为督促医疗器械注册人、备案人落实医疗器械质量安全主体责任，强化医疗器械注册人、备案人、受托生产企业及经营企业质量安全关键岗位人员责任落实，国家药监局组织起草了《企业落实医疗器械质量安全主体责任监督管理规定（征求意见稿）》（见附件），现向社会公开征求意见。请于2022年12月9日前将有关意见反馈至电子邮箱zjfdaqxc@163.com。附件：企业落实医疗器械质量安全主体责任监督管理规定（征求意见稿）国家药监局综合司2022年11月28日企业落实医疗器械质量安全主体责任监督管理规定（征求意见稿）第一章 总则第一条【目的】 为督促医疗器械注册人、备案人落实医疗器械质量安全主体责任，强化医疗器械注册人、备案人、受托生产企业（以下简称“生产企业”）及经营企业质量安全关键岗位人员责任落实，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《医疗器械经营监督管理办法》及《医疗器械生产质量管理规范》《医疗器械经营质量管理规范》，制定本规定。第二条【适用范围】 生产企业主要负责人、管理者代表、质量管理部门负责人，以及经营企业主要负责人、质量负责人、质量管理人员，依法落实医疗器械质量安全责任的行为及其监督管理，应当遵守本规定。第三条【总体要求】 医疗器械注册人、备案人依法对上市医疗器械的安全、有效负责，受托生产企业对受托生产行为负责，经营企业对本企业经营行为负责。企业应当按照“权责一致、责任到人，因岗选人、人岗相适，尽职免责、奖惩有据”的原则，设置质量安全关键岗位，配备与生产或者经营产品性质、企业规模相适应的质量安全关键岗位人员，并为其履职提供必要的资源和制度保障，确保质量安全关键岗位人员充分履职。第二章 生产企业质量安全关键岗位要求第四条【岗位设置】 生产企业质量安全关键岗位人员一般包括企业主要负责人、管理者代表和质量管理部门负责人。其中企业主要负责人为最高管理者，管理者代表为高层管理人员，质量管理部门负责人一般为中层管理人员。生产企业可以根据实际需要，在明确前款各岗位职责的前提下，增设质量副总经理、质量总监等岗位。第五条【主要负责人职责】 生产企业主要负责人应当对本企业医疗器械质量安全工作全面负责，建立并落实医疗器械质量安全主体责任的长效机制。企业主要负责人应当支持和保障管理者代表、质量管理部门负责人等人员依法开展医疗器械质量安全管理工作；在作出涉及医疗器械质量安全的重大决策前，应当充分听取管理者代表、质量管理部门负责人等人员的意见和建议，对其发现的医疗器械质量安全隐患，应当组织研究并提出处置措施，及时消除风险隐患。企业主要负责人应当履行包括但不限于以下职责：（一）组织制定企业的质量方针和质量目标；（二）确保质量管理体系有效运行所需的人力资源、基础设施和工作环境等；（三）组织实施管理评审，定期对质量管理体系运行情况进行评估，并持续改进；（四）按照相关法律、法规、规章、生产质量管理规范的要求，以及强制性标准和产品技术要求组织生产。第六条【管理者代表任职条件】 生产企业主要负责人应当在企业高层管理人员中确定一名管理者代表。管理者代表应当是所在企业的全职员工，不得在其他企业兼职，并至少符合以下条件：（一）遵纪守法，具有良好职业道德素质且无不良从业记录。（二）熟悉并能正确执行相关法律、法规、规章、规范和标准，接受过系统化的质量管理体系知识培训。（三）熟悉医疗器械生产质量管理工作，具备指导和监督本企业各部门按规定实施医疗器械生产质量管理规范的专业技能和解决实际问题的能力。（四）生产第二类、第三类医疗器械的，管理者代表原则上应当具有医疗器械相关专业大学本科及以上学历或者中级及以上技术职称，并具有3年及以上质量管理或生产、技术管理工作经验；生产第一类医疗器械的，管理者代表原则上应当具有大学专科及以上学历，并具有3年及以上医疗器械生产企业工作经历。具有5年及以上医疗器械质量管理或者生产、技术管理工作经验，熟悉本企业产品、生产和质量管理情况，经实践证明具有良好履职能力的管理者代表，可以适当放宽相关学历和职称要求。管理者代表在任职后还应当持续加强知识更新，积极参加企业质量管理体系相关学习和培训活动，不断提高质量管理水平。第七条【管理者代表职责】 管理者代表应当由企业主要负责人任命、授权，在企业内部独立履行职责，发现医疗器械产品存在质量安全风险时，应当提出相关产品上市的否决意见或者停止生产活动的建议。管理者代表应当履行包括但不限于以下职责:（一）贯彻执行相关法律、法规、规章、规范、强制性标准和产品技术要求。（二）组织建立、实施并保持企业医疗器械质量管理体系，向企业主要负责人报告质量管理体系的运行情况和改进需求。（三）确保医疗器械产品符合放行要求，并组织开展上市后产品质量的信息收集工作。（四）组织开展企业自查，医疗器械不良事件监测、报告以及医疗器械召回等工作。（五）配合药品监督管理部门开展监督检查，针对发现的问题，组织企业相关部门按照要求及时整改。第八条【管理者代表管理要求】 生产企业主要负责人应当与管理者代表签订授权书，明确管理者代表应当履行的质量管理职责并授予相应的权限。企业应当在确定管理者代表15个工作日内向所在地药品监督管理部门报告。企业应当建立健全管理者代表相关管理制度和考核机制，为管理者代表履行职责提供必要的条件，同时确保其在履行职责时不受企业内部因素的不当干扰。对于不能有效履职的管理者代表，企业主要负责人应当立即代其履职，或者指定符合本规定第六条要求的人员代其履行管理者代表职责，并于30个工作日内确定和任命新的管理者代表。第九条【质量管理部门负责人任职条件】 生产企业应当设立质量管理部门并任命质量管理部门负责人。质量管理部门负责人应当熟悉医疗器械相关法律、法规、规章、规范和标准，具有质量管理的实践经验和工作技能，并具备与所生产产品相匹配的专业知识和工作经历。规模较小的生产企业，可以根据实际情况，由管理者代表兼任质量管理部门负责人。质量管理部门负责人与生产管理部门负责人不得相互兼任。第十条【质量管理部门负责人职责】 质量管理部门负责人应当履行包括但不限于以下职责：（一）依据质量控制程序要求，正确识别各项质量管控点，制定管理规程。（二）确保本部门人员经相关培训，掌握相关理论知识和实际操作技能。（三）对质量管理中的实际问题进行分析、判断和处理，并向管理者代表报告工作情况。第三章经营企业质量安全关键岗位要求第十一条【岗位与职责】 经营企业质量安全关键岗位人员包括企业主要负责人、质量负责人和质量管理人员。其中企业主要负责人为最高管理者，质量负责人为高层管理人员或者质量管理机构负责人。第十二条【主要负责人职责】 经营企业主要负责人应当对本企业医疗器械质量安全工作全面负责，提供必要的条件，保证质量负责人、质量管理人员有效履行职责，确保企业按照相关法律、法规、规章、经营质量管理规范要求经营医疗器械；作出涉及医疗器械质量安全的重大决策前，应当充分听取质量负责人、质量管理人员的意见和建议，对其发现的本企业质量安全隐患，应当组织研究并提出处置措施，及时消除风险隐患。第十三条【质量负责人职责】 经营企业质量负责人负责医疗器械质量管理工作，应当独立履行职责，在企业内部对医疗器械质量管理具有裁决权，承担相应的质量管理责任。第十四条【质量负责人任职条件】 第三类医疗器械经营企业质量负责人应当具有医疗器械相关专业大专及以上学历或者中级及以上专业技术职称，并具有3年及以上医疗器械经营质量管理工作经历。第十五条【质量管理人员任职条件】 经营企业应当配备与经营范围和经营规模相适应的质量管理人员，质量管理人员应当具有相关专业学历和职称，并履行医疗器械经营质量管理规范规定的职责。体外诊断试剂经营企业质量管理人员中，应当至少有1人具有主管检验师职称，或者具有检验学相关专业大专及以上学历并具有检验相关工作3年及以上工作经历。专门提供医疗器械运输、贮存服务企业的质量管理人员中，应当至少有2人具有大专及以上学历或者中级及以上专业技术职称，同时应当具有3年及以上医疗器械质量管理工作经历。第四章 企业质量安全管理机制第十六条【管理要求】 生产企业和经营企业应当严格按照相关法律、法规、规章、规范等要求，开展医疗器械生产和经营活动。质量安全关键岗位人员应当充分履行岗位职责，保持质量管理体系持续有效运行，保证医疗器械生产和经营全过程持续符合医疗器械生产、经营质量管理规范要求。第十七条【委托生产管理】 医疗器械注册人、备案人委托生产的，应当按照国家药品监督管理局制定的医疗器械委托生产质量协议指南要求，由企业主要负责人签订质量协议以及委托协议，不得通过协议转移依法应当由注册人、备案人履行的义务和责任。受托医疗器械生产不得再次委托。委托生产前，医疗器械注册人、备案人的管理者代表应当组织对受托生产企业质量保证能力和风险管理能力进行评估；委托生产后，应当定期组织对受托生产企业质量管理体系、相关产品生产全过程进行审核，确保其持续具备质量保证能力和风险管理能力，监督其履行有关协议约定的义务。第十八条【产品放行要求】 生产企业应当建立产品放行程序，明确产品放行条件及审核、批准要求。注册人、备案人应当建立产品上市放行规程，由质量管理部门负责人组织对医疗器械生产过程记录和质量检验结果进行审核。产品上市放行不得委托受托生产企业进行。受托生产企业应当建立生产放行规程，由质量管理部门负责人组织对医疗器械生产过程进行审核，对产品进行检验。第十九条【纠正预防要求】 生产企业应当建立纠正和预防程序。生产企业应当对产品召回、不良事件监测、用户投诉、企业自检或者监督抽检不合格、监督检查结果、内外部审核等情况进行调查分析。对于发现的问题，应当启动纠正措施程序，由管理者代表或者质量管理部门负责人组织相关部门研究分析产生问题原因，采取有效措施，防止相关问题再次发生。对于潜在问题，企业应当启动预防措施程序，研究潜在问题原因，采取有效措施，防止问题发生。第二十条【责任调整】 生产企业可以根据实际需要，对上述第十七、十八、十九条所涉及的质量安全关键岗位人员职责进行调整，但应当确保符合相关法规、规章、生产质量管理规范和本规定第二章要求。第二十一条【生产企业调度要求】 生产企业主要负责人应当定期听取管理者代表工作情况汇报，对企业质量安全管理情况进行研究调度并形成记录。调度记录应当清晰完整记录医疗器械质量安全日常管理、风险隐患排查治理，以及对重点工作作出调度安排等情况。第二十二条【经营企业会商要求】 经营企业主要负责人应当定期听取质量负责人工作情况汇报，对企业经营质量安全风险情况进行工作会商和总结，对重点工作作出调度安排，形成医疗器械质量安全风险会商会议纪要。第五章 企业质量安全关键岗位履职保障机制第二十三条【履职保障机制】 生产企业、经营企业应当建立健全质量安全关键岗位人员履职保障机制，明确岗位职责、任职条件，给予与岗位职责相适应的培训、权限和资源，为质量安全关键岗位人员充分履职提供必要保障。第二十四条【岗位说明书】 生产企业、经营企业应当制定质量安全关键岗位说明书，明确质量安全关键岗位人员主要职责，并规定管理者代表、质量负责人、质量管理部门负责人的任职条件和所需权限。