各市、县、自治县人民政府，省政府直属各单位：《海南省加快推进数字疗法产业发展的若干措施》已经省政府同意，现印发给你们，请认真贯彻落实。海南省人民政府办公厅2022年9月29日(此件主动公开)海南省加快推进数字疗法产业发展的若干措施为贯彻落实习近平总书记在庆祝海南建省办经济特区30周年大会上关于“海南要深化供给侧结构性改革，发挥优势，集聚创新要素，积极发展新一代信息技术产业和数字经济”的讲话精神，抢抓历史机遇，通过2—3年的努力将海南建设成为全球数字疗法创新岛、创新资源集聚区和产业高地，将数字疗法打造成海南健康产业高质量发展的“新引擎”，推动海南卫生健康跨越式发展和“十四五”期间人均预期寿命提高两岁目标的实现，特制定以下措施：一、建设全国领先的数字疗法临床科研示范基地(一)建设一批数字疗法临床试验中心。在全省选择一批具有优势学科的三级医院建立数字疗法临床试验中心，如博鳌乐城国际医疗旅游先行区数字疗法临床研究及转化基地、精神障碍数字疗法临床试验中心、儿童注意力缺陷与多动障碍及孤独症数字疗法临床试验中心、肿瘤数字疗法临床试验中心、眼科数字疗法临床试验中心、睡眠数字疗法临床试验中心等。(责任单位：省卫生健康委、省药监局、博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局；落实期限：2022年10月31日前)(二)鼓励开展数字疗法技术攻关与临床转化。鼓励医疗机构及高校院所开展数字疗法科学研究，推动临床转化。积极组织申报省重点研发专项、省自然科学基金等科技专项资金，探索通过“揭榜挂帅”等方式吸引优势力量进行数字疗法产业重点关键技术攻关。鼓励开展国际科研合作，发展数字疗法全球科研项目合作平台。支持数字疗法产品研发创新，可利用省生物医药产业研发券及省内其他研发创新支持政策，根据数字疗法产品研发及产业化的不同阶段性成果，分步给予企业、高校和医疗机构相应补助和奖励。支持医疗机构对积极开展和承接数字疗法临床研究的人员在岗位设置、职务晋升、评奖推优等方面给予一定的倾斜，在公立医院内部绩效分配时适当加大对数字疗法临床研究人员的倾斜，允许数字疗法职务科技成果转化现金奖励计入当年单位绩效工资总量，不受总量限制，不纳入总量基数，不作为社会保险缴费基数。(责任单位：省科技厅、省工业和信息化厅、省卫生健康委、省委人才发展局、省人力资源社会保障厅、省教育厅；落实期限：2022年12月31日前)(三)加快建设数字疗法公共服务和管理平台。在相关部门网站上建立数字疗法产业发展专项通道，支持企业、医疗机构、临床医生等数字疗法参与方提交临床试验需求，帮助各方快速对接和匹配资源。建立数字疗法临床试验公示系统，数字疗法企业及时上报临床试验具体情况和试验结果，相关信息可作为审批部门的凭证依据。引入一批数字疗法CRO、CDMO企业落户海南，支持海南数字疗法CDMO平台建设，支持CDMO等平台与海南实体医院、互联网医院进行临床试验和市场化合作。(责任单位：省卫生健康委、省药监局、省工业和信息化厅；落实期限：2022年10月31日前)二、加快数字疗法产品注册审批(四)制定数字疗法产品分类监管和注册审批指导文件。在部门网站上设置数字疗法专栏，列示数字疗法注册审批相关的监管政策和指导文件。依据国家药品监督管理局医疗器械软件类产品分类指导原则、移动医疗器械注册技术审查指导原则及国家标准管理中心分类界定结果等，形成数字疗法分类界定意见并于专栏公布；对数字疗法产品在临床试验、注册审评审批、更新迭代等关键环节可以适用的监管政策、监管文件和操作指引进行分类说明。(责任单位：省药监局；落实期限：2022年12月31日前)(五)建立第二类医疗器械数字疗法产品注册辅导专项通道。在相关部门网站公示数字疗法监管政策咨询专线及邮箱，建立第二类医疗器械数字疗法产品专项辅导快速响应机制，由专人负责数字疗法产品技术咨询，原则上在收到咨询后10个工作日内给予回复。针对企业申请数字疗法产品注册流程和政策开展培训，提升企业申报标准和质量，提高审批通过率。(责任单位：省药监局；落实期限：2022年10月31日前)(六)出台数字疗法鼓励发展目录，建立特定种类数字疗法绿色审批通道。优先鼓励发展一批循证依据坚实、技术成熟度高、海南临床急需、发展前景广阔的数字疗法产品，建立优先审批通道。制定数字疗法优先审批程序，明确适用优先审批程序需满足的条件及工作程序，在企业按医疗器械注册申报资料要求提交数字疗法产品注册申请后3个月内完成审评审批，其中企业补正资料、专家技术审评不计入时限要求。对未获批的，告知申请方未能通过原因及建议。(责任单位：省药监局；落实期限：2022年10月31日前)(七)探索数字疗法备案制，鼓励真实世界数据在产品注册审批和上市临床验证中的应用。对于风险低、适用于筛查、干预等公共卫生领域的数字疗法产品，在符合国家有关审评审批要求的前提下探索通过备案方式快速推广应用。鼓励真实世界研究，充分发挥国家药品监督管理局药品医疗器械监管科学研究基地和国家药品监督管理局海南真实世界数据研究与评价重点实验室的引领作用，以及特许医疗器械产品通过真实世界研究政策获批上市的经验，推进将真实世界数据用于数字疗法产品申报注册依据和数字疗法产品监管决策及上市后临床验证。(责任单位：省药监局；落实期限：长期推进)三、积极推广数字疗法产品应用(八)建设数字疗法推广基地。遴选符合条件的医疗机构作为首批数字疗法诊疗中心，逐步将数字疗法纳入所有符合条件医疗机构的疾病常规诊疗路径。结合海南省“2+3”健康服务包等工作，依托数字疗法提升基层医疗机构医疗服务供给能力和患者个人与家庭的疾病管理能力。鼓励医疗机构在院内推广宣传数字疗法，提高患者和公众对数字疗法的认知水平和使用能力。(责任单位：省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(九)促进数字疗法与互联网医院融合发展。鼓励医疗机构将数字疗法与互联网医院平台整合，赋予医生在互联网医院开具数字疗法处方的权限。推动互联网医院加大数字疗法产品应用，提升在专病防治和健康干预等领域的服务功能。鼓励医生将数字疗法作为院外管理患者的工具，并结合互联网医院复诊续方、处方流转、医药配送等功能，实现全方位的患者院外管理。通过海南省互联网医院监管平台实现对数字疗法的运营监管。(责任单位：省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(十)建设全国领先的数字疗法应用示范区域。将数字疗法引入海南医疗卫生改革发展全过程，协同海南分级诊疗制度建设、诊疗中心建设等改革发展工作，支持在城市医疗集团、县域医共体、胸痛中心等五大中心中推广应用临床需求急迫、临床价值突出的数字疗法产品。鼓励应用数字疗法产生的患者数据支持二级、三级医院医生对疑难重症的诊断，支撑基层医疗机构医务人员完成慢病患者管理和病情追踪。推进区域医疗信息化建设，打通数字疗法与区域电子病历数据库、电子健康档案数据库接口。依托海南省“三医联动一张网”平台，实现对数字疗法的综合监管。(责任单位：省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(十一)鼓励社会各方面加大数字疗法产品应用。鼓励相关部门、公益基金会等机构和组织采购数字疗法产品，围绕重点人群、疾病以及多元化、多层次数字健康需求，在更大范围内将数字疗法产品用于心理健康和行为认知等的治疗，有效提升慢性病干预和筛查效果，通过数字疗法技术赋能社区家庭医生，创新服务形式，提高居民健康干预能力。(责任单位：省卫生健康委、省残联；落实期限：2022年12月31日前)四、鼓励探索多种支付方式(十二)鼓励探索“数字疗法+商业保险”产品创新。在博鳌乐城国际医疗旅游先行区试点探索将数字疗法作为特药险的健康管理服务。鼓励保险公司依法合规将数字疗法作为用户健康管理服务工具，并根据数字疗法收集的真实世界数据按有关规定合理定价。探索开发海南惠民保升级版，将部分数字疗法产品作为健康管理服务纳入保险产品的保障范围。鼓励将数字疗法产品纳入保险机构的保险产品设计体系。支持保险机构产品开发人员参加医疗主管部门组织的数字疗法培训，提升对数字疗法的认知。(责任单位：银保监会海南监管局、省财政厅、省医保局、省卫生健康委、省税务局、博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局；落实期限：2025年12月31日前)(十三)鼓励将数字疗法纳入医疗服务项目技术规范和收费范围。探索数字疗法价格形成机制和医保支付模式。