各有关单位：根据国家药品监督管理局2022年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《曲霉核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）》（附件1），现向社会公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2022年12月12日前反馈至我中心。联系人及联系方式：联系人：韩昭昭，徐超，李岑联系电话：010-86452876，010-86452539，010-86452861email：licen@cmde.org.cn附件：1.曲霉核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月28日曲霉核酸检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对曲霉核酸检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对曲霉核酸检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。真菌的生物分类包括门、纲、目、科、属等，本指导原则对真菌的分类描述如无特殊说明均为“种”，如指“目”或“属”等均已在原文中明确。一、适用范围本指导原则适用于采用实时荧光PCR法，对肺泡灌洗液、痰液、组织样本等中的曲霉核酸进行体外定性检测的试剂，包含曲霉菌属（Aspergillus）通用型核酸检测试剂和曲霉菌属中一个或多个菌种的检测试剂。检测结果临床上用于肺曲霉病的辅助诊断。对于采用其他方法学的曲霉核酸检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人应参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价，并补充其他的评价资料。本指导原则适用于曲霉核酸检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则针对曲霉核酸检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）等相关法规的要求，同时建议参考《定性检测试剂分析性能评估注册审查指导原则》等适用的技术文件要求。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应体现检测目标病原体，如曲霉核酸检测试剂盒（实时荧光PCR法）、烟曲霉菌核酸检测试剂盒（实时荧光PCR法）等。该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。应详细说明产品所采用的技术原理及检测流程。明确产品检测靶基因，提供引物和探针的设计依据。提供核酸提取（手工和自动提取方式应分别明确）和PCR扩增的时间，提供不同适用机型的检测通量（如适用）。与已上市同类产品或前代产品进行比较，比较内容包括样本类型，检测原理，检测靶基因，组成成分，内标，质控品，判读规则，分析性能和临床性能等。提供样本类型选择的依据。提供产品预期用途和临床适应证，明确适用人群的情况。（三）非临床资料1.分析性能研究分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本来源、样本类型、采集和处理方式、稀释方式、定值过程及数据等。研究中采用的曲霉阳性样本，应采用科学合理的方法确定其阴阳性和浓度水平，提交具体的试验资料，并明确培养和鉴定结果。分析性能评估用样本均应采用真实样本，如涉及稀释后检测，应采用与适用样本类型一致的阴性基质。也可采用人工构建样本（如质粒）进行研究，此部分研究可作为额外研究资料提交注册。对于各项性能中采用的样本，在下述各项性能研究资料中分别提供样本信息列表。检出限和包容性研究中所用样本应相互独立。1.1样本稳定性应对样本稳定性进行详细研究，包括采集后未经处理的样本，加入不同裂解液/消化液的样本，灭活处理后的样本，研究内容包括冷藏保存时间，冷冻保存时间，冻融次数等。如产品适用不同的样本类型，应对每种样本类型进行稳定性研究。如核酸提取液可不立即进行检测，还需对核酸提取液的保存条件和稳定性进行研究。1.2企业参考品验证根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。1.3精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。精密度评价试验应包含核酸提取步骤。设定合理的精密度评价周期，例如为期至少20天的检测。对检测数据进行统计分析，获得重复性、实验室内精密度、实验室间精密度、批间精密度等结果。采用培养菌株进行精密度评价，应至少包含3个水平：阴性样本、临界阳性样本、中/强阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求，例如：阴性样本：不含待测物，阴性检出率应为100%（n≥20）。临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的检出限，阳性检出率应≥95%（n≥20）。中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%且Ct值的CV≤5%（n≥20）。1.4包容性1.4.1采用生物信息学方法对产品检测的包容性进行研究，研究应覆盖已公布的曲霉核酸序列。1.4.2根据试剂盒检测范围选择进行包容性验证的曲霉菌种，使用具有不同时间和区域特征性的不同来源的临床样本或培养菌株进行验证，每种菌种至少使用3例样本，研究应包括检出限和重复性的验证。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂，样本应覆盖已知曲霉菌属中的主要致病菌种，至少包含烟曲霉菌（A.fumigatus）、黄曲霉菌（A.flavus）、黑曲霉菌（A.niger）、土曲霉菌（A.terreus）、构巢曲霉菌（A.nidulans）、图宾根曲霉菌（A.tubingensis）、米曲霉菌（A.oryzae）、聚多曲霉菌（A.sydowii）、杂色曲霉菌（A.versicolor）、亮白曲霉菌（A.candidus）、灰绿曲霉菌（A.glaucus）。1.5检出限根据试剂盒检测范围选择进行检出限验证的曲霉菌种。如为曲霉菌属通用型核酸检测试剂，应至少对烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌、构巢曲霉菌分别进行检出限的确定和验证。1.5.1检出限的确定建议使用培养菌株系列稀释于与适用样本一致的阴性基质中，进行检出限的确定。每个浓度梯度重复检测，记录不同浓度检出的结果，采用适当的模型（如Probit分析）和分析方法，将具有95%阳性检出率的最低浓度水平作为确定的检出限。建议申请人采用孢子/mL作为菌株浓度的表示方式。除此之外，申请人还应采用数字PCR、标准曲线（通过标准物质或构建质粒绘制标准曲线）等方法进行菌株核酸浓度的确认，以copies/mL作为毒株浓度的表示方式。应明确每份菌株的来源、浓度、制备方法等信息。1.5.2检出限的验证建议使用至少5份不同来源的最低检测限水平的培养菌株，进行至少20次的重复验证，阳性检出率不低于95%。注册申请人应能够提供用于最低检测限验证的各个菌株的来源、制备方法及浓度等信息。1.6分析特异性1.6.1交叉反应1.6.1.1交叉反应验证的病原体种类主要考虑以下几方面：近缘菌、易引起相同或相似的临床症状微生物、感染部位附近的定植菌等，研究样本具体见表1。1.6.1.2建议在病毒和细菌感染的医学相关水平进行交叉反应的验证。通常，细菌感染的水平为106CFU/mL或更高，病毒为105PFU/mL或更高。1.6.1.3申请人应提供所有用于交叉反应验证的微生物的来源、种属/型别和浓度确认等试验资料。表1 需进行交叉反应研究的病原体曲霉烟曲霉菌（A.fumigatus）、黄曲霉菌（A.flavus）、黑曲霉菌（A.niger）、米曲霉菌（A.oryzae）、土曲霉菌（A.terreus）、构巢曲霉菌（A.nidulans）（选择检测范围外的曲霉菌种）其他真菌毛霉菌目（Mucorales）常见菌种（3~5种）、念珠菌属（Candida）常见菌种（3~5种）、赛多孢霉（Scedosporium apiospermum）、耶氏肺孢子菌（Pneumocystis jirovecii）、新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）、马尔尼菲篮状菌（Talaromyces marneffei）、镰刀菌属（Fusarium）（2~3种）、青霉菌属（Penicillium）常见菌种（2种）细菌肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）、流感嗜血杆菌（Haemophilus influenzae）、铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）、肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）、卡他莫拉菌（Moraxella catarrhalis）、金黄色葡萄球菌（Staphylococcus aureus）、鲍曼不动杆菌（Acinetobacter baumannii）、大肠埃希菌（Escherichia coli，E.coli）1.6.2干扰试验应根据所采集样本类型，针对可能存在的内源/外源物质干扰情况进行验证。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行试验，检测包含临界阳性水平在内的曲霉样本。对结果进行合理的统计分析，对比添加干扰物质前后的 Ct值差异。检测的潜在干扰物包括样本中的原有物质及在样本采集和处理期间引入的物质。用于干扰试验研究的物质具体见表2。表2 用于干扰试验研究的物质类别具体物质内源物质痰液和肺泡灌洗液：血液、唾液、粘蛋白、白细胞等活检组织：血液、粘蛋白、白细胞等抗真菌药物两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净、三唑类（伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、艾沙康唑）、氟胞嘧啶等其他抗菌药左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢曲松、美罗培南、利福平、异烟肼、阿莫西林等吸入药物硫酸沙丁胺醇、肾上腺素等麻醉药盐酸利多卡因等样本采集和处理期间引入的物质（二硫苏糖醇、NaCl等）1.7核酸提取/纯化性能在进行核酸检测之前，建议有核酸提取/纯化步骤。该步骤的目的为有效破环真菌细胞壁，分离出目的核酸，并应具有相应的纯化作用，尽可能去除PCR抑制物。研究确定核酸提取方法，阐述核酸提取原理，提交提取方案选择研究资料。对配合使用的所有核酸提取试剂进行提取核酸纯度、浓度、提取效率的研究，并与质量较好的核酸提取试剂进行平行比对。若产品适用两种或以上核酸提取试剂，则每一种核酸提取试剂均需配合检测试剂至少进行抗干扰、再现性和检出限的验证，如果配套核酸提取试剂提取原理存在差异，还需额外进行检出限的建立研究。1.8反应体系1.8.1样本采集和处理1.8.1.1样本采集方式的选择和样本采集量的要求。1.8.1.2样本采集时间点的选择：是否受病程、临床症状、用药情况等因素的影响。1.8.1.3样本处理方式的选择：研究样本适用的灭活方式，消化方式（如适用）、保存方式，包括样本用量、保存温度、时间等。1.8.2核酸提取和反应体系研究确定最佳核酸提取和反应体系，包括核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR加样体积、各种酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度及反应各阶段温度、时间、循环数等。提交不同适用机型基线和阈值循环数的确定资料。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述，并提交验证资料。2.稳定性研究申报试剂的稳定性主要包括实时稳定性（有效期）、运输稳定性、开瓶稳定性及冻融次数限制等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括具体的实施方案、详细的研究数据以及统计分析结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。3.阳性判断值研究阳性判断值确定资料主要指对申报产品核酸检测的Ct值，即结果判断的临界值进行确认的资料。阳性判断值研究样本来源应为预期人群，如临床需要进行肺曲霉病诊断或鉴别诊断的病例，并考虑不同年龄、地域等因素，尽可能考虑样本来源的多样性、代表性，尽量纳入较多弱阳性和高阴性水平的样本。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂应纳入不同曲霉菌种样本进行研究，并分别进行统计分析，建议研究的菌种类型与检出限研究要求相同。建议申请人采用受试者工作特征（ROC）曲线的方式确定申报试剂用于结果判断的临界值，明确检测结果判定依据，提交阳性判断值研究所用样本的背景信息列表，至少包括性别、年龄、临床诊断信息、样本来源机构、检测结果等信息。