笔者从事药品生产质量多年，B证、C证、GMP认证过程中均会接触不少协议类文件，今天特地以此作为专篇，与同行们交流一下，协议类文件通常需要注意的事项以及专家检查要点，以供同行们在起草或修订过程中参考。一、质量协议首先，质量协议是最常见的，可分为两类：常规的质量协议及委托质量协议。常规质量协议主要出现在供应商及合作商的签订过程中，这类较为简单，一般在体系文件内有模板，大体上是对供应商及合作商或者运输商的信息统计——如公司信息、产线产品产能信息、质量责任条款、联络人信息等，内容篇幅较少，一般注意下时间节点即可。重点提一下委托质量协议，这个会在许可证核发申请、现场核查以及GMP符合性检查过程中都会着重检查的，因为涉及到评审，所以会精确到每一个字。①首先企业信息、公司地址名称这些的，需要细心点，相互复核一下没多大问题。然后是双方职责，从人机料法环文件、发运、稳定性考察、召回投诉以及偏差变更等体系的方方面面都会有条款描述。协议在国家局网站有模板，不过很多条款需要进行修改。比如说返工条款，如果委托双方是无菌制剂，按上位法规的要求来说是不允许出现除外包装以外的返工，所以通用模板里面提到的返工职责及流程要全部修改。②其次是描述性措辞当中的内容，例如“双方应按协议约定责任方明确检验、留样职责”等类似的措辞，这类是不可行的。到审评阶段就不能再出现“协议约定责任方”等字眼，要么是委托方，要么是受托方。或者共同执行的，比如召回这种需要双方配合的，也不能再出现协议约定方了。另外就是不能通过协议去将委托方的职责转嫁给受托方，比如药品管理法规定：委托方负责确定合格供应商清单，并进行审计，那么就不能在协议里规定受托方进行现场审计等，即使是集团公司也不行，委托方就是工商营业执照上备案的这个委托方，也就是申报许可证的这个委托方。③第三个注意事项就是行业一些法规发生了变化，比如现在已经要求，委托方原则上不能委托第三方进行检验，除该产品需要用到冷门的或者要求较高、较为特殊的精密仪器等情况，那么在检验条款里就要去掉有关委托检验的描述。如“按协议约定，由受托方负责该产品全检，该产品不涉及委托检验”这类明确的描述，而非通用条款里的“若涉及第三方检验的，须要由委托方/受托方进行审计”等描述了。④另一个需要着重关注的地方就是时限类的描述，如偏差，变更，OOS，召回的条款当中，“受托方应在_日内通知委托方，处理异常事项。”这类时限，首先，不能超越国家模板规定的通用时限最低要求，比如重大偏差3日内，变更3日内等通用的模板时间，另一方面就是要跟自己体系内规定的时间保持一致，专家会进行横向比对。其实到这里，专家也提到过，在落实主体责任制这种大背景下，像重大偏差类，我们曾经写的2日内反馈，都被专家严肃告知，重大偏差还能等两天么？所以吧，签署这类协议的时候，劝告同行，时效性越快越好，相当于表明态度和决心。⑤最后，在质量协议当中，还有一个检查比较频繁的就是责任清单，当中有不少项目，需要委托方也勾选上，比如厂房，文件，发运，召回，投诉，留样，培训等。这些在正文条款当中会明确是双方责任或者受托方责任，但是在清单当中，专家们也会提及，委托方需要定期对受托方的厂房，文件进行审计，审核等，发运是委托方专属职责，其它召回、投诉、留样等则是在特定事件背景下，委托方需要参与其中的，所以在职责清单中需要勾选。委托质量协议需要注意的点大体如此。二、委托生产协议相较于委托质量协议，生产协议所占篇幅则要少很多，一般是商务条款居多，而非技术条款，如费用结算、时效、责任划分、双方签字等。不过在MAH从严背景下，生产协议需要明确加一条——委托方可随时要求受托方提供生产及质量相关文件记录，受托方须配合提供。这是防范合作双方失控或出现重大投诉、不良反应时，委托方难以获取真实数据的情况。事实上，从药监系统得到的数据来看，不少委托方无足够能力对受托方进行监督，或者从事委托生产活动。三、委托检验协议这类以前比较多，现在本不应该出现，只是遇到冷门检验项目或者冷门指标的时候会出现，比如液相测亚硝酸钠的，或者容器封闭性试验等等，这类用量不大、成本高昂的仪器，往往会委托第三方专业机构，因此这时候就出现委托检验协议了。该协议要注意的几个点就是：第一，包材类是可以由受托方去委托第三方的，但协议上还是得委托方签字批准。第二，委托检验协议当中，需要列出质量标准以及依据。就是委托检验的指标，这些指标的范围、名称需要列出，这些指标出处也需要列出来，比如药典、部颁标准、包材标准、欧盟药典、美国药典等等。其它方面就是商务条款了，比如费用、税率、廉洁声明等等，就不再细述，一般都有模板。四、委托药物警戒协议这类协议没有太特别的，不是申报重点，大多是现场检查时候看看。内容上，一是明确该协议对应的产品，二是明确不良反应的联系人，三是对产品研究之外的不良反应发生时候的条款声明。五、委托研发协议同上，这也并非生产质量端的检查重点，一般偏向于商务条款，而非技术条款，因此更多地描述双方费用、纠纷、研发周期、产权归属等职责。注意下签署的时间逻辑即可。六、EHS检查中涉及的协议这部分遇到的协议会比较多，近些年的GMP中提到了一个EHS检查重点，本来大多数企业会有对应部门，这条内容的叙述就主要针对小企业了。如果是小企业的话，该协议很可能就落在质量部这里了，比如危废处理协议，包括放射性物料、医疗废物处理等。像放药、菌种这些在生产检验过程中会产生危险废物，GMP检查的时候，专家会要求出具相关的合同。因此企业需要注意检查之前不能漏掉该协议，这类协议也并无特别之处，模板较多。一是注意时间逻辑，二是相关的章或者签字等不要遗漏（曾经遇到过这类缺陷）。大体上包括《放药委托运输协议》、《危险废物处理协议》（试剂，菌种等）。七、人员类相关协议很多检查官会要求检查劳动合同，有些企业可能忙于整理验证或技术文件，而忽略了合同已经到期的员工，如果现场检查的时候提供不了会比较麻烦。另外就是集团调派人手挂职这一类的，也需要提前拟定下合同，特别是须注意时间逻辑，还有就是岗位，如果发生过岗位变更的情况，还须要同质量文件上的时间轴对应一致。行业内的协议文件大体如此，其涉及面比较广，因个人经历有限，涉及面可能未涵盖到其它协议，或存在协议内容未全部覆盖到的情况，希望同行们可以联络第三方医药咨询公司——CIO合规保证组织进行沟通补充；也希望自己所提内容对正在从事相关工作内容的同行有所帮助，共同进步。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品生产质量管理规范（2010年修订）合规培训：解读药品委托生产质量协议委托定制：建立持有人委托生产质量保证协议联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
