一、起草背景和起草过程2016年2月，国务院出台了《关于第二批取消152项中央指定地方实施行政审批事项的决定》（国发〔2016〕9号），取消了包括 “从事第三方药品物流业务批准”等行政审批事项。国家虽然取消了这项业务的审批，但并不意味着不支持发展药品现代物流业务。相反，从“放管服”改革政策方面支持药品物流行业的发展，意味着具有条件的企业可以放开手脚开展业务，同时，企业第一责任也更重了。2016年11月，广东省政府出台了《广东省现代物流业发展规划（2016-2020年）》，其中一项重点发展项目就是要求物流标准化，修订完善包括医药物流在内的地方物流标准，我局也以此为契机于2016年12月启动了标准制定工作。本技术指南的出台，正合其时，为更好地开展药品现代物流业务指明了方向。上述文件的出台，以“进一步规范和促进药品现代物流业的健康有序发展，推动药品流通企业规模化、规范化、集约化发展”为目的，以“确保药品储存配送全过程质量安全”为落脚点，为药品现代物流企业构建确保药品质量安全的规范化物流体系奠定了基础。为此，我局在参考其他兄弟省份做法的基础上，制定了《广东省药品现代物流技术指南（试行）》（以下简称《技术指南》）。《技术指南》起草后，先后征求了我省16家已取得药品第三方现代物流资质企业的意见，并挂网广泛公开征求意见，同时根据反馈意见进行逐项分析、修改，在此基础上呈局务会议审议并原则通过。二、起草依据（一）《中华人民共和国药品管理法》及其实施条例；（二）《国家食品药品监督管理总局关于修改〈药品经营质量管理规范〉的决定（国家食品药品监督管理总局令第28号）；（三）《国家食品药品监督管理总局关于修订印发有关事宜的通知》（食药监药化监〔2016〕160号）；（四）《广东省人民政府办公厅关于印发广东省现代物流业发展规划（2016-2020年）的通知》（粤府办〔2016〕120号）；（五）北京、福建、湖北、浙江、四川、云南省药品现代物流有关政策。三、内容说明（一）主要内容《技术指南》从实际出发，结合现代仓储先进理念，对开展药品现代物流服务企业的组织架构、人员、质量管理体系、设施设备、药品追溯体系等方面做出指引，共分为概述、机构与人员、制度与管理、设施与设备、信息管理系统和名词解释等6部分。（二）概述为体现“放管服”改革精神，《技术指南》为推荐性标准，适用于广东省辖区内药品现代物流企业开展药品现代物流经营活动；对药品现代物流服务作出定义，并对药品现代物流企业提出了诚信依法经营、建立药品质量管理体系和追溯体系提出了明确要求。（三）机构与人员企业是具有独立法人资格的现代药品物流专（兼）营主体，并设置与其药品现代物流业务相适应的质量管理机构、物流管理机构，配备相应的药品质量管理、物流管理等专业技术人员。相关岗位人员应符合药品GSP的要求，并接受岗前培训和继续教育，熟悉药品相关法律法规和药品、物流管理专业技术，符合岗位职能要求。（四）制度与管理企业应制定符合药品现代物流管理要求，能够保证药品质量的管理文件体系，包括质量管理制度、岗位操作规程、作业指导书和相关记录。企业应该与委托方签订质量保证协议，质量保证协议明确双方的义务和责任，确保药品储存、运输环节中的质量安全。（五）设施与设备企业应具有符合药品GSP和《技术指南》要求的与预期配送能力、经营范围和药品物流规模相适应的常温库、阴凉库、冷库等仓储设施和冷藏运输车、冷藏箱、保温箱等专用运输、配送设备。在之前的征求意见稿中对仓库面积、高架仓库高度、托盘数量以及冷藏车数量做了一定的要求，在听取了反馈意见后，经研究，我局认为对上述设施设备的数量要求与保证药品质量安全无太多关联，因此修改为“与预期配送能力、经营范围和药品物流规模相适应”，但突出了仓储设施设备应符合药品包装标识的以及法律法规规定的储存条件，满足药品物流作业流程及其物流规模的需要，采用信息化手段实现储存、运输全流程管控、数据采集和过程记录的要求。（六）信息管理系统企业应建立计算机物流信息管理系统，并能覆盖药品经营物流质量管理全过程。信息管理系统与设备应当与经营范围及药品物流规模相适应，符合GSP规定要求，满足药品现代物流运营需要。四、需要说明的问题下一步，我局将研究出台相应配套政策，鼓励我省有实力并具有现代物流基础的企业参照《技术指南》开展药品现代物流服务，由药品经营企业根据《技术指南》对拟委托企业进行质量审计，选择合适的企业进行委托储存、配送药品，委托的药品经营企业对其所经营的药品质量承担主体责任，确保药品流通全过程质量安全。

国家工商行政管理总局 中华人民共和国卫生部 令国家食品药品监督管理局第 40 号《医疗器械广告审查发布标准》已经国家工商行政管理总局局务会、中华人民共和国卫生部部务会审议通过，现予发布，自2009年5月20日起施行。局长：周伯华部长：陈　竺局长：邵明立二○○九年四月二十八日医疗器械广告审查发布标准　　第一条　为了保证医疗器械广告的真实、合法、科学，制定本标准。　　第二条　发布医疗器械广告，应当遵守《中华人民共和国广告法》（以下简称《广告法》）、《中华人民共和国反不正当竞争法》（以下简称《反不正当竞争法》）、《医疗器械监督管理条例》及国家有关规定。　　第三条　下列产品不得发布广告：　　（一）食品药品监督管理部门依法明令禁止生产、销售和使用的医疗器械产品；　　（二）医疗机构研制的在医疗机构内部使用的医疗器械。　　第四条　医疗器械广告中有关产品名称、适用范围、性能结构及组成、作用机理等内容应当以食品药品监督管理部门批准的产品注册证明文件为准。　　第五条　医疗器械产品注册证明文件中有禁忌内容、注意事项的，应在广告中标明“禁忌内容或注意事项详见说明书”。　　第六条　医疗器械广告中必须标明经批准的医疗器械名称、医疗器械生产企业名称、医疗器械注册证号、医疗器械广告批准文号。　　经审批的医疗器械广告在广播电台发布时，可以不播出医疗器械广告批准文号。　　仅出现医疗器械产品名称的，不受前款限制，但应标明医疗器械注册证号。　　第七条　医疗器械广告中不得以任何非医疗器械产品名称代替医疗器械产品名称进行宣传。　　第八条　推荐给个人使用的医疗器械产品广告，必须标明“请仔细阅读产品说明书或在医务人员的指导下购买和使用”。　　第九条　医疗器械广告中涉及改善和增强性功能内容的，必须与经批准的医疗器械注册证明文件中的适用范围完全一致，不得出现表现性器官的内容。　　报纸头版、期刊封面不得发布含有前款内容的广告。电视台、广播电台不得在7：00－22：00发布含有前款内容的广告。　　第十条　医疗器械广告中有关适用范围和功效等内容的宣传应当科学准确，不得出现下列情形：　　（一）含有表示功效的断言或者保证的；　　（二）说明有效率和治愈率的；　　（三）与其他医疗器械产品、药品或其他治疗方法的功效和安全性对比；　　（四）在向个人推荐使用的医疗器械广告中，利用消费者缺乏医疗器械专业、技术知识和经验的弱点，使用超出产品注册证明文件以外的专业化术语或不科学的用语描述该产品的特征或作用机理；　　（五）含有无法证实其科学性的所谓“研究发现”、“实验或数据证明”等方面的内容；　　（六）违反科学规律，明示或暗示包治百病、适应所有症状的；　　（七）含有“安全”、“无毒副作用”、“无效退款”、“无依赖”、“保险公司承保”等承诺性用语，含有“唯一”、“精确”、“最新技术”、“最先进科学”、“国家级产品”、“填补国内空白”等绝对化或排他性的用语；　　（八）声称或暗示该医疗器械为正常生活或治疗病症所必须等内容的；　　（九）含有明示或暗示该医疗器械能应付现代紧张生活或升学、考试的需要，能帮助改善或提高成绩，能使精力旺盛、增强竞争力、能增高、能益智等内容。　　第十一条　医疗器械广告应当宣传和引导合理使用医疗器械，不得直接或间接怂恿公众购买使用，不得含有以下内容。　　（一）含有不科学的表述或者通过渲染、夸大某种健康状况或者疾病所导致的危害，引起公众对所处健康状况或所患疾病产生担忧和恐惧，或使公众误解不使用该产品会患某种疾病或加重病情的；　　（二）含有“家庭必备”或者类似内容的；　　（三）含有评比、排序、推荐、指定、选用、获奖等综合性评价内容的；　　（四）含有表述该产品处于“热销”、“抢购”、“试用”等的内容。　　第十二条　医疗器械广告中不得含有利用医药科研单位、学术机构、医疗机构或者专家、医生、患者的名义和形象作证明的内容。　　医疗器械广告中不得含有军队单位或者军队人员的名义、形象。不得利用军队装备、设施从事医疗器械广告宣传。　　第十三条　医疗器械广告不得含有涉及公共信息、公共事件或其他与公共利益相关联的内容，如各类疾病信息、经济社会发展成果或医疗科学以外的科技成果。　　第十四条　医疗器械广告中不得含有医疗机构的名称、地址、联系办法、诊疗项目、诊疗方法以及有关义诊、医疗（热线）咨询、开设特约门诊等医疗服务的内容。　　第十五条　医疗器械广告不得在未成年人出版物和频道、节目、栏目上发布。　　医疗器械广告不得以儿童为诉求对象，不得以儿童的名义介绍医疗器械。　　第十六条　按照本标准第六条规定必须在医疗器械广告中出现的内容，其字体和颜色必须清晰可见、易于辨认。上述内容在电视、互联网、显示屏等媒体发布时，出现时间不得少于５秒。　　第十七条　违反本标准规定发布的广告，构成虚假广告或者引人误解的虚假宣传的，依照《广告法》或者《反不正当竞争法》有关规定予以处罚。　　违反本标准第三条、第四条等规定发布的医疗器械广告，依照《广告法》第四十一条处罚。　　违反本标准其他规定发布广告，《广告法》、《反不正当竞争法》有规定的，依照《广告法》处罚；《广告法》、《反不正当竞争法》没有具体规定的，对负有责任的广告主、广告经营者、广告发布者，处以一万元以下罚款；有违法所得的，处以违法所得三倍以下但不超过三万元的罚款。　　第十八条　本标准自2009年5月20日起施行。1995年3月3日国家工商行政管理总局发布的《医疗器械广告审查标准》同时废止。

为指导申请人对已上市中药拟变更生产工艺开展研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则》，现予发布。特此通告。附件：已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则食品药品监管总局2017年8月24日已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则一、概述本指导原则主要用于指导申请人对已上市中药拟变更生产工艺开展研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究。已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应对药品的安全性、有效性产生负面影响。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。由于注射剂的特殊性，已上市注射剂的变更研究指导原则另行制定。二、基本原则和要求已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则：（一）“必要、科学、合理”原则已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。工艺变更的提出与研究是基于对拟变更工艺的了解，是以既往工艺研究阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。前期研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的工艺变更研究越有帮助。如果在前期质量设计阶段，有相关研究数据，可以作为后期工艺变更研究的依据。