为加强医疗器械经营质量管理，规范医疗器械经营行为，促进行业规范发展，保障公众用械安全有效，根据相关法规规章规定，国家药监局修订了《医疗器械经营质量管理规范》，现予发布，自2024年7月1日起施行，原国家食品药品监督管理总局《关于施行医疗器械经营质量管理规范的公告》（2014年第58号）同时废止。特此公告。附件：医疗器械经营质量管理规范国家药监局2023年12月4日医疗器械经营质量管理规范第一章　总则第一条　为了加强医疗器械经营质量管理，规范医疗器械经营活动，保证医疗器械安全、有效，根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械经营监督管理办法》等法规规章的规定，制定本规范。第二条　本规范是医疗器械经营质量管理的基本要求。从事医疗器械经营活动，应当在医疗器械采购、验收、贮存、销售、运输、售后服务等全过程采取有效的质量管理措施，确保医疗器械产品在经营过程中的质量安全与可追溯。第三条　医疗器械经营企业应当严格执行本规范。医疗器械注册人、备案人销售其注册或者备案的医疗器械，以及医疗器械流通过程中其他涉及贮存与运输医疗器械的，应当符合本规范的相关要求。第四条　医疗器械注册人、备案人依法对上市医疗器械的安全、有效负责，医疗器械经营企业（以下简称企业）对本企业的经营行为负责。第五条　从事医疗器械经营活动，应当按照所经营医疗器械的风险程度实行风险管理，并采取相应的质量管理措施。第六条　企业及其从业者应当诚实守信、依法经营，禁止任何虚假、欺骗行为。第七条　鼓励企业使用信息化手段传递和存储相关政府管理部门制作的电子证照。电子证照与纸质证书具有同等法律效力。第八条　鼓励企业运用先进的质量管理工具与方法实施质量管理，持续改进质量管理体系。鼓励企业数字化、智能化、绿色化发展，提升医疗器械供应链效率与质量安全，促进行业高质量发展。第二章　质量管理体系建立与改进第九条　企业应当建立健全符合本规范要求的质量管理体系。质量管理体系应当与企业的经营范围和经营规模相适应，包括质量管理体系文件、组织机构、人员、设施设备等。第十条　鼓励企业制定质量方针和质量目标。质量方针和质量目标应当满足适用的法律、法规、规章、规范的要求并符合企业实际，相关要求应当贯彻到医疗器械经营活动的全过程。第十一条　企业应当依法履行医疗器械质量安全责任，提供必要的资源和制度保障，保证质量管理体系有效运行，确保质量安全关键岗位人员有效履行职责、全员参与质量管理，各有关部门、岗位人员正确理解并履行职责，承担相应质量责任。第十二条　从事第二类、第三类医疗器械经营的企业，应当按照本规范以及质量管理自查制度要求进行自查，每年3月31日前向所在地市县级药品监督管理部门提交上一年度的自查报告。自查报告内容应当真实、准确、完整和可追溯。第十三条　企业应当根据经营产品的风险程度、质量安全风险情况和质量管理自查情况等，运用质量管理技术与方法，持续改进质量管理体系，保持质量管理体系的适宜性、充分性和有效性。第三章　职责与制度第十四条　企业质量安全关键岗位人员包括企业负责人、质量负责人和质量管理人员，其中企业负责人为最高管理者，质量负责人为高层管理人员或者质量管理机构负责人。第十五条　企业应当按照“权责一致、责任到人、因岗选人、人岗相适”的原则，设置质量安全关键岗位，配备与经营范围和经营规模相适应的质量安全关键岗位人员，并为其履职提供必要的资源和制度保障，确保质量安全关键岗位人员充分履行职责。第十六条　企业负责人应当对本企业医疗器械质量安全工作全面负责，提供必要的条件，保证质量负责人、质量管理人员有效履行职责，确保企业按照相关法律、法规、规章和本规范要求经营医疗器械；企业负责人作出涉及医疗器械质量安全的重大决策前，应当充分听取质量负责人、质量管理人员的意见和建议，对其发现的本企业质量安全隐患，应当组织研究并提出处置措施，及时消除风险隐患。第十七条　企业负责人应当每季度至少听取一次质量负责人工作情况汇报，对企业经营质量安全风险情况进行工作会商和总结，对重点工作作出调度安排，形成医疗器械质量安全风险会商会议纪要。会商会议应当有企业质量安全关键岗位人员以及质量安全风险情况涉及的相关部门参加。第十八条　企业质量负责人负责医疗器械质量管理工作，应当独立履行职责，在企业内部对医疗器械质量管理具有裁决权，承担相应的质量管理责任。第十九条　企业应当具有与经营范围和经营规模相适应的质量管理机构或者质量管理人员。企业质量管理机构或者质量管理人员应当履行下列职责：（一）负责收集和管理与医疗器械经营相关的法律、法规、规章、规范和有关规定等与质量管理相关的信息，建立医疗器械质量档案，实施动态管理，并督促相关部门和岗位人员执行；（二）负责组织制定质量管理制度，指导、监督制度的执行，并对质量管理制度的执行情况进行检查、纠正和持续改进；（三）负责对医疗器械经营相关的计算机信息系统的质量控制功能和操作权限进行管理；（四）负责实施医疗器械追溯管理，推进医疗器械唯一标识制度实施；（五）负责对医疗器械供货者、产品、购货者资质的审核，并实施动态管理；（六）负责不合格医疗器械的确认，对不合格医疗器械的处理过程实施监督；（七）负责医疗器械质量投诉和质量事故的调查、处理及报告；（八）负责医疗器械召回的管理；（九）负责医疗器械质量安全风险会商的组织实施；（十）组织医疗器械不良事件的收集与报告；（十一）组织验证、校准相关设施设备；（十二）组织对受托运输承运方进行质量保障能力审核及质量监督；（十三）组织对专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业质量保障能力审核及产品质量监督；（十四）组织对医疗器械网络销售相关过程进行质量保障能力审核以及质量监督；（十五）组织质量管理自查和各项专项自查，按时提交自查报告；（十六）组织或者协助开展质量管理培训；（十七）其他应当由质量管理机构或者质量管理人员履行的职责。第二十条　企业应当依照本规范建立覆盖医疗器械经营全过程的质量管理体系文件。质量管理体系文件应当符合企业实际，并实施动态管理，确保文件持续有效。质量管理体系文件应当由企业负责人批准后实施，并至少包括下列内容：（一）质量管理机构或者质量管理人员管理职责；（二）质量安全关键岗位人员岗位说明；（三）质量文件审核批准管理制度；（四）质量记录管理制度；（五）质量管理自查制度；（六）医疗器械供货者和产品资质审核制度；（七）医疗器械采购管理制度；（八）医疗器械收货和验收管理制度；（九）医疗器械贮存（陈列）和在库检查管理制度；（十）医疗器械出入库管理制度；（十一）医疗器械效期管理制度；（十二）医疗器械运输管理制度；（十三）医疗器械销售和售后服务管理制度；（十四）医疗器械不合格品管理制度；（十五）医疗器械退货管理制度；（十六）医疗器械不良事件监测和报告制度；（十七）医疗器械产品召回管理制度；（十八）医疗器械追溯管理制度；（十九）医疗器械质量投诉、事故调查和处理报告制度；（二十）设施设备维护和验证校准管理制度；（二十一）环境卫生和人员健康管理制度；（二十二）质量管理培训和考核制度；（二十三）医疗器械质量安全风险会商管理制度；（二十四）医疗器械采购、收货、验收、贮存、销售、出库、运输等环节的工作程序。从事第二类、第三类医疗器械批发业务和第三类医疗器械零售业务的，企业应当制定购货者资格审核制度、销售记录制度。鼓励其他医疗器械经营企业建立销售记录制度。从事需要冷藏、冷冻管理的医疗器械经营的，企业应当制定冷链医疗器械管理制度和应急管理制度。按本规范第五十九条规定进行医疗器械直调购销的，企业应当制定医疗器械直调管理制度。第二十一条　企业应当依照本规范建立覆盖医疗器械经营全过程的质量记录。质量记录应当包括下列内容：（一）供货者和产品资质审核记录；（二）医疗器械采购合同或者协议、采购记录；（三）医疗器械进货查验记录（包括留存随货同行单据）；（四）医疗器械入库记录；（五）医疗器械在库检查记录、各库区温湿度记录；（六）医疗器械库存记录；（七）医疗器械销售记录；（八）医疗器械出库复核记录、出库记录；（九）医疗器械运输记录、冷链产品运输过程温度记录；（十）医疗器械售后服务记录或者管理记录；（十一）医疗器械退货记录；（十二）医疗器械召回和不良事件处理记录；（十三）医疗器械质量投诉、事故调查的相关记录和档案；（十四）医疗器械不合格品处理记录、销毁记录；（十五）企业年度自查报告档案；（十六）员工档案及人员资质证明、培训记录、直接接触医疗器械产品人员的健康档案；（十七）设施设备档案、维护维修记录；（十八）计量器具校准或者检定记录、冷链设施验证记录；（十九）医疗器械质量安全风险会商相关记录；（二十）其他质量管理过程生成的相关质量记录。从事第二类、第三类医疗器械批发业务的，企业还应当建立购货者档案。第二十二条　记录内容应当真实、准确、完整和可追溯。鼓励企业采用先进技术手段进行记录。第二十三条　企业应当采取有效措施，妥善保存质量记录。进货查验记录、销售记录应当保存至医疗器械有效期满后2年；没有有效期的，不得少于5年。植入类医疗器械进货查验记录和销售记录应当永久保存。使用计算机信息系统存储的质量记录，应当采用安全可靠的方式存储各类数据，定期备份并确保备份数据存储安全，防止损坏和丢失。第四章　人员与培训第二十四条　企业负责人、企业质量负责人和质量管理人员应当熟悉医疗器械监督管理的法律、法规、规章、规范和所经营医疗器械的相关知识，并符合有关法律、法规、规章、规范规定的资格要求，不得有相关法律、法规禁止从业的情形。第二十五条　企业质量负责人、质量管理人员应当在职在岗，并履行岗位职责。企业应当按照质量管理体系要求，对质量安全关键岗位负责人员的任命、调整、责任履行等情况予以记录，存档备查。第二十六条　第三类医疗器械经营企业质量负责人应当具备医疗器械相关专业（包括医疗器械、生物医学工程、机械、电子、医学、生物工程、化学、药学、护理学、康复、检验学、计算机、法律、管理学等专业，下同）大专及以上学历或者中级及以上专业技术职称，并具有3年及以上医疗器械经营质量管理工作经历。第二十七条　质量管理人员应当具有相关专业学历或者职称，并履行本规范规定的职责：（一）从事第三类医疗器械批发经营的，企业质量管理人员中应当至少有1人具有医疗器械相关专业大专及以上学历或者中级及以上专业技术职称；（二）从事体外诊断试剂经营的，企业质量管理人员中应当至少有1人具有主管检验师职称，或者具有检验学相关专业（包括检验学、生物医学工程、生物化学、免疫学、基因学、药学、生物技术、临床医学、医疗器械等专业，下同）大专及以上学历或者中级及以上专业技术职称，并具有3年及以上检验相关工作经历；从事体外诊断试剂验收工作的人员，应当具有检验学相关专业中专及以上学历或者具有检验师初级及以上专业技术职称；仅经营国家规定的免予经营备案体外诊断试剂的除外；（三）专门提供医疗器械运输、贮存服务的，企业质量管理人员中应当至少有2人具有医疗器械相关专业大专及以上学历或者中级及以上专业技术职称，并具有3年及以上医疗器械质量管理工作经历。第二十八条　企业应当配备与经营范围和经营规模相适应的经营相关岗位人员：（一）从事体外诊断试剂经营的售后服务技术人员，应当具有检验学相关专业中专及以上学历或者具有检验师初级及以上专业技术职称；（二）从事植入和介入类医疗器械采购或者销售的人员中应当至少有1人具有医学相关专业（包括基础医学、预防医学、临床医学、医学技术、口腔医学、中医学、护理学、药学等专业）大专及以上学历，并经过医疗器械注册人或者其他专业机构培训；（三）从事角膜接触镜、助听器等其他有特殊要求的医疗器械零售的，应当配备具有相关专业或者职业资格的人员。第二十九条　企业应当配备与经营范围和经营规模相适应的售后服务技术人员和售后服务管理人员：（一）企业自行为客户提供安装、维修、技术培训等售后技术服务的，应当配备具有相应技术能力的售后服务技术人员，售后服务技术人员应当具备专业资格或者经过医疗器械注册人、备案人、其他专业机构技术培训；（二）企业配备的专职或者兼职售后服务管理人员，应当熟悉质量投诉、不良事件监测、召回的相关法律、法规、规章、规范、质量管理制度和所经营医疗器械的相关知识。第三十条　企业应当对质量安全关键岗位人员及其他相关岗位人员进行与其职责和工作内容相关的岗前和继续培训，并建立培训记录，使相关人员能够正确理解并履行职责。第三十一条　培训内容应当包括相关法律、法规、规章、规范、质量管理制度、医疗器械专业知识和技能、职责、岗位操作规程等。从事需要冷藏、冷冻管理的医疗器械收货、验收、贮存、检查、出库、运输等工作的人员，还应当接受冷链相关法律、法规、规章、规范、质量管理制度、冷链专业知识和操作规程的培训。第三十二条　企业应当对质量负责人、质量管理人员、售后服务技术人员、售后服务管理人员、冷链工作人员等相关人员进行上岗和定期考核，经考核合格后方可上岗或者继续从事此岗位工作。第三十三条　企业应当按照人员健康管理制度的要求，对质量管理、验收、库房管理、售后技术服务、零售等直接接触医疗器械岗位的人员进行健康管理，实施岗前和年度健康检查，并建立员工健康档案。身体条件不符合相应岗位特定要求、影响质量判定或者医疗器械质量安全的，不得从事相关工作。第五章　设施与设备第三十四条　企业应当具有与经营范围和经营规模相适应的经营场所和库房，经营场所和库房的面积应当满足经营与质量管理的要求。第三十五条　经营场所和库房不得设在居民住宅内等不适合开展经营活动的场所。第三十六条　库房的选址、设计、布局、建造、改造和维护应当符合医疗器械贮存的要求，防止医疗器械的混淆、差错或者被污损，并具有符合医疗器械产品特性要求的贮存设施设备。第三十七条　有下列情形之一的，企业可以不单独设立医疗器械库房：（一）单一门店零售企业的经营场所陈列条件能符合其所经营医疗器械产品性能要求、经营场所能满足其经营规模及品种陈列需要的；（二）连锁零售经营医疗器械的；（三）全部委托专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业进行贮存的；（四）仅经营医疗器械软件，且经营场所满足其产品存储介质贮存要求的；（五）仅经营磁共振成像设备、Ⅹ射线计算机体层摄影设备、放射治疗设备等大型医用设备的；（六）省级药品监督管理部门规定其他可以不单独设立医疗器械库房的。第三十八条　库房的条件应当符合下列要求：（一）库房内外环境整洁、无污染源；（二）库房内墙光洁、地面平整、房屋结构严密；（三）有防止室外装卸、搬运、接收、发运等作业受异常天气影响的措施；（四）库房有可靠的安全防护措施，能够对无关人员进入实行可控管理。第三十九条　库房贮存作业区、辅助作业区，应当与办公区和生活区分开一定距离或者有隔离措施，有效防止对贮存的医疗器械造成产品质量安全风险。第四十条　库房应当按质量状态实行分区管理，设置待验区、合格品区、不合格品区、发货区、退货区等，并有明显区分。可以采用色标管理，待验区、退货区为黄色，合格品区和发货区为绿色，不合格品区为红色。第四十一条　库房应当配备与经营范围和经营规模相适应的设施设备，包括：（一）医疗器械与地面之间有效隔离的设施设备，如货架、托盘等；（二）避光、通风、防潮、防虫、防鼠等设施；（三）符合安全用电要求和满足照明需求的照明设备；（四）包装物料的存放场所；（五）有特殊贮存要求的，应当配备相应的设施设备。第四十二条　企业应当根据所经营医疗器械产品的质量特性和管理要求，合理设置满足不同质量状态、贮存环境要求的库区与库位。库房温度、湿度以及其他贮存条件应当符合所经营医疗器械说明书或者标签标示的要求。对有特殊温湿度贮存要求的，应当配备有效调控及监测温湿度的设施设备或者仪器。第四十三条　库房贮存产品包含非医疗器械产品时，应当做好库房分区管理。应当充分评估非医疗器械产品对贮存环境与人员的污染风险，制定措施确保医疗器械贮存环境安全。第四十四条　从事医疗器械批发和专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业，其经营或者运输、贮存的医疗器械涉及需要冷藏、冷冻管理的，应当配备下列设施设备：（一）与其经营规模和经营品种相适应的冷藏、冷冻设施设备；（二）用于冷藏、冷冻设施设备的温湿度自动监测、显示、记录、调控、报警的设备；（三）能够确保制冷设备正常运转的不间断的供电设备（如双回路供电系统或者备用发电机组等）；（四）根据相应的运输规模和运输环境要求配备冷藏车、保温车，或者冷藏（冷冻）箱、保温箱等设备；冷藏车应当具有自动显示温度、调控温度、报警、存储和读取温度监测数据的功能；（五）对有特殊温湿度要求的，应当配备符合其贮存、运输要求的设施设备。第四十五条　医疗器械零售的经营场所应当与其经营范围和经营规模相适应，并符合下列要求：（一）配备陈列货架和柜台；（二）相关证照应当在醒目位置展示；（三）经营需要冷藏、冷冻管理的医疗器械的，应当配备经过验证并具有温度显示和监测功能的冷柜；（四）经营可拆零医疗器械的，应当配备拆零销售所需的工具、包装用品，拆零的医疗器械标签和说明书应当符合有关规定；（五）提供验配服务的，应当设立符合验配服务相关规定的独立区域。第四十六条　零售医疗器械的陈列应当符合下列要求：（一）陈列环境应当满足所经营医疗器械说明书或者标签标示的贮存要求；（二）分区陈列，并设置醒目标志，类别标签字迹清晰、放置准确；（三）医疗器械的摆放应当整齐有序，避免阳光直射；（四）需要冷藏、冷冻管理的医疗器械，应当放置在冷藏、冷冻设备中，并对温度进行监测和记录；（五）医疗器械与非医疗器械应当分开陈列，并醒目标示。第四十七条　自动售械机作为医疗器械零售经营场所的延伸，其设置位置、数量等应当与企业的管理能力相适应。自动售械机应当符合下列要求：（一）自动售械机内的陈列环境应当满足所经营医疗器械说明书或者标签标示的贮存要求；需要冷藏、冷冻管理的医疗器械应当对贮存环境的温度进行监测和记录；（二）自动售械机内的医疗器械摆放应当整齐有序，类别标签字迹清晰、放置准确，避免阳光直射；（三）自动售械机的贮存与出货、取货方式，应当有效防止所陈列医疗器械的污染及产品破损风险；（四）应当具备开具纸质或者电子销售凭据的功能；（五）应当在醒目位置展示经营主体的相关信息、证照；（六）应当在醒目位置公布企业售后服务电话，建立畅通的顾客意见反馈机制及退货等售后服务渠道。