药品生产行业，从事药品质量工作的，有个比较特殊的岗位——MAH QA，本人有幸从事过多年，想把一些自己经历的过往经验，同行业中各位有志在此领域发展或者要进行委托生产的企业质量人员进行分享，仅供参考，不足之处，希望见谅。药品生产质量QA，目前行业里划分一般是按照现场QA、体系QA、供应商审计QA、培训QA、验证QA、注册QA等进行分类，少数还有研发QA或者实验室QA，大体如此。在近年MAH制度实行以来，越来越多的企业利用已有的企业优势进行委托生产，于是就产生了一个比较特殊的QA——MAH QA，虽然这个跟驻厂QA比较接近，但又不全是驻厂QA的职责，因此接下来我会从不同阶段对其特有的岗位职责进行描述。一个产品在委托生产之前，最前端，是产品选择，有的企业会有自己的研发，或者委托研发，或者直接购买。购买的话，就要涉及到品种选择了，这时候的MAH QA还会进行调研、写报告等，进行品种选择。如果是研发或者委托研发，相关的委托研发协议就要起草、签订了。接下来，相关的技术资料，包括：清洁验证、工艺规程、质量标准、稳定性考察、技术转移方法学、设备确认、模拟灌装、直到工艺验证。这个阶段，MAH QA都需要在受托方那参与的，并且，质量标准、工艺规程还得转化为持有人自己的版本。然后就是建立持有人体系与生产许可证B证核发同时进行了。这个持有人的体系与传统的GMP质量体系不同，这个偏向于对受托方的管控，我曾经在另一篇当中有过详细描述。从体系的板块来说，大体上包括文件、培训、人员与部门职责、供应商及合作商管理、偏差、变更、OOS、放行、委托生产监督、自查、召回、药物警戒、风险管理、上市后风险管理、上市后注册管理、上市后研究这些管理规程。在体系起草过程中也开始了许可证申请核发，按照当地省局公布的流程与资料要求，一般是MAH企业概况、关键人员信息、受托方资质（营业执照、GMP、生产许可证）、受托方厂房、车间平面图、受托方设备清单、委托生产协议、委托质量协议、双方放行管理规程、责任清单、双方签字盖章、共线情况、产品信息；大体上这些报上去等待补交资料，派组检查、整改、迎检等。这里要提的一点就是，体系的风格，大多数要求是写怎么管控受托方，包括现场检查的时候，专家组的提问也是如此；比如偏差流程，变更流程，监督流程等，怎么去把控的；这些对于MAH QA都要有所要求的。顺便提一下，不少企业因为上市后工作内容不太多，而精简了注册申报时候的人员，比如生产负责人与企业负责人是兼职的，药物警戒负责人或QC是兼职的，这在现场检查的时候会要求检查社保，查到一般就是主要缺陷，企业应当注意防范。迎检过程中，MAH QA需要回答的很多，包括持有人公司的人员架构、产品情况（质量标准，工艺规程）、公司情况（成立时间——营业执照时间）、研发情况、注册情况、上市后的其它品种、原辅料供应商的审计情况、受托方的审计情况等等，这些MAH QA都要有心理准备，能答就答，不能答也需要提前调配相关人员过来，即使是兼职也要过来，术业有专攻，回答了即认为企业是这么做的，再去解释就解释不清了。当时我们公司过B证的时候，向集团要了研发、生产、检验、注册、工艺等部门中，从事该品种的得力人员过来助阵，这是必须的，不然仅凭持有人体系那些内容远远不足以应付检查。后续的整改措施，也是MAH QA重点参与的部分。前期研发，中期取证，后期商业化生产就开始了。这个过程又是MAH QA的主场了，每年一次到两次（无菌制剂如此，生物疫苗制剂每季度一次）的审计，生产期间的驻厂监督，都是需要MAH QA去执行的。这里重点探讨下驻厂QA的工作职责，驻厂QA属于MAH QA工作的一部分，时间上来说是在商业化生产期间的角色，空间上来讲则是前往受托方现场进行监督生产的环节；常规的生产检验过程，需要跟随工艺进行监督，需要跟进中间品成品检验结果等；另外就是对偏差OOS跟进调查了。正常情况是这样的，MAH QA商业阶段难点在于对一些异常情况的把握，这些异常情况不一定是偏差；举个例子，片剂外包装的色差这一情况，很多企业没有定量规定色差标准，那么这种情况下，外包装色差过大，放行还是不放？于GMP或者药典来说，没有违反要求，于工艺规程或者质量标准来说，没有明确标准；往往这种情况，可能对于质量没什么影响，但对于企业产品形象就有很大影响了，特别是品牌药。而且MAH QA的阻力会很大，受托方能拿出法规来证明他们符合法规的，并且返工的工时、人力、设备、物料损耗算谁的？特别是在年末冲业绩期间，遇到这种返工，那是阻力格外大的，于MAH QA来讲，不能只做一个传话筒，称是自己领导要求这样的，这时候就需要很大的魄力和远见了，必须返！第一，不返工，商业损失远大于眼前这一批次的收益，对受托方的产量也是影响；第二，不返工，有一次就有下一次；所以，就算再不招人待见，还得返！事实证明这样是对的，就本人经历来讲，初期的时候受托方会对这种情况颇有微词，或者不理解，解释他们自己的产品都能放行，以及返工成本高，返工排不了人等等……这些都不是理由，事实上，一开始严格了，后面销量产量都不是问题，一开始严格了，以后这种事情也不需要去解释或者争论，受托方自己都会主动去从严要求。这就是MAH QA高光时刻，其它类似情况也还有很多，比如片剂包衣增重偏多，这种情况符合法规要求，另外糖衣片体积偏大，导致铝塑板背面铝箔鼓起，这种情况也是符合法规，但是发出去就会有铝箔破损的风险，最后也还是返工了。MAH QA真正难的地方，不是按部就班照着法规执行，照着标准、药典去审核放行或者监督，而是要对药品质量有深刻地理解，对药品安全、质量、企业发展有崇高的敬仰，这些不是套话，做不到这些，是很难在重重阻力面前去坚守岗位职责的。再谈谈MAH QA另一方面的职责，也是商业化阶段的，常规的就不提了，这里要说的是，MAH QA的高机动性。所谓高机动性就是，很多时候需要灵活、快速地去响应并完成一些事情，不拘泥于形式、流程。打个比方，遇到投诉了，这里面有恶意的，也有无意的投诉；无意的投诉里，又分为对药品知识的欠缺造成的，以及确实是产品质量问题造成的；那么MAH QA，在解决投诉的事情上，如果等着受托方投诉处理部门去电话咨询、协调、寄送样品、进行分析检验、进行工艺测试、检查同批次留样、出具报告函或告顾客书，这期间可能已经发生了很多事情了。毕竟是信息时代，无论是有意还是无意的，一个错误的宣传，对企业的影响是巨大的。打个比方，片剂的花斑片是再正常不过的情况了，顾客不理解，以为是发霉了。这种情况，MAH QA就不要等流程了，直接电话联络医药代表或者药店店员，用专业知识讲解一下原因，并安抚顾客情绪，等待后续正式检测报告出来，以及表示愿意按照市场相关法规进行赔偿，这样就大事化小了。非要等个十天半月，顾客得不到答复，而我们也知道是在走流程，那结局往往是悲剧性的。这些也需要MAH QA对自己职业的认可和远见卓识，才能由衷地维护公司形象。另外一些投诉基本上医药代表或者药店店员就能应付的，比如空盒、缺板、缺药这些的，就不再复述了。MAH QA在驻厂期间另一个比较独有的工作内容就是发运及售后了，这两个值得详细展开描述一下。因为这类工作就是考验技术之外的能力了，那便是沟通协调能力——在法规的范围内按照流程去协调多个部门执行程序。先谈谈售后，比如运输包装损坏，或者销售过程中包装损坏，就涉及到售后。这类情况，若是等待受托方去处理，会需要很长时间，因为横跨多个部门，并且是被认为费力不讨好的工作性质。