申请人应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有着全面和准确的了解，应当清楚变更的原因、变更的程度，并以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统的质量风险管理体系。通过对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面的研究，对研究结果进行全面的分析、评估，说明变更的必要性、科学性和合理性。生产工艺与生产设备密切相关。生产设备的选择应符合生产工艺的要求。应树立生产设备是为药品质量服务的理念。充分考虑为适应生产设备而变更生产工艺的必要性及合理性。（二）“安全、有效、质量可控”原则中药所含化学成份通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证。中药生产工艺的变更可能会引起物质基础或药物吸收利用的变化，从而对药品安全性、有效性和质量可控性带来影响。产品生产工艺发生变更后，申请人需针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估。应根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、制剂的性质，以及变更对产品质量的影响程度等综合考虑设计研究内容。对于成份复杂的中药制剂而言，工艺变更对药品质量的影响往往难以客观评估。保持生产工艺与确证性临床试验用样品的生产工艺一致，是保证上市药品的质量与临床试验用样品一致，进而保证药品安全、有效的重要方法。工艺变更程度越大，上市药品的药用物质或其吸收利用与临床试验用样品的差异可能越大，上市药品的安全性、有效性可能受到的影响越大。如果药品标准不能较好反映药品质量，仅依据药品标准进行变更前后产品质量的对比研究难以评估变更的影响，应开展质量及药品标准研究工作，提高药品标准对药品质量的可控性。中药生产工艺变更研究应根据产品特点采用合适的检测方法，如指纹图谱（特征图谱）、溶出度检查、生物活性检测等，进行样品质量的对比研究，以反映变更前后产品质量的一致性。对已上市中药的生产工艺变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。（三）研究用样品的选择已上市中药生产工艺变更的研究验证一般应采用能够代表生产实际情况的样品，生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3—6个月加速试验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。（四）关联变更的研究生产工艺与生产设备、药用辅料、规格等密切相关，相互影响。生产工艺的某一项变更往往不是独立发生的，可能涉及多种情况的变更。例如，制粒方式的变更可能同时伴随药液浓缩工艺、辅料及规格的变更等。为了叙述方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。（五）涉及毒性药材制剂的要求对于处方涉及毒性药材制剂的变更，应关注生产工艺变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）涉及大毒（剧毒）药材【注1】的制剂；（2）涉及现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）涉及有毒药材【注2】，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）涉及孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。地方药材标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。三、中药生产工艺变更分类（一）总体考虑本指导原则所列举各类变更的具体情形是基于对中药变更研究的一般考虑，仅供参考。生产企业应结合产品特点开展相应研究。研究对象不同，研究内容也可有所区别。如有效成份制剂等，成份相对清楚，可直接根据变更前后药用物质及其吸收利用等的对比研究结果，确定变更类别。本指导原则中列举的工艺变更情形主要适用于普通中药制剂，对于处方涉及毒性药材、生物活性强或安全窗较窄的中药应根据实际情况进行相应研究。对于本指导原则中划分为Ⅱ类或Ⅲ类变更的，如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响，则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。对于本指导原则中划分为Ⅰ类变更的，如果研究数据显示变更对药物的物质基础或吸收利用可能产生影响，则应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求进行研究。（二）药材前处理工艺变更分类药材的前处理是中药生产的重要环节。药材的前处理变更应考察对投料用饮片、后续中间体及药品制剂质量的影响。1．Ⅰ类变更包括但不限于以下变更：（1）不含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎的方法、设备等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。（2）变更提取用饮片的大小、形状等，但对提取得率及药用物质无明显影响。（3）多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大。2．Ⅱ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎工艺，且受热程度发生变化。（2）药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别。3．Ⅲ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）变更饮片炮炙方法，如处方中法半夏变更为姜半夏。（2）原药材或原粉增加60Co-γ射线辐照灭菌或微波灭菌。（3）药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉。（三）提取纯化工艺变更分类本指导原则中的提取纯化工艺除提取、纯化外，还包括药液的浓缩、干燥工艺。提取纯化工艺直接影响中药产品的物质基础。提取纯化工艺发生变更后，需全面分析工艺变更对药物成份种类、含量及物料性质等的影响。当变更涉及关键工艺环节或主要工艺参数时应特别慎重。此外，提取溶剂用量的变更，一般按照Ⅲ类变更进行研究，若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行研究。1．Ⅰ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）药液静置、过滤改为离心（或离心改为药液静置、过滤），且药液中的固形物及指标成份含量不变。（2）不含挥发性成份、热敏性成份的提取液，在浓缩方法、参数及受热程度不变的前提下，由“多次提取的提取液合并浓缩”变更为“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”，或由“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”变更为“多次提取的提取液合并浓缩”。（3）不含挥发性成份、热敏性成份的药液缩短浓缩干燥的受热时间或降低受热温度。（4）不含挥发性成份、热敏性成份的几种浸膏（包括药粉与浸膏），由“几种浸膏共同干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”变更为“分别干燥”，或由“几种浸膏分别干燥”变更为“共同干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”。（5）因生产设备、规模的改变而引起液体物料静置存放的温度、时间的变更，或浓缩、干燥所需时间等参数发生变更。（6）在其他工艺参数不变的情况下，变更醇沉或水沉的时间，但醇沉或水沉上清液的相对密度、固形物及指标成份含量等不变。2．Ⅱ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）含挥发性成份、热敏性成份的浸膏等物料变更受热温度或受热时间等。3．Ⅲ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）工艺路线改变，比如：①饮片合并提取与分开提取的改变。②提取溶媒种类的改变。③挥发油提取变更为不提取挥发油。④增加水沉（或醇沉）工序等。⑤删除提取或纯化工序中的步骤。（2）工艺方法改变，比如：①提取方式的变更，如传统提取工艺变更为超声波提取或动态连续提取、煎煮提取变更为温浸提取、热回流提取变更为逆流提取、渗漉工艺变更为连续热回流提取或静态提取、挥发油提取工艺变更为超临界萃取工艺或芳香水提取工艺等。②纯化方法的变更，如由醇沉变更为沉淀剂、澄清剂或膜分离纯化，萃取工艺变更为大孔吸附树脂、离子交换或硅胶等纯化工艺。（3）工艺参数改变，比如：①变更提取的溶媒浓度、次数、温度或时间。②变更醇沉/水沉工艺的主要工艺参数，如醇沉/水沉前药液相对密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉温度等。③变更纯化工艺用澄清剂种类，如壳聚糖改为ZTC1+1澄清剂。④变更柱层析纯化工艺的主要工艺参数，如柱填料种类和型号、填料用量与上样量的比例、洗脱溶媒种类及用量、洗脱液pH值、洗脱终点等。⑤变更超临界萃取工艺主要工艺参数，如萃取压力、萃取温度、萃取时间、流速、分离釜压力、分离釜温度等。（四）成型工艺变更分类成型工艺对中药制剂的质量、药物成份的吸收利用及制剂稳定性等具有重要影响。中药成型工艺变更主要包括变更制剂的生产方法、工艺参数等。成型工艺变更往往还关联辅料变更（来源、型号、级别、用量、种类等）及生产设备变更等。1．Ⅰ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）不含挥发性成份、热敏性成份的中药变更干燥工艺，缩短受热时间或降低受热温度，如常温干燥变更为减压干燥、流化床干燥。（2）口服固体制剂成型过程中原辅料的加入顺序发生变更。（3）变更混合工艺步骤中混合设备类型及参数，混合均匀度符合要求。（4）缩短制粒工艺的受热时间或降低受热温度，如湿法制粒、一步制粒、干法制粒之间的变更。（5）变更湿法制粒工艺中粘合剂乙醇溶液的浓度。（6）增加药液普通过滤工序，或者变更药液普通过滤的滤材材质、孔径及过滤次数等，且相关检测及固形物、指标成份含量等不变。（7）挥发油的处理由喷入变更为β-环糊精包合后加入。（8）丸剂制丸方法的改变，如泛制法、挤出滚圆法、压制法等的改变，或由手工泛丸变更为机器制丸。（9）丸剂、胶囊剂、片剂增加抛光工序。片剂包衣由包糖衣工艺变更为包胃溶型薄膜衣工艺。（10）胶囊剂填充工艺变更，如由粉末填充改为制粒后填充。（11）不含挥发性、热敏性成份的口服液体制剂，由湿热灭菌变更为终端无菌灌装工艺，或增加湿热灭菌工序。（12）滴丸滴制过程中变更加料顺序，降低配料温度、滴制温度、冷凝液温度，变更滴距。（13）包装工序中增加填充惰性气体步骤。2．Ⅱ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）含热敏性成份的口服液体制剂，由湿热灭菌变更为终端无菌灌装工艺；或增加湿热灭菌工序。