根据《国家药监局国家中医药局国家卫生健康委国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号），浙江省药品监督管理局审核通过了茺蔚子等9个配方颗粒质量标准，现予以颁布。除本标准另有规定外，有关农药残留、重金属及有害元素、真菌毒素及二氧化硫残留等仍参照现行版《中国药典》中药饮片的规定执行。茺蔚子等9个配方颗粒质量标准自颁布之日起施行。对施行中遇到的问题，请及时反馈我局。特此通告。附件（下载原文档）：1、茺蔚子配方颗粒质量标准（浙PF20220127）2、川木通（小木通）配方颗粒质量标准（浙PF20220128）3、茯苓皮配方颗粒质量标准（浙PF20220129）4、落新妇（落新妇）配方颗粒质量标准（浙PF20220130）5、茜草配方颗粒质量标准（浙PF20220131）6、石菖蒲配方颗粒质量标准（浙PF20220132）7、烫狗脊配方颗粒质量标准（浙PF20220133）8、仙鹤草配方颗粒质量标准（浙PF20220134）9、郁金（温郁金）配方颗粒质量标准（浙PF20220135）浙江省药品监督管理局2022年11月16日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市（州）市场监督管理局：为贯彻落实《国家药监局关于印发〈药品检查管理办法（试行）〉的通知》（国药监药管〔2021〕31号），结合我省实际情况，研究制定了《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》，现印发给你们，请遵照执行。贵州省药品监督管理局2022年11月18日（此件公开发布）贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）第一章 总 则第一条 为规范贵州省药品检查行为，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》等有关法律法规规章及规范性文件，结合我省药品监督管理和检查工作实际，制定本实施细则。第二条本实施细则适用于贵州省各级药品监督管理部门对中华人民共和国境内上市药品在省内的生产、经营、使用环节实施的检查、调查、取证、处置等行为。第三条 本实施细则所指药品检查是贵州省各级药品监督管理部门对省内药品生产、经营、使用环节相关单位遵守法律法规、执行相关质量管理规范和药品标准等情况进行检查的行为。第四条药品检查应当遵循依法、科学、公正的原则，加强源头治理，严格过程管理，围绕上市后药品的安全、有效和质量可控开展。涉及跨区域的药品检查，各市（州）、县（市、区）药品监督管理部门应当落实属地监管责任，加强衔接配合和检查信息互相通报，可以采取联合检查等方式，协同处理。第五条贵州省药品监督管理局（以下简称省药品监管局）主管全省药品检查管理工作，负责组织对全省药品上市许可持有人、药品生产企业、药品批发企业、药品零售连锁总部、药品网络交易第三方平台和药品上市许可持有人、药品批发企业通过网络销售药品等相关检查；监督指导市（州）、县（市、区）药品监督管理部门开展药品零售企业、使用单位、网络销售的现场检查；组织查处区域内的重大违法违规行为。省级药品检查机构承担药品生产过程检查，以及有关生产质量管理规范执行情况合规性检查服务工作，承担药品批发企业、零售连锁总部、药品网络交易第三方平台相关现场检查服务工作，省药品监管局交办的其他工作任务。市（州）、县（市、区）药品监督管理部门负责开展对本行政区域内药品零售企业、使用单位和药品零售企业通过网络销售药品的检查，配合上级药品监督管理部门组织的检查，组织查处区域内的违法违规行为。第六条全省各级药品监督管理部门依法进行检查时，有关单位及个人应当接受检查，积极予以配合，并提供真实完整准确的记录、票据、数据、信息等相关资料，不得以任何理由拒绝、逃避、拖延或者阻碍检查。第七条根据检查性质和目的，药品检查分为许可检查、常规检查、有因检查、其他检查。（一）许可检查是药品监督管理部门在开展药品生产经营许可申请审查过程中，对申请人是否具备从事药品生产经营活动条件开展的检查。（二）常规检查是根据药品监督管理部门制定的年度检查计划，对药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业、药品使用单位遵守有关法律、法规、规章，执行相关质量管理规范以及有关标准情况开展的监督检查。（三）有因检查是对药品上市许可持有人、药品生产企业、药品经营企业、药品使用单位可能存在的具体问题或者投诉举报等开展的针对性检查。（四）其他检查是除许可检查、常规检查、有因检查外的检查。第八条上级药品监督管理部门组织实施的药品检查，必要时可以通知被检查单位所在地药品监督管理部门派出人员参加检查。第二章 检查机构和人员第九条 贵州省各级药品监督管理部门和药品检查机构依据国家药品监管的法律法规等开展相关的检查工作并出具《贵州省药品检查综合评定报告书》，负责职业化专业化检查员队伍的日常管理以及检查计划和任务的具体实施。贵州省各级药品监督管理部门设立或者指定的药品检验、审评、评价、不良反应监测等其他机构为药品检查提供技术支撑。各级药品监督管理部门负责制定年度监督检查计划、布置检查任务或者自行组织检查，以及根据《贵州省药品检查综合评定报告书》及相关证据材料作出处理。第十条药品检查机构应当建立检查工作质量管理体系，不断完善和持续改进药品检查工作，保证药品检查质量。第十一条省药品监管局负责建立省级职业化专业化药品检查员队伍和检查员信息平台，实行检查员分级分类管理制度，制定不同层级检查员的岗位职责标准以及综合素质、检查能力要求，确立严格的岗位准入和任职条件。第十二条省级药品检查机构负责省级职业化专业化药品检查员和检查员信息平台的日常管理，实现省、市、县检查员信息共享和检查工作协调联动。药品监督管理部门根据工作需要可统筹调配检查员开展检查工作。上级药品监督管理部门可以调配使用下级药品监督管理部门或者药品检查机构的检查员；下级药品监督管理部门在工作中遇到复杂疑难问题，可以申请上级药品监督管理部门派出检查员现场指导。第十三条药品检查有关人员应当严格遵守法律法规、廉洁纪律和工作要求，不得向被检查单位提出与检查无关的要求，不得与被检查单位有利害关系。第十四条药品检查有关人员应当严格遵守保密规定，严格管理涉密资料，严防泄密事件发生。不得泄露检查相关信息及被检查单位技术或者商业秘密等信息。第三章 检查程序第一节 组织现场检查第十五条派出检查单位负责组建检查组实施检查。检查组一般由2名以上检查员组成，检查员应当具备与被检查品种相应的专业知识、培训经历或者从业经验。检查组实行组长负责制。必要时可以选派相关领域专家参加检查工作。检查组中执法人员不足2名的，应当由负责该被检查单位监管工作的药品监督管理部门派出2名以上执法人员参与检查工作。第十六条派出检查单位在实施检查前，应当根据检查任务制定检查方案，明确检查事项、时间和检查方式等，必要时，参加检查的检查员应当参与检查方案的制定。检查组应当按照检查方案实施现场检查。检查员应当提前熟悉检查资料等内容。第二节 实施现场检查第十七条检查组到达被检查单位后，应当向被检查单位出示执法证明文件或者药品监督管理部门授权开展检查的证明文件。第十八条 现场检查开始时，检查组应当召开首次会议，确认检查范围，告知检查纪律、廉政纪律、注意事项以及被检查单位享有陈述申辩的权利和应履行的义务。采取不预先告知检查方式的除外。第十九条 检查组应当严格按照检查方案实施检查，被检查单位在检查过程中应当及时提供检查所需的相关资料，检查员应当如实做好检查记录。检查期间发现被检查单位存在检查任务以外问题的，应当结合该问题对药品整体质量安全风险情况进行综合评估。检查方案需变更的，检查组组长向派出检查单位报告，经派出检查单位同意后，方可实施变更检查方案，并完善变更手续。第二十条 检查过程中，检查组认为有必要时，可以对被检查单位的产品、中间体、原辅包等按照《药品抽样原则及程序》等要求抽样、送检。第二十一条 检查中发现被检查单位可能存在药品质量安全风险的，执法人员应当立即固定相关证据，检查组应当将发现的问题和处理建议立即通报负责该被检查单位监管工作的药品监督管理部门和派出检查单位，负责该被检查单位监管工作的药品监督管理部门应当在三个工作日内进行风险评估，并根据评估结果作出是否暂停生产、销售、使用、进口等风险控制措施的决定，同时责令被检查单位对已上市药品的风险进行全面回顾分析，并依法依规采取召回等措施。被检查单位是受托生产企业的，委托生产的药品上市许可持有人在本省的，检查组应当将检查情况反馈派出检查单位，派出检查单位应向省药品监管局汇报，由省药品监管局责令该药品上市许可持有人对已上市药品采取相应措施；委托生产的药品上市许可持有人在外省的，检查组应当将检查情况反馈派出检查单位，派出检查单位应向省药品监管局汇报，由省药品监管局通报该药品上市许可持有人所在地省级药品监督管理部门。第三节 检查结论第二十二条 现场检查结束后，检查组应当对现场检查情况进行分析汇总，客观、公平、公正地对检查中发现的缺陷进行分级，并召开末次会议，向被检查单位通报现场检查情况。第二十三条 被检查单位对现场检查通报的情况有异议的，可以陈述申辩，检查组应当如实记录，并结合陈述申辩内容确定缺陷项目。检查组应当综合被检查单位质量管理体系运行情况以及品种特性、适应症或者功能主治、安全性信息、使用人群、市场销售状况等因素，评估缺陷造成危害的严重性及危害发生的可能性，提出采取相应风险控制措施的处理建议。上述缺陷项目和处理建议应当以书面形式体现，并经检查组成员和被检查单位负责人签字确认，双方各执一份。第二十四条 检查组应当根据缺陷内容，按照相应的评定标准进行评定，提出现场检查结论，并将现场检查结论和处理建议列入现场检查报告，检查组应当及时将现场检查报告、检查员记录及相关资料报送派出检查单位。第二十五条 缺陷分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低。对药品生产企业的检查，依据《药品生产现场检查风险评定指导原则》《药物警戒检查指导原则》确定缺陷的风险等级。药品生产企业重复出现前次检查发现缺陷的，风险等级可以升级。对药品经营企业的检查，依据《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》确定缺陷的风险等级。药品经营企业重复出现前次检查发现缺陷的，风险等级可以升级。第二十六条 现场检查结论和综合评定结论分为符合要求、基本符合要求、不符合要求。第二十七条 药品生产企业现场检查结论和综合评定结论的评定标准：（一）未发现缺陷或者缺陷质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全的，检查结论为符合要求。（二）发现缺陷有一定质量安全风险，但质量管理体系基本健全，检查结论为基本符合要求，包含但不限于以下情形：1.与《药品生产质量管理规范》（以下简称GMP）要求有偏离，可能给产品质量带来一定风险；2.与《药物警戒质量管理规范》（以下简称GVP）要求有偏离，可能给产品安全性带来一定风险；3.发现主要缺陷或者多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。（三）发现缺陷为严重质量安全风险，质量体系不能有效运行，检查结论为不符合要求，包含但不限于以下情形：1.对使用者造成危害或者存在健康风险；2.与GMP、GVP要求有严重偏离，给产品质量和安全性带来严重风险；3.有编造生产、检验记录，篡改、删除或隐瞒药品不良反应监测数据，药品生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实；4.发现严重缺陷或者多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。第二十八条 药品经营企业现场检查结论和综合评定结论的评定标准：（一）未发现缺陷的，检查结论为符合要求。（二）发现一般缺陷或者主要缺陷，但不影响整体药品质量管理体系运行，不对药品经营环节药品质量造成影响，检查结论为基本符合要求，包含但不限于以下情形：1.与《药品经营质量管理规范》（以下简称GSP）有偏离，会引发低等级质量安全风险，但不影响药品质量的行为；2.计算机系统、质量管理体系文件不完善，结合实际经综合分析判定只对药品质量管理体系运行产生一般影响。（三）发现严重缺陷，或者发现的主要缺陷和一般缺陷涉及企业质量管理体系运行，可能引发较严重质量安全风险，检查结论为不符合要求，包含但不限于以下情况：1.企业质量负责人、质量管理部门负责人未负责药品质量管理工作，不能正常履行职责；2.企业一直未按GSP要求使用计算机系统；3.储存、运输过程中存在对药品质量产生影响的行为。第四节 综合评定第二十九条 派出检查单位应当在自收到现场检查报告后规定时限内完成审核，形成综合评定结论。派出检查单位根据综合评定结论出具《贵州省药品检查综合评定报告书》报负责被检查单位监管工作的药品监督管理部门。负责被检查单位监管工作的药品监督管理部门应及时将综合评定结论以检查结果通知书的形式告知被检查单位。第三十条 《贵州省药品检查综合评定报告书》应当包括药品上市许可持有人信息、企业名称、地址、实施单位、检查范围、任务来源、检查依据、检查人员、检查时间、问题或者缺陷、综合评定结论等内容。第三十一条 药品检查机构组织的检查按照本细则执行。各级药品监督管理部门自行开展的检查，除本实施细则第十五条、第十六条、第十七条、第十九条、第二十一条、第二十三条程序外，根据实际需要可以简化其他程序。第三十二条 现场检查结束后，被检查单位应当在20个工作日内针对缺陷项目进行整改；无法按期完成整改的，应当制定切实可行的整改计划，并作为对应缺陷的整改完成情况列入整改报告，整改报告应当提交给派出检查单位。整改报告应当至少包含缺陷描述、缺陷调查分析、风险评估、风险控制、整改审核、整改效果评价等内容，针对缺陷成因及风险评估情况，逐项描述风险控制措施及实施结果。被检查单位按照整改计划完成整改后，应当及时将整改情况形成补充整改报告报送派出检查单位，派出检查单位要对照整改报告进行评定，将评定意见报负责被检查单位监管工作的药品监督管理部门。必要时，可以对被检查单位整改落实情况进行现场检查，或按负责被检查单位监管工作的药品监督管理部门作出风险控制决定的要求，开展合规性检查。第四章 许可检查第一节 药品生产许可相关检查第三十三条 药品生产许可相关检查由省药品监管局组织，由省级药品检查机构具体实施，实施现场检查前，检查派出机构应当制定现场检查工作方案，并实施现场检查。制定工作方案及实施现场检查工作时限为30个工作日。第三十四条 首次申请《药品生产许可证》的，按照GMP有关内容开展现场检查。申请《药品生产许可证》重新发放的，省药品监管局结合企业遵守药品管理法律法规，GMP和质量体系运行情况，根据风险管理原则进行审查，必要时可以开展GMP符合性检查。原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线的，应当开展GMP符合性检查。申请药品上市的，省药品监管局根据监管需要，对持有药品生产许可证的药品上市许可申请人及其受托生产企业，按以下要求进行上市前的GMP符合性检查：（一）未通过与生产该药品的生产条件相适应的GMP符合性检查的品种，应当进行上市前的GMP符合性检查。其中，拟生产药品需要进行药品注册现场核查的，按照国家药品监督管理局药品审评中心要求，省药品监管局可同步开展药品注册现场核查和上市前的药品生产质量管理规范符合性检查；（二）拟生产药品不需要进行药品注册现场核查的，国家药品监督管理局药品审评中心告知省药品监管局和申请人，省药品监管局可开展上市前的GMP符合性检查；（三）已通过与生产该药品的生产条件相适应的GMP符合性检查的品种，省药品监管局根据风险管理原则决定是否开展上市前的GMP符合性检查。开展上市前的GMP符合性检查的，在检查结束后，应当将检查情况、检查结果等形成书面报告，作为对药品上市监管的重要依据。上市前的GMP符合性检查涉及药品生产许可证事项变更的，由原发证的药品监督管理部门依变更程序作出决定。通过相应上市前的GMP符合性检查的商业规模批次，在取得药品注册证书后，符合产品放行要求的可以上市销售。药品上市许可持有人应当重点加强上述批次药品的生产销售、风险管理等措施。根据需要开展上市前的GMP符合性检查。第三十五条综合评定应当在收到现场检查报告后20个工作日内完成。第二节 药品经营许可相关检查第三十六条 药品批发企业、药品零售连锁总部经营许可相关检查由省药品监管局组织，由省级药品检查机构具体实施。组织现场检查前，应当制定现场检查工作方案，并实施现场检查。制定工作方案及实施现场检查工作时限为15个工作日。市（州）、县（市、区）药品监督管理部门实施药品零售企业现场检查前，应当制定现场检查工作方案，并组织实施现场检查。制定工作方案及实施现场检查工作时限为10个工作日。第三十七条 药品批发企业、药品零售连锁总部首次申请《药品经营许可证》和申请《药品经营许可证》许可事项变更且需进行现场检查的，省药品监管局依据GSP及其现场检查指导原则等相关标准要求组织开展现场检查，省级药品检查机构负责具体实施。药品零售企业首次申请《药品经营许可证》和申请《药品经营许可证》许可事项变更且需进行现场检查的，市（州）、县（市、区）药品监督管理部门依据GSP及其现场检查指导原则等相关标准要求开展现场检查。药品批发企业、药品零售连锁总部申请《药品经营许可证》重新发放的，省药品监管局结合企业遵守药品管理法律法规，GSP和质量体系运行情况，根据风险管理原则进行审查，必要时可以开展GSP符合性检查。药品零售企业申请《药品经营许可证》重新发放的，市（州）、县（市、区）药品监督管理部门结合企业遵守药品管理法律法规，GSP和质量体系运行情况，根据风险管理原则进行审查，必要时可以开展GSP符合性检查。第三十八条 药品零售连锁企业的许可检查，药品零售连锁企业门店数量小于或者等于30家的，按照20%的比例抽查，但不得少于3家；大于30家的，按10%比例抽查，但不得少于6家。门店所在地市（州）、县（市、区）药品监督管理部门应当配合组织许可检查的省药品监管局开展检查。被抽查的药品零售连锁企业门店如属于跨省设立的，必要时，省药品监管局可与药品零售连锁企业门店所在地的省级药品监督管理部门开展联合检查。第三十九条 药品批发企业、药品零售连锁总部的许可检查综合评定应当在收到现场检查报告后10个工作日内完成。药品零售企业的许可检查综合评定应当在收到现场检查报告后5个工作日内完成。第五章 常规检查第一节 药品生产环节常规检查第四十条 省药品监管局依据风险原则制定药品生产检查计划，确定被检查单位名单、检查内容、检查重点、检查方式、检查要求等，实施风险分级管理，年度检查计划中应当确定对一定比例的被检查单位开展GMP、GVP符合性检查。风险评估重点考虑以下因素：（一）药品特性以及药品本身存在的固有风险；（二）药品上市许可持有人、药品生产企业药品抽检情况、违法违规情况、信用监管情况；（三）药品不良反应监测、探索性研究、投诉举报、社会关注度高或者其他线索提示可能存在质量安全风险的；（四）药品上市许可持有人未接受过药物警戒检查的。第四十一条 常规检查包含以下内容：（一）遵守药品管理法律法规的合法性；（二）执行相关药品质量管理规范和技术标准的规范性；（三）药品生产、资料和数据安全性信息的真实性、完整性；（四）药品上市许可持有人质量管理、风险防控能力；（五）药品监督管理部门认为需要检查的其他内容。省药品监管局或省级药品检查机构进行常规检查时可以采取不预先告知的检查方式，可以对某一环节或者依据检查方案规定的内容进行检查，必要时开展全面检查。第四十二条 检查频次按照药品生产相关规章要求执行。