MAH QA在接到市场销售部反馈的损坏返修要求后，MAH那边的质量部会通知MAH QA协调更换，然后MAH QA会协调本公司仓储物流部将损坏货物运回受托方库房，运回后还不能放在成品库或者中间品库的任何一个地方，不合格品库也不算，这甚至都不属于受托方的药品，如果不迅速处理，碰到检查都解释不清的，这就需要跟仓储或者生产部平常沟通得不错，给你找个废旧包材库等位置放一下。然后就是开返修申请单，一般是生产部或者生产计划处，这一步是同意返修，再去受托方经营公司缴费，因为程序上是从对方经营公司之前已经卖出给持有人了，账需要从经营公司走。这账走完了，就需要去联络受托方质量部QA了，他们监督下的包材更换，一起去了车间，包装车间主任还不一定能抽空找人给持有人这边立马就换，因为有淡旺季，还有需要调包装设备这些的。都换好之后，MAH QA再用叉车拖到废旧包材库里。因为这一步不属于受托方任何一个岗位的职责，而且下次发运成品顺带这些货的时候还需要MAH QA自己记得带上车。大体就是这么个过程，中间财务那儿还需要自己垫付费用，金额不多，一个纸箱几块钱。本人想表达的意思就是，MAH QA在外行事，须灵活机动，不然按照正常流程以及这纷繁的程序，若是等待审批、报账、走流程，或者等待受托方相关人员跨部门甚至跨公司层层办理，会耗时冗长。这当中，还需要很强的沟通协调能力，以及处理好与各部门或各层级的关系，必要的时候需简易处理，或者优先安排等等。售后篇谈完，有必要概括下发运篇了。发运这环节，其实比想象的复杂。当发运次数多了，各种意想不到的问题都会累计概率；本人就通过流程性地点提主要过程，顺带讲解下常见问题。首先是发运公司，一般会顺带用受托方已有的货运公司，但是这里面可能会有复杂的关系，出现高价低效的情况。曾经，在本人刚接触发运时，用的受托方推荐的物流，从成都发到南京，一车药品居然跑了15天，还有30多箱货淋湿了，并且也是高价物流，后来投诉几次后，受托方推荐了另一家，这一家速度快点，三四天就能到，问题在于货损率比较高，然后发车总很慢，并且发几次后就要求涨价，受托方以为没得选只能同意他们的要求。本人在市场联络了一家物流公司，价格便宜，速度快，服务态度好，而且货损率低。现实就是这样的，很多事情需要自己走出去才能打开新的局面。虽说新物流大体上改善很多，但常规的瑕疵还是会偶尔出现一些的。比如，来装货的车使用高栏车，这是药品运输严禁的，必须厢式车。再有就是来装货的时候，车体车况必须干净整洁，车内无积水、无过多灰尘，司机每次须要携带授权书。车上通运物品不能是尖锐的金属零部件，不能是化工品，不能是易燃易爆的粉尘、气体或其它物质。这些也都是相互学习过程中摸索的，经过几次就会熟悉。其它没想到的异常情况包括：装运过程应当按批次、按规格运输，不应当混装，因为很容易造成计数错误；另外，需按照销售送货单上提供的批次规格信息，先装某个批号某个规格，装完后再装另一个，这样方便清点。物流从业人员整体素养偏低，当装完整车发现差一箱的时候，他们会认定是库房少发了一箱，而非自己码货不规则或者批号规格混乱等等。计数错误是比较常见的情况，如果是刚开始计数错误可以很快重新数，但如果是装完后发现计数错误，很难全部搬下来重新计数，这种情况会让其发到中转站走大货车的时候计数一次，还是错误的话，MAH QA就要通知MAH仓储物流部，在接收这批货物时，也就是下货时，着重当面清点批次、规格、数量。通过这些能排查出99%的异常情况。本人遇到过最棘手的一次情况是，搬运过程中按托盘去算数量，最后装完发现少了两件，而17.5米的大货车已装满，不能都搬下来重数，货到MAH公司仓储部后那边又说数量正确，这样一来，物流公司就觉得是发货端出问题了，后来通过监控调查才发现，大多数托盘是一层7箱，而其中一个托盘有两层只有6箱，只是缝隙不容易看出，后来这事才算解决。发运过程其它问题还包括路上司机弄丢了销售送货单、成品检验报告单等，这都需要MAH QA去协调受托方生产公司或者经营公司去补办。其实到这里应该也能看出，MAH QA这岗位，前期做技术，后期基本就是做沟通协调了。因为工艺、检验稳定后，更多的就是多部门、多公司、多岗位之间的快速高效协同了。MAH QA其它方面的工作就不再一一列举了，基本都是常规QA工作，比如对受托方的审计、受托方资质的收集、质量协议的签署等等，这些从技术角度严谨执行即可。总而言之，MAH QA对个人能力要求较高，但这岗位虽然要求高，优点也是有的，例如工作环境比较宽松，可以自行安排，行事也有很大的主动权，会站在一个客观的角度去看一个系统如何运行，能够快速高效从任何一个点切入，并从另一个点关闭。有志同仁，感兴趣的话可以尝试。以MAH目前的发展趋势，这个岗位将来会逐渐发展开来。 相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：药品上市许可持有人（MAH）全生命周期质量体系框架合规培训：委托型MAH质量管理体系的建立、运行与管理委托定制：建立持有人委托生产质量保证协议联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
从事药品生产质量多年，期间本人也或多或少接触到了药品经营质量、药品流通质量、警戒质量方面，最近接触到研发质量，特地跟同行们闲聊一下。药品技术转移前端的实验室阶段，质量人员需要做的，基本就是核实数据完整性、真实性、可追溯性。比如实验过程要看一看，对记录、对照品等进行监督；再就是对文件、报告、合同和供应商等进行审核。这些工作按照质量要求按部就班，也还是比较容易。接下来是工艺转移阶段，这个过程比想象中曲折。如果公司没有对应原料的生产线，一般都会委托外面的公司进行生产。在这个过程中，我发现受托方起草的文件，一般最后的批准人填写的是他们自己的质量负责人，对于这一点我提出了异议，最终批准应当是持有人。此外，工艺规程、方法学、共线评估等也需要进行审核。其它细节的审核也都是些常规问题，不再复述。再谈谈转移阶段本身。刚开始是最难的，从车间主任、班组长、各岗位操作员到设备工程师、检验人员、现场QA以及持有人的研发工艺人员和质量人员，每个人都要明确各自在这个品种接下来的大概一个批次内的职责是什么。这里涉及到物料准备、动力、公用介质、计算机系统和对照品色谱柱等各方面的准备工作。准备妥当后，就开始了第一个批次的生产。然而，第一个批次注定会有很多变数和偏差。一开始的参数可以调宽一点，不然做的批次多了以后，数据容易超范围，包括QC那边检验也容易超标。因此，受托方QC检验的参数和要求很细致，尽量跟自己持有人实验室的器材、操作完全一致，包括玻璃器具的形状和类型、样品的处理过程等，能完全一致就不要有任何变化。我曾经亲历过因为一点大家平常都没注意的习惯动作差异而导致结果RSD超标、产生了偏差的情况，比如震荡倾斜角度的一点细微差距，就导致出现了重大偏差。这种情况调查起来比较麻烦，需要一点点排查，两边远程电话沟通，寄送更多对照品或者试验器具……在研发技术转移工艺端方面，就非常考察人员技术功底了。对基础知识、经验、实操、应变、解决分析问题能力、沟通能力要求都挺高。对于质量人员，在工艺转移端的要求也挺高，不光要懂QC、QA的知识，在转移过程中所附带的，包括对现场、体系、验证、审计、培训、自查、偏差、变更、注册申报和迎检等方面都需要了解，对产品工艺、设备、法规更是都要有深刻的理解。