如判定值存在灰区，应提供灰区的确认资料。另外，考虑建立阳性判断值时使用的临床样本对于目标人群的代表性，建议通过临床评价进一步验证和确认阳性判断值的准确性。如果产品适用不同样本类型，需要对各样本类型进行阳性判断值的验证。提供内标检测结果范围的确定方法和研究资料。4.其他资料4.1主要原材料研究资料该类产品的主要原材料包括引物、探针、酶、dNTP、核酸分离/纯化组分（如有）、质控品、参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料、质控品的定值试验资料等。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供货方提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。供应商应进行必要的筛选或评价，供应商应固定，不得随意更换。4.1.1引物和探针：应详述引物和探针的设计原则，提供引物、探针核酸序列、靶序列的基因位点及两者的对应情况。建议设计两套或多套引物、探针以供筛选，通过序列比对和功能性试验等方式，对产品检出限、包容性和特异性进行评价。通过筛选确定最佳的引物和探针组合。引物、探针的质量标准应至少包括序列准确性、纯度、浓度及功能性试验等。4.1.2脱氧三磷酸核苷（dNTP）：应提供对其纯度、浓度、功能性等的详细验证资料。4.1.3酶：需要的酶主要包括DNA聚合酶、尿嘧啶DNA糖基化酶等，应分别明确酶性能的要求，对酶活性、功能性等进行评价和验证。4.1.4质控品试剂盒一般包含阴性质控品和阳性质控品。阳性质控品应包含试剂盒检测的靶序列，可采用灭活曲霉培养物。质控品需参与样本处理、核酸的平行提取和检测的全过程，以对整个提取和PCR扩增过程、试剂/设备、交叉污染等环节进行合理质量控制。提交试剂盒质控品有关原料选择、制备、定值过程、浓度范围等试验资料，对质控品的检测结果Ct值范围做出明确的要求。4.1.5内标内标，又称内对照，可对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制，应与靶核酸一同提取及扩增。申请人需对内标的引物、探针设计和相关反应体系的浓度做精确验证，既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成的抑制。明确内标的检测结果Ct值范围。建议科学设置内标，对待测样本的取样质量、试剂的反应体系进行监控。4.1.6企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和精密度参考品。应根据产品性能验证的实际需要设置企业参考品。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品应采用临床样本，或者使用培养物加入阴性基质。企业参考品的设置建议如下：阳性参考品：应着重考虑不同来源的曲霉样本和滴度要求，应至少选取不同病例来源的3个曲霉菌种样本。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂，阳性参考品应至少包含烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌，每个菌种包含不同病例来源的3个曲霉菌种样本。阴性参考品：主要涉及对交叉反应的验证情况，建议包括定植部位相同、引发症状相近的其他病原体，包括检测范围外的曲霉菌种（烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、米曲霉菌、土曲霉菌、构巢曲霉菌）、毛霉菌目常见菌种、念珠菌属常见菌种、赛多孢霉、耶氏肺孢子菌、新生隐球菌、马尔尼菲篮状菌、镰刀菌属、青霉菌属。检出限参考品：可采用95%阳性检出水平或略高于检出限的水平，如100%阳性检出水平。对于曲霉菌属通用型核酸检测试剂，应至少包含烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌。精密度参考品：应包含略高于检出限浓度水平的阳性样本。4.2生产工艺研究资料介绍产品主要生产工艺，可用流程图结合文字的方式表述。提交主要生产工艺的确定及优化研究资料。（四）临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》和《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1.临床试验机构应选择具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展临床试验。肺曲霉病属于呼吸系统染性疾病，建议申请人在呼吸系统疾病及传染病方面具有优势的临床机构开展临床试验。临床试验机构数量应不少于3家，且具有分子生物学方法检测的优势，试验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉评价方案。在整个试验中，试验体外诊断试剂和对比方法均应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。2.临床试验方法2.1与对比方法的比较研究2.1.1对于已有同类产品上市的，临床试验应选择已上市的同类产品作为对比试剂，评价申报产品与已上市同类产品的一致性。对比试剂的选择应考虑检测的曲霉范围、适用的样本类型、产品性能等方面应与试验体外诊断试剂具有良好的可比性，选择已上市同类产品进行临床试验时，对比试剂配套使用的核酸提取试剂应满足其说明书要求。针对不一致样本处理，病原体分离培养、测序等方法进一步确认。2.1.2对于尚无同类产品上市的，申请人可采用试验体外诊断试剂与核酸序列测定（Sanger测序）方法进行对比试验，评价两种检测方法的一致性。同时还应进行部分与曲霉菌属分离培养鉴定的对比试验。以上两方面评价结果结合起来共同论证试验体外诊断试剂的临床性能。临床试验资料中应对测序方法进行详细的介绍，明确检测过程中配套使用的核酸提取试剂，这对测序方法提交性能验证数据，证明测序方法与试验体外诊断试剂的可比性。如测序试验委托其他机构完成，还应提交由临床试验机构委托第三方机构/实验室开展相关试验的测序服务合同/协议，提交相关机构资质和选择依据。2.2与临床参考标准的比较研究在上述比较研究的基础上，申请人还应采用试验体外诊断试剂与肺曲霉病诊断的临床参考标准进行比较研究，评价试验体外诊断试剂的临床性能。肺曲霉病诊断的临床参考标准可参考临床公认的侵袭性肺曲霉病、慢性肺曲霉病、变应性支气管肺曲霉病的诊断标准。侵袭性肺曲霉病的临床诊断需要联合临床特征、影像学表现、微生物学证据三方面进行综合诊断。临床特征主要为具有一定曲霉感染危险因素的人群，临床表现为不明原因的发热和下呼吸道感染症状，经充分的广谱抗菌药物治疗无好转；影响学表现符合血管侵袭性肺曲霉病和气道侵袭性肺曲霉病的特征；微生物证据包括：直接培养及镜检、抗原、抗体检测等。无菌性标本通过培养或直接镜检发现曲霉菌丝可以达到确诊；由以上宿主因素及肺部影像学特征，在非无菌样本中发现曲霉微生物证据可为临床诊断肺曲霉病；仅有临床特征及影像学表现，缺乏微生物证据，考虑为拟诊；仅有临床特征，无影响学及微生物学证据的考虑为排除病例。慢性肺曲霉病的诊断应包括以下几个方面：1.持续胸部影像学上的异常表现，影像学上的表现为一个或多个空洞，伴随或不伴随曲霉球或结节表现。2.曲霉感染的直接证据或免疫学反应。3.病程至少持续3个月。变应性支气管肺曲霉病诊断标准：1.支气管哮喘；2.目前存在或以前曾有肺部浸润；3.中心型支气管扩张；4.外周血嗜酸性粒细胞增多；5.烟曲霉变应原速发性皮肤试验阳性；6.烟曲霉变应原沉淀抗体阳性；7.血清抗曲霉特异性IgG抗体增高；8.血清总IgE浓度增高。上述条件综合判断进行疾病的诊断。3.临床试验受试人群的选择临床试验的受试人群应来自产品的预期适用人群，该产品的适用人群为临床需要进行肺曲霉病诊断或鉴别诊断的病例。曲霉是条件致病性真菌，全身或局部免疫缺陷的人群易发生曲霉感染。临床试验入组人群应为易发生曲霉感染的人群如：粒细胞缺乏、血液系统恶性肿瘤、器官移植、遗传或获得性免疫缺陷等人群。肺曲霉亦可发生在慢性阻塞性肺部疾病、糖尿病等非粒细胞缺乏的人群，因此，临床试验也应涵盖上述人群。病例入组过程中应考虑涵盖不同的肺曲霉病的患者，如侵袭性肺曲霉病、慢性肺曲霉病（单纯性肺曲霉球、慢性空洞性肺曲霉病、慢性纤维化性肺曲霉病、曲霉结节、亚急性侵袭性肺曲霉病）、变应性支气管肺曲霉病等。申请人在进行临床试验时还应入组部分需要进行鉴别诊断的等其他真菌感染患者，此外临床试验应纳入部分病原体载量较低的病例（其中包括接受抗真菌治疗的患者）。曲霉在自然界广泛分布，且仅有少数健康人感染曲霉后致病，临床试验不建议入组一般健康人群及机体免疫功能（状态）正常的人群。4.临床试验样本类型曲霉核酸检测可能涉及的样本类型包括痰液、肺泡灌洗液、组织等。临床样本的采集建议按照国家卫健委发布的相关实验室检测技术方案执行。如申报产品适用于不同的样本类型，应针对不同样本类型分别进行临床性能评价，包括分别进行样本量的估算等。5.临床试验样本量建议以与对比方法的比较研究为基础进行样本量估算。临床试验阳性样本和阴性样本数量应分别满足统计学要求。针对与Sanger测序法或同类已上市产品的对比试验，可采用目标值法公式分别估算最低阳性和阴性样本例数。样本量估算公式如下，公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。其中阳性符合率和阴性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于90%。临床试验结果中，相关评价指标的95%置信区间下限应不低于预设的临床可接受标准。当评价指标P接近100%时，上述样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算和统计学分析，如精确概率法等。对人类致病的曲霉最常见的是烟曲霉菌、其次是黄曲霉菌、黑曲霉菌、土曲霉菌和构巢曲霉菌等，针对曲霉菌属通用型核酸检测试剂，临床试验入组病例应至少能够涵盖临床常见的曲霉菌种：烟曲霉菌、黄曲霉菌、黑曲霉菌。曲霉菌为具有细胞壁的真菌，核酸提取试剂的性能直接影响产品的检测性能。如申报产品配套多个核酸提取试剂，临床试验应以一种核酸提取试剂为主开展临床试验，其余配套核酸提取试剂应在不少于两家临床试验机构，选择不低于200例病例进行临床研究。入组病例中阴阳性病例的分配应能够满足评价产品性能要求。6.临床试验结果的统计分析临床试验结果一般以四格表的形式进行总结，并据此计算试验体外诊断试剂的灵敏度和特异度，或与对比方法的阳性/阴性符合率及其95%置信区间。临床试验报告中应对入组受试者的基本情况进行分析，包括受试者年龄、性别的分布情况，以及临床诊断背景等。特别应针对用于特异性评价的各类受试者进行归类汇总，确认入组样本具有较好的代表性。临床试验中如涉及不同样本类型，应针对每种样本类型分别进行统计分析。曲霉菌属通用型核酸检测试剂，应对每种曲霉检测的临床性能进行分层分析，不同曲霉间产品性能应不存在显著差异。临床试验中所有不一致结果均应结合患者的流行病学背景、临床症状、临床诊断以及疾病治疗、转归等信息进行充分的分析。临床试验结果应能够证明产品临床性能满足临床要求。7.境外临床试验数据的认可境外临床试验数据应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》的相关要求。提交完整的临床试验方案、报告和伦理审查意见，以及该数据适用于中国患者人群的论证资料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料和临床试验质量管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。注册申请人应根据上述临床试验技术审评要求，论证境外临床试验数据的充分性。8.临床证据的形式要求申请人应按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等法规文件要求提交各机构伦理审查意见、临床试验方案、临床试验小结、临床试验报告以及临床试验数据库。临床试验数据汇总表中应提供病例的临床诊断结果及支持病例临床诊断结果的临床特征、影像学表现、微生物学证据等信息。9.其他注意事项该类产品样本处理及核酸提取试剂会影响产品检测性能，临床试验在选择已上市同类产品进行临床试验时，特别注意，对比试剂配套使用的核酸提取试剂应满足其说明书要求。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书中技术内容应与注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，应以规范格式进行标注，并单独列明文献的相关信息。曲霉核酸检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。1．【预期用途】1.1本试剂盒用于体外定性检测需要进行xxx病诊断或鉴别诊断者的xxx样本（具体描述样本类型）中的曲霉菌属（或某一曲霉菌种）DNA。1.2临床上易发生曲霉感染的人群如：粒细胞缺乏、血液系统恶性肿瘤、器官移植、遗传或获得性免疫缺陷、慢性阻塞性肺部疾病、糖尿病等人群。1.3简单介绍曲霉病原学特征、流行病学特征以及临床表现和现有诊断方法等。1.4强调本试剂盒检测结果仅供临床参考，不得作为临床诊断的唯一标准。建议结合患者临床表现和其他实验室检测对病情进行综合分析。2.【检验原理】简述产品的核酸提取和PCR原理。