40mgDaiichi Sankyo Italia S.P.A./Daiichi Sankyo Belgium S.A.欧盟上市增加持证商Daiichi Sankyo Belgium S.A.，不限定上市国和产地10-272青霉素V钾片Phenoxymethylpenicillin Potassium Tablets0.5g（80万单位）Sandoz GmbH/Sandoz Inc美国橙皮书增加持证商Sandoz Inc23-167盐酸利多卡因局部溶液Lidocaine Hydrochloride Topical Solution/Xylocaine Solution4%（以C14H22N2O·HCl计）（20ml、100ml）アスペンジャパン株式会社/サンドファーマ株式会社未进口原研药品增加持证商サンドファーマ株式会社25-10布立西坦注射液Brivaracetam Solution for Injection/Briviact10mg/ml（5ml）UCB Pharma S.A./UCB Pharma Limited未进口原研药品增加持证商UCB Pharma Limited27-231二甲磺酸利右苯丙胺胶囊Lisdexamfetamine Dimesylate capsules/Vyvanse30mgShire Development INC/Takeda Pharmaceuticals USA INC未进口原研药品增加持证商Takeda Pharmaceuticals USA INC27-232二甲磺酸利右苯丙胺胶囊Lisdexamfetamine Dimesylate capsules/Vyvanse50mgShire Development INC/Takeda Pharmaceuticals USA INC未进口原研药品增加持证商Takeda Pharmaceuticals USA INC27-233二甲磺酸利右苯丙胺胶囊Lisdexamfetamine Dimesylate capsules/Vyvanse70mgShire Development INC/Takeda Pharmaceuticals USA INC未进口原研药品增加持证商Takeda Pharmaceuticals USA INC27-269氯硝西泮注射液Clonazepam Injection/Rivotril1ml:1mgRoche Pharma AG /Roche/Cheplapharm Arzneimittel Gmbh未进口原研药品增加持证商Cheplapharm Arzneimittel Gmbh29-125阿莫西林克拉维酸钾片Amoxicillin and Clavulanate Potassium Tablets/Augmentin0.625g（C16H19N3O5S 0.5g：C8H9NO5 0.125g）Beecham Group /Beecham Group Plc未进口原研药品增加持证商Beecham Group Plc32-16丙戊酸钠缓释片Compound Sodium Valproate and Valproic Acid Sustained Release Tablets/ Depakine Chrono/Ergenyl chrono500mg（以丙戊酸钠计）Sanofi Aventis France/Sanofi-Aventis Deutschland GmbH/Sanofi S.p.A.未进口原研药品增加持证商Sanofi-Aventis Deutschland GmbH/Sanofi S.p.A.47-21青霉素V钾片Phenoxymethylpenicillin Potassium Tablets250mgSandoz GmbH/Sandoz Inc美国橙皮书增加持证商Sandoz Inc10-15巴氯芬片Baclofen Tablets/Lioresal10mgNovartis Pharma Schweiz AG/Hemony Pharmaceutical Switzerland GmbH原研进口持证商变更，增加变更后持证商Hemony Pharmaceutical Switzerland GmbH23-76噻托溴铵粉吸入剂/噻托溴铵吸入粉雾剂Tiotropium Bromide Powder For Inhalation/Spiriva（思力华）18μg（按噻托铵计,相当于噻托溴铵一水合物22.5μg）Boehringer Ingelheim International GmbH国内上市的原研药品修订规格及药品通用名称备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范全省医疗器械注册人备案人、受托生产企业监督管理工作，落实监管责任，优化监管服务，节约监管资源，保障医疗器械安全有效，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》等法规规章，结合省情，省药监督局制定了《黑龙江省医疗器械生产分级监督管理办法（试行）（征求意见稿）》和《第一批黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录（征求意见稿）》，现公开征求意见。