第四十八条　企业应当对库房的基础设施以及相关设备进行保养、维护与维修，并对设施设备状态进行定期检查，相关记录应当妥善存放至设施设备档案中。第四十九条　企业应当按照国家有关规定，对温湿度监测设备等计量器具进行有效管理，保证计量器具性能持续满足要求，定期进行校准或者检定，保存相关校准或者检定记录。第五十条　企业应当对冷库、冷柜等贮存设施设备，冷藏冷冻、保温等运输设施设备，以及温湿度监测系统进行使用前验证、定期验证和停用时间超过规定时限情况下的验证。企业应当在验证实施过程中，建立并形成验证控制文件，包括验证方案、报告、评价和预防措施等，验证使用的计量器具应当经法定计量机构校准，校准证书复印件应当作为验证报告的必要附件。第五十一条　经营第三类医疗器械的企业，应当具有符合医疗器械经营质量管理要求的计算机信息系统，保证经营的产品可追溯。计算机信息系统应当具有下列功能：（一）具有对采购、收货、验收、贮存、销售、出库、复核、退货等各经营环节进行实时质量控制的功能；（二）具有权限管理功能，确保各类数据的录入、修改、保存等操作应当符合授权范围、管理制度和操作规程的要求，保证数据真实、准确、安全和可追溯；（三）具有部门之间、岗位之间在权限授权范围内进行信息传输和数据共享的功能；（四）具有供货者、购货者以及所经营医疗器械的合法性、有效性审核控制的功能；（五）具有对供货者以及所经营医疗器械产品信息记录与资质效期预警的功能；（六）具有对库存医疗器械的有效期进行自动跟踪和控制功能，有近效期预警及超过有效期自动锁定等功能，防止过期医疗器械销售；（七）具有实现医疗器械产品经营过程质量追溯的功能，以及采集、记录医疗器械唯一标识的功能；（八）具有医疗器械经营业务票据生成、打印和管理的功能；（九）具有质量记录数据自动备份功能，确保数据存储安全；（十）具有与企业外部业务及监管系统进行数据交互接口的功能。鼓励其他企业建立符合医疗器械经营质量管理要求的计算机信息系统。第五十二条　企业可以通过跨行政区域设置仓库或者委托专门提供医疗器械运输贮存服务企业贮存等方式，构建全国或者区域多仓协同物流管理模式。企业应当对跨行政区域设置的仓库加强质量管理：（一）应当建立与其规模相适应的质量管理制度；（二）应当配备与其规模相适应的质量管理人员、设施设备；（三）应当配备与经营企业本部互联互通、能够实时交互医疗器械贮存、出入库数据的计算机信息系统；（四）应当满足医疗器械贮存与追溯质量管理要求。第六章　采购、收货与验收第五十三条　企业在与医疗器械注册人、备案人或者经营企业首次发生采购前，应当获取加盖供货者公章的相关资料复印件或者扫描件，进行资质的合法性审核并建立供货者档案，内容至少包括：（一）营业执照；（二）医疗器械注册人、备案人证明文件及受托医疗器械生产厂家的生产许可证或者备案凭证，或者医疗器械经营企业的经营许可证或者备案凭证；（三）载明授权销售的品种、地域、期限、销售人员身份证件号码的授权书，以及销售人员身份证件复印件；（四）随货同行单样式（含企业样章或者出库样章）。必要时，企业可以派员对供货者进行现场核查，对供货者质量管理情况进行评价。企业发现供货者存在违法违规经营行为时，应当及时向企业所在地市县级药品监督管理部门报告。第五十四条　企业在首次采购医疗器械前，应当获取加盖供货者公章的医疗器械产品的相关资料复印件或者扫描件，进行资质的合法性审核并建立产品档案，内容至少包括：（一）医疗器械注册证或者备案凭证；（二）医疗器械标签样稿或者图片；（三）医疗器械唯一标识产品标识（若有）。第五十五条　企业应当与供货者签订采购合同或者协议，采购合同、协议或者采购订单中，应当明确采购医疗器械的名称、型号、规格、医疗器械注册人或者备案人名称、医疗器械注册证编号或者备案编号，数量、单价、金额、供货者等内容。第五十六条　企业应当在采购合同或者协议中与供货者约定质量责任和售后服务责任，以保证医疗器械售后的安全使用。第五十七条　企业不得采购未依法注册或者备案、无合格证明文件以及过期、失效、淘汰的医疗器械。不得进口过期、失效、淘汰等已使用过的医疗器械。第五十八条　企业在采购医疗器械时，应当建立采购记录。记录应当包括：医疗器械的名称、型号、规格、医疗器械注册人或者备案人名称、医疗器械注册证编号或者备案编号，单位、数量、单价、金额、供货者、购货日期等。第五十九条　发生灾情、疫情、突发事件、临床紧急救治等特殊情况，或者仅经营第三十七条中的大型医用设备以及其他符合国家有关规定的情形，企业在保证医疗器械购销渠道安全和产品质量可追溯的前提下，可采用直调方式购销医疗器械，将已采购的医疗器械不入本企业仓库，直接从供货者发送到购货者。企业应当加强直调方式购销医疗器械的质量管理，应当在购销前对供货者、购货者以及医疗器械产品的资质合法性进行审核，并建立专门的直调医疗器械采购记录，保证有效的质量跟踪和追溯。第六十条　企业收货人员在接收医疗器械时，应当核实运输方式以及到货产品是否符合要求，并对照相关采购记录和随货同行单据与到货的医疗器械进行核对。对符合要求的产品，交货和收货双方应当对交运情况当场签字确认。对不符合要求的产品，应当采取拒收或者其他方式有效隔离，并立即报告质量管理机构或者质量管理人员。第六十一条　企业应当妥善保存随货同行原始单据与资料，确保供货者以及供货信息可追溯。鼓励企业采用电子文件方式留存收货过程的运单、随货同行单据等资料。第六十二条　收货人员对符合收货要求的医疗器械，应当按质量特性要求放于相应待验区域，或者设置状态标示，并通知验收人员进行验收。第六十三条　需要冷藏、冷冻管理的医疗器械收货时，应当核实运输方式、到货以及在途温度、启运时间和到货时间并做好记录，符合要求的，应当及时移入符合温控要求的待验区。第六十四条　验收人员应当对医疗器械的外观、包装、标签以及合格证明文件等进行检查、核对，并做好进货查验记录。第六十五条　进货查验记录应当包括：（一）医疗器械的名称、型号、规格、数量；（二）医疗器械注册证编号或者备案编号；（三）医疗器械注册人、备案人和受托生产企业名称、生产许可证号或者备案编号；（四）医疗器械的生产批号或者序列号、使用期限或者失效日期、购货日期等；（五）供货者的名称、地址以及联系方式；（六）验收结论、验收合格数量、验收人员、验收日期；（七）医疗器械唯一标识（若有）。验收不合格的，还应当注明不合格事项及处置措施。第六十六条　企业按本规范第五十九条规定进行医疗器械直调购销的，应当由验收人员或者委托的验收人员进行医疗器械验收。直调验收应当严格按照本规范的要求验收医疗器械，验收完成当日，验收人员应当将进货查验记录相关信息传递给直调企业。企业应当建立专门的直调医疗器械进货查验记录，除满足进货查验记录内容以外，还应当记录验收地点、验收人员信息，直调医疗器械进货查验记录应当真实、准确、完整和可追溯。第六十七条　对需要冷藏、冷冻管理的医疗器械进行验收时，应当对其运输方式及运输过程的温度记录、运输时间、到货温度以及外观、包装、标签等质量状况进行重点检查并记录；对销售后退回的需要冷藏、冷冻管理的医疗器械，还应当核实售出期间的温度记录，不符合温度要求的应当拒收。验收不合格的，应当注明不合格事项及处置措施。第六十八条　企业委托专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业进行收货和验收时，应当对受托方进行必要的质量监督。委托方应当与受托方签订书面协议，明确双方质量责任和义务，并按照协议承担和履行相应的质量责任和义务。第七章　入库、贮存与检查第六十九条　企业应当建立入库记录，验收合格的医疗器械应当及时入库登记；验收不合格的，应当注明不合格事项，并放置在不合格品区，按照有关规定采取退货、销毁等处置措施。第七十条　入库记录应当包括：（一）医疗器械的名称、型号、规格、数量；（二）医疗器械注册证编号或者备案编号；（三）医疗器械注册人、备案人和受托生产企业名称、生产许可证号或者备案编号；（四）医疗器械的生产批号或者序列号、使用期限或者失效日期、入库日期；（五）医疗器械唯一标识（若有）。第七十一条　企业应当根据医疗器械的质量特性进行合理贮存，并符合下列要求：（一）按照医疗器械说明书或者标签标示的贮存要求贮存；（二）冷库贮存时，应当根据冷库验证报告确定合理的贮存区域，制冷机组出风口应当避免遮挡；（三）应当按照要求采取避光、通风、防潮、防虫、防鼠等措施；（四）搬运、堆垛、放置医疗器械时，应当按照包装标示要求规范操作，堆垛高度、放置方向等应当符合包装图示要求；应当按照货架、托盘承重范围等要求妥善存放，避免损坏医疗器械；（五）按照医疗器械的贮存要求分库（区）存放，医疗器械与非医疗器械应当分开存放；组合销售的医疗器械和非医疗器械可以不分开贮存；在实施自动化操作的自动化仓库中，医疗器械与非医疗器械可以按货位分开存放；（六）医疗器械应当按照品种、规格、型号分开存放；医疗器械与库房地面、内墙、顶、灯、温度调控设备及管道等设施间保留有足够空隙；（七）贮存医疗器械的货架、托盘等设施设备应当保持清洁，无破损；（八）非作业区工作人员未经批准不得进入贮存作业区，贮存作业区内的工作人员不得有影响医疗器械质量安全的行为；（九）医疗器械贮存作业区内不得存放与贮存管理无关的物品。第七十二条　从事专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业，应当通过计算机信息系统有效区分其自营、受托，以及不同委托方的医疗器械。第七十三条　企业应当根据库房条件、外部环境、产品有效期要求等，对医疗器械进行定期检查，建立在库检查记录。第七十四条　在库检查记录应当包括：（一）检查医疗器械合理贮存与作业流程；（二）检查并改善贮存条件、防护措施、卫生环境；（三）对温湿度监控系统、冷库温湿度自动报警装置进行检查、保养；（四）未采用温湿度监测系统进行自动监测的，应当每天上、下午各不少于1次对库房温湿度进行监测记录；（五）对库存医疗器械的外观、包装、有效期等质量状况进行检查。发现存在质量疑问的医疗器械，应当立即进行质量隐患产品隔离并标示，防止其销售出库，并及时通知质量管理机构进行质量判定与处理。第七十五条　零售企业应当定期对零售陈列、自动售械机陈列、存放的医疗器械进行检查，重点检查拆零医疗器械和近效期医疗器械。发现有质量疑问的，应当及时撤柜、停止销售，由质量管理人员确认和处理，并保留相关记录。第七十六条　企业应当对库存医疗器械有效期进行跟踪和控制，采取近效期预警措施。超过有效期的医疗器械应当及时放置到不合格品区进行隔离，按照相关制度采取销毁、退货等处置措施，并保存相关记录。第七十七条　企业应当定期对库存医疗器械进行盘点，核对库存医疗器械的名称、规格、型号，生产批号或者序列号、有效期、数量等，发现质量及数量问题应当及时查明原因并做好记录，保证账、货相符。第八章　销售、出库与运输第七十八条　企业应当加强对销售人员的培训和管理，对销售人员以本企业名义从事的医疗器械购销行为承担法律责任。企业销售人员销售医疗器械，应当提供加盖本企业公章的授权书。授权书应当载明授权销售的品种、地域、期限，并注明销售人员的身份证件号码。第七十九条　医疗器械注册人、备案人委托销售的，应当委托符合条件的医疗器械经营企业，签订委托协议明确双方的权利和义务，并加强对经营企业的培训和管理。第八十条　企业不得销售未依法注册或者备案、无合格证明文件以及过期、失效、淘汰的医疗器械。第八十一条　从事第二类、第三类医疗器械批发业务的企业，应当将医疗器械销售给医疗器械生产企业、医疗器械经营企业、医疗器械使用单位或者其他有合理使用需求的单位。向其他有合理使用需求的单位销售医疗器械，销售前应当索取购货者对所采购医疗器械的使用需求说明。第八十二条　从事第二类、第三类医疗器械批发业务的企业，在首次发生销售前，应当获取购货者相关资料复印件或者扫描件，对购货者的证明文件、经营范围进行核实，并建立购货者档案，保证医疗器械销售流向真实、准确、完整和可追溯。第八十三条　从事第二类、第三类医疗器械批发业务以及第三类医疗器械零售业务的经营企业，应当实施销售记录制度。第八十四条　销售记录应当包括：（一）医疗器械的名称、型号、规格、注册证编号或者备案编号、数量、单价、金额；（二）医疗器械的生产批号或者序列号、使用期限或者失效日期、销售日期；（三）医疗器械注册人、备案人和受托生产企业名称、生产许可证编号或者备案编号。从事第二类、第三类医疗器械批发业务的企业，销售记录还应当包括购货者的名称、收货地址、联系方式、相关许可证明文件编号或者备案编号等。第八十五条　企业按本规范第五十九条规定进行医疗器械直调购销的，应当建立专门的直调医疗器械销售记录。第八十六条　从事医疗器械零售业务的企业，应当给消费者开具销售凭据，记录医疗器械的名称、型号、规格、医疗器械注册人、备案人和受托生产企业名称、注册证编号或者备案编号，生产批号或者序列号、数量、单价、金额，零售企业名称、经营地址、电话、销售日期等，以方便进行质量追溯。第八十七条　医疗器械出库前，企业应当进行出库复核，并建立出库复核记录。发现有下列情况之一的不得出库，并报告质量管理机构或者质量管理人员处理：（一）医疗器械包装出现破损、污染、封口不牢、封条损坏等问题；（二）标签脱落、字迹模糊不清或者标示内容与实物不符；（三）医疗器械超过有效期；（四）存在其他异常情况的。第八十八条　出库复核记录应当包括：医疗器械的名称、型号、规格、医疗器械注册人、备案人和受托生产企业名称、注册证编号或者备案编号，生产批号或者序列号、使用期限或者失效日期、单位、数量，购货者、出库日期、医疗器械唯一标识（若有）等内容。第八十九条　需要医疗机构选配后方可确认销售的医疗器械，企业应当加强出库前的质量复核，符合产品质量安全要求方可出库，并留存出库质量复核记录。医疗机构临床选择确认后，应当及时建立销售记录。第九十条　医疗机构选配后未使用的退回产品，按照本规范第一百零六条、一百零七条进行相关管理。企业应当加强过程质量记录管理，确保医疗机构选配销售产品的出库质量复核记录、销售记录、退货记录信息真实、准确、完整和可追溯。第九十一条　从事医疗器械批发业务的企业，在医疗器械出库时应当附随货同行单，并加盖本企业或者委托的专门提供医疗器械运输、贮存服务企业的出库印章。第九十二条　随货同行单内容应当包括：（一）供货企业名称；（二）医疗器械注册人、备案人和受托生产企业名称；（三）医疗器械的名称、型号、规格、注册证编号或者备案编号；（四）医疗器械的生产批号或者序列号、使用期限或者失效日期、数量；（五）医疗器械运输及贮存条件；（六）专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业名称（若有）；（七）收货单位名称、收货地址、联系方式、发货日期等。第九十三条　企业按照本规范第五十九条规定进行医疗器械直调购销的，直调医疗器械出库时供货者应当开具两份随货同行单，分别发往直调企业和购货者。直调随货同行单应当有明显的直调标识，并标明直调企业名称、直调原因。第九十四条　医疗器械拼箱发货的代用包装箱应当有醒目的拼箱标识。第九十五条　需要冷藏、冷冻管理的医疗器械装箱、装车作业时，应当由专人负责，并符合下列要求：（一）车载冷藏冷冻箱或者保温箱在使用前应当达到相应的温度要求；（二）包装、装箱、封箱工作应当在符合医疗器械说明书或者标签标示的温度范围内的环境下完成；（三）装车前应当检查冷藏车辆的启动、运行状态，达到规定温度后方可装车。第九十六条　企业应当按照相关制度以及运输操作规程要求进行医疗器械运输，选择合理的运输工具及运输路线，做好运输过程的产品防护，确保运输过程医疗器械产品的质量安全，并做好运输记录。运输记录应当包括：收货单位名称、地址、联系方式、运输方式，医疗器械名称、型号、规格、医疗器械注册证编号或者备案编号，生产批号或者序列号、单位、数量、发货日期等内容。委托运输时还应当记录承运单位名称和运单号，自行运输时应当记录运输车辆车牌号和运输人员。第九十七条　运输需要冷藏、冷冻管理的医疗器械，应当根据运输的产品数量、距离、时间以及温度要求、外部环境温度等情况，选择合理的运输工具和温控方式，确保运输过程中温度控制符合要求。冷藏车、车载冷藏冷冻箱、保温箱应当符合医疗器械运输过程中对温度控制的要求。第九十八条　企业可以委托其他具备质量保障能力的承运单位运输医疗器械，应当签订委托运输质量保证协议，并定期对承运单位运输医疗器械的质量保障能力进行考核评估，确保运输过程的质量安全。委托运输质量保证协议应当包括：运输过程中的质量责任、运输操作规程、在途时限、温度控制、签收和回执要求等。第九十九条　企业应当制定需要冷藏、冷冻管理的医疗器械在贮存、运输过程中温度控制的应急预案，并对应急预案进行定期演练。对贮存、运输过程中出现的断电、异常气候、设备故障、交通事故等意外或者紧急情况能够及时采取有效的应对措施，防止因异常突发情况造成的温度失控。第九章　售后服务第一百条　企业应当按照与供货者在采购合同或者协议中约定的质量责任和售后服务责任，以及与购货者约定的质量责任和售后服务责任，提供相应的售后服务。第一百零一条　企业自行为客户提供安装、维修、技术培训等售后技术服务的，应当设置售后服务部门或者配备售后服务技术人员，具备与所经营的医疗器械产品以及规模相适应的售后服务能力。第一百零二条　企业与供货者约定由供货者负责产品安装、维修、技术培训服务等售后技术服务的，或者由约定的第三方机构提供技术支持的，企业可以不设置售后服务部门和售后服务技术人员，但应当配备相应的售后服务管理人员。第一百零三条　企业使用第三方机构提供售后服务支持的，应当选择具备质量保障能力的服务机构，签订质量保证书面协议，约定双方质量责任和义务，明确售后服务的服务范围与质量管理要求。企业应当定期对服务机构的质量保障能力进行考核评估，确保售后服务过程的质量安全与可追溯。第一百零四条　企业应当按照质量管理制度的要求，制定售后服务管理操作规程，内容包括投诉渠道及方式、档案记录、调查与评估、处理措施、反馈和事后跟踪等。