明确内标基因名称及其作用。如采用了防污染措施，进行简要描述。3.【主要组成成分】明确试剂盒中各组分及具体成分。明确需要但未提供的材料，例如核酸提取试剂，样本保存液，样本消化液等的产品名称，生产厂家，货号及注册证号、备案号等信息。4.【样本要求】需详细描述样本采集、保存、运输和处理方式，包括采样步骤，采样量，保存液、消化液的使用体积，灭活方式等。描述样本及核酸提取液的保存稳定性。5.【检验方法】明确核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR加样体积，阴、阳性质控品与待测样本同步进行核酸提取操作。明确各适用机型的反应参数设置。明确质控品和内标的检测结果Ct值范围，作为试验有效性的标准。6.【阳性判断值】简述阳性判断值确定的方法，包括研究人群特征、研究样本量和统计分析方法等。7.【检验结果的解释】通过扩增曲线和Ct值进行结果阴阳性的判断，列明结果阴性、阳性、复测、无效等所有情形。8.【检验方法的局限性】8.1本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。8.2有关假阳性结果的可能性分析8.2.1如果样本在运输、处理过程中发生交叉污染，则可能导致假阳性结果；8.2.2试验环境有PCR产物等气溶胶污染，则可能导致假阳性结果；8.2.3试验过程中使用的耗材、设备等受污染，则可能导致假阳性结果。8.3有关假阴性结果的可能性分析8.3.1不合理的样本采集、转运、储存及处理、样本中病原体含量过低均有可能导致假阴性结果；8.3.2该病原体待测靶序列的变异或其他原因导致的序列改变可能会导致假阴性结果；8.3.3未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果。8.4本试剂盒不能区分真菌污染、定植和感染，应结合临床症状和其他检查结果综合判断。9.【产品性能指标】简述试剂性能指标和研究情况，建议包含：参考品的符合性、准确性、检出限、包容性、精密度、分析特异性、临床试验等。10.【注意事项】10.1试剂保存运输及使用过程中多种因素可能导致性能变化，如保存运输不当、样本采集、样本处理及检测过程操作不规范等，请严格按照说明书操作。10.2生物安全防护相关内容10.3避免实验室污染的措施三、参考文献[1]国家药品监督管理局. 关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告: 国家药品监督管理局公告2021年第122号[Z].[2] 原国家食品药品监督管理总局.体外诊断试剂说明书编写指导原则: 国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号[Z].[3]国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心.定性检测试剂分析性能评估注册审查指导原则: 国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心公告2022年第36号[Z].[4] 国家药品监督管理局 国家卫生健康委员会.医疗器械临床试验质量管理规范：国家药监局 国家卫生健康委关于发布医疗器械临床试验质量管理规范的公告2022年第28号[Z].[5] 原国家食品药品监督管理总局.接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则：食品药品监管总局关于发布接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则的通告2018年第13号[Z].[6]国家药品监督管理局. 体外诊断试剂临床试验技术指导原则: 国家药品监督管理局通告2021年第72号[Z].[7]国家药品监督管理局. 使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则: 国家药品监督管理局通告2021年第95号[Z].相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为规范产品技术审评，指导申请人进行人类免疫缺陷病毒检测试剂的注册申报，根据国家药品监督管理局2022年度医疗器械注册技术指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织修订了《人类免疫缺陷病毒检测试剂临床研究注册技术审查指导原则》，形成了《人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验注册审查指导原则（2022年修订版征求意见稿）》。现向社会公开征求意见，请将意见或建议以电子邮件的形式于2022年12月16日前反馈我中心。联系人：方丽电话：010-86452538电子邮箱：fangli@cmde.org.cn附件：1.人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验注册审查指导原则（2022年修订版征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月28日人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验注册审查指导原则（2022年修订版征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对人类免疫缺陷病毒检测试剂临床试验的设计及开展，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。本指导原则是针对人类免疫缺陷病毒检测试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要详细阐明理由，并对其科学合理性进行验证，提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。一、适用范围人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）检测试剂是指利用免疫学及分子生物学等方法原理对人血清、血浆或其他体液中的特定的HIV生物学标记物，包括HIV 1型（HIV-1）p24抗原、HIV抗体、HIV核酸等进行定量或定性分析的试剂。本指导原则适用于利用免疫层析法、化学发光法、时间分辨免疫荧光法、免疫印迹法等免疫学方法对HIV抗原和/或抗体进行定性检测的体外诊断试剂，以及应用分子生物学方法（如实时荧光聚合酶链反应等）对HIV核糖核酸进行定量或定性检测和分析的体外诊断试剂，适用于首次注册产品及申请变更注册的产品。本指导原则不适用于国家法定血源筛查用HIV检测试剂。二、临床试验设计临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。（一）临床试验设计1.临床试验机构及人员申请人应选择不少于3家经医疗器械临床试验机构备案的临床机构开展临床试验。建议在选择临床单位时，综合流行病学背景、HIV的特性等因素选择临床试验机构，临床试验机构的实验操作人员应熟悉检测系统的各环节（仪器、试剂、质控及操作程序等），熟悉临床试验方案。2.临床试验适用人群和样本类型2.1适用人群对于不同的检测试剂，其预期用途不同，因此入组人群亦不同。申请人应根据不同的要求入组适用人群开展临床试验。对于HIV抗体检测、抗原抗体联合检测、HIV核酸定性检测试剂，预期用途为HIV感染的辅助诊断。入组人群应为疑似HIV感染的人群，包括具有HIV相关的症状/体征、以及有相关流行病学史的人群。应纳入HIV感染的不同进展阶段，包括急性期、无症状感染期、艾滋病期。应包括各个年龄段的人群。为考察申报产品的特异度，临床试验中还应纳入可能会对试剂检测造成干扰的样本，如自身免疫病患者、类风湿因子（RF）阳性的病例、孕妇以及其他可能会造成交叉反应的病原体（乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒等）感染的病例等。对于HIV抗体检测,应选择至少5套经过全面验证的阳转血清盘进行检测，对于抗原抗体联合检测试剂，应选择至少10套经过全面验证的阳转血清盘进行检测，以评价申报产品对于HIV感染早期的检出能力。对于抗原抗体联合检测试剂，为充分评价抗原的检测性能，应纳入至少10例单独抗原阳性的样本。对于HIV核酸定量检测试剂，预期用途为通过对患者血清或血浆中人类免疫缺陷病毒核酸基线水平和变化情况的监测，用于评估抗病毒治疗的应答和治疗效果。入组人群应为已确诊HIV感染的病例，应以正在接受抗病毒治疗的患者为主。为了确保样本HIV病毒载量覆盖申报产品的线性范围，可适当纳入未接受抗病毒治疗的患者。如此类试剂预期用途除用于治疗监测外，还可用于HIV感染的辅助诊断，则还应按照上述关于辅助诊断预期用途的临床试验设计开展相应的临床评价。对于HIV抗体确证试剂，预期用途为用于经HIV抗体筛查试验复检为有反应性的样本的确认。入组人群应以HIV抗体筛查试验复检为有反应性的病例为主。为了能够考察确证试剂的特异度，临床试验中应纳入足够的经确证试剂检测为阴性的人群。我国境内流行的HIV主要为HIV-1型M组，其常见的基因型主要为B/B’、BC重组型（包括CRF 07_BC重组型和CRF 08_BC重组型）以及AE重组型（CRF 01_AE重组型）。在选择HIV感染者病例时，首先应根据HIV流行的情况，选择能代表我国不同地区流行基因型的HIV-1感染者病例，以对试剂检测我国流行的HIV-1病毒的能力进行客观科学的评价，选择的基因型应至少包括上述三种主要的基因型，且每种基因型应至少30例。对于我国境内罕见的基因型（1型O组、2型），应尽量纳入，如临床试验中未对1型O组、2型进行验证，申请人在临床前性能研究中进行了充分研究的前提下，可在产品说明书的检验方法的局限性中进行说明。2.2样本类型样本类型一般为血清、血浆。对于口腔粘膜渗出液、尿液等体液样本，应单独进行临床评价。临床样本的处理、保存和核酸提取等应分别满足申报产品说明书及对比试剂说明书的相关要求。3.对比方法的选择对于已有已上市同类产品的试剂，可选择境内已批准上市、临床普遍认为质量较好的同类产品作为对比试剂，使申报产品与之进行对比试验研究，考察申报产品与对比试剂的一致性。对比试剂的选择应从预期用途、样本要求、检测性能等方面，确认其与申报产品具有较好的可比性。对于无已上市同类产品的新HIV检测试剂，其对比方法应选择与临床参考标准进行比较研究。临床参考标准即参照临床公认的临床诊疗指南、艾滋病诊断标准等进行病例诊断的方法。对于定量检测试剂同时还应对其量值与临床进展状况、转归、治疗情况等的相关性进行分析。4.最低样本量临床试验样本量应采用适当的统计学方法进行估算，并详细描述所使用统计方法及各参数的确定依据。对于抗体检测、抗原抗体联合检测以及核酸检测定性检测试剂，此部分临床试验目的为评估两种检测方法之间的一致性，因此建议采用单组目标值法进行最低样本量的估算。通过阳性符合率和阴性符合率来分别计算所需阳性样本和阴性样本的例数。阴、阳性符合率的临床可接受标准（P0）建议不低于98%。公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。对于核酸定量检测试剂，也应选择合适的样本量估算的方法进行最低样本量的估算。应注意所纳入的临床样本应覆盖申报产品的线性范围。5.统计分析5.1定性检测试剂应选择合适的统计方法对临床试验结果进行统计分析，对于申报产品与对比方法的一致性评价，常选择2×2表的形式总结两种方法的结果，评价指标一般包括阳性符合率/灵敏度、阴性符合率/特异度，Kappa值等，并计算相应的95%置信区间。置信区间的下限应满足所设定的P0的要求。对于两种方法检测不一致的样本，应采用临床参考标准或其他方法再次进行确认或提供临床诊断资料以进一步明确样本（采集样本时受试者）所处的感染状态，从而对申报产品的性能进行客观科学的评价。5.2核酸定量检测试剂5.2.1应根据临床试验数据绘制散点图，进行相关性分析。5.2.2采用Bland-Altman法，计算一致性限度，评价两种检测结果的一致性。一致性限度应在临床所能接受的界值范围内。5.2.3 采用回归分析对两种检测方法的一致性进行评价。应根据数据分布特点等因素选择适用的回归分析方法，如Passing-Bablok回归、Deming回归和最小二乘回归等。回归分析应重点观察回归方程的回归系数和截距等指标，计算回归系数和截距的95%置信区间。（二）通用要求1.临床试验方案临床试验实施前，研究人员应从流行病学、统计学、临床医学、检验医学等多方面考虑，设计科学合理的临床试验方案。各临床试验机构应执行统一的临床试验方案，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案实施，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申请人的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程，尤其是数据收集过程。试验方案中应确定严格的病例纳入/排除标准，任何已经入选的病例再被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程中和判定试验结果时应采用盲法以保证试验结果的客观性。应注意，对于HIV抗体检测试剂、抗原抗体检测试剂，对于初检有反应性的样本应进行复检，因此临床试验中应严格按照说明书的要求对初检有反应性的样本进行复检，试验结束后应按照复检的结果纳入统计分析。说明书中应有关于复检的要求。2.质量控制临床试验开始前，建议进行临床试验的预试验，以熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及精密度。3.临床试验报告临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法，最后得出临床试验结论。临床试验报告的撰写参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及《体外诊断试剂临床试验报告范本》的相关要求。三、参考文献[1]体外诊断试剂注册与备案管理办法（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].[2]关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].[3]体外诊断试剂临床试验技术指导原则（国家药品监督管理局2021年第72号）[Z].[4]体外诊断试剂临床试验报告范本（国家药品监督管理局2022年第21号）[Z].[5]体外诊断试剂说明书编写指导原则（原国家食品药品监督管理总局公告2014年第17号）[Z].[6]WS-293-2019,艾滋病和艾滋病病毒感染诊断标准 [S].[7]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组中国疾病预防控制中心.中国艾滋病诊疗指南（2021版）[J],中国艾滋病性病,2021,27(11):1182-1201.[8]中国疾病预防控制中心.全国艾滋病检测技术规范（2020年修订版）[Z].四、起草单位国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