此外，中药、无菌化药、医疗器械、生物药的管理模式也是天差地别。就单说这个技术转移，人机料法环都没问题了，按理来说只要照着做就行了。然而，问题就在这里，GMP阶段按部就班即可，尽量不要有任何偏离；而技术转移阶段就是探索性的。实验室小试、中试都没问题，但到了大生产就会出现问题了。因为那些物料之间的反应，并不是稳定的一次函数关系，它们之间按倍数稳定增长，都有自己的曲线。当反应量大了之后，不必说稍微有一点点不一样的环境，即使是处于完全一样的环境都会有各种想不到的事情发生。就拿我们做的这个品种举例，按照预计的工艺进行操作时，前面几天的称量、投料、升温、升压以及测中间指标，都没问题，一切本来都挺好的。结果就在静置阶段，内部物料之间产生了气体。这倒不是意外，问题是这个规模的气体所形成的气压导致罐体下方的料管液体无法靠重力流下去。这是所有人都没想到的情况，设备内部的微结构和物料之间的物理化学指标所形成的指标，这种情况下不能开罐子，不然几十万的投入就全白费了。最后我们只能想办法，从外面买罐装液态原料气体，日夜不断地往里面缓缓注入液氧，这才使得最终这个批次得以保留下来。这个过程中，各管理层、工程师、工艺人员、研发人员、生产班组、质量人员全都来了，共同讨论、商量原理和解决措施。我们需要符合质量要求以及各种法规，同时不影响结果，并且要对物料、设备和人员安全都负责，甚至连爆炸极限都算过了，过程可谓十分艰辛。这后面还发生了很多其它的偏差，比如设备改造、环境清场不彻底导致中间品被怀疑有污染，某个指标接近上限等等。因为签署过保密协议，具体细节不方便透露，在此只是与各位同行交流一下本人的部分心得体会。大体上想表达的是，作为一个质量人员，我认为想要做好质量工作，需要学的东西还很多。除了熟悉质量流程、法规和工具以外，还需要对工艺各环节以及检验相关影响因素都非常熟悉。在技术转移过程中还要适应跟各类人群打交道，擅长倾听并表达自己的需求。此外，还要保持不断学习的心态，特别是在看到那些庞杂的设备时，对于外面复杂的管路走向、内部的零部件、运动方式以及运行参数都要了然于胸，对于有机、无机、生化、物理化学等方面都要有深入的了解，能看出走向和动态的景象。一般的转移阶段，一旦开始投料就停不下来了，所以很多时候我们都得硬着头皮往前赶。作为质量人员，虽说不直接操作生产设备，但要是看不出问题所在，在以后的管理工作中也会相当被动。因文章篇幅有限，技术转移过程中涉及到的多法规交叉矛盾，以及现实经济损失，还有不同角色各自的利益风险等内容，将会在另外一篇当中详细描述。工艺转移是个很复杂的过程，从事质量工作的人员基本还是要经历过这个过程，才算是能有完整的体会。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：ICH Q11 药物的研发和生产合规培训：药品生产现场管理培训委托定制：GMP合规审计（符合性检查）联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
药品质量行业通常更注重后端的体系建设、验证这些大的框架问题，很多时候检查老师基本也从现场管理、体系文件方面入手，不过有时候也遇到过历史遗留问题——厂房建设验收阶段遗留下来的，比如平面布局不合理，人流物流通道设置不符合规范等等。一般遇到这样的问题，改起来就很麻烦了，不仅费时费力，改起来的经济成本还挺高。问题是这类基础环境变了，很多东西都会随之而变，如住建部、环评、消防、规划、药监那边都得重新提交图纸。这一改，厂房验证、空调验证、房间编号、空调口编号、设备台账、相关的管理规程、操作规程、培训、变更、风险评估、CAPA全都出来了。真在检查的时候落这方面的缺陷会很麻烦，不说挖墙走线埋管这些点的，曾经修建的企业能否联系得上都不确定，人员也变动了，图纸资料也不一定找得出来了。所以这第一关一定要把握好，关键就在于从重、从严、做细点。按理说，设计院也是熟读了各种规范和法规去进行了规划图的设计，但问题有两点：一是历史变迁过程中，药品行业法规越来越严格；二是当初的施工团队可能存在偷工减料或者嫌麻烦而没有完全按照图纸执行、最终蒙混过关这些问题。就个人验收厂房期间遇到的常见问题，在此给同行们罗列交流一下。不到之处难免有所偏颇，各企业案例也因厂房、剂型、地理位置、气候、当地法规这些因素而有所侧重差异。我们之前验收的是小容量无菌注射液的厂房，验收不是一轮就结束的，验收几次，又改了几次，最后才通过的。第一轮问题有百多条，按类别来说大体上有以下几方面。1、常规建筑类问题。比如踢脚线、门窗打胶、传递窗打胶，这些更多是影响到美观与细节。一般提出来会有施工方去执行，难度不大，这阶段包括下面的其它问题类型，质量部也会客串记录员或者监理什么的，习惯就好。2、会影响到无菌类问题。具体包括：地漏不达标、不符合要求的类型；更衣间玻璃长度、位置不符合要求；洗手台纯水弯不符合要求或者水龙头上部不是感应出水，容易有残留水造成无菌超标问题；高效空调口堵塞、破损或滤网掉落等；PVC地面泡过水；传递窗压差不足或泄露；洁净区房间之间压差不符合设计要求；超净台顶部管道未连接；实验室立柱未包裹洁净铁皮；洗衣间不锈钢置衣台长度不足；灭菌间集气罩未安装；洁具间纯水弯及地漏问题；生产操作间设备顶面容易积灰，不易清洁，须改造成斜面；房间顶部有管线穿过顶板，容易带来污染；洁净区不锈钢防震缝与PVC地板接触地方，PVC有鼓包，可能会滋生菌落，须切开重新张贴并压实；生化实验室不锈钢操作台须清洁施工过程中的污渍、氧化或试剂，如乳胶漆等；灭菌间确保集气罩管道连通。3、设备设施、仪表管线类问题。这类影响的是使用问题。倘若能在验收端处理，就别拖到后期，不然会耗费很多的沟通成本。比如说空调机组的各个功能单元，仪表对应关系；空气回路走向；初中效空调口位置，维护周期；滤芯拆装；臭氧机组对应的实验室或者车间，介质名称，走向。这些东西，说难也不难，但就是一开始没搞清楚，到后面电话打来打去描述不清楚，然后别人在电话里指导了，自己也还是不会。纯水也类似，一级，二级，管路，流向，罐体，滤芯，紫外或臭氧灭杀的参数、周期、更换维护周期，滤芯、试药的更换周期，电导率范围，各个按钮操作原理等。这俩设施是符合性检查必考的，其它软件层面的，比如空调、设备、探头的电脑，应该设置的权限就提前设置好，不然后面检查计算机系统的时候要落缺陷。其它的，例如各种动力气体、洁净区纯水管道、实验室的气体管道，该贴的标识就贴了；走向，介质，还有气瓶间该做的防护设施，比如氧浓度检测器这些的，验收阶段不做，以后还得自己去买、去安装。再接着就是检查各处的仪表、压差表、压力表是否是完好的，运行参数是否无误、校验过。4、内在本质类问题。明面的验收完后就是内在本质的东西了，夹层里的线路走向，设备穿管，空气、动力气体，燃气、废气、纯水、废液管路怎么走的，务必要让施工方带着走一两次，不然到符合性检查的时候被问及走向或者布局、设计问题的时候自己就傻眼了。要对自己厂的内内外外都了如指掌。5、其它类问题。这一类主要就是细节层面的问题了，比如各个出口的挡鼠板、防虫刷、灭蚊灯、鞋柜、更衣柜这些的一般都会进行验收，但就是容易遗漏。然后就是卫生、普区、洁净区这些，都是需要打扫干净的。6、最后额外提一下设备验收。生产设备和检验仪器设备，这几个在安装、调试、培训、试运行的时候，可以顺便把厂家3Q做了，相关的资料也准备完成了。这阶段多练练手，不然后续方法学验证或者工艺验证卡住的时候就很煎熬了，会有各方的压力。然后就是计算机系统验证这一块，就算生涩，各个仪器设备的登录、操作界面，权限，账号设置，常用功能控件，方法参数设置这些的一定要搞熟悉，以后必定是要面对这些的。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：洁净厂房施工验收规范合规培训：药品生产企业合规管理七招委托定制：车间整改优化联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