请将意见反馈至邮箱hljsyjjqxc＠126.com，邮件标题格式为：单位名称+意见反馈。反馈意见截止时间2022年10月14日。联系人：苏丹丹，电话：0451－88313075。黑龙江省药品监督管理局2022年9月27日黑龙江省医疗器械生产分级监督管理办法（试行）（征求意见稿）第一章 总则第一条为夯实省内各级药品监管部门监管责任，建立健全科学高效的监管模式，加强医疗器械生产监督管理，保障人民群众用械安全，特制定本办法。第二条本办法所称医疗器械生产分级监督管理，是指按照全省医疗器械产品风险程度及医疗器械注册人备案人、受托生产企业的质量管理水平，结合监督检查、监督抽验、不良事件监测、产品召回、投诉举报和案件查办等情况，对省内医疗器械注册人备案人、受托生产企业实行分级监管，并按照属地监管原则，实施分级动态监管的活动。第三条本办法适用于省内各级药品监管部门对医疗器械生产分级监管活动的全过程。第二章　监管级别的确定与调整第四条省局负责制定《黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录》，并根据《黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录》和省内注册人备案人、受托生产企业的质量管理水平，确定监管级别。第五条省局制定省级重点监管医疗器械目录重点考虑以下因素：（一）产品的风险程度；（二）省内同类产品的注册数量；（三）产品的市场占有率；（四）生产质量管理总体水平；（五）风险会商情况。第六条我省跨区域委托生产的医疗器械注册人，由省局确定其产品是否纳入省级医疗器械生产重点监管品种目录。第七条医疗器械生产监管分为四个级别。（一）对生产《黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录》产品，以及质量管理体系运行状况差、有严重不良监管信用记录的医疗器械注册人、受托生产企业，实施四级监管；（二）对生产除《黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录》以外第三类医疗器械，以及质量管理体系运行状况较差、有不良监管信用记录的医疗器械注册人、受托生产企业，实施三级监管；（三）对生产除《黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录》以外第二类医疗器械的注册人、受托生产企业，实施二级监管；（四）对生产第一类医疗器械的备案人、受托生产企业，实施一级监管。涉及多个监管级别的，按照最高级别进行监管。第八条省局按照本办法规定，结合监督检查、监督抽验、不良事件监测、产品召回、投诉举报和案件查办等情况，每年组织对省内医疗器械注册人备案人、受托生产企业风险程度进行科学研判，确定监管级别并告知企业。第九条对于长期以来监管信用状况较好的医疗器械注册人备案人、受托生产企业，酌情下调监管级别；对于以委托生产方式或者通过创新医疗器械审评审批通道取得产品上市许可，以及跨区域委托生产的医疗器械注册人，仅进行受托生产的受托生产企业，各级集中带量采购中选产品的医疗器械注册人备案人、受托生产企业酌情上调监管级别。第十条医疗器械注册人备案人、受托生产企业出现严重质量事故，新增高风险产品、各级集中带量采购中选产品、创新产品等情况，即时评估并调整其监管级别。第三章 监管职能与频次第十一条 省药监局医疗器械监督管理处（以下简称医疗器械处）负责组织实施省内医疗器械生产分级监督管理工作；省药监局稽查处（以下简称稽查处）负责本行政区域注册人、受托生产企业生产监管的具体工作；各市（地）市场监督管理局依法按职责负责本行政区域备案人、受托生产企业生产监管的具体工作。第十二条 对实施四级监管的医疗器械注册人、受托生产企业，每年全项目检查不少于一次；对实施三级监管的，每年检查不少于一次，其中每两年全项目检查不少于一次；对实施二级监管的，原则上每两年检查不少于一次；对实施一级监管的，原则上每年随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查。必要时，可以对为医疗器械生产活动提供产品或者服务的其他单位和个人开展延伸检查。全项目检查是指药品监督管理部门按照医疗器械生产质量管理规范及相应附录，对监管对象开展的覆盖全部适用项目的检查。对委托生产的医疗器械注册人备案人开展的全项目检查，应当包括对受托生产企业相应生产活动的检查。第四章 监督检查第十三条 省局按照本办法规定，每年年初制定年度监督检查计划，明确检查频次和覆盖率，确定监管重点。各稽查处、各市（地）市场监督管理局按照检查计划完成监督检查。第十四条综合运用监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查、专项检查、监督抽验、责任约谈等多种形式，强化监督管理。第十五条监督检查可以采取非预先告知的方式进行，重点检查、有因检查和专项检查原则上采取非预先告知的方式进行。第十六条监督检查可以与产品注册体系核查、生产许可变更或者延续现场核查等相结合，以提高监管效能。