ICH指导原则《Q5A(R2)：来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价》现进入第3阶段征求意见。按照ICH相关章程要求，ICH监管机构成员需收集本地区关于第2b阶段指导原则初稿的意见并反馈ICH。Q5A(R2)原文和中文译文见附件，现就该指导原则内容及中文译文翻译稿向社会公开征求意见。社会各界如有意见（填写附件3），请于2023年1月20日前通过电子邮箱反馈我中心。联系人：赛文博、于鹏丽邮箱：saiwb@cde.org.cn；yupl@cde.org.cn附件：1.【英文】Q5A(R2)：来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价（初稿）2.【中文】Q5A(R2)：来源于人或动物细胞系生物技术产品的病毒安全性评价（初稿）3.【模板】征求意见反馈表国家药品监督管理局药品审评中心2022年11月28日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）、《国家药监局关于发布〈中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求〉的通告》（2021年第16号）、《关于印发〈新疆维吾尔自治区中药配方颗粒质量标准制定特殊工作程序及申报资料要求（试行）〉的通知》（新药监注〔2022〕112号）等有关规定，我局组织制定了艾叶等4个品种新疆中药配方颗粒标准，现予发布，自发布之日起实施。中药配方颗粒国家药品标准颁布实施后，我局发布的相应中药配方颗粒标准即行废止。特此公告。附件：1.艾叶等4个新疆中药配方颗粒标准品种目录（11月） 2.新PF00072022新疆维吾尔自治区中药配方颗粒标准——艾叶配方颗粒   3.新PF00092022新疆维吾尔自治区中药配方颗粒标准——茯苓配方颗粒  4.新PF00082022新疆维吾尔自治区中药配方颗粒标准——姜黄配方颗粒  5.新PF00102022新疆维吾尔自治区中药配方颗粒标准——羌活（羌活）配方颗粒新疆维吾尔自治区药品监督管理局2022年11月28日（公开属性：主动公开）附件1艾叶等4个品种新疆中药配方颗粒标准目录序号标准编号中药配方颗粒名称1新PF00072022艾叶配方颗粒2新PF00082022姜黄配方颗粒3新PF00092022茯苓配方颗粒4新PF00102022羌活（羌活）配方颗粒附件2新PF00072022新疆维吾尔自治区中药配方颗粒标准——艾叶配方颗粒附件3新PF00092022新疆维吾尔自治区中药配方颗粒标准——茯苓配方颗粒附件4新PF00082022新疆维吾尔自治区中药配方颗粒标准——姜黄配方颗粒附件5新PF00102022新疆维吾尔自治区中药配方颗粒标准——羌活（羌活）配方颗粒相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

机关各处室、各监管办，市器械检验中心、市器械审评查验中心、市不良反应监测中心：《天津市医疗器械生产监督管理实施细则》已经2022年第21次局长办公会审议通过，现予印发，请遵照施行。2022年11月24日天津市医疗器械生产监督管理实施细则第一章　总则第一条　为加强本市医疗器械生产监督管理，规范医疗器械生产活动，保证医疗器械安全有效，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械生产质量管理规范》等法规规章规定，制定本实施细则。第二条　天津市行政区域内从事医疗器械生产活动及其监督管理，应当遵守本细则。第三条　天津市药品监督管理局（以下简称“市药监局”）负责本市医疗器械生产监督管理工作。市药监局政务服务窗口（含滨海延伸窗口）（以下简称“政务服务窗口”）负责本市第二类、第三类医疗器械生产许可审批；互联网药品信息服务许可、备案。市药监局各药品监管办公室（以下简称“监管办”）负责本辖区医疗器械生产环节的检查与处罚。天津市医疗器械质量监督检验中心（以下简称“检验中心”）、天津市医疗器械审评查验中心（以下简称“审评查验中心”）、天津市药品医疗器械化妆品不良反应监测中心（以下简称“不良反应监测中心”）依职责为全市医疗器械政务服务、监督检查和案件查办等提供技术支撑。审评查验中心、滨海检验检测中心依职责分别承担本市第二类、第三类医疗器械生产许可现场核查工作；审评查验中心承担本市第一类医疗器械生产备案日常工作。第二章　生产许可与备案管理第四条　从事医疗器械生产活动，应当具备下列条件：（一）生产场地应包括生产区域、检验区域、仓储区域、办公区域，生产场地不得用于生产、贮存对医疗器械质量有不利影响的产品；（二）相关法律法规对生产环境有要求的，生产企业应按照相关规定建立相应的洁净厂房，远离有可能产生污染的环境；（三）有与所生产产品相适应的生产设备和检验设备；（四）有保证医疗器械质量的管理制度；（五）有与所生产产品相适应的生产、质量和技术管理人员，相关人员的资历应与其岗位职责和工作内容相适应；与产品质量直接相关的专业技术人员和专职检验人员应具备与所生产产品、岗位职责或工作内容相关专业的大专及以上学历或相关工作经验，并具备培训经历；（六）有与所生产产品相适应的售后服务能力。第五条　在本市从事第二类、第三类医疗器械生产的，应向政务服务窗口申请生产许可，并提交下列材料：（一）所生产的医疗器械注册证以及产品技术要求复印件；（二）法定代表人（企业负责人）身份证明复印件；（三）生产、质量和技术负责人的身份、学历、职称相关材料复印件；（四）生产管理、质量检验岗位从业人员学历、职称一览表；（五）生产场地的相关文件复印件：1.规划用途或设计用途不应为“住宅”；2.自有厂房的，提供房产证明或土地证明复印件；租赁厂房的，提供租赁协议和出租方的房产证明复印件，或其他有效证明文件；3.厂区地理位置图；生产场地平面图，并标明功能区及生产面积、检验面积、仓储面积，有洁净要求的车间应标明净化面积、功能间及人流、物流走向，并提交有资质的检测机构出具的一年内的洁净区检测合格报告；有特殊环境要求的，还应当提交设施、环境符合要求的证明材料复印件；生产环境需要相关部门批准或备案的，应当提交由相关部门颁发的批准证明文件；（六）主要生产设备和检验设备目录：1.生产设备原则上应包括产品生产工艺流程图中涉及的主要设备，原料、半成品、成品等需要特殊储存条件的（如冷藏、冷冻、恒温储存等），应包括相关储存设备；2.检验设备至少应包括成品放行自主检验项目所涉及的设备，需在洁净环境中生产的，还应包括自主环境监测设备。（七）满足医疗器械生产质量管理规范要求的质量手册，以及程序文件目录；（八）生产工艺流程图：1.应标明关键工序，如有特殊过程需标明；2.应标明在洁净区生产的工序及其对应洁净度级别；3.对于生产工艺流程中不能自己生产、需要外协加工的工序，应在流程图中备注并作出说明。（九）证明售后服务能力的相关文件，至少应包括产品售后服务制度、顾客反馈处理程序、产品信息告知程序等相关文件；（十）经办人的授权文件。申请人应当确保所提交的材料合法、真实、准确、完整和可追溯。相关材料可以通过联网核查的，无需申请人提供。第六条　政务服务窗口收到申请后，应当根据下列情况分别作出处理：（一）申请事项属于本行政机关职权范围，申请资料齐全、符合法定形式的，应当受理申请；（二）申请资料存在可以当场更正的错误的，应当允许申请人当场更正；（三）申请资料不齐全或者不符合法定形式的，应当当场或者在5个工作日内一次告知申请人需要补正的全部内容，逾期不告知的，自收到申请资料之日起即为受理；（四）申请事项依法不属于本行政机关职权范围的，应当即时作出不予受理的决定，并告知申请人向有关行政机关申请。受理或者不予受理医疗器械生产许可申请的，应当出具加盖本行政机关专用印章和注明日期的受理或者不予受理通知书。第七条　法律、法规、规章规定实施行政许可应当听证的事项，或者市药监局认为需要听证的其他涉及公共利益的重大行政许可事项，应当向社会公告，并举行听证。医疗器械生产许可申请直接涉及申请人与他人之间重大利益关系的，在作出行政许可决定前，应当告知申请人、利害关系人享有要求听证的权利。第八条　市药监局应当对申请资料进行审核，按照国家药品监督管理局制定的医疗器械生产质量管理规范及相关附录、现场检查指导原则要求进行核查，并自受理申请之日起20个工作日内作出决定。现场核查需要整改的，企业应在30日内完成整改并向审评查验中心、滨海检验检测中心一次性提交整改报告，审评查验中心、滨海检验检测中心必要时可安排进行现场复查。对于规定时限内未能提交整改报告或复查仍存在不符合项目的，现场核查结论为“未通过检查”。整改时间不计入行政许可时限。对于新开办的第二类、第三类医疗器械生产企业，两年内通过注册体系核查现场检查，且生产条件未发生变化的，可免于开展生产许可现场核查。资料审核和现场核查符合规定条件的，依法作出准予许可的书面决定，并于10个工作日内发给《医疗器械生产许可证》；不符合规定条件的，作出不予许可的书面决定，并说明理由，同时告知申请人享有依法申请行政复议或者提起行政诉讼的权利。第九条　《医疗器械生产许可证》分为正本和副本，有效期为5年。正本和副本载明许可证编号、企业名称、统一社会信用代码、法定代表人（企业负责人）、住所、生产地址、生产范围、发证部门、发证日期和有效期限。副本记载许可证正本载明事项变更以及车间或者生产线重大改造等情况。企业名称、统一社会信用代码、法定代表人（企业负责人）、住所等项目应当与营业执照中载明的相关内容一致。《医疗器械生产许可证》由国家药品监督管理局统一样式，由市药监局印制。《医疗器械生产许可证》电子证书与纸质证书具有同等法律效力。第十条　生产地址变更或者生产范围增加的，应向市药监局申请医疗器械生产许可变更，并提交本细则第五条规定中涉及变更内容的有关材料，审评查验中心、滨海检验检测中心应当依照本细则第八条第一款、第二款的规定进行审核并开展现场核查。对于新增生产范围的第二类、第三类医疗器械生产企业，本年度内未发生受到行政处罚或产品质量抽检不合格情形，两年内通过新增生产范围医疗器械注册体系核查现场检查，且生产条件未发生变化的，可免于开展生产许可现场核查。对于核减生产地址，或生产地址变更仅涉及对存储条件没有特殊要求仓库的，申请人提交符合生产要求的承诺，经资料审核符合要求的，可免于开展生产许可现场核查。第十一条　企业名称、法定代表人（企业负责人）、住所变更或者生产地址文字性变更，以及生产范围核减的，应当在变更后30个工作日内向政务服务窗口申请登记事项变更，并提交本细则第五条规定中涉及变更内容的有关材料。政务服务窗口应当在5个工作日内完成登记事项变更。第十二条　医疗器械生产许可证有效期届满延续的，应当在有效期届满前90个工作日至30个工作日期间向市药监局提出延续申请，逾期未提出延续申请的，不再受理其延续申请。市药监局应当结合企业遵守医疗器械管理法律法规、医疗器械生产质量管理规范情况和企业质量管理体系运行情况进行审查，必要时开展现场核查。对于申请延续的第二类、第三类医疗器械生产企业，本年度内未发生受到行政处罚或产品质量抽检不合格情形，且满足以下条件之一的可免于现场核查：（一）两年内通过注册体系核查现场检查，且生产条件未发生变化的；（二）上一年度企业信用等级评定结果为A级的。经审查符合规定条件的，准予延续，延续的医疗器械生产许可证编号不变。不符合规定条件的，责令限期改正；整改后仍不符合规定条件的，不予延续，并书面说明理由。延续许可的批准时间在原许可证有效期内的，延续起始日为原许可证到期日的次日；批准时间不在原许可证有效期内的，延续起始日为批准延续许可的日期。第十三条　《医疗器械生产许可证》正本、副本遗失的，应当向市药监局申请补发。政务服务窗口应当通过政务网站公示遗失声明，自受理补发申请之日起10个工作日内按照原核准事项补发《医疗器械生产许可证》，补发的许可证编号和有效期限与原许可证一致，发证日期为补发日期。