这几年，圈子里做放药的企业多起来了，原因有两点：一是其具有较高附加值，二是国外一些专利放开了，所以一些大企业都在布局这一块。本人从事过几年放药取证过程，对这个有点心得，想在此跟同行分享一下，也是自我的一个总结。放药因为其特殊性，毒麻精放，提起这些都给人以管理很严的印象，直到2022年才下放到省局。本人刚好2021年通过集团的国家局GMP及生产许可证核发；到了2022年回到本省的生产基地刚好就变成了省级认证了，于是又过了个省内的GMP符合性检查及生产许可证核发。生产企业自不必说，现在有个趋势是，医院似乎也有要拿生产许可证的趋势了。做这个放药还是挺有意思的，一般用于诊断或者治疗，所以这行业基本都是夜里生产、早上发出去，所以吧，夜班是必然的了，不过因其高附加值，人均效益比普通的化药企业好不少。目前这一块竞争不小，都在加紧取证，尽早攻占市场，大概就是这么个大背景。接下来，本人截取其中的主要阶段跟同行们聊聊。放药企业，前期拿地、土建、环评这些阶段就略过去了，虽然也参与过，大家大概知道有这些环节就行，本人打算先从验收说起。第一阶段，验收。验收的时候考虑比较多的就是无菌了，目前行业里做的多的是F18，然后是锝、碘235。F18这个属于短平快，行业里差不多都绕不过去的，一来是注射液，二来半衰期短，三来技术也很成熟，再就是临床应用场景也不错，所以吧，这个做的真多。技术改造阶段大体上是围绕着后期GMP现场检查的厂房要求来的，一般比如门窗踢脚线、地漏、空调、传递窗这些，都是些细节问题，不算难，质量部会参与相关工作，根据要求改就是了。第二阶段，设备安装、培训、厂家3Q。这个阶段，质量部也要参与，关键在于生产设备加速器，其原理、部件、管线、安装、操作、参数、防护、试运行等，这个阶段前后要个把两个月；还有合成设备、分装设备这些，跟着厂家做确认吧，一般都是进口设备，全英文的多，IQ/DQ/PQ/OQ这些的，逐条逐项，按什么按钮、出什么参数、有哪些部件、安装位置、在线环境监测、风速、正负压、账号设置……挺琐碎的，也是个把月。基本几个生产设备会交叉在一起培训，对质量人员要求高，从验证来说，是属于质量的，从内容来说，则是工科的多；还都是英文的，所以需要多花点心思。第三阶段，取得辐射安全许可证。这个是这行业必经的检查，各地严格程度不同。因为本人身处成都这边，核工业比较发达，这类检查还好，比较开明；碰到过其他省的现场检查，整个省都才第二家检查，第一家还是国企，那类就很保守了，因为怕担责，这种事大家都能体会，民众对放射类知识欠缺，环保类专家又不太了解放药的特性，媒体又谈核色变，所以，部分省份想拿这个证还真不容易。上面的例子说的是云南的，曾经集团的另一个分公司在湖南，那边的环保厅领导明确，只要其在位，就不会发这个证，导致项目拖了整整一年……现实就是这样。放药属于多学科交叉，安全、环保、药品生产，一般人不想去吃这个螃蟹。辐射安全许可证的取得也可以说一下，因为本人也考过一些工科的证，比较容易理解这个思路。大体上是从空间布局、平面布局、防护等级、人员资质、防护设备、防护制度、防护监控、生产人流物流线路这些去着手的。空间上，这类企业属于三类工业企业，易燃易爆有毒放射类的，必然是在远郊，周围基本是化工企业之类的，还有最高高度（排烟）要至少高于周围企业0.5米；平面布局上，企业厂区从控制区、监督区，到生产车间口，有的还要求厂界都要有辐射监测装置，这些都好理解，就不展开了。然后就是固体、液体、气体的放射收集装置了，固体，比如薄层板、手套、西林瓶、注射器，都要有铅垃圾桶；液体，从设备产生处出来的有收集的瓶子，从管线出来的还得有废液收集井，对应都有控制屏幕，这些现场的时候都会问的；气体就得有活性炭铅箱了，就得爬夹层搞清楚位置了，这个都能预判到，是必考的题；水汽渣都说了，接着就是制度标识这些了，各个区域、各个设备、各个走向、介质、操作设备、探头、屏幕铅箱啥的，标识要有吧，记录、台账也要有吧，规程要有吧，这些也够质量去处理了；然后就是设备了，专用的探头、表面沾污仪、个人剂量仪、热释光剂量片、还有测环境的x、γ剂量率仪这些都是需要配的，还得去全国仅有的三家校验机构去校验；后面还有设备台账、校验台账这些的；这个阶段，各个仪表、管线、实验室的气相管路也得安装及验收了；验收的时候，气瓶间、放射标识、消防标识、介质标识、走向，氧气浓度检测器、厂家检验报告，氮气、氢气、氧气的浓度、无菌……这些资料后面的GMP也要用到。设备介绍完了就是制度了，日常怎么管理，异常怎么管理，各个岗位的职责，也有质量部忙的。接下来得说说人员了，有的老板不太懂这个方面，招核专业的做生产，这里有个很不好的地方就是这些人基本没啥GMP意识和无菌意识，还是招收药学专业的人员好些。目前的设备已经高度集成并自动化了，操作其实很简单的。安全层面，那些要培训的证书还是很容易考的，我就说说要准备的人员培训证书吧，辐射安全培训考核合格证，易制毒易制爆，压力容器，受权人培训，这些外部的都要拿了；内部的那就很多了，各种安全、环保、消防、药品、放射的培训，每个都可以展开不少内容……再者就是生产物流和人流走向了，在报生态厅的时候，这个厂的放射等级就确定了，这样一来，你的防护设施设备等级也就确定了，人流、物流走向尽量别交叉，这个不好改，到时候检查说可能造成放射污染或者对人造成伤害，落了缺陷会比较麻烦；而且到这时候厂房结构基本固定了，要隔断或者挖墙破门这些的也很麻烦，图纸资料得重新画，重新提交规划至环保等部门，后面的GMP申报的平面图也要重新改；防护等级方面，一般都是乙级、丙级之类的，甲级那就不讨论了，不建议同行去，风险太大，容错率低；最后再张贴一些防护制度和法律法规在车间里就差不多了。这一套下来基本就是这个框架，再根据各个公司情况去自查一些细节方面的问题就行了。第四阶段，GMP和生产许可证。这个阶段同行都熟悉，我概括并挑出重点来说一下，建立体系，起草验证方案，检验设备、试验物料采购，人员培训，标识张贴，厂家确认，空调纯水这些的调试，检验仪器参数调试，气体请购，办公耗材请购，气相液相练手，菌种，培养基，鲎试剂请购，设备台账，校验台账，房间，空调口，取水口编号……都准备得差不多了就可以开始验证了。