一、制定办法的有关背景因受疫情、经济环境变化等因素影响，省内药品经营企业自主暂停经营，且以未经营为由规避日常监督检查的现象时有发生，一定程度上存在药品非法经营风险和质量安全隐患。药品监管处会同稽查一处结合监管发现的擅自暂停经营活动企业存在的问题，以及存在企业主动报告暂停经营的需求，着眼规范暂停经营行为，维护药品经营秩序，借鉴湖南等外省经验，依据《药品检查管理办法（试行）》、《药品经营许可证管理办法》、《药品经营质量管理规范》等规定，起草完成本管理办法。二、制定办法的目的因受疫情、经济环境变化等因素影响，省内药品经营企业自主暂停经营，且以未经营为由规避日常监督检查的现象时有发生，一定程度上存在药品非法经营风险和质量安全隐患。根据企业有主动报告暂停经营的需求，从规范暂停经营行为和维护药品经营秩序目的出发，制定本办法。三、如何规范暂停经营行为办法主要内容四部分，对暂停经营的类型、停业复业的报告程序、暂停经营期间的管理进行了明确。方便企业申报停业复业的途径，通过公示的方式，强化了政府、企业、社会全面监督，促进共管共建共享的效果，坚决守住药品安全底线。四、为什么规定企业暂停经营的时间自报告之日算起，暂停时限不能超过《药品经营许可证》有效期前6个月依据《药品管理法实施条例》第十七条“《药品经营许可证》有效期为5年。有效期届满，需要继续经营药品的，持证企业应当在许可证有效期届满前6个月，按照国务院药品监督管理部门的规定申请换发《药品经营许可证》。”规定，有效期届满前6个月为企业依法申请换发《药品经营许可证》的有效时间，所以暂定时限不能超过《药品经营许可证》有效期前6个月。延伸阅读：关于印发《黑龙江省药品监督管理局规范药品经营企业暂停经营行为管理办法（试行）》的通知（黑药监规〔2023〕3号）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、《云南省药物非临床安全性评价研究机构监督管理细则》（以下简称《细则》）的制定背景是什么？2007年4月16日，原国家食品药品监督管理局制定发布《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》，2017年7月27日，原国家食品药品监督管理总局制定发布《药物非临床研究质量管理规范》，2020年7月1日施行的《药品注册管理办法》也明确由省级药品监管部门负责组织对药物非临床安全性评价研究机构的日常监管及违法行为查处；2020年10月24日，云南省药品监督管理局制定发布了《云南省药物非临床安全性评价研究和临床试验监督管理细则（试行）》，明确了省药监局对药物非临床安全性评价研究机构的监管职责、监督检查频次以及违法行为的查处。随着我省生物医药产业的发展和药物非临床安全性评价研究能力的不断提升，为适应新形势对药物非临床安全性评价研究的监管要求，云南省药监局对《云南省药物非临床安全性评价研究和临床试验监督管理细则（试行）》进行修订，制定《细则》，以进一步规范我省药物非临床安全性评价研究行为，推动我省生物医药产业高质量发展。二、《细则》的制定意义是什么？《细则》的制定明晰了监管职责分工，细化监管要求，增强研究机构质量管理意识，为构建和完善药物非临床安全性评价研究机构管理体系夯实基础，促进药物非临床安全性评价研究机构持续提高质量管理水平，保障药物非临床试验的合规性、科学性和真实性。《细则》突出管理属性，通过明确监管内容、职责分工、监督检查和检查结果处理等，强化“风险管理”理念和“机构主体责任”，构建分工明确、职责到位的监管网络，组建专业高效的监管队伍，确保高标准、高要求、高质量完成对药物非临床安全性评价研究机构的监督管理职责。三、《细则》制定的依据有哪些？主要依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品检查管理办法（试行）》《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》《药物非临床研究质量管理规范》等法律法规及规范性文件。四、《细则》制定的主要思路是什么？《细则》的制定始终秉持“强化责任担当，提升监管效能”的理念，融合我省既有的政策举措和具体做法，在严格规范检查行为及维护检查工作的公正性和严肃性等方面，细化监管要求和强化风险管理理念，进一步落实监管责任突出监管重点；并从服务创新、促进发展的角度出发，指引机构开展自查自纠，强化质量管理，做好风险管控，切实发挥主体责任，依法依规开展药物非临床安全性评价研究试验。五、《细则》的主要内容包含哪些？《细则》共四章二十三条，分为总则、认证管理、监督检查、检查结果处理及附则。对比《云南省药物非临床安全性评价研究和临床试验监督管理细则（试行）》，框架上以附件形式增加了《云南省药物临床试验机构监督检查程序》；具体内容上增加了GLP机构变更要求、年度报告要求、日常监督检查程序和对被检查单位的要求等内容；同时按照国家现行法规要求和药品安全专项整治要求，对监督检查频次、监督检查程序规定、国家认证管理要求和发现重大问题处置措施进行了修订。云南省药品监督管理局关于印发云南省药物非临床安全性评价研究机构监督管理细则的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为便于各级监管部门和相关单位更好地理解《云南省药品监督管理局关于进一步促进药品零售企业健康发展的意见》（云药监规〔2019〕1号，以下简称《意见》）内容，切实做好贯彻落实，现将《意见》出台背景、主要内容和特点等解读如下：一、出台的背景2019年央视“3·15”晚会曝光了部分省市药品零售企业存在执业药师“挂证”、不凭处方销售处方药等问题，造成了恶劣的社会影响。2019年3月17日国家药监局下发了《国家药监局综合司关于开展药品零售企业执业药师“挂证”行为整治工作的通知》（药监综药管〔2019〕22号），要求各省、直辖市（区）开展执业药师“挂证”行为整治工作。为全面落实药品监管“四个最严”要求，严厉打击执业药师“挂证”和不凭处方销售处方药行为，我省及时部署在全省开展为期6个月的药品零售企业执业药师“挂证”行为整治。整治工作开展后，省局先后派出5个调研组就各州市开展整治工作情况进行调研，各级监管部门、企业对我省执业药师数量不足及药品零售企业日常监管政策具体化还不够，不便于日常监管工作等问题较为突出，为解决上述问题，2019年7月3日云南省药品监督管理局印发《云南省药品监督管理局关于进一步促进药品零售企业健康发展的意见》。该《意见》的出台，既符合贯彻落实国务院关于“放管服”改革要求，也有利于进一步促进我省药品零售企业健康发展，推动我省药品零售企业向连锁化、规模化、规范化发展，以及提升我省药品零售企业药事服务质量，保障公众用药安全。二、《意见》的主要内容《意见》对促进药品零售企业健康发展提出了12项措施，既贯彻落实国家相关政策要求，又结合云南省实际，是不断促进我省药品零售企业健康发展具有一定指导性。（一）鼓励药品零售企业按照《云南省药品零售连锁企业验收标准》“八统一”标准开展连锁经营，可将药品委托给经省局按照《云南省药品批发企业代储代配服务有关规定》确认具备代储代配服务能力的药品批发企业进行储存、配送，药品零售连锁企业不再另设药品仓库；鼓励药品批发企业开展药品批发零售一体化经营活动，即在药品批发企业的同一个法人主体下开展配送业务，设立独立于药品批发企业的质量管理体系，负责零售连锁门店的质量管理工作，其余如配送中心（仓库）、行政管理等部门及其人员，可与药品批发企业共用,药品批发企业承担对零售连锁总部所属连锁门店的药品储存、配送职责。新成立的零售连锁总部名称可与批发企业名称不同，但必须是同一个法人主体。（二）药品零售连锁企业兼并、重组时，仅整体变更经营主体，其经营场所、注册（仓库）地址、质量管理体系、人员等未发生变化，可不再进行现场检查验收，但必须符合“八统一”标准的要求；《药品经营许可证》、《GSP认证证书》变更期间，可不暂停原有经营业务，并按变更程序办理相关手续。（三）鼓励药品零售连锁企业开展“互联网+药品流通” 模式，在总部统一规范管理并确保“线上线下一致”销售、配送全过程药品质量与安全以及执业药师有效实施药学服务条件下，连锁门店可试点“网订店送”、“网订店取”方式销售非处方药（冷藏药品除外）。允许同一药品零售连锁企业的连锁门店在同一州、市内调剂药品（冷藏药品和特殊药品除外），实现“就近取药”“就近送药”，以满足顾客用药需求。连锁门店调剂药品前或调剂药品后应当向连锁企业总部报备，连锁企业总部要做好调剂药品的追溯信息更新工作。（四）积极引导和鼓励药品零售连锁企业开展执业药师远程药事服务及远程审方业务；鼓励药品零售连锁企业充分利用现代信息技术手段开展执业药师远程药事服务及审方业务的同时，将执业药师远程药事服务及审方业务向其他药品零售企业延伸；鼓励药品流通行业协会等社会组织，探索建立执业药师远程服务中心，为药品零售企业提供执业药师远程药事服务及审方业务服务；鼓励药品零售企业采取向社会第三方购买服务的方式，开展执业药师远程药事服务及审方业务；鼓励同一个法人主体开办的若干药品零售企业，采取自建执业药师远程服务中心方式，向其开办的药品零售企业提供执业药师远程药事服务及审方业务服务。（五）鼓励药品零售企业推行慢性病患者处方留存购药制度，为慢性病患者提供便利服务。慢性病患者第一次凭处方购买处方药后，药品零售企业建立慢性病患者用药档案，采取复印、扫描、拍照等方式留存处方。处方信息已留存的慢性病患者，在同一法人主体的药店购买同一药品品规的处方药，可不再出示处方，药品零售企业将患者信息与用药档案记载信息核对一致后即销售，但销售药品的数量不得超过原处方载明的用量。患者购买的处方药品种发生变化时，应当提供医疗机构执业医师或执业助理医师根据患者病情变化重新开具的处方。特殊药品必须依照法律法规的规定进行销售。三、《意见》的主要特点一是《意见》既立足于国家对药品安全监管的基本要求，又贯彻国务院关于“放管服”改革要求，是一部对促进我省药品零售企业健康发展的指导性文件。通过各级监管部门和药品零售企业贯彻落实《意见》，实现进一步促进我省药品零售企业健康发展，推动我省药品零售企业向连锁化、规模化、规范化发展及提升我省药品零售企业药事服务质量，保障公众用药安全的目的。二是《意见》支持药品零售连锁企业开展执业药师远程药事服务及审方业务。鼓励药品零售连锁企业充分利用现代信息技术手段开展远程药事服务和审方活动，特别是将开展执业药师远程药事服务及审方业务的主体扩大到药品单体门店这一创新举措，不但缓解我省执业药师数量不足问题，同时将对我省药品单体门店的规范管理起到了推动作用。三是《意见》对药品零售企业《药品经营许可证》的“质量负责人”的职责进行了细化明确。针对有的基层监管执法人员对《药品经营许可证》的“质量负责人”的职责存在不同理解的实际，《意见》对“质量负责人”应该履行什么职责进行了明确细化，便于基层监管执法人员的开展日常监管工作。四是《意见》鼓励药品零售企业对需长期用药的慢性病患者提供便利条件。针对需长期用药的慢性病患者反映购难问题，《意见》鼓励药品零售企业推行慢性病患者处方留存购药制度，即慢性病患者第一次凭处方购买处方药后，药品零售企业建立慢性病患者用药档案，之后 患者在同一法人主体的药店购买同一药品品规的处方药，可不再出示处方，药品零售企业将患者信息与用药档案记载信息核对一致后即可销售，为慢性病患者提供便利服务。云南省药品监督管理局关于进一步促进药品零售企业健康发展的意见相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、《云南省药物临床试验机构监督管理细则》（以下简称《细则》）的制定背景是什么？