第二十五条【培训要求】 生产企业、经营企业应当按照质量管理体系要求，对质量安全关键岗位人员进行与其职责和工作内容相关的岗前培训和继续教育，建立培训记录。培训内容应当包括相关法律法规、医疗器械专业知识及技能、质量管理制度等。第二十六条【履职要求】 生产企业管理者代表、质量管理部门负责人和经营企业质量负责人、质量管理人员应当在职在岗，并履行岗位职责。企业应当按照质量管理体系要求，对质量安全关键岗位负责人员的任命、调整、责任履行等情况予以记录，存档备查。第二十七条【尽职免责】 生产企业管理者代表、质量管理部门负责人和经营企业质量负责人、质量管理人员发现有医疗器械质量安全潜在风险，应当立即按程序报告。企业应当依法及时采取风险控制措施，相关报告情况应当予以记录并保存。企业及其主要负责人无正当理由未采纳上述人员提出的意见建议，导致发生医疗器械质量安全违法行为的，属于故意实施违法行为。在对医疗器械质量安全违法行为处罚时，对企业及其主要负责人应当依法处罚，对依法履职尽责的医疗器械质量安全岗位负责人员应当依法减轻或者免予处罚。第二十八条【激励与处罚】 鼓励企业建立质量安全关键岗位人员激励机制，对工作成效显著的给予表彰和奖励。质量安全关键岗位人员未按规定履行职责、玩忽职守、失职渎职，造成医疗器械质量安全事故的，企业应当追究其工作责任。药品监督管理部门在监督检查中发现质量安全关键岗位人员未能依法履职的，应当要求企业限期整改；造成企业违法行为的，应当按照《医疗器械监督管理条例》规定对企业主要负责人、直接负责的主管人员和其他责任人员作出罚款、禁止从业等处罚。第六章 附 则第二十九条【名词释义】 本规定中的“企业主要负责人”，一般指医疗器械生产企业、经营企业在生产、经营活动中承担全面领导责任的企业法定代表人或者企业负责人。第三十条【第三方平台】 医疗器械网络交易服务第三方平台企业参照本规定执行。第三十一条【施行时间】 本规定自2022年XX月XX日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为贯彻落实《化妆品监督管理条例》《化妆品生产经营监督管理办法》，国家药监局组织起草了《企业落实化妆品质量安全主体责任监督管理规定（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。公开征求意见的时间是2022年11月29日—12月9日。有关单位和个人可以将意见反馈至hzpjgc@nmpa.gov.cn。请在电子邮件主题注明“企业落实化妆品质量安全主体责任监督管理规定—意见建议反馈”。附件：1.企业落实化妆品质量安全主体责任监督管理规定（征求意见稿）2.意见建议反馈表模板国家药监局综合司2022年11月28日企业落实化妆品质量安全主体责任监督管理规定（征求意见稿）第一章 总 则第一条（依据和目的） 为了督促企业落实化妆品质量安全主体责任，强化企业质量安全责任意识，规范化妆品质量安全管理行为，保证化妆品质量安全，根据《化妆品监督管理条例》《化妆品生产经营监督管理办法》《化妆品生产质量管理规范》等法律法规，制定本规定。第二条（适用范围） 在中华人民共和国境内化妆品注册人、备案人、受托生产企业（以下统称“企业”）依法落实化妆品质量安全责任的行为及其监督管理，适用本规定。第三条（责任主体） 化妆品注册人、备案人对化妆品的质量安全和功效宣称负责，对其注册或者备案的化妆品从研发、生产、经营全过程质量安全进行管理。化妆品注册人、备案人委托生产化妆品的，应当对生产活动全过程进行监督，对委托生产的化妆品的质量安全负责。受托生产企业对生产活动负责，接受委托方的监督。第四条（质量安全责任制） 企业应当建立化妆品质量安全责任制，明确化妆品质量安全相关岗位的职责，各岗位人员应当按照岗位职责要求，逐级履行相应的化妆品质量安全义务，落实化妆品质量安全主体责任。第二章 质量安全关键岗位要求第五条（主体责任构架） 企业法定代表人（或者主要负责人，下同）对化妆品质量安全工作全面负责。企业应当设质量安全负责人。质量安全负责人应当按照质量安全责任制的要求，协助法定代表人组织领导企业质量安全管理相关人员依法履行质量安全管理职责。第六条（法定代表人委托履职） 企业法定代表人根据企业质量管理体系运行需要，可以委托本企业其他人员代为履行化妆品质量安全全面管理工作。法定代表人应当与被委托人签订授权委托书，明确被委托人应当履行的质量管理职责并授予相应的权限。被委托人应当具备相应的履职能力，且其代为履行职责行为可追溯。法定代表人应当对代为履行职责情况进行监督，且其应当承担的法律责任并不转移给被委托人。第七条（法定代表人能力提升） 企业法定代表人或者其委托的代为履行化妆品质量安全全面管理工作的被委托人，应当加强对化妆品质量安全管理和相关法律法规知识学习，具备对化妆品质量安全重大问题正确决策的能力。第八条（质量安全负责人任职条件） 企业质量安全负责人应当具备化妆品、化学、化工、生物、医学、药学、食品、公共卫生或者法学等化妆品质量安全相关专业知识，熟悉相关法律法规、强制性国家标准、技术规范，并具有5年以上化妆品生产或者质量管理经验。第九条（质量安全负责人岗位职责） 从事化妆品生产活动的企业设置的质量安全负责人应当协助法定代表人承担下列相应的产品质量安全管理和产品放行职责：（一）建立并组织实施本企业质量管理体系，落实质量安全管理责任，定期向法定代表人报告质量管理体系运行情况；（二）产品质量安全问题的决策及有关文件的签发；（三）产品安全评估报告、配方、生产工艺、物料供应商、产品标签等的审核管理，以及化妆品注册、备案资料的审核（受托生产企业除外）；（四）物料放行管理和产品放行；（五）化妆品不良反应监测管理。委托生产的化妆品注册人、备案人设置的质量安全负责人应当协助本企业法定代表人承担下列相应的产品质量安全管理和产品放行职责：（一）建立并组织实施本企业质量管理体系，落实质量安全管理责任，定期向法定代表人报告质量管理体系运行情况；（二）产品质量安全问题的决策及有关文件的签发；（三）审核化妆品注册、备案资料；（四）委托方采购、提供物料的，物料供应商、物料放行的审核管理；（五）产品的上市放行；（六）受托生产企业遴选和生产活动的监督管理；（七）化妆品不良反应监测管理。第十条（质量安全负责人履职能力） 企业质量安全负责人应当具备下列履职能力：（一）专业知识应用能力。具备满足履行岗位职责要求的化妆品质量安全相关专业知识，并能够在质量安全管理工作中应用；（二）法律知识应用能力。熟悉化妆品相关的法律法规，能够保证企业质量安全管理工作符合法律法规规定；（三）组织协调能力。具备组织落实本企业化妆品质量安全责任制的领导能力，能够有效组织协调企业涉及质量安全相关部门开展工作；（四）风险研判能力。熟悉化妆品质量安全风险管理工作，能够对企业生产经营活动中可能产生的产品质量风险进行准确识别和判断，并提出解决对策；（五）其他应当具备的化妆品质量安全管理能力。第十一条（质量安全负责人履职保障机制） 企业法定代表人应当保障质量安全负责人依法开展化妆品质量安全管理工作，并督促企业质量安全相关部门配合质量安全负责人工作。在作出涉及化妆品质量安全的重大决策前，法定代表人应当充分听取质量安全负责人的意见和建议。第十二条（质量安全责任人履职协调机制）质量安全负责人应当负责组织落实本企业化妆品质量安全责任制。企业研发、生产、质量管理等质量安全相关部门应当对本部门的化妆品质量安全风险进行识别和判断，提出整改措施，并向质量安全负责人报告。质量安全负责人应当定期对本企业质量安全相关部门落实化妆品质量安全责任制情况进行评估，并将评估结果报告法定代表人。第十三条（质量安全负责人独立性） 企业质量安全负责人应当独立履行职责，不受企业其他人员的干扰，不得兼任生产部门负责人等可能影响独立履行职责的工作岗位。第十四条（质量安全负责人委托履职）根据企业质量管理体系运行需要，依照化妆品生产质量管理规范的规定，经法定代表人书面同意，质量安全负责人可以指定本企业其他人员协助履行有关职责。被指定人员应当具备相应资质和履职能力，且其协助履行职责的时间、具体事项等应当如实记录，确保协助履行职责行为可追溯。质量安全负责人应当承担的法律责任并不转移给被指定人员。质量安全负责人指定他人协助履行职责的，企业应当建立质量安全负责人协助履职监督制度，明确质量安全负责人对被指定人的监督方式、监督频次等，并形成履职监督记录。第三章 质量安全管理机制第十五条（风险防控动态管理机制） 企业应当建立基于化妆品质量安全风险防控的动态管理机制，结合企业实际，建立并执行化妆品注册备案资料审核、生产一致性审核、产品逐批放行、有因启动自查、年度自查报告、重大安全风险报告等工作制度和机制。第十六条（注册备案资料审核制度） 企业应当建立化妆品注册备案资料审核制度。在产品研发环节，质量安全负责人应当对产品配方设计、安全评估和功效评价的安全性、科学性、充分性等进行审核；发现问题的，应当及时要求对产品配方设计方案进行调整。在产品注册或者备案前，质量安全负责人应当对产品名称、产品配方、产品执行的标准、产品标签、产品检验报告、产品安全评估资料以及功效宣称评价资料等的合法性、真实性、准确性、完整性和可追溯性等进行审核；发现问题的，应当立即组织整改，在整改完成前不得提交产品注册申请或者进行备案。第十七条（生产一致性审核制度） 企业应当建立化妆品生产一致性审核制度。质量安全负责人应当在首次生产前对生产的化妆品产品配方、生产工艺、产品标签等内容进行审核，形成化妆品生产一致性审核记录，并定期对相关内容进行回顾性审核，确保生产的产品符合化妆品注册、备案资料载明的技术要求。记录应当包括审核产品名称、特殊化妆品注册证编号或者普通化妆品备案编号、审核内容等。质量安全负责人发现生产的化妆品产品配方、生产工艺、产品标签等内容存在与注册、备案资料载明的技术要求不一致或者其他不符合法律法规要求的，应当立即采取风险控制等措施。第十八条（产品逐批放行制度） 企业应当建立产品逐批放行制度。质量安全负责人应当对出厂或者上市的产品进行逐批审核，确保每批放行产品均检验合格且相关生产和质量活动记录经审核批准，并形成产品放行记录。记录应当包括产品放行时间，放行产品的名称、批号、数量，以及放行检查内容。质量安全负责人发现产品存在质量安全风险的，不予放行，并应当立即采取风险控制等措施。第十九条（有因启动自查制度） 企业应当建立有因启动自查制度。发生产品抽样检验结果不符合规定、产品可能引发较大社会影响的化妆品不良反应或者引发严重化妆品不良反应等涉及产品质量安全情形的，质量安全负责人应当立即采取风险控制等措施，并组织制定自查方案，开展自查工作，查找产品存在质量安全风险的原因，消除风险隐患，并形成产品质量安全风险有因启动自查报告。有因启动自查报告应当包括启动自查原因、发现的问题、产品质量安全评价、整改措施等，经质量安全负责人批准，报告法定代表人，并反馈企业质量安全相关部门。