企业应当及时将售后服务处理结果等信息记入档案，以便查询和跟踪。第一百零五条　企业应当配备专职或者兼职的售后服务管理人员，对客户投诉的质量安全问题查明原因，采取有效措施及时处理和反馈，并做好记录，及时通知医疗器械注册人、备案人和供货者。第一百零六条　企业应当加强对退货产品的管理，防止混入不符合法定要求的医疗器械。退货医疗器械应当经过验收人员质量查验，并生成退货记录。对质量查验不合格的，应当注明不合格事项及处置措施，并放置在不合格品区，按照有关规定采取退货、销毁等处置措施。第一百零七条　退货记录应当包括：退货日期、原出库单号、退货单位名称，医疗器械名称、型号、规格、医疗器械注册人、备案人和受托生产企业名称、注册证编号或者备案编号、运输及贮存条件，生产批号或者序列号、使用期限或者失效日期，医疗器械唯一标识（若有）、退货原因、产品质量状态、退货数量、验收人员等内容。第一百零八条　从事医疗器械零售业务的，企业应当在营业场所公布售后服务电话，设置顾客意见簿，及时处理顾客医疗器械质量安全投诉。第一百零九条　企业应当配备专职或者兼职人员，协助医疗器械注册人、备案人对所经营的医疗器械开展不良事件监测，按照国家药品监督管理部门的规定，向医疗器械注册人、备案人以及医疗器械不良事件监测技术机构报告。对相关部门开展的不良事件调查应当予以配合。第一百一十条　企业发现其经营的医疗器械有严重质量安全问题，或者不符合强制性标准、不符合经注册或者备案的医疗器械产品技术要求的，应当立即停止经营，通知相关医疗器械注册人、备案人、生产经营企业、使用单位、购货者，记录停止经营和通知情况，并立即向企业所在地市县级药品监督管理部门报告。第一百一十一条　企业应当协助医疗器械注册人、备案人履行召回义务，按照召回计划的要求及时传达、反馈医疗器械召回信息，控制和收回存在质量安全隐患的医疗器械，并建立医疗器械召回记录。第十章　附则第一百一十二条　本规范下列用语的含义是：（一）在职：与企业确定劳动关系的在册人员；（二）在岗：相关岗位人员在工作时间内在规定的岗位履行职责。第一百一十三条　从事医疗器械网络销售的，除应当符合本规范相关要求外，还应当遵守相关法律、法规、规章、规范的有关规定。第一百一十四条　为医疗器械注册人、备案人和经营企业专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业，应当遵守本规范及相应附录的要求。为使用单位专门提供医疗器械运输、贮存服务的企业，参照执行本规范及相应附录的要求。第一百一十五条　省级药品监督管理部门可以根据本规范制定适用本辖区的医疗器械经营质量管理相关规定。第一百一十六条　本规范自2024年7月1日起施行。2014年12月12日原国家食品药品监督管理总局《关于施行医疗器械经营质量管理规范的公告》（2014年第58号）同时废止。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《软性内窥镜用高频手术器械注册审查指导原则》，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2023年12月30日前反馈至我中心。邮件主题及文件名称请以“《软性内窥镜用高频手术器械注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人：常凤翥联系方式：010-86452645电子邮箱：changfz@cmde.org.cn附件：1.软性内窥镜用高频手术器械注册审查指导原则（征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年12月5日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团药品监督管理局：为进一步明确“可降解膨胀止血绵”类产品的管理属性及类别，经研究，现将有关事项通知如下：一、“可降解膨胀止血绵”类产品为多聚醚型聚氨酯海绵，由（DL-丙交酯-co-ε-己内酯）-氨酯共聚物组成，一次性使用。产品经辐照灭菌，应无菌。用于鼻腔、中耳与外耳术后的暂时压迫止血与支撑。基于现有的科学认知，该产品的组成成分（DL-丙交酯-co-ε-己内酯）-氨酯共聚物是一种接触体液（如血液）后可被降解，且降解产物可被人体吸收的材料。参照《医疗器械分类目录》中类似风险产品“14-08-01可吸收外科止血材料”的管理属性和类别，该产品应当按照第三类医疗器械管理，分类编码：14-08。自本通知发布之日起，药品监督管理部门按照上述管理类别受理产品的注册申请。二、对于本通知发布之日前已取得第二类医疗器械注册证的，2025年12月31日前原第二类医疗器械注册证继续有效。各省级药品监督管理部门督促此类产品注册人按照相应管理类别的有关要求，积极开展注册证转换工作，于2025年12月31日前完成转换；督促相关注册人切实落实产品质量安全主体责任，确保上市产品的安全有效。国家药监局综合司2023年12月4日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《个体化用药基因检测试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿)》等3项体外诊断试剂注册审查指导原则（附件1-3），现向社会公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件4），以电子邮件的形式于2023年12月15日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及方式：1.个体化用药基因检测试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：刘容枝、李冉电话：010-86452532；010-86452536电子邮箱：liurz@cmde.org.cn；liran@cmde.org.cn2.HLA-B27基因检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：刘容枝、何琼、雷山电话: 010-86452532、021-68662160、010-86452583电子邮箱：liurz@cmde.org.cn；heqiong@ydcmdei.org.cn;leishan@cmde.org.cn3.结直肠癌相关基因甲基化检测试剂盒临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：何静云电话：010-86452544电子邮箱：hejy@cmde.org.cn附件：1.个体化用药基因检测试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）2.HLA-B27基因检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）3.结直肠癌相关基因甲基化检测试剂盒临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）4.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年12月6日个体化用药基因检测试剂临床评价指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对个体化用药基因检测试剂临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对个体化用药基因检测试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审查人员的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围近年来，药物基因组学得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物相继涌现，比较典型的标志物如：药物代谢酶、和药物作用靶点的基因变异。药物代谢酶和药物作用靶点的基因变异可通过影响药物的体内浓度和靶组织对药物的敏感性，导致药物反应（如药物疗效和药品不良反应）的个体差异。药物基因组生物标志物的检测，即个体化用药基因检测，是临床实施个体化药物治疗的前提。个体化用药基因检测目的主要有以下两方面：1.根据个体遗传信息预测药物疗效，从而调整用药剂量或更换用药种类，以改善药物疗效。2.根据个体遗传信息预测药物不良反应，从而调整用药剂量或更换用药种类，以避免或减少药品不良反应。本指导原则所述个体化用药基因检测试剂即指药物代谢酶和药物作用靶点基因变异检测试剂，适用于采用基因检测方法检测人体样本中基因组特定变异，从而指导特定药物使用的检测试剂。本指导原则不适用于伴随诊断试剂。本指导原则适用于进行体外诊断试剂产品注册申请和变更注册申请的产品，重点针对个体化用药基因检测试剂临床评价资料的准备及撰写明确要求。二、注册审查要点（一）个体化用药基因检测试剂基因变异及配对药物的选择个体化用药基因检测试剂在产品设计中最关键的问题在于特定基因变异及其指导的特定药物的选择。在该类试剂的设计开发过程中，申请人应充分考虑备选基因变异和药物的临床需求和临床认可度、以及备选基因变异各基因型在中国人群的发生频率等，充分调研国内外药品说明书、权威数据库（如：PharmGKB数据库、CPIC数据库和DPWG数据库）和相关指南，选择适当的基因变异和药物组合。应特别提醒的是：1.申请人应特别关注针对中国人群的研究数据，基因变异和药物组合应适合中国人群的特点，满足中国人群的临床使用需要。2.针对与药品不良反应相关的个体化基因检测试剂，其临床意义的确认，主要依赖诊疗指南、权威数据库、药品说明书或临床研究证据等。在开发该类试剂时，建议申请人进行充分调研后，选择基因变异与药品不良反应关系明确的基因和药物组合进行产品研发。3.针对个体化多基因联合检测试剂，在产品设计开发时，应充分考虑多基因联检时，所指导的单个或多重用药仅在具有适用人群时，方可考虑联检组合。（二）个体化用药基因检测试剂临床评价要求1.临床评价内容该类试剂的临床评价包括如下两大部分内容：1.1产品临床意义的确认，即基因变异与药物反应的确认，可通过诊疗指南、权威数据库、药品说明书或高水平临床研究证据等提供临床证据。产品临床意义确认的证据，可为多种证据类型的组合。1.2产品临床检测性能的确认，应通过临床试验提供临床证据。1.3如通过临床试验提供临床证据，应注意：1.3.1境内临床试验应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《医疗器械临床试验质量管理规范》及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》等现行法规的要求。1.3.2如为境外临床试验数据，还应评估境内外人种差异对临床试验结果的影响，如有必要，应根据《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》补充相关临床证据。2.针对产品临床检测性能进行的临床试验下面仅说明该类试剂临床试验中应关注的重点问题。2.1临床试验机构临床试验应在不少于3家（含3家）、具备相应条件且按规定备案的医疗器械临床试验机构开展。2.2对比方法对于中国境内已有同类产品上市的试剂，可选择中国境内已上市的、具有可比性的同类产品作为对方法，或采用具有可比性的临床参考方法（如：一代测序等）作为对比方法进行比对研究对于已在中国有同类产品上市的试剂，建议优选选择同类产品作为对比方法。对于中国境内尚无同类产品上市的试剂，采用申报产品与具有可比性的临床参考方法（如：一代测序等）作为对比方法。对比方法的可比性应关注：适用样本类型的可行性、预期用途（适用人群、所检基因变异及指导药物）的可比性以及产品性能指标的可比性等。2.3受试者选择临床试验的入组人群应来自申报产品的预期适用人群，应为所指导药物的预期使用人群，并根据申报产品的预期用途，纳入相关人群进行临床试验。临床试验方案应明确受试者入排标准，并说明依据。入组受试者应能够代表产品适用人群的各种情形，例如：应包括不同年龄、性别受试者；如涉及多个适应证，每种适应证患者均应纳入一定数量。2.4样本量临床试验样本量应采用适当的统计学方法进行估算，并详细描述所使用统计方法及各参数的确定依据。此部分临床试验目的为评估两种检测方法之间的一致性，建议采用单组目标值法进行最低样本量的估算。通过阳性符合率和阴性符合率来分别计算所需阳性样本和阴性样本的例数，应针对各基因每个变异位点分别进行样本量的估算。针对每个变异位点，阴、阳性符合率的临床可接受标准（P0）一般不低于95%。当评价指标PT接近100%时，该样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算和统计学分析，如精确概率法等。公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。针对每个变异位点，所估算的阳性样本量应为纯合突变型和杂合型的总和，要求纯合突变型和杂合型均应具有一定的例数。如纯合突变型或杂合型样本由于临床发生频率低较难获得，可回顾性临床原始样本进行富集。对于具有明确临床意义的变异位点，如确属罕见突变型（应提供证据），在该变异位点总体阳性样本量满足要求的前提下，可酌情减少纯合突变型或杂合型的例数。对于临床意义尚未明确的新的变异位点，可采用回顾性临床原始样本进行临床研究，保证纯合突变型或杂合突变型评价的充分性。临床试验总样本量确定时应在上述阴、阳性样本最低样本量估算的基础上，同时考虑其他可能造成受试者脱落的情况，根据实际情况适当增加入组样本量。2.5 统计分析应对所入组人群进行人口学分析，包括性别、年龄、疾病类型和基因型例数总结等。针对每个变异位点，一般以3x3格表分别总结申报产品与对比方法的定性检测结果，计算两种方法的阳性符合率（包括纯合突变型和杂合型总体）、阴性符合率（野生型）、纯合突变型的符合率、杂合型符合率、野生型符合率、总和符合率及相应的95%置信区间。针对不一致样本，应采用合理的方法进行确认，对不一致的原因综合进行分析。3. 针对产品临床意义（临床有效性）确认的临床证据3.1已有同类产品上市的申报产品对于在中国已有同类产品上市的申报产品，可认为其临床意义已得到认可，无需再进行临床有效性的确认。3.2无同类产品上市的申报产品3.2.1如新变异位点与药物反应的关系已在国内相关诊疗指南、或国内药品说明书中被明确说明，并且具有较高的证据级别（如涉及证据级别），可认为其临床意义已得到认可，无需再进行临床有效性的确认。3.2.2如新变异位点与药物反应的关系已在国外相关指南、权威数据库或国外药物说明书中被明确说明，具有较高的证据级别（如涉及证据级别），且包含充分的中国人群的临床数据，可认为其临床意义已得到认可，无需再进行临床有效性的确认。3.2.3如新变异位点与药物反应的关系已在国外相关指南、权威数据库或国外药物说明书被明确，并且具有较高的证据级别（如涉及证据级别），但上述认可并未包含中国人群的临床数据，申请人应充分评价国内外人种的差异对变异位点与药物反应关系的影响，如有必要，应提交基于中国人群的临床证据。3.2.4如新变异位点与药物反应的关系尚未在境内外诊疗指南、药品说明书和权威数据库等方面获得认可，申请人可通过以下方式证明变异位点与药物的关系。3.2.4.1 通过国内循证医学证据。申请人应采用系统评价的方法，确定合理的临床问题，并制定科学的检索路径和关键词、进行有效的文献筛选和数据处理等，对高水平临床研究数据进行完整的系统评价，并提供系统评价报告。应提醒注意的是，该部分结论的获得应是基于高水平研究数据获得得。3.2.4.2通过国内临床试验3.2.4.2.1临床试验机构临床试验应在不少于2家、具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展3.2.4.2.2临床试验设计应采用临床原始样本进行申报产品的检测，并前瞻性或回顾性收集临床病例使用配对药物的临床结局（如：疗效或不良反应等），分析特定变异位点不同基因型与临床结局的关系，最终给出特定变异位点不同基因型可指导药物使用的结论。如采用回顾性方式，应连续纳入一段时间内的相关患者，不得进行病例挑选。临床结局表征指标的设定应有充分的依据，应在临床试验资料中明确设定的依据，并提供充分的支持资料。与药品不良反应相关的产品，临床结局表征指标可以为是否发生某种不良反应，或能够代表病例是否发生不良反应的检测指标。与药物疗效相关的产品，临床结局表征指标可以为是否有效，或能够代表病例是否有效的检测指标。该部分临床试验申报产品的检测结果，可采用申报产品临床检测性能确认时的检测结果。3.2.4.2.3受试者选择临床试验的入组人群应来自申报产品的预期适用人群，应为所指导药物的预期使用人群，应为药物说明书“适应证”部分描述患者。临床试验方案应明确受试者入组标准，并说明依据。入组受试者应能够代表产品适用人群的各种情形，例如：应包括不同年龄、性别受试者；如涉及多个适应证，每种适应证的患者均应纳入一定数量。3.2.4.2.4样本量临床试验样本量应采用适当的统计学方法进行估算，并详细描述所使用统计方法及各参数的确定依据。此部分临床试验目的为评估变异位点与配对药物的相关性，因此，针对每一变异位点，不同基因型的病例（纯合突变型、杂合型和野生型）应均有一定的数量，以便进行有效的统计学分析。3.2.4.2.5 统计分析应对所入组人群进行人口学分析，包括性别、年龄、疾病类型和基因型例数总结等，同一变异位点不同基因型的人群应具有相同的人口基线。针对每个变异位点，应分别分析不同基因型（纯合突变型、杂合型和野生型）与配对药物的相关性，并进行统计学分析，最终结论应能支持变异位点可有效指导特定药物的使用。