2017年10月8日，中共中央办公厅 国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出药物临床试验机构由资格认定调整为备案管理。这一举措有利于释放临床试验资源，更好地满足药物研发对药物临床试验的需求，对鼓励药物创新、促进产业健康发展具有重要意义。2019年12月1日施行的《中华人民共和国药品管理法》明确药物临床试验机构实施备案制管理，同期施行的《药物临床试验机构管理规定》明确省级药品监管部门、省级卫生健康主管部门依据职责组织对药物临床试验机构的日常监督检查和备案后首次监督检查；2020年7月1日施行的《药品注册管理办法》也明确由省级药品监管部门负责组织对药物临床试验机构的日常监管及违法行为查处；2020年10月24日，云南省药品监督管理局制定发布了《云南省药物非临床安全性评价研究和临床试验监督管理细则（试行）》，明确了省药监局对药物临床试验机构的监管职责、监督检查频次以及违法行为的查处。近年来我省通过国家药物临床试验机构备案的机构数量不断增加，从2019年的7家快速增加到2022年底的27家（军队医院除外），临床试验专业189个。机构和专业数量的快速增加缓解了我省临床试验资源的不足，为我省生物医药产业高质量发展提供了有力的支撑，但同时也出现了机构管理水平参差不齐、部分机构水平不高及监管资源不足等问题。综上，为适应新形势对药物临床试验机构的管理要求，云南省药监局对《云南省药物非临床安全性评价研究和临床试验监督管理细则（试行）》进行修订，制定《细则》，以进一步规范我省药物临床试验行为，推动我省生物医药产业高质量发展。二、《细则》的制定意义是什么？《细则》的制定明晰了监管职责分工，细化监管要求，增强机构质量管理意识，为构建备案制下的药物临床试验机构监管体系夯实基础，促进药物临床试验机构持续提高质量管理水平，保护受试者安全，保障药物临床试验的合规性、科学性。《细则》突出管理属性，通过明确监管内容、职责分工、备案管理、监督检查和检查结果处理等，强化“风险管理”理念和“机构主体责任”，构建分工明确、职责到位的监管网络，组建专业高效的监管队伍，形成药品监管部门、卫生健康主管部门协同管理新格局。三、《细则》制定的依据有哪些？主要依据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品注册管理办法》《药品检查管理办法（试行）》《药物临床试验机构管理规定》《药物临床试验质量管理规范》和《国家药监局综合司关于印发做好药物临床试验机构备案工作的通知》。四、《细则》制定的主要思路是什么？《细则》的制定始终秉持“强化责任担当，提升监管效能”的理念，融合我省既有的政策举措和具体做法，在严格准入标准、规范检查行为及维护检查工作的公正性和严肃性等方面，细化监管要求和强化风险管理理念，进一步落实监管责任突出监管重点；并从服务创新、促进发展的角度出发，指引机构开展自查自纠，强化质量管理，做好风险管控，切实发挥主体责任，依法依规开展药物临床试验。五、《细则》的主要内容包含哪些？《细则》共五章二十四条，分为总则、职责分工、基本要求、监督管理及附则。对比《云南省药物非临床安全性评价研究和临床试验监督管理细则（试行）》，框架上以附件形式增加了《云南省药物临床试验机构监督检查程序》和《云南省药物临床试验机构监督检查要点和判定标准》；具体内容上增加了临床试验机构备案要求、主要研究者资质要求、对3年未开临床试验项目的专业监管要求等内容；取消了在我省药物临床试验机构开展临床试验项目需要向省局备案的要求；同时按照国家现行法规要求和药品安全专项整治要求，对监督检查频次、监督检查程序规定、不良反应处置和报告要求进行了修订。六、需要说明的问题（一）根据《中华人民共和国药品管理法》有关规定，开展药物临床试验，应经国务院药品监督管理部门批准，开展生物等效性试验，应报国务院药品监督管理部门备案；《细则》所称药物临床试验是指以药品上市注册为目的，为确定药物安全性与有效性在人体开展的药物研究，是指在“药物临床试验登记与信息公示平台”（www.chinadrugtrials.org.cn）中完成信息登记和公示的试验。（二）《药物临床试验机构管理规定》第十一条明确规定，“药物临床试验机构备案后，应当按照相关法律法规和《药物临床试验质量管理规范》要求，在备案地址和相应专业内开展药物临床试验”，即新备案的药物临床试验机构在取得备案号或新增专业、地址变更备案成功后即可开展药物临床试验。云南省药品监督管理局云南省卫生健康委员会关于印发《云南省药物临床试验机构监督管理细则》的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为推进省局《关于支持生物医药产业创新发展服务“先行区”建设的若干措施》（鄂药监文〔2023〕1号，以下简称“措施”）落实落地，依据药品、医疗器械相关法律法规规章及技术指导原则，现就进一步优化审评审批服务程序的有关事项公告如下。一、药品生产许可证核发承诺制。对进入临床试验的创新药、在研的替代进口原料药等用于注册申报的，已取得营业执照等合法主体资格的申请人，按照湖北省政务服务网药品生产许可证核发事项提交申报材料，并对符合许可条件且自愿承担相应法律责任作出书面承诺，承诺书同时附临床试验批件、原料药境外上市的证明以及国家药监局药品审评中心（CDE）备案信息截图等证明材料，可免于许可现场检查，省局对申请人提交的材料和书面承诺进行审查，作出是否准予核发药品生产许可证的决定，在许可证副本注明“仅供注册申报用”。二、优化药品上市许可持有人未涉及场地变更的委托生产现场检查。药品上市许可持有人（以下简称“持有人”）变更后，仍委托原药品生产企业生产的，生产场地、处方、生产工艺、质量标准等均未发生变化的，企业按规定提交药品生产质量规范符合性检查资料后，根据风险管理原则进行审查，经风险评估，可免于受托方许可现场检查或GMP符合性检查。药品委托受托许可事项到期需继续委托或者受托的，企业提供在委托期内未出现产品质量不合格声明和受托方生产车间/生产线未发生变化的承诺，根据风险管理原则进行资料审查，经风险评估，可免予许可现场检查。三、减免生产许可现场检查或GMP符合性检查。符合以下情形之一的，经风险评估，可免于许可现场检查或GMP符合性现场检查（高风险品种除外）：（一）持有人或者药品生产企业在《药品生产许可证》已有委/受托方相关信息，申请新增相同剂型的产品时，经与药品上市后变更备案管理主管部门沟通后，未涉及中等变更或重大变更的，经风险评估，持有人可免于许可现场检查或GMP符合性现场检查。（二）持有人或者药品生产企业在《药品生产许可证》已办理B类分类码的，申请增加《药品生产许可证》正副本受托方信息时，经风险评估可免于委托方许可现场检查；（三）持有人或者药品生产企业在《药品生产许可证》上标注“仅供持有人变更使用”的委/受托方信息的，经风险评估后可免许可现场检查；（四）在《药品生产许可证》载明的生产地址上改建、扩建质检区域、仓储区域、次级包装区域的可免许可现场检查或GMP符合性检查。（生物制品、医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品等特殊药品除外）。（五）持有人或药品生产企业改变或新增关键生产设施设备，在设备原理不变的情况下，因设备型号、规模的改变而不影响关键质量属性的，不涉及中等或重大变更的，经风险评估后，可免许可现场检查或GMP符合性检查。四、简化药品上市许可持有人药品生产场地变更现场检查。持有人变更药品生产场地，经风险评估，按照以下情形开展现场检查：（一）持有人在省内，受托方在省外的1.持有人有A类分类码（已通过GMP符合性检查 ）但无相应剂型的品种委托生产，受托方相应车间或者生产线已通过GMP符合性检查的，可仅对持有人开展许可检查，根据需要对受托方开展延伸检查；2.持有人已有相应剂型的品种委托生产，受托方相应车间或者生产线通过GMP符合性检查的，经风险评估，可免于持有人的许可现场检查。（二）持有人在省外，受托方在省内的1.受托方相应车间或者生产线已通过生产该药品生产条件相适应的药品生产质量管理规范符合性检查的品种，受托方可免于许可现场检查（含GMP符合性检查）；2.受托方相应车间或者生产线未通过生产该药品生产条件相适应的药品生产质量管理规范符合性检查的品种，但已通过该剂型的药品生产质量管理规范符合性的生产车间/生产线，经风险评估后，可免于许可现场检查（含GMP符合性检查），高风险品种除外。3.受托方无拟受托品种相应生产范围，受托方增加生产范围的许可检查和GMP符合性检查可合并开展。（三）委托生产品种需恢复生产的申请药品委托生产（增加生产地址）涉及药品再注册为长期未生产品种的，持有人或药品生产企业可同步提出药品委托生产申请和恢复生产申请，现场检查、注册检验、委托生产现场检查合并进行。五、免于提交药品生产许可申请的情形1.新取得药品注册证书（创新药、改良型新药、生物制品、原料药、医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品等除外）自行生产，相应车间或者生产线已通过GMP符合性检查的；2.持有人或者药品生产企业自行生产品种（生物制品、原料药、医疗用毒性药品、麻醉药品、精神药品、放射性药品等除外）在《药品生产许可证》载明的同一生产地址上变更车间或者生产线，相应车间或者生产线已通过GMP符合性检查的；六、支持药品生产经营企业兼并重组。支持省内药品生产企业兼并重组外省关联的原料药企业，加快办理相关药品生产许可变更，按4号通告办理经营企业兼并重组，完善产业链和供应链。七、创新药品经营许可（一）鼓励企业优化储存配送布局。推进企业仓储资源和运输资源有效整合，具备现代物流质量安全管理标准的药品流通企业可在省内跨区域设置符合《药品经营质量管理规范》的配送中心，实施“多仓协同”管理。开展多仓协同的企业，需向省药品监督管理局报告，经验收合格，发布《关于药品委托储存配送信息公告》，在其《药品经营许可证》增加新设仓库相关地址。企业按《药品经营许可证》变更仓库地址事项提交申报材料。鼓励向省内偏远地区设立仓库开展储存运输业务，完善全省储存运输网点配置，实现全省城乡区域药品储存运输有效、均衡覆盖。（二）推动医药外贸满足群众用药可及性支持境外药品上市许可持有人代理机构在湖北省自贸区落户，从事境外药品上市许可持有人授权的药品经营活动。代理机构经营境外药品持有人相关进口药品，可按照药品经营质量管理规范要求申请办理《药品经营许可证》，核发的《药品经营许可证》经营范围仅限于境外药品持有人所持有的药品品种。代理机构根据经营需要可以自行按《药品经营质量管理规范》设立仓库或委托符合条件的药品第三方物流企业进行储存配送。八、推行医疗器械生产与注册并联审批。对境内第二类医疗器械产品注册与其相关生产许可事项，实行容缺受理、合并检查、并联审批、同时发证。符合以下情形的，根据企业意愿，适用于并联审批：（一）境内第二类医疗器械首次注册和《医疗器械生产许可证》核发；（二）境内第二类医疗器械首次注册和《医疗器械生产许可证》变更（其中：产品属于原生产范围且生产地址不变的情况除外）；（三）《医疗器械生产许可证》和产品注册证的住所、注册人名称、注册地址等登记事项的变更；（四）《医疗器械生产许可证》和产品注册证的生产地址变更。文件自发布之日起，有效期两年。（联系人：行政审批处 曾小兵、汪霆，联系电话：027-87111520、87112071，邮箱：syjjxzspc@163.com）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《处方药与非处方药分类管理办法（试行）》（原国家药品监督管理局令第10号）的规定，经国家药品监督管理局组织论证和审核，银黄含片等4种药品转换为非处方药。品种名单（附件1）及非处方药说明书范本（附件2）一并发布。