闲谈新药技术转移

从事药品生产质量多年，期间本人也或多或少接触到了药品经营质量、药品流通质量、警戒质量方面，最近接触到研发质量，特地跟同行们闲聊一下。

药品技术转移前端的实验室阶段，质量人员需要做的，基本就是核实数据完整性、真实性、可追溯性。比如实验过程要看一看，对记录、对照品等进行监督；再就是对文件、报告、合同和供应商等进行审核。这些工作按照质量要求按部就班，也还是比较容易。接下来是工艺转移阶段，这个过程比想象中曲折。如果公司没有对应原料的生产线，一般都会委托外面的公司进行生产。在这个过程中，我发现受托方起草的文件，一般最后的批准人填写的是他们自己的质量负责人，对于这一点我提出了异议，最终批准应当是持有人。此外，工艺规程、方法学、共线评估等也需要进行审核。其它细节的审核也都是些常规问题，不再复述。

再谈谈转移阶段本身。刚开始是最难的，从车间主任、班组长、各岗位操作员到设备工程师、检验人员、现场QA以及持有人的研发工艺人员和质量人员，每个人都要明确各自在这个品种接下来的大概一个批次内的职责是什么。这里涉及到物料准备、动力、公用介质、计算机系统和对照品色谱柱等各方面的准备工作。准备妥当后，就开始了第一个批次的生产。然而，第一个批次注定会有很多变数和偏差。一开始的参数可以调宽一点，不然做的批次多了以后，数据容易超范围，包括QC那边检验也容易超标。因此，受托方QC检验的参数和要求很细致，尽量跟自己持有人实验室的器材、操作完全一致，包括玻璃器具的形状和类型、样品的处理过程等，能完全一致就不要有任何变化。我曾经亲历过因为一点大家平常都没注意的习惯动作差异而导致结果RSD超标、产生了偏差的情况，比如震荡倾斜角度的一点细微差距，就导致出现了重大偏差。这种情况调查起来比较麻烦，需要一点点排查，两边远程电话沟通，寄送更多对照品或者试验器具……

在研发技术转移工艺端方面，就非常考察人员技术功底了。对基础知识、经验、实操、应变、解决分析问题能力、沟通能力要求都挺高。对于质量人员，在工艺转移端的要求也挺高，不光要懂QC、QA的知识，在转移过程中所附带的，包括对现场、体系、验证、审计、培训、自查、偏差、变更、注册申报和迎检等方面都需要了解，对产品工艺、设备、法规更是都要有深刻的理解。此外，中药、无菌化药、医疗器械、生物药的管理模式也是天差地别。就单说这个技术转移，人机料法环都没问题了，按理来说只要照着做就行了。然而，问题就在这里，GMP阶段按部就班即可，尽量不要有任何偏离；而技术转移阶段就是探索性的。实验室小试、中试都没问题，但到了大生产就会出现问题了。因为那些物料之间的反应，并不是稳定的一次函数关系，它们之间按倍数稳定增长，都有自己的曲线。当反应量大了之后，不必说稍微有一点点不一样的环境，即使是处于完全一样的环境都会有各种想不到的事情发生。就拿我们做的这个品种举例，按照预计的工艺进行操作时，前面几天的称量、投料、升温、升压以及测中间指标，都没问题，一切本来都挺好的。结果就在静置阶段，内部物料之间产生了气体。这倒不是意外，问题是这个规模的气体所形成的气压导致罐体下方的料管液体无法靠重力流下去。这是所有人都没想到的情况，设备内部的微结构和物料之间的物理化学指标所形成的指标，这种情况下不能开罐子，不然几十万的投入就全白费了。最后我们只能想办法，从外面买罐装液态原料气体，日夜不断地往里面缓缓注入液氧，这才使得最终这个批次得以保留下来。这个过程中，各管理层、工程师、工艺人员、研发人员、生产班组、质量人员全都来了，共同讨论、商量原理和解决措施。我们需要符合质量要求以及各种法规，同时不影响结果，并且要对物料、设备和人员安全都负责，甚至连爆炸极限都算过了，过程可谓十分艰辛。这后面还发生了很多其它的偏差，比如设备改造、环境清场不彻底导致中间品被怀疑有污染，某个指标接近上限等等。

因为签署过保密协议，具体细节不方便透露，在此只是与各位同行交流一下本人的部分心得体会。大体上想表达的是，作为一个质量人员，我认为想要做好质量工作，需要学的东西还很多。除了熟悉质量流程、法规和工具以外，还需要对工艺各环节以及检验相关影响因素都非常熟悉。在技术转移过程中还要适应跟各类人群打交道，擅长倾听并表达自己的需求。此外，还要保持不断学习的心态，特别是在看到那些庞杂的设备时，对于外面复杂的管路走向、内部的零部件、运动方式以及运行参数都要了然于胸，对于有机、无机、生化、物理化学等方面都要有深入的了解，能看出走向和动态的景象。一般的转移阶段，一旦开始投料就停不下来了，所以很多时候我们都得硬着头皮往前赶。作为质量人员，虽说不直接操作生产设备，但要是看不出问题所在，在以后的管理工作中也会相当被动。

因文章篇幅有限，技术转移过程中涉及到的多法规交叉矛盾，以及现实经济损失，还有不同角色各自的利益风险等内容，将会在另外一篇当中详细描述。工艺转移是个很复杂的过程，从事质量工作的人员基本还是要经历过这个过程，才算是能有完整的体会。

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