（2）含挥发性成份、热敏性成份的中药变更干燥工艺的。（3）药液的普通过滤工艺变更为超滤工艺。3．Ⅲ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）常压/减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法。（2）对药物吸收利用等有明显影响的成型工艺方法的改变。四、中药生产工艺变更研究及申报资料要求（一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求1．品种概述（1）申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及历次补充申请及最近一次再注册的情况等内容。（2）简述变更事项若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。2．变更内容及变更理由以文字描述的方式说明变更前、后生产工艺过程。以文字描述或列表的方式提供各步骤的主要变化（包括批量、设备、生产方式方法、工艺参数、辅料种类及用量等的变化）及原因。应同时说明关联变更的具体事项和理由，提供制剂处方、药品规格等信息，明确说明制剂处方、药品规格是否发生变更。3．生产工艺变更研究（1）变更的合理性评价和风险分析基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。（2）变更研究①生产工艺完整描述变更后的生产工艺及主要工艺参数。②工艺研究结合变更情况，简述生产工艺的选择依据和优化过程。列出相应的工艺步骤及主要工艺参数控制范围，并提供详细的工艺路线、工艺方法、工艺参数界定，或辅料种类和用量筛选的研究资料。如果涉及中间体质控的变更，应列出相关中间体的控制标准。涉及辅料变更的，应列出辅料的来源、级别、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息；对于特殊的辅料，应说明安全应用限度及其依据。③生产工艺验证和中试生产数据结合变更情况，简述生产工艺验证情况。如果仅涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。提供3批能够代表生产实际情况的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。（3）药品标准和质量研究①药品标准提供药品药品标准草案及起草说明，说明各质控项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据，未纳入标准项目的考虑及确定依据，说明此次有无因生产工艺变更所导致的关联变更项目。对原执行标准/拟定标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和标准修订。②质量研究提供质量研究工作的试验资料及文献资料，应包括药品标准变更项目的方法学研究和验证研究资料、未列入药品标准项目的方法学研究和验证研究资料等。应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。③质量对比研究一般情况下，应提供变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料，以及拟变更工艺样品与原生产工艺样品药品标准中质量控制指标的比较研究资料。必要时，还应根据变更具体情况、剂型特性和药物性质，视情况增加适当的检测项目（如指纹图谱、溶出度、生物活性检测等），以全面反映工艺变更前后样品质量的一致性。（4）批检验报告提供三个连续批次的检验报告，应提供样品的批号、生产时间、地点、批量等信息。并给出变更前三批样品的数据资料，对关键指标进行列表对比。（5）稳定性研究一般应对3批变更后样品进行3—6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式提供与变更前样品的稳定性比较研究情况。对关键项目，如含量等，应列出具体检测数据，比较其变化趋势。提供变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期，并结合变更后样品的稳定性研究情况、变更前后样品的稳定性比较研究情况、已上市产品的贮藏条件和有效期等，说明变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期的确定依据。（二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，还应进行以下工作：1．根据需要提供药理毒理试验资料。2．临床试验或生物等效性研究比较资料。（三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅰ类变更相关工作外，尚需根据需要进行以下工作以证明变更对药品质量不会产生负面影响，包括：1．相关的药理毒理试验研究。2．Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。注1：大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和国家及地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。注2：有毒药材是指国家及地方药材标准中标注为有毒的药材。参考文献1.《已上市中药变更研究的技术指导原则（一）》2.《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》3.《中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则》4.《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》5.《中药、天然药物中试研究技术指导原则》6.《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》7.《中药辐照灭菌技术指导原则》

已上市中药生产工艺变更研究技术指导原则一、概述本指导原则主要用于指导申请人对已上市中药拟变更生产工艺开展研究，是对《已上市中药变更研究技术指导原则（一）》相关内容的补充和完善。申请人应当根据生产工艺变更对药品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响开展相应的研究。已上市中药的工艺变更包括：生产工艺路线、方法、参数等变更。中药生产工艺变更可能涉及药材前处理（包括药材净制、切制、炮炙、粉碎、灭菌等）、提取、分离纯化、浓缩、干燥、制剂成型等工艺的变更。其变更可能只涉及上述某一环节，也可能涉及多个环节。根据中药的特点，以及变更对药用物质基础或药物吸收利用的影响程度，工艺变更可分为三类：I类变更属于微小变更，其变更不会引起药用物质基础的改变，对药物的吸收利用不会产生明显影响；Ⅱ类变更属于中度变更，其变更对药用物质基础或对药物的吸收利用有影响，但变化不大；Ⅲ类变更属于重大变更，其变更会引起药用物质基础的明显改变，或对药物的吸收利用可能产生明显影响。无论何种类别的变更，都不应对药品的安全性、有效性产生负面影响。分类的目的是便于申请人有针对性地确定变更研究内容，有效开展研究。但是，由于中药的特殊性及工艺变更的复杂性，有时具体变更的类别界限可能不很清晰，需根据具体情况具体分析。申请人作为变更研究的责任主体，需根据本指导原则的基本要求，以及药品注册管理的相关规定，结合产品的特点开展研究。本指导原则仅从技术评价角度阐述已上市中药工艺变更在一般情况下应进行的相关研究。本指导原则所提及的各项研究的具体要求可参见相关指导原则。如果通过其他科学研究获得充分的证据，证明工艺变更对药品的安全性、有效性及质量可控性不会产生负面影响，可以不必完全按本指导原则的要求进行变更研究。由于注射剂的特殊性，已上市注射剂的变更研究指导原则另行制定。二、基本原则和要求已上市中药工艺变更研究一般应遵循以下原则：（一）“必要、科学、合理”原则已上市中药生产工艺变更应体现变更的必要性、科学性、合理性。工艺变更的提出与研究是基于对拟变更工艺的了解，是以既往工艺研究阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础的。前期研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的工艺变更研究越有帮助。如果在前期质量设计阶段，有相关研究数据，可以作为后期工艺变更研究的依据。申请人应对其产品的研发和生产过程、产品的性质等有着全面和准确的了解，应当清楚变更的原因、变更的程度，并以“质量源于设计”的思路和理念开展生产工艺变更研究，发挥研究的主动性，研究建立全面、系统的质量风险管理体系。通过对变更前后产品质量、稳定性、生物学性质等方面的研究，对研究结果进行全面的分析、评估，说明变更的必要性、科学性和合理性。生产工艺与生产设备密切相关。生产设备的选择应符合生产工艺的要求。应树立生产设备是为药品质量服务的理念。充分考虑为适应生产设备而变更生产工艺的必要性及合理性。（二）“安全、有效、质量可控”原则中药所含化学成份通常比较复杂，其质量的稳定均一需要通过生产全过程的质量控制来保证。中药生产工艺的变更可能会引起物质基础或药物吸收利用的变化，从而对药品安全性、有效性和质量可控性带来影响。产品生产工艺发生变更后，申请人需针对变更对药品安全性、有效性及其质量可控性的影响进行全面评估。应根据生产工艺变更的具体情况和变更的类别、制剂的性质，以及变更对产品质量的影响程度等综合考虑设计研究内容。对于成份复杂的中药制剂而言，工艺变更对药品质量的影响往往难以客观评估。保持生产工艺与确证性临床试验用样品的生产工艺一致，是保证上市药品的质量与临床试验用样品一致，进而保证药品安全、有效的重要方法。工艺变更程度越大，上市药品的药用物质或其吸收利用与临床试验用样品的差异可能越大，上市药品的安全性、有效性可能受到的影响越大。如果药品标准不能较好反映药品质量，仅依据药品标准进行变更前后产品质量的对比研究难以评估变更的影响，应开展质量及药品标准研究工作，提高药品标准对药品质量的可控性。中药生产工艺变更研究应根据产品特点采用合适的检测方法，如指纹图谱（特征图谱）、溶出度检查、生物活性检测等，进行样品质量的对比研究，以反映变更前后产品质量的一致性。对已上市中药的生产工艺变更要充分考虑可能带来的风险，任一环节的疏漏或缺失，均可能对药品的安全、有效及质量控制产生不良影响，应加强系统研究和评估。（三）研究用样品的选择已上市中药生产工艺变更的研究验证一般应采用能够代表生产实际情况的样品，生产工艺有重大改变等的变更研究应采用生产规模样品。变更前后药品质量比较研究，一般采用变更前3批生产规模样品和变更后3批样品进行。变更后样品稳定性试验，一般采用3批样品进行3—6个月加速试验和长期稳定性考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。（四）关联变更的研究生产工艺与生产设备、药用辅料、规格等密切相关，相互影响。生产工艺的某一项变更往往不是独立发生的，可能涉及多种情况的变更。例如，制粒方式的变更可能同时伴随药液浓缩工艺、辅料及规格的变更等。为了叙述方便，本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。