请相关药品上市许可持有人在2024年4月19日前，依据《药品注册管理办法》等有关规定就修订说明书事宜向省级药品监督管理部门备案，并将说明书修订的内容及时通知相关医疗机构、药品经营企业等单位。非处方药说明书范本规定内容之外的说明书其他内容按原批准证明文件执行。药品标签涉及相关内容的，应当一并修订。自补充申请备案之日起生产的药品，不得继续使用原药品说明书。特此公告。附件：1.品种名单2.品种非处方药说明书范本国家药监局2023年7月20日附件1品种名单序号药品名称规格类别备注（双跨）（申报类别）1银黄含片每片重0.6克甲类2眠安宁合剂每1毫升相当于饮片1.19克（【包装】每支装10毫升、每支装20毫升、每瓶装100毫升、每瓶装120毫升）甲类3景天祛斑片每片重0.5克甲类4杏荷止咳糖浆每瓶装150毫升甲类附件2非处方药说明书范本1.银黄含片银黄含片说明书请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用[药品名称]通用名称：银黄含片汉语拼音：[成份][性状][功能主治]清热解毒，消炎。用于上呼吸道感染，急性扁桃体炎、咽炎等症。 [规格]每片重0.6克[用法用量]含服。一次4片，一日4-8次。[不良反应]监测数据显示，本品可见以下不良反应报告：恶心、呕吐、口干、腹泻、腹痛、腹部不适、皮疹、瘙痒、头晕等。[禁忌]对本品及所含成份过敏者禁用。[注意事项]1.忌辛辣、鱼腥食物。2.不宜在服药期间同时服用温补性中成药。3.脾胃虚寒症见有大便溏者慎用，且应在医师指导下服用。4.高血压、心脏病、肝病、糖尿病、肾病等患者应在医师指导下服用。5.按照本品说明书用法用量服用。孕妇、哺乳期妇女、年老体弱者应在医师指导下服用。6.扁桃体有化脓或发烧体温超过38.5℃的患者应去医院就诊。7.服药3天后症状无改善，或出现其他症状，应去医院就诊。8.过敏体质者慎用。9.本品性状发生改变时禁止使用。10.请将本品放在儿童不能接触的地方。11.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。[药物相互作用]如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。[贮藏][包装][有效期][执行标准][批准文号][说明书修订日期][药品上市许可持有人]名 称： 注册地址：邮政编码：电话号码：传真号码：网 址：[生产企业]企业名称： 生产地址：如有问题可与药品上市许可持有人联系2.眠安宁合剂眠安宁合剂说明书请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用本品含蔗糖，糖尿病患者慎用[药品名称]通用名称：眠安宁合剂汉语拼音：[成份][性状][功能主治]养血安神。用于神经衰弱性失眠、多梦，心神不宁，贫血头眩。[规格]每1毫升相当于饮片1.19克[用法用量]口服。一次20毫升，一日2次。[不良反应】监测数据显示，眠安宁制剂可见以下不良反应报告：恶心、呕吐、口干、腹痛、腹部不适、头晕、头痛、乏力、皮疹、瘙痒等。[禁忌]对本品及所含成份过敏者禁用。[注意事项]1.忌烟、酒及辛辣、油腻食物。2.服药期间要保持情绪乐观，切忌生气恼怒。 3.感冒发热病人不宜服用。 4.不宜与黎芦及其制剂同用。5.本品含蔗糖，糖尿病患者慎用。6.高血压、心脏病、肝病、糖尿病、肾病等患者应在医师指导下使用。7.孕妇、哺乳期妇女、年老体弱者应在医师指导下使用。8.服药7天症状无缓解，应去医院就诊。 9.过敏体质者慎用。 10.本品性状发生改变时禁止使用。 11.请将本品放在儿童不能接触的地方。 12.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。 [药物相互作用]如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。[贮藏][包装]每支装10毫升、每支装20毫升、每瓶装100毫升、每瓶装120毫升[有效期][执行标准][批准文号][说明书修订日期][药品上市许可持有人]名 称： 注册地址：邮政编码：电话号码：传真号码：网 址：[生产企业]企业名称： 生产地址：如有问题可与药品上市许可持有人联系3.景天祛斑片景天祛斑片说明书请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用[药品名称]通用名称：景天祛斑片汉语拼音：[成份][性状][功能主治]活血行气, 祛斑消痤。用于气滞血瘀所致的黄褐斑、痤疮。[规格]每片重0.5克[用法用量]口服。一次3～4片，一日2次。[不良反应]监测数据显示，本品可见以下不良反应报告：恶心、干呕、腹痛、腹泻、腹部不适、肠胃气胀等。[禁忌]1.孕妇禁用。2.有药物性肝损伤史者禁用，肝功能不全者禁用。3.对本品及所含成份过敏者禁用。[注意事项]1.忌忧思恼怒，保证充足睡眠，避免日光暴晒。2.有药物性肝损伤家族史，肝功能异常者慎用，确需使用应在医师指导下使用，并监测肝生化指标。3.用药期间加强监测，如出现全身乏力、食欲不振、厌油、恶心、上腹胀痛、尿黄、目黄、皮肤黄染等可能与肝损伤有关的临床表现时，应立即停药并到医院就诊。4.不宜滥用化妆品及外涂药物，必要时应在医师指导下使用。5.切忌以手挤压患处，如有多量结节、囊肿、脓疱等应去医院就诊。 6.伴有妇科、内科等疾病者，应去医院就诊。 7.青春期少女、更年期妇女应在医师指导下使用。 8.妇女经期慎用。9.服药2周症状无缓解，应去医院就诊。用药超过2周，请在医生指导下使用。10.过敏体质者慎用。11.本品性状发生改变时禁止使用。 12.请将本品放在儿童不能接触的地方。 13.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。[药物相互作用］如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。[贮藏][包装][有效期][执行标准][批准文号][说明书修订日期][药品上市许可持有人]名 称：注册地址：邮政编码：电话号码：传真号码：网 址：[生产企业]企业名称：生产地址：如有问题可与药品上市许可持有人联系4.杏荷止咳糖浆杏荷止咳糖浆说明书 请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用[药品名称]通用名称：杏荷止咳糖浆汉语拼音：[成份][性状][功能主治]解表清肺，润燥止咳。用于咳嗽属燥热伤肺证，症见：干咳无痰，或咯痰不爽，鼻干咽燥，口渴便干，舌边尖红，苔薄少津等。[规格]每瓶装150毫升[用法用量]口服。一次10毫升，一日3次。疗程7天。[不良反应]临床试验期间个别病例出现上腹部不适及大便稀、胸闷。[禁忌]对本品及所含成份过敏者禁用。[注意事项]1.忌烟、酒及辛辣、生冷、油腻食物。2.不宜在服药期间同时服用滋补性中药。3.孕妇慎用，确需使用请在医师指导下使用。4.风寒咳嗽者慎服，其表现为咳嗽白痰，鼻塞流清涕，恶寒重，发热轻等。5高血压、糖尿病、心脏病、肝病、肾病等患者应在医师指导下服用。6.有支气管扩张、肺脓疡、肺心病、肺结核患者出现咳嗽时应去医院就诊。7.服用1周病情无改善，或服药期间症状加重者，应停止服用，并去医院就诊。8.过敏体质者慎用。9.本品性状发生改变时禁止使用。10.请将本品放在儿童不能接触的地方。11.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。[药物相互作用］如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。[贮藏][包装][有效期][执行标准][批准文号][说明书修订日期][药品上市许可持有人]名 称： 注册地址：邮政编码：电话号码：传真号码：网 址：[生产企业]企业名称：生产地址：如有问题可与药品上市许可持有人联系相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年7月21日中药新药临床试验用药品的制备研究技术指导原则（试行）一、概述中药新药临床试验用药品的制备和质量控制等研究是开展中药新药临床试验和评价的基础，关系到临床试验的质量，影响试验药物安全性、有效性评价的客观性与准确性。本技术指导原则旨在为中药创新药、中药改良型新药等中药新药临床试验用药品（包括试验药物、安慰剂）的制备、质量控制等研究提供技术指导，以保证临床试验用药品质量，满足临床试验需求。本技术指导原则未涉及的其他具体研究工作可参照相关技术指导原则开展。二、基本原则（一）应当符合相关质量管理规范要求中药新药临床试验用药品应当符合《药品生产质量管理规范》临床试验用药品附录、《药物临床试验质量管理规范》等相关要求。（二）保证试验药物质量试验药物的质量应当均一、稳定、可控。同一临床试验阶段的不同批次及多个中心之间所用试验药物的质量应当基本一致。试验药物应当加强药材/饮片的源头质量控制，进行药材/饮片、中间体、制剂全过程控制，以保证其质量，为临床试验的安全性和有效性提供保障。（三）满足中药新药临床试验需要中药新药临床试验用药品应当能满足相应临床试验目的和要求，如剂量探索时对药品规格的要求，临床试验的盲法要求等。安慰剂质量影响临床试验的质量，应当加强制剂处方和工艺研究，建立全过程质量控制体系，保证安慰剂质量稳定。为保证临床试验盲法实施，安慰剂应当与受试药物/对照药品在外观、气味等方面尽量相似。应当建立安慰剂评价方法及标准，对其相似性等进行评价。若安慰剂难以达到盲法要求的，可采取特殊的临床试验流程设计或更加严格的过程管理，如避免研究者或受试者同时接触到试验药物和安慰剂，控制评价偏倚，保证盲法实施。三、主要内容（一）试验药物1.制备应当根据前期研究情况明确试验药物所用药材的基原及药用部位、产地、采收期，饮片炮制及质量要求，制剂的工艺路线及关键工艺参数等。逐步完成工艺放大、工艺验证等研究，以保证不同批次试验药物质量的稳定。试验药物一般应当采用生产规模的样品。特殊用药人群（如儿童）试验药物的制备应当重点考虑患者的可接受性，以及分剂量的易操作性和准确性等。剂量探索试验中，如确需制备多个规格试验药物的，应当对不同规格的制剂处方、成型工艺、稳定性等进行相应的研究评估。如用于盲法临床试验，应当保证不同规格试验药物的感官性状基本一致。2.质量控制应当关注药材/饮片批次间差异、工艺参数变化等对产品质量以及产品的安全性、有效性的影响。应当根据产品的生产工艺特点，建立药材/饮片、中间体（中间产物）、制剂的检验方法和质量标准，质量标准应当能够反映试验药物的关键质量属性。应当重点关注处方中含有毒性药味试验药物的质量控制。3.包装、贮藏和有效期前期/临床试验开始前的稳定性研究应当能支持试验药物在临床试验期间质量稳定，明确试验药物的包装、贮藏、有效期和有效期延长计划（如适用）。在临床试验期间持续开展试验药物的稳定性考察。当发现试验药物发生明显质量变化时，应当分析原因，必要时停止用药。如临床试验暂停后恢复试验的，应当关注试验药物是否在有效期内。对于多剂量包装的试验药物，因需反复开启包装，应当加强使用过程中的稳定性研究。已上市药品作为试验药物（如申请增加功能主治）更改直接接触药品包装材料和容器的，应当考察变更包装后样品的稳定性。（二）安慰剂安慰剂应当不会对人体健康产生危害，不会产生明显不良反应。安慰剂应当不干扰对试验药物安全性和有效性的观测与评价。一般情况下，安慰剂应当在视觉（外观形状、颜色光泽、质感）、味觉（味道、口感）、嗅觉（鼻嗅气味）、触觉（软硬、弹性、黏性）等几个方面与试验药物/对照药品相似。