3.2.5对于新变异位点临床意义的确认，可为上述多种证据的组合。4.涉及临床试验时的临床试验方案、小结和报告各临床试验机构应采用同一临床试验方案，并在整个临床试验过程中严格执行，不可随意改动。方案应对试验设计类型、对比方法选择、受试者选择、评价指标、统计分析方法、样本量估算和质量控制要求等做出明确的规定，并根据各临床试验机构情况合理确定样本量分配计划。各临床试验机构应对临床试验数据和实施情况进行总结，出具临床试验小结。临床试验报告应对整体临床试验实施过程、结果分析、试验结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法，最后得出临床试验结论。临床试验报告的撰写参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求。数据汇总表中应提供唯一可溯源的受试者编号、样本编号、基本人口学信息（性别、年龄等）、临床诊断背景信息、疾病类型、申报产品及对比方法的检测结果等信息。如涉及委托第三方机构进行参考方法检测的，应提供临床试验机构与第三方机构签订的委托协议。同时应提供参考方法的详细资料，如：方法原理、所需试剂及仪器、参考方法的性能验证、参考方法质控、典型的试验图谱及数据等。上述资料应由临床试验机构签章确认。HLA-B27基因检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对人类白细胞抗原B27（HLA-B27）基因检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对HLA-B27基因检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则为注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围强直性脊柱炎是一种慢性炎性疾病，本病常发于青壮年男性，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织和外周关节，可伴发前葡萄膜炎等关节外表现，严重者发生脊柱畸形和强直。HLA-B27基因位于人类第6号染色体短臂HLA基因B座，具有高度基因多态性，其表达产物为HLA-B27抗原。HLA-B27 抗原表达与强直性脊柱炎高度相关，超过90%的强直性脊柱炎患者的HLA⁃B27 抗原表达为阳性，而普通人群中仅5% ~10% 为阳性。HLA-B27在其他脊柱关节炎疾病中也有不同的检出，在反应性关节炎中阳性率可达60%-90%，在银屑病关节炎和炎性肠病关节炎中阳性率均可达50%-60%。HLA-B27约有167个基因亚型，各亚型分布存在地域和人种差异。HLA-B*2705是全球分布最广的亚型，被认为是其他基因亚型的祖基因。在中国汉族人群中，HLA-B*2704和HLA-B*2705是主要优势亚型，同时还存在HLA-B*2702、HLA-B*2703、HLA-B*2706、HLA-B*2707、HLA-B*2709。HLA-B*2702、HLA-B*2704、HLA-B*2705和HLA-B*2707是疾病易感基因，而HLA-B*2703、HLA-B*2706和HLA-B*2709与疾病的关系尚存在争议。本指导原则适用于基于荧光PCR法，定性检测人静脉全血样本中的HLA-B27基因的试剂，用于强直性脊柱炎的辅助诊断。对于采用其他分子生物学检测方法（如基因测序法）或其他样本类型的检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面；申请人可参考本指导原则，同时依据产品特性对适用部分进行评价，对不适用部分阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。本指导原则针对相关产品注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合相关法规要求。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》及相关法规的要求，同时建议申请人参考已上市同类产品的产品名称。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.其他信息还包括产品列表（应包含医疗器械唯一标识）、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中,产品描述应详述技术原理、产品主要研究结果的总结和评价、与同类和/或前代产品的比较等。与同类和/或前代产品的比较应着重从预期用途、技术原理、主要组成成分、性能指标、临床应用情况等方面详细说明申报产品与已获批准的同类/前代产品之间的主要区别。（三）非临床资料1.产品技术要求及检验报告注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据相关文件资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。第三类体外诊断试剂应当提供三个不同生产批次产品的检验报告。目前已有适用的国家标准品发布，技术要求中应体现国家标准品的相关要求。可提交以下任一形式的检验报告：（1）申请人出具的自检报告。（2）委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。2.分析性能研究注册申请人应提交在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行的所有分析性能评估资料，包括具体试验方案、试验数据、统计分析结果及结论等详细资料。有关试验的背景信息也应在申报资料中进行描述，包括试验地点，采用的试剂名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本的背景信息（来源、样本编号、样本类型、采集及处理方式、基因型和浓度确认方法及结果）等。分析性能评估用样本应为真实样本，如声称多种适用样本类型，注册申请人应针对不同样本类型分别完成性能评估研究。分析性能评估的试验方法可以参考国际或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行，对于本类产品建议着重对以下分析性能进行研究。2.1样本稳定性及适用的样本类型应充分考虑样本采集/处理、运输、保存等各环节的影响，确定样本的保存条件及保存时间并对样本稳定性进行充分验证。如样本提取后不立即进行检测，则还需对提取后的DNA稳定性进行充分研究。如声称多种适用样本类型，注册申请人应针对不同样本类型分别进行样本稳定性研究。对于全血样本，如适用多种抗凝剂，建议通过同源比对研究对一定数量的临床样本验证各种抗凝剂的适用性。2.2质控品的赋值描述质控品的赋值过程，并提交三批产品在不同适用机型上的赋值研究资料。2.3准确度可通过申报产品与测序结果或已上市同类产品进行方法学比对研究，评价申报产品的准确度；也可通过检测参考品（盘）分析申报产品检测结果与经确认结果的符合情况，评价申报产品的准确度。评价准确度的样本应由若干份临床样本组成，样本类型应与产品适用范围一致，包含不同浓度水平。2.4精密度包括重复性、中间精密度和再现性。精密度评价应采用真实样本进行研究，纳入阴性样本、弱阳（检出限附近）样本和强阳样本。试验操作应按照说明书执行，需包含核酸提取/纯化等样本处理步骤。精密度评价需满足如下要求：2.4.1对可能影响检测精密度的主要因素进行验证，除检测试剂（包括核酸提取/纯化组分）本身外，还包括仪器、操作者、地点、时间、检测轮次、试剂批次等。2.4.2设定合理的精密度评价周期，并对批内/批间、日内/日间、不同操作者间和不同实验室间的精密度进行综合评价。2.4.3可结合产品的特点，对精密度指标评价标准做出合理要求，如CV值。2.5最低检出限和检测上限2.5.1最低检出限和检测上限的建立最低检出限为在满足检测准确性和精密度的条件下，能够检出目标基因的人基因组DNA最低浓度。可采用梯度浓度的人基因组DNA样本进行多次重复检测，确定95%检出率水平下的人基因组DNA最低浓度，即为最低检出限。系列稀释度应能够覆盖大部分检出概率区间（0～100%），可根据各浓度梯度检测结果直接判定，也可通过适当的模型（如Probit分析）和其他分析方法计算申报产品在设定概率下的检出限，一般在该检测浓度下应具有95%的检出率。同时，申请人亦应评价可准确检出的人基因组DNA浓度上限，即适当检出率水平下的人基因组DNA最高浓度。应采用临床样本进行检出限及检测上限研究。2.5.2最低检出限和检测上限的验证选取与建立不同的临床样本进行验证，建议对最低检出限和检测上限附近浓度水平的样本进行至少20次的重复检测，应满足95%以上检出率要求。2.6 分析特异性2.6.1干扰试验可通过在临床样本中添加干扰物质的方式，评价添加前后干扰物质对靶基因检测的影响。研究用样本应包含阴性样本、弱阳性样本和中阳性样本（正常白细胞浓度水平样本）。建议注册申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行评价，如有干扰，应确定不产生干扰的最高浓度。应针对可能的内源和外源性干扰物进行干扰试验研究。对于全血样本，内源性干扰物质应包括血红蛋白、甘油三酯、胆红素、白蛋白、；外源性干扰物质应包括抗凝剂、乙醇、乙醛、预期人群常用治疗药物等如消炎痛、泼尼松、吡罗昔康、美洛昔康、 塞来昔布、 双氯芬酸钠、 吲哚美辛、 萘丁美酮、 布洛芬、 萘普生、柳氮磺胺吡啶等。同时纳入有代表性的患者样本，通过对申报产品与不受该干扰物影响的测量方法检测结果进行对比，进行干扰物质研究。2.6.2交叉反应应对与靶基因序列相近或具有同源性、易引起交叉反应的其他HLA基因的基因序列进行交叉反应研究。对于全血样本，需提供血源性感染常见的病原体（如：乙肝、丙肝、HIV、梅毒）的交叉反应研究。2.7其他性能研究2.7.1如申报产品的检测靶标为具体基因亚型且不能分型，分析性能研究中应对申报产品声称的每种基因亚型进行研究和验证。2.7.2包容性研究如申报产品的检测靶标为HLA-B27基因，应证明申报试剂具有检出不同HLA-B27亚型的能力。应至少包括中国人群已知常见亚型B2702、B2704、B2705、B2707等。包容性研究应分别对上述常见亚型进行精密度（重复性、中间精密度和再现性精密度）研究和最低检出限的验证。2.8核酸提取/纯化性能在进行核酸检测之前，建议有核酸提取/纯化步骤。对配合使用的所有核酸提取试剂进行提取核酸纯度、浓度、提取效率的研究，并与质量较好的核酸提取试剂进行平行比对。若产品适用两种或以上核酸提取试剂，则每一种核酸提取试剂均需配合检测试剂进行精密度、检出限和抗干扰的验证。2.9反应体系研究2.9.1样本采集和处理请详述样本的采集及处理方式，明确样本的保存介质。2.9.2反应体系应依据产品特性，提供反应体系的确定研究资料。包括但不限于核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR反应中样本和试剂的加样体积、各种酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度及反应条件（如：温度、时间、循环数）等。如有多个适用机型，需提供不同适用机型基线和阈值的确定资料。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述，并提交验证资料。3.稳定性研究申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的试验方案、试验数据、结果以及结论。3.1实时稳定性研究提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。明确储存的环境条件（如温度、湿度和光照）及有效期。3.2使用稳定性提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料，应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、机载稳定性及冻融次数研究资料等。明确产品使用的温度、湿度条件等。3.3运输稳定性以文字结合图示的方式详细描述运输包装，明确产品实际运输的环境条件（如温度、湿度、光照和机械保护等）及暴露的最差运输条件。提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料。4.阳性判断值研究阳性判断值即为能够获得理想的检测准确性的临界值（Cut-off）。研究样本应为预期使用人群的真实样本，涵盖中国人群常见HLA-B27亚型。样本来源应具有地域和民族多样性，考虑不同时间和生理/病理状。采用受试者工作特征（ROC）曲线的方式进行研究，亦可采用其他科学合理的方法进行阳性判断值研究。申请人应详述试验方案，列明所用试剂、仪器、对比方法、样本量、样本入组标准；提交阳性判断值研究所用样本的背景信息列表，至少包括民族、性别、年龄、来源、唯一可溯源编号、临床诊断信息等）及试验结果等。如果试剂判读存在灰区，应解释说明灰区范围的确定方法。提供内标检测结果范围的确定方法和研究资料。5.其他资料5.1主要原材料研究资料该类产品的主要原材料包括引物、探针、酶、dNTP、核酸分离/纯化组分、质控品、参考品等。应提供主要原材料的选择、来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料。如主要原材料为企业自制，应提供详细的制备过程及支持性资料；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供货方提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。5.1.1引物和探针应详述引物、探针的设计原则，提供引物探针序列、靶基因序列及两者的对应情况。建议设计两套或多套引物探针以供筛选，针对待测位点的检测灵敏度和特异性等进行评价，选择最佳引物探针组合，并提交详细的筛选研究数据。同时应针对引物、探针及检测靶序列与公开数据库进行同源性分析，如有同源序列应着重评价是否会有交叉反应。申请人应针对选定的引物、探针原材料进行质量评价，一般包括：外观、分子量、纯度、浓度、探针荧光标记基团的激发波长和发射波长，以及功能性试验等，并依据评价结果建立合理的质量标准。5.1.2脱氧三磷酸核苷（dNTP）包括dATP、dCTP、dGTP、dTTP或dUTP；应提交对其纯度、浓度、保存稳定性以及功能性试验等资料，并确定质量标准。5.1.3酶可能涉及到的酶包括DNA聚合酶、尿嘧啶DNA糖基化酶等，应分别对酶活性、热稳定性、功能性试验等进行评价和验证，并确定质量标准。DNA聚合酶应具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具热稳定性。UDG/UNG应具有水解尿嘧啶糖苷键的活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性。5.1.4质控品选择检测范围内一种或多种亚型制备阳性质控品，同时设置不含待测靶序列的空白质控品用于交叉污染的质控。HLA-B基因存在个体差异，并非所有人体均具有HLA-B27，因此试剂盒中需另外设置内标对照。质控体系应能够对检测全过程进行有效的质量控制，包括试剂及仪器性能、可能的扩增反应抑制物（管内抑制）、交叉污染等因素造成的假阴性或假阳性结果。质控品可采用临床样本核酸提取液或细胞系等。空白质控品应参与样本核酸的平行提取。申请人应针对质控品原料来源、选择、制备、定值过程等提供详细的研究资料，并对质控品的检测结果做出明确的范围要求。5.1.5 内标内标，又称内对照，可对管内抑制导致的阴性结果进行质量控制，应与靶核酸一同提取及扩增。申请人需对内标的引物、探针设计和相关反应体系的浓度做精确验证，既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成的抑制。明确内标的检测结果Ct值范围。建议科学设置内标，对待测样本的取样质量、试剂的反应体系进行监控。5.1.6核酸提取/纯化试剂（如有）应提供试剂的主要组成、原理介绍及相关的筛选及验证资料。5.1.7企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和精密度参考品。企业参考品应为真实样本，且应根据产品特点和性能验证的实际需要进行设置。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、浓度及基因亚型确认方法或试剂等相关研究资料。企业参考品的设置建议如下：阳性参考品应包含可检出的各HLA-B27亚型，且应设置不同浓度水平。阴性参考品应考虑检测特异性的评价，纳入同源序列交叉反应样本、干扰样本、HLA-B27阴性样本等。检出限参考品的设置与阳性参考品相同，浓度水平应包括最低检出限浓度或略高于最低检出限浓度。精密度参考品至少包括HLA-B2704和HLA-B2705；每个亚型包括高、低两个浓度水平，其中一个浓度应为检出限附近的浓度。5.2生产工艺研究资料该类产品生产工艺研究资料主要包括工作液配制（引物探针浓度、酶浓度、dNTP浓度、缓冲液离子浓度等）、分装和冻干、荧光标记等工艺过程的描述及确定依据。生产过程应对关键参数进行有效控制，可结合工艺流程图描述生产工艺过程，明确关键工艺质控步骤，并详细说明该步骤的质控方法及质控标准。并提交主要生产工艺的确定及优化研究资料。（四）临床评价资料临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。