当生产工艺变更同时发生药用辅料或生产设备等关联变更的，应参照相应指导原则开展研究。如关联变更的变更类型不同，总体上应按照技术要求较高的变更类型进行研究。（五）涉及毒性药材制剂的要求对于处方涉及毒性药材制剂的变更，应关注生产工艺变更对药品安全性的影响，尤其应关注以下几类制剂变更的安全性，开展相关研究。（1）涉及大毒（剧毒）药材【注1】的制剂；（2）涉及现代研究发现有严重毒性的药材的制剂；（3）涉及有毒药材【注2】，且为儿科用药、妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂；（4）涉及孕妇禁用或慎用的药材，且功能主治为妊娠期和哺乳期妇女用药的制剂。地方药材标准中药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。三、中药生产工艺变更分类（一）总体考虑本指导原则所列举各类变更的具体情形是基于对中药变更研究的一般考虑，仅供参考。生产企业应结合产品特点开展相应研究。研究对象不同，研究内容也可有所区别。如有效成份制剂等，成份相对清楚，可直接根据变更前后药用物质及其吸收利用等的对比研究结果，确定变更类别。本指导原则中列举的工艺变更情形主要适用于普通中药制剂，对于处方涉及毒性药材、生物活性强或安全窗较窄的中药应根据实际情况进行相应研究。对于本指导原则中划分为Ⅱ类或Ⅲ类变更的，如果有充分的研究数据显示变更对药物的物质基础以及吸收利用不会产生影响，则可按照Ⅰ类变更要求进行研究。对于本指导原则中划分为Ⅰ类变更的，如果研究数据显示变更对药物的物质基础或吸收利用可能产生影响，则应按照Ⅱ类或Ⅲ类变更要求进行研究。（二）药材前处理工艺变更分类药材的前处理是中药生产的重要环节。药材的前处理变更应考察对投料用饮片、后续中间体及药品制剂质量的影响。1．Ⅰ类变更包括但不限于以下变更：（1）不含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎的方法、设备等，但粉碎前后的粒度分布、粉碎得率等基本相同。（2）变更提取用饮片的大小、形状等，但对提取得率及药用物质无明显影响。（3）多种药材单独粉碎变更为混合后粉碎，如单独粉碎的出粉率均较高，且变更前后的出粉率、粒度等变化不大。2．Ⅱ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）含热敏性、挥发性成份的药材变更粉碎工艺，且受热程度发生变化。（2）药材粉碎粒度由药典中收载的一种粉末等级变更为药典中收载的另一种粉末级别。3．Ⅲ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）变更饮片炮炙方法，如处方中法半夏变更为姜半夏。（2）原药材或原粉增加60Co-γ射线辐照灭菌或微波灭菌。（3）药材粉碎的粒度由细粉变更为超微粉。（三）提取纯化工艺变更分类本指导原则中的提取纯化工艺除提取、纯化外，还包括药液的浓缩、干燥工艺。提取纯化工艺直接影响中药产品的物质基础。提取纯化工艺发生变更后，需全面分析工艺变更对药物成份种类、含量及物料性质等的影响。当变更涉及关键工艺环节或主要工艺参数时应特别慎重。此外，提取溶剂用量的变更，一般按照Ⅲ类变更进行研究，若提供充分的研究数据证明其变化不大，可按Ⅱ类变更进行研究。1．Ⅰ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）药液静置、过滤改为离心（或离心改为药液静置、过滤），且药液中的固形物及指标成份含量不变。（2）不含挥发性成份、热敏性成份的提取液，在浓缩方法、参数及受热程度不变的前提下，由“多次提取的提取液合并浓缩”变更为“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”，或由“每次提取液直接浓缩，在浓缩罐中混合”变更为“多次提取的提取液合并浓缩”。（3）不含挥发性成份、热敏性成份的药液缩短浓缩干燥的受热时间或降低受热温度。（4）不含挥发性成份、热敏性成份的几种浸膏（包括药粉与浸膏），由“几种浸膏共同干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”变更为“分别干燥”，或由“几种浸膏分别干燥”变更为“共同干燥（包括药粉加入浸膏中共同干燥）”。（5）因生产设备、规模的改变而引起液体物料静置存放的温度、时间的变更，或浓缩、干燥所需时间等参数发生变更。（6）在其他工艺参数不变的情况下，变更醇沉或水沉的时间，但醇沉或水沉上清液的相对密度、固形物及指标成份含量等不变。2．Ⅱ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）含挥发性成份、热敏性成份的浸膏等物料变更受热温度或受热时间等。3．Ⅲ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）工艺路线改变，比如：①饮片合并提取与分开提取的改变。②提取溶媒种类的改变。③挥发油提取变更为不提取挥发油。④增加水沉（或醇沉）工序等。⑤删除提取或纯化工序中的步骤。（2）工艺方法改变，比如：①提取方式的变更，如传统提取工艺变更为超声波提取或动态连续提取、煎煮提取变更为温浸提取、热回流提取变更为逆流提取、渗漉工艺变更为连续热回流提取或静态提取、挥发油提取工艺变更为超临界萃取工艺或芳香水提取工艺等。②纯化方法的变更，如由醇沉变更为沉淀剂、澄清剂或膜分离纯化，萃取工艺变更为大孔吸附树脂、离子交换或硅胶等纯化工艺。（3）工艺参数改变，比如：①变更提取的溶媒浓度、次数、温度或时间。②变更醇沉/水沉工艺的主要工艺参数，如醇沉/水沉前药液相对密度、醇沉含醇量/水沉加水量、醇沉/水沉温度等。③变更纯化工艺用澄清剂种类，如壳聚糖改为ZTC1+1澄清剂。④变更柱层析纯化工艺的主要工艺参数，如柱填料种类和型号、填料用量与上样量的比例、洗脱溶媒种类及用量、洗脱液pH值、洗脱终点等。⑤变更超临界萃取工艺主要工艺参数，如萃取压力、萃取温度、萃取时间、流速、分离釜压力、分离釜温度等。（四）成型工艺变更分类成型工艺对中药制剂的质量、药物成份的吸收利用及制剂稳定性等具有重要影响。中药成型工艺变更主要包括变更制剂的生产方法、工艺参数等。成型工艺变更往往还关联辅料变更（来源、型号、级别、用量、种类等）及生产设备变更等。1．Ⅰ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）不含挥发性成份、热敏性成份的中药变更干燥工艺，缩短受热时间或降低受热温度，如常温干燥变更为减压干燥、流化床干燥。（2）口服固体制剂成型过程中原辅料的加入顺序发生变更。（3）变更混合工艺步骤中混合设备类型及参数，混合均匀度符合要求。（4）缩短制粒工艺的受热时间或降低受热温度，如湿法制粒、一步制粒、干法制粒之间的变更。（5）变更湿法制粒工艺中粘合剂乙醇溶液的浓度。（6）增加药液普通过滤工序，或者变更药液普通过滤的滤材材质、孔径及过滤次数等，且相关检测及固形物、指标成份含量等不变。（7）挥发油的处理由喷入变更为β-环糊精包合后加入。（8）丸剂制丸方法的改变，如泛制法、挤出滚圆法、压制法等的改变，或由手工泛丸变更为机器制丸。（9）丸剂、胶囊剂、片剂增加抛光工序。片剂包衣由包糖衣工艺变更为包胃溶型薄膜衣工艺。（10）胶囊剂填充工艺变更，如由粉末填充改为制粒后填充。（11）不含挥发性、热敏性成份的口服液体制剂，由湿热灭菌变更为终端无菌灌装工艺，或增加湿热灭菌工序。（12）滴丸滴制过程中变更加料顺序，降低配料温度、滴制温度、冷凝液温度，变更滴距。（13）包装工序中增加填充惰性气体步骤。2．Ⅱ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）含热敏性成份的口服液体制剂，由湿热灭菌变更为终端无菌灌装工艺；或增加湿热灭菌工序。（2）含挥发性成份、热敏性成份的中药变更干燥工艺的。（3）药液的普通过滤工艺变更为超滤工艺。3．Ⅲ类变更包括但不限于以下变更内容：（1）常压/减压干燥改为微波干燥等特殊干燥方法。（2）对药物吸收利用等有明显影响的成型工艺方法的改变。四、中药生产工艺变更研究及申报资料要求（一）Ⅰ类变更研究及申报资料要求1．品种概述（1）申报品种获准上市的信息，包括规格、批准文号、批准时间、执行标准、有效期，以及历次补充申请及最近一次再注册的情况等内容。（2）简述变更事项若非首次申报且未被批准，应简述未获批准的原因。如在工艺变更的同时有关联变更，应说明关联变更的情况。2．变更内容及变更理由以文字描述的方式说明变更前、后生产工艺过程。以文字描述或列表的方式提供各步骤的主要变化（包括批量、设备、生产方式方法、工艺参数、辅料种类及用量等的变化）及原因。应同时说明关联变更的具体事项和理由，提供制剂处方、药品规格等信息，明确说明制剂处方、药品规格是否发生变更。3．生产工艺变更研究（1）变更的合理性评价和风险分析基于具体问题具体分析的原则对变更内容进行风险分析。分析变更对药品质量的影响，确定变更的合理性和变更风险。（2）变更研究①生产工艺完整描述变更后的生产工艺及主要工艺参数。②工艺研究结合变更情况，简述生产工艺的选择依据和优化过程。列出相应的工艺步骤及主要工艺参数控制范围，并提供详细的工艺路线、工艺方法、工艺参数界定，或辅料种类和用量筛选的研究资料。如果涉及中间体质控的变更，应列出相关中间体的控制标准。涉及辅料变更的，应列出辅料的来源、级别、质量标准，重点列出变更后新增辅料的详细信息；对于特殊的辅料，应说明安全应用限度及其依据。③生产工艺验证和中试生产数据结合变更情况，简述生产工艺验证情况。如果仅涉及到生产工艺的局部变更，可重点对变更内容进行研究和验证；如果涉及到生产工艺的整体变更，应对完整的生产工艺进行研究和验证。提供3批能够代表生产实际情况的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。（3）药品标准和质量研究①药品标准提供药品药品标准草案及起草说明，说明各质控项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据，未纳入标准项目的考虑及确定依据，说明此次有无因生产工艺变更所导致的关联变更项目。对原执行标准/拟定标准是否符合现行技术要求进行评价，如不符合现行要求应进行系统的方法学研究和标准修订。②质量研究提供质量研究工作的试验资料及文献资料，应包括药品标准变更项目的方法学研究和验证研究资料、未列入药品标准项目的方法学研究和验证研究资料等。应对进行的验证工作能否支持检测方法的可行性进行自我评价。③质量对比研究一般情况下，应提供变更所涉及的生产工序质量控制指标的比较研究资料，以及拟变更工艺样品与原生产工艺样品药品标准中质量控制指标的比较研究资料。必要时，还应根据变更具体情况、剂型特性和药物性质，视情况增加适当的检测项目（如指纹图谱、溶出度、生物活性检测等），以全面反映工艺变更前后样品质量的一致性。（4）批检验报告提供三个连续批次的检验报告，应提供样品的批号、生产时间、地点、批量等信息。并给出变更前三批样品的数据资料，对关键指标进行列表对比。（5）稳定性研究一般应对3批变更后样品进行3—6个月加速及长期留样考察，以文字或列表的方式提供与变更前样品的稳定性比较研究情况。对关键项目，如含量等，应列出具体检测数据，比较其变化趋势。提供变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期，并结合变更后样品的稳定性研究情况、变更前后样品的稳定性比较研究情况、已上市产品的贮藏条件和有效期等，说明变更后样品的内包装材料、贮藏条件、有效期的确定依据。（二）Ⅱ类变更研究及申报资料要求此类变更，除上述Ⅰ类变更相关工作外，还应进行以下工作：1．根据需要提供药理毒理试验资料。2．临床试验或生物等效性研究比较资料。（三）Ⅲ类变更研究及申报资料要求此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本要求总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，除上述Ⅰ类变更相关工作外，尚需根据需要进行以下工作以证明变更对药品质量不会产生负面影响，包括：1．相关的药理毒理试验研究。2．Ⅱ、Ⅲ期临床试验或生物等效性研究。注1：大毒药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）公布的28种毒性药材和国家及地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材。注2：有毒药材是指国家及地方药材标准中标注为有毒的药材。参考文献1.《已上市中药变更研究的技术指导原则（一）》2.《中药、天然药物原料的前处理技术指导原则》3.《中药、天然药物提取纯化研究技术指导原则》4.《中药、天然药物制剂研究技术指导原则》5.《中药、天然药物中试研究技术指导原则》6.《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》7.《中药辐照灭菌技术指导原则》