特殊给药途径或剂型的制剂，其相应特征，如外用制剂涂抹于皮肤的清凉感、温热感等，也应当与试验药物/对照药品相似，使临床试验参与者难以区分。需采用合理的方法对安慰剂和试验药物/对照药品相似性进行判断和评价，如借鉴食品或化妆品等的感官评价方法。采用人工评价时，应当根据具体情况，由多位评价者进行盲法评价，尽量降低主观因素对评价结果的影响，并对评价结果进行分析。可探索使用电子舌、电子鼻等可量化的仿生评价方法进行对比性评价。至少应当在临床试验编盲前完成安慰剂首次评价。安慰剂相似性评价记录应当保留。评价方法与评价标准应当事先规定，并保留评价过程的原始材料和数据，可根据临床试验方案实施操作要求和疗效指标要求，选择合适的评价方法，如评价者在盲态下，通过模拟真实的用药场景判断所发放的样品为试验药物或安慰剂的独立评价，或通过模拟同时接触到两种样品的用药场景评价样品之间的相似性的对比评价，或通过上述两者结合的评价方法，评价安慰剂的模拟效果。1.剂型安慰剂的剂型应当与试验药物剂型一致。2.处方基于中药的特殊气、味等特征，必要时可在安慰剂中使用一些类似中药气、味等特征的辅料。所用辅料的种类、用量应当明确，并符合相应给药途径的质量要求。所用辅料不应当影响对试验药物安全性和有效性的评价。安慰剂所用辅料一般应当符合药用标准。其中，着色剂/芳香剂/矫味剂等辅料若无药用标准的，应当符合食品添加剂、化妆品标准（外用）等。特殊需要时，可对食品原料的着色剂进行适当的加工处理，如焦糖去除糖分。如需加入少量试验药物或处方药味作着色剂/矫味剂/芳香剂等时，应当充分考虑对安全性和有效性评价可能产生的影响，并在药学研究资料及临床研究资料中对此类特殊安慰剂进行说明。3.制备安慰剂的制备工艺应当合理、可控，通过研究明确关键工艺步骤及参数。生产条件应当与试验药物相应要求一致，生产批量应当能满足临床试验需要。必要时应当说明安慰剂与试验药物/对照药品在外观、味道、气味等方面可能存在的差异是如何被掩盖的。4.质量控制安慰剂应当研究建立质量标准，质量控制项目主要包括相应制剂通则中对保持盲态有影响的检查项及安全性相关内容，如性状（包括外观、味道、气味等）、检查（包括溶化性、澄明度、水分、装量及微生物限度等），相关要求应当与试验药物基本一致。必要时对需要控制的物料进行限量检查。对于特殊给药途径用安慰剂（如眼用制剂、外用制剂等），还需进行必要的相关研究以保证用药的安全性。5.包装、贮藏和有效期应当研究明确安慰剂的包装、贮藏、有效期和有效期延长计划（如适用）。安慰剂的包装应当满足其贮藏需要，满足临床试验保持盲态的要求，包装材料或容器及包装规格、标签应当与试验药物/对照药品一致。安慰剂的贮藏条件和有效期应当与试验药物/对照药品一致。在临床试验期间，应当持续开展安慰剂稳定性考察，应当保障其质量稳定。多剂量包装的安慰剂应当对使用过程中的稳定性进行考察。（三）对照药品已上市药品作为对照药品，对包装标签应当采用消除、遮盖、加外包装等方法保持盲态。因设盲确需改变对照药品直接接触药品的包装材料和容器，应当在符合药品生产质量管理规范的条件下进行操作，原则上应当保证对产品质量无负面影响，新包装的性能原则上应当不低于原包装，应当提供相关处理方式。重新包装后对照药品的有效期不应当超过原包装下的有效期。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

细胞和基因治疗产品的临床研发进展迅速，申请人对相关产品的沟通交流需求也与日俱增。我国尚无针对细胞和基因治疗产品沟通交流临床相关指导原则出台，为增进申请人对此类产品临床研发要素的理解，便于申请人准备临床相关沟通交流申请时的资料，提高沟通交流效率，我中心起草了《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则》。经中心内部讨论，已形成征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：王晶、赵晨阳联系方式：wangjing01@cde.org.cn、zhaochy@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。药品审评中心2023年7月25日附件：1、《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》2、《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）一、概述（一）前言近年来，随着细胞和基因治疗相关科学理论、技术手段、临床医疗实践的不断进展，以及监管政策的逐渐完善，细胞和基因治疗产品的临床研发获得蓬勃快速发展。目前，在全球范围内已有多款、多种类型的细胞和基因治疗产品获批上市，国内也有治疗恶性血液肿瘤的CAR-T产品上市，多款治疗不同适应症的细胞和基因治疗产品进入上市申报阶段或关键/确证性临床研究阶段，还有更多的各种类型的细胞和基因治疗产品正处于临床试验阶段或计划申请注册临床试验阶段。随之而来，此类产品的临床相关沟通交流也与日俱增。细胞和基因治疗产品不同于传统小分子或生物大分子药物，产品的设计和制备工艺可能涉及细胞的采集、体外培养扩增、分离纯化、活化，或载体选择、基因修饰、基因编辑等复杂操作，且常随着相关研究理论和技术的发展而进行迭代和更新。细胞和基因治疗产品自身的个性化和特殊性决定了其作用机制、在体内的代谢情况、治疗效果及其不良反应具有其各自不同的特点。细胞和基因治疗产品设计和制备的复杂性，以及新技术的应用，一定程度上拓宽了治疗新思路，提供了新的治疗策略，但也可能增加潜在的安全性风险等。为了探索此类产品的最优开发路径，并对已知和潜在风险做出充分评估和管理，有必要根据不同的产品特点制定各自的临床研发计划、临床试验方案以及风险管理计划等。上述临床研究关键性因素的设计和实施由于细胞和基因治疗产品自身的特点而具有一定的特殊性，申请人在开展临床试验前以及临床试验期间都需关注产品特征、临床定位、适用人群、给药方案、试验设计等临床研究的关键因素。本指导原则主要是针对上述因素以及在不同阶段沟通交流中关注内容的一般考虑。对于药物临床试验需要遵从的一般原则以及与其他指导原则的重复内容在本指导原则中不再赘述。（二）目的和适用范围本指导原则适用于按照《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等药品管理相关法律法规等进行研发和注册申报的具备细胞和基因治疗属性的产品。本指导原则涉及的细胞和基因治疗产品主要包括人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品、免疫细胞治疗产品、基因治疗产品等。本指导原则旨在为细胞和基因治疗产品临床研发过程中沟通交流的资料准备和临床研发要素考虑等提供建议，以期提高沟通交流效率，助力细胞和基因治疗产品的临床研发能顺利推进。本指导原则是对细胞和基因治疗产品临床方面沟通交流相关技术问题的建议和推荐，不具有强制性的法律约束力。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着细胞和基因治疗产品研发的深入和经验积累，以及政策的更新，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。建议申请人及时与药审中心就细胞和基因治疗临床研究的具体设计和细节进行沟通。二、沟通交流的关注内容（一）主要研发节点沟通交流的目的1.临床试验申请前沟通交流首次临床试验申请前，申请人原则上应当向药审中心提出沟通交流申请，以解决首次递交临床试验申请前的重大技术问题，并在确保受试者安全的基础上，确定临床试验申请资料的完整性、实施临床试验的可行性。2.关键/确证性临床试验启动前沟通交流关键/确证性临床试验前的沟通交流，主要探讨现有研究数据是否充分支持拟开展的关键/确证性临床试验，并对关键/确证性临床试验方案等进行讨论。申请人还可针对申报上市计划/策略进行初步介绍。3.上市许可申请前沟通交流根据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》相关规定，治疗用生物制品上市许可申请前，申请人原则上应向药审中心提出沟通交流申请。附条件批准和/或适用优先审评审批程序的，应与药审中心沟通交流确认后，方可向国家药品监督管理局递交药品上市许可申请。主要探讨现有研究数据是否满足药品上市许可的技术要求。（二）沟通交流的重点项目1.立题依据一般需包括：产品的设计原理、治疗的作用机制、目标适应症概述，本品在目标适应症中的潜在临床优势和临床定位。立题依据的分析和阐述一般在提交临床试验申请前的沟通交流时提交，并在产品研发过程中对产品临床定位和临床优势等不断进行完善。1.1产品的设计原理和治疗的作用机制由于细胞和基因治疗产品制备、生产和治疗方式等多涉及新原理、新技术，且目前此类产品基本都属于创新药，不同类型产品之间治疗原理差异很大，同类产品之间也存在差异，对产品的设计原理和治疗的作用机制进行详尽的说明有利于解释其治疗特点和优势等。申请人在提交临床试验申请前的沟通交流时，首先需要对产品的设计原理、治疗的作用机制做出较为详尽的介绍和说明，提交相应的非临床研究结果，确保该产品在设计、制备等方面可为将来的临床试验提供具有较为可靠的安全性和有效性基础。1.2目标适应症概述及产品在目标适应症中的潜在临床优势和临床定位立题依据的阐述还需要在充分了解目标适应症的基础上，对所申请适应症的现有治疗手段进行总结，明确临床需求，并通过对比同类产品的临床研发或临床使用相关进展，提出本品的治疗特点和潜在优势，确定产品的临床定位。目标适应症的概述可包括，但不限于：疾病的定义、发病机制、流行病学概况（例如：地区分布、时间分布、人群分布）；疾病的分型/分期、常用的诊断和疗效评价的标准和方法、现有标准治疗手段及尚未满足的临床需求等。在提交临床试验申请前的沟通交流时，还建议对同类产品的研究应用发展进行概括总结，在对现有治疗和同类产品了解的基础上，对比分析产品的特点和潜在优势，初步确定临床定位。随着产品临床研究的开展，通过对研究人群进行亚组分析和敏感性分析等，可能收集到更多关于目标人群用药安全性和有效性信息，申请人可在关键/确证性临床试验启动前沟通交流中讨论关于细化适应症人群相关问题。2.临床研发计划和临床试验方案鼓励申请人在临床试验申请前沟通交流时提交较为完整的临床研发计划和临床试验方案，有助于增进监管机构对申请人提出的针对临床研发计划和临床试验方案相关具体问题的理解，从而促进充分沟通。在关键/确证性临床试验启动前沟通交流时，申请人应根据已完成临床试验的分析数据，科学设计拟开展的关键/确证性临床试验方案，并提交详尽、可行的方案。2.1基本内容临床研发计划通常需基于非临床研究结果和参考同类产品研发进展而制定。可包括，但不限于：产品概述、总体研发计划（至少需包括拟定适应症、临床前评估、临床评估（如适用）、研发策略、临床研发路径、拟开展各阶段研究设计及方案概要、项目时间表）等内容。临床试验方案需设计科学、内容完整、并具有可行性。至少包括试验题目（方案编号、版本号、版本日期）、研究目的、试验设计、试验人群（入、排标准）、给药设计、样本量、试验终点、试验流程等重要内容。2.2临床试验方案的关键因素临床试验方案的设计需与产品的立题及其临床定位相统一，例如：试验人群的选择和试验的设计需满足达到研究目的的要求，研究终点指标的选择能体现试验人群的临床需求和产品的特点和/或优势。一般在早期探索性临床试验中采用的主要研究终点是探索产品安全性，考虑到有些类型的细胞和基因治疗产品安全性风险尚未明确，特别是基因编辑的细胞和基因编辑产品，因此，在临床试验申请前沟通交流时，建议申请人关注临床试验方案中安全性观察指标以及剂量探索时的剂量限制性毒性（doselimitingtoxicity，DLT）定义等问题。