自查整改完成后，质量安全负责人应当组织对化妆品生产质量管理体系进行评估，经评估认为影响化妆品质量安全的风险因素消除，经法定代表人同意后，方可解除相应控制措施。第二十条（年度自查报告制度） 企业应当建立年度自查报告制度。质量安全负责人应当每年组织对化妆品生产质量管理规范的执行情况进行自查，自查完成后应当形成化妆品生产质量管理体系年度自查报告。年度自查报告应当包括发现的问题、产品质量安全评价、整改措施等，经质量安全负责人批准，报告法定代表人，并反馈企业质量安全相关部门。质量安全负责人应当组织对整改情况进行跟踪评价。企业连续停产1年以上，重新生产前，质量安全负责人应当组织开展全面自查，确认企业是否符合化妆品生产质量管理规范的要求。第二十一条（重大风险报告制度） 企业应当建立重大风险报告制度。质量安全负责人发现本企业化妆品生产经营过程中存在重大安全风险的，应当及时报告法定代表人，并提出停止相关化妆品生产经营活动等否决建议，形成化妆品质量安全重大风险报告。重大风险报告应当包括发现的重大安全风险、产品质量安全评价、处置建议等。企业应当立即分析研判，采取处置措施，消除风险隐患。第二十二条（企业考核制度） 企业应当建立对质量安全负责人的考核制度，定期对质量安全负责人的履职能力和履行职责情况开展考核评估。经考核评估，发现质量安全负责人未按照相关规定履行职责或者履职能力未达到岗位职责要求的，法定代表人应当立即采取督促质量安全负责人改进、更换质量安全负责人等措施，确保质量安全负责人能够依法有效履职。第二十三条（质量安全负责人能力提升） 企业应当为质量安全负责人学习培训提供必要条件，确保质量安全负责人持续更新质量安全管理的专业知识和法律知识，提高履职能力。质量安全负责人每年相关学习培训不少于60学时，其中自学形式的学习培训时长占比不超过50%。第二十四条（激励机制） 企业应当为质量安全负责人提供必要的工作条件和岗位待遇，充分保障其依法履行职责。鼓励企业建立对质量安全负责人的激励机制，对工作成效显著的给予表彰和奖励。第二十五条（记录要求） 企业应当将法定代表人、质量安全负责人等人员的设置变更、岗位职责、职责履行、考核评估、学习培训情况，以及质量安全负责人提出的意见建议和风险防控动态管理机制执行等情况予以记录并存档备查。记录应当真实、完整、准确，清晰易辨，相互关联可追溯，保存期限不得少于2年。第四章 监督管理第二十六条（检查重点） 负责药品监督管理的部门应当将企业建立并落实化妆品质量安全责任制的情况、质量安全负责人履职情况以及风险防控动态管理机制执行情况等，作为监督检查的重要内容。第二十七条（监管部门考核） 负责药品监督管理的部门应当加强对质量安全负责人履职能力的随机抽查考核，根据工作需要，公布考核结果。省、自治区、直辖市药品监督管理部门可以根据本规定，结合实际，制定本行政区域质量安全负责人履职能力考核实施细则。第二十八条（未按规定设质量安全负责人） 企业未按规定设质量安全负责人，依照化妆品监督管理条例第六十一条第一款第二项处罚。第二十九条（未落实主体责任） 检查发现企业未按照本规定落实质量安全主体责任的，负责药品监督管理的部门应当责令企业立即采取措施，进行整改，消除隐患，必要时可以对企业法定代表人进行责任约谈。责任约谈情况和整改情况应当纳入企业信用档案。发现企业存在违法行为的，负责药品监督管理的部门依法予以查处。第三十条（处罚到人范围） 化妆品监督管理条例规定的直接负责的主管人员是指在违法行为中负有直接管理责任的人员，包括企业法定代表人委托的代为履行化妆品质量安全全面管理工作的人员、质量安全负责人等。化妆品监督管理条例规定的其他直接责任人员是指具体实施违法行为并起较大作用的人员，包括质量管理部门负责人、生产部门负责人等化妆品质量安全相关部门负责人、被指定协助质量安全负责人履行职责的人员等。第三十一条（不予处罚和减轻处罚） 有证据足以证明企业有关责任人员已履行化妆品质量安全义务，且其没有主观过错的，不予行政处罚。企业有关责任人员主动供述负责药品监督管理的部门尚未掌握的化妆品生产经营者的违法行为，或者配合负责药品监督管理的部门查处化妆品生产经营者违法行为有立功表现的，应当从轻或者减轻行政处罚。第五章 附 则第三十二条（经营管理参照） 鼓励化妆品经营者参照本规定建立化妆品质量安全责任制，将进货查验记录、不良反应报告、配合产品召回等化妆品质量安全责任落实到人。第三十三条（实施时间） 本规定自2023年 月 日起施行。意见建议反馈表模板总体意见建议提出建议的单位或个人名称1.2.……具体意见建议提出建议的单位或个人名称（请逐行填写，勿合并单元格）序号条款号条款内容建议修改内容建议修改理由1第 条2第 条3第 条4……567相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照国家药品监督管理局等四部门《关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》的要求，贵州省药品监督管理局已组织完成第十三批25个品种的标准审评工作，经公示后现正式发布。附件： 贵州省中药配方颗粒质量标准（第十三批）.zip贵州省药品监督管理局2022年11月29日（此件主动公开）附件：贵州省中药配方颗粒质量标准（第十三批）序号名称序号名称序号名称1炒牵牛子【裂叶牵牛（黑丑）】10橘络18生石膏2沉香11枯矾19水蛭（蚂蟥）3赤小豆（赤豆）12凌霄花（美洲凌霄）20烫水蛭（蚂蟥）4代代花13罗汉果21小蓟5胆南星14麦冬22徐长卿6地骨皮（枸杞）15木通（三叶木通）23薏苡仁7桂枝16牵牛子【裂叶牵牛（黑丑）】24玉米须8急性子17伸筋草25竹茹（青秆竹）9金果榄（青牛胆）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照《国务院关于在线政务服务的若干规定》（中华人民共和国国务院令第 716号）、《贵州省政务服务条例》有关规定，自2022年12月1日起，贵州省各级药品监管部门制发的“医疗机构制剂许可证、医疗机构制剂注册批件、医疗机构制剂再注册批件、医疗机构制剂补充申请批件、医疗机构制剂调剂使用批件、贵州省医疗机构传统中药制剂备案件、医疗机构中药制剂委托配制备案件、药品经营许可证、互联网药品信息服务资格证书、医疗器械注册证、医疗器械注册变更文件、医疗器械产品出口销售证明、医疗器械网络交易服务第三方平台备案凭证、第二类医疗器械经营备案凭证、第三类医疗器械经营许可证、第一类医疗器械生产备案凭证、第一类医疗器械备案编号告知书”等17类证照（含批件）已通过贵州政务服务网实现电子化并满足共享应用要求。自2022年12月1日起，申请办理以上17类证照，申请人均可通过贵州政务服务网网上办理，审批通过后形成电子证照，申请人可通过贵州政务服务网企业数字空间“电子证照”栏目查看和下载相应证照，电子证照和纸质证照具有同等法律效力。2022年12月1日以后形成的以上17类电子证照，申请办理其他政务服务事项需要提供的，申请人可通过贵州政务服务网（包括网上申报、个人企业空间、贵人服务 APP、贵人服务小程序、自助服务终端等渠道）共享获取，审批部门不得要求申请人另行提供。使用过程中遇到困难和问题，可及时与贵州政务服务网电子证照运维人员联系，省政务服务中心和省药品监管局将第一时间处理并反馈。特此公告。贵州省政务服务中心           贵州省药品监督管理局2022年11月29日（业务联系人：郑乾乾，0851-86827150；运维联系人：陈钰文，13885106476）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范药品经营许可管理及监督检查，优化药品经营营商环境，保障群众用药安全可及，省药品监督管理局起草了《关于进一步规范药品经营监督管理有关事项的通告》，现向社会公开征求意见。请于2022年12月29日前将有关意见或建议填写反馈意见表（附件2），以电子邮件形式反馈至hbypjyjg@163.com，邮件标题请注明“应用平台意见反馈”。附件：1.关于进一步规范药品经营监督管理有关事项的通告（征求意见稿） 2.反馈意见表湖北省药品监督管理局2022年11月29日（公开属性：主动公开）附件1关于进一步规范药品经营监督管理有关事项的通告（征求意见稿）为进一步规范药品经营许可管理及监督检查，优化药品经营营商环境，保障群众用药安全可及，根据《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例、《药品经营质量管理规范》《药品检查管理办法（试行）》等相关法律法规、规范性文件，结合我省实际，现就有关事项通告如下：一、进一步规范药品经营许可管理及监督检查（一）规范药品批发企业行政审批及许可检查1.准入要求。新开办药品批发企业应符合法律法规要求和国家药品行业发展规划及产业政策。首次许可检查采取现场检查方式，变更许可、延续许可、注销许可等其他许可检查根据风险发启现场检查、非现场检查或书面审核。2.检查标准。省局药品检查中心承担药品批发企业药品经营许可相关技术审查和现场检查等工作。按照《药品检查管理办法》（试行）、《药品经营质量管理规范》、《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》及《湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准》（附件1）进行许可检查。3.许可程序。省局负责全省药品批发企业许可的管理工作。企业申请《药品经营许可证》核发许可事项的，应登录湖北省政务服务网（http://zwfw.hubei.gov.cn/）进行申请，省局按照《中华人民共和国行政许可法》和国家药品监督管理局有关规定予以办理。（二）规范药品零售连锁企业行政审批及许可检查省局负责责全省药品零售连锁企业总部许可，市（县）药品监督管理部门（行政审批局）负责各自辖区内药品零售连锁企业门店许可。1.准入要求。新开办药品零售连锁企业，市（县）药品监督管理部门应当会同行政许可管理部门，严格应按照《药品监管理法》《湖北省社会药房经营活动准入管理实施办法》要求，遵循方便群众购药原则合理布局。药品零售连锁企业总部应符合《药品经营质量管理规范》《湖北省药品零售连锁经营活动许可检查标准（总部）》有关药品批发企业的规定要求，并在省内具有10家以上（含10家）自行开办的药品零售门店，且具有具有与其药品经营范围、经营规模相适应的配送中心（仓库）。开展互联网药品零售的药品零售连锁企业，应按照《药品网络销售监督管理办法》《湖北省社会药房监督管理办法》，实现线上线下一致、线上线下一体管理要求。2.检查要求。药品零售连锁企业总部许可检查由省局药品检查中心负责组织实施，抽查的药品零售连锁门店由所在地市（县）药品监督管理部门配合省局药品检查中心开展检查。市、（县）药品监督管理部门（行政审批局）负责零售连锁企业门店许可相关技术审查和现场检查等工作。