根据特定疾病实际诊疗需求，积极探索临床使用数字疗法价格形成机制，合理制定数字疗法收费标准，数字疗法医疗服务价格项目由医疗机构向省医保局提出申请，经组织论证和履行相关程序后公布执行；按照以与经济发展水平相适应为前提、以体现医保社会公平性为指导、以提升价值为核心的医保战略购买原则，研究将临床价值高、经济性评价优良、医保基金和参保人可承受的数字疗法产品或医疗服务纳入医保支付范围。将医疗机构使用的数字疗法产品纳入医疗服务收入范围。(责任单位：省医保局、省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(十四)支持探索数字疗法与医保支付方式改革相结合。结合全省医保支付方式改革进展情况，选取已经开展数字疗法并积累相关数据的医疗机构，支持数字疗法在医疗成本管控和健康管理中的应用，探索数字疗法与推进按病种付费相结合的有效形式，促进构建基于价值和数据高效管用的支付机制形成。(责任单位：省医保局、省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)五、加强数字疗法宣传和产业集群建设(十五)高质量打造数字疗法产业集群。梳理国内外数字疗法企业和潜在意向企业，形成企业名录，实施全产业链精准招商。依托海南自由贸易港政策优势和数字疗法全周期政策支撑体系，以及电子处方中心等高水平数据平台，吸聚创新资源，结合博鳌乐城国际医疗旅游先行区、海南生态软件园、海口国家高新技术开发区、海口复兴城互联网信息产业园等重点园区的产业基础，打造海南自由贸易港数字疗法若干创新高地和产业集群。(责任单位：省卫生健康委、省发展改革委、博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局、海南生态软件园管理局、海口国家高新技术产业开发区管委会、海口复兴城互联网信息产业园、海南国际经济发展局等；落实期限：2023年12月31日前)(十六)积极引入海外数字疗法企业。针对海外不同类型的数字疗法企业采取针对性的政策措施，积极引导海外数字疗法企业与本地医疗机构开展合作，实现海外数字疗法与本地产业链条的深度融合。依托博鳌乐城国际医疗旅游先行区真实世界数据研究应用试点优势，引进一批海外高质量数字疗法产品在国内先行先试，支持其真实世界研究数据用于产品审批。(责任单位：省卫生健康委、省发展改革委、博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局；落实期限：2022年12月31日前)(十七)加快打造海南数字疗法创新岛品牌。在海南举办世界数字疗法大会，通过会议集聚政府政策、头部企业、资本力量、创新技术和人才等资源。发布年度世界数字疗法报告(多语种)，建立数字疗法展示与体验中心，通过虚拟现实、全息投影、数字大屏、实物陈列等技术和手段打造具有一定规模、特色鲜明的数字疗法展馆。(责任单位：省卫生健康委、省商务厅、省发展改革委、海南生态软件园管理局、博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局；落实期限：2022年12月31日前)六、规范发展与其他保障(十八)吸引数字疗法相关协会或分支机构落地，制定行业标准，建立信息交流平台。设立数字疗法专家委员会或相关组织，研究制定数字疗法行业标准；定期举办数字疗法培训及学术讨论会议，增强临床医生等各方面对数字疗法的认知，逐步推动数字疗法纳入各类专科疾病诊疗、管理的专家共识。支持成立国际数字疗法产业联盟，组织国内外企业开展数字疗法政策法规、审评审批、医疗价值和医保支付等领域的研讨，为构建创新型商业模式提供国际最前沿的理论指导和实践经验。(责任单位：省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(十九)强化数据安全监管，加强数据资源利用。制定有关数字疗法数据安全的政策指引。鼓励利用省政务信息共享交换平台，在依法加强安全保障和隐私保护的前提下，将数字疗法产品采集的居民健康数据汇聚到全省“三医大数据资源中心”，稳妥推进健康医疗数据资源有序开放。加强对数字疗法产品有关用户信息保护技术审核等工作的专项指导，对发生数据泄露情况的严格追究责任。建立用户投诉通道和定期检查、抽查等机制，及时发现和依法处置相关违法违规行为。(责任单位：省委网信办、省大数据管理局、省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)(二十)加强数字疗法人才保障。鼓励海南相关院校增设数字疗法课程和专业，支持相关交叉学科发展，加大互联网、大数据、人工智能、生物信息等交叉学科人才培养力度，为数字疗法产业发展提供人才支撑。依托海南医学院成立省数字疗法研究院。落实我省人才落户、购车、住房、医疗等服务保障政策，鼓励支持科研院校、企业积极引进海内外中高层次人才。积极组织数字疗法产业人才申报各级人才项目，支持数字疗法高端紧缺人才按照相关规定享受海南自由贸易港个人所得税优惠政策。(责任单位：省教育厅、省卫生健康委、省财政厅、省委人才发展局、省工业和信息化厅、海南国际经济发展局、海南大学、海南医学院；落实期限：2022年12月31日前)(二十一)发挥自贸港基金作用，采取股权投资方式支持数字疗法产业发展。充分发挥海南自由贸易港建设投资基金的杠杆作用，按照政府引导、市场化运作的方式与产业资本、金融资本合作，推动设立医疗健康领域子基金，投向数字疗法产业，支持海南数字疗法企业发展。(责任单位：省财政厅、省卫生健康委；落实期限：2022年12月31日前)相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

机关各处室、直属各单位：《江西省药品监督管理局兼职药品检查员暂行管理办法》已经2022年第8次省药品监督管理局局长办公会审议通过，现印发给你们，请结合实际认真贯彻落实。江西省药品监督管理局2022年10月9日江西省药品监督管理局兼职药品检查员暂行管理办法第一条　为进一步提升我省药品（疫苗）、医疗器械、化妆品（以下统称为“药品”）监管检查质量，规范我局兼职药品检查员管理，根据《国务院办公厅关于全面加强药品监管能力建设的实施意见》《江西省人民政府办公厅关于建立职业化专业化药品检查员队伍实施意见》等有关文件精神，结合工作实际，制定本暂行办法。第二条　本办法所涉及的兼职药品检查员系由省药品监督管理局（以下简称“省局”）根据工作需要，从以市场监督管理系统为主体的相关行政、事业单位选聘具有与药品检查职能相适应的专业知识、教育学历、业务能力和实践经验的专业人员，身体健康且年龄不超过65周岁。第三条　坚持以专职检查员为主体、兼职检查员为补充，一般情况下不使用兼职药品检查员，因专职药品检查员不能满足工作需要的，可以使用兼职药品检查员，包括但不限于下列情形：（一）在监管辖区内突发重大药品安全事故，因紧急处置工作需要，需集中兼职药品检查员参与处置突发情况的；（二）为完成国家药监局部署的重要药品安全专项整治工作，仅凭现有专职药品检查员力量不能满足工作需要，需要抽调兼职药品检查员的；（三）为完成技术要求较高、检查时限较紧、检查任务较重的药品检查工作，需要抽调兼职药品检查员作为补充力量的。第四条　省局机关业务处室会同省药品认证审评中心，根据本办法第二条规定负责组建兼职药品检查员人才库，并注意加强对入库兼职检查员的教育培训、纪律监督、管理考核和人员调整。第五条　抽调和使用兼职药品检查员要严格遵守审批程序，派出部门应根据检查任务需要提出抽调计划，严格履行审批程序后，方可抽调和使用兼职药品检查员。第六条　兼职药品检查员应从兼职药品检查员人才库抽选参与组成检查组，检查组由组长和组员构成，组长原则上应由专职药品检查员担任，检查结果实行组长负责制，负责内容包括检查任务的达成性、检查结果的准确性、佐证材料的完整性、廉政纪律的执行情况等。第七条　兼职药品检查员应严格遵守廉政纪律要求，派出部门要强化对兼职药品检查员的纪律教育和提醒，严禁接受被检查企业车辆接送、礼品礼金、宴请安排等影响公正执行检查任务的行为。第八条　派出部门应加强对兼职药品检查员的监督和管理，在兼职药品检查员完成检查任务后，根据工作需要适时开展监督回访，对检查任务完成情况较差、执行廉政纪律不严的兼职药品检查员要及时解聘，并按程序在兼职药品检查员人才库注销。第九条　兼职药品检查员劳务费支出应遵守财务政策及相关规定，财务部门应按要求做好兼职药品检查员劳务费支出预算，规范劳务费支出管理。第十条　本办法由省局人事处负责解释，自印发之日起施行。