这类企业人员配置不多，因为后期都是有提成的，所以都懂，但是前期就会有些辛苦了。验证本身没太多可提的，难度不算太大，质量负责人是又做QC又做QA，又放行，又起草文件，参与验证，什么工作都做。五六十个验证结束后，上报资料，现场检查，整改，核发许可证等等。这放药有意思的是，比如这边某些省份还得取得经营许可证，所以质量又有得忙了。像放药的薄层、能谱，基本都是无差别的；二部药典里那些核素，基本也都是检验这些，涉及到的操作细节和手法，多练练还是简单的；成品检验一个月只抽检一次，也没什么，整体还是比较轻松的；只是基本都是披星戴月上班，不过效益还是不错的。因为是概括性总结的全文，在实际过程中各个企业还是会遇到不少的技术问题，比如方法学做不动，或者计算机系统化清单、模拟召回之类的写不好……这些展开来谈的话篇幅太长，同行们有需要的可以联络沟通细节。总体说来，这个板块还是挺有希望的，做好个人防护，起得早点，其他日常工作还是挺轻松的。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：放射性药品生产许可证申报资料要求合规培训：药品生产企业合规管理七招委托定制：药品生产许可证办理联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
这些年国人比较重视传统中药的保健养生及治疗功效，中药材企业或者中成药企业数量多、品种多，工艺检验也较为复杂，竞争确实比较大。然而，有关部门并不会因为市场不景气而放松监管，行业标准、规范等也逐渐水涨船高。这就出现了行业里对质量这一块的不断提升，也算是制约和反制约不断升级的过程吧。抱着学习与相互了解的心态，愿在此与同行们聊聊中药行业质量把控过程中出现的一些问题以及现在检查过程中常见的问题。因为本专业学的中药，本人毕业后也从事相关行业多年，与各车间、实验室、甚至库房以及经营公司都有业务接触，在此说说常见的问题吧。一、验收问题。中药不同于其他品类，门道确实挺深，产地、海拔、品种、种植技术以及人为造假等各方面因素都对药材的验收有很大的迷惑性。先说说正品吧，很多QA或者生产经理、采购、厂长到货后拿着手机、书本或者鉴别图册等去比对，结果也拿不准，既不敢说“是”，也不敢说“不是”，特别是小公司，这一现象确实挺有意思的，但其实在实际验收过程中抓住几个大的方向就差不多了。对于中药而言，越是整体去看，越觉得差不多，但分解成点来进行鉴别、验收就容易些了，根、茎、叶、花萼、花托、花序，叶的形状与纹路，对生、轮生、伞生之类的，再加上断面、气味、色泽、结晶、木质部、韧皮部纹路这些特征，可以说就算是同属不同科、同科不同种、同种不同产地的、同种同产地不同时节的各种中药都能鉴别开来。除了正品与否，再者就是品相如何了。东西是那个东西，好不好就另说了。其实这些书上也有介绍，还是简要概括下吧，例如发霉、发汗、潮解、风化、虫蛀、异物，根据这些特征去鉴别，基本也能判断出中药的优良中差来。在验收过程中常常能够发现一些掺杂其中的铁丝、石子，含有这些异物并不算太大问题；比较麻烦的是药材发霉了，这种情况很容易引起纠纷，到底是因为路途运输、天气潮湿引起的？还是保存不当、虫鼠啃食所致？再或者是在采收过程中就已经发霉了？谈谈现实中的一些问题吧，对于糖苷类的根茎药材，例如黄芪、人参之类的，起初验收时再好，经过一段时间后仍然会有虫蛀、发霉的情况出现，究其根本原因是这一类的药材容易吸引虫子，而其来源植物本身也容易携带较多虫卵。当验收到这类药材时，担心承担责任的企业可能就决定退货了，而胆子大点的可能就收了。还有的老板可能优先于销售和生产，质量在给他们找事，也说不上话，面对这种情况就得有自己的原则了。我以前负责监管的时候是这样处理的：发霉比例在10%以内的可以收；10%到20%之间就先进行挑选，再退掉不要的；超过20%就全退。因为10%以内的发霉现象是难以避免的，中药使用前会洗、润、切，后续也要提取、浓缩、辐照、烘干等，客观来说，要是发现轻微的发霉现象就进行退货的话，真的难以从事这个行业的工作。二、工艺过程。在工艺过程中比较常见的问题发生在药材前处理工序。又小又硬的果实种子类药材应该先粉碎的，工人因嫌麻烦便直接放入罐子里一起煮了。这种事可大可小，专家检查到的话，会说没有按照工艺严格执行，对企业处以罚款甚至吊销都有可能。顺带一提，前处理环节很容易出事，企业必须重视对安全这一块的培训，无论是设备选型、改造，还是劳动保护、人员培训等方面都需要加强。工艺其他环节也谈谈吧。行业里时常谈及制粒、压片、内外包装等，我就来说点冷门的吧。压片环节，干膏、浸出物多的药材或者处方很容易损耗冲头，批量大的品种，两批换一副冲头是很正常的现象。包衣环节，一般重视色差以及有无花斑、裂片之类的，倒是缺乏了对增重的考量。曾经有企业某个批次中药的包衣增重多了，结果到了内包装的时候，导致铝塑板背面的铝箔都鼓起来了，这就造成一个尴尬的局面了，符合法规但存在隐患。如果让企业返工，包材、人工、工时各方面成本都会增加。面对这个问题，企业最好制定内控标准。内包装环节需要注意的事项确实比较多，包括生产日期、批次模糊不清的，又或是铝塑板有刮痕、压痕、穿孔的。通常都是在倒班后发现的这类问题，一旦发现问题，往往数量也比较大。三、外包装环节。外包装环节也是一个大的风险点。因为除了一些品牌的中药，大多数的中药附加值一般不高，这就造成很多企业会选择人工包装。人工包装就容易产生一些问题，例如空盒、大箱刷批号而导致箱号重号、跟中盒或小盒对不上等。这里面有客观因素，也有主观原因。比如说，旺季的时候企业会招聘实习生或者临时大量社会人员，由于工作强度大而在生产时恍惚的或是出于各种心态而打算报复企业的，我都见过，空盒以及故意少放箱子的情况我也见过。发现问题后再追查这类情况会耗费不少的时间，而且当事人多半已经离职了，常常难以追责。四、检验环节。本人做过中成药，也做过药材饮片。中药的检验比较复杂，周期较长，专属性比较强，而这类厂一般都是靠走量的。这就会导致相关问题的产生：做实验的人员感觉工作强度已经比较大了，但管理人员还在一直催促。某些药材的前处理过程就要几天，上液相前都不确定里面是否还含有需要检测的成分，譬如黄芪、桔梗之类的。相信懂的人自然会懂我所说的。然而这还只是其中一个指标，还没提及水分、灰灰分、薄层、显微、理化鉴定等等。圈子里之前也发生过不少这种事，老板不理解为何检验速度这么慢，急着交货就一直催促检验人员。中药品类多，方法复杂，周期长，有时候实验过程不顺利，反复做几遍都不一定能检验出来，最后就出现结果造假的了。一旦遇到检查，老板就中招了。另外，这几年检查性状也查得严格了，检察官拿着游标卡尺，去测量切片或者根茎，是不是药典规定的3到5mm薄片，是不是直径1到1.8cm，超了比例多少就罚款。所以这个性状，该测的还得测。五、仓储环节。给各位讲讲一个搞笑的案例。之前代加工监管期间，受托方换了个老板，要求检查库房。结果发现，这么多年来跟账上差了10万斤，库管解释说是水分挥发了。其实平常车间员工看到天麻、三七之类的，这个顺点，那个顺点，时间久了，数量真的很可观。