根据《保健食品备案产品可用辅料及其使用规定（试行）》的有关要求，我中心起草了包衣预混剂和包埋、微囊化原料制备工艺中辅料使用的具体规定，并经总局特食注册司批准。目前保健食品备案管理信息系统中完成了相关系统建设，近日已上线。包衣预混剂和包埋、微囊化原料制备工艺中使用的辅料填写要求如下：一、包衣预混剂填写要求：1.包衣预混剂组成成分可使用范围：包衣预混剂的组成成分应收录于《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》（GB2760）或《中华人民共和国药典》中，其用量根据生产需要适量使用。2.填写包衣预混剂时，不需要填写各组分的具体用量。3.产品技术要求中除了在原辅料质量要求中列明各辅料的质量标准外，还应该填写包衣预混剂的质量要求，对于已经获得药品包衣预混剂注册批准文号的应提供已批准的质量标准。二、包埋、微囊化原料制备工艺中使用的辅料填写要求：1.包埋、微囊化原料制备工艺中使用的辅料使用范围：包埋、微囊化原料制备工艺中使用的辅料应收录于《食品安全国家标准食品添加剂使用标准》（GB2760）、《保健食品备案产品可用辅料及其使用规定（试行）》中收录的食品原料，其用量根据生产需要适量使用。2.在填写包埋、微囊化原料制备工艺中使用的辅料时，仅限于填写原料在经过包埋、微囊化工艺中使用的辅料，如果所选辅料与备案产品中其他辅料重复使用时，备案系统自动生成的产品配方表将不再重复列出该辅料，其使用量应为累积用量，且不得超过可用辅料范围及允许的最大使用量。3.产品技术要求中除了在原辅料质量要求应列明各辅料的质量标准外，还应该填写经过包埋、微囊化工艺后得到的原料的质量要求。

为保障公众用药安全、有效，完善和规范生物制品上市后变更的研究，我中心在借鉴国内外相关指导原则的基础上，经过前期调研、关键技术要点研讨、初稿撰写以及部分企业专家座谈会讨论后，形成了《生物制品上市后变更研究技术指导原则》（征求意见稿）。现在中心网站（www.cde.org.cn）向社会公开征求意见，欢迎各界提出宝贵意见和建议，并请及时反馈给我们。 您可将意见发到中心联系人的邮箱。 联系人：项金忠 Email：xiangjzh@cde.org.cn 征求意见截止时间：自公布之日起1个月。 感谢您的参与和大力支持！相关附件附件1 生物制品上市后变更研究的技术指导原则（征求意见稿）.pdf相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习

特殊医学用途配方食品注册申请材料项目与要求（试行）（2017修订版）一、申请材料的一般要求（一）申请人通过国家食品药品监督管理总局网站（www.cfda.gov.cn）或国家食品药品监督管理总局食品审评机构网站（www.bjsp.gov.cn）进入特殊医学用途配方食品注册申请系统，按规定格式和内容填写并打印国产特殊医学用途配方食品注册申请书（附表1）、进口特殊医学用途配方食品注册申请书（附表2）、国产特殊医学用途配方食品变更注册申请书（附表3）、进口特殊医学用途配方食品变更注册申请书（附表4）、国产特殊医学用途配方食品延续注册申请书（附表5）、进口特殊医学用途配方食品延续注册申请书（附表6）。（二）申请人应当在注册申请书后附上相关申请材料，相关申请材料中的每项材料应当按照申请书中列明的“所附材料”顺序排列，并将申请材料首页制作为材料目录。整套申请材料应装订成册，并有详细目录。（三）每项材料应有封页，封页上注明产品名称、申请人名称，右上角注明该项材料名称。各项材料之间应当使用明显的区分标志，并标明各项材料名称或该项材料所在目录中的序号。（四）申请材料使用A4规格纸张打印（中文不得小于四号字，英文不得小于12号字），内容应完整、清楚，不得涂改。（五）除注册申请书和检验机构出具的检验报告外，申请材料应逐页或骑缝加盖申请人公章或印章，公章或印章应加盖在文字处。加盖的公章或印章应符合国家有关用章规定，并具法律效力。（六）申请材料中填写的申请人名称、地址、法定代表人等内容应当与申请人主体登记证明文件中相关信息一致，申请材料中同一内容（如申请人名称、地址、产品名称等）的填写应前后一致。加盖的公章或印章应与申请人名称一致。申请注册的进口特殊医学用途配方食品，如有英文名称，其英文名称与中文名称应当有对应关系。（七）申请材料中的外文证明性文件、外文标签说明书，以及外文参考文献中的摘要、关键词及表明产品安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果的内容应译为规范的中文。（八）申请人应当同时提交申请材料的原件、复印件和电子版本。复印件和电子版本由原件制作，并保持完整、清晰，复印件和电子版本的内容应当与原件一致。申请人对申请材料的真实性负责，并承担相应的法律责任。1.产品注册申请材料提交原件1份、复印件7份；产品变更注册申请材料提交原件1份、复印件4份；产品延续注册申请材料提交原件1份、复印件4份。审评过程中需要申请人补正材料的，应分别按产品注册申请、变更注册申请或延续注册申请规定的申请材料数量提交原件和复印件。2.各项申请材料应逐页或骑缝加盖申请人公章或印章，并扫描成电子版上传至特殊医学用途配方食品注册申请系统。二、产品注册申请材料项目及要求（一）产品注册申请材料项目1.特殊医学用途配方食品注册申请书；2.产品研发报告和产品配方设计及其依据；3.生产工艺材料；4.产品标准要求；5.产品标签、说明书样稿；6.试验样品检验报告；7.研发、生产和检验能力证明材料；8.申请特定全营养配方食品注册，还应当提交临床试验报告；9.与注册申请相关的证明性文件。（二）产品注册申请材料要求1.注册申请书（1）产品名称包括通用名称、商品名称，申请注册的进口特殊医学用途配方食品还可标注英文名称，英文名称应与中文名称有对应关系。（2）通用名称应当反映食品的真实属性（指产品形态、食品分类属性等），使用《食品安全国家标准 特殊医学用途婴儿配方食品通则》（GB 25596）、《食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品通则》（GB 29922）中规定的分类（类别）名称或者等效名称。（3）商品名称应当符合法律、法规、规章和食品安全国家标准的规定，可以采用商标名称、牌号名称等。产品的商品名称不得与已经批准注册的药品、保健食品及特殊医学用途配方食品名称相同。（4）其他需要说明的问题①对其他需要说明的问题进行概述；②产品曾经不予注册的，对相关情况及原因进行说明。2.产品研发报告和产品配方设计及其依据（1）产品配方设计及其依据①申请特殊医学用途婴儿配方食品和全营养配方食品注册，产品配方设计应符合《食品安全国家标准 特殊医学用途婴儿配方食品通则》（GB 25596）、《食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品通则》（GB 29922）的相关规定。②申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品注册，应对产品的配方特点、配方原理或营养学特征进行描述或说明，提供产品能量和营养成分特征、适用人群、各组分（食品添加剂除外）含量确定依据，表明产品食用安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果的科学文献资料和试验研究资料等。（2）产品配方①配方中食品原料、食品辅料、营养强化剂、食品添加剂的种类应符合相应食品安全国家标准和（或）有关规定，不得添加标准中规定的营养素和可选择性成分以外的其他生物活性物质。②配方中使用的食品原料、食品辅料、营养强化剂、食品添加剂应当使用规范的标准名称。③配方应说明每1000g（克）、或每1000ml（毫升）、或每1000个制剂单位产品中所用食品原料、食品辅料、营养强化剂、食品添加剂用量（包括生产过程中使用的加工助剂）。食品原料、食品辅料、营养强化剂、食品添加剂用量需要折算时，应当说明折算方法。使用的食品原料、食品辅料、营养强化剂、食品添加剂用量属于复合配料的，应逐一列明各组分名称，并折算成在产品中的用量。④配方中应标示每100g（克）和（或）每100ml（毫升）以及每100kJ（千焦）产品中的能量（kJ或kcal）、营养素和可选择性成分的含量；选择性标示每份产品中的能量（kJ或kcal）、营养素和可选择性成分的含量。当用份标示时，应标明每份产品的量。⑤配方中能量、营养素和可选择性成分的限量应符合《食品安全国家标准 特殊医学用途婴儿配方食品通则》（GB 25596）、《食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品通则》（GB 29922）的规定。（3）产品研发报告①对产品研发目的、研发情况和主要研究结果进行概括和总结，包括：A.申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品注册，提交产品配方筛选过程。B.申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品注册，提供适用人群确定依据。C.生产工艺研究材料，主要包括工艺设计、工艺过程、工艺验证等内容。如产品形态选择、工艺路线及工艺参数确定的试验数据和科学文献依据，在确定的工艺条件下能够保证产品安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果的说明，对拟定的生产工艺进行工艺验证和偏差纠正的工艺验证材料，营养素、可选择性成分控制方案，以及污染物、微生物、真菌毒素等可能含有的危害物质的控制方案等。D.申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品注册，提供产品标准要求制定过程及技术要求中各指标限量制定依据。E.包装材料和容器中有害物质迁移的控制方案。②申请特殊医学用途婴儿配方食品和全营养配方食品注册，申请人参照《特殊医学用途配方食品稳定性研究要求（试行）（2017修订版）》要求组织稳定性研究试验，并保留记录备查。