（一）对麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品生产企业每季度检查不少于一次。对第二类精神药品生产企业每半年检查不少于一次；（二）对疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险药品生产企业，每年不少于一次药品生产质量管理规范符合性检查；（三）对上述产品之外的药品生产企业，每年抽取一定比例开展监督检查，但应当在三年内对本行政区域内企业全部进行检查；（四）对原料、辅料、直接接触药品的包装材料和容器等供应商、生产企业每年抽取一定比例开展监督检查，五年内对本行政区域内企业全部进行检查。对麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品、放射性药品和医疗用毒性药品生产企业，还应当对企业保障药品管理安全、防止流入非法渠道等有关规定的执行情况进行检查第二节 药品流通使用环节常规检查第四十三条 各级药品监督管理部门依据风险原则制定药品流通、使用检查计划，确定被检查单位名单、检查内容、检查重点、检查方式、检查要求等，实施风险分级管理，年度检查计划中应当确定对一定比例的被检查单位开展GSP符合性检查。风险评估重点考虑以下因素：（一）药品经营企业经营方式、经营范围存在的固有风险；（二）药品经营企业、药品使用单位药品抽检情况、违法违规情况、信用监管情况；（三）投诉举报或者其他线索提示可能存在质量安全风险的。第四十四条 常规检查包含以下内容：（一）遵守药品管理法律法规的合法性；（二）执行GSP的符合性；（三）药品经营、使用资料和数据的真实性、完整性；（四）各级药品监督管理部门认为需要检查的其他内容。各级药品监督管理部门和检查机构进行常规检查时可以采取不预先告知的检查方式，可以对某一环节或者依据检查方案规定的内容进行检查，必要时开展全面检查。第四十五条  检查频次按照药品经营相关规章要求执行。　（一）对麻醉药品和第一类精神药品全国性批发企业、麻醉药品和第一类精神药品区域性批发企业以及药品类易制毒化学品原料药批发企业每半年检查不少于一次；（二）对放射性药品、医疗用毒性药品经营企业每年检查不少于一次；对麻醉药品、精神药品、药品类易制毒化学品、放射性药品和医疗用毒性药品经营企业，还应当对企业保障药品管理安全、防止流入非法渠道等有关规定的执行情况进行检查。市县级药品监督管理部门结合本行政区域内实际情况制定使用单位的检查频次。第六章 有因检查第四十六条 有下列情形之一的，各级药品监督管理部门经风险评估，可以开展有因检查：（一）投诉举报或者其他来源的线索表明可能存在质量安全风险的；（二）检验发现存在质量安全风险的；（三）药品不良反应监测提示可能存在质量安全风险的；（四）对申报资料真实性有疑问的；（五）涉嫌严重违反相关质量管理规范要求的；（六）企业有严重不守信记录的；（七）企业频繁变更管理人员登记事项的；（八）生物制品批签发中发现可能存在安全隐患的；（九）检查发现存在特殊药品安全管理隐患的；（十）特殊药品涉嫌流入非法渠道的；（十一）其他需要开展有因检查的情形。第四十七条 开展有因检查应当制定检查方案，明确检查事项、时间、人员构成和方式等。检查方案应当针对具体的问题或者线索明确检查内容及重点，必要时开展全面检查。第四十八条 检查组成员不得事先告知被检查单位检查行程和检查内容。检查组在指定地点集中后，应当第一时间直接进入检查现场，直接针对可能存在的问题开展检查。检查组成员不得向被检查单位透露检查过程中的进展情况、发现的违法违规线索等相关信息。第四十九条 现场检查时间原则上按照检查方案要求执行。检查组根据检查情况，以能够查清查实问题为原则，认为有必要对检查时间进行调整的，报经组织有因检查的药品监督管理部门同意后予以调整。第五十条 上级药品监督管理部门组织实施有因检查的，可以适时通知被检查单位所在地药品监督管理部门。被检查单位所在地药品监督管理部门应当派员协助检查，协助检查的人员应当服从检查组的安排。第五十一条 组织实施有因检查的药品监督管理部门应当加强对检查组的指挥，根据现场检查反馈的情况及时调整检查策略，必要时启动协调机制，并可以派相关人员赴现场协调和指挥。有下列情形之一的，检查组应当及时报告负责该被检查单位监管工作的药品监督管理部门和派出检查单位，负责被监管单位监管工作的药品监管部门应当及时处置：（一）需要增加检查力量或者联合检查、延伸检查的；（二）需要立即采取暂停生产、销售、使用、进口等风险控制措施的；（三）需要先行登记保存或采取查封、扣押等行政强制措施的；（四）违法行为严重需要立即立案调查的；（五）需要跨区域协查的；（六）需要与公安机关联合执法或涉嫌犯罪应移送公安机关的；（七）其他需要立即报告的事项。第五十二条检查结束后，检查组应当及时撰写现场检查报告，并于2个工作日内报送派出检查单位，派出检查单位应在3个工作日内报送组织有因检查的药品监督管理部门。现场检查报告的内容包括：检查过程、发现问题、相关证据、检查结论和处理建议等。第七章 检查与稽查的衔接第五十三条 在违法案件查处过程中，负责案件查办、药品检查、法制部门及检验检测等部门应当各司其职、各负其责，同时加强相互之间的协作衔接。第五十四条 检查中发现被检查单位涉嫌违法的，执法人员应当立即开展相关调查、取证工作，检查组应当将发现的违法线索和处理建议立即通报负责被检查单位监管工作的药品监督管理部门和派出检查单位。负责被检查单位监管工作的药品监督管理部门应当立即派出案件查办人员到达检查现场，交接与违法行为相关的实物、资料、票据、数据存储介质等证据材料，全面负责后续案件查办工作，案件查办过程中，检查组应当予以积极配合；对需要检验的，应当立即组织监督抽检，并将样品及有关资料等寄送至相关药品检验机构检验或者进行补充检验方法和项目研究。涉嫌违法行为可能存在药品质量安全风险的，负责被检查单位监管工作的药品监督管理部门应当在接收证据材料后，按照本细则第二十一条规定进行风险评估，作出风险控制决定，责令被检查单位或者药品上市许可持有人对已上市药品采取相应风险控制措施。第五十五条 案件查办过程中发现被检查单位涉嫌犯罪的，药品监督管理部门应当按照相关规定，依法及时移送或通报公安机关。第八章 跨区域检查的协作第五十六条 省药品监管局对本行政区域内药品上市许可持有人、批发企业、零售连锁总部（以下简称委托方）跨区域委托生产、委托销售、委托储存、委托运输、药物警戒等质量管理责任落实情况可以开展联合检查或者延伸检查。第五十七条 省药品监管局应当对跨区域受托企业（以下简称受托方）履行属地监管责任，对受托方遵守相关法律法规、规章，执行质量管理规范、技术标准情况开展检查，配合委托方所在地省级药品监督管理部门开展联合检查。省药品监管局在监督检查中发现可能属于委托方问题的，应当函告委托方所在地省级药品监督管理部门，由委托方所在地省级药品监督管理部门决定是否开展检查。第五十八条 委托方所在地省级药品监督管理部门决定开展联合检查的，省药品监管局在收到联合检查书面联系函后，由省药品监管局根据实际需要组织相关单位派员组建联合检查组配合检查。联合检查组应当由双方各选派不少于2名检查人员组成，联合检查组的组长由委托方所在地省级药品监督管理部门选派。第五十九条 检查过程中发现责任认定尚不清晰的，联合检查组应当立即先行共同开展调查、取证工作，省药品监管局应当就近提供行政执法和技术支撑，待责任认定清楚后移送相应省级药品监督管理部门组织处理。对存在管辖权争议的问题，报请国家药监局指定管辖。对跨省检查发现具有系统性、区域性风险等重大问题的，及时报国家药监局。第六十条各级药品监管部门应登录国家药监局和省药品监管局建立的监管信息系统，依职责采集被检查单位基本信息和品种信息，以及药品上市许可持有人提交的年度报告信息、药品监督管理部门的监管信息，方便本行政区域内各级药品监督管理部门查询使用。省药品监管局应进一步建设完善贵州药监综合监管平台。第六十一条 省药品监管局在依法查处委托方或者受托方的违法违规行为时，需要赴外省市进行调查、取证的，可以会同相关省级药品监督管理部门开展联合检查，也可出具协助调查函请相关省级药品监督管理部门协助调查、取证。省药品监管局在协助相关省级药品监督管理部门调查取证时，应当在接到协助调查函之日起15个工作日内完成协查工作、函复调查结果；紧急情况下，应当在接到协助调查函之日起7个工作日或者根据办案期限要求，完成协查工作并复函；需要延期完成的，协助单位应当及时告知提出协查请求的部门并说明理由。第六十二条 市（州）、县（市、区）药品监督管理部门需要开展跨区域联合检查的，参照上述条款实施。发现重大问题的，及时报上一级药品监督管理部门。第九章 检查结果的处理第六十三条 负责该被检查单位监管工作的药品监督管理部门根据《贵州省药品检查综合评定报告书》或者综合评定结论，作出相应处理。综合评定结论为符合要求的，负责被检查单位监管工作的药品监督管理部门或者药品检查机构应当将《贵州省药品现场检查报告》《贵州省药品检查综合评定报告书》及相关证据材料、整改报告等进行整理归档保存。综合评定结论为基本符合要求的，负责该被检查单位监管工作的药品监督管理部门应当按照《中华人民共和国药品管理法》第九十九条的规定采取相应的行政处理和风险控制措施，并将《贵州省药品现场检查报告》《贵州省药品检查综合评定报告书》及相关证据材料、整改报告、行政处理和风险控制措施相关资料等进行整理归档保存。综合评定结论为不符合要求的，负责该被检查单位监管工作的药品监督管理部门应当第一时间采取暂停生产、销售、使用、进口等风险控制措施，消除安全隐患。除首次申请相关许可证的情形外，药品监督管理部门应当按照《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条等相关规定进行处理，并将《贵州省药品现场检查报告》《贵州省药品检查综合评定报告书》及相关证据材料、行政处理相关案卷资料等进行整理归档保存。第六十四条 被检查单位拒绝、逃避监督检查，伪造、销毁、隐匿有关证据材料的，视为其产品可能存在安全隐患，药品监督管理部门应当按照《中华人民共和国药品管理法》第九十九条的规定进行处理。被检查单位有下列情形之一的，应当视为拒绝、逃避监督检查，伪造、销毁、隐匿记录、数据、信息等相关资料：（一）拒绝、限制检查员进入被检查场所或者区域，限制检查时间，或者检查结束时限制检查员离开的；（二）无正当理由不如实提供或者延迟提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；（三）拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；（四）以声称工作人员不在或者冒名顶替应付检查、故意停止生产经营活动等方式欺骗、误导、逃避检查的；（五）其他不配合检查的情形。第六十五条 被检查单位将安全隐患排除后，可以向作出风险控制措施决定的药品监督管理部门提出解除风险控制措施的申请，并提交整改报告，药品监督管理部门对整改情况组织评估，必要时可以开展现场检查，根据整改综合评定意见，确认整改符合要求后解除相关风险控制措施，并向社会及时公布结果。第六十六条 各级药品监督管理部门发现药品上市许可持有人、药品生产、经营企业和使用单位违反法律、法规情节严重，所生产、经营、使用的产品足以或者已经造成严重危害、或者造成重大影响的，及时向上一级药品监督管理部门和本级地方人民政府报告。上级药品监督管理部门应当监督指导下级药品监督管理部门开展相应的风险处置工作。第六十七条 派出检查单位和检查人员有下列行为之一的，对直接负责的主管人员、其他直接责任人员、检查人员给予党纪、政纪处分：（一）检查人员未及时上报发现的重大风险隐患的；（二）派出检查单位未及时对检查人员上报的重大风险隐患作出相应处置措施的；（三）检查人员未及时移交涉嫌违法案件线索的；（四）派出检查单位未及时协调案件查办部门开展收集线索、固定证据、调查和处理相关工作的。第六十八条 各级药品监督管理部门应当依法公开监督检查结果。第六十九条 各级药品监督管理部门应当按照《国务院办公厅关于进一步完善失信约束制度构建诚信建设长效机制的指导意见》，依法依规做好失信行为的认定、记录、归集、共享、公开、惩戒和信用修复等工作。第十章 附 则第七十条本细则自发布之日起施行。后续国家药监局发布实施新的政策文件，对具体某项药品检查另有规定的，从其规定。附件：1-1.贵州省药品现场检查报告（生产） 1-2.贵州省药品现场检查报告（经营、使用） 2-1.贵州省药品检查综合评定报告书（生产） 2-2.贵州省药品检查综合评定报告书（经营、使用） 3-1.贵州省药品检查风险评定及控制措施建议表 3-2.贵州省药品检查结果告知书附件1-1贵州省药品现场检查报告（生产）药品上市许可持有人企业名称注册地址/生产地址生产许可证号许可证类型许可范围法定代表人/企业负责人生产负责人质量负责人质量受权人检查类型□许可检查 □常规检查 □有因检查 □其他任务来源检查范围检查依据□《药品管理法》 □《药品管理法实施细则》 □《药品生产监督管理办法》 □《药品生产质量管理规范》 □《药品检查管理办法（试行）》 □《药物警戒质量管理规范》 □《药物警戒检查指导原则》 □其他：检查实施单位检查人员检查时间检查报告中至少包含检查过程、发现问题、相关证据、检查结论和处理建议等内容。组员签字组长签字年 月 日年 月 日备注说明：本次检查发现上述缺陷项目并不代表企业所存在的所有缺陷，企业应依据《药品管理法》《药品生产质量管理规范》等法律法规规章的要求，持续改进。如涉及可能存在药品质量安全风险或涉嫌违法违规行为的证据交接、线索移交等情况也应予以记录。附件1-2贵州省药品现场检查报告（经营、使用）药品上市许可持有人企业名称注册地址/生产地址生产许可证号许可证类型许可范围法定代表人/企业负责人生产负责人质量负责人质量受权人检查类型□许可检查 □常规检查 □有因检查 □其他任务来源检查范围检查依据□《药品管理法》 □《药品管理法实施细则》 □《药品生产监督管理办法》 □《药品生产质量管理规范》 □《药品检查管理办法（试行）》 □《药物警戒质量管理规范》 □《药物警戒检查指导原则》 □其他：检查实施单位检查人员检查时间检查报告中至少包含检查过程、发现问题、相关证据、检查结论和处理建议等内容。组员签字组长签字年 月 日年 月 日备注说明：本次检查发现上述缺陷项目并不代表企业所存在的所有缺陷，企业应依据《药品管理法》《药品经营质量管理规范》等法律法规规章的要求，持续改进。如涉及可能存在药品质量安全风险或涉嫌违法违规行为的证据交接、线索移交等情况也应予以记录。附件2-1药品上市许可持有人企业名称注册地址/生产地址生产许可证号许可证类型许可范围检查类型□许可检查 □常规检查 □符合性检查 □其他检查检查范围任务来源检查依据检查实施单位检查人员检查时间一、现场检查基本情况概述：1、现场检查情况（根据检查派出单位要求描述，如有上次检查情况，请详细描述）2、存在问题/缺陷3、如有整改落实情况、需整改后评定的，可简要描述整改情况、整改后评定结果。二、综合评定结论根据《贵州省药品检查管理办法实施细则》规定，综合评定结论分为符合要求、基本符合要求、不符合要求。（结论为不符合要求的，应说明具体原因。）审核人年 月 日股（科）室负责人年 月 日单位负责人年 月 日备注说明: 1.表中空间不足，可另附页。2.此表签字复印件无效。3.此表一式三份。附件2-2贵州省药品检查综合评定报告书（经营、使用）企业名称/单位名称注册地址仓库地址许可范围经营方式□批发 □零售连锁 □零售企业 □其他检查类型□许可检查 □常规检查 □符合性检查 □其他检查检查范围任务来源检查依据检查实施单位检查人员检查时间一、现场检查基本情况概述：1、现场检查情况（根据检查派出单位要求描述，如有上次检查情况，一并详细描述）2、存在问题/缺陷（现场检查报告中缺陷项的补充、修改、风险研判结果）3、如有整改落实情况、需整改后评定的，可简要描述整改情况、整改后评定结果。二、综合评定结论根据《贵州省药品检查管理办法实施细则》规定，综合评定结论分为符合要求、基本符合要求、不符合要求。（结论为不符合要求的，应说明具体原因。）审核人年 月 日股（科）室负责人年 月 日单位负责人年 月 日备注说明:1.表中空间不足，可另附页。2.此表签字复印件无效。3.此表一式三份。附件3-1贵州省药品检查风险评定及控制措施建议表企业名称检查时间任务来源检查范围风险来源□许可检查 □常规检查□有因检查 □其他检查风险评定依据缺陷项目风险评定现场检查处理建议缺陷类别缺陷等级风险等级1严重缺陷□主要缺陷□一般缺陷□高□中□低□2检查组成员（签字）年 月 日企业法定代表人/企业负责人（签字/盖章）年 月 日备注说明：1.缺陷项目为对应的具体条款内容，缺陷类别指例如质量管理、机构与人员、设施与设备等类别2.本次检查发现上述缺陷项目并不代表企业所存在的所有缺陷，企业应依据药品管理法律法规和相关药品质量管理规范等法律法规规章的要求，持续改进。附件3-2贵州省药品XXXXXX检查结果告知书编号：20XX年第0XX号XXXXXXXXXXX（单位名称）：经对你单位位于XXXXXXXXXX（地址）的XXXXXXXX（生产线/生产剂型/经营范围/其它______）进行XXXXXXX检查，认为你单位上述XXXXX符合/不符合《药品生产质量管理规范》（2010年修订）/《药品经营质量管理规范》（2013年修订）/《放射性药品管理办法》（2017年修订）要求。特此告知。（XX单位）XX年XX月XX日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各设区市、赣江新区、省直管县市场监管局：为进一步提升我省药品零售连锁率和规范化管理水平，更好保障人民群众用药安全，省局制定了《关于支持药品零售连锁企业发展的意见（试行）》并经2022年第9次局长办公会审议通过，现将意见印发给你们，请遵照执行。附件：江西省药品监督管理局关于支持药品零售连锁企业发展的意见（试行）江西省药品监督管理局2022年11月15日江西省药品监督管理局关于支持药品零售连锁企业发展的意见（试行）为进一步提升我省药品零售连锁率和规范化管理水平，更好保障人民群众用药安全，根据《药品管理法》等有关法规精神，特制定本意见。一、支持药品批发企业按照批零一体的经营方式申领药品连锁零售《药品经营许可证》，鼓励药品批发企业以现有所属零售药店为依托或者兼并单体零售药店等方式，组建药品零售连锁企业。支持药品零售连锁企业以兼并、重组、加盟等形式，整合其他药品零售连锁企业或单体药店。二、鼓励大型药品零售连锁企业集团通过多种形式整合单体药店，规范药店经营管理，加大对偏远药店日常用药品类的配置力度，确保最后一公里终端的药品供应安全。放宽乙类非处方药零售企业在农村偏远地区的申办条件，营业场所面积由不少于20平方米调整为不少于15平方米，保障偏远地区居民基础用药可及。三、同一法人的药品零售连锁企业，以收购、合并、加盟或者控股等方式并购其他药品零售连锁企业的，可直接变更所并购药品零售连锁企业旗下门店并注销并购药品零售连锁企业总部的《药品经营许可证》。四、零售单体药店被药品零售连锁企业收购、兼并时，如仅是经营主体发生变化，原主体的经营场所、仓库地址、设施设备、质量负责人等关键岗位人员等未发生变化的，重新办理《药品经营许可证》时，不再进行现场检查验收。其《药品经营许可证》可直接变更为该分支机构的《药品经营许可证》（变更所需提交的材料按许可事项办事指南内容要求）。在首营资料和票据齐备的条件下可将原有剩余药品转入新的资源管理系统（ERP或GSP系统）继续销售。五、药品批发企业和药品零售连锁企业为同一法人的，在保证药品可追溯的前提下，可以共用一个仓库，并可以在全省范围内为药品零售连锁企业门店及单体药店储存配送。