被抽查的药品零售连锁门店如属于跨省(自治区、直辖市)设立的，由省局组织协调开展相关省(自治区、直辖市)药品监督管理部门开展委托检查或延伸检查。3.检查标准。新开办药品零售连锁企业按照《药品检查管理办法》（试行）、《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》、《湖北省药品零售连锁经营活动许可检查标准（总部）》（附件2）及《湖北省社会药房经营活动许可检查指导原则》进行。4.许可程序。新开办药品零售连锁企业的，申请人应在所在地企业登记部门取得总部《营业执照》及其门店（分支机构）《营业执照》。申请人向连锁门店所在地县级以上市场监管部门提出申请并提交相关材料，经县级药品监管部门同意，并组织现场验收，验收通过，发放门店《药品经营许可证》，经营方式载明为“零售（连锁）”。企业取得10家以上（含10家）门店《药品经营许可证》后，登录湖北省政务服务网（http://zwfw.hubei.gov.cn/）向省局申请零售连锁企业总部《药品经营许可证》核发，省局按照《中华人民共和国行政许可法》和国家药品监督管理局有关规定予以办理。（三）规范《药品经营许可证》变更许可事项检查药品经营许可证许可事项变更包括住所、经营地址、经营范围、仓库地址等，省药监局药品检查中心视情开展许可检查。（1）如不影响药品储存安全，进行书面审核即可变更；例如：住所和经营地址分设；在现有仓库地址核减仓库或核减经营范围。（2）如在现有仓库地址增加仓库面积或住所、经营地址、仓库地址迁建等，可采取非现场检查。必要时，省局分局结合常规检查同时与省药监局药品检查中心开展非现场混合检查方式。（3）跨设区的市级行政区变更仓库地址、增加经营范围或药品监督管理部门认为需要现场核实的（例如：申请人被举报投诉的），一般应当发起现场检查。二、规范药品经营企业兼并重组许可实现高质量发展鼓励大型现代药品流通骨干企业按照国务院、国家药品监督管理局关于促进药品现代物流发展意见等部署要求整合药品仓储等资源，推动多仓协同、跨区域配送，促进行业集约化规模化发展。有序推动生产、流通企业跨地区、跨所有制兼并重组，鼓励具有药品现代物流条件的药品生产经营企业通过兼并重组转型升级、联合发展做大做强。药品经营企业兼并重组，坚持企业相互自愿协商的原则。（一）企业兼并重组的形式1.控股式兼并（承担债务、控股）：兼并方通过出资、入股收购或资产转换等方式，取得被兼并企业的控股权。2.分立式兼并（分立、合并）：兼并方和被兼并方通过签订协议实现合作，共同出资设立一个新的公司，双方拥有股权。（二）兼并重组企业许可程序1.控股式兼并重组。由兼并双方向市场主体登记机关申请股权变更，保留原《药品经营许可证》，省局不需新核发。企业如需仅变更原《药品经营许可证》企业名称、法定代表人等，按湖北政务服务网“《药品经营许可证》变更”事项予以申报办理，省局依《营业执照》变更内容，进行原《药品经营许可证》企业名称、法定代表人等登记事项变更；如同时申请办理《药品经营许可证》注册地址、仓库地址、住所等许可事项变更的，一并提交材料，省局一次性办理。2.分立式兼并重组。药品经营企业分立、合并，新设立的公司取得营业执照后，需申请重新办理药品经营许可证。（1）许可条件。支持和鼓励药品生产企业兼并药品批发企业实现产销一体化、科工贸一体化的医药集团型企业兼并药品批发企业做大做强和药品零售连锁总部企业兼并药品批发企业推进批零一体化，被兼并方持有有效的《药品经营许可证》且处于正常经营状态，且无被药品监督管理部门（机构）立案调查尚未结案或已经作出行政处罚决定尚未履行处罚的情形。（2）申报程序。重组合作（合并）后的企业需新申请《药品经营许可证》的，按照“注销原证，核发新证”的方式，由合并新设公司申请《药品经营许可证》核发事项，被兼并方按程序申请《药品经营许可证》注销。（3）申报材料。合作（合并）新设公司申请《药品经营许可证》核发事项申请材料：申请人除按照湖北省政务服务网该事项办事指南的要求提交申请材料外，还需提交以下材料：①《兼并重组协议》原件1份（双方法人签字盖章，并加盖新公司印章）（载明兼并重组前债权债务承担方式、药品经营业务归属、药品经营设施设备和库存药品等物权归属，其中库存药品须归属存续药品经营业务的公司。）②企业兼并重组承诺书。（说明双方自愿进行兼并重组，因企业之间兼并重组所涉及的许可证照变更及债权债务而引起的法律纠纷、后果与行政机关无关等书面承诺；）③新设公司企业信息咨询报告（双方的股权结构及出资比例）。④原公司股东会决议（所有股东签字盖章）。（4）许可检查标准。依据《药品检查管理办法》（试行），执行《药品经营质量管理规范》《药品经营质量管理规范现场检查指导原则》《湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准》。三、进一步规范药品经营监督管理其他事项（一）规范注销许可管理，完善药品经营许可退出机制有下列情形之一的，由省药监局注销其《药品经营许可证》并予以公告：（1）申请人主动申请注销药品经营许可证的；（2）药品经营许可证有效期届满未延续许可发证的；（3）药品经营许可证被依法被撤销，或者药品经营许可证依法被吊销的；（4）《营业执照》被依法吊销或注销，致使企业依法终止的；（5）法律、法规规定的应当注销行政许可的其他情形。（二）加强药品经营停业管理，有效防控药品流通风险因不可抗力导致药品经营活动暂停或歇业、企业法定代表人被依法终止致使企业无法正常从事药品经营活动的，应当立即向所在地省局分局报告：1.省药监局定期公告暂停药品经营活动信息公告。2.如在《药品经营许可证》有效期内申请恢复经营活动的企业，由省药监局发启药品GSP符合性检查，并依据检查结果处置。3.暂停药品经营活动累计达两年的，由持证主体申请注销《药品经营许可证》。（三）规范第二类精神药品许可管理，有效防止流入非法渠道1.准入条件。申请专门从事二类精神药品经营或增加二类精神药品经营范围的，应符合国家对麻醉药品、精神药品等相关规定；目前定点布局的第二类精神药品批发企业数量不能满足所在区域正常的医疗需求供应；企业经营规模、效益等综合指标评价在本地区（设区的地级市为评价单元）药品经营行业中排名靠前的。有下列情形之一的，不予受理其第二类精神药品经营定点申请或核销其经营范围：（1）持续两年未正常开展药品经营活动的；（2）年度内GSP符合性检查不符合要求；（3）年度内发生过特药违法违规行为被查处、约谈、告诫、通报或立案等；（4）连续两年企业药品销售总额不足5000万元或连续三年企业经营规模、效益等综合指标评价在本地区（设区的地级市为评价单元）药品经营行业中排名靠后的；（5）除特殊药品管理外，因其它药品违法违规行为近三年受到药品监督管理部门行政处罚，或在1个自然年度累积达2次及2次以上约谈、告诫、暂停经营等行政处理措施的。2.许可程序。（1）申请人应当于每年6月底、12月底前集中向所在辖区分局提出申请，经省局分局审查后，由省局药品经营监管处汇总后予以公示；（2）公示后无异议，省局药品经营监管处将公示结果通知企业，并抄送行政审批处，行政审批处根据公示后的名单予以受理企业的申请；（3）通过现场检查的企业，批准其增加二类精神药品经营范围，并在省局网站向社会公告。3.检查标准。省局药品检查中心负责增加第二类精神药品经营范围现场检查，按照《湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准》或《药品经营质量管理规范》及其现场检查指导原则、《湖北省药品零售连锁总部经营活动许可检查标准》及《湖北省二类精神药品经营活动许可检查标准》实施检查。此前关于药品经营监督管理与本通告不符的，按本通告执行，国家药品监管部门对经营企业出台有关规定的从其规定。湖北省药品监督管理局2022年11月 日附件2反馈意见表征求意见稿文件名称：关于进一步规范药品经营管理有关事项的通告（征求意见稿）单位/企业名称：填写人：联系方式：电子邮箱：序号建议修订的位置（页码或章节）修订的内容（原文）修订的建议修订的理由或依据123456相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范我省药品批发企业、零售连锁总部、第二类精神经营企业经营活动许可检查工作，省药品监督管理局起草了《湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准》《湖北省药品零售连锁总部经营活动许可检查标准》《湖北省药品第二类精神药品经营活动许可检查标准》，现向社会公开征求意见。请于2022年12月29日前将有关意见或建议填写反馈意见表（附件4），以电子邮件形式反馈至hbypjyjg@163.com，邮件标题请注明“应用平台意见反馈”。附件：1.湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准（征求意见稿） 2.湖北省药品零售连锁总部经营活动许可检查标准（征求意见稿） 3.湖北省药品第二类精神药品经营活动许可检查标准（征求意见稿） 4.反馈意见表湖北省药品监督管理局2022年11月29日（公开属性：主动公开）附件：1.湖北省药品批发企业经营活动许可检查标准（征求意见稿）>>查看附件：2.湖北省药品零售连锁总部经营活动许可检查标准（征求意见稿）>>查看附件：3.湖北省药品第二类精神药品经营活动许可检查标准（征求意见稿）>>查看附件4：反馈意见表征求意见稿文件名称：湖北省药品批发企业（零售连锁总部、第二类精神药品）经营活动许可检查标准（征求意见稿）单位/企业名称：填写人：联系方式：电子邮箱：序号建议修订的位置（页码或章节）修订的内容（原文）修订的建议修订的理由或依据123456相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《国家药监局国家中医药局国家卫生健康委国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）、《国家药监局关于发布〈中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求〉的通告》（2021年第16号）以及国家药典委员会关于中药配方颗粒药品标准制定的有关规定，河南省药品监督管理局组织制定了第五批23个品种《河南省中药配方颗粒标准》（试行），现予发布，自2022年11月30日起实施。如有同品种规格的中药配方颗粒国家药品标准颁布实施，我省制定的相应中药配方颗粒标准即行废止。特此公告。