根据《国家药监局国家中医药局国家卫生健康委国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号），浙江省药品监督管理局审核通过了山药等19个配方颗粒质量标准，现予以颁布。除本标准另有规定外，有关农药残留、重金属及有害元素、真菌毒素及二氧化硫残留等仍参照现行版《中国药典》中药饮片的规定执行。山药等19个配方颗粒质量标准自颁布之日起施行。对施行中遇到的问题，请及时反馈我局。特此通告。附件（下载文档）：1.山药配方颗粒质量标准(浙PF20220108)2.薏苡仁配方颗粒质量标准（浙PF20220109）3.炒路路通配方颗粒质量标准（浙PF20220110）4.厚朴花（厚朴）配方颗粒质量标准（浙PF20220111）5.绵马贯众配方颗粒质量标准（浙PF20220112）6.炒土鳖虫（地鳖）配方颗粒质量标准（浙PF20220113）7.羌活（羌活）配方颗粒质量标准（浙PF20220114）8.马齿苋配方颗粒质量标准（浙PF20220115）9.槲寄生配方颗粒质量标准（浙PF20220116）10.五味子配方颗粒质量标准（浙PF20220117）11.穿心莲配方颗粒质量标准（浙PF20220118）12.山香圆叶配方颗粒质量标准（浙PF20220119）13.橘红配方颗粒质量标准（浙PF20220120）14.藁本（藁本）配方颗粒质量标准（浙PF20220121）15.夏天无配方颗粒质量标准（浙PF20220122）16.两面针配方颗粒质量标准（浙PF20220123）17.朱砂根配方颗粒质量标准（浙PF20220124）18.豨莶草（豨莶）配方颗粒质量标准（浙PF20220125）19.五加皮配方颗粒质量标准（浙PF20220126）浙江省药品监督管理局2022年10月8日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为不断丰富完善仿制药个药指导原则并持续推进一致性评价工作，进一步指导阿司匹林肠溶片生物等效性研究的实施和评价，药审中心组织起草了《阿司匹林肠溶片生物等效性研究技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：阿司匹林肠溶片生物等效性研究技术指导原则国家药监局药审中心2022年9月30日阿司匹林肠溶片生物等效性研究技术指导原则一、概述阿司匹林肠溶片（Aspirin enteric-coated tablets）是一种延迟释放制剂，其主要成份乙酰水杨酸在吸收前、吸收期间和吸收后，可转化成主要代谢产物水杨酸，代谢产物主要经肾脏途径排泄。乙酰水杨酸的消除半衰期很短，水杨酸的消除速率受给药剂量的影响。阿司匹林肠溶片人体生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则要求。二、人体生物等效性研究设计（一）研究类型可采用两序列、两周期、交叉试验设计，也可采用重复交叉设计，开展单次给药的空腹及餐后人体生物等效性研究。（二）受试人群健康受试者。（三）给药剂量建议采用申报的规格，单片服用。（四）给药方法口服给药。（五）血样采集血浆中乙酰水杨酸和水杨酸的达峰时间不同，餐后给药阿司匹林吸收延迟，建议合理设计样品采集时间点，使其包含吸收、分布及消除相。（六）检测物质血浆中的乙酰水杨酸和水杨酸。（七）生物等效性评价建议以乙酰水杨酸的 Cmax、AUC0-t和 AUC0-∞作为生物等效性评价的指标，水杨酸的 Cmax、AUC0-t和 AUC0-∞用于进一步支持临床疗效的可比性。若选择两序列、两周期、交叉试验设计，应采用平均生物等效性方法评价，受试制剂与参比制剂的 Cmax、AUC0-t、AUC0-∞几何均值比值的 90%置信区间应在 80.00%~125.00%范围内；若选择重复交叉设计，具体统计方法和评价标准参照《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》。（八）其他1.良好的采血点设计，将有助于获得可靠的药代动力学参数。2.生物样品采集、样品预处理及分析检测过程中，应对影响检测准确度的因素加以控制，保证乙酰水杨酸和水杨酸检测结果的可靠性，并在提交的资料中报告两种检测物质转化程度的评估结果。三、人体生物等效性研究豁免通常不适用。四、参考文献1.国家药品监督管理局. 阿司匹林肠溶片说明书. 2020.2.国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》. 2016.3.国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》. 2018.4.国家药品监督管理局.《高变异药物生物等效性研究技术指导原则》. 2018.5.U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Aspirin Capsule. 2015.6.U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Aspirin Extended Release Capsule. 2017.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

立法创新推进药品进口便利化——《海南自由贸易港药品进口便利化若干规定》解读海南省人大常委会法制工作委员会2022年9月29日，海南省六届人大常委会第三十八次会议审议通过了《海南自由贸易港药品进口便利化若干规定》(以下简称《若干规定》)，共八条，自2022年12月1日起施行。一、出台《若干规定》的背景和意义贸易自由化便利化是海南自由贸易港制度体系的核心内容。海南自由贸易港建设，必须对标国际主要自由贸易港，以贸易投资自由化便利化为重点，优化法治化、国际化、便利化的营商环境。为贯彻党中央、国务院决策部署，落实《中华人民共和国海南自由贸易港法》，进一步推进海南自由贸易港贸易自由便利，商务部、国家药监局、海关总署等六单位于2021年12月23日发布《关于在海南自由贸易港试点放宽部分进出口货物管理措施的通知》(以下简称《通知》)。《通知》规定，部分药品在我省进口通关时，无须办理《进口药品通关单》，海关在办理报关验放手续时，无须验核《进口药品通关单》。省人大常委会根据省委省政府的工作部署，遵循《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》的基本原则，坚持推进进口药品通关便利化和强化药品质量事中事后监管“双管齐下”，积极对标国际主要自由贸易港药品监管和通关的先进经验，运用海南自由贸易港法规制定权，以“小切口”立法形式依法制定《若干规定》，推动《通知》赋予海南的进出口货物管理政策落地见效。《若干规定》与海南自由贸易港建设的分步骤分阶段安排相适应，是各类市场主体在海南自由贸易港内依法自由开展货物贸易以及相关活动，海关实施低干预、高效能监管的重要体现。实施好《若干规定》，有利于进一步提升海南自由贸易港药品进口便利化水平、开创更高层次改革开放新格局，药品进口企业申报进口药品备案和通关将更加便捷，药品进口的时效将进一步缩短，让人民群众共享进口药品领域的海南自由贸易港制度红利。二、《若干规定》的主要内容(一)取消《进口药品通关单》。《若干规定》变通《中华人民共和国药品管理法》关于“海关凭药品监督管理部门出具的进口药品通关单办理通关手续。无进口药品通关单的，海关不得放行”的规定，明确进口药品的企业从指定的海南自由贸易港药品进口口岸进口药品，应当依法向口岸所在地药品监督管理部门备案，无须办理《进口药品通关单》，海关在办理报关验放手续时，无须验核《进口药品通关单》。同时对取消《进口药品通关单》的适用范围做了规定，即“本规定所称药品，是指已获得国务院药品监督管理部门颁发的药品注册证书并已在国内市场销售过的药品，但进口药材以及疫苗、血液制品等法律法规规定需要进行进口检验的药品除外。”(二)将药品进口申请备案时间提前至进口药品启运环节，优化通关流程。为提高药品进口通关效率，《若干规定》变通《中华人民共和国药品管理法实施条例》相关规定，将药品进口申请备案时间由“进口药品到岸后”提前至“进口药品启运后”。同时规定，口岸所在地药品监督管理部门收到进口药品备案申请材料后，经审查认为进口药品企业提交的材料符合备案要求的，于当日办结进口备案的相关手续，并将备案电子信息交换至海关，同时告知进口药品企业备案结果;准予备案的进口药品企业应当依法向海关办理报关验放手续。(三)免费为企业提供进口药品通关凭证，强化进口药品安全风险防控。在推进进口药品通关便利化的同时，《若干规定》还就取消进口药品通关单后的配套服务措施和事中事后监管措施做了规定。一是为便利进口药品在境内其他地区流通销售，规定口岸所在地药品监督管理部门应当根据进口药品企业的需要，免费为企业提供进口药品通关凭证。