六、允许同一集团内的药品零售连锁企业实施“多仓协同”，在全省范围内多地设置药品储存仓库，由集团总部统一管理，使用统一的ERP、WMS和TMS等信息管理系统。采用委托配送的药品零售连锁企业可授权其连锁门店履行收货、验收职责，做好记录，相关信息实时上传至总部计算机系统。七、支持同一零售连锁企业门店之间按需相互调拨药品，实现“就近取药”“就近送药”（特殊药品、国家有专门管理要求的药品及冷藏药品除外）。调拨药品前应填写“门店药品调拨单”向连锁总部报备，在系统内传至收货门店，并做好调拨药品在计算机系统的可追溯信息更新工作。八、支持药品零售连锁企业在大型公共场所（包括机场、火车站、地铁站、二级以上公立医疗机构）内开设24小时自动售药机，仅限销售乙类非处方药品和医疗器械（一类、免于经营备案的第二类医疗器械、一次性使用医用口罩），禁止销售处方药。药品零售连锁企业申请设置自动售药机时，应经设区市或设区市授权的县级药品监管部门同意。支持连锁超市（便利店）销售乙类非处方药，取消“门店药品销售专柜面积不得少于10平方米”的限制，变更为“具有与所经营乙类非处方药相适应的营业场所，卫生环境和专门陈列乙类非处方药的专柜或货架。”九、支持药品零售连锁企业与实体医疗机构、互联网医疗机构的互联互通，实现处方系统与连锁药店的配药无缝对接。十、支持药品零售连锁企业为慢性病患者提供便利服务。推行慢性病患者处方留存购药制度，即慢性病患者第一次凭处方购买处方药后，药品零售企业建立慢性病患者用药档案，采取复印、扫描、拍照等方式留存处方。处方信息已留存的慢性病患者，在同一法人主体下的连锁门店购买通用名和规格均相同的处方药（累计用量一般不超过3个月），可不再出示原处方，药品零售连锁门店负责将患者信息与用药档案记载信息核对一致后即可销售。患者购买的处方药品种发生变化时，应当提供医疗机构新开具的处方（慢性病患者处方留存购药制度不适用于特殊药品及国家有专门管理要求的药品）。十一、支持药品零售连锁企业开展执业药师远程药学服务及审方业务。允许药品零售连锁企业采取自建或向第三方购买服务的方式开展执业药师远程药学服务及远程审方业务。鼓励药品零售连锁总部设立远程药学服务（审方）中心，开展远程药学服务和审方工作，作为执业药师非工作时段补充服务。实行远程审方药品零售连锁企业应按要求配备执业药师，企业可按照农村偏远地区连锁门店数量，配备一定比例执业药师外的其他药学技术人员进行药学服务。仅销售精致包装中药（单味）饮片可不配备执业中药师。十二、药品零售连锁企业计算机系统内存储的与GSP相关的药品经营各项记录数据及电子证照，纸质版与电子版同等效力，如门店配送电子记录，门店药品收货、验收、养护记录，含特殊药品复方制剂销售记录，拆零药品销售记录、上下游企业或者单位电子化的资质证照等其他计算机系统能够实现的记录。十三、支持药品零售连锁企业多种所有制并存，推动连锁化经营模式快速发展。药品零售连锁企业必须符合“八统一”规范要求（统一的质量管理体系、统一企业标识、统一管理制度、统一计算机系统、统一采购配送、统一票据管理、统一药学服务标准规范、统一人员培训）。药品连锁企业总部对药品零售门店负同等责任。十四、药品零售连锁总部对其门店实施统一采购、统一储存、统一配送服务，加强企业信息化建设，用信息化手段对药品的来源、储存、销售进行全面控制，确保门店经营行为在总部的管控之下，杜绝“体外循环”等情况发生。同时，药品零售连锁总部要实时将药品进销存等数据上传至江西省综合药品监管追溯系统，确保药品经营全流程可追溯。十五、鼓励药品零售连锁企业采用“互联网+”销售方式销售药品。药品零售连锁企业可以通过自建网站（应当向省局申请互联网信息服务资格证书）和通过第三方平台，在总部统一管理下，在落实药品追溯系统并确保“线上线下一致”以及执业药师有效实施药学服务条件下，采取“网订店送”、“网订店取”方式销售药品，实现“就近取药”、“就近送药”，满足顾客用药需求。企业通过网络销售药品，应当遵守《药品管理法》规定。疫苗、血液制品、麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品等国家实行特殊管理的药品不得在网络上销售。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、制定背景2019年12月1日新修订《中华人民共和国药品管理法》正式实施，为贯彻落实《中华人民共和国药品管理法》的规定，国家药品监督管理局于2021年5月24日印发了《药品检查管理办法（试行）》，对药品检查的机构和人员、检查程序、许可检查、常规检查、有因检查、检查与稽查的衔接、跨区域检查协助、检查结果处理等环节予以明确。为适应《中华人民共和国药品管理法》《药品检查管理办法（试行）》对药品检查新的规定，按照要求贵州省药品监督管理局结合我省药品检查实际，起草了《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》，其目的是为了明确各类检查程序和检查结果处理等方面的问题，保障我省药品检查工作顺利高效实施。二、起草过程贵州省药品监督管理局自2021年6月起即开始着手起草《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》，文件起草前期多次组织人员到各单位（处室）进行了调研，形成了《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》初稿。2022年4月14日-4月24日发文征求局机关各处，所属事业单位意见建议，共收集到意见44条，采纳34条。根据收集到的意见建议组织局机关各处室，所属事业单位召开讨论会对文稿进行讨论，形成了征求意见稿。2022年6月8日-6月23日发文征求各市（州）市场监督管理局意见建议，共收到意见建议12条，采纳4条。2022年6月27日-7月8日在官网上向社会公开征求意见建议，共收到意见建议0条。2022年8月4日到乌当区组织6家企业召开座谈会征求意见建议，共收到意见建议10条，采纳7条。根据征求到的意见建议我处于2022年8月11日再次组织局机关各处室、所属事业单位召开讨论会，对征求到的意见建议进行讨论，形成了送审稿。2022年8月18我处将送审稿、公平竞争审查表送政策法规处进行审核，8月19日政策法规处审核通过了送审稿。后根据主要领导要求，再次对文稿进行修改，根据修改后的意见建议我处分别于2022年10月9日和10月13日组织局机关各处室，所属事业单位召开讨论会，根据修改意见最终形成了《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》。2022年11月3日，贵州省药品监督管理局第17次局长办公会审议通过了《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》。三、主要内容 《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》共十章七十条，包括总则、检查机构和人员、检查程序、许可检查、常规检查、有因检查、检查与稽查的衔接、跨区域检查协助、检查结果处理和附则。四、主要特点（一）《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》明确了适用范围。明确了该细则适用于我省药品生产、经营、使用环节相关单位遵守法律法规、执行相关质量管理规范和药品标准等情况进行检查的行为。（二）《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》明确了工作职责，明确了省、市、县三级药品监管部门药品检查工作职责分工要求。（三）《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》细化了工作流程。细化了药品许可检查、常规检查、有因检查、检查结果处理等流程。（四）《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》规范了药品检查程序。强化了相关资料的填写和报送的工作要求，规范了检查数据填报和公开监督检查结果等工作。《贵州省药品检查管理办法实施细则（试行）》的出台实施，为加强药品检查、指导全省药品检查工作提供了坚实的制度保障，进一步规范药品检查行为，保证药品检查工作科学、规范、合法、公正。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称国家药监局药审中心）与海南省药品监督管理局（以下简称海南省药监局）、海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局（以下简称乐城管理局）共同建立药品真实世界数据研究协调工作机制以来，应用试点工作的管理进入常态化、动态管理阶段，工作机制运转良好。为进一步巩固总结应用试点工作经验，优化完善工作机制，强化沟通交流程序，国家药监局药审中心会同海南省药监局、乐城管理局联合修订了《国家药品监督管理局药品审评中心 海南省药品监督管理局 海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局开展药品真实世界研究工作实施办法》（见附件）。经国家药品监督管理局审核同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：国家药品监督管理局药品审评中心 海南省药品监督管理局 海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局开展药品真实世界研究工作实施办法国家药品监督管理局药品审评中心 海南省药品监督管理局海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局2022年11月16日国家药品监督管理局药品审评中心海南省药品监督管理局海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局开展药品真实世界研究工作实施办法根据2019年海南省人民政府办公厅和国家药品监督管理局综合司制定《海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区真实世界数据应用试点工作实施方案》，为扎实推进海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区的药品真实世界数据应用试点工作（以下简称药品真实世界研究），建立顺畅的药品真实世界研究沟通协调机制，经研究，国家药品监督管理局药品审评中心（以下简称药审中心）、海南省药品监督管理局（以下简称海南省局）和海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区管理局（以下简称乐城局）共同修订本实施办法。一、各方职责（一）药审中心成立试点品种沟通交流工作组。负责组织协调真实世界研究和注册申报有关技术问题的沟通交流，与海南省局对接相关工作、提供技术支持等事项。（二）海南省局成立内部工作专班。负责对申请试点品种研究方案进行初审，对真实世界研究及注册申报有关技术问题与药审中心沟通，答复申请人相关咨询问题，组织召开沟通交流会议，督促申请人开展研究和落实有关要求等，在官方网站开设相关专栏和沟通窗口，收集、汇总、发布问题汇编。（三）乐城局成立内部工作专班。负责协助海南省局收集试点品种申请人提出的问题、召开沟通交流会、督促申请人开展研究和落实有关要求等。在申请人申报前协助申请人向海南省局咨询有关技术方面问题，并提供有关服务，在官方网站开设相关服务专栏。二、申报试点程序（一）申请。获批在乐城医疗机构使用的临床急需进口药品，其持有人或经持有人授权的代理人有意愿在乐城开展药品真实世界研究试点，并有注册申报目的的，按照确定的标准和格式，向海南省局或乐城局提交申请和方案，乐城局收到申请人的申请和方案应及时报送海南省局。（二）初审。海南省局组织技术审评部门对申请人申报方案进行初步审核，符合初审相关要求的报药审中心，不符合要求的退回申请人。初步审核工作一般在收到方案之日起15个工作日内完成。（三）审核。药审中心对海南省局报送的申请人申报方案及时组织研究，一般在收到方案之日起30个工作日内完成审核，将意见反馈海南省局。（四）纳入试点。经药审中心审核符合要求的，海南省局书面通知申请人纳入试点。（五）开展研究。申请人按经审核同意的试点方案开展药品真实世界研究，海南省局对申请人开展情况进行督促和监督检查。在检查中发现涉及真实性问题的，海南省局应立即调查和处理，并将相关情况及时报告药审中心。如方案关键要素有重大变更的，申请人应及时提出沟通交流申请。（六）申报注册。申请人完成药品真实世界研究后，向药审中心提出沟通交流申请，双方就研究结果达成共识后申报注册。（七）审评。药审中心按规定程序、标准开展审评。三、沟通交流程序（一）提出申请。申请人可在提交试点方案后、药品真实世界研究开展中、注册申报前、注册审评中，均可填写《沟通交流申请表》，向海南省局提出沟通交流申请。必要时药审中心可主动提出召开沟通交流会议。（二）审核申请。海南省局对申请人的申请进行审核，海南省局对已经明确的问题可直接答复申请人，并做好沟通交流记录。（三）转报申请。对于研究方案、注册要求或其他海南省局认为需药审中心指导解答的问题，海南省局汇总整理后以公文形式报送药审中心。（四）确定沟通交流。药审中心对申请人沟通交流申请进行研究，可以采用公文形式回复海南省局，海南省局及时书面答复申请人。对于不适合公文回复的问题，需要与申请人进行面对面沟通交流的，通知海南省局组织安排沟通交流会议。（五）组织沟通交流。海南省局通知申请人召开沟通交流会议，乐城局协助办理有关会务。一般应提前2天通知申请人。（六）研究进度反馈。申请人自药品纳入试点后至获批上市前，每季度向海南省药监局、乐城管理局书面反馈研究情况一次。四、退出程序对于以下情形的申请人应退出真实世界研究试点。1.因非不可抗力原因，申请人在获得同意后超过3个月未开展药品真实世界研究工作；或超过3个月以上中断研究，且没有继续开展研究的计划；2.申请人未按经审核的方案开展研究，研究方案有重大变更未及时报告；3.由于各种情况，原试点方案无法继续执行，又无可替代新方案的；4.研究数据存在真实性问题；5.申请人有违反药品管理法律法规行为，药监部门认为有必要退出的情况；6.申请人主动放弃开展药品真实世界研究工作的。按以下程序办理退出手续：（一）存在以上第1～5种情形的，由海南省局书面通知申请人退出海南博鳌乐城医疗旅游先行区药品真实世界研究应用试点，并向药审中心书面报告，必要时提前与药审中心沟通。（二）第6种情形，由申请人向海南省局提出书面申请，海南省局书面通知申请人退出药品真实世界研究应用试点，并向药审中心书面报告。五、保障措施（一）加强培训。药审中心每年对海南省局和乐城局业务人员培训两次，保证方案初审的水平。药审中心可安排人员来海南授课，也可接收海南省局、乐城局派人员到药审中心进行5个工作日以内的短期培训。（二）加强联络。药审中心、海南省局和乐城局联系人之间保持良好的沟通渠道，及时互通信息，沟通交流工作情况、存在问题及改进建议。（三）支持沟通交流。药审中心充分发挥技术支持和审核指导作用，对于试点品种相关的沟通交流实行灵活、动态管理。对于海南省局转报的药品真实世界研究相关问题，药审中心及时研究并形成明确的反馈意见。对于药品真实世界研究的沟通交流会议，保证双方沟通交流充分，药审中心视工作需要可协调业内专家共同参会讨论。（四）加强沟通交流管理。沟通交流工作应当严格遵守法律法规、工作纪律和廉政纪律，保守国家秘密和申请人的秘密，会议期间不允许录音录像。（五）总结推进。国家药监局药审中心、海南省药监局、乐城管理局每年召开药品真实世界研究推进会一次，听取试点企业工作汇报，总结试点经验与成果，制定工作计划。附件海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区药品真实世界数据应用试点品种沟通交流申请表药品名称剂型规格首次上市国家(年)已获批国家/地区境外获批适应症试点品种生产地海南落地时间1、品种概述2、简述已有临床证据：3、在海南落地使用情况：4、拟开展研究设计及样本量：5、真实世界数据来源：6、研究人群：7、对照组：8、主要终点：9、国内相关疾病自然史或流行病史资料：10、拟咨询问题：11、申请人观点及支持性资料*：申请人（盖章）： 日期： 年 月 日*相关支持性资料可作为附件。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局医疗器械注册审查指导原则项目计划的有关要求，我中心组织编制了《β-羟丁酸检测试剂注册审查指导原则》等13项第二类指导原则（附件1），现已形成征求意见稿，即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），并于2022年12月15日前反馈至相应的联系人（附件3）。附件：1、《β-羟丁酸检测试剂注册审查指导原则》等13项第二类指导原则2、意见反馈表3、联系方式国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月18日附件3医疗器械注册审查指导原则公开征求意见的通知征求意见稿联系方式序号指导原则名称牵头单位联系人联系电话电子邮箱通信地址邮编1β-羟丁酸检测试剂产品注册审查指导原则浙江省医疗器械审评中心杨俊0571-89779846196373366@qq.com浙江省杭州市上城区环城东路23号3100092肠道水疗机注册审查指导原则河北省药品审评中心宁彤0311-67305170hbcmde@163.com石家庄市新石中路375号金石大厦c座12楼0500913革兰阳性菌鉴定试剂注册审查指导原则河南省药品审评查验中心韩亚丽189037129721542045480@qq.com河南省金水区花园路127号，河南省药品审评查验中心4500004呼吸系统过滤器注册审查指导原则广东省药品监督管理局审评认证中心陈嘉颖020-37885761，15915905179924333500@qq.com广东省广州市越秀区东风东路753号之二1503室5100005甲氨蝶呤检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）湖南省药品审评与不良反应监测中心廖晓棠0731-88635909/13548686509373161587@qq.com湖南省长沙市岳麓区金星中路469号4100136抗环瓜氨酸肽抗体检测试剂注册审查指导原则四川省食品药品审查评价及安全监测中心王倩、徐宗凯028-86927630028-86927621qianmolly@163.com成都市高新区科院南路69号金蓉大厦6100417口咽/鼻咽通气道注册审查指导原则河南省药品审评查验中心吴春雪15138456322148336779@qq.com郑州市花园路127号415室-8凝胶敷料产品注册审查指导原则广东省药品监督管理局审评认证中心林卓立020-37885925，183020024543317644881@qq.com广东省广州市越秀区东风东路753号之二1503室5100009血液融化设备注册审查指导原则山东省食品药品审评查验 中心李国勇13605317151shenpingsibu@shandong.cn山东省济南市经十路16122号25001410液体敷料产品注册审查指导原则广东省药品监督管理局审评认证中心林卓立020-37885925，183020024543317644881@qq.com广东省广州市越秀区东风东路753号之二1503室51000011一次性使用腹膜透析导管注册审查指导原则天津市医疗器械审评查验中心毛瑞奇022-83558007rickymao2018@163.com天津市南开区红旗南路237号30019112医用分子筛制氧设备注册审查指导原则山东省食品药品审评查验 中心任希力15552535762shenpingsibu@shandong.cn山东省济南市经十路16122号25001413医用呼吸道湿化器注册审查指导原则广东省药品监督管理局审评认证中心陈钿15818156992020378867973424900689@qq.ocm广东省广州市越秀区东风东路753之二1403510000β-羟丁酸检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对β-羟丁酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门审评注册申报资料提供参考。