附件：第五批23个品种河南省中药配方颗粒标准（试行）2022年11月29日第五批23个品种河南省中药配方颗粒标准（试行）豫PFKL20220001阿胶配方颗粒质量标准豫PFKL20220002艾叶配方颗粒质量标准豫PFKL20220003白花蛇舌草配方颗粒质量标准豫PFKL20220004蝉蜕配方颗粒质量标准豫PFKL20220005炒鸡内金配方颗粒质量标准豫PFKL20220006炒麦芽配方颗粒质量标准豫PFKL20220007刺五加配方颗粒质量标准豫PFKL20220008醋郁金（温郁金）配方颗粒质量标准豫PFKL20220009地榆炭（地榆）配方颗粒质量标准豫PFKL20220010麸炒山药（怀山药）配方颗粒质量标准豫PFKL20220011茯神配方颗粒质量标准豫PFKL20220012枸杞子配方颗粒质量标准豫PFKL20220013花椒（花椒）配方颗粒质量标准豫PFKL20220014路路通配方颗粒质量标准豫PFKL20220015麦芽配方颗粒质量标准豫PFKL20220016猫爪草配方颗粒质量标准豫PFKL20220017砂仁（阳春砂）配方颗粒质量标准豫PFKL20220018山药（怀山药）配方颗粒质量标准豫PFKL20220019五味子配方颗粒质量标准豫PFKL20220020辛夷（望春花）配方颗粒质量标准豫PFKL20220021盐巴戟天配方颗粒质量标准豫PFKL20220022郁金（温郁金）配方颗粒质量标准豫PFKL20220023紫苏叶配方颗粒质量标准相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范我省医疗器械生产监管工作，保障人民群众用械安全有效，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》等法规规定，江苏省药品监督管理局组织编写了《江苏省医疗器械生产分级监管实施办法（征求意见稿）》（附件）。现向社会公开征求修改意见，请于2022年12月28日前将修改意见反馈至电子邮箱：sunwm@da.js.gov.cn。江苏省药品监督管理局2022年11月24日江苏省医疗器械生产分级监管实施办法（征求意见稿）为进一步加强医疗器械生产监管，落实监管责任，按照国家药品监督管理局《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》（药监综械管〔2022〕78号）要求，结合江苏省医疗器械生产监管工作实际，制定《江苏省医疗器械生产分级监管实施办法》。第一章　总　则第一条　为规范医疗器械生产监督管理，落实监管责任，保障医疗器械安全有效，根据国务院《医疗器械监督管理条例》和国家市场监督管理总局《医疗器械生产监督管理办法》、国家药品监督管理局《关于加强医疗器械生产经营分级监管工作的指导意见》等法规、规章及相关规定，制定本办法。第二条　本办法所称分级监管，是指根据医疗器械的风险程度、医疗器械生产企业（以及注册人、备案人）的质量管理水平，结合医疗器械不良事件、企业监管信用及产品质量投诉状况等因素，将医疗器械生产企业（以及注册人、备案人）分为不同的级别，按照风险分级、科学监管，全面覆盖、动态调整，落实责任、提升效能的原则，实施属地化分级动态管理的活动。第三条　本办法适用于江苏省各级药品监督管理部门对医疗器械生产企业（以及注册人、备案人）开展的全过程监督管理活动。第二章　职责分工第四条　省药品监督管理局（以下简称省局）负责组织实施医疗器械生产分级监管工作，审核省局各检查分局和设区市市场监督管理局确定的企业监管等级信息；设区市药品监督管理部门负责确定本行政区域第一类医疗器械生产企业监管等级并组织实施监管；省局各检查分局负责确定本行政区域第二、三类医疗器械生产企业监管等级并实施监管。第一类医疗器械生产企业同时生产第二、三类医疗器械的，设区市市场监督管理局可联合或者委托省局相关检查分局开展第一类医疗器械现场检查，省局相关检查分局应配合相关设区市市场监督管理局对此类生产企业开展联合检查或者委托检查；检查报告共享。各级药品监督管理部门应建立运转顺畅的协同监管机制，形成有效监管闭环。上级药品监督管理部门对下级药品监督管理部门生产企业分级监管负有督促、指导职责。第五条　根据国家药品监督管理局《医疗器械生产重点监管品种目录》，结合我省医疗器械生产企业实际，省局制定《江苏省医疗器械生产重点监管品种目录》（以下简称《目录》）。第三章　监管分级第六条　对医疗器械生产企业（以及注册人、备案人）的监管分为四个级别。对风险程度高的企业实施四级监管，主要包括生产国家药品监督管理局《医疗器械生产重点监管品种目录》和江苏省药品监督管理局《目录》内四级监管医疗器械的企业，以及质量管理体系运行状况差、有严重不良监管信用记录的企业；对风险程度较高的企业实施三级监管，主要包括生产江苏省药品监督管理局《目录》内三级监管医疗器械的企业，以及未列入四级监管的所有第三类医疗器械生产企业，和质量管理体系运行状况较差、有不良监管信用记录的企业；对风险程度一般的企业实施二级监管，主要包括生产江苏省药品监督管理局《目录》内二级监管医疗器械的企业，以及未列入江苏省药品监督管理局《目录》的所有第二类医疗器械生产企业；对风险程度较低的企业实施一级监管，主要包括生产江苏省药品监督管理局《目录》外的所有第一类医疗器械生产企业。第七条　同一生产企业（以及注册人、备案人）持有注册证或受托生产的医疗器械产品类别涉及多个监管级别的，按照最高监管级别对该企业进行监管。第八条　省局各检查分局和设区市药品监督管理部门应当结合监督检查、监督抽检、不良事件监测、产品召回、投诉举报和案件查办等情况，每年组织对本行政区域医疗器械注册人（备案人）、受托生产企业风险程度进行科学研判，依托江苏省医疗器械生产监管平台登记、公布监管级别。对于当年内医疗器械注册人备案人、受托生产企业出现严重质量事故，新增高风险产品、国家集中带量采购中选产品、创新产品等情况，应当即时评估并将监管级别上调一级。对于监管信用状况较好的并且风险程度较低的企业，药品监督管理部门可以将监管级别下调一级。上调或者下调监管等级的均需依托江苏省医疗器械生产监管平台登记调整原因。第九条　有下列情形之一的，药品监督管理部门可将医疗器械生产企业监管级别上调一级：（一）责令停产；（二）责令召回；（三）抽检不合格；（四）未对医疗器械不良事件采取有效控制措施；（五）未按法规要求提交报告事项；（六）国家和省级集中采购中选医疗器械；（七）创新医疗器械；（八）新开办企业；（九）委托、受托生产；（十）其他情形。第十条　发生传染病暴发、流行等重大应急事件时，省局可将相关应急使用医疗器械品种提升一个监管级别，省内各级药品监督管理部门应按要求加强监管。第四章　监管要求第十一条　对实施四级监管的企业，负责日常监管的药品监督管理部门每年至少组织一次全项目检查；对实施三级监管的企业，负责日常监管的药品监督管理部门每年至少组织一次检查，其中每两年全项目检查不少于一次；对实施二级监管的企业，负责日常监管的药品监督管理部门每两年检查不少于一次；对实施一级监管的企业，负责日常监管的药品监督管理部门每年随机抽取本行政区域25%以上的企业进行监督检查，并对新增第一类医疗器械生产企业在生产备案之日起3个月内开展现场检查。第十二条　医疗器械生产企业（以及注册人、备案人）应通过江苏省医疗器械生产监管平台及时上报产品信息、生产报告信息和信用信息。第十三条　各级药品监督管理部门上调或者下调企业监管等级的，均需在江苏省医疗器械生产监管平台登记，说明调整原因。第十四条　各级药品监督管理部门应当在检查结束后3日内，将检查报告登载至江苏省医疗器械生产监管平台。第十五条　省局各检查分局和设区市市场监督管理局应于每年3月底前通过江苏省医疗器械生产监管平台，上报辖区内医疗器械生产企业监管等级汇总表。每年11月20日前上报当年监管工作情况汇报，统计日期为上年度的11月21日到本年的11月20日。第五章　附　则第十六条　本办法自2023年1月1日起施行。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步指导运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂的研发，规范审评工作，国家药监局器审中心组织制定了《运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件：运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2022年11月28日运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对脊髓性肌萎缩症相关基因运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对SMN1基因检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围本指导原则适用于脊髓性肌萎缩症（(spinal muscular atrophy，SMA)致病基因运动神经元存活基因1（SMN1）第7或第7、第8外显子拷贝数变异检测相关试剂的注册。预期用途限定为用于SMA的辅助诊断（遗传诊断）或携带者检测。本指导原则是基于qPCR建立，对于其他检测技术（如MLPA、数字PCR、熔解曲线法、测序法及质谱法等），可能部分要求不完全适用或本指导原则所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。SMA及相关基因的背景信息请见附件。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》及相关法规的要求，如运动神经元存活基因1（SMN1）检测试剂盒（PCR-荧光探针法）。按照《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.申请人还需提交产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中，需注意以下内容：1.产品描述中应详述检测原理、引物探针设计及其与检测位点的对应关系，选择依据以及结果判断等。拷贝数分析建议包括SMN1基因第7外显子或第7、8外显子，明确区分SMN1和SMN2的原理。2.与同类和/或前代产品的比较，应着重从方法学、检验原理、检测的基因名称、检测靶点、变异类型以及临床意义等方面详细说明申报产品与目前市场上已获批同类产品之间的主要区别，并明确申报产品优势与患者受益情况。3.预期用途需明确适用人群、样本类型、基因名称、检测位点、变异类型及临床用途。需提交SMA的发病原因、临床症状、流行病学特征、该疾病相关诊断及有效治疗方法，明确现有方法临床应用的优缺点。提交SMA基因型分布的背景资料，明确基因名称、基因组位置、基因转录本号。对于拷贝数变异，需明确检测靶点、选择依据及行业认可证据，详述变异信息、致病作用机制、遗传模式、变异后果、变异检出率以及境内外人群数据等,提交参考的数据库及支持性文献等。申请人需根据产品设计及临床研究合理声称适用人群及预期用途。综述资料应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》和《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》。