中药厂一般历史较为悠久，员工又都是老员工，企业的软、硬件需要升级的还是多。六、投诉处理过程。现在行业里同行相欺的事情越来越多了。受托方曾经接到同省同县一个药房的多次投诉，言至于此各位自然应该都懂了。但是碰到这类情况，集团公司一般不会去据理力争，特别是上市企业，往往都会直接赔钱了事。不过赔钱的数额倒是说不准的，有企业曾经为了一个空盒的投诉而赔了2万块钱。因为作为上市企业又是集团公司，这类企业很多时候考虑的远比普通企业复杂，各个领导也有自己的立场。后来更有甚者，投诉说糖衣片的整个包衣层脱落，内包装却完好无损，将样品寄回来分析，结果发现是顾客隔着热水加热而导致的；还有在糖浆剂里发现苍蝇的，令人无语的是外包装的塑料盖都是打开的。这类事情还是不要开坏头比较好。在2015年左右，我们自己遇到过片剂花斑的情况，顾客嚷嚷着要求赔偿3千块钱，否则就告至药监局。我们拒绝赔偿，结果药监局告诉他这是正常现象，并不是发霉；也有顾客发现有空盒的药物，嚷嚷着要求我们赔几千的，我们说可以按相关法规赔10盒或者3盒，不会随便乱赔款的。后来基本就没再出现这些事了。以上这些算是探讨，也算是闲聊，行业里的各位同行可以了解一下。各家遇到的情况有所不同，但时间够长、量足够大的情况下，估计大家面对的问题也都差不多；从事这个行业不易，大家好自为之吧。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：MAH体系文件目录（2021版）(第一部分质量保证体系)合规培训：质量管理工具和方法以及运用专题委托定制：药品GMP第三方审计/GMP认证联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
以下是生产、经营、MAH企业不可避免要遇到的发运过程的风险控制表格，行业里对人机料法环研究的比较透彻，发运这一块，国外有个GDP，药品运输质量管理规范，目前国内还没严格要求。倒是对B证企业提出了相关的问题，如何保证运输过程风险受控，本人根据过去担任驻厂QA与物流商打交道期间遇到的问题和解决措施，总结了这张表。各类企业可以往里套，比如自有品种生产企业可以把措施人员改为仓储物流部，经营公司可以改为发货部门，或者经营公司质量部；MAH企业那就直接照搬就可以了。打分也是按自己情况来，仅供参考。关键是措施，和风险识别。物流这一块行业研究的比较少，大多数生产企业在这一块儿的规程基本是概括性的言语。生产企业更多侧重于仓储风险，路上一般描述为选择有资质的物流企业承运，至于如何保障，没有更进一步详细描述，这在后续要求越来越严格的行业检查里容易查出缺陷来，希望这张表对同行有所帮助。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：MAH体系文件目录（2021版）(第一部分质量保证体系)合规培训：药品生产品种转让之MAH变更委托定制：MAH（药品上市许可持有人）申请联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
许可持有人制度法规正式出台与2019年12月，距今也就3年左右，刚好又遇到3年疫情，所以这类许可能参照的案例不多，网上也看到过一些统计数据，如B证现场检查需要准备哪些资料，或者常规缺陷有哪些，曾经我们也参考过，不过到后来发现，那些资料太基本，只是有那些资料还远不够。B证检查一般也就一天多点，一天半的样子吧。期间的食宿接待，现场布置，PPT，果盘茶水，人员职责分工，资料摆放这些的，就主要挑点技术层面的简要展开一下吧。老师们检查的时候，虽说方案上只有那么几条，时间也不多，实际看的内容远比方案宽广。我按线路图的方式展开，仅供同行们参考一下，具体的根据各自公司的规程落实即可。 人员，这是第一位的，人员资料档案，健康档案，培训档案，都要有。有的时候，甚至要提供社保参保记录，上家离职证明，这家劳动合同，关键人员任命书等等。由此就产生了人员架构表，人员清单，甚至要出具履职承诺书。培训，这个单独说下，培训是个大块，基本上后期的整改都会涉及到很多的培训。培训这东西，先要规程上设计合理，然后是相关的培训记录，个人培训记录表，登记表，评价表，培训计划表啥的都要配套的上。各个公司情况不同，按细的来吧，通过这些年的现场检查，感觉得出来，很多时候，那些格式，样式什么的还是其次。本质上专家们看的是，企业资料做的到不到位，能否担得起这个管理职责。做细点，做全点，总是好的，前端省的力，在后端整改的时候会费劲不少。再说说培训内容吧，一般的法规，企业的体系文件，行业的技术标准，规范，草案这些的，只要相关的都整上，不怕多。然后说说专属的吧，比如你这是注射液，那就得有无菌附录了，就得有无菌工艺了，对其特有的质量标准也是的。这是第二层面的；还有第三层面就是品种级的，这个之前是没想到的，这个具体品种，它的工艺，检验，质量标准这些的。这些是纵向的。其实还有横向的，按岗位分的专有培训。还有按时间轴层面分的培训，比如前端研发，注册，中端的持有人对受托方的管理；后端的药品上市后的一些再研究，再注册，不良反应这些的。反正吧，培训这东西，内容不少的。物料，这个简要说下吧，因为GMP都搞这些，没有太特殊的。关键原辅料要对供应商签订质量协议，问卷调查，要收集资料，要进行资料审计，关键物料还得跑现场一趟，老生常谈的东西。偏差，OOS，变更，这几个一起说一下，按理来说也是GMP常搞的一套，问题就在于现在是MAH，资料不那么好写的。曾经受邀看过同行现场专家直言不讳的对持有人说他们的资料写的不具有执行性，岗位不明确，看不出对受托方的监管。这几样，一般来说，写的时候大家习惯了GMP的角度，基本上都是自己怎么做。现在是你要受托方怎么做，而受托方又是执行的他们自己的体系文件。既要写清楚，写详细，哪边该做什么，又不能越俎代庖，实在要写细的话，那就工作量不是一般的大了。你得要来受托方这几个的规程，然后把他们的规程概括出来，再结合自己的职责，去要求他们怎么做。最后写着写着都发现不好写，因为你既要符合他们的规程，又要符合法规的要求，还得让自己执行起来有可行性，专家满意，这就是难点了。因篇幅有限，这里不好展开太细。只能大概提一下，这类规程，精华就在于“互动”，就说变更吧，他们变更前要通知持有人，碰到大的还得要持有人同意，然后允许他们变了，这里面有时候还会提出持有人的意见，返回去后，受托方又觉得为难了，然后开会，评估，返回意见，持有人再评估，最后发过去意见，受托方执行了，那就得有capa了，关闭变更，变更报告了，这些也得返回到持有人。这个管理，侧重的就是一个互动。这个流程图都有点不好画哈。风险管理，这个要好好谈一下，之前我们也想简单了，只是从供应商，以后的监管，还有体系文件，培训这些的挑了点因素进行识别，然后出了几个风险管理。实际情况可以说比这个复杂很多很多，专家们提到了，他们的生产，检验过程，发运，销售过程，这些没有风险么，其实我们最初的想法是，后续生产后对他们监管就行，这些风险管理属于受托方自身的生产检验发运风险；但既然提到了，只能硬着头皮补了，生产的各个环节，人机料法环，我们申报的是个无菌制剂，从领料，现场卫生，文件资料，清洗，灭菌，轧盖，过滤，灯检，包装等风险，中间连工器具的维修，带入污染这么细的东西都给塞进去了，一个车间就搞出了七八十条的风险。