第十四条　有下列情形之一的，由市药监局依法注销医疗器械生产许可证，并由政务服务窗口予以公告：（一）主动申请注销的；（二）有效期届满未延续的；（三）市场主体资格依法终止的；（四）医疗器械生产许可证依法被吊销或者撤销的；（五）法律、法规规定应当注销行政许可的其他情形。第十五条　从事第一类医疗器械生产的，应当向审评查验中心备案，在提交本细则第五条规定的相关材料后，即完成生产备案，获取备案编号。医疗器械备案人自行生产第一类医疗器械的，可以在办理产品备案时一并办理生产备案。各监管办应当在生产备案之日起3个月内，对企业提交的资料以及执行医疗器械生产质量管理规范情况开展现场检查。对不符合医疗器械生产质量管理规范要求的，依法处理并责令限期改正；对未按期限整改或限期整改后仍不通过的，不能保证产品安全、有效的，应取消备案并向社会公告。第十六条　第一类医疗器械生产备案内容发生变化的，应当在10个工作日内向审评查验中心提交本细则第五条规定的与变化有关的材料。如涉及生产地址变更或者生产范围增加的，车间或者生产线进行改造，导致生产条件发生变化，可能影响医疗器械安全、有效的，各监管办可以依照本细则第十五条的规定开展现场检查。第三章　注册人、备案人委托生产管理第十七条　医疗器械注册人、备案人可以委托符合相关规定、具备相应条件的企业生产医疗器械。委托生产医疗器械的，医疗器械注册人、备案人应当对所委托生产的医疗器械质量负责，并加强对受托生产企业生产行为的管理，保证其按照法定要求进行生产。第十八条　医疗器械注册申请人在产品研制阶段委托生产企业加工样品的，应当与受托生产企业签订样品加工的委托合同和质量协议，确保符合医疗器械生产质量管理规范的相关要求。医疗器械注册申请人依法取得医疗器械注册证后，可以委托符合条件的生产企业进行生产。委托方应当向受托方提供委托生产医疗器械的质量管理体系文件和经注册或者备案的产品技术要求，对受托方的生产条件、技术水平和质量管理能力进行评估，确认受托方具有受托生产的条件和能力，并对生产过程和质量控制进行指导和监督。第十九条　本市受托生产第二类、第三类医疗器械的企业无医疗器械生产许可证的，可以使用经注册人授权的医疗器械注册证及产品技术要求复印件并提交本细则第五条规定的其他材料申请医疗器械生产许可。已取得医疗器械生产许可证的受托生产企业，可以使用经注册人授权的医疗器械注册证及产品技术要求复印件按照相关规定进行生产范围变更或报告增加生产产品。第二十条　已取得医疗器械注册证的注册人，可参照本细则第十八条第二款规定进行委托生产。待受托生产企业履行完毕相关医疗器械生产许可或报告手续后，凭受托生产企业的医疗器械生产许可证或相关证明材料，办理医疗器械注册证生产地址变更手续。第二十一条　对于外省市医疗器械注册人委托本辖区医疗器械企业生产的，各监管办应在企业履行完毕受托生产相关手续后30个工作日内，将企业受托生产情况通报注册人所在地省级药品监管部门。第二十二条　本市第三类医疗器械注册人委托外省市医疗器械企业生产的，完成注册证生产地址变更后，应将委托生产情况告知所属辖区监管办，监管办应将注册人委托生产情况纳入信用档案管理。第二十三条　第一类医疗器械委托生产，参照本细则第十八条到第二十二条办理相关手续。第二十四条　医疗器械委托生产中，注册人、备案人应履行下列义务：（一）负责医疗器械全生命周期管理，依法承担医疗器械设计开发、临床试验、生产制造、销售配送、售后服务、产品召回、不良事件报告等环节中的相应法律责任；（二）负责设计开发到生产的转换活动，对转换过程进行充分验证和确认，确保设计开发输出适用于生产；（三）负责可能影响产品安全性和有效性的变更的识别和控制，包括原材料、生产工艺等变化，或者新的强制性标准的实施等，需要进行注册变更或备案变更的，应及时办理相关手续；（四）负责受托生产企业的评估，评估内容包括质量保证能力、风险管理能力、综合生产能力以及质量管理体系的运行情况；（五）负责与受托生产企业签订书面委托协议和质量协议，按照《医疗器械委托生产质量协议编写指南》中所规定的基本要素，约定每个委托事项双方的权利、义务与责任；（六）负责审核受托生产企业的生产放行文件，包括生产放行规程、放行标准和放行条件，以及医疗器械生产过程记录和质量检验结果；（七）负责产品上市放行，建立产品上市放行规程，明确放行标准、放行条件；（八）负责建立医疗器械追溯和召回管理制度，实现医疗器械产品全程可追溯；（九）负责开展不良事件监测；（十）负责医疗器械的再评价，建立医疗器械再评价制度，对上市后的产品进行持续研究，评估风险情况，并提出改进措施；通过再评价，发现医疗器械不能保证安全、有效的，应当及时申请注销上市许可；（十一）医疗器械法规规章等规定的其他义务。第二十五条　医疗器械委托生产中，受托生产企业应履行下列义务：（一）对医疗器械生产行为负责，按照法律、法规、规章、医疗器械生产质量管理规范、强制性标准、产品技术要求、委托生产质量协议等要求组织生产；（二）负责产品生产放行，建立生产放行规程，明确生产放行的标准、条件，接受注册人、备案人的生产放行文件审核；（三）协助注册人、备案人完成协议中的约定，并接受医疗器械注册人、备案人的监督，至少包括：1.对医疗器械产品存在的质量问题产生的原因进行分析调查，采取有效的纠正和预防措施，防止相关问题再次发生；2.协助注册人、备案人对医疗器械不良事件开展调查、分析、评价、产品风险控制等；发现上市后医疗器械发生重大质量事故的，应当及时报告所属辖区监管办；3.按照医疗器械召回的相关规定履行责任，协助医疗器械注册人、备案人对所生产的医疗器械实施召回；4.协助注册人、备案人实施产品追溯；5.如有与产品安全性、有效性相关的任何变化，及时将变化情况告知注册人、备案人；（四）受托生产企业不得再次转托；（五）医疗器械法规规章等规定的其他义务。第四章　报告事项管理第二十六条　对于存在以下情形的车间或生产线的改造，导致原先经许可的生产条件发生重大变化或降低，可能影响医疗器械安全、有效的，企业应当在改造完成后30个工作日内向原生产许可或生产备案部门报告；属于许可事项变化的，应当按照规定办理相关许可变更手续。（一）在已经核准的生产地址重建、改建、扩建生产厂房、洁净车间、受控车间，或对上述车间区域布局进行结构性、功能性重大调整的；（二）关键工序、特殊过程的生产工艺、生产设备、委托关系等发生重大变化的；（三）其他有可能影响到医疗器械安全、有效的重大变化或调整。报告时至少应提交：1.生产条件变化情况说明；2.本细则第五条规定中涉及变更内容的有关材料。第二十七条　政务服务窗口应当将企业提交的车间或生产线改造报告内容在生产许可证副本中予以载明，并通报企业所属辖区监管办。第二十八条　对于增加生产产品品种的（以产品注册证/备案凭证计），企业应当在开展生产前向原生产许可或生产备案部门报告。对于增加生产产品品种不属于原生产范围的，企业应当办理相应许可事项变更，变更手续完成后方可开展生产。（一）增加生产产品品种的注册证（备案凭证）及产品技术要求复印件；（二）涉及委托生产的，还应当提供委托方、受托生产产品、受托期限等信息。第二十九条　政务服务窗口或审评查验中心接到企业增加生产产品品种报告后，对于涉及许可事项变化以及车间或生产线改造的，应告知企业办理相关手续；对于不涉及许可事项变化的，应将企业增加生产产品品种报告信息通报企业所属辖区监管办。第三十条　生产企业连续停产一年以上且无同属医疗器械分类目录“一级产品类别”中的产品在产的，重新生产时，应当向所属辖区监管办报告。报告时至少应提交有关验证和确认记录及报告。第三十一条　医疗器械注册人、备案人、受托生产企业的生产条件发生变化，不再符合医疗器械质量管理体系要求时，应当立即采取整改措施；可能影响医疗器械安全、有效的，应当立即停止生产活动，并向所属辖区监管办报告。报告时至少应包含以下内容：（一）不符合结论；（二）对产品安全、有效性的影响及程度；（三）调查不合格，分析不合格原因；（四）拟采取的整改措施；（五）措施有效性验证；（六）停止生产情况。第五章　唯一标识与网络销售管理第三十二条　医疗器械注册人、备案人、受托生产企业应当按照国家实施医疗器械唯一标识的有关要求，开展赋码、数据上传和维护更新，保证信息真实、准确、完整和可追溯。第三十三条　医疗器械注册人、备案人应当基于医疗器械唯一标识建立健全追溯体系，创建和维护医疗器械唯一标识，利用医疗器械唯一标识加强产品全过程管理，做好产品召回、追踪追溯等有关工作。第三十四条　医疗器械唯一标识及其载体的创建与赋予应当符合《医疗器械唯一标识系统规则》及相关法规、规章、规范性文件和标准的要求。医疗器械唯一标识数据载体应当满足自动识别和数据采集技术以及人工识读的要求。第三十五条　实施医疗器械唯一标识的医疗器械产品在其上市销售前，注册人、备案人应当按要求将最小销售单元、更高级别包装的产品标识和相关数据上传至国家药品监督管理局唯一标识数据库，确保数据真实、准确、完整、可追溯。医疗器械注册人、备案人应当按照相关标准或者规范要求上传、维护和更新数据库中的相关数据，并对数据的真实性、准确性、完整性负责。第三十六条　产品发生可能影响医疗器械识别、追溯的变更或者监管要求发生变化时，医疗器械注册人、备案人应当及时创建新的产品标识。产品标识在各级别医疗器械包装上应当保持唯一。第三十七条　生产标识组成宜采用与标签内容保持一致的原则，其内容应当与标签上对应信息保持一致。第三十八条　医疗器械注册人、备案人、受托生产企业应当保证医疗器械唯一标识符合生产放行的标准、条件；不符合法规、规章、强制性标准的不得放行出厂和上市。第三十九条　鼓励医疗器械注册人、备案人、受托生产企业采用信息化手段开展医疗器械唯一标识及追溯管理，逐步实现与监管部门追溯系统互联互通。第四十条　从事医疗器械网络销售的医疗器械注册人、备案人，应当在“天津网上办事大厅”或者“天津市医疗器械企业服务平台”填报《医疗器械网络销售信息表》，将相关信息告知市药监局。医疗器械网络销售相关信息发生变化的，应当及时重新填报，告知变更信息。第四十一条　从事网络销售的医疗器械注册人、备案人应当遵守法律、法规和规章的有关规定，建立医疗器械网络销售质量管理制度，明确质量管理机构或者质量管理人员的岗位职责，并采取技术措施保障医疗器械网络销售数据和资料的真实、准确、完整和可追溯。通过自建网站从事医疗器械网络销售的，还应当具备与销售规模相适应的数据备份、故障恢复等技术条件，保证其网站或者网络客户端应用程序符合生产全过程质量管理要求。第六章　监督检查第四十二条　市药监局依法按照职责开展对医疗器械注册人、备案人和受托生产企业生产活动的监督检查。第四十三条　市药监局依据产品风险程度和企业信用等级，对医疗器械注册人、备案人、受托生产企业实行分级管理并动态调整。市药监局组织制定本市重点监管医疗器械目录，并结合国家重点监管医疗器械目录，将对医疗器械注册人、备案人、受托生产企业实施的监管分为四个级别。（一）对生产《国家重点监管医疗器械目录》《天津市重点监管医疗器械目录》所列品种的生产企业，或上年度信用等级评定结果为D级、E级的企业实行四级监管；（二）对除四级监管以外的第三类医疗器械生产企业，或上年度信用等级评定结果为C级的第一类、第二类医疗器械生产企业实行三级监管；（三）对除四级、三级监管以外的第二类医疗器械生产企业实行二级监管；（四）对除四级、三级监管以外的第一类医疗器械生产企业实行一级监管。第四十四条　市药监局每年年初制定年度医疗器械生产监督检查计划，确定医疗器械监督管理的重点，明确检查频次和覆盖范围，综合运用监督检查、重点检查、跟踪检查、有因检查和专项检查等方式强化监督管理。四级监管每年至少对企业进行一次全项目现场检查；三级监管每年至少对企业进行一次现场检查，每两年至少对企业进行一次全项目现场检查；对二级监管的企业每两年实施一轮全覆盖现场检查；对一级监管的企业每四年实施一轮全覆盖现场检查，其中新开办企业在生产备案之日起3个月内开展现场检查。第四十五条　市药监局对医疗器械注册人、备案人、受托生产企业开展监督检查时，除《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》所列检查项目外，还应当重点关注以下内容：（一）医疗器械注册人、备案人是否对产品技术要求中所有性能指标进行识别并以检验规程形式体现，是否按照检验规程的规定对产品性能指标进行检验或控制；（二）医疗器械注册人、备案人是否严格按照医疗器械唯一标识有关规定开展产品赋码、数据上传和维护等工作，数据是否真实、准确、完整，是否向下游企业或使用单位提供医疗器械唯一标识信息；（三）医疗器械注册人、备案人、受托生产企业对于以往在监督检查、产品抽检、不良事件监测、投诉举报中发现的问题是否进行深入的原因分析，是否采取切实有效的整改措施。第四十六条　市药监局每年不定期组织开展飞行检查，重点检查存在以下情形的医疗器械注册人、备案人、受托生产企业：（一）投诉举报频发且可能存在质量安全风险的；（二）产品监督抽检不合格的；（三）不良事件监测提示可能存在质量安全风险的；（四）医疗器械注册人、备案人委托生产的；（五）其他有必要开展飞行检查的情形。第四十七条　各相关监管部门、审评查验中心应当督促企业按照《医疗器械生产企业供应商审核指南》对为其医疗器械生产活动提供产品或者服务的单位和个人进行管理。各相关监管部门、审评查验中心在现场核查中发现供应商提供材料存在真实性、完整性和可追溯性等问题，或有举报投诉、抽检不合格、发生严重不良事件涉及供应商单位时，可以进行延伸检查。第四十八条　各监管办应当对企业的整改情况开展跟踪检查。跟踪检查可以对企业提交的整改报告进行书面审查，也可以对企业的问题整改、责任落实、纠正预防措施等情况进行现场检查。第四十九条　对于在医疗器械生产过程中存在质量安全隐患且未及时采取措施消除的注册人、备案人、受托生产企业，监管部门可以采取告诫、责任约谈、责令限期改正等措施。