二是加强对进口药品流通、使用环节的监督管理。规定药品监督管理部门应当加强对进口药品流通、使用环节的监督管理，依法进行抽查检验，建立进口药品的企业信用档案，对有不良信用记录的进口药品企业，增加监督检查频次，与相关部门依法实施联合惩戒。三是强调企业主体责任，规定进口药品的企业应当建立并实施进口药品信息化追溯、药物警戒等管理制度，遵守药品经营质量管理规范要求，保证进口药品质量安全和可追溯。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《甘肃省中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》和《甘肃省中药配方颗粒标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》，我局组织完成了独脚金等47个甘肃省中药配方颗粒地方标准的起草研究、复核、专家评审、征求意见及再修订工作，现将47个中药配方颗粒品种收载为甘肃省中药配方颗粒地方标准，现予以发布，2022年10月10日正式实施。附件：甘肃省中药配方颗粒地方标准第五批发布品种甘肃省药品监督管理局2022年10月9日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

肿瘤治疗性疫苗作用机制是通过抗原呈递细胞（APC）将抗原加工并呈递给T细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性T细胞反应，这一系列的免疫反应过程需要较长时间。与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比，肿瘤治疗性疫苗的临床试验设计存在诸多不同考虑。考虑到国内尚无相关指导原则对这类产品的临床设计进行规范指导，我中心在充分调研国内外同品种研发情况以及相关临床试验技术要求基础上，起草了《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：刘妍彤,高建超联系方式：liuyt@cde.org.cn， gaojc@cde.org.cn。感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年10月9日附件：1、《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》2、《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则(征求意见稿)》意见反馈表肿瘤治疗性疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）一、概述（一）前言肿瘤治疗性疫苗是指通过诱导或增强机体针对肿瘤抗原的特异性主动免疫反应，从而达到控制和杀伤肿瘤细胞、清除微小残留病灶以及建立持久的抗肿瘤记忆等治疗目的一类产品。肿瘤主动免疫治疗有多种技术路线，靶向抗原类型包括肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen，TSA）、肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen，TAA）或者有助于肿瘤治疗的其他抗原，根据抗原表达和递呈方式的不同，肿瘤治疗性疫苗包括但不限于细胞载体疫苗、病毒载体疫苗、蛋白/多肽疫苗、核酸（DNA或RNA）疫苗等类型。大多数肿瘤治疗性疫苗的作用机制是通过抗原呈递细胞（APC）将抗原加工并呈递给T细胞，从而诱导产生或放大已存在的抗原特异性T细胞反应，尤其是细胞毒性T细胞反应，以攻击肿瘤细胞。此外，T细胞还可以辅助B细胞产生特异性抗体杀伤肿瘤细胞。由于抗原在体内的加工递呈、淋巴细胞活化以及肿瘤细胞的杀伤过程需要较长时间。因此，肿瘤治疗性疫苗的临床试验与传统细胞毒药物、靶向治疗或其它肿瘤免疫治疗药物相比，存在很多不同的考虑。（二）目的和适用范围本指导原则旨在为按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法规开展肿瘤治疗性疫苗的研发和注册申报的申办者提供关于早期探索性临床试验及确证性临床试验的研究建议，不具有强制性的法律约束力。对于肿瘤治疗性产品临床试验需要遵从的一般原则以及与其他指导原则的重复内容在本指导原则中不再赘述。本指南不适用于预防和治疗传染病的疫苗、诱导或增强非特异性免疫反应的产品、预防或降低无既往同种肿瘤病史患者的肿瘤发病率的产品以及直接靶向杀伤肿瘤细胞的过继性免疫治疗产品（如T细胞或NK细胞产品）。随着肿瘤免疫治疗的发展、认知深入和经验积累，本指导原则涉及的建议或推荐将不断完善与更新。申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则，并建议及时与药审中心就肿瘤治疗性疫苗临床试验的具体设计和细节进行沟通。二、临床试验设计肿瘤治疗性疫苗的早期探索性临床试验的研究目的是确定最佳给药剂量、免疫程序，收集安全性数据，探索潜在的生物学活性和临床疗效。而确证性临床试验的研究目的在于进一步验证产品在特定人群中的有效性和安全性，为获得上市许可提供足够的证据。（一）一般考虑1．受试者人群肿瘤治疗性疫苗的作用机制涉及抗原的呈递和加工、淋巴细胞的活化以及肿瘤细胞的杀伤等一系列过程，需要一定时间才能够建立起有效的抗肿瘤免疫应答，其生物学活性和临床疗效也依赖于患者自身的免疫功能状态。因此，肿瘤治疗性疫苗应在适合其治疗特点的患者人群中开展临床试验。晚期复发或复发转移性疾病的患者通常接受过多种癌症治疗（例如，化疗、放疗、靶向治疗和/或免疫治疗等），这些疗法可能影响患者免疫系统功能，因而降低患者对肿瘤治疗性疫苗的潜在反应。同时，短期内肿瘤快速进展的患者可能因早期进展退出试验，导致没有足够时间评估肿瘤治疗性疫苗的生物活性或临床疗效。如选择肿瘤负荷较小或者无残留病灶的患者为受试人群虽可提供足够的观察和评价时间，但该人群可能需要较长的随访时间以记录疾病复发或进展证据，进而增加受试者人数并延长评价时间。因此，申办者需综合产品作用特点、疾病负担和病情进展情况、未满足的临床需求和现有治疗选择等多种因素，权衡在不同肿瘤分期或肿瘤负荷的患者中开展临床试验的优缺点。由于免疫应答的特异性，大多数肿瘤治疗性疫苗的临床试验选择疫苗靶抗原表达阳性的患者人群。根据靶抗原类型和种类的不同，申办者可能在早期探索性临床试验中纳入靶抗原阳性的多个瘤种的受试人群以期获得更多的数据，寻找有效的目标人群。但是，不同瘤种的临床进展和既往治疗差异可能影响患者对肿瘤治疗性疫苗的潜在反应，使其生物活性或临床疗效的评价更加复杂。对基于生物信息学分析的个体化疫苗、或利用患者自身组织或细胞制成的治疗性疫苗来说，每个患者的遗传背景和肿瘤组织学都不同，导致疫苗制剂不同，在异质性患者群体中分析临床试验结果可能格外困难。因此，在肿瘤治疗性疫苗的临床试验中选择患者群体时，应仔细考虑患者群体的异质性对试验设计和评价的影响。如果临床试验中将靶抗原表达是否阳性或表达阈值作为筛选受试者或评估临床疗效的标准之一，申办者应在方案中明确靶抗原的测定方法和判断标准、伴随诊断试剂的选择等，确保不同实验室或临床中心间检测结果的一致性，降低因检测结果差异造成的患者异质性。必要时可参照国家药品监督管理局发布的相关技术指导原则开展抗肿瘤药物伴随诊断试剂的开发。2．免疫原性免疫原性是肿瘤治疗性疫苗研发各个阶段及疗效评价时需要关注的重要指标之一。在早期探索性临床试验中，免疫原性检测可以评估肿瘤治疗性疫苗是否诱导预期的免疫反应，探索可能影响研究结果的免疫相关因素，帮助后续临床试验设计合理的剂量和免疫程序。在确证性临床试验中，可以提供免疫反应类型、程度和持续时间以及与临床疗效的相关性等数据。对于多种抗原组分的肿瘤治疗性疫苗来说，抗肿瘤免疫反应可能涉及多种组分，需要多种检测分析来识别和检测免疫反应的不同组分。常见的检测方法有中和抗体检测、细胞因子检测、四聚体检测、ELISPOT检测等。关于免疫原性检测方法设计建议关注以下要点：●临床方案中应对免疫原性检测关键参数进行描述并标准化，以便于比较不同实验室或临床中心之间的检测结果。如检测条件、灵敏度和特异度，阳性和阴性对照（质控品）、免疫应答阳性的判断标准（cut-off值）等。●在受试者可承受的合理范围采集足够多的生物样本量以备重复检测。●设计合理的采样时间点，应满足肿瘤治疗性疫苗免疫应答强度、变化趋势和维持时间等的评估要求。●针对诱导的免疫应答类型（体液免疫或细胞免疫）选择合适的检测方法，建议使用至少两种免疫学检测方法来评估抗肿瘤免疫反应。