（三）非临床资料1.产品技术要求及检验报告1.1产品技术要求申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（2022年第8号）的要求编写指导原则。该类产品作为三类体外诊断试剂，应将主要原材料及生产工艺要求等内容作为附录附于技术要求正文后。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。1.2产品检验报告根据《体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》的要求，申请人应当提供三个不同生产批次产品的检验报告，有适用的国家标准品的，应当使用国家标准品对产品进行检验。报告形式可为申请人出具的自检报告或委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。申请人开展自检的，应当符合《医疗器械注册自检管理规定》及相关法规的要求。2.分析性能研究申请人应根据产品特性提交详细的分析性能评估资料，包括试验地点、适用仪器、试剂规格、批号、试验方法、试验样本（需明确类型、来源、数量、处理方法、SMN1与SMN2拷贝数及其确定方法等）、可接受标准、统计方法、试验数据及结论等，并需对SMN1和SMN2之间的相互影响进行充分评估。分析性能评估的试验方法可以参考国内外有关体外诊断产品性能评估的指导原则。如试剂用于不同适用机型，需要在不同机型上分别进行性能评估。每项性能评估应尽量采用与适用样本类型一致的临床样本，并应涵盖正常人、携带者（如适用）及患者的不同样本。2.1样本稳定性样本稳定性一般包括样本各种实际运输及储存（常温、冷藏和冷冻）条件下的保存期限验证，以确认样本的保存条件及保存时间。可以在合理的温度范围内，每间隔一定的时间段即对储存样本进行验证，从而确认不同类型样本的稳定性。可冷冻保存的样本还应对冻融次数进行合理验证。如核酸提取液可保存，还需对核酸提取液的保存条件和保存时间进行研究。2.2适用的样本类型如果试剂适用于多种样本类型，应采用合理方法对每种样本类型及添加剂（如抗凝剂）进行适用性的研究确认。对于不同的样本类型应分别提交相应的分析性能评估资料。2.3核酸提取/纯化性能在进行靶核酸检测前，应有适当的核酸提取/纯化步骤。该步骤应最大量分离和纯化目的核酸并尽可能去除PCR抑制物。无论检测试剂是否含有核酸提取/纯化组分，申请人都应对配套使用的核酸提取/纯化方法的提取效率和提取核酸纯度、浓度、检测限、精密度等进行充分的验证，并评价该方法能否满足该类产品的要求。不同样本类型应分别进行核酸提取/纯化性能的研究验证，并明确提取核酸的质量评价标准。2.4检测准确性建议采用若干份临床样本验证该类产品的检测准确性，样本类型与说明书声称的样本类型一致，样本应涵盖所有可检测的基因拷贝数，建议对低、中、高不同DNA浓度的样本进行研究。提供所有试验用样本来源、型别及拷贝数确认等试验资料。2.5精密度SMN1精密度评价应至少包含0拷贝、1拷贝及2拷贝SMN1基因的不同临床样本，试验操作完全按照说明书执行，包含核酸提取/纯化等步骤。应对每一反应体系进行精密度评价。精密度评价需满足如下要求：2.5.1对可能影响检测精密度的主要因素进行验证，除检测试剂本身外，还包括分析仪器、操作者、地点、时间、检测轮次和试剂批次等。2.5.2设定合理的精密度评价周期，对批内/批间、日内/日间以及不同操作者之间的精密度进行综合评价。如有条件，申请人应选择不同的实验室进行重复试验以对室间重复性进行评价。2.5.3用于精密度评价的临床样本至少设置低浓度和中/高浓度水平。2.5.4精密度指标可设置为CV等（如有），申请人应对精密度指标评价标准做出合理要求。2.6检测限SMN1拷贝数检测的检测限包括最高和最低检测限。最低检测限可定义为在满足一定的检测准确性和精密度的条件下，能够检出目标基因不同拷贝数的最低人基因组DNA浓度。最低检测限的确立：可采用包含不同SMN1拷贝数的临床样本进行研究，对于罕见型别可采用人源性细胞系。对人基因组DNA样本梯度稀释，对每个浓度水平重复检测3～5次，可通过以100%可检出的最低浓度作为估计检测限，然后在此浓度附近制备若干浓度梯度样本，每个浓度至少重复20次检测，将具有95%检出率水平浓度作为最低检测限。最低检测限的验证：应对试剂盒涵盖的所有的检测位点进行检出能力的验证，至少包括含有0、1、2拷贝SMN1基因第7外显子或第7、第8外显子的临床样本。同时，申请人亦应评价产品可准确检出SMN1不同拷贝数的人基因组DNA浓度上限，即适当检出率水平下的最高人基因组DNA浓度，建议采用含有高拷贝SMN2基因的不同SMN1基因型样本进行最高检测限的建立和确认研究。样本要求同最低检测限评价要求。应提供所有试验用样本来源、型别、样本浓度及SMN1及SMN2拷贝数确定的方法等试验资料。2.7分析特异性：分析特异性受干扰和交叉反应的影响。申请人应对样本中常见的干扰物质和可能引起交叉反应的物质进行研究。2.7.1交叉反应：申请人应针对微生物（如适用）、核酸序列相近或具有同源性、以及其他易引起交叉反应的变异类型序列进行交叉反应研究。申请人应说明交叉反应样本的来源、制备方法、基因拷贝数确认方法，提交详细的验证资料。同时申请人还应验证检测靶序列范围内常见突变位点的交叉干扰。申请人应对SMN2对SMN1交叉干扰进行研究。应对不同SMN1：SMN2的拷贝数组合进行充分验证。如含有高拷贝SMN2（4～5拷贝）的高浓度样本对SMN1的不同拷贝数产生的交叉干扰反应（应包括第7外显子或第7、第8外显子）。申请人应提交交叉反应序列的选择依据，说明交叉反应样本的来源/制备方法、核酸序列确认方法，提交详细的验证资料。2.7.2应针对可能的内源和外源性干扰物进行干扰试验研究。内源干扰物主要涉及血脂、胆红素、血红蛋白和白蛋白，外源干扰物主要包括适用人群血液样本采集可能用到的抗凝剂、常用药物及其他可能引入的干扰物质等。针对不同样本类型，建议分别进行相应的干扰研究。干扰试验可通过在临床样本中人工添加干扰物质的方式，评价干扰物质对目标序列检测的影响，也可直接采集暴露于干扰因素后的受试者样本，进行干扰试验评价。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行评价；如有干扰，应确定不产生干扰的最高浓度。2.8对于采用2-ΔΔCt法的试剂，需提交目的基因和内参基因扩增效率一致性研究资料。3.稳定性研究资料申报试剂的稳定性主要包括实时稳定性（有效期）、使用稳定性（如开瓶稳定性、复溶稳定性（如适用）、机载稳定性（如适用）等）、运输稳定性、冻融次数限制（如适用）研究等。申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。实时稳定性研究应采用至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后，选取多个时间点进行产品性能评价，从而确定产品保存条件和有效期。4.阳性判断值或参考区间研究资料建议申请人纳入一定数量的临床样本，结合产品特性可采用受试者工作特征（ROC）曲线或其他合理方法对产品用于结果判断的标准/临界值进行研究确认。样本应包括来自正常人、携带者及患者不同拷贝数的各种基因型（如至少应包含0、1、2拷贝数SMN1基因的样本），申请人应详细阐述所采用方法的选择依据（如权威文献、行业共识等），并详细阐述计算公式和各参数代表的意义。应提交详细研究方案，试验数据和统计分析过程。明确所用样本类型、样本来源、样本量估算的方法、样本例数、临床背景信息、基因型及拷贝数确认过程及数据等信息。如试剂判读存在灰区，应解释说明灰区范围的确定方法。灰区的设定应提交理论和实际试验结果的依据，并在说明书【阳性判断值】和【检验结果的解释】项进行解释说明。5.其他资料5.1主要原材料研究资料主要原材料研究资料包括主要反应成分、对照品/质控品及企业参考品的研究资料。5.1.1此类产品的主要反应成分一般包括人基因组核酸提取/纯化试剂、检测所需引物、探针、酶、dNTPs等。申请人应提交相关原材料的来源、选择、制备方法的研究资料，质量分析证书，质量标准的制定和检验资料。如为申请人自制，应提交详细的工艺稳定性研究资料；如为外购，还应提交供应商筛选资料以及供应商提供的原材料质量检定报告。如适用，提交企业参考品的研究资料，包括来源、组成、阴阳性和/或量值确认等。5.1.1.1核酸提取/纯化试剂（如有）的主要组成、原理介绍及相关的验证资料。如产品不包含提取试剂，则需明确配套的核酸提取/纯化试剂并提交相应的提取效率验证资料。5.1.1.2引物、探针申请人应详述SMN1及内控基因（如适用）引物探针的设计原则、靶基因座位选择、靶基因信息（基因名称、参考序列号），同时应提供引物探针核酸序列、模板核酸序列及两者对应关系。建议设计多套引物探针以供筛选，针对待测位点的准确性、特异性等进行评价，选择最佳设计，并提交详细的筛选研究数据。申请人应针对选定的引物探针原材料进行质量评价，一般包括：序列准确度、纯度（HPLC纯等）、浓度、探针荧光标记基团的激发波长和发射波长（如适用），以及功能性试验等，并依据评价结果建立合理的质量标准。由于SMN1和SMN2高度同源，只有5个碱基不同，应从产品设计开发角度详述如何避免SMN1和SMN2的相互影响。5.1.1.3酶酶包括DNA聚合酶和/或尿嘧啶DNA糖基化酶（UDG/UNG）等。申请人应针对各种酶的活性进行验证，提交功能性试验资料，并确定酶的质量标准。如有降低Taq酶非特异性扩增的措施，需详细描述（例如采用热启动酶，Taq抗体等）。DNA聚合酶应具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具有5’-3’外切酶活性（如适用），具热稳定性。UDG/UNG应具有水解尿嘧啶糖苷键的活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性。5.1.1.4脱氧核糖核苷三磷酸（dNTPs）包括dATP、dCTP、dGTP、dTTP或dUTP；应提交对其纯度、浓度等的验证资料，以及功能性试验资料，并确定质量标准。5.1.2对照品/质控品试剂盒应根据检测原理设置各种对照品（质控品）、质控探针（如适用）来实现对产品整个反应体系的有效监控。通常至少包括含有0拷贝、1拷贝及2拷贝SMN1第7外显子或第7、8外显子的对照品和空白对照。空白对照为不含靶核酸的溶液。申请人应对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制，明确所采取的具体措施（如设置内标等）、选择依据，并提交相应研究资料。对照品可采用人基因组DNA、细胞系提取的基因组DNA或质粒等。对照品应参与样本核酸的平行提取。