第十七条对于通过国家药品监督管理局创新医疗器械审评审批通道取得产品上市许可的医疗器械注册人及其受托生产企业监督检查时，应当充分考虑创新医疗器械监管会商确定的监管风险点和监管措施；对于因停产导致质量管理体系无法持续有效运行的企业，应当跟踪掌握相关情况，采取有针对性的监管措施。第十八条 在监督检查时，应当制定检查方案，明确检查事项、范围和依据，如实记录现场检查情况，并将检查结果书面告知被检查企业。需要整改的，应当明确整改内容和整改期限。第十九条 检查情况应及时录入国家药监局医疗器械生产企业监管信息平台，以此建立全省医疗器械生产企业电子监管档案。电子监管档案应当包括医疗器械生产企业产品注册和备案、生产许可和备案、委托生产、监督检查、产品召回等信息。第二十条对于检查中发现的共性问题、突出问题或企业质量管理薄弱环节，监管部门要结合本辖区监管实际，制定加强监管措施并组织实施。涉及重大问题的，应当及时上报。第二十一条 监督检查发现涉嫌违法行为的，应当及时收集和固定证据，依法立案查处。涉嫌犯罪的，及时移交公安机关处理。第五章 监管措施第二十二条 医疗器械注册人、备案人发现生产的医疗器械不符合强制性标准、经注册或者备案的产品技术要求，或者存在其他缺陷的，应当立即停止生产，通知相关经营企业、使用单位和消费者停止经营和使用，召回已经上市销售的医疗器械，采取补救、销毁等措施，记录相关情况，发布相关信息，并将医疗器械召回和处理情况向医疗器械处报告。第二十三条医疗器械注册人、第二、三类医疗器械受托生产企业连续停产一年以上且无同类产品在产的，重新生产时，应当组织开展必要的验证和确认，并书面报告医疗器械监管处及属地稽查处。第二十四条 第二、三类医疗器械受托生产企业连续停产一年以上且无同类产品在产的，重新生产时，经医疗器械处组织现场核查通过后，方可恢复生产。第一类医疗器械受托生产企业连续停产一年以上且无同类产品在产的，重新生产时，应当进行必要的验证和确认，并向辖区市（地）市场局提交书面申请，经市（地）市场局同意后，方可恢复生产。第二十五条本办法自发布之日起实施。《黑龙江省医疗器械生产企业分类分级监督管理实施细则》（黑食药监器械〔2015〕37号）同时废止。第一批黑龙江省医疗器械生产重点监管品种目录1、输液器2、无菌注射器3、医用聚乙二醇小檗碱液4、生物蛋白海绵5、血液透析浓缩液6、一次性使用导管接头护帽7、射频控温热凝器8、医用防护服9、医用防护口罩相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步加强医疗器械经营质量监督管理，规范医疗器械经营行为，保障公众用械安全、有效，指导医疗器械经营企业采购、验收、贮存、销售、追溯管理等工作，北京市药品监督管理局研究制定了《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022修订版）（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，欢迎社会各界提出意见建议。公开征集意见时间为:2022年9月27日至10月16日。意见反馈渠道如下：1.电子邮件：邮件主题请注明“医疗器械经营办法实施细则反馈意见”，邮箱地址：shichangchu@yjj.beijing.gov.cn。2.邮寄通信地址：北京市西城区枣林前街70号中环广场A座1402室药械流通处，邮政编码:100053。(请在信封上注明“意见征集”字样)3.传真：010-839795184.电话：010-839793785.登录北京市人民政府网站(http://www.beijing.gov.cn)，在“政民互动”版块下的“政策性文件意见征集”专栏中提出意见。附件：1.《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022修订版）（征求意见稿）》2.《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022修订版）（征求意见稿）》的修订说明3.征求意见反馈表北京市药品监督管理局2022年9月27日北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则（2022年修订版）（征求意见稿）第一章　总则第一条　为了加强医疗器械经营监督管理，规范我市医疗器械经营活动，保证医疗器械安全、有效，根据《医疗器械监督管理条例》和《医疗器械经营监督管理办法》（以下简称《监督管理办法》），结合监管实际，制定本细则。第二条　在北京市行政区域内从事医疗器械经营活动及其监督管理，应当遵守本细则。第三条　根据企业类型和所经营医疗器械产品风险程度，对第三类医疗器械经营企业、第二类医疗器械经营企业（以下简称医疗器械经营企业）以及为医疗器械注册人、备案人和经营企业专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业（以下简称提供医疗器械第三方物流服务企业）实施分类分级管理并动态调整。