1.临床试验机构应选择至少3家（含3家）已备案的临床试验机构，按照相关法规的要求开展临床试验。申请人应根据产品特点及预期用途，综合不同地区人种和流行病学背景等因素选择临床试验机构。临床试验机构应具有分子生物学方法检测的优势，实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节，熟悉临床试验方案。2.临床试验方法如申报产品已有同类产品上市，建议申请人选择境内已批准上市的同类产品作为对比试剂/方法，采用申报产品与之进行对比试验研究，评价申报产品的临床性能。对比试剂的选择应从预期用途、样本要求、检测性能等方面，确认其与申报产品具有较好的可比性。如对比试剂不可分型，还应选择临床参考方法（如：一代测序）对临床试验中的阳性样本进行分型，确认申报产品所声称的基因亚型均被验证。3.受试者选择和样本类型3.1受试者选择受试者应为强直性脊柱炎疑似患者，应具有相关疑似症状或体征等，如：炎性腰背痛、外周关节炎和足趾炎等；临床试验还应纳入部分需要鉴别诊断的其他患者，如：类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的患者等症状相似人群。3.2 样本类型适用的样本类型一般为静脉全血。临床试验应纳入临床原始样本，不应直接采用提取的基因组DNA进行试验。临床样本的采集、处理、保存和提取等应同时满足申报产品说明书以及对比试剂说明书（如适用）的相关要求。4.临床试验样本量临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算，同时应满足法规最低样本量的要求。建议采用单组目标值法进行样本量估算。阳性符合率和阴性符合率的临床可接受标准（P0）建议均不低于95%。当评价指标PT接近100%时，该样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算和统计学分析，如精确概率法等。上述公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。临床试验总体样本量确定时应在上述阳、阴性样本最低样本量估算的基础上，同时考虑其他可能造成受试者脱落的情况以及可能需要纳入的干扰样本、交叉反应样本等情况适当增加入组样本量.如申报产品的检测靶标为具体基因亚型且不能分型，临床试验应对申报产品声称的每种基因亚型进行验证，每种基因亚型均应有一定的阳性例数。如申报产品的检测靶标为HLA-B27基因，临床试验至少应对常见基因亚型进行验证，至少应验证HLA-2704、HLA-2705、HLA-2702和HLA-2707等,每种基因亚型均应具有一定的阳性例数。5.统计学分析应对入组人群进行人口学分析，包括年龄、性别和临床诊断背景信息等。应总结各基因亚型的例数，以2×2表分别总结两种试剂的定性检测结果，并分别计算阳性符合率、阴性符合率和总符合率及其95%置信区间。对于可分型的试剂，应以2×2表分别总结两种试剂不同基因亚型的定性检测结果，并分别计算不同基因亚型的符合率和总符合率及其95%置信区间。在数据收集过程中，对于两种试剂检测结果不一致的样本，应采用合理方法进行复核，并对差异原因进行分析。如无需复核，应说明理由。6.伦理学要求临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。研究者应考虑临床试验用样本的获得和试验结果对受试者的风险，提请伦理委员会审查，并获得伦理委员会的同意。注册申报时应提交伦理委员会的审查意见。7.临床试验方案各临床试验机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程。试验方案应确定严格的入选/排除标准，任何已入选的样本被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程和结果判定时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的对比试剂/方法应保持一致，以便进行合理的统计学分析。8.质量控制临床试验开始前，建议进行临床试验的预试验，以熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及精密度。9.临床试验报告撰写临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法，最后得出临床试验结论。临床试验报告的撰写参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求。（五）产品说明书产品说明书格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书的技术内容应与注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，应以规范格式对此内容进行标注，并单独注明文献的相关信息。以下内容仅对HLA-B27基因检测试剂说明书的重点内容进行详细说明，说明书其他内容应根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写。1.【预期用途】 应至少包括以下几部分内容：1.1本产品用于体外定性检测人体静脉外周血样本中的HLA-B27基因。1.2介绍被测基因与临床适用症的关系，明确HLA-B27在中国人群中的分布频率，在临床适用症人群中的发生频率。1.3明确本产品检测结果仅供临床参考，临床医生应结合患者病情、疗效及其他实验室检测指标等对本产品的检测结果进行综合判断。2.【检验原理】2.1对被测靶基因在HLA-B基因中的区域位置，片段大小、保守与否等进行详细描述，对试剂盒所用探针、引物、阳性结果的判定方式等进行详细的介绍；明确内标基因的名称及其作用。对不同样本反应管组合、质控品设置及荧光信号检测原理等进行介绍。2.2如反应体系中添加了相关的防污染组分（如UNG酶），也应对其作用机理进行简要介绍。3.【主要组成成分】明确试剂盒中各组分的名称、数量和装量。明确各组分中的引物、探针、酶、dNTP、缓冲液名称、防腐剂名称。明确需要但未提供的材料，例如核酸提取试剂等的产品名称、注册人，货号及注册证号。明确不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。4.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤，包括：4.1试验条件：必要时，应明确实验室分区、试验环境的温度、湿度和空调气流方向控制等注意事项。4.2试剂配制方法和注意事项。4.3详述核酸提取纯化的条件、步骤及注意事项，列明全血样本用量、洗脱体积等；对核酸提取纯化环节进行合理的质量控制，明确提取核酸的浓度纯度等质量要求。4.4扩增反应前准备：加样体积、顺序等。4.5 PCR各阶段的温度、时间设置、循环数设置或相应的自动化检测程序及相关注意事项。4.6仪器设置：特殊参数、探针的荧光素标记情况、各荧光通道选择等。5.【阳性判断值】明确靶基因和内标基因的阳性判断值，简要说明建立和验证阳性判断值的基本信息，包括样本量、人群特征（民族、性别、年龄、生理/病理状态等）和采用的统计学方法。6.【检验结果的解释】以列表形式详述所有可能出现的结果及相应的解释。7.【检验方法的局限性】7.1列明可检测的HLA-B27亚型，明确其他亚型未进行验证。7.2明确可能出现的交叉反应。列明可检出的同源序列、其他HLA基因等。7.3有关假阴性结果的可能性分析。7.3.1不合理的样本采集、运送及处理或核酸过度降解均有可能导致假阴性结果。7.3.2未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果（如有）。7.4明确是否可区分HLA-B27杂合或纯合。7.5明确正常人群中也可表达HLA-B27，临床使用中应结合检测结果、其他症状/体征、病史、实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。8.【产品性能指标】8.1符合国家标准品的情况。8.2准确度研究方案和结果。8.3精密度研究的总结，包括实验方案、样本量、各样浓度水平、不精密度考虑因素（时间、地点和人员等）。8.4最低检出限。明确可检出DNA浓度水平范围。8.5干扰研究结果。明确各内源和外源性干扰物对检测结果不产生影响的最高浓度。8.6交叉反应研究结果。明确纳入研究的同源序列/HLA基因是否存在交叉反应。8.7包容性研究总结。明确可检出的亚型。8.8临床试验总结。9.【注意事项】应至少包括以下内容：9.1如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。9.2临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》等有关分子生物学实验室、临床基因扩增实验室的管理规范执行。（六）质量管理体系文件申请人应当在申请注册时提交与产品研制、生产有关的质量管理体系相关资料。详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图。明确申报产品反应及检测原理和过程，标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。如适用，应当提供拟核查产品与既往已通过核查产品在生产条件、生产工艺等方面的对比说明。结直肠癌相关基因甲基化检测试剂盒临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对结直肠癌相关基因甲基化检测试剂盒的临床试验开展及临床试验资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对结直肠癌相关基因甲基化检测试剂盒的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由并提供相应的科学依据，同时依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围我国结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）的发病率和死亡率均保持上升趋势，多数患者在确诊时已属于中晚期，结直肠癌早期诊断能够有效的提升患者的生存率。结直肠镜检查结合病理活检作为结直肠癌确诊的金标准，由于其有创检测的特性而存在一定的局限性，临床患者依从性较低。通过检测粪便或外周血样本中相关基因甲基化水平辅助诊断结直肠癌具有一定的临床使用价值，是对传统诊断方法的有效补充。本指导原则所述基因甲基化检测试剂盒是指基于核酸聚合酶链式反应（PCR法）或其他分子生物学方法，用于体外定性检测人粪便或外周血血清/血浆样本中的人基因甲基化的体外诊断试剂，临床用于结直肠癌的辅助诊断。适用人群仅限于临床医生建议进行结肠镜检查，但因病人依从性差或其他医学原因不适合接受结肠镜检查的患者。本指导原则不适用于结直肠癌筛查用途的产品。对于其他被测物、适用于相同预期用途的产品，例如基因突变检测等，可根据产品特点考虑本指导原则的适用性，并参考执行。二、注册审查要点（一）临床评价资料1.临床评价路径和基本要求该类产品应通过临床试验路径进行临床评价，临床试验的开展应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》以及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求，如相关法规、规章、规范性文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。2.临床试验开展应具备的基础临床试验开展应建立在充分的临床前研究基础之上，包括科学的产品设计、充分的分析性能研究、阳性判断值研究等。并在此基础上确定明确的产品预期用途，包括适用场景和适用人群。3.临床试验设计和实施的要求临床试验应选择不少于3家（含3家）符合要求的临床试验机构开展。临床试验应按照产品说明书的要求采集样本、评价样本质量、完成样本处理、检测和结果解读。试验中按要求进行相应的设盲操作，试验全过程注意避免引入偏倚。临床试验产生的所有信息应进行详实的记录。临床试验建议从以下三个方面对产品临床性能进行评价。3.1结直肠癌辅助诊断临床性能的评价3.1.1试验方法建议采用试验体外诊断试剂与结直肠癌诊断的临床参考标准进行比较研究，评价试验体外诊断试剂对于结直肠癌辅助诊断的临床灵敏度、临床特异度等指标。按照结直肠癌诊疗指南和诊疗规范的相关要求，临床参考标准建议采用结肠镜检查结合组织病理学检查。3.1.2入组标准入组受试者应为临床医生建议进行结肠镜检查的结直肠癌或结直肠癌前病变疑似病例。入组受试人群应包括结直肠癌不同分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）患者、结直肠癌前病变期患者（包括进展期腺瘤等）、消化道良性疾病患者（肠息肉、肠腺瘤、肠炎等）。为了对产品临床特异度进行充分评价，还应纳入其他消化道肿瘤患者包括胃癌、肝癌、食管癌、胆管癌、胰腺癌等，对于血液样本检测试剂还应纳入常见非消化道肿瘤患者包括肺癌、乳腺癌、宫颈癌、甲状腺癌等。各种肿瘤疾病患者的诊断依据相关疾病诊疗规范执行。注意样本采集时间应在结肠镜检查之前，且与结肠镜检查时间间隔不宜过久（不超过3个月）。3.1.3样本量可采用单组目标值法公式估算最低样本量：公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为试验体外诊断试剂评价指标预期值。应分别估算结直肠癌患者例数、癌前病变患者例数、干扰组病例数（包括肠道良性疾病患者、其他癌症患者等）以及肠道无占位性病变患者例数。各组目标值设定建议参考3.1.5中相关指标的最低可接受标准。根据已有同类产品临床性能水平及相关文献报道，对上述各亚组样本量进行初步估算，提出如下建议：结直肠癌病例建议不少于300例，其中各分期病例建议I期不少于80例，其他各期分别不少于50例；结直肠癌前病变期病例中进展期腺瘤建议不少于200例；肠道良性疾病患者中，肠息肉患者建议不少于200例；其他各种癌症病例建议分别不少于30例；肠道无占位性病变患者不少于230例。3.1.4样本类型如申报产品同时适用于粪便样本和血清/血浆样本，应针对不同样本类型分别开展临床试验。血清、血浆样本类型如同时适用，且临床前研究证明性能没有差异，可分别入组一定例数并汇总统计。3.1.5临床评价指标和统计学分析一般采用四格表方式对临床试验结果进行总结，计算灵敏度、特异度并计算95%置信区间。同时应针对结直肠癌不同分期、以及进展期腺瘤患者分别计算临床灵敏度；针对不同类型肠道良性疾病患者、其他不同癌种病例以及肠道无占位性病变患者分别分析临床特异度。所有评价指标均应计算95%置信区间。依据临床需求和已报道研究数据，部分关键亚组临床性能评价指标推荐的最低可接受标准（95%置信区间下限）参下表：亚组评价指标预期可接受标准CRC临床灵敏度80%进展期腺瘤临床灵敏度50%肠息肉临床特异度80%其他恶性肿瘤临床特异度80%肠道无占位性病变患者临床特异度90%对于检测结果与临床诊断结论不一致的样本，应结合患者疾病背景信息、其他临床实验室检验结果等对差异原因进行合理分析。3.2基因甲基化检测性能的评价针对所有被测基因，建议采用境内已上市同类产品作为对比试剂，采用试验体外诊断试剂与之进行比较研究。如该基因甲基化检测尚无同类产品上市，可采用适合的基因甲基化检测实验室参考方法作为对比方法，例如Sanger测序法、NGS、数字PCR等。实验室方法应进行充分的性能验证，包括最低检测限、准确性、精密度等，确认与试验体外诊断试剂具有良好的可比性。同时提供详细的方法建立和性能验证资料。如对比方法检测试验委托第三方实验室或检测机构完成，应提供临床试验机构委托该试验的委托协议，并确认第三方实验室或检测机构有相应的检测资质。入组受试者应为临床医生建议进行结肠镜检查的结直肠癌或结直肠癌前病变疑似病例，按照阳性符合率和阴性符合率分别估算阳性、阴性样本例数，目标值（P0）建议均不低于90%。有关样本采集、样本类型的基本要求参3.1.2、3.1.4。采用四格表方式对临床试验结果进行总结，计算阳性符合率、阴性符合率和总符合率，并计算95%置信区间。如为多项基因甲基化联合检测，应针对不同基因甲基化分别估算样本量，并分别进行统计分析。对于检测结果不一致的样本，建议选择另一检测方法进行复核，并结合患者疾病背景信息、其他临床实验室检验结果等对差异原因进行合理分析。3.3手术前后基因甲基化检测评价对于尚无同类产品上市的产品，开展临床试验时建议入组一定数量罹患结直肠癌或癌前病变、且治疗前本产品检测为阳性的患者，收集其手术前后的样本，采用试验用体外诊断试剂进行检测，评价术后阴转百分比（参下表）。对于未见阴转的病例，应结合患者疾病治疗效果进行合理分析。术前术后阴转百分比检测阳性ab（a-b）/a*100%术前术后采样时间应结合疾病发展规律及治疗后监测时间要求进行科学设定，建议收集患者手术后半年内的样本进行检测。此部分样本量建议不少于40例。4.临床试验方案、小结和报告各临床试验机构应采用同一方案，并在整个临床试验过程中严格执行，不可随意改动。方案中对试验设计类型、对比方法选择、受试者选择、评价指标、统计分析方法、样本量估算和质量控制要求等做出明确的规定，并根据各临床试验机构情况合理确定样本量分配计划。各临床试验机构选用的对比方法应保持一致，以便进行合理的统计学分析。各临床试验机构应对临床试验数据和实施情况进行总结，出具临床试验小结。临床试验报告应对整体临床试验实施过程、结果分析、试验结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法。