本指导原则是针对β-羟丁酸检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于采用β-羟丁酸脱氢酶法，利用全自动、半自动生化分析仪或分光光度计，在医学实验室进行β-羟丁酸定量测定所使用的临床化学体外诊断试剂。基于其他方法的β-羟丁酸检测试剂盒可参照本指导原则，但应根据产品的具体特性确定其中的内容是否适用，若不适用，应另外选择适合自身方法学特性的研究步骤及方法。二、注册审查要点注册申报资料的撰写应符合《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》的相关要求。（一）监管信息1.产品名称产品名称由三部分组成。第一部分：被测物质的名称，如β-羟丁酸；第二部分：用途，如测定试剂盒；第三部分：方法或者原理，如β-羟丁酸脱氢酶法等，本部分应当在括号中列出。2.分类依据根据2013版《体外诊断试剂分类子目录》，β-羟丁酸检测试剂产品类别为：Ⅱ-2 用于糖类检测的试剂，管理类别为第二类，分类编码为6840。3.注册单元划分按照《医疗器械注册单元划分指导原则》对注册单元划分。如包含不同的包装规格，不同规格间仅试剂组分装量或检测数有差异，原则上划分为同一注册单元；如包含不同的包装规格，不同规格间除试剂装量或检测数的差异外，适用于不同的仪器机型，原则上划分为同一注册单元。校准品、质控品可以与检测试剂合并申请注册，也可以单独申请注册。（二）综述资料主要包括产品描述、预期用途、申报产品上市历史等内容。其中，需注意以下内容：1.产品描述1.1产品综述描述产品所采用的技术原理，产品组成，原材料的来源及制备方法，主要生产工艺，检验方法，校准品（如有）的制备方法及溯源情况，质控品（如有）的制备方法及赋值情况等。1.2与同类和/或前代产品的比较应着重从预期用途、主要组成成分、标准化及溯源、主要性能指标、参考区间等方面写明拟申报产品与境内、外已上市同类产品和/或前代产品之间的主要区别。2.预期用途2.1预期用途：说明产品用于体外定量测定人体样本中β-羟丁酸的含量，应明确具体的样本类型如血清、血浆等，适用的样本类型应结合实际的分析性能研究及临床研究情况进行确认。2.2临床适应证：血液中β-羟丁酸升高见于糖尿病酮症酸中毒及各种原因所致的长期饥饿、饮食中缺少糖类或营养不良等。酮体是脂肪酸在肝脏内正常分解代谢的中间产物，包括乙酰乙酸、β-羟丁酸和丙酮，β-羟丁酸约占酮体的70%，当肝内酮体生成的量超过肝外组织的利用能力，血酮体浓度就会过高，导致酮血症和酮尿症。乙酰乙酸和β-羟丁酸都是酸性物质，在体内大量堆积时会引起酸中毒。糖尿病酮症(diabetic ketosis，DK)和糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis，DKA)是较为常见的病理性酮症状态，临床上β-羟丁酸主要用于酮症酸中毒的辅助诊断。（三）非临床资料1.产品风险管理资料申请人应考虑产品生命周期的各个环节，从产品设计开发、原材料的采购控制、生产、预期用途、可能的使用错误、与安全性有关的特征、已知和可预见的危害等方面的判定以及对患者风险的估计进行风险分析、风险评价和相应的风险控制基础上，综合评价产品风险可接受程度，形成风险管理资料。应符合YY/T 0316 《医疗器械风险管理对医疗器械的应用》的要求。2.体外诊断试剂安全和性能基本原则清单说明产品符合《体外诊断试剂安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于其中不适用的各项要求，应当说明理由。对于包含在产品注册申报资料中的文件，应当说明其在申报资料中的具体位置；对于未包含在产品注册申报资料中的文件，应当注明该证据文件名称及其在质量管理体系文件中的编号以备查。3.产品技术要求及检验报告按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求编写产品技术要求，并提交符合产品技术要求的全项目检验报告。提交资料应符合《体外诊断试剂注册申报资料要求及说明》、《医疗器械自检管理规定》（如适用）等相关文件的要求。4.分析性能研究申请人应提交在符合质量管理体系的生产环境下生产的试剂盒进行的所有性能评估验证的研究资料，对于每项分析性能的研究都应包括研究目的、试验设计、研究方法、可接受标准、试验数据、统计方法等详细资料。分析性能研究的试验方法，可以参考《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》或相关的美国临床实验室标准化协会批准指南（CLSI-EP）文件进行。分析性能评估时应将试剂、仪器和所选用的校准品、质控品作为一个整体进行评价，评估整个系统的性能是否符合要求。有关分析性能评估的背景信息也应在申报资料中有所体现，包括试验时间、地点、检验人员、适用仪器、试剂规格和批号、所选用的校准品和质控品、临床样本来源等。用于分析性能评估的样本，应尽量与预期适用的真实临床样本一致，并按照说明书描述的方式进行样本采集、处理、运输和保存。如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。如试剂包含不同包装规格，需对各包装规格间的差异进行分析或验证。如不同规格间存在性能差异，需采用每个包装规格产品进行分析性能评估；如不同规格间不存在性能差异，需要详细说明各规格间的差别及可能产生的影响，采用具有代表性的包装规格进行分析性能评估。4.1样本稳定性申请人应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。包括建议的保存条件（如温度范围、是否需要避光等）、添加剂（如抗凝剂等）和运输条件（如涉及）等。对于冷冻保存的样本还应对冻融次数进行评价。4.2适用的样本类型如申报产品适用于血清和血浆，可采用一定数量血清、血浆同源样本进行对比试验的方法，证明不同样本类型是否可比。如采集的样本允许添加抗凝剂，可采用回收试验的方法，验证各种抗凝剂的适用性。如果选择具有代表性的样本类型代替其他可比的样本类型进行分析性能评估，应说明原因并提供证据支持。4.3校准品的量值溯源和质控品的赋值（如适用）参照GB/T 21415《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》提供企业（工作）校准品及试剂盒配套校准品的溯源、赋值过程以及测量不确定度相关资料，提供质控品赋值及其靶值范围确定的相关资料。如校准品或质控品的基质不同于临床常用样本类型，还应提交基质效应的相关研究资料。4.4准确度对测量准确度的评价，可采用参考物质检测、方法学比对、回收试验等方法，申请人可根据实际情况选择合理方法进行研究。4.5 精密度应根据各测量条件对检测结果影响程度的分析，设计合理的精密度试验方案进行评价，包括重复性、实验室内精密度、实验室间精密度和批间（lot-to-lot）精密度。精密度研究用样本一般为临床实际检测样本或其混合物。样本浓度一般包括测量区间高、中、低在内的3～5个水平，应有医学决定水平或参考区间上/下限浓度附近的样本。精密度研究可能涉及多天、多地点检测，应确保样本的稳定性和一致性，可将样本等分保存。4.6 分析灵敏度分析灵敏度包括对样本浓度下限的检出能力和校准曲线（或分析曲线）的斜率两种情况。为充分体现产品的检测区间下限，应至少研究定量限（LoQ），同时结合产品自身情况选择合理方法进行研究。4.6.1检出能力检出能力指标包括空白限（LoB）、检出限（LoD）及定量限（LoQ）。申请人可根据产品的具体情况选择适用的方法进行检出能力的研究，如产品不适用于LoB、LoD和LoQ的概念，应提供充分说明。4.6.2校准曲线（或分析曲线）的斜率申请人可参照GB/T 26124《临床化学体外诊断试剂盒》对试剂空白及分析灵敏度进行评价。4.7分析特异性应充分考虑干扰物质对检测结果的影响。申请人可参考《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》并结合实际情况选择适用的干扰物质进行评价。常见的内源性干扰物质包括胆红素、血红蛋白、甘油三酯等，常见的外源性干扰物质包括样本添加剂（如防腐剂）、常用药物及其代谢物、患者群体使用的药物及其代谢物、膳食物质、样本收集或处理过程中接触到的物质，样本污染物；亦应考虑文献中已报道的对类似试剂或测量程序存在干扰的物质。4.8线性区间及可测量区间4.8.1线性区间线性区间的研究，需采用高值和零浓度/低值样本配制一系列不同浓度的样本。当建立试剂的线性区间时，需配制较预期线性区间更宽的9个左右不同浓度的样本（不包括零浓度样本），每个样本进行多次重复检测，根据可接受线性偏差和各浓度的重复性，确定检测次数。采用重复检测均值和预期值进行直线回归分析，建议采用加权最小二乘回归等分析方法，提供散点图、线性回归方程、线性相关系数（r）及线性偏差，判断结果是否满足可接受标准。当验证试剂的线性区间时，需配制覆盖整个线性区间的至少5个不同浓度的样本，每个样本至少重复检测2次。4.8.2测量区间测量区间，也称分析测量区间，在该区间内，临床样本在未经稀释、浓缩，或非常规测量程序中步骤的其他前处理情况下，检测结果的线性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范围内。测量区间下限为定量限，线性区间包含测量区间。如对超出测量区间浓度的样本可进行稀释后检测，应研究合适的稀释液和稀释倍数，从而确定试剂的可报告区间。5.参考区间确定资料申报产品可以建立自己的参考区间或验证参考区间，但都要确保参考区间的可溯源性，记录确定参考区间的所有步骤，包括参考个体的选择、分析前因素、样本检测以及统计分析方法等。如参考已发布实施的临床检测参考区间标准等验证参考区间，应依据《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》中“（二）参考区间的验证”章节相关条件进行验证，如验证通过，可直接采用经验证的参考区间；如验证不通过，应建立参考区间。参考区间的建立应参考《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》中“（一）参考区间的建立”章节相关要求，提交建立参考区间所采用样本来源及详细的试验资料。研究样本来源应覆盖年龄、性别等因素，尽可能考虑样本来源的多样性、代表性。应明确参考人群的筛选标准，研究各组（如性别、年龄等）例数通常应不低于120例。（注：研究例数不低于120例是为了保证能正确估计参考限的90%置信区间。申请人应根据预设的置信区间水平进行样本研究例数的选择并符合统计学要求。）6.稳定性研究主要包括实时稳定性（货架有效期）、使用稳定性以及运输稳定性等。申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案，同时应注意选取代表性包装规格进行研究。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。6.1实时稳定性（货架有效期）提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。明确储存的环境条件（如温度、湿度和光照）及有效期。6.2使用稳定性提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料，应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、开瓶稳定性及机载稳定性研究资料等。如涉及校准品，还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等。6.3运输稳定性提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料，应说明产品正确运输的环境条件（如温度、湿度、光照和机械保护等）。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。7.其他资料7.1反应体系（如需提供）反应体系研究资料包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法等。7.2 主要原材料研究资料和生产工艺研究资料（如需提供）主要原材料的研究资料包括主要原材料的来源、选择、制备方法的研究资料，质量分析证书，主要原材料质量标准的制定和检验资料。如涉及企业参考品，还应提交企业参考品的研究资料，包括来源、组成、量值确认等。生产工艺的研究资料主要为生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。7.3三批产品的生产及自检记录。提供三批产品生产及自检记录的复印件。如产品包含校准品和（或）质控品，还应提供校准品的赋值记录和质控品的定值记录。7.4证明产品安全性、有效性的其他非临床研究资料。（四）临床评价资料根据体外诊断试剂临床评价的相关要求，该项目已列入《免于临床试验体外诊断试剂目录》，申请人可按照《免于临床试验的体外诊断试剂临床评价技术指导原则》要求进行临床评价。如无法按要求进行临床评价，应进行临床试验；如预期用途超出豁免目录中的描述，也应进行临床试验。临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》和《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书内容原则上应全部用中文进行表述，如含有国际通用或行业内普遍认可的英文缩写，可用括号在中文后标明；对于确实无适当中文表述的词语，可使用相应英文或其缩写。下面对β-羟丁酸检测试剂盒说明书的重点内容进行详细说明，以指导注册申报人员更合理地完成说明书编制。1.【预期用途】至少包括以下几部分内容：1.1说明该产品用于体外定量检测人血清和/或血浆中样本中的β-羟丁酸的含量。1.2简要说明与预期用途相关的临床适应证及背景情况。说明相关的临床或实验室诊断方法。2.【检验原理】应结合产品主要成分简要说明检验的原理、方法，必要时可采取图示方法表示，检测原理的描述应结合产品主要组成成分、被测物和产物的关系进行描述：如：样本中β-羟丁酸在β-羟丁酸脱氢酶的催化下脱氢生成乙酰乙酸，同时氧化型辅酶I被还原成还原型辅酶I。生成的还原型辅酶I在黄递酶的催化下与2-(4-碘苯基)-3-(4-硝基苯基)-5-苯基氯化四唑（INT）反应生成红色化合物。在特定波长下，生成的化合物颜色变化与β-羟丁酸的含量成正比，从而计算出β-羟丁酸的含量。3.【主要组成成分】3.1说明试剂盒包含组分的名称、数量、比例或浓度信息。对于多组分产品，说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。3.2产品如包含校准品、质控品，应明确具体基质成分，此外，校准品应明确溯源性，质控品应注明靶值范围，如靶值范围为批特异，可注明批特异，并附单独的靶值单。3.3试剂盒中不包含但对该项检测必须的组分，应列出相关试剂的名称、货号（如有）及其他相关信息。4.【储存条件及有效期】4.1对产品的效期稳定性、开封稳定性、复溶稳定性（如适用）等信息作详细介绍，包括环境温度、避光条件等。4.2不同组分保存条件及有效期不同时，应分别说明。产品有效期以其中效期最短的为准。4.3生产日期、使用期限或失效日期（可见标签）。5.【适用仪器】如适用仪器为非通用的仪器则需写明具体适用仪器的型号，不能泛指某一系列仪器，并且与分析性能评估资料一致。6.【样本要求】重点明确以下内容：6.1样本的类型：明确适用的样本类型，如有抗凝血应明确抗凝剂。6.2样本的稳定性：明确样本采集后和处理后的保存条件和期限等。冷藏/冷冻样本检测前是否需恢复至室温、冻融次数的要求。以上内容应与样本稳定性的研究结果一致。7.【检验方法】应详细说明试验操作的各个步骤，包括：7.1试剂使用方法、注意事项等。7.2试验条件：操作步骤、温度、时间、仪器波长等以及试验过程中的注意事项。7.3待测样本的预处理方法、步骤及注意事项。7.4明确样本检测的操作步骤。7.5标准曲线制备：校准品的使用方法、注意事项、标准曲线的绘制（如适用）。7.6质量控制：操作步骤，质控结果的要求（试验有效性的判断），对质控结果的必要解释以及推荐的质控周期等。7.7结果计算：需详细描述对检测结果的判定或计算方法等。8.【参考区间】8.1应注明适用样本类型的参考区间，若不同样本类型或性别（年龄等）的参考区间不同，应分别列出，并与参考区间确定资料一致。8.2简要说明参考区间确定的方法。申请人应在说明书【参考区间】中载明经研究确定的参考区间。此部分内容应包含参考区间确定的基本信息，包括：样本量、参考人群特征（如性别、年龄、种族等）和参考区间确定采用的统计学方法。9.【检验结果的解释】9.1应根据其临床意义对可能出现的结果进行合理的解释。9.2说明在何种情况下应对样本进行重复测试，以及在重复测试时需要采取的样本处理方式。9.3若超过线性区间上限的高浓度样本可稀释后测定，则应说明样本的最大可稀释倍数、稀释溶液等信息。10.【检验方法局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法等信息，对可能出现的局限性进行相关说明，申请人选择适用的条款在产品说明书中予以阐述。10.1本产品检测结果仅供临床参考，不应作为临床诊治的唯一依据，应结合患者性别、年龄、病史及其他实验室指标等信息综合考虑。当检验结果出现与临床不符甚至相悖的情况，应分析查找原因并重新确认等。10.2其他可能存在的问题 。11.【产品性能指标】产品性能指标应符合产品技术要求。说明该产品主要性能指标，应至少包括：分析灵敏度、线性区间、准确度、精密度、分析特异性、临床评价结果、校准品/质控品性能（如适用）等。12.【注意事项】建议包括以下内容：12.1产品仅用于体外诊断。检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。12.2如无确切的证据证明其安全性，对所有样本和反应废弃物都应视为传染源对待，提示操作者采取必要的防护措施。若试剂组分中，如质控品、校准品等含有人源物质的组分，这些组分亦应该被视为传染源对待；对于动物源性组分，应给出具有潜在感染性的警告。12.3采用不同方法学的试剂检测所得结果不应直接相互比较，以免造成错误的医学解释；建议实验室在发给临床医生的检测报告注明所用试剂特征。12.4其他需要说明的注意事项。（六）质量管理体系文件主要包括综述、生产制造信息、质量管理体系程序、管理职责程序、资源管理程序、产品实现程序、质量管理体系的测量、分析和改进程序、其他质量体系程序信息以及质量管理体系核查文件等。