对人体造成伤害或者有证据证明可能危害人体健康的医疗器械，可以采取责令暂停生产的紧急控制措施，并发布安全警示信息。第五十条　各有关单位应按照《天津市全面加强药品不良反应监测工作实施方案》的要求，做好医疗器械不良事件监测有关工作。第五十一条　市药监局定期组织召开风险会商会议，综合研究、评估、处置医疗器械监管、注册、检验、审评、不良事件监测等环节收集、排查的医疗器械安全风险信息，确定风险点并制定相关风险防范措施。风险会商结果实行销号管理，风险点逐条确定防控责任部门，责任部门负责落实风险防范措施并对采取防范措施后风险点的变化进行动态跟踪分析，经风险会商会议集体讨论确认该风险已消除后，对该风险点予以销号。第五十二条　企业发生产品抽检不合格以及抽检中被发现其他违法违规行为的，各监管办负责进行调查处置，督促注册人、备案人、受托生产企业整改并及时上报处理结果和整改情况。各监管办在开展现场检查时，可以根据需要对产品进行抽查检验。第五十三条　各监管办负责本辖区医疗器械注册人、备案人抽检不合格及其他有可能存在质量安全隐患产品召回的监督管理；负责督促企业按照规定实施召回、提交召回事件报告表；负责收集医疗器械注册人、备案人提交的调查评估报告、召回计划、召回总结评估报告，并对召回效果进行评估。第五十四条　市药监局每年组织对全市医疗器械注册人、备案人、受托生产企业进行信用等级评价。各监管办应当建立并及时更新辖区内医疗器械注册人、备案人、受托生产企业的信用档案。信用档案中应记录历年信用等级评定结果，以及生产许可备案和生产产品品种、委托生产、监督检查结果、违法行为查处、质量抽查检验、不良事件监测、不良行为记录和投诉举报等信息。第五十五条　以医疗器械注册人、备案人名义从事医疗器械网络销售的，由其所在地辖区监管办负责监督检查和对违法行为的查处。对发生医疗器械网络销售违法行为的网站，由市药监局通报市通信主管部门。第五十六条　各监管办在行政处罚工作中，对于法规规定的“情节严重”情形，应按照《天津市药品监督管理局行政处罚裁量适用规则》有关规定执行。第七章　信息化与数据统计第五十七条　市药监局加强医疗器械生产监督管理信息化建设，提高在线政务服务水平。各监管办负责督促本辖区医疗器械注册人、备案人、受托生产企业及时填报、修正天津市医疗器械监管信息化系统数据，并对数据信息进行审核，保证数据信息真实、完整、准确。第五十八条　天津市医疗器械生产监督管理信息化建设需求按照“谁使用、谁提出、谁验收”的原则，由各模块具体使用部门根据各自职责研究提出本部门信息化项目建设需求，编制信息资源目录，参与项目验收，并负责项目建成后的使用和应用安全。第五十九条　市药监局规范数据统计与报送工作。各监管办负责本辖区内医疗器械注册人、备案人、受托生产企业的数量统计与更新。政务服务窗口负责本市第二类、第三类医疗器械生产许可的数据统计。审评查验中心负责本市第一类医疗器械生产备案的数据统计。第八章　附则第六十条　本细则自2023年1月1日起施行，有效期5年。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

近期，国家药监局发布《化妆品生产质量管理规范检查要点及判定原则》(以下简称《检查要点》)，明确12月1日起正式实施，《检查要点》的发布和实施，既为化妆品注册人、备案人、受托生产企业和监管部门贯彻落实《化妆品生产质量管理规范》明确了具体标准，也标志着《化妆品生产质量管理规范》进入全面实施阶段，下步监管部门将以《检查要点》为标准对化妆品注册人、备案人、受托生产企业进行检查。作为委托生产的注册人、备案人，如何贯彻落实《化妆品生产质量管理规范》，做好迎检准备，海南省药监局提醒委托生产企业重点把握以下四个方面:一、健全机构和人员1.健全机构。明确注册备案管理、生产质量管理、产品销售管理、不良反应监测和评价等关键环节的负责部门或岗位，明确相关职责，配备相关人员。2.设立质量安全负责人质量安全负责人条件:具备化妆品相关的专业教育或培训背景，具有5年以上化妆品、药品、医疗器械、特殊食品等生产或者质量管理经验。委托生产企业质量安全负责人不得由受托生产企业相关人员兼任。质量安全负责人权限:在质量安全管理和产品上市放行等质量安全问题决策上的“一票否决权”。3.建立质量安全责任制。二、建立并执行质量管理制度1.建立并执行各类质量管理制度，至少包括:化妆品注册备案管理、从业人员健康管理、从业人员培训、受托生产企业遴选审核、受托生产企业更换、受托生产企业生产活动监督、质量管理体系自查、产品放行管理、产品留样管理、产品销售记录、产品贮存和运输管理、产品退货记录、产品质量投诉管理、产品召回管理等质量管理制度。自行提供物料的，还应建立并执行物料供应商遴选、物料审查、物料进货查验记录、物料验收和物料放行管理制度。2.制定文件管理制度。3.落实制度情况应当详实记录、留存。三、履行对受托生产企业监督和产品上市放行管理责任1.合理选择受托生产企业。受托生产企业应为持有化妆品生产许可证的企业，且受托生产产品的在其生产许可范围。2.签订委托生产合同/协议。明确委托事项、委托期限、委托双方的质量安全责任。3.对受托生产企业监督。结合生产规模和自身实际确定适当的方法，对受托生产企业生产活动进行监督。4.产品上市“双放行”。受托方出厂放行，受托方上市放行。5.落实产品“双留样”。委托双方均应每批留样。留样数量:参考国家药监局《化妆品监督管理常见问题解答(三)》中的“化妆品注册人、备案人产品留样数量参考表”确定。留样地点:应当符合《化妆品生产质量管理规范要求》要求。四、加强产品上市后管理。1.妥善处置投诉举报。2.及时召回问题产品。3.健全化妆品不良反应监测和评价体系。供稿:化妆品处撰文:钟祥全审改:孙厚石相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市（地）市场监督管理局：为进一步加强我省医疗器械经营监管工作，科学合理配置监管资源，依法保障医疗器械安全有效，推动医疗器械质量安全水平实现新提升，依据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》《国家药监局综合司关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号），省药监局结合省情，制定《黑龙江省药品监督管理局关于加强医疗器械经营分级监管工作的指导意见》，现印发给你们。请各市（地）市场局于2022年12月31日前依据该指导意见确定本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录，制定并印发分级监管细化规定。黑龙江省药品监督管理局2022年11月27日黑龙江省药品监督管理局关于加强医疗器械经营分级监管工作的指导意见为贯彻实施《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》要求，进一步加强我省医疗器械经营监管工作，科学合理配置监管资源，依法保障医疗器械安全有效，推动医疗器械质量安全水平实现新提升，根据《国家药监局综合司关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号），省药监局结合省情，现提出以下指导意见。一、总体要求省内各级药品监督管理部门应当认真贯彻落实《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》要求，按照“风险分级、科学监管，全面覆盖、动态调整，落实责任、提升效能”的原则，开展医疗器械经营分级监管工作，夯实各级药品监管部门监管责任，建立健全科学高效的监管模式，加强医疗器械经营监督管理，保障人民群众用械安全。二、经营分级监管职责省药监局负责指导和检查设区的市级负责药品监督管理的部门实施医疗器械经营分级监管工作；设区的市级负责药品监督管理的部门负责制定本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录，组织实施医疗器械经营分级监管工作；县级负责药品监督管理的部门负责本行政区域内医疗器械经营分级监管具体工作。对于跨设区的市增设库房的医疗器械经营企业，按照属地管理原则，由经营企业和仓库所在地设区的市级负责药品监督管理的部门分别负责确定其监管级别。三、开展医疗器械经营分级监管（一）结合实际确定重点监管品种目录。设区的市级负责药品监督管理的部门应当综合分析产品监督抽验、不良事件监测、产品召回、质量投诉、风险会商情况等因素，对国家药品监督管理局制定的医疗器械经营重点监管品种目录（见附件）进行补充，确定本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录并进行动态调整。对于跨设区的市增设库房的医疗器械经营企业，由库房所在地设区的市级负责药品监督管理的部门负责确定其库存的产品是否属于本行政区域医疗器械经营重点监管产品。（二）制定分级监管细化规定。设区的市级负责药品监督管理的部门应当根据本行政区域医疗器械经营的风险程度、经营业态、质量管理水平和企业监管信用情况，结合医疗器械不良事件及产品投诉状况等因素，制定并印发分级监管细化规定，明确监管级别划分原则，以及对不同监管级别医疗器械经营企业的监督检查形式、频次和覆盖率。监管级别划分和检查要求可以按照以下原则进行：对风险程度高的企业实施四级监管，主要包括“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务的”经营企业和风险会商确定的重点检查企业；对风险程度较高的企业实施三级监管，主要包括本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的批发企业，上年度存在行政处罚或者存在不良监管信用记录的经营企业；对风险程度一般的企业实施二级监管，主要包括除三级、四级监管以外的经营第二、三类医疗器械的批发企业，本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的零售企业；对风险程度较低的企业实施一级监管，主要包括除二、三、四级监管以外的其他医疗器械经营企业。涉及多个监管级别的，按最高级别对其进行监管。实施四级监管的企业，设区的市负责药品监督管理的部门每年组织全项目检查不少于一次；实施三级监管的企业，设区的市或县级负责药品监督管理的部门每年组织检查不少于一次，其中每两年全项目检查不少于一次；实施二级监管的企业，县级负责药品监督管理的部门每两年组织检查不少于一次，对角膜接触镜类和防护类产品零售企业可以根据监管需要确定检查频次；实施一级监管的企业，县级负责药品监督管理的部门按照有关要求，每年随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查，4年内达到全覆盖。必要时，对新增经营业态的企业进行现场核查。全项目检查是指药品监督管理部门按照医疗器械经营质量管理规范及相应附录，对经营企业开展的覆盖全部适用项目的检查。对“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务的”经营企业开展的全项目检查，应当包括对委托的经营企业的抽查。（三）动态调整监管级别。设区的市级负责药品监督管理的部门应当根据医疗器械经营分级监管细化规定，在全面有效归集医疗器械产品、企业和监管等信息的基础上，每年组织对本行政区域医疗器械经营企业、跨设区的市增设库房的医疗器械经营企业进行评估，科学研判企业风险程度，确定监管级别并告知企业。对于新增经营业态等特殊情况可以即时确定或调整企业监管级别。对于长期以来监管信用情况较好的企业，可以酌情下调监管级别；对于存在严重违法违规行为、异地增设库房、国家集中带量采购中选产品和疫情防控用产品经营企业应当酌情上调监管级别。具体调整方式由设区的市级负责药品监管的部门结合本行政区域企业整体监管信用状况、企业数量和监管资源配比等情况确定。（四）根据监管级别强化监督检查。各级负责药品监督管理的部门应当根据监管级别，制定年度监督检查计划，明确检查重点、检查方式、检查频次和覆盖率。检查方式原则上应当采取突击性监督检查，鼓励采用现代信息技术手段实施监督管理，提高监管效率和水平。四、工作要求（一）加强组织领导。各级药品监督管理部门要切实提高政治站位，充分认识在监管对象数量大幅增加、注册人备案人制度全面实施、经营新业态层出不穷的形势下，进一步加强分级监管、提升监管效能、推进风险治理的重要意义。设区的市级负责药品监督管理的部门要按照省药监局的统一部署，加强统筹协调，建立健全跨区域跨层级协同监管机制，强化协作配合，加强对县级负责药品监督管理的部门工作的监督指导，上下联动，一体推进医疗器械经营分级监管工作。（二）强化问题处置。各级药品监督管理部门应当贯彻“四个最严”要求，对检查发现的问题，严格依照法规、规章、标准、规范等要求处置，涉及重大问题的，应当及时处置并向上级药品监督管理部门报告。对于产业发展中出现的新问题，设区的市级负责药品监督管理的部门应当及时调整完善分级管理细化规定，实现监管精准化、科学化、实效化，确保监管全覆盖、无缝隙。（三）加强能力建设。各级药品监督管理部门要持续加强能力建设，完善检查执法体系和稽查办案机制，充实职业化专业化检查员队伍，加强稽查队伍建设，创新检查方式方法，强化检查稽查协同和执法联动。各级药品监督管理部门要查找监管能力短板，明确监管能力建设目标和建设方向，丰富监管资源，促进科学分配，助推医疗器械产业高质量发展，更好地满足人民群众对医疗器械安全的需求。本指导意见自公布之日起实施。