DLT定义建议从产品自身设计出发，综合考虑产品特点，科学制定，不要照搬照抄其他品种。鉴于细胞和基因治疗产品的作用机制不同于传统治疗，主要是对病因治疗，因此在对此类产品的有效性评价时，需注意有效性终点指标需同时体现临床获益和对因治疗的临床优势。建议在早期探索性临床试验中对有效性评价指标进行充分探索，为后期临床试验选择合适的有效性终点提供依据。申请人需根据产品的临床定位，选择合适的试验人群和试验设计。例如：当产品的临床定位是解决肿瘤复发后缺乏有效治疗手段，一般入组经充分标准治疗后的晚期末线肿瘤患者，临床试验设计可考虑选择使用单臂/随机对照；如果拟入组试验人群有标准治疗，则可根据现有诊疗指南明确既往治疗情况，或参考相同适应症的最近批准上市药物的临床试验，制定入排标准，并且采用与标准治疗平行对照的随机、盲法（如可行）试验。在制定临床试验方案的入排标准时，需注意对于有些预期风险较高和/或未知风险较多的细胞和基因治疗产品，更要明确具体的指标，例如：根据适应症的诊疗现状明确既往治疗的线数，以及每线治疗经充分治疗的含义等。目前对某种治疗“充分治疗”的定义，一般需包括足够（完整）的治疗周期，或无法完成完整治疗周期的原因，例如：患者对治疗产生的毒性反应“不耐受”，且该“不耐受”的判断需有客观指标的支持。给药方案主要包括给药途径、给药剂量、给药间隔、给药次数和给药周期等。细胞和基因治疗产品由于其产品类型的特殊性，非临床研究可能为给药方案提供的参考有一定的局限性，申请人可在非临床研究的基础上，参考同类产品已完成的临床研究，审慎科学地制定给药方案。关键/确证性临床试验启动前沟通交流时提交的临床试验方案，需在探索性临床试验的基础上，进一步明确拟确证的适应症人群特征、细化关键入选标准和排除标准、选择合适的给药方案、明确或根据需要调整主要和次要疗效终点、安全性信息的关注点、并根据研究目的明确统计假设等内容。在此阶段，申请人不仅需关注有效性终点指标的选择，还需明确有效性评价的标准以及对评价者的要求，根据不同疾病疗效评价标准的要求，在方案中明确有效性评价的时间点以及对有效性评价确认的相关要求（如适用）。为进一步明确临床定位，在关键/确证性临床试验方案中，申请人需审慎考虑并选择合适的临床试验设计。如果开展随机、盲法、对照试验，需重点考虑对照药的选择以及统计假设的设定，对照药的选择需符合产品的拟定临床定位和适应症当前的诊疗现状。在一些新型细胞和基因治疗产品的临床研发过程中，由于产品可能存在较高的安全性风险，如果在关键/确证性临床试验时选择单臂试验设计，为了保证这些细胞和基因治疗产品的单臂试验能够提供上市所需的安全性和有效性数据，申请人需在关键/确证性临床试验方案中提供针对疗效评估的统计学假设并明确试验所需病例数。单臂试验中的有效性界值设定需有足够的依据；试验所需病例数在满足统计假设计算值的基础上，还需考虑有足够的病例完成安全性风险的评估。3.风险管理计划风险管理计划一般需包括药物警戒活动计划和风险控制措施。申请人应在遵守我国药品管理的法律法规等的同时，参考ICH和我国药品监管机构发布的相关技术指导原则完成产品的药物警戒活动计划。由于批准临床试验前，产品可能尚无临床应用的安全性数据，申请人更需充分分析已完成的非临床研究数据，并参考同类产品已发现的安全性风险，基于产品特性，形成较为详实的药物安全性概述和风险管理措施。在临床试验申请前沟通交流阶段，还需注意完善对临床风险管理计划的修订机制，以便在获得临床试验数据时能及时、有效的完善临床风险管理计划。在关键/确证性临床试验启动前沟通交流和上市申请前沟通交流时，申请人需提交根据临床试验结果完善的临床试验风险管理计划和/或基于临床试验安全性总结制定的上市后风险管理计划。风险管理计划是动态完善的过程，随着临床研发的推进，安全性概貌逐渐清晰。4.已完成临床试验的总结在关键/确证性临床试验前和上市许可申请前的沟通交流时，申请人至少需提交已完成临床试验的结果。关键/确证性临床试验前的沟通交流时，申请人需对已完成的临床试验进行简要总结，并分析该阶段临床试验的结果是否达到整体研发计划中拟定的目标，并对产品的获益-风险进行初步评估，分析并阐述现有数据是否以及如何支持开展关键/确证性临床试验。可通过总结分析已完成临床试验的数据，对前期试验方案中给药方案的安全性和有效性进行评估，以得出剂量-安全及剂量-效应关系信息。申请人还可对前期临床试验中受试者的人群特征（例如：年龄、性别、职业、种族或民族、行为特征、婚姻状况等）及其安全性和/或有效性进行分析，以总结出接受治疗后获益-风险比较高的人群。此类分析将为进一步确认产品的最佳给药方案以及适应症人群提供参考。另外，在对前期临床试验结果进行总结的过程中，申请人可关注前期初步设计的疗效评估指标是否能体现患者的临床获益，以及受试者接受治疗后在哪些疗效评估指标中的获益较为显著。上市许可申请前的沟通交流时，申请人需尽可能提交关键/确证性临床试验完整的临床试验报告，以及临床试验方案及其修订历史、修订原因；统计分析计划等，并关注关键/确证性临床试验的执行情况是否符合关键/确证性试验前沟通交流达成的共识，重点关注包括，但不限于：入选人群是否与关键/确证性试验前沟通交流时的共识一致，特别是疾病类型、既往治疗情况等方面；实际筛选和入组的受试者符合入排标准的详情；受试者筛选失败或出组详情，需提供详细信息以防止出现挑选受试者的情况；统计分析数据集的设置是否合理，有效性和安全性数据集病例数是否达到关键性试验前沟通交流时的共识数量；计入有效性和安全性数据集的受试者是否完成有效性和安全性终点的评估；疗效评估标准的合理性，以及与关键/确证性试验前沟通交流的差异；敏感性分析是否充分合理；安全性数据的收集和总结是否合理合规；对SAE、重点关注的不良事件、死亡事件等进行充分的分析说明；对新发现安全性风险进行分析说明等。5.其他在提出细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流申请时，由于产品特殊性，其药学和非临床研究数据可能涉及产品安全性、临床安全性风险和风险控制等方面内容，也需提供相关资料。在关键/确证性临床试验前沟通交流时，申请人可简要介绍产品的上市申报计划/策略。根据不同的申报计划/策略，关键/确证性临床试验的关键因素设计可能不同。例如：拟申请完全批准上市或附条件批准上市时，关键/确证性临床试验中统计分析计划和终点指标及随访时间的选择可有不同的考虑。（三）不同细胞和基因治疗产品沟通交流的特殊考虑1.人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品人源性干细胞衍生细胞治疗产品指由人源性干细胞（包括人胚干细胞、成体干细胞和诱导形成的干细胞）诱导分化，或成熟体细胞转分化获得的细胞治疗产品。人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品（以下简称干细胞相关产品）的细胞来源多样，在临床试验申请前沟通交流时，申请人需详细介绍干细胞产品的来源、制备等信息，并分析产品的伦理风险，是否支持开展人体临床试验。对于已按《干细胞临床研究管理办法（试行）》要求开展了备案的干细胞临床研究，并拟用于药品注册申报，需在临床试验申请前沟通交流时提交备案研究设计、方案和结果，并说明备案研究对后续研发规划和临床试验方案等临床试验关键要素制定的支持依据。由于目前干细胞相关产品的治疗机制可能依赖细胞分布、定植、增殖、分泌等功能，所针对的适应症大多数是非危及生命疾病，临床上主要以缓解症状、延缓病情为为治疗目的，因此在试验设计时，需考虑并及时与药审中心沟通临床试验中的一些关键因素，例如：根据临床定位选择单药或在现有治疗的基础上加载给药（联合给药）；是否以及在哪个试验阶段设置对照组；对照药的选择；不同试验阶段临床终点的选择等。干细胞相关产品可能存在基因修饰。目前针对干细胞的基因修饰主要目的包括改善其扩增及分化能力和降低免疫排斥反应等；此外，也有利用基因编辑工具将外源目的基因整合到干细胞基因组，治疗基因功能缺失的遗传病（如先天性免疫缺陷）和血液疾病等。此类经基因编辑改造后的干细胞相关产品可能会提高治疗效果并扩展干细胞治疗疾病的范围。例如：目前在研产品，有的是修复IL2RG基因的HSC，以期治疗X型X连锁重症联合免疫缺陷病；有的为了增强患者对HIV病毒的抵抗能力，研究者敲除HSC的CCR5基因；有的敲除HSC的BCL11A基因激活γ珠蛋白表达，拟用于治疗镰状细胞贫血和β地中海贫血。针对此类产品的临床研发计划、临床试验方案提出沟通交流时，需额外考虑到基因修饰可能会增加致瘤性、扩增或外源基因表达不可控等安全性风险。2.免疫细胞治疗产品免疫细胞治疗产品是指利用患者自身或供者来源的免疫细胞，经过体外培养扩增、活化或基因修饰、基因编辑等操作，再回输到患者体内，通过激发或增强机体免疫功能，从而达到控制疾病的细胞治疗产品。目前免疫细胞治疗产品涉及的细胞类型主要包括：T细胞、自然杀伤细胞（natural killer cells，NK）、树突状细胞（dendriticcells，DC）等。免疫细胞治疗产品的来源是成体免疫细胞，其在体外制备时所接受的操作复杂性以及其在体内的存活和作用机制可能增加临床应用的安全性风险。而不同类型免疫细胞治疗产品在临床应用中的安全性风险也存在显著区别。由于免疫细胞治疗产品的风险相对较高，因此，免疫细胞治疗产品选择的研究人群/适应症人群一般是可接受较高治疗风险的人群。但由于对起始细胞质量（例如：自体来源的免疫细胞治疗产品，病情过于严重的受试者可能存在无法采集到合格的制备原材料、无法制备出符合标准的细胞产品）、制备时间等待、以及对合并用药等操作的要求，病情进展迅速和病情严重的受试者可能不是最佳的受试人群，需在临床试验设计时充分考虑产品对研究人群的获益-风险评估，建议在临床试验沟通交流时进行充分说明。目前，接受基因修饰的免疫细胞产品主要包括嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptormodifiedTcells，CAR-T）、嵌合抗原受体NK细胞（chimericantigenreceptormodified NKcells，CAR-NK）、工程化T细胞受体修饰的T细胞（T-cellreceptor-engineeredTcells，TCR-T）、靶向肿瘤新生抗原T细胞等，此类产品最常用的基因修饰主要是增加T细胞对肿瘤细胞特异性抗原的识别以增强对肿瘤细胞的特异性杀伤作用。此外，此类产品还可能在免疫细胞中引入表达其他一些小分子物质的基因片段。这些产品的基因编辑过程相对复杂、基因改造后的目的多样，可能带来致瘤性、外源基因表达不可控等安全性风险。在提出沟通交流时，不仅需阐述在临床试验开展前对产品安全性进行的充分评估，还需讨论临床试验中安全性和有效性评估指标及其随访时间设置的科学性、合理性。例如：在剂量探索试验DLT定义中是否纳入对外源基因过表达相关毒性的监测；在临床试验方案和风险控制措施中针对细胞过度增殖和外源基因过表达设置怎样的监测时间和指标、停止规则和控制措施等；设置与基因改造目的和优势相关的哪些有效性评估指标等。对于肿瘤新生抗原T细胞以及其他通过大数据筛查选择插入细胞的外源基因的基因修饰细胞治疗产品，需关注在临床试验申请前沟通交流时充分介绍数据筛选的方法学及其依据，保证该方法的科学性和稳健程度。随着CAR-T产品研究的发展，已有异体CAR-T产品或体内编辑的CAR-T产品进入或申请临床试验，此类产品的临床试验沟通交流，除关注以上问题外，还需关注合并用药（联合给药），例如：抗CD52单克隆抗体的来源和使用剂量；基因编辑技术（例如CRISPR/Cas9）在体内编辑的安全性和效率问题等。