三、参考文献[1]尚红,王毓三,申子瑜.全国临床检验操作规程（第4版）[M].北京:人民卫生出版社,2015.[2]中华医学会内分泌学分会.中国糖尿病血酮监测专家共识[J].中华内分泌代谢杂志,2014,30(3):177-183.[3]杨惠岚,袁高品,邓浩等.血清β-羟丁酸在糖尿病酮症/酮症酸中毒中的诊断价值[J].四川大学学报(医学版),2014,45(2):270-273.[4]戴亚丽,张帆,蓝薇等.比较血清β-羟丁酸和尿酮体在糖尿病酮症诊断中的意义[J].中华糖尿病杂志,2011,19（10）:767-769.[5]CLSI EP28-A3c, Defining, Establishing, and Verifying Reference Intervals in the Clinical Laboratory; Approved Guideline-Third Editions[S].[6]《定量检测体外诊断试剂分析性能评估注册审查指导原则》[7]《体外诊断试剂参考区间确定注册审查指导原则》四、编写单位浙江省医疗器械审评中心肠道水疗机注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对肠道水疗机注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对肠道水疗机的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于医疗机构治疗时将液体灌注到患者肠道内，同时通过排液管将液体引流到体外实现对结肠的清洗所使用的设备，不含液体。在《医疗器械分类目录》中的分类编码为09-08-05。本指导原则不适用于家庭使用及给药治疗的肠道水疗机，但这些产品可参考本指导原则进行技术审查。二、注册审查要点（一）监管信息注册申请人（以下简称申请人）需要描述申报产品的管理类别、分类编码、产品名称的确定依据。1.产品名称应为通用名称，并符合《医疗器械通用名称命名规则》、《物理治疗器械通用名称命名指导原则》要求。参照《医疗器械分类目录》或国家标准、行业标准上的通用名称，如肠道水疗机、灌肠机。不建议采用大肠水疗仪、结肠透析机、结肠途径治疗仪等。2.分类编码根据《医疗器械分类目录》，分类编码为09-08-05，管理类别为Ⅱ类。3.注册单元划分应按照《医疗器械注册与备案管理办法》、《医疗器械注册单元划分指导原则》要求，着重考虑产品的技术原理、结构组成、性能指标、适用范围等因素进行综合判定。性能差异较大的应考虑划分为不同的注册单元；结构组成差异较大的，如使用蠕动泵或其他泵（隔膜泵、电磁泵等）的肠道水疗机应划分为不同的注册单元；机型结构差异较大的，如推车式和床式、便携式的产品，应划分为不同的注册单元。产品结构图及实物图示例如图1-4。图1肠道水疗机结构图示例图2 推车式肠道水疗机示意图图3 床式肠道水疗机示意图图4 便携式肠道水疗机示意图（二）综述资料1.概述申请人需要描述申报产品的通用名称及其确定依据、管理类别信息、产品适用范围。若适用，申请人需要提供申报产品的背景信息概述。2.产品描述2.1工作原理肠道水疗机通过应用程序控制泵、电磁阀，同时利用温度、流量、压力传感器采集数据和反馈控制，并配合使用直肠管，从而实现向人体的肠腔内灌注液体、排出废液的功能。2.2结构组成该产品通常由主机、加热装置、控制系统、液箱（液袋）、泵、治疗机管路（含注液管、排液管）、应用软件等组成。2.3组成单元结构/功能描述申请人应根据产品特点描述产品主要功能、各组成部件的功能以及区别于同类产品的特征。（1）加热装置：该部分用于液体加热。应明确加热方式，如加热盘、加热棒、加热板或发热片等。明确加热元器件的电压、电流、功率及安全防护措施。（2）控制系统：通过压力、流量、温度传感器采集数据，监测、反馈控制泵等装置，配套使用直肠管经直肠导入，实现向人体的肠腔内灌注液体、排出废液功能。该部分实现对治疗过程的液位、时间、压力、流量、温度、报警等指标的控制、显示、输出，应明确具体的控制部件、控制方式、控制参数。（3）治疗机管路：用于液箱、给水泵或药泵与直肠管（或相关肠道灌排导管）之间的连接，辅助实现结肠灌注与排泄功能。应明确管路的具体形式、材料及生物相容性。应用软件：产品结构组成中包含软件，且软件属于关键部件，应增加软件功能的描述举例。2.4型号规格申请人需要说明申报产品的型号规格。若存在多个产品型号规格或配置，需要详述不同型号规格、产品配置之间的差异，包括：结构组成、性能指标、技术特征等。若申报产品预期在不同环境中使用，需要详述产品和配套耗材与环境相关的特殊配置信息。2.5包装说明申报产品需要描述注册单元内所有产品组成的包装情况，说明包装清单和包装方式，提供包装图示。2.6研发历程、与同类和/或前代产品的参考和比较若存在可以参考的同类产品/前代产品，建议列表比较说明申报产品与同类产品/前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式、适用范围等方面的异同，并重点说明申报产品的新功能、新应用、新特征。3.产品的适用范围/预期用途、适用人群、禁忌证3.1适用范围/预期用途通常描述为：在医疗机构用于对结肠的清洗。3.2预期使用环境该产品正常工作条件一般为环境温度16℃~40℃，相对湿度≤83%，大气压力860hPa~1060hPa。如果其标称工作条件超过该范围，申请人应在4.4稳定性研究中提供环境试验要求研究资料并对其测得结果的可信度给予明确说明。3.3适用人群关于适用人群，建议说明：目标患者人群信息，患者选择标准，重要考虑因素，例如，便秘，部分腹部手术前、下消化道造影、内镜检查前的结肠清理。3.4禁忌证肠道水疗机一般具有以下禁忌证：1)有血液疾病患者；2)严重肝脏疾病患者（肝硬变）；3)有活动性出血患者；4)肠穿孔患者；5)急憩室炎、溃疡性结肠炎、回肠炎（处于急性炎症阶段）、急性腹痛者；6)人工肛门者；7)妇女妊娠期、月经期、产褥期；8)精神疾病患者或其他行为不全者；9)意识不清或语言表达障碍者；10)在临床医生指导下使用。4.申报产品上市历史若适用，申请人需要提供以下相关资料：4.1上市情况申报产品在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。4.2不良事件和召回。4.3销售、不良事件及召回率。5.其他需说明的内容该产品需与直肠管配合使用，应明确其详细信息。若直肠管已获得批准，应当提供注册证编号和国家药监局官方网站公布的注册证信息。（三）非临床资料1.产品风险管理资料申请人参照YY/T 0316《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》中的规定，并结合产品本身的特点对产品风险进行全生命周期的管理。风险管理活动要贯穿产品设计、生产、上市后使用及产品处理的整个生命周期。风险管理报告可包含风险分析、风险评价、风险控制、风险监测，应符合YY/T 0316的有关要求，审查要点包括：1)与产品有关的安全性特征判定可参考YY/T 0316附录C。2)危害、可预见的事件序列和危害处境判断可参考YY/T 0316附录E、I。3)风险控制的方案与实施、综合剩余风险的可接受性评价及生产和生产后监视相关方法可参考YY/T 0316附录F、G、J。下表依据YY/T 0316附录E（表1）列举了肠道水疗机产品有关的可能危害示例的不完全清单，以帮助判定与肠道水疗机产品有关的危害。企业还应根据自身产品特点确定其他可能危害。针对产品的各项风险，企业应采取控制措施，确保风险降到可接受的程度。表1 肠道水疗机主要危害可能的危害可能的原因造成的后果能量危害电磁能设备受到电磁干扰；设备产生电磁能设备运行异常或不能工作；影响操作者健康或其他设备使用漏电流电击操作者受到电击伤害热能设备加热功能失常液体温度超温或过低，伤害患者。影响治疗效果机械能压力测量不准确灌注压力过高导致肠腔穿孔，甚至死亡；压力过低，影响治疗效果生物学和化学危害微生物污染治疗机管路、液箱及贮药装置中的药液长期储存，有超标微生物进入人体导致患者感染生物相容性与患者人体接触部分的原材料有毒有害对患者产生毒性或刺激化学残留清洁或消毒残留物超标对患者肠粘膜产生刺激或危害信息标记标记缺少或不正确，标记的位置不正确，不能永久贴牢和清楚易认等设备信息不明确；错误操作，影响治疗效果危害说明书说明书未对消毒等维护信息作出详细说明；说明书未对故障排查作详细说明；说明书未对合理可预见的误用进行警告非预期使用；设备运行异常或不能工作操作危害使用错误未按照说明书中操作方法使用；在申请人规定的使用环境条件外使用产品；液箱、治疗机管路等未按说明书要求及时清洗消毒设备运行异常或不能工作；产品寿命降低；影响治疗效果；造成患者作用部位损伤；2.医疗器械安全和性能基本原则清单申请人需要提供《医疗器械安全和性能基本原则清单》，并说明产品为了符合适用的各项要求所采用的方法，以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求，应说明理由。3.产品技术要求及检验报告3.1申报产品适用标准情况申请人需要列表说明申报产品应符合的国家标准和行业标准。3.2产品技术要求产品技术要求应按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制，各部分具体要求如下。3.2.1产品型号规格及其划分说明产品可按预期用途、结构组成等划分为不同型号和规格。若产品存在多种型号、规格，应提供型号、规格间的主要差异对比表。应用软件应按照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的要求，明确相应信息，如软件的名称、型号规格（若适用）、发布版本和软件完整版本命名规则等。3.2.2主要技术指标不同的肠道水疗机其参数根据设计要求会有所区别。本指导原则列出此类产品可能涉及的重要性能参数，申请人可根据自身产品的技术特点制定性能指标的具体要求。若产品具有其他部件或功能，应符合相应国家标准和行业标准要求。1)液箱（液袋）容积；2)液体控温范围；3)泵注液速度；4)灌注量及灌注误差；5)灌注压力及误差；6)排泄压力及误差；7)治疗时间；8)液路系统密封性；9)水处理装置（若有）；10)噪声；11)连续工作时间；12)直肠管：如为自制产品，应参考YY0488考虑抗弯曲性、拉伸性能、缩径、空气泄露等相关要求。如为外购产品，应购买已取得医疗器械注册证或备案凭证的产品。报警：考虑报警的适用性，结合产品的设计，出现超温、超压、供电短时中断等风险时处理方式。13)其他：产品具有的其他特定功能，应参考相应标准制定相应的性能，如床体的要求、急停功能等。应用软件应按照《医疗器械软件注册技术审查指导原则》的要求，明确软件的功能、使用限制、接口、访问控制、运行环境（若适用）、性能效率（若适用）等。3.3安全性能电气安全应符合GB 9706.1、YY 9706.108的要求。电磁兼容应符合YY 9706.102 (YY0505)的要求。3.4检验方法建议注明引用标准的编号、年代号及条款号。3.5附录建议列明产品安全特征，提供绝缘图、绝缘路径表。3.6产品检验报告检验报告需要注明产品型号规格或配置，样品描述应与产品技术要求的部件名称和型号等信息保持一致。3.6.1注册检验典型性检验产品典型性原则应是同一注册单元内能够代表本单元内其他产品安全性和有效性的产品。应考虑功能最齐全、结构最复杂、风险最高的产品。如果检测一个型号不能覆盖其他型号的全部性能功能，则可对其他型号不能覆盖的部分进行差异检测。技术审评重点关注检测内容是否与产品技术要求一致。4.产品的研究要求4.1产品性能研究申请人需要提供产品性能研究资料，以及产品技术要求的编制说明，列表说明产品性能指标条款（如注液速度、灌注压力设定范围等参数的确定依据），逐项解释条款来源和制定依据及临床诊疗标准。申请人需要说明适用的标准或方法，解释引用或采用的理由。关于适用标准中的不适用条款，需要提供必要的说明。申请人可以结合综述资料中描述的产品应用模式、运行模式、产品配置等，提供相应的测试验证资料。明确液体的输送路径和工作原理，明确可以提供加热方式。明确速度、灌注和排泄压力、控温范围及精度的设定依据。若含有水处理装置，应明确水质相关要求。若含有直肠管，应详细描述尺寸、材质等。若含有床体，应明确是否可调，床体尺寸、锁止能力、承载能力等参数。4.2生物相容性研究生物相容性评价根据GB/T 16886.1标准进行，申报资料应描述产品所用材料及其与人体接触的性质。生物相容性评价研究应给出实施或豁免生物学试验的理由和论证，并对现有数据或试验结果进行评价。如实施生物学试验，应按照GB/T 16886.1标准提供相关研究，试验项目至少应包含细胞毒性、致敏、刺激或皮内反应。4.3清洗消毒灭菌工艺研究申请人宜结合综述资料，说明（主机、治疗机管路、床体（若有））推荐的消毒周期、消毒方式、消毒剂的型号等。若适用，建议说明不同的消毒剂的消毒效果，提供相关研究资料。若含重复使用部件（如治疗机管路），验证应按照制造商随机文件中规定或推荐的清洗消毒方法，进行供应商规定次数的清洗消毒后，密封性和抗弯曲性等应满足性能指标相应要求。若含一次性使用部件，仅提供材质生物相容性和灭菌验证相关证明和研究资料。4.4稳定性研究可参考《有源医疗器械使用期限技术审查指导原则》要求，提交产品使用期限的研究资料。对于可更换/有限次重复使用的医疗器械（如治疗机管路），应单独分析或提供使用次数验证资料。应提交产品的包装及包装完整性研究资料，并参照GB/T14710提交产品环境试验的研究资料。申请人应结合声称的储运条件开展包装和环境试验研究，并论述研究设置的合理性。应在申请人所声称的储运条件下进行性能测试，证明运输和环境测试后产品能够保持其完整性和功能性。4.5软件研究申请人依据《医疗器械软件注册审查指导原则》，提供软件研究资料。软件研究报告需要覆盖全部软件组件，并建议关联综述资料描述的产品功能。通常肠道水疗机的软件安全性级别为中等。产品若涉及医疗器械网络安全，申请人可以参照《医疗器械网络安全注册审查指导原则》提供网络安全研究资料。5.其他资料肠道水疗机属于列入《免于临床评价医疗器械目录》中的产品，申请人需当按照《列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则》，从基本原理、结构组成、性能、安全性、适用范围等方面，证明产品的安全有效性。申报产品与对比产品存在差异的，还应提交差异部分对安全有效性影响的分析研究资料。表2 肠道水疗机免于临床评价描述09-08-05肠道水疗机通常由主机、温度控制装置、压力（流量）控制系统、液箱、蠕动泵、注液管、排液管等组成。治疗时将液体灌注到肠道内，同时通过排液管将液体引流到体外。在医疗机构用于对结肠的清洗。Ⅱ（四）临床评价资料对于符合《免于临床评价医疗器械目录》（以下简称《目录》）下分类编码为09-08-05的肠道水疗机，申请人无需提交临床评价资料。对于超出《目录》以外的内容，如预期用途、功能等，需提交相应的临床评价资料（五）产品说明书和标签要求产品说明书和标签应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》的要求。同时还应关注以下内容：1)产品不适用人群的说明；2)液箱及注液管清洗的方法；3)治疗机管路安装方法；4)安全性方面的提示，如超温保护、注液速度、灌注压力等；5)软件发布版本、软件功能、网络安全（若适用）；6)常见故障及排除方法，若有故障代码，应说明对应的故障类型；7)应告诫操作者设置相关参数时应参考患者的耐受程度。8)本产品仅作为灌肠工具，具体治疗方案由医生决定；9)明确“本产品须在医师指导下使用，在使用前请务必详细阅读使用说明书”。三、参考文献[1]中华人民共和国国务院.医疗器械监督管理条例: 中华人民共和国国务院令第739号[Z].[2]国家市场监督管理总局.医疗器械注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第47号[Z].[3]原国家食品药品监管总局管理局.医疗器械说明书和标签管理规定:《医疗器械说明书和标签管理规定》国家食品药品监督管理总局令第6号[Z].[4]原国家食品药品监管总局管理局.医疗器械通用名称命名规则:《医疗器械通用名称命名规则》国家食品药品监督管理总局令第19号[Z].[5]国家药品督管理局.医疗器械注册申报资料要求及说明: 关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告2021年第121号[Z].[6]原国家食品药品监管总局管理局.医疗器械分类目录:总局关于发布医疗器械分类目录的公告2017年第104号[Z].[7]原国家食品药品监管总局管理局.医疗器械注册单元划分指导原则:总局关于发布医疗器械注册单元划分指导原则的通告2017年第187号[Z].[8]国家监督管理局.医疗器械通用名称命名指导原则:国家药监局关于发布医疗器械通用名称命名指导原则的通告2019年第99号[Z].[9]国家药品监督管理局.物理治疗器械通用名称命名指导原则:国家药监局关于发布有源手术器械通用名称命名指导原则等6项指导原则的通告2022年第26号[Z].[10]国家药品监督管理局.免于临床评价医疗器械目录（2021年）:国家药监局关于发布免于临床评价医疗器械目录的通告2021年第71号[Z].[11]国家药品监督管理局.列入免于临床评价医疗器械目录产品对比说明技术指导原则:国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告2021年第73号[Z].[12]国家药品监督管理局.产品技术要求编写指导原则:国家药监局关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告2022年第8号[Z].[13]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）:国家药监局器审中心关于发布医疗器械软件注册审查指导原则（2022年修订版）的通告2022年第9号[Z].[14]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）:国家药监局器审中心关于发布医疗器械网络安全注册审查指导原则（2022年修订版）的通告2022年第7号[Z].[15]YY 9706.108-2021,医用电气设备 第1-8部分：基本安全和基本性能的通用要求 并列标准：通用要求,医用电气设备和医用电气系统中报警系统的测试和指南[S].[16]GB/T 150,压力容器 系列标准[S].[17]GB/T 16886,医疗器械生物学评价 系列标准[S].[18]YY/T 0466.1-2016,医疗器械用于医疗器械标签、标记和提供信息的符号第1部分：通用要求[S].[19]YY/T 0316-2016,医疗器械风险管理对医疗器械的应用[S].四、编写单位河北省药品审评中心（河北省医疗器械技术审评中心）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