附件：医疗器械经营重点监管品种目录类别重点品种（类）目录目录编码管理类别一、无菌类神经和心血管手术器械-心血管介入器械中的第三类产品03-13Ⅲ麻醉穿刺包（针）08-02-02Ⅲ血袋10-02-01Ⅲ动静脉穿刺器10-02-03Ⅲ输血器10-02-04Ⅲ血液净化及腹膜透析器具中的第三类产品10-04Ⅲ心肺转流器具10-06Ⅲ注射、穿刺器械中的第三类产品14-01Ⅲ血管内输液器械-输液泵14-02-01Ⅲ血管内输液器械-无源输注泵14-02-04Ⅲ血管内输液器械-输液器14-02-05Ⅲ血管内输液器械-静脉输液针14-02-06Ⅲ血管内输液器械-血管内留置针14-02-07Ⅲ动静脉采血针22-11-01Ⅲ二、植入材料和人工器官类用于血管的吻合器（带钉）02-13-01Ⅲ可吸收缝合线02-13-06Ⅲ外固定及牵引器械中的第三类产品04-13Ⅲ骨水泥定型模具（包含植入体内的组件）04-16-01Ⅲ植入式心脏起搏器12-01-01Ⅲ植入式心律转复除颤器12-01-02Ⅲ植入式神经刺激器12-02-01Ⅲ植入式位听觉设备12-03-01Ⅲ骨接合植入物13-01Ⅲ运动损伤软组织修复重建及置换植入物13-02Ⅲ脊柱植入物13-03Ⅲ关节置换植入物13-04Ⅲ骨科填充和修复材料13-05Ⅲ神经内/外科植入物13-06Ⅲ心血管植入物13-07Ⅲ耳鼻喉植入物13-08Ⅲ整形及普通外科植入物13-09Ⅲ组织工程支架材料13-10Ⅲ其他13-11Ⅲ眼科植入物16-07Ⅲ口腔植入及组织重建材料中的第三类产品17-08Ⅲ三、体外诊断试剂类人传染高致病性病原微生物（第一、二类危害/第三、四级防护）检测相关的试剂6840Ⅲ与血型、组织配型相关的试剂6840Ⅲ其他需要冷链储运的第三类体外诊断试剂6840Ⅲ四、角膜接触镜类接触镜16-06-01Ⅲ五、防护类防护口罩14-14-01Ⅱ防护服14-14-02Ⅱ六、仪器设备类呼吸设备中的第三类产品08-01Ⅲ麻醉机08-02-01Ⅲ急救设备中的第三类产品08-03Ⅲ电位治疗设备中的第三类产品09-01-01Ⅲ血液净化及腹膜透析设备中的第三类产品10-03Ⅲ心肺转流用泵10-05-01Ⅲ延伸阅读：关于《黑龙江省药品监督管理局关于加强医疗器械经营分级监管工作的指导意见》政策解读相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、制定背景2021年，新修订的《医疗器械监督管理条例》发布实施，今年5月，新修订的《医疗器械经营监督管理办法》发布实施，今年9月7日，国家药监局综合司印发了《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号）（以下简称《指导意见》）。为规范我省医疗器械经营企业监督管理工作，落实监管责任，优化监管服务，节约监管资源，制定本指导意见。二、制定依据1.《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）；2.《医疗器械经营监督管理办法》（市场监管总局令第54号）等法规规章；3.《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号）三、主要内容《黑龙江省药品监督管理局关于加强医疗器械经营分级监管工作的指导意见》包括总体要求、经营分级监管职责、开展医疗器械经营分级监管、工作要求等四部分内容。（一）经营分级监管职责省药监局负责指导和检查设区的市级负责药品监督管理的部门实施医疗器械经营分级监管工作；设区的市级负责药品监督管理的部门负责制定本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录，组织实施医疗器械经营分级监管工作；县级负责药品监督管理的部门负责本行政区域内医疗器械经营分级监管具体工作。对于跨设区的市增设库房的医疗器械经营企业，按照属地管理原则，由经营企业和仓库所在地设区的市级负责药品监督管理的部门分别负责确定其监管级别。（二）监管级别划分对风险程度高的企业实施四级监管，主要包括“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务的”经营企业和风险会商确定的重点检查企业；对风险程度较高的企业实施三级监管，主要包括本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的批发企业，上年度存在行政处罚或者存在不良监管信用记录的经营企业；对风险程度一般的企业实施二级监管，主要包括除三级、四级监管以外的经营第二、三类医疗器械的批发企业，本行政区域医疗器械经营重点监管品种目录产品涉及的零售企业；对风险程度较低的企业实施一级监管，主要包括除二、三、四级监管以外的其他医疗器械经营企业。涉及多个监管级别的，按最高级别对其进行监管。（三）监管频次实施四级监管的企业，设区的市负责药品监督管理的部门每年组织全项目检查不少于一次；实施三级监管的企业，设区的市或县级负责药品监督管理的部门每年组织检查不少于一次，其中每两年全项目检查不少于一次；实施二级监管的企业，县级负责药品监督管理的部门每两年组织检查不少于一次，对角膜接触镜类和防护类产品零售企业可以根据监管需要确定检查频次；实施一级监管的企业，县级负责药品监督管理的部门按照有关要求，每年随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查，4年内达到全覆盖。必要时，对新增经营业态的企业进行现场核查。全项目检查是指药品监督管理部门按照医疗器械经营质量管理规范及相应附录，对经营企业开展的覆盖全部适用项目的检查。对“为其他医疗器械注册人、备案人和生产经营企业专门提供贮存、运输服务的”经营企业开展的全项目检查，应当包括对委托的经营企业的抽查。（四）监督检查方式检查方式原则上应当采取突击性监督检查，鼓励采用现代信息技术手段实施监督管理，提高监管效率和水平。（五）实施日期本指导意见自公布之日起实施。延伸阅读：黑龙江省药品监督管理局关于印发《黑龙江省药品监督管理局关于加强医疗器械经营分级监管工作的指导意见》的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

患者参与到药物研发的全生命周期中，符合以临床价值为导向的药物研发宗旨。为了便于申请人通过组织工作，更好地获得患者的体验信息和数据，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）国家药监局药审中心2022年11月21日组织患者参与药物研发的一般考虑指导原则（试行）一、概述在药物研发过程中，倾听患者感受，关注患者视角，有助于确保获取来自患者的体验、需求和区分优先级，这些信息可作为临床试验关键质量要素之一，纳入整体药物研发计划。患者的意见在药物研发的所有阶段都能体现其重要意义和价值。申请人通过良好的组织患者参与药物研发工作，可提高整体药物研发的质量和成功率，惠及患者、改善临床用药现状，增加临床用药的选择。良好的组织是有效地与患者互动、获得有意义信息的基础，本指导原则主要阐述在组织患者参与药物研发工作中的重点内容及其框架，旨在为申请人如何组织患者参与到药物研发中提供参考。申请人可以依据研发目的、药物特点及自身实际情况等决定是否以及何时开展组织患者参与研发工作，鼓励申请人在药物研发整体计划中纳入患者体验信息和数据，具体可参考以患者为中心的临床试验设计、实施和获益-风险评估系列技术指导原则。本指导原则中术语“患者”，不仅包括患者个体，还包括患者的家属、监护者、看护者以及患者组织等。同时，本指导原则中的“患者个体”不要与药物临床试验的受试者混淆，“患者个体”可以不参加任何药物临床试验。本指导原则主要包括第一节概述，第二节基本原则，第三节组织工作、第四节注意事项和第五节示例等内容。本指导原则适用于以注册为目的药物研发，其他临床研究也可参考。申请人开展组织患者参与药物研发的工作，应遵守国家相关法律法规等。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、基本原则（一）尊重患者意愿应本着患者自愿参与的原则。申请人不能因患者参与了药物研发等的讨论，而要求患者必须参加药物临床试验；患者也不能因为参加了申请人组织的“患者参与药物研发”的项目而要求申请人必须采纳其相关意见。在申请人组织患者参与药物研发的过程中，注意保持患者之间、申请人与患者之间的平等。申请人对于参与药物研发的患者所提供的体验信息和数据等，应进行客观记录，保持理解并予以尊重。（二）获得知情同意在开展组织工作前，申请人应给予患者充分时间了解参与工作的详情，在参与的患者完成知情同意书签署后，方可开展组织工作。“组织患者参与某药物研发项目的知情同意书”的内容可包含：参与内容简介、参与形式、预计时间、可获得的补偿、涉及录音录像材料和组织工作产出的所属权、个人信息收集和处理流程、参与的获益和风险等。（三）保护患者隐私应保护患者隐私和来自患者的信息，签署保密协议。申请人应建立相关保密程序、管理规范等，避免患者信息的泄露和被不正当的使用等情况，例如：规定其内部何种岗位可以知晓何种范围的信息等。对于不愿意以集体形式参与的患者，可以采取一对一会面、电话或者视频、互联网链接或者电子邮件等方式，应尊重患者个人意愿和选择方式，并且不强制患者视频时打开摄像头。（四）保证参与过程透明申请人应明确收集到的信息将如何使用、信息公开的范畴、患者参与过程中可能产生的费用等内容。应向参与的患者公开申请人联系方式、联系人员、网址等内容。目前一些申请人已经设立了专项部门和/或项目负责人。鉴于临床试验是药物研发的关键内容之一，如果是征求临床试验方案设计或实施等有关的内容，那么对于没有药物临床试验经验的患者，应保证患者了解什么是临床试验、在哪里可以获得临床试验相关信息等。鼓励申请人建立合理可行的渠道，供参与的患者了解药物研发相关信息，增加透明性。例如：通过监管当局平台或者申请人网页共享药物研发的整体背景、临床试验的目的、临床试验进展、临床试验招募什么样的受试者等基本内容。建议尽可能告知详细的查询步骤等。（五）保守商业秘密参与药物研发的患者不得披露申请人的商业秘密、未披露信息或者保密商务信息等，以保护知识产权和投资等，应签署保密协议。（六）明确主体责任无论申请人直接组织患者参与药物研发工作，还是申请人委托其他独立主体开展组织工作，申请人均承担主体责任，并应明确合规性要求，确保获得数据的客观性，避免已知或潜在的利益冲突导致的偏倚等。三、组织工作（一）不同阶段的组织目的鼓励患者参与到药物研发的全生命周期中。从研发立题到整体研发计划，从临床试验开始前、临床试验实施中以及完成临床试验后等各个阶段，都能够纳入患者来全程参与。在药物研发的不同阶段，组织患者参与到药物研发的目的会有所不同。在研发立题阶段，主要是获取患者对疾病和治疗的经验（如适用）、患者实际需求和偏好、对获益-风险权衡的信息等，从而有助于申请人明确研发计划的可行性，特别是罕见病用药、创新药的研发。在临床试验开始之前启动患者对研究设计的讨论，患者可以提供其对所患疾病或状况的自身认知和体验，及其预期经药物治疗之后获益程度和愿意接受的风险水平等信息，也可以参与评估临床试验的执行困难等情况，以及对于临床试验的担忧和期望。这可能有助于确定对患者有意义的研究终点、选择合适的研究人群和研究持续时间、采用合适的对照，规避临床试验入组困难等情况，以及提升患者对临床试验的依从性。申请人基于药物特点和研发目的，选择性地将所获得的患者体验数据和信息纳入临床试验方案、临床试验知情同意书、研究者手册等文件中。（具体可参考以患者为中心的临床试验设计、实施和获益-风险评估系列技术指导原则、《患者报告结局在药物临床研发中应用的指导原则（试行）》）在临床试验实施过程中，申请人不会与受试者接触，因此，必要时可组织收集未参加临床试验的患者意见，主要目的是完善、优化临床试验方案，也包括分析关于招募困难或者临床试验开展前未预料的问题等。临床试验结束后，可以通过适当方式、选择适当时机，与患者分享临床试验结果，鼓励获得患者的反馈，为进一步的研发提供支持。申请人如果计划提出药物上市申请，在制定说明书阶段，考虑药物临床实际使用情况，也可征求患者意见。药物获批准上市之后的获益风险评估中，患者的意见也可作为参考。（二）基本要素考虑1.患者方面申请人应考虑患者的人口学背景、文化及教育背景、生活环境、地域差异、临床特征（如适用）、心理特征等。在一个环境下或者在一个项目中，尽量保持上述因素的均衡。同时应兼顾参与到其中的患者的多样性，如患者的经验、观点、需求等。人口学背景包括年龄、性别、种族等。文化及教育背景主要指受教育程度，具体体现在各级阅读、写作、计算、理解问题能力、语言表达能力以及获取和理解健康信息的能力等。临床特征包括疾病或状况的严重程度范围、发病年龄和患病时长等。例如：出现的症状和/或功能影响范围、合并症范围、身体和认知能力范围等。2.申请人方面在组织患者参与药物研发工作之前，应从组织形式、文件形成、人员培训等方面考虑。2.1组织形式组织形式可以多样化。例如：面对面会议、线上会议（视频或者语音）、电话、互联网链接、电子邮件等。采取何种形式，取决于申请人的整体研发计划，包括适用性、可行性以及时间、地点、经费等的事先评估，并且考虑到患者对参与形式的偏好，应尽可能保证在不增加参与患者负担的前提下，综合考虑患者的状况，按照方案完成，获得有意义的信息。每种组织形式都存在潜在的优势和局限性。例如：（1）面对面会议，可以通过语言、表情等充分交流，增进相互的理解和信赖，直观地获取患者行为上的表现或者体征，信息的收集更准确、更全面。但是，可能存在增加参与患者的负担或者存在经费等限制。（2）视频和电话会议，可以大幅度提高参会的便捷性和灵活度，对于因疾病造成行动不便的患者更有益，但是，这就要求申请人具有很强的把控能力，否则会对信息质量产生影响。通过电话方式，可能无法确认患者身份，对真实、可靠性的把握会有挑战。