数据汇总表应详细填写患者的临床背景信息，包括临床诊断的确诊依据、癌症的分类分期等结果。（二）产品说明书产品说明书中【预期用途】项下建议描述为：本产品用于体外定性检测人XX样本中XXX基因的甲基化。本产品仅适用于临床医生建议进行结肠镜检查、因病人依从性差或其他医学原因不适合接受结肠镜检查的患者。用于结直肠癌的辅助诊断，检测结果仅供临床参考。不能作为肿瘤早期诊断或确诊的依据。本产品检测结果为阳性不是CRC的确证证据，相关患者应转诊结肠镜检查；本产品检测结果为阴性并不能保证没有CRC，如有必要，仍应建议患者继续接受临床诊疗规范中适用的其他诊断措施。临床医生应结合患者症状、体征、其他临床诊断结果及个人结直肠癌相关风险因素等对患者病情进行综合判断。本产品不能替代肠镜，不能用于普通人群的肿瘤筛查。本产品不适用于已确诊结直肠息肉、结直肠癌或相关肠道疾病，如炎症性肠病（IBD）、慢性溃疡性结肠炎（CUC）、克罗恩病、家族性腺瘤性息肉病（FAP）病史的患者，亦不适用于有CRC家族史（有两个或两个以上的一级亲属，或一个或一个以上的一级亲属年龄小于50岁的CRC）的患者。三、参考文献[1]国家市场监督管理总局.体外诊断试剂注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第48号[Z].[2]国家药监局 国家卫生健康委.医疗器械临床试验质量管理规范:国家药监局 国家卫生健康委关于发布《医疗器械临床试验质量管理规范》的公告（2022年第28号）[Z].[3]国家药监局.体外诊断试剂临床试验技术指导原则:国家药监局关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告（2021年第72号）[Z].[4]国家卫生健康委员会医政司,中华医学会肿瘤学分会. 国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范（2023版）[J].中华普通外科杂志,2023,38（8）:561-581.[5]国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组.中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京）. 中华肿瘤杂志,2021,43（01）:16-38.[6]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. Version 2.2021.[7]Shaukat A, Kahi CJ, Burke CA, Rabeneck L, Sauer BG, Rex DK. ACG Clinical Guidelines: Colorectal Cancer Screening 2021. Am J Gastroenterol. 2021 Mar 1;116（3）:458-479.[8]中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2021[M].人民卫生出版社,2019.[9]国家消化系统疾病临床医学研究中心（上海）,国家消化道早癌防治中心联盟,中华医学会消化内镜学分会,等. 中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见（2019，上海）. 中华健康管理学杂志,2019,13（5）:376-386.[10]中国抗癌协会大肠癌专业委员会中国结直肠肿瘤早诊筛查策略制订专家组.中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识.中华胃肠外科杂志,2018,21（10）:1081-1086.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步规范体外膜氧合（ECMO）循环套包动物试验的管理，国家药监局器审中心组织制定了《体外膜氧合（ECMO）循环套包动物试验注册审查指导原则》，现予发布。特此通告。附件：体外膜氧合（ECMO）循环套包动物试验注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年12月5日体外膜氧合（ECMO）循环套包动物试验注册审查指导原则体外膜氧合（ECMO）是体外生命支持（ECLS）技术的一种，用于部分或完全替代患者心肺功能，使其得以充分休息，从而为原发病的诊治争取时间。考虑到ECMO是一项成本高昂、技术复杂、并发症较多的生命支持技术，以及由于台架试验的局限性，开展ECMO产品的动物试验有重要的意义，一方面可在产品开发环节中为产品设计定型提供相应的证据支持，另一方面可在临床试验前为医疗器械能否用于人体研究提供支持信息，为临床试验设计提供参考。为了进一步规范体外膜氧合（ECMO）循环套包产品动物试验，并指导该类产品申请人在申请产品注册时动物试验资料的准备，制定本指导原则。本指导原则系对ECMO循环套包产品动物试验的一般要求，注册申请人需依据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并确定其中的具体内容是否适用。本指导原则是对注册申请人和审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，亦不强制执行，如果有能够满足相关法规要求且更为科学的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。需在遵循相关法规和标准的前提下使用本指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制订的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将进行适时的调整。一、适用范围本指导原则适用于体外膜氧合（ECMO）循环套包和膜式氧合器产品，套包一般包括膜式氧合器、离心泵泵头、体外循环管路和体外循环插管等组件。对于其他形式的套包组合或单独申报的特定组件产品，申请人可参照《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则 第一部分：决策原则》及本指导原则，并根据申报产品适用情况参考使用。本指导原则不适用于心肺转流系统最多持续使用6小时的膜式氧合器及附件。二、动物试验的考虑因素（一）试验目的ECMO技术通过引流患者静脉血至体外，经过氧合和二氧化碳清除后回输患者体内，承担气体交换和（或）血液循环功能，能够对急性呼吸和/或循环衰竭患者进行全部或部分心肺支持。根据治疗方式和目的不同，ECMO 技术主要有静脉到静脉（veno-venousECMO，VV-ECMO）和静脉到动脉（veno-arterialECMO，VA-ECMO）两种形式，前者仅具有呼吸辅助作用，后者同时具有循环和呼吸辅助作用。对该类产品的动物试验研究，申请人首先应对申报产品进行风险分析，充分考虑产品已知或潜在风险。动物试验研究根据目的一般分为可行性研究、安全性研究和有效性研究，但有时不能严格划分界限，在一项动物试验中可同时对产品的可行性、有效性、安全性进行评价。在安全性方面，考虑到ECMO是一项技术复杂和并发症较多的生命支持技术，ECMO产品的性能和（或）有效性与其安全性密切相关，因此，考察和评价ECMO产品的安全性是产品综合评价中的重要部分。基于目前ECMO技术的临床使用经验，建议在动物试验中根据申报产品适用情况对已发现的ECMO技术对健康的主要风险予以评价，例如：Ÿ血小板减少症：使用ECMO产品可能会对血小板产生损害，血小板减少可能导致出血倾向。Ÿ溶血：红细胞可能会因体外循环的机械作用、剪切力、材料或表面特征而受损。Ÿ组织不良反应：某些情况下，接触患者的材料可能在患者体内引起不良免疫学反应（如过敏反应、炎症反应）。Ÿ出血：为了防止体外循环回路凝血，ECMO治疗中通常会使用抗凝剂，这可能会在治疗期间增加患者出血风险。Ÿ血液稀释：ECMO体外循环回路的预充可能导致患者血液稀释。Ÿ血栓形成：由于血流流速过低，血液滞留或抗凝不充分，可能会在体外循环回路内形成血栓。Ÿ感染：产品设计或结构缺陷会导致无法充分进行清洁和/或灭菌，从而可能引入病原体并可能导致感染。Ÿ血管机械损伤：ECMO产品对血管的机械损伤可能是插管时的急性损伤，也可以是长期使用过程中，随着时间推移出现的慢性损伤。Ÿ气体栓塞：体外循环回路可能会引入空气并导致气体栓塞。Ÿ机械故障：在ECMO产品的预期使用期限内，产品设计缺陷、机械完整性问题、回路组件连接或结构方面的不足可能导致循环回路破裂（泄漏）、性能故障、渗血等。在有效性方面，建议根据申报产品的性能特征等因素进行有效性评价，例如，可考虑氧合器的气体交换性能（氧合器的设计缺陷或机械故障可能导致气体交换能力改变）、热交换性能（如适用）、离心泵流体动力学性能等。对于需验证申报产品在某些功能上的特殊优势时，可考虑与此相关的有效性评价。除申报产品的有效性评价外，建议对其他组件性能是否满足使用要求亦进行记录。（二）实验用动物种类及模型选择适用的实验动物进行ECMO产品的动物试验研究是获得可靠、科学证据的基础，申请人需对动物试验中所采用实验动物的适用性进行分析，提供实验动物种类选择及模型建立的确定依据，如文献资料、同类产品的动物试验证据等信息。一般而言，羊、猪、牛等比较大型且相对温顺的动物由于其以下优势，比较适宜进行相关研究：（1）羊、猪等大型哺乳动物的解剖学、生理学与人体类似，ECMO治疗时设备的放置方式（如插管位置）及相关参数设定与在人体内使用时类似，同时可对其使用标准的临床重症监护设备，更好地模拟ECMO产品的临床使用环境，便于收集循环监测数据。动物模型较大，也便于获取足够的组织样本以进行必要的研究分析；（2）羊、猪等动物模型已广泛用于心血管系统产品的研究，在动物管理方面已有较多的经验；（3）与猪相比，羊是相对更加温顺的动物，适用于验证ECMO长期应用性能的动物试验。是否采用疾病模型可根据动物试验拟验证的风险及研究目的进行确定，但考虑到某些疾病模型动物存活时间较短、疾病模型的偏倚等因素，如需验证ECMO长期应用性能，可考虑采用健康动物进行试验。选择健康动物的试验时，需在试验前（如手术操作前）对动物健康状态进行评价，保证其体格检查、血液检测指标（如血常规、血生化检测）等在临床可接受的正常范围内。对于选择特定疾病模型动物的试验，需评价动物建模是否成功。考虑到ECMO支持产品可能针对不同的适用人群，如小儿患者，在选择动物时可以考虑采用相似心输出量及血流量范围幼龄动物。动物性别、规格（如年龄和体重）、健康和疾病状态、病原体感染情况等均可能会对动物试验结果和结论造成影响，因此试验用动物选择时宜充分考虑上述因素。（三）对照的选择申请人应对是否设立对照组进行分析论证。例如需验证申报产品在某些功能指标上的特殊优势，或验证与同品种产品对比等情况，可设立对照组。若需设立对照组，建议申请人根据评价指标特点等选择对照器械和/或对照材料、对照支持模式等。宜优先选择已上市的同类器械作为对照并考虑随机化的设计并予以描述。（四）评价指标的选择在选择评价指标时，建议综合考虑试验目的、产品特征等因素，制定科学、客观的评价标准。需明确具体评价指标的观察时间点和频次。同时，需根据试验目的确定主要指标和次要指标，并对评价标准进行说明。例如，对于氧合器产品性能评价的动物试验，主要有效性评价指标可选择产品达标率，其中产品达标需满足氧合性能，如通过氧合器后的氧分压和二氧化碳分压等达到评价标准要求。通常情况下，ECMO产品的动物试验中建议包括（但不限于）以下指标：1.血液相关的实验室检查指标：血常规（白细胞计数、红细胞计数、血小板计数、血红蛋白、红细胞压积）、血生化（总蛋白、白蛋白、球蛋白、ALT、AST、胆红素、肌酐、尿素氮）、血浆游离血红蛋白、C反应蛋白、凝血（ACT、APTT、纤维蛋白原、纤维蛋白原降解产物、血浆-D二聚体）、血气（乳酸、氧分压、二氧化碳分压、氧饱和度、pH）等。2.病理学相关指标：1）大体病理学：对试验动物进行尸检时，需提供主要器官的原位照片，同时关注插管血管是否有机械损伤、主要动静脉（如股静脉/动脉、颈静脉/动脉）中是否有血栓形成、脏器（脑部、肝脏、肾脏、脾脏、肠道、心脏和肺部）是否可见梗死或出血灶等。尸检时发现的任何潜在血栓建议均进行组织病理学检查。2）采集肺、心、肝、肾和脑组织标本进行组织病理学检查。3.生命体征及血流动力学监测：血压（可考虑有创血压监测，获得动脉压、中心静脉压等）、心率、体温、呼吸频率。4.ECMO运行期间监测并记录血流量、气体流量、氧合器的跨膜压差及气体交换性能（O2输送和CO2清除）等主要治疗参数，观察器械外观变化，监测可能的器械故障（如泄漏）。对于组件更换需进行记录和原因分析。5.定期查看实验动物插管部位是否有机械损伤和感染迹象。6.动物试验中，宜对任何安全性事件/异常进行记录和分析。如果发生动物死亡，应详细分析死亡的原因，分析同产品相关性。7.实验动物尸检时，应同时观察器械外观变化，可考虑对产品进行剖开检查，关注是否有血栓、赘生物、梗死灶。也可以对回收器械进行体外性能检测。若需验证申报产品的某些特殊功能和/或性能时，可选择针对相关功能和/或性能的特定评价指标，同时提供相关评价指标的确定依据。（五）观察时间点的选择制定动物试验观察时间时需考虑选择的动物模型种类、产品预期使用时长、试验目的等因素，并提供合理的确定依据。对于需验证产品长期使用可靠性和耐久性的试验，考虑到过长时间的ECMO治疗会导致实验动物并发症明显增加（如血栓相关并发症），观察时间应考虑一定冗余。例如，对于氧合器产品，动物试验观察时间可考虑为临床使用时间上限的2倍。在动物试验中宜设置足够的、不同的观察时间点，观察特定时间点的评价指标，评估产品对实验动物的影响。在研究方案中宜充分说明不同观察时间点设置的合理性。观察时间点建议至少包含试验动物基线、ECMO启动后及ECMO治疗完成时，而在ECMO治疗过程中制定具体的观察时间点还需要结合试验设计、整体观察时间长短、评价指标等因素进行综合考虑，例如，在急性反应期（例如前2天或3天）可每间隔2-6个小时观察相关指标变化，进入稳定期后，可每隔12-24小时设置观察时间点。指标观察的时间间隔可根据观察指标的不同调整，比如，即便进入稳定期后，对于ACT、血气等仍可每6小时监测一次等（六）试验样本量及结果分析1.样本量一般情况下，动物试验样本量需结合试验目的、设计类型、评价指标及评价方法的准确性、试验器械及对照器械的情况、实验用动物的变异性、操作的一致性、试验中动物的预期损耗率、分析数据所用的统计学方法等因素来综合确定。可将已有实验数据作为确定样本量的参考，包括文献报道的动物试验或申报产品的预实验情况。申请人应在注册资料中提交动物试验样本量的确定依据。鉴于ECMO产品动物试验的可行性，建议每组完成有效试验的动物样本量不少于5只。对于氧合器产品，若申报产品同时申报两种模式（VV-ECMO和VA-ECMO），也需分组分别评价。对实验动物进行ECMO治疗，通常需在麻醉状态下进行插管连接ECMO相关设备，该操作过程中可能存在与产品无关的失败情况，例如出现以下情况时，可以考虑启用备用动物加入到试验中，并分析相关原因：Ÿ出现胸腔内出血，无法通过输血或再次手术控制。Ÿ动物无法从操作期间的心脏骤停中恢复，且心脏除颤器无法使该动物复苏。Ÿ在确认原因与产品无关时，动物在24小时内出现心脏骤停。Ÿ如果动物无法从操作中恢复，则考虑对其实施安乐死。例如，试验动物在操作后24小时未能站立，任何控制措施都未能解决动物的健康问题或设备功能问题，则应考虑尽快对动物实施安乐死，以将动物遭受的痛苦降至最低。2.结果分析可量化指标的统计描述可包括均值、标准差、中位数、最小值、最大值，下四分位数（Q1），上四分位数（Q3）；分类指标的统计描述各类的例数、发生率及构成比。动物试验若采用单只动物分别应用试验产品或对照产品的设计，对两组一般情况的比较将根据指标的类型采用适当的方法进行分析，定量资料的组间比较采用成组t检验或Wilcoxon秩和检验，分类数据采用卡方检验或精确概率法；等级资料采用Wilcoxon秩和检验。提供试验组与对照组的优良率差值及其可信区间。动物试验结论需包括统计学分析与生物学数据分析的综合评价结果。三、其他应注意的问题ECMO循环套包产品动物试验研究过程中的实施、质量保证、实验动物管理等需要遵循《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分：试验设计、实施质量保证》及相关动物试验研究的通用要求（如GB/T 35823等）。除此之外，还需要注意以下问题。（一）试验机构为保证动物试验结果真实、可靠，应使用质量合格的实验动物或检疫合格的实验用动物。申请人需与动物试验实施单位签订合同并共同设计、制订动物试验方案，上述资料作为产品质量体系管理文件存档。注册时提交申请人与动物试验实施单位共同确认并签章的动物试验报告。（二）试验人员及质量保证为保证动物试验的研究质量，应尽量避免不同操作者操作差异、动物麻醉死亡、操作死亡、操作后感染及其他意外情况对产品评价产生影响。建议申请人邀请有经验且经过培训的专业人员进行动物试验操作指导及评价。对所使用的生理监护仪、麻醉机和实验室血样检测设备等进行预防性维护。若采用外部实验室和病理学服务时应确保其质量控制的符合性。申请人需保存详细的试验情况记录及分析资料，包括以下适用的内容：所有试验用产品的信息、动物饲养及护理记录、镇痛麻醉记录、操作过程记录、抗凝方案记录、合并用药记录、器械治疗参数记录、原始病理照片等试验原始资料、治疗过程中产品组件更换记录及分析资料、对动物麻醉或操作死亡等非预期事件的有关证据及分析资料等。为了保证数据的溯源性，上述资料需作为产品质量管理体系文件存档。