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为加强医疗器械经营监督管理，保证医疗器械在运输、贮存环节质量安全，国家药监局制定发布《医疗器械经营质量管理规范附录：专门提供医疗器械运输贮存服务的企业质量管理》（以下简称《附录》），自2023年1月1日起施行。《附录》共7章48条，从质量管理体系建立与改进、机构与人员、设施与设备、计算机信息系统，以及质量责任等方面，对专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业提出了明确要求。《附录》全面落实新法规要求，以“保证医疗器械的安全、有效，保障人体健康和生命安全，促进医疗器械产业发展”为目的，遵循“风险管理、全程管控、科学监管、社会共治”的原则，厘清委托、受托双方的质量责任与义务，夯实企业主体责任。同时，充分听取行业诉求，鼓励行业不断创新，引导行业健康持续、高质量发展。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

行政规范性文件《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2022版）》已经2022年10月31日市场监管总局第14次局务会议通过，现予公告，自发布之日起施行。原食品药品监管总局2013年12月16日发布的《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2013版）》同时废止。市场监管总局2022年11月14日附件：婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2022版）婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2022版）第一章　总　则第一条　为进一步严格婴幼儿配方乳粉生产许可条件，强化企业食品安全主体责任，推动产业高质量发展，依据《中华人民共和国食品安全法》及其实施条例、《食品生产许可管理办法》等法律法规规章的规定，制定本细则。第二条　本细则适用于市场监督管理部门组织对婴幼儿配方乳粉生产许可、变更许可和延续许可等审查工作。第三条　本细则中所称婴幼儿配方乳粉是指以牛（羊）乳及（或）其乳蛋白制品为主要蛋白来源，加入适量的维生素、矿物质和（或）其他原料，仅用物理方法生产加工制成的适用于0～36月龄婴幼儿食用的粉状婴幼儿配方食品。婴幼儿配方乳粉分为婴儿配方乳粉（0～6月龄，1段）、较大婴儿配方乳粉（6～12月龄，2段）和幼儿配方乳粉（12～36月龄，3段）。第四条　婴幼儿配方乳粉的申证类别为婴幼儿配方食品，类别名称为婴幼儿配方乳粉，类别编号2901。婴幼儿配方乳粉生产许可食品类别、类别名称、品种明细等见表1。表1　婴幼儿配方乳粉生产许可食品类别目录列表食品类别类别编号类别名称品种明细备注婴幼儿配方食品2901婴幼儿配方乳粉婴儿配方乳粉：湿法工艺、干法工艺、干湿法复合工艺较大婴儿配方乳粉：湿法工艺、干法工艺、干湿法复合工艺幼儿配方乳粉：湿法工艺、干法工艺、干湿法复合工艺产品配方注册号第五条　婴幼儿配方乳粉生产企业（以下简称“企业”）应当符合粉状婴幼儿配方食品良好生产规范要求，实施危害分析与关键控制点体系。仅有包装场地、工序、设备，没有完整生产工艺条件的，不予生产许可。不得使用已经符合婴幼儿配方食品安全国家标准的复合配料作为原料生产婴幼儿配方乳粉。第六条　本细则所称基粉，是指以牛乳或者羊乳及其乳蛋白制品（乳清粉、乳清蛋白粉、全脂乳粉、脱脂乳粉等）为主要原料，加入营养素和（或）其他辅料，经湿法工艺加工而成的用于其他企业生产婴幼儿配方乳粉的复合配料。第七条　本细则中引用的文件、标准通过引用成为本细则的内容。凡是引用文件、标准，其最新版本（包括所有的修改单）适用于本细则。第二章　生产场所第八条　选址及厂区环境、厂房和车间应当符合《食品生产许可审查通则》和《食品安全国家标准粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB23790）的相关要求。第九条　企业应有与生产能力相适应的生产车间和辅助生产设施。生产车间和辅助生产设施的设计应按工艺流程需要及卫生要求，有序合理布局。厂区内设置的检验室应与生产区域分隔。车间内设置的过程检验室应符合相关区域卫生要求，有防止污染的措施。第十条　生产作业区内应根据工艺流程和防止交叉污染的要求，按照各作业区的洁净级别划分为清洁作业区、准清洁作业区和一般作业区。不同洁净级别作业区之间、湿区域与干燥区域之间应进行有效的物理隔离，防止交叉污染。各洁净级别作业区的具体划分见表2。表2　婴幼儿配方乳粉生产作业区划分表生产工艺清洁作业区准清洁作业区一般作业区湿法工艺喷雾干燥或流化床的出粉口区域、半成品暂存区域、消毒后的内包材暂存区域、内包装车间等。食品、食品添加剂（以下简称“原辅料”）内包的清洁和必要时的消毒以及拆内包区域、称量和配料区域、原辅料预处理区域、浓缩区域、喷雾干燥区域、包装材料消毒区域、理罐（听）区域等。收乳间、净乳车间、原辅料外包装清洁及拆除区域、外包装车间、原辅料仓库、包装材料仓库、成品仓库等。干法工艺称量、预混、配料、投料和混合区域、拆内包、消毒后的内包材暂存区域、半成品暂存区域、内包装车间等。原辅料内包装清洁区域、隧道杀菌区域（限杀菌后进入清洁作业区的）、包装材料消毒区域、原辅料拆除外包装及清洁消毒区域、理罐（听）区域等。原辅料仓库、包装材料仓库、外包装车间及成品仓库等。注：1.对于无后续灭菌操作的干加工区域的操作，应在清洁作业区进行。2.经包装的粉状半成品，基于食品安全风险评估结果可暂存于准清洁作业区。第十一条　清洁作业区、准清洁作业区的对外出入口应安装能自动关闭（如安装自动感应器或闭门器等）的门，必要时还可设空气幕。进出清洁作业区的人员、原辅料、包装材料、废物、工器具等，应有防止交叉污染的措施。清洁作业区、准清洁作业区的空气洁净度应符合《食品安全国家标准粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB 23790）中相应条款的控制要求，且清洁作业区空气洁净度动态控制要求按照表3执行。表3　婴幼儿配方乳粉生产清洁作业区动态控制要求项目内容检测方法控制要求监控频次微生物最大允许数浮游菌GB/T16293≤200CFU/m31次/周沉降菌GB/T16294≤100CFU/4h(φ90mm)1次/周表面微生物（选任一方法）接触碟法，按4789.2计数≤50CFU/皿(φ55mm)1次/周擦拭法（取样25cm2），按GB4789.2计数≤50CFU/25cm2压差清洁作业区与相邻的非清洁作业区（包括准清洁作业区、一般作业区）之间通过压差计测量≥10Pa2次/班换气次数a通过测定风速验证换气次数通过风速仪测定≥12次/h更换高效过滤器时或1次/月温度b-通过温度表测定16~25℃2次/班相对湿度-通过湿度表测定≤65%2次/班a换气次数通过风速进行转换后测定。计算公式为：N=3600SV/A，监测时通过风速计算。其中，N=换气次数，次/h；S=风口通风面积，m2；A=车间容积，m3；V=测得风口平均风速，m/s。换气次数适用于层高小于4.0m的清洁作业区。层高4.0m以上的清洁作业区可适当调整换气次数，但应确保清洁作业区的洁净度。b布局在清洁作业区内的喷雾干燥塔区域温度如不在此范围，则企业应对此区域的温度作出规定并说明。第十二条　清洁作业区应保持干燥，尽量减少供水设施及系统，如无法避免，则应有防止污染措施。清洁作业区内，生产时应禁止用水。第十三条　原辅料、半成品、成品仓库应当符合《食品生产许可审查通则》的相关要求，储存温度和湿度应满足标签标示要求。必要时应设有具备温度监控设施的冷藏（冻）库。原辅料、半成品、成品、包装材料等应依据性质的不同分设贮存场所或区域。同一仓库贮存性质不同物品时，应适当分离或分隔（如分类、分架、分区存放等），并有明显的标识。第十四条　接收、发放和发运区域应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪等）的影响。接收区的布局和设施应能确保食品原料、食品添加剂和包装材料在进入仓储区前可对外包装进行必要的清洁。第三章　设备设施第十五条　设备设施应当符合《食品生产许可审查通则》和《食品安全国家标准粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB23790）的相关要求。第十六条　企业应配备与生产的产品品种、数量相适应的生产设备，设备的性能和精度应能满足生产加工的要求。用于混合的设备应能保证物料混合均匀；干燥设备的进风应有空气过滤装置，排风应有防止空气倒流装置，过滤装置应定期检查和维护；用于生产的计量器具和关键仪表应定期进行校准或检定。第十七条　生产设备应当符合表4、表5的要求，干湿法复合工艺应具备湿法工艺和干法工艺所需的生产设备。若企业采用不同生产设备，应作出合理说明。表4　湿法生产婴幼儿配方乳粉通用生产设备设备名称参数或要求1.储奶设备带有自动恒温系统或保温系统，储存能力应与生产能力相适应，不应小于30t。（不使用生乳为原料的工艺不要求必备此设备）2.净乳设备总处理能力不应小于5t/h。（不使用生乳为原料的工艺不要求必备此设备）3.巴氏杀菌设备总处理能力不应小于5t/h。（不使用生乳为原料的工艺不要求必备此设备）4.全自动就地清洗（CIP）设备清洗过程全自动控制，应覆盖浓缩前的生产线，无死角。浓缩设备的CIP清洗系统可独立设置，清洗过程全自动控制。5.配料设备应配套电子称（秤）或流量计等计量装置，配料设备应采用高剪切罐或真空混料罐等设备。6.均质设备两段高压均质机，处理能力不应小于5t/h。7.制冷设备氨或氟制冷机组或其他等效设备，在标准工况条件下制冷量在54kw以上设备。8.浓缩设备真空浓缩蒸发器，蒸发能力不小于2400kg/h，且杀菌温度自动控制，能够进行CIP清洗。9.高压泵处理能力不应小于1000kg/h。10.喷雾干燥设备立式喷雾干燥设备，单塔水分蒸发能力500kg/h以上，配备流化床进行干燥和冷却。11.密闭输送设备符合食品级要求的密闭、无尘、自动化连续式或批次式输送设备。12.密闭暂存设备食品级材质，物料下料均匀流畅，清理检修方便。13.金属检测设备或X光异物检测设备在线或成品检测，自动控制，能检测出球径≥2mm金属。14.全自动包装设备带有质量计量和校正系统的全自动包装机，含自动剔除设备，自校系统。15.空气调节净化系统具有过滤装置的独立的空气调节净化系统，可满足表3对婴幼儿配方乳粉生产清洁作业区的动态控制要求。表5　干法生产婴幼儿配方乳粉通用生产设备设备名称参数或要求1.隧道杀菌设备及其他杀菌设施隧道杀菌设备为连续、封闭式，杀菌后进入净化空气环境。2.投料设备人工或自动投料设备应配套除尘装置，投料产生的粉尘应避免混入生产环境。（小料预混投料除外）3.筛分设备食品级不锈钢筛网，在线连续筛分，方便拆卸，清理及更换筛网。4.密闭输送设备符合食品级要求的密闭、无尘、自动化连续式或批次式输送设备。5.计量配料设备自动或半自动称重计量。（小料称量除外）6.预混设备批次或连续混合，混料过程为封闭、无尘、自动化操作。7.混合设备批次或连续混合，混料过程为封闭、无尘、自动化操作；至少保障1∶1000的两种物料混合均匀，加工能力应不低于2000kg/h。8.密闭暂存设备食品级材质，物料下料均匀流畅，清理检修方便。9.金属检测设备或X光异物检测设备在线或成品检测，自动控制，能检测出球径≥2mm金属。10.全自动包装设备带有质量计量和校正系统的全自动包装机，含自动剔除设备，自校系统。11.空气调节净化系统具有过滤装置的独立的空气调节净化系统，可满足表3对婴幼儿配方乳粉生产清洁作业区的动态控制要求。注：无预混设备的，应有混合均匀性验证报告，定期验证产品混合均匀性。第十八条　生产设备、设施等应有运行状态标识，需检定或校准的生产设备、监控设备和检验设备应有检定或校准状态标识。状态标识可采用自动化控制系统显示或人工标识。固定管道设施应有管道内物料名称和流向标识。第十九条　所有与原辅料、半成品、成品接触的设备与工器具的材质应符合食品相关产品的有关标准，不得使用竹木质工器具，不得使用添加邻苯二甲酸酯类物质的材料制作的设备和工器具。干法生产应采用拆卸方便、易清理的设备，保证无异物及油污混入风险。第二十条　不与食品接触的水（如冷却水、污水或废水等）的管道系统与食品加工用水的管道系统应使用完全分离的管路输送，各管路系统应明确标识以便区分，不应有逆流或相互交接现象。第二十一条　企业应配备与生产需求相适应的食品、工器具和设备的清洁设施，必要时配备相应的消毒设施。使用的洗涤剂、消毒剂应符合相关规定以及《食品安全国家标准洗涤剂》（GB14930.1）、《食品安全国家标准消毒剂》（GB14930.2）的要求。第二十二条　盛装废弃物的容器不得与盛装产品与原辅料的容器混用，应有明显标识。废弃物放置场所不应有不良气味或有害、有毒气体逸出，废弃物应定期清除，易腐败、变质的废弃物应及时清除。第二十三条　个人卫生设施应当符合下列要求：（一）准清洁作业区的入口处应设置更衣室，并与洗手消毒区域相邻。洗手消毒区域内应配置足够数量的非手动式洗手设施、消毒设施和感应式干手设施（或干手纸巾），应在临近洗手设施的显著位置标示简明易懂的洗手消毒规程。进入准清洁作业区的净化流程一般为换鞋、更外衣、洗手、更准清洁作业区工作服、手消毒。如采取其他净化流程，应对净化效果进行验证，确保符合人员卫生要求。（二）清洁作业区的入口应设置二次更衣室，二次更衣室内应设置阻拦式鞋柜或配合有阻拦设施的独立鞋柜、清洁作业区工作服存放柜和消毒设施。更衣室对应不同洁净区的门应能防止被同时开启。进入清洁作业区的净化流程一般为换鞋（或戴鞋套）、更（或不更）初次更衣工服、手消毒（或洗手和手消毒）、更清洁作业区工作服、手消毒。如采取其他净化流程，应对净化效果进行验证，确保符合人员卫生要求。更清洁作业区工作服的房间其空气洁净度应达到清洁作业区的要求。（三）清洁作业区的员工应穿着符合该区域卫生要求的连体式工作服（或一次性工作服），并配备帽子（或头罩）、口罩和工作鞋（或鞋套）。准清洁作业区及一般作业区的员工应穿着符合相应区域卫生要求的工作服，并配备帽子和工作鞋。清洁作业区及准清洁作业区使用的工作服（包括帽子和口罩）和工作鞋不应在指定区域以外的地方穿着。（四）根据需要设置的卫生间应易保持清洁，有洗手消毒设施，且不得与生产、包装或贮存等区域直接连通。第二十四条　清洁作业区安装独立的空气净化系统，应采用初效、中效、高效过滤器（亚高效空气过滤器）三级过滤，保持正压。保证空气由清洁度要求高的区域流向清洁度要求低的区域。对于通过管道以气流为载体输送的物料进入清洁作业区，应对载体气流设计和安装适当的空气过滤系统。吹入干燥塔的空气应进行过滤处理。流化床应使用经初效、中效、高效过滤器（亚高效空气过滤器）三级过滤净化除湿后的洁净空气。应定期检查、更换过滤设备，达到生产要求。排出干燥塔的气体应经过除尘处理。第二十五条　照明设施应当符合《食品生产许可审查通则》的相关要求。质量监控场所工作面的混合照度不宜低于540lx，加工场所工作面不宜低于220lx，其他场所不宜低于110lx，对光敏感的区域除外。第二十六条　企业应当具备与食品安全国家标准和相关规定要求的所有检验项目相适应的检验设备设施和试剂。检验室应当布局合理，检验设备的数量、性能、精度等应当满足相应的检验需求。相关食品安全国家标准和相关规定涉及的检验项目、检验方法修订或变更后，应及时配备相应的检验设备设施和试剂。第四章　设备布局与工艺流程第二十七条　生产设备的布局应符合生产工艺、清洗、消毒、维护的需要。第二十八条　生产工艺应符合以下要求：（一）湿法工艺婴幼儿配方乳粉湿法工艺基本生产流程：全脂、脱脂乳粉↓生乳→净乳→杀菌→冷藏→标准化配料→均质→杀菌→浓缩→喷雾干燥→流化床二次干燥→包装表6　湿法工艺基本生产流程要求工艺流程关键控制点技术要求生乳的运输和贮存生乳在挤奶后2h内应降温至0~4℃。运输车辆应具备资质证明和记录。运输和贮存生乳的容器，应符合相关国家标准，运输过程温度控制在0~6℃。生乳到厂后应及时进行加工，如果不能及时处理，应进行冷藏贮存，同时进行温度及相关指标的监测，做好记录。巴氏杀菌前，原则上贮存温度不超过7℃，贮存时间不超过24h。企业可评估验证后调整温度和时间。配料去除原辅料外包装或除尘净化后输送到配料车间。混料前应按照配方要求，核对原辅料有关信息。应使用高剪切罐或真空混料罐等配料设备混合，确保原辅料溶解并混合均匀。按照配方要求使用食品添加剂及食品营养强化剂，并由相关人员进行核对。应采用不同的容器溶解复合维生素和复合微量元素，或采用其他能够避免产生反应的方式。采用产品数字化信息系统实现配料、混合自动化控制及复核的，系统应有防错设计。杀菌和浓缩进料温度、真空度、蒸汽压力、杀菌温度应控制在工艺控制范围内，并记录。喷雾干燥和冷却降温应严格控制喷雾干燥工序使用蒸汽、水，减少致病微生物的繁殖。应采用流化床进行冷却降温，不可采用人工筛粉、粉车凉粉等将半成品裸露在清洁作业区的作业。应采用粉仓等密闭暂存设备或设施储存冷却后的产品。包装应控制人流、物流、气流的走向，防止污染。应采用自动包装机对产品进行包装。产品包装之前应进行金属检测或包装后配备X射线检测器等在线检测金属、异物，并配备剔除设备，保证包装后的产品不含有金属和其他异物。包装后的产品应取样并进行密封性测试。（二）干法工艺婴幼儿配方乳粉干法工艺基本生产流程：原辅料→备料→进料→配料（预混）→投料→混合→包装表7　干法工艺基本生产流程要求工艺流程关键控制点技术要求备料应按照配方要求，核对原辅料的名称、规格、质量合格等信息，保证外包装无污染。备料区域与进料区域之间应设立独立的缓冲处理区域，配备物料外包装的除尘和杀菌设施或措施。进料拆包过程中，应关注内袋对外袋碎屑及线绳的静电吸附，定期对拆包进料区域进行卫生清理。检查物料内袋，发现破损或物料结块等异常，应做退料处理。除去外包装后，物料应经过杀菌隧道或其他杀菌设施杀菌后，方可进入清洁作业区。配料（预混）按照配方要求使用食品添加剂及食品营养强化剂，并由相关人员进行核对。配料过程应确保物料称量与配方要求一致，称量结束后需对物料的名称、规格、日期等进行标识。预混前需根据预混配方对物料品种、重量等进行复核，确保投料准确。整个配料（预混）生产及领用应建立相关记录，确保产品生产信息的可追溯。采用产品数字化信息系统实现配料、混合自动化控制及复核的，系统应有防错设计。投料投料前需确保投料区域环境及设备符合相关清场标准，应对投入原辅料的名称、数量与投料单进行核对，确保投料准确。投料人员需定期对手部及本区域环境和设备进行消毒，避免物料污染。物料投入输送系统需经过振动筛或其他筛分设备，剔除物料中可能混杂的异物进入投料系统内。过筛的物料输送到相关储粉仓或混合设备。混合混合过程应实现全过程自动化控制，无异常不需要人工干预。混合工艺应保证物料的混合均匀性。混合后的半成品不能裸露在清洁作业区内，应采用粉仓等密闭暂存设备储存。包装同婴幼儿配方乳粉湿法工艺对应要求。（三）干湿法复合工艺婴幼儿配方乳粉干湿法复合工艺基本生产流程：全脂、脱脂乳粉↓生乳→净乳→杀菌→冷藏→标准化配料→均质→杀菌→浓缩→喷雾干燥→流化床二次干燥↓原辅料→备料→进料→配料（预混）→投料→混合→包装干湿法复合工艺流程应包括除终产品包装外的全部湿法工艺流程和相应的干法工艺流程。干湿法复合工艺应符合湿法工艺、干法工艺中对应的关键控制点要求。若企业采用不同于上述的生产工艺流程，应提交工艺合理性说明。第五章　人员管理第二十九条　企业应当配备与生产婴幼儿配方乳粉相适应的食品安全管理人员、食品安全技术人员和生产操作人员，明确岗位职责，落实人员责任，除符合食品安全法律法规、标准和有关规定外还应符合下列要求：（一）应设置独立的食品质量安全管理机构，配备专职的食品安全总监、食品安全员等食品安全管理人员，按照《企业落实食品安全主体责任监督管理规定》的要求制定《食品安全总监职责》《食品安全员守则》，建立、实施和持续改进食品安全管理制度和生产质量管理体系。（二）企业主要负责人应熟悉食品安全有关的法律法规和婴幼儿配方食品的质量安全知识，对本企业食品安全工作全面负责，建立并落实食品安全主体责任的长效机制。