第四条　北京市药品监督管理局负责制定全市医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业监督管理政策，指导、督促区市场监督管理局开展监督管理工作，组织实施市级飞行检查以及对跨行政区域提供医疗器械第三方物流服务企业的现场检查。依法设置或者指定专业技术机构开展医疗器械检查、检验、监测与评价等工作。负责医疗器械经营监督管理信息化建设和管理工作，统筹推进医疗器械经营监督管理信息共享。区市场监督管理局负责组织开展辖区医疗器械经营企业以及提供医疗器械第三方物流服务企业的监督管理，实施辖区医疗器械经营许可备案工作，监督辖区经营企业实施《医疗器械经营质量管理规范》，组织实施对仅在本行政区域内提供医疗器械第三方物流服务企业的现场检查。根据辖区监管实际划分监管职责，指导、督促辖区市场监督管理所开展监督检查工作。药品审评检查中心负责提供飞行检查以及开展对跨行政区域提供医疗器械第三方物流服务企业现场检查的技术支持。第五条　医疗器械经营许可和备案等相关信息，应当按照信息公开要求，在北京市药品监督管理局网站予以公开，供申请人和公众查阅。第二章　经营许可与备案管理第六条　从事第二类、三类医疗器械经营的，应当具备符合《监督管理办法》第七条设定的条件，经营场所和库房应当符合以下要求：（一）经营（批发）体外诊断试剂的，应当具备与经营规模相适应的经营场所和库房，且经营场所使用面积不得少于100平方米，库房使用面积不得少于60平方米。（二）经营（批发）冷链管理医疗器械的，应配备冷库，冷库容积不得少于20立方米。（三）经营第三类医疗器械的，应具备与经营规模相适应的经营场所和库房：1.经营植介入类产品的（对应类代号为Ⅲ-6821（01、06、07、08、09、12）医用电子仪器设备、Ⅲ-6846（12、13、16、18、19）植入材料人工器官、Ⅲ-6863（17）口腔科材料、Ⅲ-6877（03、13）介入器材产品）经营场所使用面积不得少于100平方米，库房使用面积不得少于40平方米。2. 经营一次性无菌产品的（对应经营类代号为Ⅲ-6815(14、22）注射穿刺器械、Ⅲ-6845（10）体外循环及血液处理设备、Ⅲ-6864(14）医用卫生材料及敷料、Ⅲ-6865(02、18）医用缝合材料及粘合剂、Ⅲ-6866(08、10、14、18）医用高分子材料及制品）经营场所使用面积不得少于60平方米，库房使用面积不得少于80平方米。3.经营（零售）软性角膜接触镜及护理用液的，应设有独立的柜台，经营场所使用面积不得少于30平方米，其中提供验配服务的，验光室（区）应具备暗室条件或满足无直射照明的条件。4.经营除上述类代号以外其他第三类医疗器械的，经营场所使用面积不得少于60平方米，并配备与经营规模相适应的库房。（四）经营第二类医疗器械的，应配备与经营产品和规模相适应的经营场所和库房。经营（零售）助听器的，还应设置单独（免验配助听器除外）的听力检测室、验配室、效果评估室。同时经营（一）、（二）、（三）、（四）项所列产品的，经营场所和库房设置应分别满足上述最高条件。经营企业贮存医疗器械的库房应当各自独立，不得与其他企业共用库房及设施设备；委托提供医疗器械第三方物流服务企业的，不视为共用库房。第七条　从事第三类医疗器械经营的，计算机管理系统应当符合《医疗器械经营质量管理规范》及医疗器械唯一标识国家有关规定的要求，具体要求见《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》（附件1）。第八条　从事第三类医疗器械经营的，企业应当向所在地区市场监督管理局提出申请，并通过北京市药品监督管理局网站企业服务平台（以下简称企业服务平台）填报《医疗器械经营许可申请表》（附件2）及有关信息，提交符合《监督管理办法》第十条要求的资料。受理申请的区市场监督管理局应当自受理之日起5个工作日内完成对申请材料进行审核，并按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查。需要整改的，企业应当在规定期限内完成整改，并提交整改报告，整改时间不计入审核时限。第九条　从事提供医疗器械第三方物流服务的，企业应当向所在地区市场监督管理局提出申请，并通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可申请表》（附件2）或《第二类医疗器械经营备案表》（附件3）及有关信息，提交符合《监督管理办法》第十条要求的资料。提供医疗器械第三方物流服务企业申请经营方式为为医疗器械注册人、备案人和经营企业提供医疗器械运输、贮存服务的《医疗器械经营许可证》的，无需办理其他事项，即可提供第二类医疗器械运输、贮存服务。受理申请或备案的区市场监督管理局对仅在本行政区域内提供医疗器械第三方物流服务企业,应当自受理之日起20个工作日内对申请材料完成审核，并按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查;对跨行政区域从事提供医疗器械第三方物流服务企业的,应当自受理之日起20个工作日内对申请材料完成审核，并由药品审核检查中心按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》及时组织开展现场检查。