（三）实验动物饲养环境、食物及护理需根据所选实验用动物模型特点及试验目的等因素，充分考虑动物饲养环境、营养、动物作息、麻醉方法、操作技巧等，尽可能减少上述因素对试验结论造成的影响。所有实验动物都应可以自由获取一定数量的适于维持动物健康和体重的食物。确保实验动物摄入满足条件的规定量的食物、水等，以及符合标准的喂养操作程序。在实验动物的护理中，需考虑适当的温度调节、电解质和热量平衡等因素以保证其生理稳态。所有操作均使用标准的无菌外科手术技术，力求将感染风险降到最低。考虑到血流动力学稳定性是ECMO治疗评价的一项主要标准，应避免清醒状态下动物受惊吓、异常身体活动等可能干扰血流动力学监测指标准确性的情况。可在试验前对动物进行驯化，使其提前适应试验环境。在动物体内使用的测试和辅助设备等，需和人体内使用设备及其放置方式相同。例如，VV-ECMO可使用双腔静脉插管，置入动物右颈静脉至上腔静脉，或使用单腔静脉插管及动脉插管，分别置入动物右颈静脉和左颈静脉；VA-ECMO可使用单腔静脉插管及动脉插管，分别置入动物右颈静脉和右颈动脉。应根据动物的体重及血管条件采用相应的插管型号，相关参数的设定尽量标准化，符合ECMO指南或实践，根据动物的氧合情况动态调整参数设定。若ECMO治疗在清醒状态的动物中进行，应保证有充分的时间和充足的人员来监测动物。动物从麻醉中恢复后，建议进行神经系统功能评价并记录。同时关注动物的疼痛表现，如磨牙、不安等，并及时调整药物控制其操作后疼痛。若出现四肢神经系统功能障碍，用止痛药或其他疼痛干预措施无法控制的动物疼痛，需要警惕血栓形成。试验期间对插管切口部位进行标准化护理，予以定期检查和清洁。试验期间，需对实验动物的整体健康状态（如精神状态、步态/姿势、饮食及排便情况、体重等）进行监测、评估和记录，而不仅限于试验评价指标。申请人需要严格控制动物ACT水平，并给出其控制水平设定依据，动物抗凝方案建议参考人类ECMO期间临床抗凝方案和要求，并考虑动物本身特性，例如羊的ACT水平，建议常规控制水平不超过220s，并可增加APTT监测值作为参考。鉴于血栓形成与产品运行过程中血流速度相关，特别是低流速下更容易形成血栓，因此建议动物试验过程中设定观察一定时长的低流速运行，例如可通过单独设立低流量组动物，或在研究组中低流量运行足够的时长。对于低流量组流速设定，建议根据产品实际最大流量宣称及产品设计等特点确定，并给出确定依据。例如，对于宣称最大流量7L/min的产品，原则上低流量组流速不宜超过2L/min。（四）受试器械的搭建若拟申报产品包括多种型号，申请人应根据动物试验的目的选择典型性的型号，并给出选择依据。动物试验中受试器械的操作方法，宜同预期的临床操作方法一致。如采用不同的操作方法，应确认未对试验结果及结论产生影响。考虑到不同公司组件在使用参数、配合要求等方面影响因素以及评估便利性，采用套包形式注册并进行相关研究，可能更易于评价。若试验过程中，有多种不同器械参与动物试验观察，如循环回路中含受试器械管路，受试器械氧合器时，应分别描述受试器械，搭建方式及观察指标。申请人应在研究方案中对使用的受试器械进行详细描述，包括名称、结构及组成（含配合使用的附件、产品图示）、型号规格、批号、保存期限、保存条件、单个动物使用数量、使用频次（如适用）、是否重复使用等信息。宜建立受试器械接收、保管、使用记录、处理文件，保证样品使用具有可追溯性。四、参考文献[1].《医疗器械动物试验研究技术审查指导原则 第一部分：决策原则》（2021年第75号）[2].《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则 第二部分：试验设计、实施质量保证》（2021年第75号）[3].《腹腔内置疝修补补片动物实验技术审查指导原则》（2019年第18号）[4].《体外膜氧合（ECMO）循环套包注册审查指导原则》（2021年第103号）[5].《心肺转流系统 体外循环管道注册申报技术审查指导原则》（2019年第78号）[6].《一次性使用膜式氧合器注册技术审查指导原则》（2016年第6号）[7].FDA:General Considerations for Animal Studies Intended to Evaluate Medical Devices[EB/OL].https://www.fda.gov/media/93963/download,2023-03/2023-09.[8].FDA:Anesthesiology Devices:Reclassification of Membrane Lung for Long-Term Pulmonary Support; Redesignation as Extracorporeal Circuit and Accessories for Long-Term Pulmonary/Cardiac Support[EB/OL].https://www.federalregister.gov/documents/2016/02/12/2016-02876/anesthesiology-devices-reclassification-of-membrane-lung-for-long-term-pulmonary-support,2013-01/2023-09.[9].PMDA:中長期間呼吸/循環補助（ECMO/PCPS）システムの評価ガイドライン[EB/OL].https://www.pmda.go.jp/files/000221644.pdf,2017-03/2023-09[10].Gao, S., W. Wang, J. Qi, et al. Safety and Efficacy of a Novel Centrifugal Pump and Driving Devices of the OASSIST ECMO System: A Preclinical Evaluation in the Ovine Model[J]. Front Med (Lausanne). 2021,8:712205.[11].Karagiannidis, C., T. Joost, S. Strassmann, et al. Safety and Efficacy of a Novel Pneumatically Driven Extracorporeal Membrane Oxygenation Device[J]. Ann Thorac Surg. 2020,109(6):1684-1691.[12].Fujii, Y., N. Akamatsu, Y. Yamasaki, et al. Development of a Pulsatile Flow-Generating Circulatory Assist Device (K-Beat) For Use with Veno-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation in a Pig Model Study[J]. Biology (Basel). 2020,9(6):1-6.[13].Voicu, S., G. Sideris, J. G. Dillinger, et al. Synchronized Pulsatile Flow With Low Systolic Output From Veno-Arterial Extracorporeal Membrane Oxygenation Improves Myocardial Recovery After Experimental Cardiac Arrest in Pigs. Artif Organs[J]. 2018,42(6):597-604.[14].Iizuka, K., N. Katagiri, Y. Takewa, et al. Evaluation of the Novel Centrifugal Pump, CAPIOX SL, in Chronic Large Animal Experiments[J]. Artif Organs. 2018,42(8):835-841.[15].Tsukiya, T., T. Mizuno, Y. Takewa, et al. Preclinical study of a novel hydrodynamically levitated centrifugal pump for long-term cardiopulmonary support : In vivo performance during percutaneous cardiopulmonary support[J].J Artif Organs. 2015,18(4):300-306.[16].Biscotti, M., G. Singh, P. Downey and M. Bacchetta. A novel ECMO circuit using a SYNERGY circulite pump in a swine model[J]. Asaio j. 2014,60(5):519-523.[17].Shen, J., W. Yu, J. Shi, et al. Effect of venovenous extracorporeal membrane oxygenation on the heart in a healthy piglet model[J]. J Cardiothorac Surg. 2013,8:163.[18].Fujiwara, T., E. Nagaoka, T. Watanabe, et al. New generation extracorporeal membrane oxygenation with MedTech Mag-Lev, a single-use, magnetically levitated, centrifugal blood pump: preclinical evaluation in calves[J]. Artif Organs. 2013,37(5): 447-456.[19].Kopp, R., R. Bensberg, J. Arens, et al. A miniaturized extracorporeal membrane oxygenator with integrated rotary blood pump: preclinical in vivo testing[J]. Asaio j. 2011,57(3): 158-163.[20].Finoti, R. G., D. M. Braile, U. A. Croti, et al. Evaluation of infant membrane oxygenator in sheep[J]. Rev Bras Cir Cardiovasc. 2008,23(3):358-364.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、妇科阴道凝胶类产品适用范围应如何规范描述？一是妇科凝胶类产品适用范围应符合《医疗器械监督管理条例》所规定的医疗器械定义的情形。二是妇科凝胶类产品适用范围描述应符合为《医疗器械分类目录》的描述：“通过在阴道壁形成一层保护性凝胶膜。将阴道壁与外界细菌物理隔离，从而阻止病原微生物定植”，如预期用途适用于各类阴道炎、宫颈炎的辅助治疗，应严格按照《医疗器械临床评价指导原则》开展临床评价。通过抗菌治疗作用达到的预期用途，不应作为第二类医疗器械管理。不应使用“用于缓解或治疗阴道炎引起的分泌物增多、瘙痒、疼痛，以及宫颈炎、宫颈糜烂引起的充血、水肿、分泌物增多的症状”等非医疗器械功能的描述。三是按Ⅱ类医疗器械管理的抗HPV的阴道凝胶类产品根据国家局标管中心2020年公布的分类文件，工作原理为“如产品主要通过褐藻酸盐表面所带阴离子，与HPV衣壳蛋白正电荷区域结合，阻断病毒侵入阴道粘膜基底层的宿主细胞，从而达到阻断HPV感染的目的”，预期用途仅为“用于降低局部的HPV载量”。如产品结构中包含但不限于褐藻酸盐（或其他类似成分）等成分时，通过上述成分所带负电荷与 HPV 衣壳蛋白正电荷区域结合，用于降低局部的 HPV 载量时，凡宣称具有以上工作原理的，应提供具有相应能力的第三方检验机构出具的试验报告证明产品符合宣称的工作原理，按II类医疗器械管理；如产品预期用途不限定为“用于降低局部的 HPV 载量”，不应按 II 类器械注册，建议按照药械组合产品判定程序界定产品管理属性或通过申请分类界定确定产品属性或类别。产品结构组成、主要材料相同但是工作原理、适用范围不同时，原则上不做同一注册单元。二、如何证明产品不发挥药理学作用？相关产品证明所含成分不发挥药理学作用时，查询产品所含成分是否列入《中华人民共和国药典（2020年版）》和相关药学著作。既要依据企业提交的相关文献、FDA非活性成分目录、《化妆品安全技术规范》及相关数据库、食品（含保健食品）相关标准或企业自检报告，同时也要查阅相关文献资料（如百度、万方数据库、cnki数据库等），再结合产品实际接触人体的部位、预期用途，综合判定所含成分有无发挥药理学作用。原则上，有公开资料证明所含成分能对人体产生消炎、抗氧化、止痒、镇痛、创面收敛等作用且无法提供该成分不发挥药理学作用的证明材料时，不应按照二类医疗器械注册。三、如何证明产品不发挥抗菌作用？原则上应根据WS/T650-2019抗菌和抑菌效果评价方法、抗菌药物审评指导原则等文件提交第三方检测报告，提供产品的抗抑菌检测报告证明产品不发挥抗菌（包括抑菌和杀菌）作用。检测报告显示产品具有抗菌作用（或抑菌或杀菌作用）时，不应按照二类医疗器械注册。四、如何证明产品不被人体吸收？按照 GB/T27818-2011《化学品皮肤吸收 体外试验方法》、GB/T27825-2011《化学品皮肤吸收 体内试验方法》，应根据产品临床用途（创面的接触部位和接触时间）科学设计体外或体内实验方案，原则上应提交第三方检测报告证明相关成分不可被人体创面吸收。五、如何提交产品的稳定性研究资料？产品的稳定性研究主要包括货架有效期、使用稳定性和运输稳定性。注册申请人需证明在其规定的贮存运输条件下，产品在货架有效期内满足使用要求。货架有效期研究可参考《中华人民共和国药典》（2020 版）四部 9001 原料药物与制剂稳定性试验指导原则、《无源植入性医疗器械稳定性研究指导原则（2022 年修订版）》等进行。而货架有效期的研究资料一般应包含试验条件（温度/湿度、运输条件）、测试项目、判定标准、加速老化参数（如适用）、测试时间点、样品型号规格、批次及样本量、测试数据结果及分析、试验结论等。应当将产品使用稳定性与货架有效期研究进行区分，尤其是大规格、重复使用的产品，应考虑在正常使用情况下的生命周期内维持其安全性和有效性，使用稳定性一般可在性能研究中开展验证。运输稳定性通常通过模拟运输试验进行，通过模拟运输过程中环境（温度、湿度、气压等）变化、跌落、碰撞、振动等，产品不会发生性能、功能改变，包装系统具有保护产品的能力。经过模拟试验后，观察包装外观是否有不可接受的异常现象，测试产品性能功能是否符合要求，对于含液体的敷料产品，还需考虑低温或冻融情况。六、如何提交产品的临床评价资料？应当按照《免于临床评价医疗器械目录》（2023年第33号）和医疗器械临床评价相关指导原则等有关要求，科学严谨做好临床评价审查工作。1.严格按照《免于临床评价医疗器械目录》（2023年第33号）的产品描述，判定产品是否属于目录内产品，若申报产品属于《目录》中的产品，申请人需提交申报产品相关信息与《目录》所述内容的对比资料，将申报产品与已获准境内注册的《目录》中医疗器械的对比。若无法证明申报产品与《目录》产品具有等同性，则应按照《医疗器械临床评价技术审查指导原则》等指导原则提交临床评价资料。2.严格按照临床评价相关指导原则开展审查，有具体产品指导原则或者具体产品临床评价指导原则的应按照相应指导原则要求开展审查。通过同品种比对方式开展临床评价的，必须严格按照《医疗器械临床评价等同性论证技术指导原则》开展等同性论证，对比器械应与申报产品必须具有相同的适用范围，相同或相似的技术特征和生物学特性。申报产品与同品种医疗器械存在差异的，应对差异部分进行分析，佐证差异对安全性、有效性无影响，提交充分的科学证据证明二者具有相同的安全有效性。3.原则上选择一个对比器械，若选用一个以上对比器械的，应说明理由，并按照临床评价流程，将申报产品分别与对比器械进行充分对比，以论证多个对比器械的数据可用于支持申报产品的安全有效性。 此种情况，注册申请人应选择与申报产品最相似的产品作为主要对比器械。4.通过临床试验开展临床评价的，必须按照《医疗器械临床试验质量管理规范》及相关要求开展临床试验。使用境外临床试验数据的，应当按照《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》（2018年第13号）要求执行。5.严格按照《真实世界数据用于医疗器械临床评价技术指导原则（试行）》（2020年第77号）要求使用真实世界临床数据，在产品注册时，真实世界临床证据仅作为现有临床评价要求外的补充证据。七、如何进行成分的排序？产品结构组成中应列明所有成分的名称，排序应按照主要成分、辅料的含量/浓度从高到低依次降序排列，纯化水等基质成分排序最后。八、如何规范敷料类产品分类？对于拟申报第二类医疗器械注册的产品，如未列入《医疗器械分类目录》，依据已发布的分类界定指导原则、公告等有效分类文件无法判断，又无同类产品分类界定结果公示的，应当申请分类界定，分类界定结果明确后，再受理产品注册。对于已受理的产品类别有疑问的，技术审评人员应当在技术审评阶段与医疗器械处进行沟通交流。对于产品类别无法判定的，应在发送补充材料通知的同时，要求注册申请人提请分类界定，由器械处按照我省医疗器械分类程序办理，如无法直接分类的，由器械处报送国家局标管中心。