同时承担或者以文件形式明确由食品安全总监承担婴幼儿配方乳粉生产和出厂放行责任，对婴幼儿配方乳粉产品质量安全负责。在产品放行前，应出具产品放行审核记录，并纳入批记录；在产品放行后，应持续跟踪放行产品抽检监测、投诉举报、相关舆情和各方面质量安全问题情况，排除并持续防范质量安全风险。（三）食品安全总监应具有食品及相关专业本科及以上学历，掌握食品安全有关的法律法规和婴幼儿配方食品的质量安全知识，经专业理论和实践培训合格。食品安全总监应独立行使职权，负责组织落实食品安全管理制度和生产质量管理体系，承担相应的法律责任和义务，确保每批已放行产品的生产、检验均符合食品安全法律法规、标准和有关规定；应对监督检查、抽检监测、投诉举报等质量安全问题及时组织相关人员进行分析、制定整改措施、验收整改效果，并对检查、验证、验收情况签字确认。（四）食品安全员应具有食品或相关专业本科及以上学历，经培训考核合格后上岗，掌握婴幼儿配方乳粉有关的质量安全知识。食品安全员应根据岗位守则，对食品安全法律法规、标准和有关规定实施情况以及食品安全管理制度和生产质量管理体系运行情况进行督促检查，还应对放行检验结果的准确性进行随机抽查验证。（五）研发人员应具有食品或相关专业本科及以上学历，掌握食品生产工艺、营养和质量安全等相关专业知识。（六）生产技术人员应具有食品或相关专业大专及以上学历，经专业理论和实践培训考核合格后上岗，并至少在婴幼儿食品生产企业具有3年以上食品生产经验。（七）实验室从事检测的人员应至少具有食品、化学或相关专业专科及以上的学历或者具有相关检测工作经历10年以上。经专业理论和实践培训，具备相应检测和仪器设备操作能力，考核合格后可授权开展检验工作。实验室负责人应具有食品、化学或相关专业本科及以上学历，并具有3年以上相关技术工作经历。要求每个检验项目至少2人以上具有独立检验的能力。（八）生产操作人员的数量应适应企业规模、工艺、设备水平。具有一定的技术经验，掌握生产工艺操作规程，按照技术文件进行生产，熟练操作生产设备，经培训考核合格后上岗。特殊岗位的生产操作人员资格应符合有关规定。第三十条　企业应当建立培训与考核制度，相关工作由指定部门或专人负责。应根据不同岗位的实际需求，制定和实施培训制度和培训计划并实施考核，做好培训和考核记录，培训时间不得少于40学时/每年。培训内容至少应包括食品安全知识、婴幼儿配方乳粉风险防控等，应与岗位要求相适应。检验人员培训计划应包括专业知识、专业技能以及有关生物、化学安全和防护等的培训。第三十一条　企业应建立食品加工人员健康管理制度，患有国务院卫生行政部门规定的有碍食品安全疾病的人员，不得从事接触直接入口食品的工作。从事接触直接入口食品工作的食品生产人员应当每年进行健康检查，取得健康证明后方可上岗工作。第六章　管理制度第三十二条　进货查验记录制度应当符合《食品生产许可审查通则》的相关要求，包含对进厂的原辅料进行查验、检验、记录、报告以及接收或拒收的处理意见和审批手续等内容。采购进口原辅料时，应当查验每批物料随附的合格证明材料以及海关出具的准予入境的产品合格证明。进口的原辅料应当附有符合我国法律法规和食品安全国家标准要求的中文标签和（或）说明书，并载明原产地（原产国）以及境内代理商的名称、地址、联系方式等。第三十三条　企业应当设立下列原辅料控制要求：（一）建立原辅料供应商审核制度。包括：1.原辅料供应商的确定及变更应进行食品质量安全评估，并经食品质量安全管理机构批准后方可采购。应与采购的主要原辅料供应商签订质量安全协议，明确双方所承担的责任。2.原辅料供应商的审核至少应包括：供应商的资质证明文件、质量标准、检验报告。如进行现场质量安全审核的，还应包括现场质量安全审核报告。采用进口原辅料的，应审核境外出口商或者代理商、进口商的备案资质文件、境外生产企业注册文件、原辅料质量标准、产品出厂的检验报告、出入境检验检疫管理部门出具的相关证明。3.应对生乳、全脂乳粉、脱脂乳粉、乳清粉、乳清蛋白粉、植物油（脂肪粉）、维生素及微量元素、基粉等主要原辅料供应商或生产商进行现场质量安全审核。4.使用可用于婴幼儿配方乳粉菌株的，应审核供应商提供的菌种鉴定报告（鉴定到株），且能够溯源。（二）建立原辅料采购验收管理制度。采购的原辅料和食品相关产品的品种、质量标准应当符合食品安全国家标准和产品注册时的技术要求，并经验收合格后方可使用。制定原辅料采购验收管理制度，规定原辅料验收标准以及对采购的原辅料进行查验、检验、记录、报告、接收或拒收的处理意见和审批手续等内容。1.生乳应来自自建（全资或控股）或自控（指与企业签订生乳供给合同，企业能够采取派员监管、定期对养殖情况进行审核，确保生乳质量安全可控）的奶源基地。应按照国家有关规定，对农兽药残留、重金属等有毒有害物质、致病性寄生虫和微生物、生物毒素等进行监测和安全性评估，建立生乳进货批批检验记录制度，确保生乳符合《食品安全国家标准生乳》（GB19301）和有关规定的要求。2.全脂乳粉、脱脂乳粉、乳清粉应进行批批检验，确保符合相关食品安全国家标准的规定。生产0～6月龄的产品，所使用的乳清粉的灰分≤1.5%或乳清蛋白粉的灰分≤5.5%。3.应依照有关规定保证对购入的含乳原料批批进行三聚氰胺等项目检验。4.食用植物油、植物脂肪粉等应符合相应标准和有关要求，严格控制邻苯二甲酸酯类等风险物质。不应使用氢化油脂。5.维生素、微量元素等食品营养强化剂、食品添加剂应进行进货查验，确保产品质量安全。必需和半必需氨基酸应符合相应食品安全国家标准和GB10765或GB10766有关要求。6.基粉应按照保证质量安全的要求运输和贮存，进行批批全项目检验，并应经验证评估后设置合理使用期限。7.不应使用经辐照处理过的原料；不应使用乳或乳制品以外的动物性蛋白质（食品添加剂和食品营养强化剂除外）或其他非食品原料制成的产品作为生产原料；婴儿和较大婴儿配方乳粉所使用的原料和食品添加剂不应含有麸质，不应使用果糖和蔗糖作为碳水化合物的来源。8.对原辅料中可能出现的影响产品质量、危害人体健康的物质进行必要的检测或查验合格报告。9.包装材料不得重复使用，在特定贮存和使用条件下不影响婴幼儿配方乳粉的安全和产品特性。（三）建立原辅料贮存管理制度。食品原料、食品添加剂和食品相关产品应当在规定的贮存条件下保存，避免太阳直射、雨淋以及强烈的温度、湿度变化与撞击等，并标明相关物料信息和质量状态。验收合格的食品原料、食品添加剂标识应具有唯一性，并与进货查验（或检验）信息相对应，确保其使用情况可进行有效追溯。对于开封后的原辅料应按要求储存，并根据实际储存条件评估后确定使用期限。应定期检查和及时清理变质或超过保质期的食品原料、食品添加剂和食品相关产品。验收不合格的食品原料、食品添加剂和食品相关产品应在指定区域与合格品分开放置并明显标记。食品添加剂、食品营养强化剂应由专人管理，专库或专区存放，并使用专用登记册（或仓库管理软件）记录其进货查验和使用情况。（四）制定领料控制要求。应建立食品原料、食品添加剂和食品相关产品发放和领用记录，遵照“先进先出”或“近效期先出”原则。确保每个批次物料的发放和使用可追溯、物料平衡。记录内容包括相应的物料名称、物料编码（如有）、批号、数量、保质期以及其他信息，相关记录应签字确认。贮存时间较长、质量安全状况有可能发生变化的原辅料，应定期或使用前抽样确认符合要求。如采用计算机管理系统对物料进行管控，则该方法应具有等同的安全性（可控性），并提供相应的评估报告。（五）制定生产用水控制要求。与食品直接接触的生产用水、设备清洗用水、制冰和蒸汽用水等应符合《生活饮用水卫生标准》（GB5749）的相关规定。生产用水压力、水量满足生产需要。应监测生产用水中氯酸盐类等风险物质含量，并严格控制。第三十四条　企业应当建立生产过程管理要求：（一）制定生产工艺控制要求。应制定包括表6、7关键控制点在内的生产工艺控制要求。生产工艺应与配方注册时保持一致，并有相关记录。生产过程中要对各关键控制点进行监控，定期和不定期检查工艺要求、工艺记录和产品配方等的符合性。应对液态半成品中间贮存过程采取相应的措施，防止微生物的生长。应对干法工艺与混合均匀性有关的关键工艺参数（如混合时间等）予以验证，对混合的均匀性进行确认。关键控制点工艺参数发生变化的，应及时申请生产许可变更。（二）控制空气的洁净度和湿度。应定期对清洁作业区、准清洁作业区的空气洁净度进行监测并保存监测记录，确保其空气洁净度符合《食品安全国家标准粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB 23790）和本细则要求。应根据产品和工艺特点，控制相应生产区域的空气湿度，制定空气湿度关键限值，以减少有害微生物繁殖。定期对清洁作业区进行空气质量监测，每年应由有法定资质的第三方检验机构检测并出具空气洁净度检测报告。（三）制定微生物监控计划。按照《食品安全国家标准粉状婴幼儿配方食品良好生产规范》（GB23790）附录A的要求，结合生产工艺及相关产品标准和本细则要求，制定微生物监控计划，确保清洁作业区沙门氏菌、克罗诺杆菌属和其他肠杆菌得到有效控制。（四）建立设备设施管理制度。确保设备设施正常运行。设备设施应指定专人进行管理，设备设施的标识、台账、说明书、档案、维护和维修记录应准确、齐全。应对生产设备、检验设备、设施的运行状态进行标识管理，明确各种状态及标识的定义，并定期对标识进行检查和维护。需检定或校准的设备设施应定期检定或校准。检验设备设施应定期进行维护和期间核查，保证检验设备的性能满足要求。检验设备应有使用记录。（五）制定车间设备卫生控制要求。所有生产车间、设备和工器具必须定期清洁和（或）消毒，定期进行效果验证，保证卫生条件符合生产要求。采用湿式清洁，应确保能够及时彻底的恢复设备和环境的干燥，使该区域不被污染。工器具的湿式清洁、干燥消毒应在专用清洗间；清洁、消毒用器具应在相应作业区内的专用区域存放。用于直接接触食品或用于直接接触食品的容器和设备清洁的压缩空气或其它惰性气体应经过除油、除水、除尘过滤净化处理，以防止造成间接污染。（六）制定人员卫生控制要求。进入食品生产区的人员应整理个人卫生，进入清洁作业区的人员应进行定期或不定期的体表微生物检查。进入生产区应规范穿着相应区域的工作服，并按要求洗手、消毒。应制定工作服和工作鞋清洁消毒程序，生产中应注意保持工作服和工作鞋干净完好，必要时及时更换。生产人员在手部未消毒和更换工作服前，不得进行生产。清洁作业区工作服和工作鞋应单独清洗、消毒、存放，定期检查，确保符合清洁作业区使用要求。（七）制定产品防护管理要求。有效防止生产加工中婴幼儿配方乳粉污染、损坏或变质，确保采购的不合格原辅料、加工中发现的风险因素、出厂检验发现的不安全食品等情况得到有效控制。根据购入原辅料的实际情况，对使用的所有原辅料中可能出现的掺杂使假物质进行必要的检测。机械故障、停电、停水等特殊原因中断生产时，应有对生产产品的处置措施，保证对不符合标准的产品按不合格产品处置，保存处置记录。应制定停产恢复生产前的生产环境洁净度保持和验证、管道设备清洗消毒的相应措施，并进行自查，形成自查报告。（八）制定产品包装控制要求。包装材料应当由专人按照操作规程发放，并采取措施避免混淆和差错，确保用于生产的包装材料正确无误。在包装操作前，应对即将投入使用的包装材料标识进行检查，避免包装材料被误用，并予以记录，内容包括包装材料对应的产品名称、数量、操作人及日期等。（九）建立清场管理制度。为了防止生产中不同批次、不同配方之间的交叉污染或混淆，各生产工序在生产结束后、更换批次前，应对现场进行清场和清场结果确认并记录。确保不会遗留对下次生产造成交叉污染或混淆的物料和产品。记录内容包括：工序、品名、生产批次、清场时间、检查项目及结果等，清场负责人及复查人应当在记录上签名。（十）建立清洗消毒制度。制定适宜的计划，采用经过验证或已知有效的清洁规程进行清洁，确保对需要清洁的区域、设备和工器具进行有效的清洁。严格执行监督程序，以确保人工清洁、CIP清洗以及设备维护等操作流程符合相关规定和标准要求。应对清洗和消毒过程进行记录，如清洗剂和消毒剂的品种、作用时间、浓度、对象、温度等。清洗、消毒时应做好产品防护，采用与原辅料、产品和生产工艺相适应的清洗剂、消毒剂和清洗消毒方式，避免对产品造成污染。清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果，以有效防止残留、污染和交叉污染。清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及残留物检验方法的灵敏度等因素。第三十五条　企业应当制定检验管理制度，规定原辅料检验、半成品检验、成品出厂检验的管理要求：（一）原辅料检验要求。根据生产需求和保证质量安全的需要，制定原辅料检验（或验收）要求，规定原辅料的进货检验（或验收）标准、程序和判定准则。对无法自行检验的项目，可委托具备相应资质的机构进行检验。（二）半成品检验要求。根据生产过程控制需求，设立监控半成品质量安全的检验管理要求，对半成品的质量安全情况进行监控。（三）成品检验要求。按照产品执行的食品安全国家标准和相关规定的要求，对出厂成品进行逐批全项目自行检验。成品出厂检验应当按照食品安全国家标准和（或）有关规定进行。（四）检验方法要求。企业可以使用快速检测方法，但应保持检测结果准确。使用的快速检测方法及设备应定期与食品安全国家标准规定的检验方法进行比对或者验证。检验结果呈阳性时，应使用食品安全国家标准规定的检验方法进行确认。（五）检验能力要求。企业应对婴幼儿配方乳粉全项目检验能力进行验证，每年至少1次。使用非国标方法检验有国家标准检测方法的项目应定期与食品安全国家标准规定的检验方法进行比对或者验证。检验结果不符合规定限值时，应使用食品安全国家标准规定的检验方法进行确认。对于没有标准检验方法的项目，应进行方法确认。（六）出厂放行要求。应查验出厂产品的检验合格证明和安全状况，如实记录产品的名称、规格、数量、生产日期或者生产批号、保质期、检验合格证明、销售日期以及购货者名称、地址、联系方式等内容，并保存相关凭证。每批产品均应有相应的批生产记录，可追溯该批产品的生产过程以及与质量有关的情况。应以实际生产周期为基础进行批号可追溯编码，并应结合该企业具体生产工艺对其批定义作出明确规定和说明。第三十六条　企业应当设立产品贮存和运输要求。产品的贮存和运输应符合产品标签所标识的贮存条件。应定期检查库存产品，并对环境温度和湿度进行记录。不得将原辅料、半成品、成品与有毒有害物品一同运输。运输工具、车辆应定期检查卫生清洁情况，运输条件应符合物料的贮存要求（温度、湿度等）。第三十七条　企业应当建立食品安全追溯体系。应确保对产品从原辅料采购到产品销售的全程有效追溯，实现质量安全信息顺向可追踪、逆向可溯源，发生质量安全问题时产品可召回、原因可查清。（一）应充分利用二维码、射频识别（RFID）等信息化技术手段，通过对各环节信息的记录与衔接，完成从原辅料采购、生产加工、物流运输、销售过程的质量安全信息追溯，实现从原辅料到产品的物流与信息流的同步。（二）记录应包括产品、原辅料、生产、检验检测、销售、贮存、运输、交付接收、设备、设施、人员、召回、销毁、投诉等全部信息内容，各项记录应当真实、准确、完整、有效，不得灭失。关键工序和关键控制点及产品销售环节应建立电子信息化管理记录系统。（三）企业应建立产品信息查询系统，提供标签、包装式样、质量标准、出厂检验报告等信息，方便消费者查询。（四）企业应采用先进的信息化手段，不断优化追溯信息采集，逐步减少手工记录的比例，实现关键工序、关键岗位、关键控制点的信息数据在线采集、即时录入，确保所有可追溯信息数据的真实性、及时性、客观性、准确性和完整性，能够有效应对食品安全突发事件。第三十八条　企业应当按照《食品生产许可审查通则》的相关要求建立不安全食品召回制度及不合格品管理制度：（一）应当建立产品召回制度，有实施产品召回电子信息系统的管理规定。当发现产品不符合食品安全标准或者有证据证明可能危害人体健康的，应当立即停止生产，并按照国家相关规定启动产品召回程序，召回已经上市销售的产品，通知相关经营者和消费者，及时向相关部门通告，并记录召回和通知情况。应当对召回的产品在有关部门监督下采取补救、无害化处理、销毁等措施，并向市场监管部门报告产品召回和处理情况。（二）应当建立原辅料、半成品和成品中不合格品的无害化处理等管理制度及相关处置措施，保存不合格品处理过程记录。第三十九条　企业应当按照《食品生产许可审查通则》的相关要求建立食品安全自查制度和食品安全事故处置方案，定期检查生产质量管理体系的运行情况，并向所在地县级市场监督管理部门提交自查报告。第四十条　企业应当根据食品安全法律、法规、规章、标准和有关规定建立食品质量安全管理制度，严格执行危害分析与关键控制点（HACCP）体系、粉状婴幼儿配方食品良好生产规范（GMP），运行生产质量管理体系，包括但不限于下列管理制度和要求：（一）应当建立日管控、周排查、月调度等风险管控制度。企业应当建立基于食品安全风险防控的动态管理机制，主动收集相关部门发布的婴幼儿配方乳粉原辅料、生产过程和成品的食品安全抽检监测和评估信息，充分进行食品安全风险分析，建立并不断完善食品安全风险管控清单，制定污染物、微生物、真菌毒素等可能含有的危害物质的控制方案，按照《企业落实食品安全主体责任监督管理办法》的规定建立健全日管控、周排查、月调度工作制度和机制。每半年对产品安全状况、潜在的风险隐患进行整体分析评价，根据评价结果采取相应的处置措施。应有对消费者提出的意见、投诉的处置程序，并向社会公开，企业食品质量安全管理机构应对意见、投诉进行记录并查找原因，妥善处理。（二）应当建立验证方案。企业应根据实际情况，采取前瞻性验证、同步验证或回顾性验证等形式，制定验证方案，对关键工序及工艺参数开展工艺验证并形成验证报告，以确保所采用的生产工艺能够生产出符合要求的产品。（三）应当建立产品配方管理制度。设立研发机构，配备相应的专职研发人员。研发机构应有相适应的场所、设备、设施及研发经费。对涉及产品配方的生产计划下达、领料、称量、投料等环节实施控制，并采取物料衡算等方法对原辅料是否符合产品配方要求进行复核，保证按照注册的产品配方组织生产，并对上市后产品进行质量安全跟踪，改进优化工艺、提升产品品质。保留完整的配方研发、注册等原始数据和文件等。（四）应当建立产品留样制度。每批产品均应留样，留样数量应能够确保按食品安全国家标准中规定的全部项目（微生物指标除外）完成一次复检要求。留样应保存至保质期满，并有记录。贮存产品留样的场所应满足产品贮存条件要求。（五）应当建立文件管理制度。文件应分类归档、保存，分发和使用应为批准的现行有效文本。已废除或失效的文件除留档备查外，不应在工作现场出现。（六）应当建立记录管理制度。应确保记录内容完整、真实、准确。记录的任何更改都应标注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可查。应建立的记录包括但不限于：进货台账、库房保管记录、环境场所清洁记录、生产设备清洁消毒记录、洗涤剂和消毒剂配制和使用记录、设备维护保养及检修记录、从业人员健康档案、培训考核记录、进货验收记录、生产投料记录、关键控制点控制记录、环境监测记录、物料平衡记录、包装记录、出厂检验记录和检验报告、产品出厂放行记录、产品留样记录、不合格产品处置记录、不合格原辅料处理记录、产品销售管理记录、追溯记录、应急预案实施记录、不合格产品召回记录、退货处置记录、消费者投诉受理记录、风险信息收集和处置记录、食品安全事故处置记录、检验设备使用记录、停产复产记录及《婴幼儿配方乳粉生产企业食品安全追溯信息记录规范》中要求的其他记录等，同时还应当将主要负责人、食品安全总监、食品安全员等人员的设立、调整情况，《食品安全总监职责》《食品安全员守则》以及食品安全总监、食品安全员提出的意见建议和报告等履职情况予以记录并存档备查。有关记录保存不少于3年。第七章　附则第四十一条　婴幼儿配方乳粉产品配方注册时试制产品检验合格，生产许可审查时不再重复审查试制产品检验合格报告。第四十二条　本细则应当与《食品生产许可审查通则》结合使用。婴幼儿配方乳粉生产许可现场核查时应当按照本细则要求以及配方批准注册的相关内容进行核查。食品类别、产品配方、生产工艺等应当与配方注册的相关内容保持一致。第四十三条　本细则由国家市场监督管理总局负责解释。延伸阅读：《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2022版）》解读《婴幼儿配方乳粉生产许可审查细则（2022版）》发布相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