●●建立的检测方法应经过验证，以确保方法的有效性和数据的可靠性。肿瘤治疗性疫苗的某一或多种抗原组分可能缺少商业化的检测试剂，建议申办者尽早开发相关组分的免疫原性检测方法，鼓励申办者与药审中心就相关技术问题进行沟通。3．佐剂或免疫增强药物肿瘤治疗性疫苗可能包含佐剂成分，或使用免疫增强药物（如细胞因子）来增强针对抗原的特异性免疫反应。在开展肿瘤治疗性疫苗联合佐剂给药的临床试验前，申办者应在非临床研究中对其作用原理、安全性及佐剂效应进行详细的研究，评估单独佐剂和临床试验用疫苗-佐剂组合的潜在毒性，以提供佐剂选择的剂量依据。对于尚无人体安全性数据的新佐剂，或者使用剂量或给药频率明显超出常用范围的免疫增强药物来说，有必要在早期临床试验中评估其安全性和使用合理性。此外，佐剂或免疫增强药物诱导的非特异性免疫刺激作用可能产生独立于抗原特异性免疫反应的抗肿瘤活性，临床试验中应通过合理的研究设计或对照设置，来确认疫苗抗原的生物活性或临床疗效。4．疾病快速进展或复发在肿瘤治疗性疫苗的临床试验中，由于肿瘤特异性免疫反应诱导所需时间相对较长，可能出现疾病进展早于疫苗起效时间的情况。如果在这种情况下提前中止试验，可能使本可获得缓解或延长生存的患者过早停止治疗。申办者应在试验设计时考虑到这种情况，在最大程度有利于患者的前提下，综合患者的临床表现来决定是否继续接受疫苗治疗，可考虑在方案中预先规定患者出现进展后继续接受疫苗治疗的条件。如果综合评估认为仍有必要继续疫苗治疗，知情同意书中应充分告知受试者预期可能出现的风险和其他替代治疗方案等。5．伴随治疗和后续治疗不同机制、不同靶点的药物联合治疗是提高疗效和克服耐药的途径之一。受试者参加肿瘤治疗性疫苗的临床试验时，可能在研究期间接受针对靶适应症的伴随治疗或联合用药（例如化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等），或在出现疾病进展或复发后接受后续治疗，这些治疗可能影响肿瘤治疗性疫苗的生物活性或临床疗效。因此，申办者在肿瘤治疗性疫苗的整体临床研发计划中有必要纳入针对伴随或后续治疗的相关考虑，提供使用联合治疗的理由和依据，针对联合治疗制定临床试验期间的风险控制计划，及时更新研究者手册等进行风险管理。在临床设计中需综合评估这些疗法的给药时间和给药顺序对疫苗生物活性和安全性风险的影响，在非临床研究中对联合给药的时间和顺序进行探索可能有助于指导临床设计和开发。通常来说，肿瘤治疗性疫苗的临床试验中使用的联合用药应有助于增加肿瘤特异性免疫反应，如果伴随治疗通过非免疫机制产生抗肿瘤反应，早期试验至少应该确定伴随治疗不会降低疫苗诱导的特异性免疫反应，并在后续确证性临床试验中确定疫苗与伴随治疗的联合使用是否优于任何单一药物的抗肿瘤活性和临床获益。肿瘤治疗性疫苗诱导的持续性免疫反应可能影响后续治疗的疗效和安全性，因此，申办者在临床试验期间有必要记录后续治疗的剂量、给药时间和治疗反应，以分析肿瘤治疗性疫苗对后续治疗的影响。6．个体化肿瘤治疗性疫苗的特殊考虑部分肿瘤新生抗原治疗性疫苗需要采集患者自身肿瘤组织，经过基因组测序技术筛选出特有的个体化肿瘤新生抗原，进一步制备成mRNA、多肽或者经过抗原负载的DC细胞等制剂形式。这一类疫苗的抗原筛选主要依赖于计算机软件算法，故抗原筛选软件应综合评估肿瘤新生抗原诱导特异性抗肿瘤免疫反应的能力，包括但不限于肿瘤基因组突变、基因表达量、HLA 基因型别、HLA杂合丢失、抗原亲和力预测、突变抗原与正常蛋白质组序列对比等多种分析。（二）早期探索性临床试验早期探索性临床试验的主要研究目标包括观察安全性、确定剂量和免疫程序、通过生物活性或者临床疗效来初步确认疫苗的治疗潜力等。1．初始剂量和免疫程序肿瘤治疗性疫苗临床试验中的起始剂量以及免疫程序应参考该产品的非临床研究和/或同类产品的已知人体研究数据。申办者应尽可能在临床前研究中验证肿瘤治疗性疫苗的可行性，评估疫苗的体内活性和免疫反应动力学等，为确定临床起始剂量和初始免疫程序提供合理依据。如拟在临床试验中探索疫苗加强或维持接种治疗的持久性免疫应答及临床疗效，也建议在临床前研究中评估免疫程序的合理性。不同肿瘤治疗性疫苗的作用机制和体内活性特点差别较大，临床前研究与临床实际剂量和给药程序的相关性缺少普遍适用的估算标准，鼓励申办者就具体产品的临床拟定起始剂量和给药方案等与药审中心沟通，并提供支持性科学数据。2．剂量递增首次人体试验时，建议采用抗肿瘤药物常规I期临床试验的队列设计，队列人数可以根据疫苗的潜在风险、体内生物活性的变异程度等因素进行考虑。申办者可以采用标准“3+3”等常见队列设计，对于某些安全性风险较低的肿瘤治疗性疫苗，还可能采用加速滴定或连续性评估等其他剂量递增方案。在开展下一个队列的试验研究之前，应对已完成的每个队列的安全性进行评价，在此基础上评估并调整后续队列的免疫剂量和程序。申办者应在试验方案中明确接种剂量和程序的调整方式，也可能根据已完成队列的生物活性检测结果（如免疫应答的强度和持续时间等）调整后续队列的剂量和程序。无论采用何种剂量递增方案，申办者都应在试验方案中明确DLT定义、受试者停止治疗的标准以及试验中止规则等，以确保受试者的安全。肿瘤治疗性疫苗具有主动免疫治疗的特点，其剂量和体内生物学效应往往不呈线性关系，临床试验也可能无法确定最大耐受剂量（MTD）。申办者在剂量递增过程中应谨慎评估接种剂量和接种程序与疫苗体内生物学活性及毒性之间的联系，确定剂量探索的终点参数（如毒性反应、生物学活性或临床终点），明确后续临床试验选择接种剂量和程序的标准。如肿瘤治疗性疫苗拟与其他抗肿瘤治疗药物联合给药，应根据伴随治疗药物的安全性特征选择合适的起始剂量和剂量递增策略，探索联合治疗的合理剂量和程序。3．安全性观察和评价肿瘤治疗性疫苗的安全性风险包括与肿瘤抗原以及佐剂等疫苗成分直接相关的毒性，以及疫苗接种后的免疫应答引起的免疫相关毒性反应，两者的发生和持续时间、临床表现、严重程度、剂量-毒性关系、处理方法和预后等可能有明显区别。申办者应针对产品特点和作用机制，在临床试验中对其安全性风险进行充分的监测和评估，评估策略可能包括但不限于：●参照抗肿瘤治疗药物临床试验的一般性要求按照最新常见毒性反应标准（NCI CTCAE），针对重要组织器官和生理功能指标，进行系统的安全性观察和监测；●根据临床前研究的毒性反应、靶抗原的体内分布和生理作用、与无关抗原的交叉反应等预测肿瘤治疗性疫苗可能引起的特异性毒性反应（例如，免疫治疗相关毒性反应），在试验过程中监测相关风险；●针对临床试验中出现的非预期毒性反应，及时采集患者的血清或其它生物样本，深入研究分析毒性反应的原因和发生机制；●注射部位（局部）不良事件可参照《预防用疫苗临床试验不良事件分级标准指导原则》进行分级；●对于存在基因组整合风险的肿瘤治疗性疫苗，需要根据产品自身风险特征评估是否需要开展长期随访研究。4．药代动力学（PK）疫苗的体内代谢通常难以进行可靠的检测，但如果肿瘤治疗性疫苗在体内产生可检测的活性产物（如表达细胞因子），且活性产物表达水平的变化可能具有临床意义，则有必要制定PK研究计划。因此，PK研究应视肿瘤治疗性疫苗的具体类型而定，建议申办者根据自身产品的特性和作用机制进行相关的研究，鼓励与药审中心就具体产品的研究要求进行沟通，并提供相关科学依据。5．生物学活性和临床疗效生物学活性通常包括肿瘤治疗性疫苗引起的免疫应答反应或者对肿瘤产生的生物学影响，生物学活性终点可能包括针对靶抗原的细胞或体液免疫反应、肿瘤分子生物学或细胞遗传学应答等。临床疗效通常包括肿瘤病灶退缩、减少复发或延缓进展速度，延长患者生存时间等。尽管临床疗效不是早期临床试验的主要探索目标，但通过临床疗效的初步观察有助于发现适宜的患者人群。鼓励申办者在早期临床试验中探索可能的生物学活性标志物，通过前瞻性或回顾性研究评估生物活性标志物与临床疗效的相关性，探索标志物的疗效预测或预后价值，为关键确证性临床试验的人群选择、分层因素、安全性风险控制等试验设计提供依据。（三）确证性临床试验确证性临床试验的研究目标是明确肿瘤治疗性疫苗在靶适应症人群中的有效性和安全性，为产品上市提供关键支持性证据。1．试验设计（1）单臂或随机对照设计单臂研究和随机对照研究是抗肿瘤治疗药物的确证性临床试验中经常采用的试验设计，在设计肿瘤治疗性疫苗的确证性临床试验时，应考虑单臂与随机对照设计的适用性。单臂研究通常用于评估肿瘤治疗药物引起的肿瘤缓解，与传统肿瘤治疗药物相比，肿瘤治疗性疫苗可能难以观察与肿瘤病灶缩小或消退有关的肿瘤缓解活性。同时，由于单臂研究的设计和评价需依赖外部或历史对照，受历史人群选择偏差或护理和治疗进展等多种因素的影响，单臂研究可能难以准确评估研究药物对总生存期（OS）或疾病无进展生存期（PFS）、无病生存期（DFS）或事件发生终点的治疗效果。