申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品产品注册，应按照《特殊医学用途配方食品稳定性研究要求（试行）（2017修订版）》开展稳定性研究，并提交研究报告。报告内容包括：A.试验样品的名称、规格、批次和批产量、生产日期和试验开始时间。B.不同种类稳定性试验条件，如温度、光照强度、相对湿度等。C.包装材料名称和质量要求。D.稳定性研究考察项目、分析方法和限度。E.以表格的形式提交研究获得的全部分析数据。F.各考察点检测结果，并以具体数值表示。其中营养成分检测结果应标示其与首次检测结果的百分比。计量单位符合我国法定计量单位的规定，不宜采用“符合要求”等表述。在某个考察点进行多次检测的，应提供所有的检测结果及其相对标准偏差（RSD）。G.产品在贮存期内存在的主要风险、产生风险的主要原因和表现，产品稳定性试验种类选择依据，不同种类稳定性试验条件设置、考察项目和考察频率确定依据，稳定性考察结果与产品贮存条件、保质期、包装材料及产品食用方法确定之间的关系，对试验结果进行分析并得出试验结论。对于已在我国上市销售的特定全营养配方食品和非全营养配方食品，可提交已有的稳定性研究材料，并对稳定性结果进行总结。3.生产工艺材料（1）生产工艺文本。文本主要内容：详细描述生产工艺步骤，如预处理、投料、制备、灭菌、包装等，提供各工艺步骤技术参数。（2）对生产场所和所用设备的说明。如生产车间的洁净度级别、温湿度要求、设备名称和型号等。（3）说明影响产品质量的关键环节及质量控制措施。（4）不同品种的产品在同一条生产线上生产时，提供有效防止交叉污染所采取的措施及相关材料。（5）生产工艺流程图，注明相关技术参数。4.产品标准要求（1）产品标准要求应当符合《标准化工作导则 第1部分 标准的结构和编写》（GB/T1.1）、相关食品安全国家标准和有关规定。（2）产品标准要求内容包括资料性概述要素（封面、目次、前言）、规范性一般要素（标准名称、范围、规范性引用文件）、规范性技术要素（技术要求、试验方法、检验规则、标志、包装、运输、贮存、规范性附录）以及质量要求编写说明等。（3）产品技术要求内容包括：食品原料、食品辅料、营养强化剂、食品添加剂及直接接触产品的包装材料和容器质量要求，感官要求，能量、营养素和可选择性成分限量，污染物限量，真菌毒素限量，微生物限量，依据产品特性需要增订的其他指标限量（如pH值、黏度、水分含量、渗透压、相对密度、总固体、沉降体积比），净含量和规格等。①所用食品原料、食品辅料、营养强化剂、食品添加剂的品种、等级和质量要求应当符合相应的食品安全国家标准和（或）相关规定，进口注册产品使用的食品原料、食品辅料、营养强化剂、食品添加剂，其质量安全标准与食品安全国家标准有差异的，应提供符合食品安全国家标准相关材料。②产品配方中含有或在营养成分表中标示的可选择性成分，产品标准要求中应标示其含量且应符合相应产品类别相关食品安全国家标准规定。③产品配方中选择性添加了L-氨基酸时，产品标准要求中不强制要求标注所添加的氨基酸种类及用量，其含量可用蛋白质（等同物）、氨基酸总量等标示。④各指标限量及检测方法应符合《食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品通则》（GB 29922）、《食品安全国家标准 特殊医学用途婴儿配方食品通则》（GB 25596）等食品安全国家标准及有关规定。营养素、可选择性成分中食品安全国家标准没有规定检测方法的，申请人应提供检测方法及方法学验证资料。⑤净含量和规格应符合相关规定。5.产品标签、说明书样稿（1）产品标签、说明书应符合法律、法规、规章、食品安全国家标准以及《特殊医学用途配方食品标签、说明书样稿要求（试行）》的规定。（2）产品标签、说明书中的产品配方应与注册批准的内容一致，产品标签和说明书中对应的内容应当一致。（3）进口特殊医学用途配方食品应当有中文标签和说明书。产品已经在生产国家（地区）上市销售的，除产品标签、说明书样稿以外，还应提供上市使用的说明书、包装、标签实样，及其中文译本，并确保中文译本的真实性、准确性与一致性。 6.试验样品检验报告试验样品应在满足《食品安全国家标准 特殊医学用途配方食品良好生产规范》（GB 29923）要求及商业化生产条件下生产。（1）三批试验样品检验报告应包括产品标准要求中规定的全部项目。（2）申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品产品注册，提交试验样品稳定性试验报告。（3）检验报告应载明所有项目的检验数据，并明确检验结论。（4）试验样品可由申请人自行检验；委托具有法定资质的第三方检验机构进行检验的，出具的检验报告应加盖第三方检验机构公章。7.研发、生产和检验能力证明材料（1）研发能力证明材料。包括：产品配方设计及其依据、产品研发报告等。（2）生产能力证明材料。①产品已上市的申请人应提交以下材料：已取得食品生产许可证的境内申请人，应提交食品生产许可证复印件（含正本、副本及品种明细）；已取得进口资质特殊医学用途配方食品的境外申请人，应提交良好生产管理规范和（或）相应生产质量管理体系的证明材料。②产品未上市或未取得生产许可的申请人应提交的材料包括：与产品生产相适应的食品安全管理人员、食品安全专业技术人员基本情况表；生产场所的主要设施、设备清单；申请人按照良好生产管理规范要求建立与所生产食品相适应的生产质量管理体系的相关证明材料。（3）检验能力证明材料。包括：自行检验的，应提交检验人员、检验设备设施、全项目资质的基本情况；不具备自行检验能力的，应提交实施逐批检验的检验机构名称、法定资质证明以及申请人与该检验机构的委托合同等。8.临床试验报告（1）申请特定全营养配方食品注册的，应当按照《特殊医学用途配方食品临床试验质量管理规范（试行）》进行临床试验，并出具临床试验报告。（2）产品申请注册时，除临床试验报告外，申请人还需提交临床试验相关材料，包括国内和（或）国外临床试验材料综述、具有法定资质的食品检验机构出具的试验用产品合格的检验报告、临床试验方案、研究者手册、伦理委员会批准意见、知情同意书模板、数据管理计划及报告、统计分析计划及报告、锁定数据库光盘等。9.与注册申请相关的证明性文件（1）申请人主体登记证明文件复印件。（2）产品含注册商标的，应提供国家商标注册管理部门批准的商标注册证书复印件，商标使用范围应符合要求。商标注册人与申请人不一致的，应提供申请人可以合法使用该商标的证明文件。（3）申请进口特殊医学用途配方食品注册，应提交以下证明性文件：①产品生产国（地区）政府主管部门或者法律服务机构出具的境外申请人为境外生产企业的资质证明文件复印件及其中文译本。②产品生产国（地区）政府主管部门或者法律服务机构出具的允许产品上市销售的证明复印件及其中文译本，产品未上市销售的，可不提供。③由境外申请人常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提交《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件。④境外申请人委托境内代理机构办理注册事项的，应当提交经过公证的授权委托书原件及其中文译本，以及受委托的代理机构营业执照复印件。授权委托书中应载明出具单位名称、被委托单位名称、委托申请注册的产品名称、委托事项及授权委托书出具日期。授权委托书的委托方应与申请人名称一致。申请人应当确保译本的真实性、准确性与一致性。三、变更注册申请材料项目及要求（一）一般材料项目及要求1.特殊医学用途配方食品变更注册申请书。2.产品注册证书及其附件复印件。3.申请人主体登记证明文件复印件。4.申请进口特殊医学用途配方食品变更注册，由境外申请人常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提交《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件；境外申请人委托境内代理机构办理注册事项的，应当提交经过公证的授权委托书原件及其中文译本，以及受委托的代理机构营业执照复印件。申请人应当确保译本的真实性、准确性与一致性。授权委托书中应载明出具单位名称、被委托单位名称、委托申请注册的产品名称、委托事项及授权委托书出具日期。授权委托书的委托方应与申请人名称一致。5.变更后的产品标签、说明书，生产工艺材料等与变更事项内容相关的注册申请材料。（二）其他材料项目及要求1.申请人名称或地址名称的变更申请，还应提交当地政府主管部门或所在国家（地区）有关机构出具的该申请人名称或地址名称变更的证明性文件。2.变更产品配方中作为非营养成分的食品添加剂、标签说明书载明的有关事项，生产工艺再优化等，还须提交变更的必要性、合理性、科学性和可行性资料，变更后产品配方、生产工艺、产品标准要求等未发生实质改变的证明材料。申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品产品变更注册，按拟变更后条件生产的三批样品稳定性检验报告。（三）涉及变更的其他要求涉及产品配方、生产工艺等可能影响产品安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果事项的变更，应按新产品注册要求提出变更注册申请。四、延续注册申请材料项目及要求特殊医学用途配方食品注册证书有效期届满，需要继续生产或进口的，应当在有效期届满6个月前向国家食品药品监督管理总局提出延续注册申请，并提交以下材料：（一）特殊医学用途配方食品延续注册申请书。（二）产品注册证书及其附件复印件。（三）申请人主体登记证明文件复印件。（四）特殊医学用途配方食品质量安全管理情况。（五）特殊医学用途配方食品质量管理体系自查报告。（六）特殊医学用途配方食品跟踪评价情况，包括五年内产品生产（或进口）、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况的说明，以及五年内产品临床使用情况及不良反应情况总结等。（七）产品注册证书及其附件载明事项等内容与上次注册内容相比有改变的，应当注明具体改变内容，并提供相关材料。（八）申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品产品延续注册，提交产品注册申请时承诺继续完成的完整的长期稳定性试验研究材料。（九）申请进口特殊医学用途配方食品延续注册，由境外申请人常驻中国代表机构办理注册事务的，应当提交《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件；境外申请人委托境内代理机构办理注册事项的，应当提交经过公证的授权委托书原件及其中文译本，以及受委托的代理机构营业执照复印件。申请人应当确保译本的真实性、准确性与一致性。授权委托书中应载明出具单位名称、被委托单位名称、委托申请注册的产品名称、委托事项及授权委托书出具日期。授权委托书的委托方应与申请人名称一致。附表：1.国产特殊医学用途配方食品注册申请书2.进口特殊医学用途配方食品注册申请书3.国产特殊医学用途配方食品变更注册申请书4.进口特殊医学用途配方食品变更注册申请书5.国产特殊医学用途配方食品延续注册申请书6.进口特殊医学用途配方食品延续注册申请书附表1受理编号：国食注申TY受理日期：年月日国产特殊医学用途配方食品注册申请书产品名称国家食品药品监督管理总局制填写说明1.申请人登录国家食品药品监督管理总局网站（www.cfda.gov.cn）或国家食品药品监督管理总局食品审评机构网站（www.bjsp.gov.cn），按规定格式和内容填写并打印本申请书。