需要整改的，企业应当在规定期限内完成整改，并提交整改报告，整改时间不计入审核时限。第十条　从事第二类医疗器械经营的，企业应当向所在地区市场监督管理局办理备案，并通过企业服务平台填报《第二类医疗器械经营备案表》（附件3）及有关信息，提交符合《监督管理办法》第十条要求的资料（第七项除外）。受理备案的区市场监督管理局应当场对资料的完整性及内容进行审核，符合规定的予以备案，并在北京市药品监督管理局网站公示经营备案编号。区市场监督管理局应当根据《医疗器械经营质量管理规范》的要求，结合辖区实际情况，制定《第二类医疗器械经营企业现场检查评定细则》，并在自企业备案之日起3个月内，按照《第二类医疗器械经营企业现场检查评定细则》的要求，组织实施现场检查。第十一条　医疗器械经营企业跨辖区设置库房的，由住所所在地区市场监督管理局参照《关于医疗器械经营企业跨行政区域设置库房办理事项的通告》（2018年 第108号）的程序，通报库房所在地设区的市级负责药品监督管理的部门。第十二条　医疗器械经营许可证许可、登记事项变更的，应当向发证部门提出《医疗器械经营许可证》变更申请。企业应当在企业服务平台填报《医疗器械经营许可变更申请表》（见附件4），提交《监督管理办法》第十五条中涉及变更内容的有关资料。变更登记事项的，发证部门应当当场对申请材料进行审核，符合要求的，予以变更。变更许可事项的，发证部门应当自收到变更申请之日起5个工作日内对申请材料进行审核，按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查。对于从事提供医疗器械第三方物流服务的，参照本细则第九条规定的程序开展现场检查。第十三条　第二类医疗器械经营企业的法定代表人（企业负责人）、经营场所、经营方式、经营范围、库房地址发生变化的，应及时办理变更备案。企业应当在企业服务平台填报《第二类医疗器械经营备案变更表》（见附件5），按照本细则第十条提交变更内容的有关资料。备案部门应当当场对企业提交资料的完整性进行审核，符合规定的，予以备案，变更后经营备案编号不变；必要时，可自变更之日起3个月内按照《第二类医疗器械经营企业现场检查评定细则》开展现场检查。第十四条　《医疗器械经营许可证》有效期届满需要延续的，企业应当按照《监督管理办法》第十六条的要求提出申请，并通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可延续申请表》（见附件6），向发证部门提交《监督管理办法》第十条规定的有关资料。发证部门应当自收到延续申请之日起5个工作日内对申请材料完成审核，按照《北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则》开展现场检查。对于从事提供医疗器械第三方物流服务的，参照本细则第九条规定的程序开展现场检查。第十五条　企业无违法违规经营行为主动放弃经营的，应当向原发证部门或备案部门提出医疗器械经营资格注销或标注，并通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可证注销申请表》（见附件7）或《第二类医疗器械经营备案标注申请表》（见附件8），提交相关证明性资料。发证部门或备案部门应当依法注销或标注其医疗器械经营资格。第十六条　委托提供医疗器械第三方物流服务企业贮存配送的，在办理医疗器械经营许可或备案时，应当提交与被委托方签订的含有明确双方质量责任内容的书面协议、被委托方的《医疗器械经营许可证》复印件，不需提交《监督管理办法》第十条第四款关于库房的相关材料。第十七条　《医疗器械经营许可证》遗失的，企业应当通过企业服务平台填报《医疗器械经营许可证补发申请表》（见附件9），向发证部门申请补发。发证部门应当对申请材料进行审核，符合要求的，予以补发，补发的医疗器械经营许可证编号和有效期与原证一致。《第二类医疗器械经营备案凭证》遗失的，企业应当通过企业服务平台填报《第二类医疗器械经营备案凭证补发表》（见附件10），向备案部门办理补发手续。备案部门应当当场对相关材料进行审核，符合要求的，予以补发，补发的第二类医疗器械经营备案凭证编号与原凭证一致。第十八条　企业因违法经营医疗器械被市场监督管理部门立案调查尚未结案的，或者收到行政处罚决定尚未履行的，区市场监督管理局应当中止相关许可，直至案件处理完毕。第十九条　企业有下列情形之一的，所在地区市场监督管理局应当注销其《医疗器械经营许可证》或在其第二类医疗器械备案信息中予以标注。（一）企业不具备原经营条件或者与备案信息不符且无法取得联系的，经公示满60日后，仍无联系的；（二）获知企业的《营业执照》已被依法注销，但企业未向所在地区市场监督管理局申请注销或标注《医疗器械经营许可证》或备案编号的；（三）《医疗器械经营许可证》有效期届满未延续的；（四）《医疗器械经营许可证》被依法撤销、撤回、吊销的；（五）法律、法规规定其他情形的。第三章 经营质量管理第二十条　提供医疗器械第三方物流服务企业除符合《医疗器械经营质量管理规范》的要求以外，还应当满足以下条件：（一）用于提供医疗器械贮存服务的库房使用总面积不得低于3000平方米，可以设置多个分库房，其中主库房使用面积不得低于1500平方米，分库房使用面积不得低于500平方米，并具备与业务范围规模相适应的贮存条件；（二）具备现代物流储运设施设备；（三）具备医疗器械信息化物流综合管理系统，至少应当包括仓库管理系统、运输管理系统，提供医疗器械冷链运输服务的，还应当建立冷链运输追溯系统。