此外，单臂研究通常适用于缺乏有效治疗手段的晚期恶性肿瘤患者，这类患者往往接受过多种影响免疫功能的抗肿瘤治疗，可能不是肿瘤治疗性疫苗的适宜患者人群。如果肿瘤治疗性疫苗在肿瘤负荷较小或没有残留病灶的患者中开展确证性临床试验，患者在试验过程中可能接受的伴随治疗或后续治疗都可能对疗效评估产生影响。因此，单臂研究可能无法提供可靠的抗肿瘤活性数据来评估肿瘤治疗性疫苗的临床获益。随机对照研究相对于单臂研究，可以避免在试验结果分析中可能产生的偏差以及伴随或后续治疗等影响因素对试验结果分析产生的混淆，提供更加可靠的临床试验数据以证实试验药物的临床获益风险特征。在随机对照研究中，推荐采用优效性设计来证明肿瘤治疗性疫苗对主要临床终点的治疗效果，临床获益应在患者人群现有可用治疗方案的基础上评估。申办者应根据拟治疗的适应症和受试者人群选择符合伦理且合理的对照，如标准治疗、最佳支持治疗或安慰剂。受试者、研究者和评估者的盲法有助于降低临床试验的偏倚风险，当肿瘤治疗性疫苗的制备特点、给药方式等可能难以对受试者或研究者设盲，申办者可能需要改进临床试验的管理，包括优化试验药物和研究人员管理、采用客观指标评估疫苗活性、由独立第三方对主要临床终点进行评估等。（2）适应性设计从早期探索性临床试验到后期确证性临床试验的研究过程中，申办者可能采用前瞻性、适时递进的适应性临床试验设计，在达到预先设定的转换点时，从II期过渡到III期临床试验。适应性设计的转换点通常需要事先明确界定，合适的转换点对于筛选确证性临床试验的合适患者人群、确定或调整疗效预期和统计假设等非常重要。由于肿瘤治疗性疫苗的生物学活性终点与临床疗效终点的相关性评价或预测价值存在较高的不确定性，因此，申办者设计适应性研究时应谨慎评估转换点评价指标的合理性。早期探索性临床试验中纳入临床疗效观察终点，开展全面充分的生物学或免疫应答活性监测，并深入评估临床疗效与生物学或免疫应答活性的相关性，可能有助于适应性研究的设计和转换点选择。申办者可参考适应性设计的相关技术指导原则，鼓励在适应性研究开始前与药品审评中心就试验设计的具体细节进行沟通。2．临床疗效终点总生存生存获益是肿瘤治疗药物临床疗效评价的金指标。生存获益（如OS）作为主要终点指标时，需要在合理的随访时间与最可能对疫苗产生应答的适宜患者人群之间进行权衡。肿瘤治疗性疫苗的临床试验中，后续治疗可能对受试者的总生存产生影响，因此，当采用总生存作为主要终点时，应考虑将后续治疗的选择和治疗周期等纳入分层因素，预先制定敏感性分析，避免后续治疗不平衡影响临床试验结果的评价。基于事件发生时间（TTE）的其他临床终点延迟肿瘤复发或者进展有助于改善生存或者其它临床获益。基于事件发生时间（TTE）的其他临床终点如无病生存期（DFS）及晚期和转移患者的无进展生存期（PFS）等是肿瘤治疗临床获益的常见替代指标。肿瘤治疗性疫苗引起的免疫应答转化为可观察到的临床疗效需要一定时间，为避免可能获益的患者未接受足够的治疗时间就因早期进展或复发等原因提前终止治疗，可能有必要根据具体产品的活性特点对传统的TTE终点定义进行合理调整。定义调整应最大程度地保护患者利益，谨慎权衡肿瘤进展风险与免疫应答转化为临床疗效的时间，还应考虑患者人群对其它可用治疗方法的适用性和可获得性。建议申办者就具体产品临床试验中TTE定义的调整与药品审评中心进行沟通，并提供支持性研究数据。肿瘤缓解与传统抗肿瘤治疗药物相比，肿瘤病灶缩小或消退等肿瘤缓解指标对评价治疗性疫苗的临床疗效的意义有限。由于治疗性疫苗延迟作用的特点，肿瘤可能在早期进展后出现缩小时，需要对肿瘤缓解的评估方法进行合理调整，如采用治疗开始后的最大肿瘤负荷而非治疗开始时的负荷作为基线值计算等。生物活性指标生物活性指标可以作为确证性临床试验中验证治疗性疫苗临床疗效的重要辅助指标，进一步确认临床疗效与生物学活性之间的关联性。不同疫苗类型和患者人群中的生物学活性指标可能有明显差异，但通常包括与疾病本身相关的指标（如肿瘤缓解相关的分子或遗传学指标）和与治疗干预而非疾病本身相关的指标（如细胞或体液免疫应答指标），与前者相比，后者与临床疗效之间的相关性验证和评价可能更加复杂。3．安全性早期探索性试验的受试者规模有限，而且免疫治疗相关毒性的个体差异较大，安全性风险暴露的往往不够充分。在确证性临床试验中需要更深入地观察肿瘤治疗性疫苗的安全性风险。由于免疫应答反应的持久性，肿瘤治疗性疫苗诱发的免疫毒性相较于其他肿瘤免疫治疗药物可能更难以处置，因此，申办者应在临床开发期间持续收集肿瘤治疗性疫苗的不良事件并分析产生原因，及时完善风险控制措施或修订入组标准等，保护受试者参与临床试验的安全性。4．个性化或自体疫苗的特殊考虑个性化或自体疫苗的制备时间较长，受试者可能在等待治疗期间出现疾病复发或进展。对于自体来源的治疗性疫苗产品，由于各种来源材料和/或制造原因，少数受试者还可能因生产失败无法接受疫苗治疗。因此，申办者应尽量在确证性临床试验开始之前，完成疫苗生产工艺的优化，提高受试者按预定计划接受疫苗治疗的比例。此外，对于个性化疫苗，不同患者的抗原成分及治疗靶点存在差别，探索性试验可能无法准确估计患者个体差异对疫苗生物学活性和临床疗效的影响程度，需要仔细评估探索性试验的参考价值，并在设计确证性试验时充分考虑个体差异因素的影响。参考文献[1] U.S. FDA.Clinical Considerations for Therapeutic Cancer Vaccines. 2011[2] Hoos A, Parmiani G, Hege K, et al. A clinical development paradigm for cancer vaccines and related biologics. J Immunother. 2007;30(1):1-15.[3]国家药品监督管理局药品审评中心，免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）， 2021[4] 国家药品监督管理局药品审评中心，抗肿瘤药物临床试验技术指导原则，2012[5] 国家药品监督管理局药品审评中心，药物免疫原性研究技术指导原则，2021[6] 国家药品监督管理局药品审评中心，抗肿瘤药联合治疗临床试验技术指导原则，2020[7] 国家药品监督管理局药品审评中心，药物临床试验适应性设计指导原则（试行），2021[8] 国家药品监督管理局药品审评中心，抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则. 2012.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

近年来，基因治疗已成为研发热点之一，该类产品具有创新性和复杂性，有必要对临床试验设计提出要求和提供指导。我中心在充分调研的基础上起草了《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人： 黄云虹，赵晨阳联系方式：huangyh@cde.org.cn，zhaocy@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年10月9日附件：1、《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》2、《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则（征求意见稿）一、概述血友病是一种X染色体连锁的隐性遗传性出血性疾病，由凝血因子基因突变引起，根据缺乏凝血因子的种类，主要为血友病A（凝血因子Ⅷ缺乏）和血友病B（凝血因子Ⅸ缺乏）。目前，替代疗法是血友病的主要治疗手段，血友病A的替代疗法首选重组Ⅷ制剂或血源性FⅧ制剂，血友病B首选重组FⅨ制剂或血源性FⅨ制剂、凝血酶原复合物，但需要频繁、终生进行输注，以控制和预防出血。基因治疗可针对遗传病基因缺陷的病因进行治疗，通常携带凝血因子基因（或片段），在患者体内进行表达，从而提升患者凝血因子水平到合适的范围。这种基因治疗为血友病患者提供了新的治疗选择，可能通过单次给药即实现长期、稳定的提升凝血因子水平，从而减少甚至停止凝血因子替代治疗、减少患者的出血和关节畸形。为指导基因治疗血友病临床试验设计和开展，本指导原则从临床试验设计、受试者选择、有效性终点、安全性监测等方面，概述了基因治疗血友病临床试验设计的考虑要点。基因治疗血友病临床试验设计还应参考ICH相关指导原则、以及我国药品监管机构发布的有关技术指导原则。