免疫细胞治疗产品可能涉及较多的个体化制备环节，在沟通此类产品的临床试验设计时，还需特别关注对研究人群筛选、合并用药、桥接治疗、制备失败补救方案（含其他补救治疗、再次制备、受试者替换原则等）、制备及使用过程的一致性等问题。3.基因治疗产品基因治疗产品主要包括核酸（例如：质粒、RNA）、表达特定基因的基因修饰微生物（例如：病毒、细菌）、体内编辑宿主基因组（通过或未通过特定的转录/翻译）的产品和未通过基因修饰表达特定基因的微生物（例如溶瘤病毒产品）。此类产品可通过载体将外源基因导入靶细胞，以纠正或改善致病基因所产生的缺陷，达到治疗疾病的目的。例如：采用合适的载体（如腺相关病毒）携带凝血因子基因（或片段），在血友病患者体内进行表达，从而提升患者凝血因子水平。基因治疗产品的风险主要源自基因载体及其承载的基因，申请人在提出沟通交流时，需在对产品所选择载体的合理性和安全性进行充分研究和探索的基础上，并对产品基因修饰机制、导入的基因做出充分阐述，以评估产品的总体安全性风险。基因治疗产品种类多样、不同修饰机制的基因治疗产品的预期治疗效果不同，针对的适应症/目标患者群体、产品的给药途径等都存在差异。例如：基因治疗血友病时采用静脉输注给药；基因治疗黄斑变性疾病时采用的视网膜下腔/玻璃体腔/脉络膜上腔给药；裸质粒DNA的基因治疗下肢缺血性疾病时采用局部多点注射给药并可能需要电转染系统/器械。沟通交流时，申请人需将产品适应症人群的临床需求和基因治疗的预期优势有机结合，提出合适的安全性和有效性评估指标和随访计划；对于需要器械辅助给药的，需说明器械作用原理和具体使用方法；对于需外科手术给药的，需阐明给药方式的合理性并提供具体操作步骤。基因治疗产品通常被期望可达到长期疗效的目的，但同时可能增加了不可预测的风险如迟发性不良反应等。因此，申请人在开展基因治疗产品临床试验时，需关注对迟发性不良反应等风险的评估和风险最小化措施。建议在临床试验申请前沟通交流时，考虑引起迟发性不良反应的风险因素，根据总结的风险因素合理制定长期随访计划，细化其中的随访时点、随访持续时间、随访指标等内容。在对产品开展临床试验的获益-风险评估环节，阐述长期随访方案、风险管理计划以及知情同意书样稿等文件对于风险的考量和控制。随着临床试验期间或上市后获得更多关于产品风险的重要信息，应及时更新相关文件，并可针对相关问题提出申请沟通交流。细胞和基因治疗产品种类多样、机制复杂、给药方案和适应症人群差别较大，在申请沟通交流时，建议申请人基于产品特征，结合各阶段临床试验的目的，开展以关键技术问题为导向的沟通交流。三、注意事项本部分内容主要基于细胞和基因治疗产品临床专业既往沟通交流的经验。（一）沟通交流的时机依据《药品注册管理办法》、《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》及修订说明，对于申请附条件批准和/或适用优先审评审批程序的，申请人应当按要求提出沟通交流申请。在《药物临床试验批准通知书》中，如果包含“在临床试验开展前，就临床试验方案与药审中心进行沟通交流”、“在完成探索性临床试验，开展确证性（或关键性）临床试验前，向药审中心提出沟通交流申请，对后续临床试验方案进行评估”等内容，申请人应特别关注。临床试验过程中其他研发阶段，如有沟通交流的需求，可依据《药物研发与技术审评沟通交流管理办法（试行）》提出沟通交流。儿童用药的沟通交流可参照《儿童用药沟通交流中Ⅰ类会议申请及管理工作细则（试行）》。（二）沟通交流的资料准备应根据《药物研发及技术审评沟通交流管理办法》的相关要求，在沟通交流申请表中填写药品基本信息以及研发情况。涉及临床试验方案的，应根据沟通交流会议资料以及临床试验方案提交与审评相关工作规范要求，基于适应症定位，提供详细、可操作的完整临床试验方案。由于细胞和基因治疗产品创新性强，研发进展快，如有其他相关资料，例如：本品既往沟通交流情况、本品其他适应症临床试验进展（或总结报告）、同适应症研究者发起临床研究进展（或总结报告）、同类产品研发情况、同类产品临床试验的进展或大会报道、文献等，也可一并提供，供沟通交流中参考。细胞和基因治疗产品可能向多国（地区）监管机构同时申报注册，考虑到国内外受试者种族因素、国内外药品监管机构监管政策的差异、以及产品生产和供应等因素，与其他国家监管机构沟通交流的会议纪要或记录也是与药审中心沟通交流的重要材料，建议一并提供。（三）沟通交流的问题沟通交流问题应明确、具体、有针对性，并简短地介绍问题背景、提供问题提出的目的、申请人观点及依据等。避免提出笼统的问题，例如：临床试验方案是否可行。针对临床试验方案主要设计要素的问题应提供相应的依据，例如：对于细胞和基因治疗产品I期临床试验的剂量选择是否合理的问题，除提供临床前研究相关数据外，同类产品临床试验中剂量也是重要参考依据。对于细胞和基因治疗产品多次给药的合理性，应考虑免疫原性、药代动力学研究，提供给药次数和间隔的依据。（四）沟通交流的学科如申请针对确证性临床试验方案的沟通交流，建议同时与临床专业和统计专业就临床试验设计和统计学假设等内容进行沟通。申请资料中，应对试验设计和统计假设提供详细、充分的依据。尤其是细胞和基因治疗产品治疗末线肿瘤或罕见病等适应症，可能采用外部对照的单臂临床试验设计，此时应提供历史治疗的高质量研究文献或流行病学调查等数据作为统计假设参数设置的依据。由于细胞和基因治疗产品生产工艺复杂，在临床试验过程中可能发生药学工艺的优化和变更。如果在确证性临床试验中发生重大药学变更，建议同时与药学专业、药理毒理学专业、临床专业、统计专业就药学变更可比性是否需要临床试验验证进行沟通交流。（五）多个适应症的沟通交流申请某些类型的细胞和基因治疗产品作用机制复杂，对同一靶点或发病机制类似的多种适应症均有潜在的获益。如果同一产品拟申请针对多个适应症临床试验的沟通交流，建议不同适应症分别提出沟通交流申请。（六）沟通交流的形式沟通交流形式的确定取决于如何更好地解决拟沟通交流问题，如果申请人的问题可以通过书面反馈意见的形式解决，则不再召开面对面/视频/电话等形式的沟通交流会议。四、示例通过示例，旨在梳理如何基于问题发起沟通交流。品种基本情况：某溶瘤病毒，是以血清型X型腺病毒骨架为基础进行改造的条件复制型重组溶瘤腺病毒。药学背景资料：用肿瘤特异性表达基因启动子取代了原腺病毒启动子使其在肿瘤细胞中选择性复制；改造原腺病毒骨架蛋白，构建以X型血清型腺病毒为主的嵌合载体，以降低免疫原性、提高腺病毒对肿瘤细胞感染效力、促进在正常细胞中的清除、减少肝毒性等；增加细胞因子等基因表达框，发挥协同抗肿瘤效能。非临床背景资料：体内、外药效学研究、药代动力学研究、毒理学研究等。沟通交流申请阶段：申请临床试验前拟沟通交流的学科：临床专业申请人提交资料：沟通交流会议申请表、沟通交流会议资料、沟通交流会议PPT、临床研发计划和早期探索性临床试验方案、风险管理计划、临床综述、药学综述、非临床综述等资料。拟沟通交流问题之一：DLT定义是否合理？申请人观点：申请人参照同类产品的DLT定义，为本品制定了相同的DLT定义。CDE观点：虽然同类产品的DLT定义可作为拟开展临床研究的参考之一，但是，DLT定义建议从产品自身设计出发，综合考虑产品特点，科学制定。建议关注：（1）产品自身特点。①与同类产品相比，病毒载体存在差异。参考的同类产品采用了血清型Y型腺病毒载体，而本品则采用了基因改造-嵌合载体型腺病毒载体。由于嵌合的其他血清型载体的研究应用较少，可能需针对该改构做尽可能全面的调研，考虑不同的病毒载体可能存在的安全性风险的差异，在DLT定义中纳入载体相关风险的安全性观察指标。②本品在溶瘤病毒载体上插入某细胞因子等基因，细胞被感染后将表达分泌该细胞因子还需关注相关不良反应。（2）非临床研究动物毒理学试验中发现，研究动物出现了供试品相关的急性肝、肾功能受损并导致动物死亡，原DLT定义中未见针对肾毒性的内容，建议完善。（3）DLT观察期。参考同类产品观察期，设置了本品DLT观察期为28天，但是非临床研究结果显示，不良反应可持续到41天，则需结合非临床研究中相关毒性反应的发生、持续、缓解时间，合理设置DLT观察期。从本示例可见，申请人提交的资料比较全面，但是未能基于自身品种特点、前期研究数据等明确临床试验关键因素，需要特别关注。五、参考文献1.国家药品监督管理局药品审评中心，2020，药物研发与技术审评沟通交流管理办法2.国家药品监督管理局药品审评中心，2022，药物临床试验方案审评工作规范（征求意见稿）3.药品上市许可优先审评审批工作程序（试行），2020，国家药监局4.国家药品监督管理局药品审评中心，2023，药审中心加快创新药上市许可申请审评工作规范（试行）5.国家卫生计生委、国家食品药品监管总局，2015，干细胞临床研究管理办法（试行）6.国家药品监督管理局药品审评中心，2023，人源性干细胞及其衍生细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）7.国家药品监督管理局药品审评中心，2021，免疫细胞治疗产品临床试验技术指导原则（试行）8.国家药品监督管理局药品审评中心，2021，溶瘤病毒类药物临床试验设计指导原则（试行）9.国家药品监督管理局药品审评中心，2023，基因治疗血友病临床试验设计技术指导原则10.国家药品监督管理局药品审评中心，2021，基因治疗产品长期随访临床研究技术指导原则（试行）六、附件《细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、背景和目的细胞和基因治疗产品的临床研发进展迅速，申请人与药品审评中心（以下简称药审中心）的沟通交流数量也与日俱增。为提供细胞和基因治疗产品临床相关沟通交流申请时的资料准备和关键质量因素的考虑，提高沟通交流效率，助力细胞和基因治疗产品的临床研发顺利推进，药审中心组织起草了本指导原则。二、起草过程（一）起草前期调研论证情况本指导原则由生物制品临床部牵头，纳入了《药审中心2023年指导原则制修订计划》。于2023年2月至4月对国内外细胞和基因治疗产品临床试验设计、与监管机构的沟通交流等相关指南进行了调研。（二）指导原则制定或修订情况在前期调研论证过程中，起草小组召开研讨会，对调研内容和指导原则基本框架进行讨论，形成了基本框架和主要考虑要点，并于2022年4月底形成初稿。5月至6月起草小组多次召开研讨会，对指导原则逐字逐句进行讨论和修订，形成对中心内部征求意见稿。2023年6月29日至7月6日，在中心相关审评部门征求意见，未收到反馈意见。2023年7月10日，召开部门技术委员会，形成公开征求意见稿。三、起草思路首先概述起草背景、目的和适用范围，围绕各种类型或阶段沟通交流的目的、临床试验方案中的重点关注内容、不同细胞和基因治疗产品的特殊考虑等介绍沟通交流的资料要求等方面进行阐述，并列出了针对细胞和基因治疗产品沟通交流的注意事项，最后提供一个示例进行展示。该指导原则与国内外相关技术要求较为一致。本指导原则适用于细胞和基因治疗产品。本指导原则实施后能立即见效，有助于指导细胞和基因治疗产品基于临床试验的沟通交流申请，提高沟通交流的质量与效率。四、主要内容本指导原则的主要内容分为四个部分，分别是概述、沟通交流的关注内容、注意事项、示例等。五、需要说明的问题本指导原则适用于细胞和基因治疗产品基于临床试验方案的沟通交流。本指导原则的制定是建立在相关品种审评和沟通交流的经验基础上，品种审评尺度与该指导原则基本一致。