医疗器械信息化物流综合管理系统应能对医疗器械的贮存、运输全过程质量信息实行动态管理和控制，对相关数据可进行收集、记录、查询。数据采集应完整、及时、准确，并可制作相关统计报表。具有与委托方实时同步电子数据的功能，可实现贮存、运输全过程的追溯管理。第二十一条　医疗器械经营企业委托提供医疗器械第三方物流服务企业运输贮存的，委托方应当承担质量管理责任，可根据经营品种及规模委托不同的企业提供服务，并在《医疗器械经营许可证》或备案信息的库房地址中标注“委托‘承接委托企业名称’贮存”后，方可开展业务。对于已中止委托的或委托协议到期未延续的，提供医疗器械第三方物流服务企业应当及时书面告知所在地区市场监督管理局，由所在地区市场监督管理局告知委托方所在地设区的市级负责药品监督管理的部门。第二十二条　提供医疗器械第三方物流服务企业的贮存条件应当与委托贮存品种的条件相匹配，且不得接受其他提供医疗器械第三方物流服务企业的委托。仅在本行政区域内从事提供医疗器械第三方物流服务企业的，不得接受本行政区域以外医疗器械经营企业的委托。第二十三条　医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业自行开展运输服务的，应当在医疗器械运输过程中采取有效的质量控制措施，实现医疗器械运输全过程质量可控、可追溯。第二十四条　医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业委托其他具备质量保障能力的承运单位运输医疗器械的,应当建立医疗器械委托运输管理制度和运输质量评审管理制度，与承运单位签订委托协议，明确双方质量责任、操作规程与在途时限等内容，对委托承运单位每年至少开展一次评审，评审内容至少包括运输设备设施、质量管理水平、风险控制能力等，对承运单位评审结果不符合要求的，应当与其停止合作。第二十五条　鼓励提供医疗器械第三方物流服务企业通过建立信息化系统向全社会实施公示贮存运输服务能力信息，方便医疗器械经营企业查询、合作。第二十六条　医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业运输有特殊温度要求医疗器械的，应当对医疗器械进行妥善包装，并根据距离等因素评估和确定送达期限；根据业务类型、范围和送达时限选择合适的运输工具、运输设备和运输包装。对于冷链管理的医疗器械，运输过程应当符合本细则《冷链医疗器械运输贮存管理检查评定细则》的有关要求，防止脱离冷链。第二十七条　第三类医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业应当建立质量管理自查制度，按照医疗器械经营质量管理规范的要求进行全项目自查，并通过企业服务平台向所在地区市场监督管理局提交年度自查报告。年度自查报告至少应当包含以下内容：（一）医疗器械经营质量管理规范年度运行情况；（二）医疗器械产品年度经营情况；（三）进口医疗器械产品经营情况（仅限进口总代理商报送）；（四）上一年度医疗器械委托运输贮存服务业务开展情况（仅限提供医疗器械第三方物流服务企业）。第二十八条　提供医疗器械第三方物流服务企业自行停业或恢复经营的，应当及时书面告知所在地区市场监督管理局；恢复经营的，应当经现场检查符合要求后，方可开展医疗器械经营业务。第四章 监督管理第二十九条　区市场监督管理局应当对辖区医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业实施分类分级管理，并建立辖区年度医疗器械经营日常监督计划。对辖区企业实施医疗器械经营质量管理规范的情况进行监督检查；对第三类医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业的年度自查报告进行审查；规范企业经营行为，对有不良记录的企业实施重点监管。第三十条　有下列情形之一的，区市场监督管理局可增加现场检查频次：（一）上一年度新开办的第三类经营企业；（二）上一年度监督检查中发现存在严重问题的；（三）未提交年度自查报告或通过审查年度自查报告发现存在重大质量安全风险隐患的。第三十一条　区市场监督管理局应当加强对投诉举报较多、监督检查或者其他信息显示存在重大质量安全风险隐患企业的飞行检查。第五章 附则第三十二条　医疗器械经营许可证的编号规则为：京X1药监械经营许XXXX2XXXX3号；医疗器械经营备案的编号规则为：京X1药监械经营备XXXX2XXXX3号。其中：X1为企业所在地区的简称，XXXX2为许可或备案年份，XXXX3为许可或备案流水号。第三十三条　医疗器械经营许可分为第三类医疗器械经营和提供医疗器械第三方物流服务两种业务模式，同时申请上述两种业务模式许可的，执行提供医疗器械第三方物流服务企业的审批时限。第三十四条　对于已取得《医疗器械经营许可证》的企业或同时申请医疗器械经营许可和办理经营备案的企业，在办理医疗器械经营备案事项时，已在其许可事项中已提交的申请材料可不重复提交，并豁免经营备案现场检查。