2.本申请书及所有申请材料均须打印。3.本申请书内容应完整、清楚、不得涂改。4.填写本申请书前，请认真阅读有关法规及申请与受理规定。未按要求申请的产品，将不予受理。申请事项产品类别□全营养配方食品□特定全营养配方食品□非全营养配方食品□无乳糖配方或低乳糖配方□氨基酸代谢障碍配方□乳蛋白深度水解配方或氨基酸配方□母乳营养补充剂□早产/低出生体重婴儿配方□乳蛋白部分水解配方产品情况产品名称通用名称商品名称组织状态净含量和规格申请人企业名称□申请人统一社会信用代码□申请人组织机构代码申请人地址申请人联系方式法定代表人生产地址通讯地址注册申请联系人注册申请联系人电话传真电子邮箱邮政编码其他需要说明的问题：申报单位保证书本产品申报单位保证：1.本申请遵守《中华人民共和国食品安全法》《中华人民共和国食品安全法实施条例》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等法律、法规和规章的规定。2.申请书内容及所附材料均真实、来源合法，未侵犯他人的权益。其中试验研究的方法和数据均为本产品所采用的方法和由检测本产品得到的试验数据。一并提交的电子文件与打印文件、复印件内容完全一致。如查有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。 申请人（签章）申请人法定代表人（签字） 年月日所附材料（请在所提供材料前的□内打“√”）□ ⑴ 国产特殊医学用途配方食品注册申请书；□ ⑵ 产品研发报告和产品配方设计及其依据；□ ⑶ 生产工艺材料；□ ⑷ 产品标准要求；□ ⑸ 产品标签、说明书样稿；□ ⑹ 试验样品检验报告；□ ⑺ 研发、生产和检验能力证明材料；□ ⑻ 特定全营养配方食品注册申请应提交的临床试验报告；□⑼与注册申请相关的证明性文件。附表2受理编号：国食注申TY受理日期：年月日进口特殊医学用途配方食品注册申请书 产品名称 国家食品药品监督管理总局制填写说明1.申请人登录国家食品药品监督管理总局网站（www.cfda.gov.cn）或国家食品药品监督管理总局食品审评机构网站（www.bjsp.gov.cn），按规定格式和内容填写并打印本申请书。2.本申请书及所有申请材料均须打印。3.本申请书内容应完整、清楚、不得涂改。4.填写本申请书前，请认真阅读有关法规及申请与受理规定。未按要求申请的产品，将不予受理。申请事项产品类别□ 全营养配方食品□ 特定全营养配方食品□ 非全营养配方食品□ 无乳糖配方或低乳糖配方□ 氨基酸代谢障碍配方□ 乳蛋白深度水解配方或氨基酸配方□ 母乳营养补充剂□ 早产/低出生体重婴儿配方□ 乳蛋白部分水解配方产品情况产品名称通用名称商品名称英文名称组织状态净含量和规格申请人企业名称中文英文申请人国家/地区中文英文申请人地址申请人联系方式生产地址境内申报机构名称境内通讯地址境内注册申请联系人境内注册申请联系人电话传真电子邮箱邮政编码其他需要说明的问题：申报单位保证书本产品申报单位保证：1.本申请遵守《中华人民共和国食品安全法》《中华人民共和国食品安全法实施条例》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等法律、法规和规章的规定。2.申请书内容及所附材料均真实、来源合法，未侵犯他人的权益。其中试验研究的方法和数据均为本产品所采用的方法和由检测本产品得到的试验数据。一并提交的电子文件与打印文件、复印件内容完全一致。如查有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。申请人（签章）申请人法定代表人（签字）年月日境内申报机构（签章）境内申报机构法定代表人（签字） 年月日所附材料（请在所提供材料前的□内打“√”）□ ⑴ 进口特殊医学用途配方食品注册申请书；□ ⑵ 产品研发报告和产品配方设计及其依据；□ ⑶ 生产工艺材料；□ ⑷ 产品标准要求；□ ⑸ 产品标签、说明书样稿；□ ⑹ 试验样品检验报告；□ ⑺ 研发、生产和检验能力证明材料；□ ⑻ 特定全营养配方食品注册申请应提交的临床试验报告；□ ⑼ 与注册申请相关的证明性文件。附表3受理编号：国食注更TY受理日期：年月日国产特殊医学用途配方食品变更注册申请书 产品名称国家食品药品监督管理总局制填写说明1.申请人登录国家食品药品监督管理总局网站（www.cfda.gov.cn）或国家食品药品监督管理总局食品审评机构网站（www.bjsp.gov.cn），按规定格式和内容填写并打印本申请书。2.本申请书及所有申请材料均须打印。3.本申请书内容应完整、清楚、不得涂改。4.填写本申请书前，请认真阅读有关法规及申请与受理规定。未按要求申请的产品，将不予受理。申请事项申请变更事项□ 产品名称□ 企业名称□ 生产地址名称 □ 产品配方□ 生产工艺□ 产品标签、说明书□ 其他产品情况产品名称通用名称商品名称组织状态净含量和规格注册号有效期至年月日申请变更内容原批准的相应内容申请变更理由最近一次变更申请情况受理编号：申请变更内容：申请最终状态：□ 准予变更□ 自行撤回□ 不予变更申请人申请人名称申请人统一社会信用代码申请人地址申请人联系方式法定代表人生产地址通讯地址注册申请联系人注册申请联系人电话传真电子邮箱邮政编码其他需要说明的问题：申报单位保证书本产品申报单位保证：1.本申请遵守《中华人民共和国食品安全法》《中华人民共和国食品安全法实施条例》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等法律、法规和规章的规定。2.申请书内容及所附材料均真实、来源合法，未侵犯他人的权益。其中试验研究的方法和数据均为本产品所采用的方法和由检测本产品得到的试验数据。一并提交的电子文件与打印文件、复印件内容完全一致。如有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。申请人（签章） 申请人法定代表人（签字） 年月日所附材料（请在所提供材料前的□内打“√”）□ ⑴ 国产特殊医学用途配方食品变更注册申请书；□ ⑵ 产品注册证书及其附件复印件；□ ⑶ 申请人主体登记证明文件复印件；□ ⑷ 变更后的产品标签、说明书、生产工艺材料等与变更事项内容相关的注册申请材料。附表4受理编号：国食注更TY受理日期：年月日进口特殊医学用途配方食品变更注册申请书 产品名称 国家食品药品监督管理总局制填写说明1.申请人登录国家食品药品监督管理总局网站（www.cfda.gov.cn）或国家食品药品监督管理总局食品审评机构网站（www.bjsp.gov.cn），按规定格式和内容填写并打印本申请书。2.本申请书及所有申请材料均须打印。3.本申请书内容应完整、清楚、不得涂改。4.填写本申请书前，请认真阅读有关法规及申请与受理规定。未按要求申请的产品，将不予受理。申请事项申请变更事项□ 产品名称□ 企业名称□ 生产地址名称□ 产品配方□ 生产工艺□ 产品标签、说明书□ 其他产品情况产品名称通用名称商品名称英文名称组织状态净含量和规格注册号有效期至年月日申请变更内容原批准的相应内容申请变更理由最近一次变更申请情况受理编号：申请变更内容：申请最终状态：□ 准予变更□ 自行撤回□ 不予变更申请人企业名称中文英文申请人国家/地区中文英文申请人地址申请人联系方式生产地址境内申报机构名称境内通讯地址境内注册申请联系人境内注册申请联系人电话传真电子邮箱邮政编码其他需要说明的问题：申报单位保证书本产品申报单位保证：1.本申请遵守《中华人民共和国食品安全法》《中华人民共和国食品安全法实施条例》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等法律、法规和规章的规定。2.申请书内容及所附材料均真实、来源合法，未侵犯他人的权益。其中试验研究的方法和数据均为本产品所采用的方法和由检测本产品得到的试验数据。一并提交的电子文件与打印文件、复印件内容完全一致。如有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。申请人（签章）申请人法定代表人（签字）年月日境内申报机构（签章）境内申报机构法定代表人（签字）年月日所附材料（请在所提供材料前的□内打“√”）□ ⑴ 进口特殊医学用途配方食品变更注册申请书；□ ⑵ 产品注册证书及其附件复印件；□ ⑶ 申请人主体登记证明文件复印件；□ ⑷ 变更后的产品标签、说明书、生产工艺材料等与变更事项内容相关的注册申请材料；□ ⑸《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件；或者境外申请人委托境内代理机构办理注册事项的，应当提交经过公证的授权委托书原件及其中文译本，以及受委托的代理机构营业执照复印件。附表5受理编号：国食注延TY受理日期：年月日国产特殊医学用途配方食品延续注册申请书产品名称国家食品药品监督管理总局制填写说明1.申请人登录国家食品药品监督管理总局网站（www.cfda.gov.cn）或国家食品药品监督管理总局食品审评机构网站（www.bjsp.gov.cn），按规定格式和内容填写并打印本申请书。2.本申请书及所有申请材料均须打印。3.本申请书内容应完整、清楚、不得涂改。4.填写本申请书前，请认真阅读有关法规及申请与受理规定。未按要求申请的产品，将不予受理。产品情况产品名称通用名称商品名称组织状态净含量和规格注册号有效期至年月日批准变更情况变更内容：生产销售情况□ 生产销售□ 曾经生产销售□ 未曾生产销售申请人企业名称申请人统一社会信用代码申请人地址申请人联系方式法定代表人生产地址通讯地址注册申请联系人注册申请联系人电话传真电子邮箱邮政编码其他需要说明的问题：申报单位保证书本产品申报单位保证：1.本申请遵守《中华人民共和国食品安全法》《中华人民共和国食品安全法实施条例》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等法律、法规和规章的规定。2.申请书内容及所附材料均真实、来源合法，未侵犯他人的权益。其中试验研究的方法和数据均为本产品所采用的方法和由检测本产品得到的试验数据。一并提交的电子文件与打印文件、复印件内容完全一致。如有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。申请人（签章）申请人法定代表人（签字）年月日所附材料（请在所提供材料前的□内打“√”）□ ⑴ 国产特殊医学用途配方食品延续注册申请书；□ ⑵ 产品注册证书及其附件复印件；□ ⑶ 申请人主体登记证明文件复印件；□⑷特殊医学用途配方食品质量安全管理情况；□ ⑸ 特殊医学用途配方食品质量管理体系自查报告；□ ⑹ 特殊医学用途配方食品跟踪评价情况，包括五年内产品生产、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况的说明，以及五年内产品临床使用情况及不良反应情况总结等；□ ⑺ 产品注册证书及其附件载明事项等内容与上次注册内容相比有改变的，应当注明具体改变内容，并提供相关材料；□ ⑻ 申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品产品注册，提交产品注册申请时承诺继续完成的完整的长期稳定性试验研究材料。附表6受理编号：国食注延TY受理日期：年月日进口特殊医学用途配方食品延续注册申请书 产品名称 国家食品药品监督管理总局制填写说明1.