视频或者电话会议方式，都有可能因通信或者外部干扰等，中断或者反复重复相同内容，造成时间的拖延或者其他参与患者的反感等。另外，还要考虑参与患者对这种方式的熟练程度等。线上会议（视频或者语音），由于影响因素较多，很难在短时间内让更多的参与患者明确目的。针对上述局限性，申请人需要建立应对策略。例如：可以通过选择经验丰富的、经过培训的主持人带领面对面会议和讨论；可以分层开会，如区分不同地区、不同文化教育背景、不同年龄、不同性别、不同疾病或状况严重程度等；任何形式的会议，如果在同时间参与的患者人数较多时，可以在同一会议期间分成不同的小组，最后进行总结和统筹。通过应对策略的实施，保证能够获得每位参与患者的深度回复，又能兼顾在不同严重程度水平的目标疾病或状况的代表人群中获得多样性的观点。同时还要考虑到该讨论组中患者之间彼此影响。然而，不是所有的参与都是面对面（包括一对一）、集体的方式更适合，例如：在立题敏感疾病或者状况（如可能涉及个人生理隐私）、传染病等的药物研发时，电话、互联网链接或者电子邮件方式可能更适合。2.2文件形成经立题、策划、调研等，形成初步组织方案。可基于组织工作的目的不同，形成不同的组织方案，方案中可包含相关文件，例如：患者参与药物研发的知情同意书、组织患者访谈的计划书、拟计划研发药物的基本情况说明、初步的临床试验方案草案等。考虑到药物研发的科学性和专业性，针对组织方案的形成，有两点建议。其一，建议针对组织方案征求临床专家意见。可通过直接征求意见、通过学会或者协会征求意见等多种方式。应顾及不同层面的专家、不同城市或者地区的临床实际等情况。也可按发病分布等的不同，实施专家意见的征求工作。另外，部分研究机构或者专家建立了相关疾病的患者数据库，通过组织这部分患者参与到药物研发设计中，可以提高质量和效率。其二，建议首先在少部分有药物临床试验经验或者了解临床试验并且无利益冲突的患者中，开展小范围的征求意见。先行测试访谈指南（即在少数参与患者中进行访谈），以便在正式开展组织工作之前识别和纠正方法学或逻辑问题、时长的适当性等问题。通过以上程序，从不同角度完善方案，为方案的科学性、全面性、客观性等提供支持。关于征求相关文件的意见，可参考以下内容：（1）整体研发计划。包括从立题到实施的可行性等。（2）组织患者访谈的计划书。组织目的、组织形式、会议（或访谈）时间、地点、会议（或访谈）日程等。（3）临床试验方案概要或草案。主要针对给药方式、给药疗程、随访方案、入组标准、排除标准、有效性和安全性评价指标等。如果计划在临床试验中使用电子记录、穿戴设备等，还可了解患者对这类新兴方式的认知程度和接受程度，也可以寻求患者对教育材料的反馈，从而完善说明性文件等。访谈问题设计注意事项：（1）设计适当的访谈问题和访谈指南时，应重点关注使用背景和研究目的等重要概念。例如：在某药物的临床研发前，为了解疾病诊疗和看护现状、患者的疾病负担、对获益风险的认知和尚未满足的临床需求，评估研究的可行性，优化临床研究方案设计，开展了组织患者参与工作，设计了如下问题：①在您的经历中，该疾病的确诊过程如何？一般需要多久时间？进行了哪些检查？②该疾病的治疗现状如何？您是否有用药困难？是否接受过非药物治疗？③您曾经接受过哪些治疗？您是否有不愿意接受的药物和/或非药物治疗？如果有，不愿意的原因是什么？④您最想改善的问题是什么？⑤您是否了解专注于此疾病的医院？⑥您一般间隔多长时间去医院进行随访？是否需要陪同者？会进行哪些检查？⑦您对某种有创性检查或者治疗是否有顾虑？⑧您了解临床试验吗？会考虑参加临床试验吗？顾虑是什么？（2）问题可大致分为几种类型：结构化问题，指申请人提出一组预先定义的问题；半结构化问题，指申请人提出一组预先定义的问题和探索性问题；非结构化问题，指申请人提出计划外或自发问题。（3）无论采用何种方法，问题的组织方式对于收集无偏倚的患者信息都是至关重要的。尽管自发回复是理想的，但在某些情况下，可能需要提示患者。例如在讨论开放式问题时，特别是在患者最开始没有提供详细回答的情况下，申请人组织人员的提示有利于鼓励和激发患者回答，有利于帮助访谈者或者主持人获得更多信息。但是，也应注意，申请人的提示应避免引导患者，需要患者回答的问题措辞中不应包含或暗示期望答案的内容。记录患者的回答时，不可只记录或采用对公司有益的部分。（4）申请人应保持中立的态度。请勿假设您知道患者的想法或感觉。请勿询问对患者的信念、选择或观点做出刻板判断的问题。（5）提出的问题应采用可以理解的标准、完整、简单的语言。（6）不要在一个问题中出现双重或者多重问题。（7）如果问题中包含专业术语和概念，需通过判断患者想了解多少术语的细节及其对自身病情的熟悉程度，根据需求量身定制。例如：方案①：使用简明易懂的语言，避免使用含糊或过于专业的术语。如患者更容易理解“渐冻症”，而不是“肌萎缩侧索硬化”。方案②：当文字无法完全传达信息时，可使用辅助工具。如骨折的X光片或血糖水平等视觉辅助工具等。方案③：为患者提供解释专业术语的查询资源及名词解释列表等。2.3人员培训申请人应根据不同的组织工作目的，提供背景信息和相应培训。如果是基于临床试验方案的设计或者可行性等为目的的组织工作，对于参与的患者，可分为几种情况。第一种，曾经参加过药物临床试验，熟识基本概念；第二种，没有参加过药物临床试验，但是有初步的了解；第三种，以上两种情况之外。因此，在组织患者参与之前，应针对不同患者的情况，采用不同的基础培训，可以采用申请人制成的通用培训资料，从什么是药物临床试验等基本理念到具体项目的详细内容分别阐述。但是，要考虑不同情况的患者所需要的培训时间和培训方式会有差异，还应关注患者的心理负担，如潜在的强烈情绪，包括焦虑和不适等，可能会影响回答。申请人可制定有关药物研发、临床试验、如何获取临床试验信息、伦理学基本常识，如包括隐私权在内的患者权益保障等相关基本概念和内容的标准化文件，用于患者参与之前的培训。如果是基于收集患者未满足的医疗需求等目的，培训的内容或者说明材料会有针对性的变化。对于申请人组织团队人员，应建立标准化程序，以保持申请人内部对于如何与患者合作以及保证获取信息的一致性。应明确团队人员的分工和职责，可考虑优先选择具有医学或药学教育背景、有临床试验工作经验且经过培训的主持人，能够准确把握会议（访谈）目的，充分评估复杂性，在预定的时间内完成，并获得目标信息。申请人主持人应对研究说明、预热问题、核心主题以及干预预案等相关问题全面熟练掌握，并且具备总结问题、处理临场问题、明确讨论结论的能力。申请人要有足够的人数并明确不同类别工作人员的角色和职责，来保证会议的秩序、应对突发情况等。（三）组织后工作在组织患者参与药物研发工作结束后，形成文字记录或者会议纪要，并且尽可能将通过组织工作获得的具有代表性的患者个人观点与来自多个患者群体的广泛建议相结合，通过定性、定量等分析方法，采纳有价值数据和信息，并采取适用的方法进行管理，为整体药物研发计划提供支持。申请人应按既定的保密程序妥善完成相关工作，并建立患者体验数据和信息原始文件存档机制。例如：1．根据患者对当前治疗现状的反馈，可以了解在该地区患者的用药情况，为后续临床试验方案中对照组用药、伴随用药和紧急用药等设计，提供重要的参考意见。2．根据患者对诊断、检查方式的了解，可以优化后续临床试验方案中相关检查项目的设计，判断这些检查项目的可行性，决定是否需要提前进行准备以及教育。此外这些信息还可以帮助优化后续研究的随访时间等信息。3．根据患者对该地区治疗医院的反馈信息，可以为后续临床试验选择合适的临床试验机构及相关科室提供参考信息。四、注意事项在组织患者参与药物研发过程中，需要不断积累经验，建议关注以下内容（但不限于）：（一）重点注意事项1.不应以任何方式诱导患者，例如：支付高于市场公允价值的报酬。2．申请人不得向患者提供任何个人、医疗或产品建议，包括不应为申请人的其他产品或者在研产品做广告。3.应确保患者在充分理解的基础上签署知情同意书和保密协议等文件。4.应在提前明确范围的人群中开展相关活动。5.无论是何种形式的参与，都要建立确定患者身份的方式、流程等，患者的身份确认应在组织工作的早期阶段进行。6.鼓励建立定期机制、长效机制、反馈机制，不断积累经验，完善组织工作。（二）其他注意事项1.使用语言应在不偏离专业内容的前提下，通俗易懂，不会引起歧义，全面准确表达。2.针对特殊人群，如老年人、儿童、残障人士（精神疾病患者）等，在前期制定方案、设计访谈问题、组织工作以及文件形成中要充分考虑其身体、认知和精神状态的特殊性，保护其人身权益，用图片、提示卡、视频、动画等更精准和灵活的方式进行沟通，收集他们能够理解和回答的问题，并恰当准确解读。3.申请人应统筹时间，既保证获取信息时间充分，又给患者留有询问的时间，不会给患者带来身体或者精神上的压力。4.可以考虑允许患者个体和患者家属同时参会，增加对内容理解的补充，也为将来可能参加药物临床试验获得家庭支持奠定基础。但是，鉴于可能会顾及彼此感受而干扰回答，因此，针对患者个体问题，应建议家属保持中立和客观，不要干扰患者个体的表达。并且基于患者个体观点优先的原则，对于反映目标患者群体的意见应优先考虑。5.申请人对会议使用的文书、音像制品等内容应充分讨论，同时建议与项目具有相关性的专家参加审核。6.跨国、跨地区或者资料中包含外文时，应翻译为中文，并且符合国人中文阅读习惯，同时还要考虑当地的文化因素。7.参与患者的描述或者阐述的内容与专业化内容会有一定的差距，申请人在转化过程中应关注不能脱离本意。8.应关注参与患者的教育程度差异，在资料的制作、会议目的说明等各个环节中，考虑更贴近目标人群。9.鉴于患者在研发的不同阶段均可参与，因此，需要预先设定患者参与解决的重要问题，明确会议目的，防止无效沟通。10.应区分患者状态，考虑患者参与的合理方式。例如：对于疾病严重的患者，要斟酌参与形式的可行性。11.鉴于特殊情况，如疫情等，虽然提倡线上会议，但是，需要考虑是否所有参与的患者都具备参会的技能，建议考虑如何能保证一定数量和目标患者参与。12.区分患者的自身背景因素和疾病状态等，从而使数据客观、准确，并且具备代表性。以上内容并不详尽，可能不适用于所有的组织工作。在不同组织工作中，可能需要考虑其他方面。五、示例以研发某哮喘用药时开展的组织患者参与立题工作为例。1.组织工作目的：确定不同地区患者在哮喘严重程度自我评估方面的差异，并探索中国哮喘患者的疾病进程。2.具体组织工作：（1）患者人群：诊断为中度或重度哮喘；N名来自城市的受访者和M名来自农村的受访者。（2）问题设计：①您是如何定义您的哮喘严重程度的？从1到10，1是最轻微的，10是最严重的，您会用哪个数字定义您哮喘的严重程度？（视觉模拟评分法）②是什么原因让您有这样的评价？比如可能是哮喘发作次数或限制您的活动？（3）组织方式：单独线上访谈。（4）分析方法：定性、定量并行的分析方法。3.组织后工作：（1）进行患者反馈数据分析，城市和农村患者在对自身哮喘严重程度判断时，主要参考了三个因素：发作次数、症状是否得到控制以及是否需要长期用药。关于影响自我评估的因素，意见分为两组：一组是更关注疾病发作次数，另一组更关注对生活质量的影响。（2）汇总组织工作的结论并与内部和外部利益相关者分享。六、参考文献[1]ICH：ICHE8(R1)：GENERALCONSIDERATIONS FOR CLINICALSTUDIES[2]FDA:Development:Collecting Comprehensive andRepresentativeInput[3]FDA:Patient-Focused Drug Development:Methods to IdentifyWhat Is Important to Patients[4]FDA:Patient Engagementin the Design andConduct of MedicalDevice ClinicalStudies[5]CTTI:CTTIRecommendations:Patient Group Engagement[6]EMA.Qualification Opinion of IMI PREFER[7]IMI-PREFER.PREFER Recommendations.htpps://imi-prefer.eu/recommendation[8]JPMA:患者の声を活かした医薬品開発[9]JPMA:製薬企業がPatient Centricityに基づく活動を実施するためのガイドブック-患者の声を活かした医薬品開発相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

现阶段国内尚无抗肿瘤光动力治疗药物临床研发相关技术指导原则，现有的指导原则尚不能涵盖和专门针对抗肿瘤光动力治疗药物的临床试验设计的考虑，为进一步明确技术原则，提高新药研发效率，化药临床一部相关适应症小组组织撰写了《抗肿瘤光动力治疗药物临床研发技术指导原则》，形成征求意见稿，供药物研发相关人员参考。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：张虹、胡文娟联系方式：zhanghong@cde.org.cn，huwj@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。药品审评中心2022年11月25日附件：1、《抗肿瘤光动力治疗药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》2、《抗肿瘤光动力治疗药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》起草说明3、《抗肿瘤光动力治疗药物临床研发技术指导原则（征求意见稿）》征求意见反馈表相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。