对于医疗器械经营企业和提供医疗器械第三方物流服务企业在办理变更经营场所和库房地址时，如仅涉及地址名称变更而不涉及实际地址变更的，以及经营企业核减经营范围、经营方式的，可豁免现场检查。对于统一采购渠道，采取连锁经营的非法人医疗器械零售企业，不需单独设立质量负责人，可由连锁企业总部统一进行质量管理。第三十五条　本细则自发布之日起施行。北京市食品药品监督管理局发布的《北京市〈医疗器械经营监督管理办法〉实施细则（2017年修订版）》同时废止。附件（下载原文档）：1.北京市医疗器械经营质量管理规范现场检查评定细则2.医疗器械经营许可申请表3.第二类医疗器械经营备案表4.医疗器械经营许可变更申请表5.第二类医疗器械经营备案变更表6.医疗器械经营许可延续申请表7.医疗器械经营许可证注销申请表8.第二类医疗器械经营备案凭证标注表9.医疗器械经营许可证补发申请表10.第二类医疗器械经营备案凭证补发表北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则修订说明一、修订背景医疗器械直接关系人民群众生命健康，国家市场监管总局、国家药监局、市委、市政府高度重视医疗器械质量安全。2022年2月18日国家市场监管总局第4次局务会审议通过《医疗器械经营监督管理办法》(以下简称《办法》)。为贯彻落实新修订的《办法》，适应新形势下医疗器械经营监管工作需要,落实企业主体责任,强化监管措施力度,规范医疗器械经营活动,保障医疗器械产品质量安全,北京市药监局结合行业监管和发展实际情况，组织修订形成了《北京市医疗器械经营监督管理办法实施细则》（征求意见稿）(以下简称《细则》)。二、修订过程2022年3月，北京市药监局启动《细则》的修订工作，深入基层调研，广泛听取各区药品监督管理部门、医疗器械经营企业、医药行业协会意见，委托药品审查中心开展课题研究，在多次研究论证和反复修改后形成了《细则》。2022年4月，内部征求部分区药品监督管理部门及医疗器械经营企业意见，并根据反馈意见建议，研究修订完善。6月内部征求各区药品监督管理部门意见。6月-9月，通过实地走访医疗器械经营企业，召开部分区药品监督管理部门座谈会等，听取基层对《细则》的意见建议。2022年9月，北京市药监局再次全面梳理和完善《细则》并向全社会公开征求意见。三、修订总体思路一是全面落实新《办法》要求。全面落实新《办法》和国家市场监管总局、国家药监局、市委、市政府关于加强医疗器械监管工作的最新要求，对与新《办法》不相一致的内容进行修改，补充完善相关规定。二是坚决贯彻“四个最严”要求。结合医疗器械经营监管工作实际，以问题为导向，厘清事权、强化责任，对制约监管的突出问题进行针对性的补充，解决监管急需，提高监管效能。三是深化推进“放管服”改革。力求体现和适应行政审批制度改革的需要，简化许可和备案程序，巩固“放管服”改革成果，释放市场创新活力。四是严格落实企业主体责任。通过细化基本监管制度、强化风险管控理念，夯实企业主体责任。四、修订的主要内容（一）落实“放管服”要求，简化办理流程《细则》取消了原《细则》中将原来的申请经营方式为批发、零售以及批零兼营的经营许可事项，由30工作日内对申请资料进行审核，调整为自受理之日起5个工作日内作出决定。对于原《细则》提供医疗器械第三方物流服务企业的库房面积不低于3000平方米，改为库房使用总面积不得低于3000平方米，可以设置多个分库房，其中主库房使用面积不得低于1500平方米，分库房使用面积不得低于500平方米，降低企业申请成本。对于同时申请三类经营许可和办理二类经营备案程序，提交一次资料，一并完成现场核查规定。（二）明确监管事权，强化监管举措《细则》明确各区药品监督管理部门组织开展辖区医疗器械经营企业以及提供医疗器械第三方物流服务企业的监督管理，实施辖区医疗器械经营许可备案工作，监督辖区经营企业实施《医疗器械经营质量管理规范》，组织实施对仅在本行政区域内提供医疗器械第三方物流服务企业的现场检查。根据辖区监管实际划分监管职责，指导、督促辖区市场监督管理所开展监督检查工作。药品审评检查中心负责提供飞行检查以及开展对跨行政区域提供医疗器械第三方物流服务企业现场检查的技术支持。（三）探索智慧监管，促进行业自律《细则》提出医疗器械信息化物流综合管理系统应能对医疗器械的贮存、运输全过程质量信息实行动态管理和控制，对相关数据可进行收集、记录、查询。同时，鼓励提供医疗器械第三方物流服务企业通过建立信息化系统向全社会实施公示贮存运输服务能力信息，方便医疗器械经营企业查询、合作。（四）增加监管措施，强化监管手段《细则》规定对于上一年度新开办的第三类经营企业、上一年度监督检查中发现存在严重问题的、未提交年度自查报告或通过审查年度自查报告发现存在重大质量安全风险隐患的企业，区市场监督管理局可增加现场检查频次；对于投诉举报较多、监督检查或者其他信息显示存在重大质量安全风险隐患的企业，区市场监督管理局应当对其开展飞行检查。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《中华人民共和国药品管理法》规定，为做好《中华人民共和国药典》2025年版编制及其他国家药品标准的制定和修订工作，决定成立第十二届药典委员会。