特应性皮炎是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，同时可合并其他疾病，大多初发于婴儿期，部分患者迁延到成年，严重影响生活质量，目前尚无有效治疗手段。为规范该领域药物的研发与评价，我中心起草了《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》，经中心内部讨论，已形成征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人： 钱思源、葛玉梅联系方式： qiansy@cde.org.cn、geym@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2022年11月18日附件：1、《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》（征求意见稿）2、《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》（征求意见稿）意见反馈表3、《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》起草说明特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则一、概述特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，其病因与遗传、免疫和环境等多种因素有关，其间存在复杂的相互作用。AD的发病机制涉及多种免疫通路。AD患者在免疫通路和临床表现方面均存在异质性，临床主要以皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒为基本特征，影响患者精神状态和生活质量。此类患者还常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病。特应性皮炎大多初发于婴儿期，1岁前发病者约占全部患者的50%，部分患者病情可以迁延到成年，但也有成年发病者。发达国家儿童特应性皮炎患病率约10-25%，成人患病率约2-8%，我国特应性皮炎患病率近年来增长迅速。特应性皮炎治疗药物分为外用治疗药物和系统治疗药物，当外用药物控制不佳或患者不适合使用外用药物治疗时，应考虑使用系统治疗。目前外用治疗药物主要包括外用皮质类固醇（Topical corticosteroid，TCS）、外用钙调磷酸酶抑制剂（Topical calcineurin inhibitor，TCI）、外用磷酸二酯酶4（phosphodiesterase-4，PDE⁃4）抑制剂等；系统治疗药物包括传统的抗组胺药物、免疫抑制剂等、新型生物制剂抗IL-4/13受体单克隆抗体、JAK抑制剂等。本指导原则适用于在特应性皮炎患者中开展的创新治疗药物临床试验，包括外用和系统治疗的化学药品及生物制品。根据特应性皮炎的发病年龄特点，本指导原则还包括对儿科特应性皮炎临床试验进行了重点阐述。本指导原则不包含统计学分析、临床试验具体设计和儿科临床试验中更常见问题的讨论内容，以上内容应遵循相关指导原则实施。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外已发布的相关指导原则。二、临床试验设计的考虑申办方应根据不同年龄段人群的疾病特点以及研究药物特性，制定适当的临床研发计划。对于局部用药和系统用药，临床试验的策略与设计有所不同。(一)早期探索试验人体耐受性试验应先在健康成人受试者中进行，再在目标特应性皮炎成人患者中开展，一般包括单次给药和多次给药剂量递增队列。在药物研发早期同时观察药效学指标，如临床疗效指标和相关生物标志物等，建立药物暴露-效应关系，为后期临床试验剂量选择提供支持。探索性试验应在目标特应性皮炎患者中开展，其主要目的是为疗效确证性试验的设计和给药方案提供数据支持。该阶段进行充分的剂量（包括给药浓度、面积）和给药频率探索，并可使用定量药理学分析等辅助手段确定给药方案。外用药物在安全耐受性研究和剂量递增设计时应考虑药物浓度和给药面积的递增设计，以全面考察药物不同浓度、不同给药面积、完整皮肤和破损皮肤的安全性、耐受性和药代动力学特点，并探索最大耐受性范围。试验中应对局部反应和系统反应进行观察，因此建议采用赋形剂作为对照。临床试验中皮肤敏感部位（如伸肌部位、间擦部位、外阴部和面部/发际线等）的耐受性应进行单独观察。如前期试验提示外用药物对光线敏感时，建议观察皮肤的光敏感性/毒性。相关试验设计应符合《局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则》要求。对于非外用药物，建议采用拟上市处方开展药代动力学研究，如临床试验期间发生剂型变更时，应开展变更前后制剂的生物利用度桥接研究。对于外用药物，应采用拟上市处方开展药代动力学研究，由于皮肤屏障功能损伤、炎症和表皮脱落程度更高的患者对药物的吸收程度可能更高，应有足量目标特应性皮炎严重程度上限的患者纳入试验。此外，随着检测方法不断发展，鼓励考察系统药代的同时对局部药代进行探索。（二）关键临床试验设计的考虑特应性皮炎关键临床试验的主要目的是确证研究药物减轻皮损严重程度，缩小皮损面积,以及缓解症状尤其是瘙痒，减少病情复发，提高患者生活质量的疗效。同时评估药物长期使用的安全性，应采用多中心、随机、双盲、平行对照试验。根据药物临床定位，可对试验人群按照年龄、体重、受累体表面积（Body surface area，BSA）、基线疾病严重程度、地区、季节等进行分层分析。对于系统治疗药物，应确证单药治疗和/或与外用糖皮质激素联合治疗疗效。选择安慰剂对照应采用优效性设计，选择阳性对照可采用优效性设计或非劣效设计，采用非劣效设计时阳性对照药需有充分的疗效数据。出于伦理考虑，长期试验应在方案中设计合理的补救治疗及统计分析计划。（三）试验人群应根据临床需求和药物特点确定试验目标人群。一般来讲，轻、中、重度特应性皮炎患者均有使用外用治疗药物的需求，外用药物控制不佳的中重度特应性皮炎患者有使用系统治疗药物的需求。为了体现受试者的真实基线疾病水平，对于既往接受过口服系统性治疗和光疗、生物制剂、外用药治疗的患者，应设置足够长的洗脱期。基于诊断的特异度考虑，推荐使用Hanifin＆Rajka标准作为特应性皮炎人群的诊断标准，由其简化而来的Williams标准也可用于成人或青少年的诊断。目前暂无针对儿童人群的经充分验证的标准，基于目前成人使用经验推荐Hanifin-Rajka标准。如申办方计划采用针对儿童、经验证的诊断标准或疗效评估量表等工具，可与监管机构提出讨论。特应性皮炎严重程度应包含损伤程度（疾病症状）、病灶位置（头、颈部或其他部位）、疾病范围（涉及的体表面积）、症状及对生活质量的影响等多维度的综合评估，并且应在针对目标适应症的特应性皮炎严重度阈值上限入选足量患者。对局部病损的常用评估主要包括如研究者整体评分(investigator's global assessment，IGA)、湿疹面积及严重程度指数(eczema area and severity index，EASI) 、特应性皮炎评分(scoring atopic dermatitis index，SCORAD)的客观部分、受累体表面积BSA等。患者主观评估如患者湿疹自我评价量表（The Patient-Oriented Eczema Measures for Eczema，POEM）、生活质量（QoL）等。因特应性皮炎病程通常具有长时间持续和反复发作的特点。通常，不论患病期间疾病活动度是否存在波动，成人患病周期至少一年，青少年（12-18岁）至少半年，2岁及以上患者至少3个月。（四）试验周期通常包括筛选期（导入期）、治疗期、随访期。应根据疾病严重程度、治疗目的、药物作用机制、以及疗效和安全性特点等综合设置具体试验周期。对疗效评估，全身治疗药物给药周期最短3个月，外用治疗药物给药周期最短1个月。通常，对长期疗效维持数据至少需52周。安全性观察应符合ICH相关指导原则。在双盲研究期之后，建议继续评估药物缓解/应答的维持时间，以及反弹和复发的时间。（五）疗效评估特应性皮炎活动度的准确评估对于确定疾病的严重程度、评价治疗获益至关重要。1.主要疗效终点主要疗效终点应能够反映皮损改善的情况。在确证性临床试验中，通常选择共同主要终点，推荐第16周时湿疹面积和严重程度指数（EASI）相对于基线改善大于等于75%（即，EASI75）以及研究者总体评估量表（IGA）评分为0分或1分（IGA0/1）且较基线改善大于等于2分的患者比例作为共同主要终点。若试验主要疗效终点为单一终点，需同时设置关键次要终点。例如，若使用EASI75作为主要疗效终点，IGA0/1且较基线改善大于等于2应作为关键次要终点。不建议将瘙痒严重程度数字评分量表（NRS）或视觉模拟量表（VAS）作为主要疗效终点，除非研究药物是以改善瘙痒症状作为目标。试验设计应特别关注疗效评估的标准化。若选择其他的更加能够反映临床获益的主要疗效终点，应有充分的依据。2.次要疗效终点次要疗效终点应对临床症状、体征、长期控制和生活质量等指标进行全面评估，以支持疗效评价，包括但不限于不同访视时间点EASI 50、EASI 75或EASI 90应答者比例、EASI评分较基线的变化、皮损体表面积（BSA）百分比较基线的变化、源自患者的湿疹评价（POEM）评分较基线的变化、瘙痒峰值NRS较基线的变化、皮肤病生活质量指数（DLQI）、特应性皮炎皮评分（SCORAD）等。对于中度及重度特应性皮炎，还可考虑使用经过验证的疼痛量表进行疼痛评估。根据特应性皮炎的疾病特点，可考虑设置补救治疗情况、停药后复发或再治疗的情况作为疗效评价终点，以综合评估试验药物起效速度、疗效维持以及患者复发情况。此外，应关注评估临床终点的合适时间，对于发生频率较低的评价指标应考虑较长的观察时间窗，对于变异度高、波动性强的评价指标则应考虑较短的观察时间窗，例如使用日记测量瘙痒程度。因为研究终点具有一定的主观性，因此尽可能由相同评估者在所有访视时对受试者进行评价3.疗效评估的其他考虑随着对特应性皮炎的深入研究，新的临床结局评估工具不断被开发和验证。新工具应当能够稳健地反应在适宜患者群体的不同维度的临床获益。此外，由于新型治疗药物的不断研发，对于特应性皮炎的治疗目标会发生变化，必要时可考虑阈值较高的终点来体现其对患者的临床价值，例如，前期研究数据提示药物疗效显著时，可选择EASI90应答者比例作为疗效评价指标。（六）伴随治疗特应性皮炎临床试验期间应继续的其他治疗，在试验方案中进行明确定义，并充分评估伴随治疗对疗效影响：有镇静作用和无镇静作用的抗组胺药：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。生物制剂及小分子药物：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。外用药物：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。吸入型皮质类固醇激素：继续试验前的治疗。抗生素和抗病毒药：根据适应症决定是否继续试验前的治疗。入组前感染应在入组前治疗，入组后的感染也应允许治疗。其他方面，还应考虑如：1.皮肤护理通常情况下应在临床试验中使用标准皮肤护理，包括润肤霜、皮肤清洁以及避免触发疾病。探索性试验中皮肤护理的标准化比较重要，而确证性试验为了反映临床实践中的差异，无需进行标准化处理。但试验期间的皮肤护理不应改变。2.补救治疗对于纳入中重度AD患者的试验，基于伦理考虑，方案中应设计补救治疗。应结合药物的作用机制、前期探索性数据等控制补救治疗的开始的标准及时机，避免不必要的补救治疗影响试验药物疗效评估。（七）安全性考量研发期间在疾病严重度范围内应采集尽可能多的安全性数据，包括全身安全性以及局部安全性信息（针对外用药物）。特应性皮炎的慢性病特征可能使患者需要长期用药治疗，因此在临床试验中需关注长期安全性，药物总体暴露量和研究时间应符合ICH E1的要求。由于某些治疗（如糖皮质激素系统用药）可能引起反弹效应或特应性皮炎加重（不同于非治疗期复发），因此安全性评价应纳入非治疗期的随访，随访时间应至少包括疗效预期持续的时间。临床试验中需关注的不良事件有：药物不会加重或增加特应性皮炎合并症的风险；影响免疫药物中发现的一些潜在安全性问题，包括皮疹和恶性肿瘤；抑郁和自杀倾向；局部耐受性等。生物制品在临床试验中应同时检测免疫原性，并分析对药物疗效和安全性的影响。三、儿科临床研发（一）儿科临床研发整体考虑儿童是特应性皮炎主要患病人群，有必要开展儿科临床试验提供尽可能多的儿童群体用药信息，以方便儿童安全有效地使用药物。成人和青少年的疾病发病机制、临床表现和治疗指南相似，而青少年以下年龄组可能存在发病机制差异。儿科临床试验应符合ICH E11《用于儿科人群的医学产品的临床研究》相关要求。（二）研发策略1.研发基础申请人应尽早考虑制定儿科研发计划，包括研发时间表、幼龄动物毒理研究和临床试验设计等，儿科临床研发计划建议纳入疾病相关的全年龄组（如3月龄到18岁）。肝肾系统一般在儿童2岁时发育成熟，如果试验药物经肾脏或肝脏清除或可能存在肝肾毒性，早期临床试验不应纳入2岁以下儿童。如果研究药物可能存在激素效应，可将儿童受试者按Tanner分期进行分层。对有潜在中枢神经系统效应的药物，申办者在早期临床试验中可考虑排除12岁以下儿童。2.研发时机儿童AD患者的系统治疗研究应在开发早期开始，通常在从成人早期研究中获得一定疗效和安全性的证据后开始。儿童和青少年为特应性皮炎多发人群，在保证安全的前提下，应尽早开展儿科确证性临床试验。应采用逐步递进的方式对全年龄范围内的儿童患者开展试验，可以按照青少年、低龄儿童、婴幼儿年龄段由高到低的顺序逐步进行。在获得充分的非临床数据和成人II期临床疗效安全性数据，结合药物作用机制，经充分评估未显示在代谢、安全性等额外年龄相关担忧时，可考虑在成人确证试验中同时纳入12岁以上儿科患者。基于目前已有的特应性皮炎治疗手段，以及对儿童受试者的保护，建议在确证了较高年龄段的PK数据、疗效和安全性数据后，再开展低年龄段的试验。如需早期开展低年龄段儿童的试验，应有充分的获益风险评估支持。如预计在小年龄组中会出现某种特定安全性担忧（如由于代谢途径不成熟），需要更为谨慎的进行获益风险评估。（三）临床试验1.PK及安全性试验考量对于系统治疗药物，通常应开展儿童全年龄段特应性皮炎患者安全性和药代动力学研究，考虑采用可最小化抽血次数和抽血量的药代动力学研究方法，包括群体药代动力学（PopPK）等。应在每个儿童年龄组中的足量患者中观察发育差异对吸收的影响。对于外用治疗药物，健康受试者经完整皮肤对药物的吸收不足以预测特应性皮炎患者在临床上受累皮肤的经皮吸收水平，另外儿童的体表面积/体重比值更高，且皮肤屏障功能尚未发育成熟，预计儿童（尤其是婴儿和幼儿）对外用药物的全身暴露水平高于成人，因此应在特应性皮炎儿童患者中开展外用治疗药物的安全性和药代动力学研究。安全性方面，应根据目标适应症、清除率、预期作用时间和潜在不良反应来确定每种药物在儿童临床试验中的随访持续时间。某些安全性问题可能无法在儿科试验开展前确定，如长期潜在不良反应、罕见不良反应等。另外，儿童成长过程中需要进行一系列常规免疫接种。中重度特应性皮炎儿童患者可能存在免疫缺陷，容易出现皮肤感染和对某些疫苗免疫应答不佳。另外某些原发性免疫缺陷表现为严重湿疹，可能被误诊为特应性皮炎。这些患者接种活疫苗或减毒疫苗有引发严重不良反应的风险。因此，对于参与系统免疫调节药物临床试验的特应性皮炎受试者，应考虑监控疫苗安全性和疗效，采取相应措施尽量减少疫苗接种风险和保证疫苗疗效。2.疗效数据考量虽然成人和儿童特应性皮炎患者在病理生理学方面存在一定差异，但从疾病危险因素、原发皮肤炎性浸润和对已有疗法的应答情况来看，对成人有效的疗法在儿童患者中也会出现类似的治疗反应。如该药物的作用机制明确，儿童临床试验设计可参考成人临床试验。对于系统治疗药物，如果在成人和儿童间存在相似的暴露效应关系，那么相对于外用治疗药物，儿童人群可更大程度的借鉴成人疗效数据。对于外用治疗药物，由于儿童的体表面积/体重比值高于成人，且外用药物的系统暴露通常与局部吸收和疗效无关，成人暴露效应关系计算通常不适用外推至儿童。（四）特殊考虑剂型和处方研究药物的剂型和处方应有利于精准用药和提高患者依从性。对于系统用药，口服剂型相比注射剂能够减少患者的不适感。对于口服制剂，建议开发方便儿童用药的剂型，如口服溶液、混悬液、咀嚼片等，也可开发多种剂型方便不同年龄组儿科患者人群用药。对于注射剂，皮下给药比肌内或静脉给药简单、舒适，因此患者和监护者会优先选择皮下用药，另外，使用pH可调节的处方和自动注射器可减少患者不适感。对于外用给药制剂，由于特应性皮炎患者更容易产生烧灼和刺痛感，在配制新型外用药物时应考虑局部耐受性和患者对不同处方的偏好。给药剂量方案由于儿童体表面积范围较宽，因此按体重给药比按年龄给药更准确，但以片剂、胶囊给药或用自动注射器给药可能需要规定药量范围，而不是按毫克每公斤体重给药。基于体重制定口服和注射给药剂量的准确度更高。由于各年龄段发育程度不同，药物的药代动力学和安全性可能存在差异，因此应分别考虑儿童和成人基于体重的剂量。外用药物应在试验中尽可能标准和量化药量。类似“薄层”和“指尖单位”等术语不够标准。规定药量时，应考虑用药面积（例如每次用药的克数、每天用药的克数、每周或每月用药的克数），各次随访之间应分配足量药物以便于用药，且应对回收的包装进行称重或评估，以便确定所用的药量。确证性试验应更能反映出临床实践中局部药物使用的差异性，可使用“指尖单位”等实际量度，并对每月使用的最大克数进行规定。（五）获益-风险评估临床需求是特应性皮炎儿童研发药物的重要因素，需要更多的新型药物满足的儿童的用药需求。儿科人群的获益基于成人以及儿童暴露-效应数据，全面的疗效数据的支持。儿科人群的风险应涵盖短期、长期安全性风险，不同儿科阶段的生理代谢、发育相关风险综合评估。治疗的临床显著获益应高于潜在风险。基于对特应性皮炎相关合并症的认识，在出现这些潜在的、严重、终身合并症前提下，应根据背景流行病学来判定潜在安全性信号。四、参考文献1.中国特应性皮炎诊疗指南（2020版）2.Developingdrugsfortreatmentofatopicdermatitisinchildren(3monthsto18yearsofage)：Draftguidanceforindustry.FDA3.AtopicDermatitis:TimingofPediatricStudiesDuringDevelopmentofSystemicDrugsGuidanceforIndustry.FDA相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。