延伸阅读：湖南省药品监督管理局关于进一步加强第二类重组胶原蛋白、抗HPV等敷料类医疗器械产品注册管理的通知（湘药监发〔2023〕19号）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、《陕西省第二类创新医疗器械特别审查许可程序（试行）》（以下简称《程序》）的修订背景：2021年《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第739号）以及相关配套的办法、规定实施后，对鼓励创新医疗器械发展有了新的规定和要求，因此需要对原《程序》进行修订。二、《程序》修订的主要内容：1、《程序》明确细化创新医疗器械服务办公室职责，即总体协调第二类创新医疗器械产品认定和产品转化落地事项。牵头组织相关部门对创新第二类医疗器械审查中异议处理、重点难题研究处置等工作。同时对技术支持机构提出了技术服务的工作要求。2、《程序》对创新认定审查进行了适度调整和修改，主要增加了第二类创新医疗器械产品上市转化的服务要求，加强服务帮助，助力创新产品尽快转化落实上市，提高行政效能，鼓励第二类医疗器械产品创新发展。相关链接：陕西省药品监督管理局关于印发《陕西省第二类创新医疗器械特别审查许可程序（试行）》的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、《陕西省优化医疗器械注册质量管理体系和生产许可涉及现场检查实施指南（试行）》（以下简称《指南》）的制定的背景：为进一步提高医疗器械行政许可效率，激发医疗器械市场发展活力，促进全省医疗器械产业高质量发展，按照省局落实省委省政府“三个年”活动工作方案和推动全省医疗器械产业高质量健康发展要求，结合工作实际对省内医疗器械注册质量管理体系和生产许可涉及现场检查工作程序再优化，制定了《陕西省优化医疗器械注册质量管理体系和生产许可涉及现场检查实施指南（试行）》。二、《指南》制定的主要依据：产品注册体系核查方面主要依据《医疗器械注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第47号）第四十七条和第五十条，以及《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）第四十六条和第四十九条；医疗器械生产许可质量体系核查方面主要依据《医疗器械生产监督管理办法》（国家市场监督管理总局令第53号）第十三条和第十七条。三、《指南》主要内容：《指南》对现有第二类医疗器械的产品注册、延续、变更以及生产许可、延续、变更等环节，结合申请人的质量管理体系建设运行、保持的水平和企业信用等级等多方面综合考虑，对现场检查进行优化、合并减免等情形进行规范。四、《指南》对高质量发展具体要求：为积极推进高质量发展，落实“放管服”要求，《指南》对申请人的质量管理体系建设方面，提出了省局（医疗器械监管处、省医疗器械质量检验院、省药品技术审评中心、省药品和疫苗检查中心）对高质量发展建立重点企业、重点品种、创新产品项目在研发、注册、生产上市和质量管理体系建立、核查及持续保持运行的全过程服务。五、《指南》对医疗器械注册和生产现场检查方面风险控制措施：《指南》对注册审评启动现场检查时，充分考虑进一步加强对复杂产品、创新产品的风险评估，对重点检查关注点及时与检查机构沟通，进行同时要求现场检查准备阶段与审评机构和医疗器械检验机构等部门充分沟通协调，认为有必要省药品技术审评中心、省医疗器械质量检验院、省药品不良反应监测评价中心参与检查。相关链接：陕西省药品监督管理局关于印发《陕西省优化医疗器械注册质量管理体系和生产许可涉及现场检查实施指南（试行）》的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《ALDH2基因多态性检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）》等9项体外诊断试剂及仪器注册审查指导原则（附件1-9），现向社会公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件10），以电子邮件的形式于2023年12月15日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及方式：1.ALDH2基因多态性检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：龚雪蕊、程曦、方丽电话：010-86452593、010-86452580、010-86452538电子邮箱：gongxr@cmde.org.cn、chengxi@cmde.org.cn、fangli@cmde.org.cn2.抗微生素药物敏感性检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：傅继欢、李冉电话：010-86452882、010-86452536电子邮箱：fujh@cmde.org.cn、liran@cmde.org.cn3.人MTHFR基因多态性检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：李鹏飞、郑生伟电话：010-86452877、010-86452541电子邮箱：lipf@cmde.org.cn、zhengsw@cmde.org.cn4.体外诊断试剂稳定性研究注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：李岑、关红电话：010-86452861、010-86452594电子邮箱：licen@cmde.org.cn、guanhong@cmde.org.cn5.丙型肝炎病毒核糖核酸测定试剂技术审查指导原则（2023年修订版征求意见稿）联系人：焦童、方丽电话：010-86452588、010-86452538电子邮箱：jiaotong@cmde.org.cn、fangli@cmde.org.cn6.结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版征求意见稿）联系人：赵怡、刘容枝电话：010-86452875、010-86452532电子邮箱：zhaoyi@cmde.org.cn、liurz@cmde.org.cn7.全自动化学发光免疫分析仪技术审查指导原则（2023年修订版征求意见稿）联系人：郝玮琳、电话：010-86452866电子邮箱：haowl@cmde.org.cn8.人红细胞反定型试剂注册技术审查指导原则（2023年修订版征求意见稿）联系人：傅继欢、何静云电话：010-86452882、010-86452544电子邮箱：fujh@cmde.org.cn、hejy@cmde.org.cn9.乙型肝炎病毒基因分型检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版征求意见稿）联系人：李鹏飞、方丽电话：010-86452877、010-86452538电子邮箱：lipf@cmde.org.cn、fangli@cmde.org.cn附件：1.ALDH2基因多态性检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）2.抗微生素药物敏感性检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）3.人MTHFR基因多态性检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）4.体外诊断试剂稳定性研究注册审查指导原则（征求意见稿）5.丙型肝炎病毒核糖核酸测定试剂技术审查指导原则（2023年修订版征求意见稿）6.结核分枝杆菌复合群核酸检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版征求意见稿）7.全自动化学发光免疫分析仪技术审查指导原则（2023年修订版征求意见稿）8.人红细胞反定型试剂注册技术审查指导原则（2023年修订版征求意见稿）9.乙型肝炎病毒基因分型检测试剂注册审查指导原则（2023年修订版征求意见稿）10.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年12月1日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为进一步贯彻落实《医疗器械监督管理条例》（国务院令第739号）、《国务院办公厅关于印发治理高值医用耗材改革方案的通知》（国办发〔2019〕37号）和国务院深化医药卫生体制改革有关重点工作任务，按照《国家药监局国家卫生健康委国家医保局关于做好第三批实施医疗器械唯一标识工作的公告》（2023年第22号，以下简称《公告》）要求，部分第二类医疗器械作为第三批品种实施唯一标识，现结合我省实际，将有关事项通知如下：一、实施品种《公告》中确定的第三批医疗器械唯一标识实施品种（见附件）。鼓励我省具备条件的其他第二类医疗器械积极实施唯一标识。二、工作任务对列入第三批实施产品目录的医疗器械，注册人应当按照时限要求有序开展以下工作：（一）唯一标识赋码2024年6月1日起生产的医疗器械应当具有医疗器械唯一标识；此前已生产的第三批实施唯一标识的产品可不具有唯一标识。生产日期以医疗器械标签为准。（二）唯一标识注册系统提交2024年6月1日起申请注册的，注册申请人应当在注册管理系统中提交其产品最小销售单元的产品标识；2024年6月1日前已受理或者获准注册的，注册人应当在产品延续注册或者变更注册时，在注册管理系统中提交其产品最小销售单元的产品标识。产品标识不属于注册审查事项，产品标识的单独变化不属于注册变更范畴。（三）唯一标识数据库提交2024年6月1日起生产的医疗器械，在其上市销售前，注册人应当按照相关标准或者规范要求将最小销售单元、更高级别包装的产品标识和相关数据上传至医疗器械唯一标识数据库，确保数据真实、准确、完整、可追溯。对于已在国家医保局医保医用耗材分类与代码数据库中维护信息的医疗器械，要在唯一标识数据库中补充完善医保医用耗材分类与代码字段，同时在医保医用耗材分类与代码数据库维护中完善医疗器械唯一标识相关信息，并确认与医疗器械唯一标识数据库数据的一致性。当医疗器械最小销售单元产品标识相关数据发生变化时，注册人应当在产品上市销售前，在医疗器械唯一标识数据库中进行变更，实现数据更新。医疗器械最小销售单元产品标识变化时，应当按照新增产品标识在医疗器械唯一标识数据库上传数据。三、有关要求医疗器械注册人要切实落实主体责任，按照相关标准或者规范要求上传、维护和更新唯一标识数据库中的相关数据，并对数据的真实性、准确性、完整性负责。鼓励注册人基于唯一标识建立健全追溯体系，做好产品召回、追踪追溯等有关工作。对于因《医疗器械分类目录》动态调整导致产品管理类别发生变化的情况，医疗器械注册人应当按照调整后管理类别的要求实施唯一标识。经营企业要在经营活动中积极应用唯一标识，做好带码入库、出库，实现产品在流通环节可追溯。强化与医疗器械注册人、使用单位、监管部门的协同机制，及时反馈对接应用过程中存在的问题。鼓励医疗器械经营企业建立内部信息化追溯系统对医疗器械唯一标识的扫码使用进行管理。医疗机构要在临床使用、支付收费、结算报销等临床实践中积极应用唯一标识，做好全程带码记录，实现产品在临床环节可追溯。省药监局要加强唯一标识工作的培训指导，结合实施工作推进需求做好产品注册系统改造，强化与省卫生健康委员会、省医疗保障局协同，推动三医联动；省药监局各分局要对照《第三批实施医疗器械唯一标识的产品目录》，梳理本辖区第三批医疗器械唯一标识实施品种，组织辖区内相关医疗器械注册人按照时限要求有序开展产品赋码、数据上传和维护工作。各市市场监管局要督促指导经营企业在经营活动中积极应用唯一标识。卫生健康部门要指导辖区内医疗机构积极应用唯一标识，加强医疗器械在临床应用中的规范管理。医保部门要加强医保医用耗材分类与代码与医疗器械唯一标识的关联使用，推动目录准入、支付管理、带量招标等的透明化、智能化。发码机构要制定针对本机构的唯一标识编制标准及指南，指导医疗器械注册人开展唯一标识创建、赋码工作，并验证按照其标准编制的唯一标识在流通、使用环节可识读性。各单位要高度重视、密切合作，做到信息互通、资源共享，形成工作合力。要注重经验总结，及时沟通、解决实施过程中的问题，形成可推广、可复制的工作经验，保障第三批实施医疗器械唯一标识工作稳步推进。附件：第三批实施医疗器械唯一标识的产品目录安徽省药品监督管理局 安徽省卫生健康委员会 安徽省医疗保障局2023年12月1日第三批实施医疗器械唯一标识的产品目录依据《医疗器械分类目录》列出以下品种（103个）：一、01有源手术器械一级产品类别二级产品类别管理类别01超声手术设备及附件03超声手术设备附件II类部分02激光手术设备及附件02医用激光光纤II03高频/射频手术设备及附件01高频手术设备II类部分03氩保护气凝设备II04高频/射频用电极及导管II类部分05射频消融设备用灌注泵II09内窥镜手术用有源设备01内窥镜手术用有源设备II类部分10其他手术设备03电动吻合器II类部分04手术动力系统II二、02无源手术器械一级产品类别二级产品类别管理类别13手术器械-吻（缝）合器械及材料01吻合器（带钉）II类部分02吻合器（不带钉）II类部分03内窥镜用吻（缝）合器械（不带钉）II04血管缝合装置II类部分07不可吸收缝合线II三、03神经和心血管手术器械一级产品类别二级产品类别管理类别13神经和心血管手术器械-心血管介入器械04导管消毒连接器II12穿刺针II14导管鞘II15扩张器II17球囊扩张导管用球囊充压装置II18连接阀II25延长管II四、04骨科手术器械一级产品类别二级产品类别管理类别07骨科用锥01介入术用骨锥II12骨科用有源器械01骨科动力手术设备II02配套工具II类部分13外固定及牵引器械02外固定支架II类部分14基础通用辅助器械01微创骨导引器II02骨水泥器械II类部分03植骨器械II类部分16关节外科辅助器械01骨水泥定型模具II类部分17脊柱外科辅助器械03注射推进装置II类部分04椎体成形导引系统II05纤维环缝合器械II06椎体后缘处理器II13脊柱手术通道器械II15配套工具II类部分18骨科其他手术器械02颅骨矫形器械II五、06医用成像器械一级产品类别二级产品类别管理类别01 诊断X射线机02 泌尿X射线机II04 口腔X射线机II类部分16内窥镜辅助用品06 内窥镜用活检袋II07内窥镜咬口、套管II类部分六、07医用诊察和监护器械一级产品类别二级产品类别管理类别10附件、耗材03体表电极II04脉搏血氧传感器II05导电膏II七、08呼吸、麻醉和急救器械一级产品类别二级产品类别管理类别05呼吸、麻醉、急救设备辅助装置07雾化设备/雾化装置II06呼吸、麻醉用管路、面罩03气管内插管/气管套管II04食道气管插管II05喉罩II06口咽/鼻咽通气道II07支气管堵塞器II08鼻氧管II类部分09呼吸道用吸引导管（吸痰管）II八、09物理治疗器械一级产品类别二级产品类别管理类别03光治疗设备01激光治疗设备II类部分02光动力激光治疗设备II类部分04强脉冲光治疗设备II05红光治疗设备II06蓝光治疗设备II九、10输血、透析和体外循环器械一级产品类别二级产品类别管理类别03血液净化及腹膜透析设备06腹膜透析设备II04血液净化及腹膜透析器具04腹膜透析器具II类部分十、12有源植入器械一级产品类别二级产品类别管理类别01心脏节律管理设备10起搏系统分析设备II11心脏节律管理程控设备II12连接器套筒II02神经调控设备07测试刺激器II08测试延伸导线II09神经调控程控设备II03辅助位听觉设备02体外声音处理器II03辅助位听觉调控设备II04其他01植入式心脏收缩力调节设备II类部分十一、14注输、护理和防护器械一级产品类别二级产品类别管理类别01注射、穿刺器械01注射泵II类部分04笔式注射器II07注射器辅助推动装置II类部分02血管内输液器械01输液泵II类部分12药液用转移、配药器具II05非血管内导（插）管02经鼻肠营养导管II03导尿管II类部分04直肠管（肛门管）II类部分05输尿管支架II类部分06引流导管II07扩张导管II08造影导管II09测压导管II06与非血管内导管配套用体外器械01颅脑外引流收集装置II02胸腔引流装置II05负压引流海绵II类部分06负压引流封闭膜II12造口、疤痕护理用品02疤痕修复材料II14医护人员防护用品01防护口罩II02防护服II十二、16眼科器械一级产品类别二级产品类别管理类别03视光设备和器具03视觉治疗设备II04眼科测量诊断设备和器具01眼科激光诊断设备II类部分05眼科治疗和手术设备、辅助器具04眼科冷冻治疗设备II06眼科治疗和手术辅助器具II类部分07眼科植入物及辅助器械14义眼片II类部分15人工晶状体、人工玻璃体植入器械II类部分16 囊袋张力环植入器械II类部分十三、18妇产科、辅助生殖和避孕器械一级产品类别二级产品类别管理类别01妇产科手术器械05妇产科用扩张器、牵开器II类部分10子宫输卵管造影、输卵管通液器械II类部分04妇产科治疗器械02妇科假体器械II类部分07辅助生殖器械01辅助生殖导管II02辅助生殖穿刺取卵/精针II03辅助生殖微型工具II十四、19医用康复器械一级产品类别二级产品类别管理类别01认知言语视听障碍康复设备07助听器II十五、22临床检验器械一级产品类别二级产品类别管理类别01血液学分析设备02血细胞分析仪器II11采样设备和器具04静脉血样采血管II相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。