随着技术的发展、医疗实践的变化和相关研究数据的积累，本指导原则也将适时进行更新。二、试验设计（一）基本考虑我国目前已有多款血源和重组FⅧ、FⅨ制剂、凝血酶原复合物制剂以及非因子类产品用以治疗和预防相应血友病患者出血。但是受限于其半衰期，及治疗现状，目前我国血友病患者以终身不定期或者定期接受这类药物替代治疗为主。考虑针对基因治疗载体的预存抗体可能给接受该基因治疗的受试者带来的安全性风险和有效性减弱的影响，建议在我国人群中，对病毒载体的感染情况、抗体阳性率、抗体水平进行调查研究，以了解该产品在我国患者人群中的适用性。确证性临床试验应设置对照组，以ABR作为主要疗效终点。可使用拟接受基因治疗的受试者入组前接受替代治疗的基线数据（至少6个月），如年化出血率、靶关节数目、替代治疗使用情况（替代治疗注射次数、因子总量）、凝血因子水平等，作为基因治疗后疗效的对照。在基因治疗后表达出到足够且稳定的凝血因子产物前，若受试者发生出血，可使用现有凝血因子产品进行替代治疗。在检测凝血因子水平前，应设置替代治疗的洗脱期。预先规定疗效评价的起始时间，应在因子活性达到稳定表达和外源其他因子替代治疗影响基本消除后（如5~7个半衰期）。基于现阶段以腺相关病毒（adeno-associated virus，AAV）为载体的基因治疗血友病的临床试验结果，肝毒性值得关注。已报道文献中在接受基因治疗前预防性使用皮质类固醇，或出现了肝毒性后短期使用皮质类固醇等措施。临床试验过程中应做好对肝毒性的风险控制，如制定皮质类固醇的用法用量，并关注对凝血因子活性的影响。如基因治疗产品携带的凝血因子基因与野生型不同，在受试者体内表达出的凝血因子分子结构不同，对于凝血因子水平的检测，不同检测方法可能对检测结果有一定的影响，应关注检测方法适用性、合理性。在探索性临床试验中，可用多种方法进行检测和比较。（二）受试者的选择首先应选择确诊为血友病的患者进入临床试验。根据血友病患者凝血因子活性水平可将血友病分为轻型（＞5-40 IU/dl）、中间型（1~5 IU/dl）和重型（＜1 IU/dl）。基因治疗血友病临床试验的受试者优先选择出血频率较高的血友病患者（FVIII＜1 IU/dl，FIX＜2 IU/dl）。为最大限度排除患者基因突变本身导致抗FVIII/FIX中和抗体的可能性。建议入组血友病A患者暴露天数大于150日，血友病B患者暴露天数大于100日。由于针对基因治疗载体的预存抗体可能给接受该基因治疗的受试者带来安全性风险以及削弱潜在的疗效，因此在筛选受试者时，应检测其针对基因治疗载体的预存抗体，并设置合理的阈值。一般先开展成人的临床试验，对于未成年人的研究应遵守ICH E11（用于儿科人群的医学产品的临床研究），并在成人中获得有效性和安全性数据后，考虑未成年人的获益-风险比，包括并不限于基因表达持续时间、随肝脏的生长游离基因的稀释情况、以及潜在的插入突变风险等，再开展未成年人的临床试验。（三）剂量选择起始剂量的选择可参考非临床研究、同类产品临床试验、相同适应症人群临床试验经验等。为获得适宜的使用剂量，有必要进行剂量递增研究，但应尽量减少无效剂量下受试者的暴露。（四）有效性终点评价凝血因子有效性的指标主要有直观评价受试药物预防出血和止血效果的临床疗效指标，如年化出血率（Annualized Bleeding Rates，ABR）、出血症状和体征改善评分、靶关节（Target Joints）数等。基因治疗载体携带的凝血因子基因与野生型凝血因子基因可能不完全一致，如删除B domain的凝血因子Ⅷ，表达的凝血因子结构和功能可能存在区别，转基因的凝血因子可能会比野生型凝血因子活性更高，如凝血因子Ⅸ突变体Padua。对于单次的基因治疗来说，以年化出血率为主的临床指标可能仍是目前比较合适的主要疗效指标。其他疗效指标可选择出血次数、替代治疗情况、靶关节数等。可探索凝血因子活性水平与出血结局之间的相关性，鼓励与监管机构进行沟通。（五）对受试者的监测1.有效性相关的监测为证实基因治疗的获益，应对主要疗效终点ABR进行评估。为明确转导基因表达凝血因子的情况，获得凝血因子表达的持续时间和稳定性数据，在受试者接受基因治疗产品治疗后，应结合非临床试验结果，设置合理的凝血因子活性和水平的监测计划。在推测凝血因子水平达到稳定前，可设置较为密集的检测频率，如每周一次或两次；凝血因子水平达到稳定后，可设置适当的检测频率，如每月一次；在治疗后长期随访中，如治疗后2年后，可每半年检测一次，持续5年。在治疗后随访过程中，还应对血友病关节病的情况进行评估，如对关节功能和结构进行临床和影像学评估。2.安全性相关的监测现阶段在以AAV为载体的基因治疗血友病临床试验中发现的最主要的不良事件是肝酶升高。临床试验中应定期检测肝功能，以及时发现和处理肝功能异常。检测频率可参考上文凝血因子。应根据载体的特征以及非临床研究结果，确定可能存在毒性的器官，并加以监测和关注。基因治疗产品的表达产物尤其是凝血因子IX高活性突变体，表达过高可能存在血栓的风险。在长期随访过程中，应根据载体特征做好相关检测，如插入突变情况等。还应着重检测肝功能、监测肝癌等恶性肿瘤的发生以及与基因治疗的相关性。目前的基因治疗临床试验中，大多在入组标准中对受试者先前治疗的暴露日有一定要求，虽相关临床试验结果表明凝血因子抑制物的发生低于预期，针对具体研发产品，仍应做好入组人群治疗后以及长期随访过程中的抑制物检测。如果使用病毒载体用于携带治疗基因，应定期检测针对病毒载体产生的中和抗体，以及干扰素分泌水平。还应评估病毒的脱落情况。三、统计学考虑通常情况下，随机对照试验通过随机分组最大限度地减少影响估计药物疗效的因素，因此研究结论的可靠性高，是评价药物疗效和安全性最有效、最准确的“金标准”。血友病已被卫健委等多部委联合发布的第一批罕见病名录收录，但并非没有有效治疗手段，现有凝血因子替代治疗以及艾美赛珠单抗等均是血友病临床指南推荐的治疗药物。基因治疗血友病确证性临床试验应设置对照组，可使用相同受试者入组前接受替代治疗的数据为对照，以ABR作为主要疗效终点。血友病A成人患者至少纳入50例，血友病B成人患者至少40例。如上市前临床试验中未纳入预防治疗的受试者，则应在上市后收集预防治疗患者接受基因治疗的疗效和安全性。具体可参照《药物临床试验非劣效设计指导原则》、《罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）》。四、参考文献[1] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组.血友病治疗中国指南（2020年版）. 中华血液学杂志,2020,4(4):265-271.[2] 中华医学会血液学分会血栓与止血学组、中国血友病协作组.血友病诊断与治疗中国专家共识（2017年版）. 中华血液学杂志,2016,37(5):364-370.[3] ICH. E11(R1)：用于儿科人群的医学产品的药物临床研究.2017.[4] 国家药品监督管理局药品审评中心. 罕见疾病药物临床研发技术指导原则.2021.[5] 国家药品监督管理局药品审评中心. 罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）.2022.[6] 国家药品监督管理局药品审评中心. 药品附条件批准上市技术指导原则（试行）.2020.[7] 国家药品监督管理局. 重组人凝血因子Ⅷ临床试验技术指导原则和重组人凝血因子Ⅸ临床试验技术指导原则.2019.[8] 国家卫生健康委员会. 关于公布第一批罕见病目录的通知.2018.[9] FDA. Human Gene Therapy for Hemophilia Guidance for Industry.2020.[9] 代新岳, 张磊. 血友病基因治疗研究进展[J].中华血液学杂志,2018,39(4):350-352.[11] 严红，任兆瑞，曾溢滔. 血友病B基因治疗研究进展[J]. 中国医药生物技术. 2017,12(4):330-336.[12] 刘嘉榆，郑梦琪，陈菡等. 血友病基因治疗的研究进展[J]. 健康研究. 2020,40(4):421-425.[13] Peyvandi F, Garagiola I. Clinical advances in gene therapy updates on clinical trials of gene therapy in haemophilia[J]. Haemophilia. 2019, 5(5):738-746.