申请人登录国家食品药品监督管理总局网站（www.cfda.gov.cn）或国家食品药品监督管理总局食品审评机构网站（www.bjsp.gov.cn），按规定格式和内容填写并打印本申请书。2.本申请书及所有申请材料均须打印。3.本申请书内容应完整、清楚、不得涂改。4.填写本申请书前，请认真阅读有关法规及申请与受理规定。未按要求申请的产品，将不予受理。产品情况产品名称通用名称商品名称英文名称组织状态净含量和规格注册号有效期至年月日批准变更情况变更内容：生产销售情况□ 生产销售□ 曾经生产销售□ 未曾生产销售申请人企业名称中文英文申请人国家/地区中文英文申请人地址申请人联系方式生产地址境内申报机构名称境内通讯地址境内注册申请联系人境内注册申请联系人电话传真电子邮箱邮政编码其他需要说明的问题：申报单位保证书本产品申报单位保证：1.本申请遵守《中华人民共和国食品安全法》《中华人民共和国食品安全法实施条例》《特殊医学用途配方食品注册管理办法》等法律、法规和规章的规定。2.申请书内容及所附材料均真实、来源合法，未侵犯他人的权益。其中试验研究的方法和数据均为本产品所采用的方法和由检测本产品得到的试验数据。一并提交的电子文件与打印文件、复印件内容完全一致。如查有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。申请人（签章）申请人法定代表人（签字） 年月日 境内申报机构（签章） 境内申报机构法定代表人（签字） 年月日所附材料（请在所提供材料前的□内打“√”）□ ⑴ 进口特殊医学用途配方食品延续注册申请书；□ ⑵ 产品注册证书及其附件复印件；□ ⑶ 申请人主体登记证明文件复印件；□⑷特殊医学用途配方食品质量安全管理情况；□ ⑸ 特殊医学用途配方食品质量管理体系自查报告；□ ⑹ 特殊医学用途配方食品跟踪评价情况，包括五年内产品进口、销售、抽验情况总结，对产品不合格情况的说明，以及五年内产品临床使用情况及不良反应情况总结等；□ ⑺ 产品注册证书及其附件载明事项等内容与上次注册内容相比有改变的，应当注明具体改变内容，并提供相关材料；□ ⑻ 申请特定全营养配方食品和非全营养配方食品产品注册，提交产品注册申请时承诺继续完成的完整的长期稳定性试验研究材料；□⑼《外国企业常驻中国代表机构登记证》复印件；或者境外申请人委托境内代理机构办理注册事项的，应当提交经过公证的授权委托书原件及其中文译本，以及受委托的代理机构营业执照复印件。

特殊医学用途配方食品稳定性研究要求（试行）（2017修订版）一、基本原则特殊医学用途配方食品稳定性研究是质量控制研究的重要组成部分，其目的是通过设计试验获得产品质量特性在各种环境因素影响下随时间变化的规律，并据此为产品配方设计、生产工艺、配制使用、包装规格和包装材料选择、产品贮存条件和保质期的确定等提供支持性信息。二、适用范围本研究要求适用于在中华人民共和国境内申请注册的特殊医学用途配方食品稳定性研究工作。三、研究要求稳定性研究应根据不同的研究目的，结合食品原料、食品添加剂的理化性质、产品形态、产品配方及工艺条件合理设置。产品应当进行影响因素试验、加速试验和长期试验，依据产品特性、包装和使用情况，选择性的设计其他类型试验，如开启后使用的稳定性试验等。稳定性试验报告与稳定性研究材料在产品注册申请时一并提交。（一）试验用样品稳定性研究用样品应在满足《特殊医学用途配方食品良好生产规范》要求及商业化生产条件下生产，产品配方、生产工艺、质量要求应与注册申请材料一致，包装材料和产品包装规格应与拟上市产品一致。影响因素试验、开启后使用的稳定性试验等采用一批样品进行；加速试验和长期试验分别采用三批样品进行。（二）考察时间点和考察时间稳定性研究目的是考察产品质量在确定的温度、湿度等条件下随时间变化的规律，因此研究中一般需要设置多个时间点考察产品的质量变化。考察时间点应基于对产品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。加速试验考察时间为产品保质期的四分之一，且不得少于3个月。长期试验总体考察时间应涵盖所预期的保质期，中间取样点的设置应当考虑产品的稳定性特点和产品形态特点。对某些环境因素敏感的产品，应适当增加考察时间点。（三）考察项目、检测频率及检验方法1.考察项目：稳定性试验考察项目可分为物理、化学、生物学包括微生物学等方面。根据产品特点和质量控制要求，选取能灵敏反映产品稳定性的考察项目，如产品质量要求中规定的全部考察项目或在产品保质期内易于变化、可能影响产品质量、安全性、营养充足性和特殊医学用途临床效果的项目；以及依据产品形态、使用方式及贮存过程中存在的主要风险等增加的考察项目，以便客观、全面地反映产品的稳定性。2.检测频率：敏感性的考察项目应在每个规定的考察时间点进行检测，其他考察项目的检测频率依据被考察项目的稳定性确定，但需提供具体的检测频率及检测频率确定的试验依据或文献依据。0月和试验结束时应对产品标准要求中规定的全部项目进行检测。3.检验方法：稳定性试验考察项目原则上应当采用《食品安全国家标准特殊医学用途配方食品通则》（GB29922）、《食品安全国家标准特殊医学用途婴儿配方食品通则》（GB25596）规定的检验方法。国家标准中规定了检验方法而未采用的，或者国家标准中未规定检验方法而由申请人自行提供检验方法的，应当提供检验方法来源和（或）方法学验证资料。四、试验方法（一）加速试验加速试验是在高于长期贮存温度和湿度条件下，考察产品的稳定性，为配方和工艺设计、偏离实际贮存条件产品是否依旧能保持质量稳定提供依据，并初步预测产品在规定的贮存条件下的长期稳定性。加速试验条件由申请人根据产品特性、包装材料等因素确定。如考察时间为6个月的加速试验，应对放置0、1、2、3、6月的样品进行考察，0月数据可以使用同批次样品的质量分析结果。固态样品试验条件一般可选择温度37℃±2℃、湿度RH 75％±5％。如在6个月内样品经检测不符合产品标准要求或发生显著变化，应当选择温度30℃±2℃、湿度RH65％±5％的试验条件同法进行6个月试验。液态样品试验条件一般可选择温度30℃±2℃、湿度RH60％±5％，其他要求与上述相同。在冰箱（4—8℃）内贮存使用的样品，试验条件一般可选择温度25℃±2℃、湿度RH60％±10％，其他要求与上述相同。加速试验条件、考察时间等与上述规定不完全一致的，应当提供加速试验条件设置依据，考察时间确定依据及相关试验数据和科学文献依据。（二）长期试验长期试验是在拟定贮存条件下考察产品在运输、保存、使用过程中的稳定性，为确认贮存条件及保质期等提供依据。长期试验条件由申请人根据产品特性、包装材料等因素确定。长期试验考察时间应与产品保质期一致，取样时间点为第一年每3个月末一次，第二年每6个月末一次，第3年每年一次。如保质期为24个月的产品，则应对0、3、6、9、12、18、24月样品进行检测。0月数据可以使用同批次样品质量分析结果。试验条件一般应选择温度25℃±2℃、湿度RH60％±10％；对温度敏感样品试验条件一般应选择温度6℃±2℃、湿度RH60％±10％。长期稳定性试验与加速试验应同时开始，申请人可在加速试验结束后提出注册申请，并承诺按规定继续完成长期稳定性试验。长期试验条件、考察时间等与上述规定不完全一致的，应当提供长期试验条件设置依据、考察时间确定依据及相关试验数据和科学文献依据。（三）产品使用中的稳定性试验目的是考察产品在贮存和使用过程中可能产生的变化情况，为产品配制使用、贮存条件和配制后使用期限等参数的确定提供依据。可进行开启包装后使用的稳定性试验（包括室温贮存稳定性和冰箱冷藏稳定性等）、模拟管饲试验、产品运输试验、奶嘴试验（婴儿产品）等。提供产品贮存条件、试验方法、取样点、考察项目、考察结果及评价方法等材料。（四）影响因素试验试验条件由申请人根据产品特性、包装材料、贮存条件及不同的气候条件等因素综合确定。1.高温试验：样品置密封洁净容器中，一般可在温度60℃条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，检测有关项目。如样品发生显著变化，则在温度40℃下同法进行试验。2.高湿试验：样品置恒湿密闭容器中，一般可在温度25℃、湿度RH90％±5％条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，检测有关项目，应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在温度25℃、湿度RH75%±5％条件下同法进行试验。液体制剂可不进行此项试验。3.光照试验：样品置光照箱或其他适宜的光照容器内，一般可在照度4500Lx±500Lx条件下放置10天，分别于第5天和第10天取样，检测有关项目。试验条件、考察时间等与上述规定不完全一致的，应当提供试验条件设置依据、考察时间确定依据及相关试验数据和科学文献依据。（五）稳定性承诺1.当申请注册的3个批次样品的长期稳定性数据已涵盖了建议的保质期，则无需进行稳定性承诺；如果提交的材料包含了至少3个批次样品的稳定性试验数据，但长期试验尚未至保质期，则应承诺继续进行研究直到建议的保质期。2.产品上市后的稳定性研究。在产品获准生产上市后，应采用实际生产规模的产品继续进行长期试验。根据继续进行的稳定性研究结果，对包装、贮存条件和保质期进行进一步的确认，与原注册申请材料相关内容不相符的，应当进行变更。五、结果评价对产品稳定性研究信息进行系统的分析，结合特殊医学用途配方食品在生产、流通过程中可能遇到的情况，确定产品的贮存条件、包装材料/容器和保质期等。六、材料要求产品注册申请时，申请人应当提交以下与稳定性研究有关的材料：（一）试验样品的名称、规格、批次和批产量、生产日期和试验开始时间。（二）不同种类稳定性试验条件，如温度、光照强度、相对湿度等。（三）包装材料名称和质量要求。（四）稳定性研究考察项目、分析方法和限度。（五）以表格的形式提交研究获得的全部分析数据。（六）各考察点检测结果，应以具体数值表示，其中营养成分检测结果应标示其与首次检测结果的百分比。计量单位符合我国法定计量单位的规定，不宜采用“符合要求”等表述。在某个考察点进行多次检测的，应提供所有的检测结果及其相对标准偏差（RSD）。（七）产品在贮存期内存在的主要风险、产生风险的主要原因和表现，产品稳定性试验种类选择依据，不同种类稳定性试验条件设置、考察项目和考察频率确定依据，稳定性考察结果与产品贮存条件、保质期、包装材料及产品食用方法确定之间的关系，对试验结果进行分析并得出试验结论。

根据《保健食品备案产品可用辅料及其使用规定（试行）》的有关要求，我中心起草了固体制剂及液体制剂中香精的使用具体规定，并经总局特食注册司批准。目前保健食品备案管理信息系统中完成了相关系统建设，近日已上线。其相关内容要求如下：一、食品用香精填写要求：1.申请人在备案保健食品中使用食品用香精时，应填写具体香精的名称，不需要列出香精组成成分，但需要上传“未违规使用香精的承诺书”。2.食品用香精应符合GB30616《食品安全国家标准食品用香精》的要求。3.单独使用的香料有不适宜人群或注意事项规定的（如香兰素），应在产品说明书中增加相关内容。二、产品中口味的选择：1.申请人填写一个香精时，产品名称可以选择该香精对应的口味，或不选择口味。如选择“菠萝香精”，产品名称可以选择“菠萝口味”或不选择口味。2.申请人填写多个香精时，产品名称应选择一种主要香精对应的口味，或不选择口味。3.目前备案保健食品中可选择的口味均来自前期注册过程中已审批的产品，我中心将根据保健食品注册批准情况适时调整和增补。（来源：国家食品药品监督管理总局保健食品审评中心）

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