这可是持有人写的东西啊。其它检验，发运这个也是不少，就说检验吧，细到鲎试剂做没做灵敏度复核试验，菌种做没做无菌适宜性试验这些风险也识别了。发运也是。这个发运以后我还能出个专篇，大多数企业应该这一块比较单薄，以前本人做过驻厂QA六年多，颇有经验。写的也是很细。总之吧，在MAH从严，落实主体责任这个大背景下，很多事情比想象的复杂。药物警戒，这个一般会有个专门打的老师问，资料要准备足，规程，记录，以及对应法规。这个地方落缺陷不好改，我们是委托的，比较资深的一位校友，还是平稳度过的。放行，这个必看了，还是那句话，要写细，要写清楚，谁，在什么时候，做什么，这就是职责明确；做的那些事，能否保证放行这个过程没问题，这就是可行性。所以这个规程要写好。这个有点像互动，更多的是分工。谁出厂放行，放行需要由谁谁检查哪些资料，资料要达到什么要求，其他条件是什么，都没问题了，到上市放行这边了；持有人这边谁看什么资料，要写细，你写的越细，专家们才放心。觉得你是那块料，觉得这样写操作下来没什么问题。规程完了就是操作记录表格，展开吧。这些技术文件以后可以出专篇跟同行交流一下。还有个大板块就是上市后了，就前面那些的真不够，专家们可能会问到，以后生产了就不管了么?是不是要把上市后的职责说清楚啊，比如上市后变更，上市后再注册，上市后风险管理，上市后不良反应管理等等。这些检查点的时候还好说，因为还没上市，所以重要的是要有。再说说委托品种要准备的文件吧，原辅包中间品的质量标准，检验操作规程，生产检验记录，工艺验证，清洁验证，共线评估，方法学，模拟灌装，偏差，OOS/OOT这些的其实再多要点验证计划也可以的。这些资料靠持有人云学习是不可能的，那就涉及到外援问题了。到那时候提前得叫上的外援，受托方的研发——回答质量标准，工艺设计，稳定性考察；生产主管或经理——回答设备参数，生产现场管理，生产记录；药物警戒负责人；技术部或工艺部——回答共线评估，工艺验证；检验主管或经理——回答检验记录，质量标准，检验规程，OOS/OOT；这些就差不多了，最好都派上得力点的，到时候临时打电话都是慌的。漏了个必查的，协议，委托质量协议，生产协议，研发协议，药物警戒协议这些的。其中质量协议条款最多，也容易在里面查出问题来。好自为之吧。这些大体上都是提纲类的，太细的可以写太多。尽量不出难改的就行，祝各位同行好运。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：MAH体系文件目录（2021版）(第一部分质量保证体系)合规培训：药品生产品种转让之MAH变更委托定制：MAH（药品上市许可持有人）申请联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
近年来随着医药行业MAH法规的成立，新型医药企业大量兴起，原本较高的企业门槛变得不再遥远。但在实际市场运行中，因部分企业无力运作，或运作不佳，导致国家出台MAH从严收紧政策，个人根据自身经验，想简略谈谈新形势下，MAH药企的前期工作。B证申请，常规的申报资料，申报流程，网站上和现场指南都有，不再复述。一般都会经过两轮或者三轮的补充资料，后进行检查，整改，继续补充资料等。B证其实比传统GMP更难的，两者都从事过，深有体会。B证来说，一般开独立公司的，注定都是小规模，技术人员五六个人，就要完成，申报，体系建立，现场检查，供应商审计，受托方审计，后期管理等。传统GMP，因为人多，一个厂怎么两三百人正常的。大家好好执行，人机料法环对应去查，一般不会有大问题。可能行内人觉得MAH简单，让受托方去生产，监管好就行。实际情况远比这复杂，比如体系建立，常规的就不复述了，什么质量手册，人员啊，供应商啊，培训啊，风险管理，偏差，变更，OOS，放行，药物警戒这些的。检查的时候有这些还不行，既要体现出对受托方的管理，又要可执行性强，还得全生命周期都涵盖到。这就是难点了，比如说，前期技术转移，方法学，工艺验证这些在受托方做的时候，要求持有人要参与，不只是签批这些资料；那些变更啊，偏差，OOS这些的，只是汇报持有人不行，属于重大的，还得参与调查。可想所需要的人力物力，以及对专业技术程度的要求。另外不得不提的一点，就是这些年出现了许多新的法规，检查的时候除了传统意义上对受托方的监管外，还有更多的上市后要求，比如药品上市后的变更，再注册，研发，风险管理，不良反应等规程。这些涉及面更广，远不是对受托方人机料法环文件管理好就行。可想对企业人员的配置要求，或者工作范围。另外吧，因为现在有了法规条文支持，要求从严，比如说持有人的关键人员，既然是你的品种，那么你就得对其工艺，质量标准，检验都清楚。本人亲历专家现场考试，抽问受托方具体的清洁验证的另品种是什么，包材及中间品的质量标准有哪些，合格范围是多少。已经到了这种程度，所以吧，对人员要求很高的。说说受托方的文件吧，除了一般的质量协议上要求签批的质量标准，工艺规程，工艺验证，清洁验证，生产检验记录，变更，偏差这些的，还有药物警戒，稳定性考察。实际由此产生的文件非常多，比如质量标准和工艺规程这些的，持有人需要形成持有人自己的文件。以及由清洁验证，共线评估这些的，风险管理（生产、检验、发运等过程的）又产生持有人自己的，对受托方共线可行性的评估报告。那些签批的资料还得熟悉，可能抽查到。这里来说，对质量负责人的要求真的很高，各个板块都要熟悉，大量的对外协调联络工作，大量的文件起草工作。这些都还是有时限要求的，如首次提交，检查，整改这些作为时间节点，需要卡时间的。中间还需要经常出差，如对关键原辅料供应商的审计，受托方的审计，一些圈子里的培训等。本篇心得也好，杂谈也罢，本来只是提提前端工作，拿到许可证后，企业对受托方的管理。并不只是一年去审计个一两次，放行一些记录报告，签批一些OOS之类的，以现在的从严要求，专家们提到了要驻厂QA，这个对人员的职业素养，稳定性也要求高，要对应的上风险管理，MAH比GMP药厂难做大概就在这里了，人员太少，但是涉及面又太广，研发，技术转移，体系，药物警戒，GSP，销售，上市后变更，再注册，上市后研发，啥都涉及，又只有五六个人。有的配置低点的甚至还挂职，或者委托药物警戒，不设置QC，还有不方便提的，人员就更少了。反正对人员要求很高。回想曾经GMP，填填记录，卡好时间，书写规范，养成好习惯，也没什么的。人机料法环往里面套就行。这个MAH从严政策下来后，预计会劝退一些，或者收紧口子。祝各位同行取证途中顺利，风平浪静度过上市后的管理。相关文件下载、服务及学习课程：合规文库：MAH体系文件目录（2021版）(第一部分质量保证体系)合规培训：药品生产品种转让之MAH变更委托定制：MAH（药品上市许可持有人）申请联系专家，获取专家指导意见：e邀专家*以上文章仅代表作者个人观点
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