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《其他来源于古代经典名方的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：其他来源于古代经典名方的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年7月21日其他来源于古代经典名方的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）一、概述《中华人民共和国中医药法》明确古代经典名方是指“至今仍广泛应用、疗效确切、具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂”。《国家药监局关于发布〈中药注册分类及申报资料要求〉的通告》（2020年第68号）将古代经典名方中药复方制剂分为按古代经典名方目录管理的中药复方制剂和其他来源于古代经典名方的中药复方制剂，并明确“其他来源于古代经典名方的中药复方制剂，包括未按古代经典名方目录管理的古代经典名方中药复方制剂和基于古代经典名方加减化裁的中药复方制剂”。本技术指导原则主要围绕其他来源于古代经典名方的中药复方制剂的特点，明确药学研究的一般要求。药材、饮片、制备工艺、质量标准等具体研究工作应当参照相关技术指导原则开展。二、基本要求（一）加强古代经典名方关键信息考证研究古代经典名方关键信息的考证是开展其他来源于古代经典名方的中药复方制剂研发的基础，关键信息包括古代经典名方名称、来源、处方组成、药材基原、药用部位、炮制、剂量、制法、剂型、功能主治、用法用量等。关键信息考证可参照《关于发布〈古代经典名方关键信息考证原则〉〈古代经典名方关键信息表（7首方剂）的通知〉》（国中医药办科技发〔2020〕1号）中考证原则相关内容。（二）保障申报制剂的相关信息与临床实践所用药物一致应当加强临床实践所用药物相关信息的收集、整理。相关信息包括临床实践所用药物的处方组成、药材基原、药用部位、炮制、剂量、制备工艺、剂型、用法用量等。申报制剂的相关信息应当与临床实践所用药物一致。（三）加强全过程质量控制，保障申报制剂质量均一稳定应当加强药材和饮片质量控制研究，完善饮片炮制和制剂生产过程质量控制，明确关键质量属性和关键工艺参数，建立中间体质量标准，研究并完善制剂质量标准，形成全过程质量控制体系，保障申报制剂质量均一稳定。三、主要内容（一）处方应当开展古代经典名方名称、来源、处方组成、药材基原、药用部位、炮制、剂量、制法、剂型、功能主治、用法用量等关键信息的考证研究。同时明确临床实践所用药物的处方药味（包括药材基原、药用部位、炮制等）及其用量等相关信息。申报制剂的相关信息应当与临床实践所用药物一致，并明确药材基原、产地、饮片炮制、药材/饮片质量控制方法。保证药材质量相关信息可追溯。（二）生产工艺申报制剂应当采用传统工艺和传统给药途径。传统工艺可参照《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（国家食品药品监督管理总局公告2018年第19号）中所列传统中药制剂所采用的工艺。工艺路线、给药途径和剂型应当与临床实践所用药物一致，其中以汤剂形式服用的，申报制剂可制成颗粒剂。申报制剂的工艺路线应当与临床实践所用药物一致，包括单煎/合煎、先煎、后下、包煎等。以不增加安全性风险并且不降低临床疗效为原则，工艺参数可根据生产实际和设备特性研究后确定。应当关注剂型、辅料选择的科学性和合理性。如临床实践所用药物的设备（或器具）、生产规模等与申报制剂存在较大差异时，应当进行必要的桥接研究。（三）质量研究及质量标准应当研究建立全过程质量控制体系，包括但不限于药材/饮片、中间体、辅料、制剂以及包装材料等质量控制要求，保障制剂质量可控性不低于临床实践所用药物。处方含毒性药味或现代研究发现具有明显毒性的药味，应当对相关毒性成份进行质量控制研究，并根据研究结果在制剂中研究建立检测方法，确定合理的限度或范围。制剂质量标准应当结合工艺研究等建立专属性的鉴别、检查、特征/指纹图谱、含量测定等项目，对含量测定指标制定合理的含量范围。（四）稳定性研究稳定性试验结果应当支持拟定的有效期、贮藏条件、直接接触药品的包装材料和容器。申请上市时，应当提供已完成的稳定性研究资料，一般应当包括加速试验6个月和长期试验18个月的研究数据。上市后，应当按照提交的稳定性研究计划继续进行稳定性考察，做好相关风险防控工作，保障药品质量稳定。如果申报制剂与临床实践所用药物处方、生产工艺、关键工艺参数、辅料种类及用量、剂型、规格、直接接触药品的包装材料和容器等一致时，临床实践所用药物的稳定性研究数据可以作为申报制剂拟定有效期的支持性数据。（五）相关性研究应当在申报制剂与临床实践所用药物处方药味（包括药材基原、药用部位、炮制等）及其用量、工艺路线、给药途径、日用饮片量一致的前提下，采用合适的指标（如干膏率、浸出物/总固体、指标成份的含量、特征/指纹图谱）对中间体、制剂及所用的药材、饮片进行相关性研究，并与临床实践所用药物进行质量对比，说明申报制剂与临床实践所用药物的一致性；关注生产全过程的量质传递情况，根据研究结果确定药材、饮片、中间体、制剂的关键质量属性和质量标准的质控指标，合理确定其波动范围。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为了规范腺相关病毒载体类体内基因治疗产品的药学研究和临床申报，中心经前期调研、文件撰写、专家咨询等程序撰写形成了《基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》。现通过中心网站（www.cde.org.cn）向社会公开征求意见，欢迎各界提出宝贵意见和建议。如您有任何进一步完善或补充的意见和建议，请在征求意见反馈表填写具体信息，并通过邮件反馈我们。感谢您的参与和支持！联系人：徐隆昌，Email：xulch@cde.org.cn；韦薇，Email：weiw@cde.org.cn；征求意见截止时间：自公布之日起1个月。附件：1.腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）2.征求意见反馈表3.起草说明国家药品监督管理局药品审评中心2023年7月25日腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）一、前言体内基因治疗一般选用适当的载体或转染方式将外源基因（或基因编辑工具）导入人体，通过替代、补偿、阻断、修正特定基因以达到治疗疾病的目的。腺相关病毒（adeno-associatedvirus，AAV）载体因其理化性质稳定、致病性弱、整合风险低、外源基因表达持久等结构和生物学方面的优势，已成为体内基因治疗领域研究、应用最为广泛的载体之一。为规范和指导以AAV为载体的体内基因治疗产品（以下简称为“AAV载体类产品”）按照药品研发规律和相关技术管理规范进行研究，提交符合临床试验申报要求的药学研究资料，根据《中华人民共和国药品管理法》、《药品注册管理办法》等相关法律法规特制定本指导原则。本指导原则仅基于此类产品现阶段的研发水平和科学认知，从技术审评的角度对此类产品在申报临床试验时应完成的药学研究提出一般性建议。因不同产品在设计和临床应用方面可能存在差异，具体品种的药学研究可采用具体问题具体分析的原则，但应能满足药学技术评价的需求，并符合临床研究样品质量的可控性。后续，相关技术要求将随着行业水平的提高、技术的进步，以及产品认知的积累逐步完善。二、适用范围本指导原则中的AAV载体是指基于腺相关病毒的结构和理化特性，经设计和重组改造所形成的用于携带外源目的基因（或核酸片段）的病毒载体。指导原则主要针对用于体内基因治疗的AAV载体类产品在申报临床试验时应完成和提交的药学研究信息提出建议。三、一般原则临床试验申报阶段，AAV载体类产品的药学研究原则上应符合《中国药典》的相关要求，尤其是“人用基因治疗制品总论”的要求，如有特殊情况需说明原因。临床研究用样品应按照“《药品生产质量管理规范（2010年修订）》临床试验用药品附录”（2022年第43号）的相关要求进行生产。产品的研发、生产、使用和废弃处理应符合生物安全相关法律法规的要求。按照药品研发的AAV载体类产品应遵循药品研发的一般规律，在临床试验申报时提供必要的药学研究信息，说明和/或证明产品设计的合理性，生产工艺的可重复性，临床研究样品质量的可控性，分析产品风险控制策略的合理性和充分性，最大程度降低产品的安全性风险，以支持临床试验的开展。AAV载体类产品可参考《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》中的一般原则进行风险分析和控制。在临床试验申报阶段应完成临床研究用样品生产相关的种子批、细胞库的制备和检定，并开展必要的稳定性研究，以支持临床样品生产所需的传代代次。基于产品特点，完成临床研究样品生产工艺的开发和初步确认，并建立必要的生产过程中控制项目。选择代表性样品开展质量研究，并基于对产品质量属性的理解和前期积累的数据建立临床研究用样品的质量标准。质量控制相关分析方法经研究确认，应能满足分析和质控的需求。基于产品设计和作用机制，初步建立生物学活性分析方法。产品的稳定性研究结果应能支持开展临床试验。由于不同产品之间的风险可能不同，不同研发阶段的产品可能存在设计和工艺方面的差异，为支持人体临床试验的安全性，申报临床试验时需提供非临床研究样品与拟用于临床研究的样品在生产用物料、生产工艺、质量等方面的差异数据。临床研究样品质量不得劣于非临床研究样品质量，尤其是安全性相关的质量属性。四、生产用物料生产用物料是指产品生产过程中所使用的生物或化学材料，包括起始原材料（如细胞基质、包装质粒、病毒种子批等）、生产过程使用或添加的物料（如培养基及其添加成分、核酸酶、纯化填料、缓冲盐、转染试剂等）、辅料，以及生产用耗材（如细胞培养袋、滤膜、深层滤器、储液袋、传输管路、暂存容器、包装材料等）等。1.起始原材料不同病毒包装系统包装生产的AAV载体在基因组稳定性、突变、包装效率、外源因子的引入风险等方面可能存在一定差异，建议结合产品特点和风险选择合适的包装系统用于生产。AAV载体生产常见的病毒包装系统包括质粒瞬转包装系统、辅助病毒包装系统、昆虫细胞/杆状病毒包装系统等，涉及的起始原材料可能包括质粒DNA、包装细胞、包装用病毒等。产品在设计和上游构建方面，可参考《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》中产品设计和生产用物料章节相关的要求。临床研究用样品生产的起始原材料应来源清晰，具有完整的溯源信息。申报时根据包装系统，提供相应的上游构建信息，以及相关的证明性文件和研究报告，信息应准确、完整。基于包装系统的类型，产品生产如涉及包装质粒、包装用病毒等起始原材料的制备，也应提供相应的药学研究信息，具体可参考同类型生物制品原液的申报资料要求。（1）目的基因：详细说明目的基因的序列和来源信息，如基因的筛选、改造和优化过程，与野生型序列的差异等，提供序列设计合理性和科学性的依据。（2）质粒DNA：提供质粒构建的具体信息，包括原始质粒的来源、质粒结构图、重要基因或元件的序列来源及功能信息，详述质粒构建过程并对最终质粒序列进行确认。提供相关的来源证明和研究报告。（3）细菌种子批：瞬转生产用质粒的生产用菌种需进行建库管理，提供宿主菌的来源、基因型等信息和证明文件，详述细菌种子和种子批的建立过程。按照药典要求进行种子批的检定，并提供相应的检定报告。（4）病毒种子批：用于载体生产的包装用病毒应进行建库管理。提供原始毒种的来源、历史培养信息及相关证明文件，详述病毒种子改造和构建的具体过程，结合溯源信息评估毒种的安全性风险。病毒种子批的检定应满足药典要求，并提供相应的检定报告。（5）生产/包装细胞库：提供病毒生产/包装用细胞的来源和证明文件，细胞的历史溯源信息应完整，若存在基因改造，应具体说明改造依据、改造方法和改造结果的确认研究等。