本届药典委员会由454名委员组成，设执行委员会和29个专业委员会。现将第十二届药典委员会组成人员予以公告。国家药监局2022年9月23日附件：第十二届药典委员会组成人员名单主任委员：焦 红（女）副主任委员：曾益新王志勇赵军宁黄 果执行委员：（按姓氏笔画排序）丁丽霞（女）丁 健马双成王小刚王广基王 平王军志王志勇王佑春王 彦（女）王维东王 锐孔繁圃石远凯田金洲仝小林丛 斌兰 奋（苗族）朱兆云（女）刘 沛（女）刘海静（女）江英桥孙飘扬李 松李 波李 昱李校堃（满族）李敬云（女）杨宝峰杨昭鹏杨 胜杨晓明（藏族）肖 伟沈传勇张 军张启明张剑辉张清波张 锋陈 钢陈桂良陈 薇（女）果德安罗卓雅（女）季 申（女）岳建民金宁一（朝鲜族）周建平周 健赵 冲赵宇亮赵军宁胡昌勤钟国跃施亚琴（女）洪利娅（女）贺浪冲秦晓岺袁 林徐兵河唐旭东唐黎明涂家生陶巧凤（女）黄心宇黄 果黄璐琦常俊标屠鹏飞蒋华良蒋建东程 京程翼宇焦 红（女）曾益新裴 钢戴 红（女）魏于全委员：（按姓氏笔画排序）丁 野于健东于新兰（女）于 震山广志马玉楠（女）马仕洪马 辰（女）马秀璟（女）马 玲（女）马超美（女）马 霄王 兰（女）王亚敏王 伟王向峰王如伟王 杰（回族）王 建王春龙王 柯王 勇王铁杰（女）王 健王 浩王海彬（女）王跃生王 停王淑红（女、土家族）王智民王 斌王箐舟（女）王 璇（女、回族）韦 薇（女）车宝泉毛秀红（女）公雪杰（女）卞兆祥尹利辉尹莉芳（女）孔令义邓启民邓祖跃邓艳萍（女）甘 勇石建功石 峰石蓓佳（女）卢京光（女）叶文才叶正良叶 敏叶 强申玉华（女、朝鲜族）申昆玲（女）田 鑫（女）史大卓白 玉（女）乐 健冯 云（女）冯 芳（女）冯 丽（女）冯 怡（女）冯奕斌兰婉玲（女）宁保明尼玛顿珠（藏族）匡 荣朴晋华（女、朝鲜族）达娃卓玛（女、藏族）吕 扬（女）吕佩源吕爱平朱凤才朱立国朱依谆朱晓新仲 平任连杰多 杰（藏族）刘万卉（土家族）刘玉玲（女）刘永利刘 安刘利群（女）刘 英（女）刘叔文刘 浩刘海青刘菊妍（女）刘铜华刘雁鸣（女）许四宏许明哲许鸣镝许真玉（女、朝鲜族）孙会敏孙苓苓（女）孙 逊（女）孙晓波孙增涛孙 黎阳长明阳国平芮 菁（女）花宝金李云霞（女）李长贵李文莉（女）李玉华（女）李 宁李 华李向日（女）李 军李 军（女）李丽敏（女）李秀芬（女）李启明（藏族）李青翠（女）李绍平李春雷李玲玲（女）李 剑李振国李 萍（女）李 敏（女）李 清（女）李琦涵李 晶（女）李 晶（女）李 睿（女）李 霞（女）杨化新（女）杨汇川杨永健杨 志杨利红（女）杨秀伟杨宏伟（女）杨 明杨忠奇杨建红（女）杨美成（女）杨 莉（女）杨 莉（女）杨晓莉（女）肖小河肖 晶（女）肖新月（女）吴先富吴传斌吴 松吴婉莹（女）邱明华（纳西族）邱模炎何开勇何 兰（女）何仲贵余伯阳余露山狄 斌邹全明邹忠梅（女）宋平顺张卫东张玉英（女、满族）张 兰（女）张永文张亚中张亚杰（女）张 军张 村（女）张 彤张陆勇张 玫（女）张金兰（女）张保献张雯洁（女）张景辰张 强张满来陆益红（女）阿吉艾克拜尔·艾萨（维吾尔族）阿 萍（女、藏族）陈士林陈万生陈卫衡陈代杰陈 华陈 英（女）陈国广陈凌峯陈海峰陈 悦陈道峰（彝族）陈碧莲（女）陈 震邵 泓（女）范骁辉范 颖（女）范慧红（女）茅向军林文翰林永强林志秀林丽英（女）林 彤（女）林 娜（女）林 梅（女）罗志福罗国伟罗定强罗 轶（女）罗跃华金 方（女）金红宇（蒙古族）金征宇金 斌金鹏飞周 旭（女）周国平周 勇周跃华郑 健（女）郑海发郑 萍（女）郑璐侠（女）孟淑芳（女）练鸿振项 鹏赵中振赵志刚赵 明赵 明（女）赵荣生赵维良赵瑞华（女）赵 霞（女）郝海平胡 青（女）胡 欣胡 敏（女）胡 琴（女）南 楠（女）钟瑞建钟赣生侯雪梅（女）侯曙光俞 辉姜 红（女）姜志宏姜 勇（女）姜雄平洪建文（女）祝 明（女）祝清芬姚 羽骆红宇（女）秦少容（女）秦冬梅（女）秦 峰袁 军（女）袁耀佐都广礼聂小春聂 晶（女）莫结丽（女）贾立群顾政一钱家鸣（女）笔雪艳（女）倪 健倪维芳（女）徐 飞徐玉文徐宏喜徐 苗（女）徐寒梅（女）凌 霄（女）高 月（女）高 申高用华（女）高 华（女）高秀梅（女）高 春（女）高 颖（女）高慧敏（女）高 磊（女）高燕霞（女）郭巧生郭兰萍（女）郭 青（女）郭旻彤郭洪祝唐素芳（女）唐健元（回族）唐锁勤黄 民黄晓龙黄维金梅之南梅 丹（女）曹 玲（女）曹俊岭曹晓云（女）曹 晖崔一民庾石山梁成罡梁争论梁蔚阳（女）绳金房彭 成斯拉甫·艾白（维吾尔族）董江萍（女）董顺玲嵇 扬（女）程奇珍（女）傅欣彤（女）奥·乌力吉（蒙古族）鲁卫星曾令高曾 苏谢 华（女）鄢 丹简 秋（女）詹常森蔡少青蔡姗英（女）蔡美明（女）谭仁祥谭 睿（女）樊彩云（女）潘 阳薛 冬霍 力（女）戴 忠魏立新魏宁漪（女）魏建和魏 锋顾问：（按姓氏笔画排序）王一涛王 玉王永炎王 阶王峥涛尤启冬朱 俊刘又宁（满族）刘昌孝孙 燕李大魁李大鹏李泳雪（女）肖培根吴以岭沈 琦（女）张立群张伯礼陈可冀陈志南陈凯先陈赛娟（女）林瑞超罗国安金少鸿金有豫赵 铠侯惠民俞永新姚乃礼姚新生钱忠直高学敏高润霖董关木相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。