申请人应提供对照品原料选择、制备、基因序列确认、拷贝数及浓度确定过程、内参基因与靶基因的比例确定等的详细研究数据，并对其检测结果做出明确的范围要求。产品如涉及用于拷贝数计算的内控基因及对照品,需提供内控基因的选择依据、内控基因与靶标之间的相互影响、对照品的选择依据、原料来源、制备过程、基因拷贝数确认及DNA浓度确定等的详细研究资料，并提交质量标准建立资料，建议采用临床样本或细胞系或其提取的基因组DNA。5.1.3企业参考品SMN1拷贝数变异检测试剂的企业参考品主要包括SMN1纯合缺失参考品、SMN1单拷贝参考品、SMN1多拷贝参考品、特异性参考品、检测限参考品和精密度参考品等，可根据预期用途的不同，将相应拷贝数参考品设置为阳性参考品或阴性参考品。设置参考品时应充分考虑SMN1和SMN2之间的相互影响，并至少明确SMN1和SMN2（如适用）拷贝数。申请人应提交企业参考品的具体组成、原料来源、选择、制备方法、基因拷贝数确认、DNA浓度确认以及检验标准的详细研究资料等。建议采用临床样本、临床样本提取的基因组DNA或细胞系制备，样本应明确其来源及型别确认资料。若采用细胞系，如为自制，需提交详细的细胞系构建资料及确认资料；如为外购，应提供外购商名称、细胞系名称、细胞类型、基因型信息及确认资料，并提供外购商提供的质检报告。5.1.3.1SMN1纯合缺失参考品：应至少包括0拷贝SMN1第7外显子以及0拷贝SMN1第8外显子（如包含第8外显子检测）的纯合缺失型样本。5.1.3.2 SMN1单拷贝参考品：主要包括含1拷贝SMN1第7外显子的杂合缺失型样本，或含1拷贝第7、第8外显子（如适用）的杂合缺失型样本。5.1.3.3 SMN1多拷贝参考品：应包括含2拷贝及大于2拷贝（如适用）的SMN1第7外显子或第7、第8外显子样本。5.1.3.4特异性参考品：建议包括高浓度SMN2不同拷贝数样本及易产生交叉反应的同源序列样本。同时应尽量包含检测范围外其他检测位点的样本等。其中SMN2不同拷贝数样本应包括不同的SMN1：SMN2拷贝数比例，SMN1拷贝数应包括产品可检测的拷贝数范围，至少包括0拷贝、1拷贝、2拷贝，SMN2基因至少包括4-5拷贝。如涉及纳入检测范围外其他罕见型别，也可采用质粒。5.1.3.5检测限参考品：浓度水平可选择最低检测限附近水平，应至少包含可检测的SMN1第7外显子或第7、第8外显子拷贝数范围，至少包括0、1、2拷贝。5.1.3.6精密度参考品应至少包括SMN1拷贝数为单拷贝（[1+0]）和多拷贝(大于等于2拷贝）的低浓度临床样本、临床样本提取的人基因组DNA或细胞系。如有适用于SMN1或SMN2拷贝数检测的国家标准品，企业参考品的要求应不低于国家标准品。5.2主要生产工艺及反应体系的研究资料主要生产工艺研究资料包括工作液配制（引物、探针浓度、酶浓度、dNTPs浓度、缓冲液离子浓度等）、分装和冻干（如有）、荧光标记（如有）等工艺过程的描述及确定依据。生产过程应对关键参数进行有效控制，可采用流程图方式描述生产工艺，标明关键工艺质控步骤，并详细说明该步骤的质控方法及质控标准。反应体系研究指反应条件的选择确定过程，包括分析前样本类型的选择、样本采集、预处理（如有）、样本用量、试剂用量、PCR反应体系及检测过程中的反应条件/参数、阈值循环数（Ct值）等的确定，并需明确样本所需达到的质量标准及确定过程。如产品包含核酸分离/纯化试剂，应提交对核酸分离/纯化过程进行的研究资料。不同适用机型的反应条件如有差异应分别提交。（四）临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验应满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1.针对“脊髓性肌萎缩症辅助诊断”预期用途基于目前的产品申报现状，该预期用途用于检测SMN1基因的拷贝数变异，应至少包括第7外显子的拷贝数变异，但不包括该基因点突变等其他变异。1.1临床试验机构及人员申办者应根据产品特点及预期用途，综合不同地区人种和流行病学背景等因素，选择不少于3家（含3家）符合法规要求的临床试验机构开展临床试验。1.2临床试验适用人群和临床样本该预期用途的适用人群一般包括：具有相关症状和/或体征的疑似脊髓性肌萎缩症患者；需与脊髓性肌萎缩症进行鉴别诊断的其他疾病患者（如：先天性肌病、先天性及各类肌营养不良、代谢性肌病、重症肌无力、先天性肌无力综合征、周围神经病或Prader-willi综合征等）。临床样本一般为抗凝外周全血样本。临床样本的采集、处理、保存和提取等应分别满足申报产品说明书、对比方法/对比试剂说明书及第三方试剂说明书（如有）的相关要求。1.3临床试验对比方法如已有同类产品上市，原则上应选择已上市同类产品作为对比试剂，对比试剂应涵盖申报产品的检测范围。1.4最低样本量和阳性例数应采用适当的统计学方法估算样本量，详细描述所使用统计方法及各参数的确定依据。针对试验体外诊断试剂检测性能的验证，建议采用单组目标值法分别估算每个外显子的最低样本量，通过阳性符合率或阴性符合率分别估算阳性和阴性样本的例数，同时考虑脱落情况，估算最低样本总量。阳性符合率和阴性符合率的目标值（临床可接受的最低标准）均不低于95%。其中，阳性样本包括拷贝数为1（杂合型）和0（纯合缺失型）的样本，阴性样本包括拷贝数为2（野生纯合型）的样本。综合考虑统计学要求、临床流行率及申报产品的技术特点，建议每个外显子的0拷贝（纯合缺失型）样本应不少于100例。2.针对“携带者检测”预期用途基于目前的产品申报现状，该预期用途用于SMN1基因的拷贝数变异，应至少包括第7外显子的拷贝数变异，但不包括该基因其他点突变等微小变异，且不包括SMN2基因。该预期用途的应用应符合国家及地方卫生管理部门的相关规定。2.1临床试验机构和人员申办者应根据产品特点及预期用途，综合不同地区人种和流行病学背景等因素，选择不少于3家（含3家）符合法规要求的临床试验机构开展临床试验。建议选择不同地区的临床试验机构开展临床试验，且临床试验机构应具有相关检测的优势。临床试验操作人员应经过相应的培训，并能熟练操作试验。机构和人员应遵循《医疗机构临床实验室管理办法》及其他相关规定。试验应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及可重复性。2.2临床试验适用人群和临床样本该预期用途的适用人群为孕前或孕早期人群。临床样本一般为抗凝外周血样本。临床样本的采集、处理、保存和提取等应符合国家卫生健康委员会等相关文件的规定，并满足相关产品说明书的要求。2.3最低样本量和阳性例数应根据临床评价标准选择合适的统计学模型，同时结合适用人群的携带率进行样本量估算，并在临床试验方案中明确最低样本量确定的依据。建议采用单组目标值法分别估算每个外显子的最低样本量，通过阳性符合率估算阳性样本的例数，同时结合携带率，并考虑脱落情况，估算最低样本总量。估算样本量时，阳性符合率的目标值（临床可接受的最低标准）不低于95%。为评估试验体外诊断试剂的临床意义和临床价值，临床试验应进行前瞻性研究，并通过前瞻性研究检出一定数量的夫妻双方均为携带者的病例。进行结果的统计分析时，阴性符合率的点估计值应不低于97%。2.4临床试验方法建议采用临床公认的方法（如：MLPA方法等）或已上市同类产品作为对比方法/对比试剂，评价试验体外诊断试剂的临床性能。如选择临床公认的方法作为对比方法，应对该方法进行严格的性能确认，并应严格按照建立的方法及相关规定等进行临床试验及质量控制。3.如有其他预期用途，应设计科学的临床试验，提供充分的证据，证明其预期用途。4.不同预期用途的通用要求4.1临床试验方法、数据及统计分析4.1.1应在临床试验方案、小结和报告中明确试验体外诊断试剂、对比方法/对比试剂和第三方试剂（如有）的试验方法。4.1.2临床试验数据表应以列表方式表示，包括试验体外诊断试剂的结果、对比方法/对比试剂的结果、第三方试剂的检测结果（如有）、临床诊断背景信息、年龄和性别等。其中，临床诊断背景信息为脊髓性肌萎缩症的病例应明确其实验室诊断依据，如：复合杂合突变的检测结果等。4.1.3以交叉表分别总结两种方法/试剂的定性检测结果，选择合适的统计方法进行统计分析，以验证两种方法/试剂检测结果的一致性。同时，统计试验体外诊断试剂与临床诊断进行比对时的临床灵敏度和临床特异度。4.1.4结果差异样本的验证在数据收集过程中，对于两种方法/试剂检测结果不一致的样本，应采用合理方法进行复核，并结合临床诊断和实验室检测结果等对差异原因进行充分分析。4.2临床试验方案各临床试验机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由该实验室的技术人员操作完成，申办者的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉试验进程。试验方案应确定严格的入选/排除标准，任何已入选的样本被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程和结果判定时，应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的对比方法/对比试剂应保持一致，以便进行合理的统计学分析。另外，试验体外诊断试剂的样本类型不应超越对比方法/对比试剂对样本类型的要求。4.3临床试验小结和报告应对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法。（五）产品说明书产品说明书是体外诊断试剂注册申报最重要的文件之一。产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求（按照现行版本执行）。产品说明书的所有内容均应与申请人提交的注册申报资料的相关研究结果保持一致。如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。下面对SMN1基因拷贝数检测类产品说明书的重点内容进行阐述。1.【预期用途】应至少包括以下几部分内容：1.1本产品用于检测人xx样本基因组DNA中的SMN1xxx位点的拷贝数变异，用于xxxx用途。其中xx需明确适用的样本类型，xxx需明确检测的位点，xxxx根据支持的临床证据可包括SMA的辅助诊断（遗传诊断）和携带者检测。1.2介绍SMA相关的临床背景信息及实验室诊断方法等，介绍被测靶标的相关情况。2.【检验原理】2.1对试剂盒的被测靶标进行详细描述（基因组位置、基因的转录本号，外显子7及8的相关特征等），对试剂盒所用探针、引物或拷贝数的判定等进行详细介绍；对不同样本反应管组合、内参基因设置、对照品（质控品）设置及荧光信号检测原理等进行介绍。2.2试剂盒技术原理的详细介绍，建议结合适当图示进行说明。如反应体系中添加了相关的防污染组分（如UNG酶），也应对其作用机理进行适当介绍。