[14] Tsukasa Ohmori. Advances in gene therapy for hemophilia: basis, current status, and future perspectives[J]. Int J Hematol, 2020, 111(1):31–41.[15] George LA, Sullivan SK, Giermasz A, et al. Hemophilia B gene therapy with a high ‐ specific ‐ activity factor IX variant[J]. 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根据国家局2019年3月28日发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号），我中心组织遴选了第六十三批参比制剂（见附件），现予以公示征求意见。公示期间，请通过参比制剂遴选申请平台下“参比制剂存疑品种申请”模块向药审中心进行反馈，为更好服务申请人，反馈意见请提供充分依据和论证材料，反馈材料应加盖单位公章，并提供真实姓名和联系方式。公示期限：2022年10月9日～2022年10月20日（10个工作日）。附件：《化学仿制药参比制剂目录（第六十三批）》（征求意见稿）国家药品监督管理局药品审评中心2022年10月9日化学仿制药尚未发布参比制剂目录（第六十三批）（征求意见稿）序号药品通用名称英文名称/商品名规格持证商备注1备注263-11盐酸赛洛唑啉鼻用喷雾剂Xylometazoline Hydrochloride Nasal Spray10mL:10mg，总喷次63次，每喷喷量140mgGSK Consumer Healthcare Schweiz AG国内上市的原研药品原研进口63-22无水乙醇注射液Anhydrous Ethanol Injection/ABLYSINOL99%（5ml）BELCHER PHARMACEUTICALS LLC未进口原研药品美国橙皮书63-33贝派度酸依折麦布片Bempedoic Acid and Ezetimibe Tablets/NEXLIZET180mg/10mgEsperion Therapeutics未进口原研药品美国橙皮书63-44氟［18F］妥西吡注射液Flortaucipir F 18 injection/TAUVID30ML (8.1-51mCi/ML)；Avid Radiopharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书63-55氟［18F］妥西吡注射液Flortaucipir F 18 injection/TAUVID50ML (8.1-51mCi/ML)Avid Radiopharmaceuticals Inc未进口原研药品美国橙皮书63-66新霉素多黏菌素B地塞米松滴眼液Neomycin and polymyxin B sulfates and dexamethasone ophthalmic suspension/Maxitrol5ml:每ml含硫酸新霉素（按新霉素计）3.5mg，硫酸多黏菌素 B 10,000 单位，地塞米松0.1%。Novartis Pharmaceuticals Corporation/Imprimis Pharms USA未进口原研药品美国橙皮书63-77维A酸外用乳Tretinoin Lotion/Altreno0.05%Dow Pharmaceutical Sciences未进口原研药品美国橙皮书63-88维生素B6注射液Pyridoxine Hydrochloride Injection/Pyridoxine Hydrochloride1ml:100mgFRESENIUS KABI USA LLC未进口原研药品美国橙皮书63-99复方氨基酸注射液（17AA-SF）PROSOL 20% SULFITE FREE IN PLASTIC CONTAINER20%（2000ml）BAXTER HLTHCARE未进口原研药品美国橙皮书63-101依折麦布瑞舒伐他汀锌胶囊Ezetimibe rosuvastatin zinc hard capsule/Cholecomb5mg/10mgProterapia Hungary Ltd未进口原研药品欧盟上市63-111依折麦布瑞舒伐他汀锌胶囊Ezetimibe rosuvastatin zinc hard capsule/Cholecomb10mg/10mgProterapia Hungary Ltd未进口原研药品欧盟上市63-121依折麦布瑞舒伐他汀锌胶囊Ezetimibe rosuvastatin zinc hard capsule/Cholecomb20mg/10mgProterapia Hungary Ltd未进口原研药品欧盟上市63-131盐酸氨酮戊酸凝胶aminolevulinic acid hydrochloride gel/AMELUZ78mg/g（以氨酮戊酸计）Biofrontera Bioscience GmbH未进口原研药品欧盟上市63-141注射用水溶性维生素Water-soluble Vitamin for Injection/Soluvit复方Fresenius Kabi Austria GmbH未进口原研药品欧盟上市（奥地利上市）63-151吡嘧司特钾干糖浆Pemirolast Potassium Dry Syrup/Alegysal0.50%田辺三菱製薬株式会社未进口原研药品日本上市63-161醋酸锌片Zinc Acetate Tablets/ノベルジン（NOBELZIN）25mgノーベルファーマ株式会社（Nobel Pharma Co., Ltd.）未进口原研药品日本上市63-171醋酸锌片Zinc Acetate Tablets/ノベルジン（NOBELZIN）50mgノーベルファーマ株式会社（Nobel Pharma Co., Ltd.）未进口原研药品日本上市63-181碘[123I]苄胍注射液Iobenguane I123 Injection/ミオMIBG-I123注射液111MBq/1.5mlPDRファーマ株式会社未进口原研药品日本上市63-191碳酸氢钠林格注射液（Ⅰ）Sodium Bicarbonate Ringer's Injection （Ⅰ）/BICARBON500mlエイワイファーマ株式会社未进口原研药品日本上市63-202聚维酮碘溶液Povidone Iodine solution10%ムンディファーマ株式会社未进口原研药品日本上市63-21注射用头孢唑肟钠Ceftizoxime Sodium for Injection/益保世灵0.5g西南药业股份有限公司经审核确定的国外原研企业在中国境内生产的药品原研地产化63-22注射用头孢唑肟钠Ceftizoxime Sodium for Injection/益保世灵1g西南药业股份有限公司经审核确定的国外原研企业在中国境内生产的药品原研地产化备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实党中央、国务院关于深化“放管服”改革的重要决策部署，优化营商环境，进一步激发市场主体发展活力，为企业提供更加高效便捷的政务服务，经研究决定，自2022年11月1日起，发放药品电子注册证。现将有关事项公告如下：一、药品电子注册证发放范围为自2022年11月1日起，由国家药监局批准的药物临床试验、药品上市许可、药品再注册、药品补充申请、中药品种保护、进口药材、化学原料药等证书以及药物非临床研究质量管理规范认证证书。二、药品电子注册证与纸质注册证具有同等法律效力。电子证照具有即时送达、短信提醒、证照授权、扫码查询、在线验证、全网共享等功能。三、药品上市许可持有人或申请人须先行在国家药监局网上办事大厅注册并实名认证，进入网上办事大厅“我的证照”栏目，查看下载相应的药品电子注册证。也可登录“中国药监APP”，查看使用电子注册证。四、药品电子注册证不包含药品生产工艺、质量标准、说明书和标签等附件。上述附件以电子文件形式和药品电子注册证同步推送至国家药监局网上办事大厅法人空间“我的证照”栏目，推送成功即送达，药品上市许可持有人或申请人可自行登录下载获取。五、药品上市许可持有人或申请人应妥善保管国家药监局网上办事大厅账号、电子注册证及相关附件电子文件等。六、药品电子注册证使用相关问题可查看国家药监局网上办事大厅“电子证照常见问题解答”栏目。特此公告。国家药监局2022年10月9日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。