细胞的溯源信息和质量控制策略应满足风险控制要求。生产/包装细胞库的建立和检定应符合药典要求，并提供相应的检定报告，尤其应关注种属特异性病毒、历史培养和建库过程中可能引入的病原体的检定。细菌/病毒种子批和生产/包装细胞库的传代稳定性研究结果应能支持临床研究用样品的生产。包装质粒、包装用病毒的制备和质量控制可参考《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》中的相关要求，保存稳定性应能满足生产需求。2.其他生产用物料除起始原材料外，需提供所有其他生产使用的原材料和辅料的来源、组分、质量控制、使用阶段等信息，并提供相关的证明文件。原材料和辅料的质量控制可参照《中国药典》通则“生物制品生产用原材料及辅料质量控制”的相关要求，质控策略应与其风险相符。如有可能，应尽量避免使用动物源或人源性原材料。如需使用，需提供相关的必要性和合理性证明，并制定相应的风险控制措施。不得使用β内酰胺类抗生素、链霉素，以及其他如溴乙锭等有毒有害试剂，尽量减少或避免TritonX-100等对环境或人体存在不利影响的试剂。提供重要的生产用耗材、仪器和设备的信息，关注样品接触材质对病毒颗粒的吸附和失活影响。样品直接接触的生产用耗材和设备经研究或评估，应无明显相容性风险。五、生产工艺通过前期的工艺开发和临床研究样品的制备，应能建立并初步证明生产工艺的合理性和可重复性，拟定工艺应能稳定生产出符合预期质量的临床研究用样品。申报资料须明确临床研究用样品的生产厂和检验厂，提供基本的生产工艺信息，包括批次定义、生产规模、工艺流程、具体的工艺参数和过程中控制信息等。工艺开发信息应能支持临床样品生产工艺设定的合理性，如质粒瞬转工艺中质粒的用量和配比、杆状病毒感染工艺中的病毒用量和比例、病毒包装时间和收获条件、层析介质的选择、纯化工艺条件、制剂处方筛选等。综合工艺开发研究信息、非临床研究用批次和临床批次的生产情况，初步评估临床研究用样品的生产工艺的合理性和稳定性。由于AAV载体类产品的细胞包装产物中，产品相关杂质种类较多，如空壳病毒等，一般需要通过多个工艺单元进行分离纯化。部分分离纯化方法，如密度梯度离心等，在工艺放大方面可能具有一定局限性，因此，工艺单元的设定还需要考虑后续生产规模放大的可能性和可行性。生产工艺应设立必要的过程中控制项目。除外源因子相关的控制外，可在关键工艺步骤设立与产品质量、杂质清除、回收率等相关的中控项目。对于拟用于临床的生产批次，一般建议在病毒收获液阶段常规开展外源因子中控检测，项目设定应与产品工艺相匹配，常见如无菌/生物负荷、内毒素、支原体、螺原体（SF9细胞或生产过程中使用了植物源性成分）和内外源病毒因子等检定。如包装用病毒或产品病毒载体可能影响收获液外源病毒因子的检测结果时，可考虑设置对照细胞，或采用NGS等敏感的分子生物学方法进行内外源病毒因子检查，但检查结果应具有代表性。申报临床时，应参考药典要求对生产终末细胞至少进行一次全面的检定。基于产品内外源病毒因子的风险评估，必要时，应考虑在工艺步骤中设立病毒清除/灭活工艺单元。一般认为，载体生产过程中如使用了包装用病毒或存在其他内/外源病毒污染风险时，应考虑在工艺中增加病毒清除/灭活单元以清除/灭活非目标病毒，如去污剂或低pH孵育对包膜病毒的灭活，热灭活工艺对温度敏感病毒的灭活，层析和纳滤步骤对病毒的清除等。针对设立的病毒清除/灭活工艺单元，建议参考ICHQ5A的一般原则开展病毒清除/灭活验证研究。如有可能，验证研究应尽可能将原材料或工艺步骤中可能引入的病毒或同类病毒作为指示病毒，如昆虫细胞/杆状病毒包装系统可能引入的杆状病毒、弹状病毒等。有效的病毒清除/灭活工艺单元病毒降低量应能达到≥4log10的病毒清除/灭活效果。基于风险评估，必要时，可考虑设立多种不同原理的病毒清除/灭活工艺单元。基于载体包装收获液中非目标病毒的载量，根据验证研究结果，评估非目标病毒残留的安全性风险。六、质量研究与质量标准1.质量研究AAV载体类产品的质量研究应根据产品的设计、作用机制和生产工艺确定，一般包括（但不限于）：鉴别、结构分析、一般理化特性、含量、纯度、生物学活性、杂质、安全性相关检测等。研究样品应具有代表性，如工艺相近的非临床研究用样品、临床研究用样品等。质量研究报告应完整，包括分析方法原理介绍、研究样品、试验条件和基本步骤、数据处理和结果分析等，分析方法应能满足预期用途。病毒载体的结构和理化特性研究一般包括全基因组的序列分析，衣壳蛋白的分子量、氨基酸序列和翻译后修饰研究，病毒颗粒的衣壳蛋白比例、热稳定性、颗粒形态和粒径分析等。由于生产过程中AAV载体可能出现基因序列的缺失、基因组不完整或序列突变的情况，建议对以上情况进行研究。AAV载体的含量、纯度和活性分析一般包括病毒载体的滴度（如病毒颗粒数、基因组滴度、感染滴度等）、衣壳蛋白的纯度、病毒颗粒纯度、比滴度、转导活性等。由于AAV载体类产品具有较高的异质性，需全面分析各类产品相关杂质，如空壳病毒、不完整包装病毒、游离衣壳蛋白、游离核酸、DNA错误包装、病毒聚集体、可复制型AAV等。基于产品作用机制的设计，需对外源目的基因的表达产物进行确认并初步建立相关的生物学活性分析方法，如目的基因的表达水平、表达产物的生物学活性等。根据产品特性，必要时，应对病毒载体细胞嗜性及目的基因的选择性表达特性进行研究。结合工艺，对引入的各类工艺相关杂质的残留水平进行分析或检测，并评估其安全性风险，例如，S/D灭活试剂、亲和配基、宿主细胞蛋白、宿主细胞DNA、包装质粒（如有）、核酸酶、E1A/E1B基因（如有）、转染试剂、裂解试剂、氯化铯或碘克沙醇等沉降剂、非目标病毒残留（如包装用病毒及其相关杂质等）、残留DNA片段大小等。对生产中可能引入的污染物如细菌、真菌、支原体、内/外源病毒、细菌内毒素等进行检测，或结合过程控制进行风险分析。其他一般特性分析可能还包括外观、装量、pH值、渗透压、可见异物、重要辅料含量、不溶性微粒等。2.质量标准产品质量标准应根据产品特点、生产工艺、质量研究，以及前期对产品认知的积累等综合评估后拟定。AAV类产品质量标准常见包括一般检查（如外观、可见异物、不溶性微粒、渗透压、pH值、装量、粒径等）、鉴别（单链/自身互补型双链、基因组鉴别和衣壳蛋白鉴别）、活性、滴度（基因组滴度、感染滴度等）、比滴度、纯度、产品和工艺相关杂质、可复制型AAV、无菌、内毒素、关键辅料含量等。工艺如使用了风险较高的生产用细胞，如肿瘤细胞系、致瘤细胞系，或携带致瘤基因、病毒来源序列的细胞（如HEK293T细胞），建议持续收集残留宿主细胞的DNA片段大小和残留水平数据，并结合风险评估合理控制片段大小和残留水平。由于AAV类载体的包装产物类型较多，拟定的质量标准应能有效控制各类组分的含量，如病毒颗粒总量、目标载体含量、空壳病毒含量等。一般建议参考非临床毒理研究批次样品的质量初步拟定临床研究样品的标准限度，尤其是安全性相关项目，尽可能保障临床研究样品的安全性。3.分析方法提供质控相关的分析方法信息，包括方法学原理、分析仪器、试剂耗材、操作步骤、数据处理、结果分析和结果判断等。申报临床时，应对产品质控相关分析方法进行确认研究。由于部分AAV产品相关杂质，如空壳病毒、不完整包装病毒等理化特性与目标产物较为接近，分离和定量分析相对困难，建议选择分离度好、性能稳定的分析方法用于质量控制。可复制型AAV作为AAV类产品中重要的控制项目，应针对产品建立敏感、适用的分析方法。鉴于不同衣壳类型的AAV对细胞的感染特性可能存在差异，方法建立需关注分析用细胞、对照设立的适用性。一般认为，相同血清型或衣壳类型的阳性对照病毒可能在感染特性方面更具有代表性。分析方法的传代方式和培养条件应有利于可复制型AAV的复制和检出，检测靶点的选择需充分考虑可复制型AAV产生的方式和类型。根据检测需要，建立质控分析用标准品/对照品。标准品/对照品的建立、制备和保管可参照《中国药典》“生物制品国家标准物质制备和标定规程”的相关要求。基于标准品/对照品的特性和使用目的，进行特性分析（如结构、活性、纯度、含量和其他特性等）、标定和稳定性研究，并确保数量足够用于研究和生产。七、稳定性研究参考《生物制品稳定性研究技术指导原则（试行）》、《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）》等指南开展AAV载体类产品的稳定性研究，可能涉及的研究样品包括生产中间品、原液和制剂等，研究条件和包装容器应具有代表性，考察指标应能敏感反应样品的稳定性，常见的考察指标包括如外观、可见异物、不溶性微粒、纯度、滴度（基因组滴度和感染滴度）、比滴度、生物学活性、无菌、关键辅料含量等。研究项目一般包括长期稳定性、加速稳定性、影响因素研究等，建议重点关注冻融、高温等病毒敏感条件对样品的影响。根据临床研究用样品生产和使用可能涉及的运输、临床使用情况，开展必要的运输和使用稳定性研究。基于不同的适应症和产品设计，AAV载体类产品的临床给药方式可能较为多样。部分给药器械可能会对AAV载体类产品产生明显的吸附作用，导致产品滴度下降。建议关注AAV载体类产品与拟定使用的给药器械之间的相容性，并通过模拟临床给药流程，考察给药剂量的准确性，评估产品的滴度、纯度、生物学活性、不溶性微粒等是否会受给药器械的影响。产品的稳定性研究应能支持临床试验的开展。八、包装与密封容器系统提供样品接触的包装材料的选择依据和相关信息，包括供应商、包装材质、包材组成、质量标准、供应商提供的相容性研究等。开展相关的研究或评估，初步分析说明包材的适用性、密封性和相容性符合临床试验用样品的使用要求。部分产品内包材，如环烯烃聚合物（cyclicolefin polymer）类包材，可能具有一定的透气性，建议关注样品储存期间二氧化碳等气体的渗透风险，充分评估包装材料的适用性和风险控制策略的充分性。九、参考文献[1]国家药典委员会.《中华人民共和国药典》（2020年版）.2020.[2]CDE.体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则（试行）[EB/OL].2022.《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则》起草说明由于早期《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则》修订过程中，部分意见反馈希望中心能针对体内基因治疗产品在申报临床阶段的药学研究要求制定相应的指导原则。基于以上诉求，考虑到近年腺相关病毒载体类基因治疗产品在血友病等遗传病和罕见病中呈现出的独特治疗优势，中心收到腺相关病毒载体类体内基因治疗产品的咨询和受理数量增长迅速，因此，组织相关人员起草了《腺相关病毒载体类体内基因治疗产品临床试验申请药学研究与评价技术指导原则（征求意见稿）》，提出了AAV类体内基因治疗产品在申报临床时需要关注或完成的药学研究要求。本征求意见稿在遵循《体内基因治疗产品药学研究与评价技术指导原则》基本理念和一般原则的基础上，充分考虑了腺相关病毒载体的特点。指南撰写过程中，主要针对腺相关病毒载体类体内基因治疗产品早期研发过程中需要关注的药学研究问题进行阐述，其他在中国药典和早期发布指南中介绍的要求将不在指南中重复强调。本指导原则包括前言、使用范围、一般原则、生产用物料、生产工艺、质量研究与质量标准、稳定性研究、包装与密封容器系统、参考文献等章节。本征求意见稿已于2023年5月完成了第一次专家咨询会，根据咨询意见，对指南进行了补充和完善，现向社会公开征求意见，欢迎各界提出宝贵意见和建议。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。