对区分SMN2的原理进行详细描述。如需通过计算对SMN1的拷贝数进行判断，应详述计算原理及公式。3.【主要组成成分】3.1说明试剂盒包含组分的名称或数量等信息，说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。3.2试剂盒中不包含但对该项检测必需的组分，企业应列出相关试剂/耗材的名称及其他相关信息。3.3如果试剂盒中不包含用于核酸提取纯化的试剂组分，则应在此注明经过验证后配合使用的商品化核酸提取纯化试剂盒的生产企业、产品名称和医疗器械备案号（如有）等详细信息。4.【储存条件及有效期】说明试剂盒的效期稳定性等，应明确具体的储存条件及有效期等信息。5.【适用仪器】明确经验证的所有适用的仪器型号，并提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作。6.【样本要求】详述样本类型的选择与样本处理的要求。样本的采集、处理、运送和保存：明确样本采集、核酸提取纯化前的处理（如离心和洗涤等）、保存条件及期限以及运送条件等。冷藏/冷冻样本检测前是否需要恢复至室温，冻融次数的限制等。7.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤，包括：7.1试验条件：实验室分区、试验环境的温度、湿度和空调气流方向控制等注意事项。7.2试剂配制方法和注意事项。7.3详述核酸提取纯化的条件、步骤及注意事项（如适用），对核酸提取纯化环节进行合理质控，明确提取核酸的浓度纯度等质量要求。7.4扩增反应前准备：加样体积、顺序等。7.5 PCR各阶段的温度、时间设置、循环数设置或相应的自动化检测程序及相关注意事项。7.6熔解曲线（如适用）:各阶段温度、时间设置，升温速度。7.7仪器设置（如适用）：特殊参数、探针的荧光素标记情况、对待测样本及其他对照品的荧光通道选择等。8.【参考区间或阳性判断值】简要概述参考区间或阳性判断值具体判断标准及研究验证情况。需对不同SMN1拷贝数的参考区间或阳性判断值分别进行描述。9.【检验结果的解释】结合对照品、样本管、参比样本检测结果以及检测类型，以列表形式详述所有可能出现的结果及相应的解释。如存在检测灰区，应详述对于灰区结果的处理方式。需明确不同的结果应进一步采取何种措施，何种情况需进行遗传咨询。仅为生殖腺嵌合体的携带者，采用血液细胞检测可能为阴性结果。10.【检验方法的局限性】10.1对产品可检出及不能检出的变异类型进行说明。10.2产品仅对下述检测类型xx进行了验证。10.3有关假阴性及假阳性结果的可能性分析。10.3.1不合理的样本采集、运送及处理或核酸过度降解均有可能导致假阴性结果。10.3.2未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果（如有）。10.3.3高拷贝SMN2与SMN1之间相互的影响。10.3.4 SMN1微小突变无法检出可能导致的假阴性。10.3.5由于引物探针结合位置发生的多态性或点突变而可能导致的假阳性。10.3.6其他可能引起假阳性或假阴性的情形。10.4对[2+0]基因型、微小突变及SMN1缺失的低比例嵌合体、检测范围外的其他外显子拷贝数变异、SMN1-SMN2融合基因等检出能力的局限性进行说明（如不能检出）。10.5有症状患者的杂合缺失需要进一步采取合适的方法确认。10.6本试剂盒的检测结果仅供临床参考，不能单独作为确诊或排除病例的依据，为达到诊断目的，此检测结果要与临床检查、病史、连锁遗传分析及其他的检查结果综合使用。11.【产品性能指标】简述以下性能指标：11.1对相应国家标准品（如有）检测的符合情况。11.2准确性：简述研究用样本、试验方法和评价结果。11.3最低检测限：简单介绍最低检测限的确定方法，并明确最低检测限结果。11.4精密度：简单介绍精密度的确定方法，并明确精密度结果。11.5检测范围：明确可准确、特异检测SMN1基因拷贝数变异的人基因组DNA浓度范围。11.6分析特异性：11.6.1交叉反应验证：交叉反应验证情况（包括SMN2基因及其他易产生交叉反应序列的交叉反应等）。11.6.2干扰物质验证：样本中常见干扰物质对检测结果的影响。11.7临床试验：简要介绍临床试验样本、试验方法、所采用的统计学方法及统计分析结果。12.【注意事项】应至少包括以下内容：12.1如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。12.2临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》现行有效版本等有关分子生物学实验室、临床基因扩增实验室的管理规范执行。12.3携带者检测前后应进行遗传咨询，强调残余风险。无论其外周血基因检测结果是否提示为携带者，再次生育时均应进行产前诊断。三、参考文献[1]体外诊断试剂注册与备案管理办法[Z].[2]关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告[Z].[3]体外诊断试剂临床试验技术指导原则[Z].[4]体外诊断试剂说明书编写指导原则[Z].[5]北京医学会医学遗传学分会,北京罕见病诊疗与保障学会.脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识[J].中华医学杂志,2000,100(40):3130-3140.[6]北京医学会罕见病分会,北京医学会医学遗传学分会,北京医学会神经病学分会神经肌肉病学组,中华医学会儿科学分会神经血族,中华医学会神经病学分会神经遗传学组,中华医学会儿科学分会康复学组.脊髓性肌萎缩症多学科管理专家共识[J],中华医学杂志,2019,99(19):1460-1467.[7]中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组.脊髓性肌萎缩症的临床实践指南[J].中华医学遗传学杂志,2020,37(3):263-268.[8]赵玉沛名誉主编,张抒扬主编.罕见病诊疗指南(2019年版)[M].北京：人民卫生出版社，2019.[9]国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局.第一批罕见病目录[Z].2019.附件：背景信息附件背景信息脊髓性肌萎缩症(spinal muscular atrophy，SMA)是一组以脊髓前角ɑ-运动神经元退化变性导致的肌无力和肌萎缩为主要临床特征的遗传性神经肌肉病，是儿童最常见的神经肌肉病。SMA最常见的形式是由定位于5q13.2的运动神经元存活基因1（motor neuron survival gene1，SMN1，OMIM#600354）致病性变异所导致的5q-SMA，约占所有SMA病例的95%，呈常染色体隐性遗传。SMA患者临床表现差异大，从出生前到成人期均可发病，发病率约为1/10000-1/6000，携带率为1/50-1/40，具有种族差异性。SMA已被列入国家卫生健康委员会、科学技术部、工业和信息化部、国家药品监督管理局、国家中医药管理局联合公布的《第一批罕见病目录》中。人基因组有两个高度同源的SMN基因（同源性>99.9%），位于5q13.2端粒侧的SMN1（NG_008691.1）基因和着丝粒侧的SMN2，两者仅存在5个碱基差异，其中位于第7外显子第6位c.840的C/T（SMN1为c.840 C，SMN2为c.840 T）导致90%的SMN2mRNA第7外显子被选择性剪接，仅有10%的SMN2表达全长有功能的SMN蛋白。SMN1决定疾病的发生，而SMN2影响疾病的严重程度和进展。SMN1基因编码的全长SMN蛋白在各组织细胞广泛表达，SMN1基因的致病性突变可引起SMN蛋白表达水平下降或功能丧失。在表型正常（包括正常人和携带者）的人群中，SMN1基因拷贝数常为1~4个，正常人基因型包括常见的[1+1]型及罕见的[2+1]型和[2+2]型；携带者其中一条染色体含1或2拷贝功能正常的SMN1基因，另一条染色体含缺失或微小变异的功能异常SMN1基因，基因型可为杂合缺失（[1+0]型、[2+0]型）或杂合突变（[1+1d]和[2+1d]型）（d代表SMN1基因内含有微小变异而功能异常，如无义突变、移码突变、错义突变等）。在表型异常的SMA患者中，突变基因型主要有两类，95%由SMN1双等位基因纯合缺失（[0+0]基因型）所致；5%由SMN1复合杂合突变（[0+1d]基因型）所致，SMN1双等位基因均为微小变异（[1d+1d]）的情况则非常罕见。SMN1缺失大部分为外显子7合并外显子8共同缺失，少部分仅为外显子7缺失。SMN2全长mRNA编码与SMN1相同的SMN蛋白。SMN2的拷贝数从0到多个不等。SMN2拷贝数是目前公认的SMA修饰因子，患者携带SMN2拷贝数越多表型越轻，但其与表型的相关性不完全一致，SMN2的序列变异及其他基因也可能影响SMA的表型。因此，SMN2的拷贝数结果只能对SMA患病儿童或胎儿的临床严重程度提供一种可能性的参考信息而非确定性结论。此外对非患者人群不需要进行SMN2的拷贝数检测。临床疑诊为SMA的患者，可选择基因检测、血清肌酸激酶（CK）、肌电图检查、肌肉病理进行辅助检查以明确诊断。其中SMN1拷贝数和致病性变异的检测结果用于疾病诊断或排除诊断，若SMN1基因第7外显子或第7、8外显子纯合缺失，即可诊断为SMN1纯合缺失型患者。对于非纯合缺失变异，还需对SMN1的致病性微小变异进行分析确认。SMA携带者检测的靶标至少包括SMN1第7外显子，当SMN1第7外显子为1个拷贝数时，即为SMA携带者。SMN2不在携带者检测范围。综上所述，考虑到目前国内注册申报的产品均为SMN1检测试剂，本指导原则仅对SMN1基因检测试剂的申报要求进行阐述。基于目前对于SMN1检测试剂的认知，本指导原则阐述的SMN1检测的预期用途限定为：用于体外检测人外周血样本人基因组DNA中运动神经元存活基因1（SMN1）第7或第7、第8外显子拷贝数变异，用于SMA的辅助诊断（遗传诊断）或携带者检测。如申报其他预期用途，申请人可根据产品具体特性进行评价，适用部分可参考本指导原则。常用的SMN1基因拷贝数检测方法包括多重连接探针扩增（MLPA），定量聚合酶链反应法（qPCR）等。MLPA与qPCR方法均不能检测SMN1微小变异及[2+0]基因型。本指导原则是基于qPCR建立，对于其他检测技术（如MLPA、数字PCR、熔解曲线法、测序法及质谱法等），可能部分要求不完全适用或本文所述技术指标不够全面，申请人可以根据产品特性对不适用部分补充其他的评价和验证，但需阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

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