根据国家局2019年3月28日发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号），我中心组织遴选了第七十七批参比制剂（见附件），现予以公示征求意见。公示期间，请通过参比制剂遴选申请平台下“参比制剂存疑品种申请”模块向药审中心进行反馈，为更好服务申请人，反馈意见请提供充分依据和论证材料，反馈材料应加盖单位公章，并提供真实姓名和联系方式。公示期限：2023年12月7日～2023年12月20日（10个工作日）。国家药品监督管理局药品审评中心2023年12月7日附件：《化学仿制药参比制剂目录（第七十七批）》（征求意见稿）化学仿制药参比制剂异议申请表化学仿制药尚未发布参比制剂目录（第七十七批）（征求意见稿）序号药品通用名英文名规格上市许可持有人备注1备注277-1利鲁唑口服混悬液Riluzole Oral Suspension300ml：1.5gITALFARMACO SA国内上市的原研药品原研进口77-2卡谷氨酸分散片Carglumic Acid Dispersible Tablets/Carbaglu(卡巴谷)200mgRecordati Rare Diseases国内上市的原研药品原研进口77-3苹果酸奈诺沙星氯化钠注射液Nemonoxacin Malate and Sodium ChlorideInjection250ml：苹果酸奈诺沙星（按C20H25N3O4计）0.5g和氯化钠2.25g浙江医药股份有限公司新昌制药厂国内上市的原研药品77-4甲磺酸贝舒地尔片Belumosudil Mesylate Tablets/REZUROCK200mgKADMON PHARMS LLC未进口原研药品美国橙皮书77-5癸酸氟哌啶醇注射液Haloperidol decanoate injection/Haldol1ml:50mgJanssen Pharmaceuticals,Inc.未进口原研药品美国橙皮书77-6癸酸氟哌啶醇注射液Haloperidol decanoate injection/Haldol1ml:100mgJanssen Pharmaceuticals,Inc.未进口原研药品美国橙皮书77-7盐酸利多卡因口服溶液Lidocaine Hydrochloride oral topical solution2%AKORN OPERATING CO LLC国际公认的同种药品美国橙皮书77-8吲哚美辛口服混悬液Indomethacin oral suspension5ml：25mgZYLA LIFE SCIENCES US INC未进口原研药品美国橙皮书77-9双氯芬酸钠外用溶液Diclofenac sodium topical solution/PENNSAID2%Horizon Therapeutics Ireland DAC未进口原研药品美国橙皮书77-10双氯芬酸钾口服溶液用粉末Diclofenac potassium powder,for oral solution/CAMBIA50mgAssertio Therapeutics Inc未进口原研药品美国橙皮书77-11枸橼酸他莫昔芬口服溶液Tamoxifen citrate oral solution/SOLTAMOXEQ 20MG BASE/10MLMAYNE PHARMA COMMERCIAL LLC未进口原研药品美国橙皮书77-12甲苯磺酸尼拉帕利胶囊Niraparib Tosylate Capsules/ZEJULA100 mgGLAXOSMITHKLINE LLC未进口原研药品美国橙皮书77-13盐酸喷他佐辛盐酸纳洛酮片Naloxone Hydrochloride And Pentazocine Hydrochloride Tablets50mg盐酸喷他佐辛/0.5mg盐酸纳洛酮WATSON LABS国际公认的同种药品美国橙皮书77-14达格列净二甲双胍片Dapagliflozin And Metformin Hydrochloride film-coated tablets/Xigduo5mg/850mgAstraZeneca AB未进口原研药品欧盟上市77-15达格列净二甲双胍片Dapagliflozin And Metformin Hydrochloride film-coated tablets/Xigduo5mg/1000mgAstraZeneca AB未进口原研药品欧盟上市77-16注射用苄星青霉素Benzathine Benzylpenicillin for Injection/EXTENCILLINE1.2 MUI/VialLaboratoires Delbert未进口原研药品欧盟上市77-17注射用苄星青霉素Benzathine Benzylpenicillin for Injection/EXTENCILLINE2.4 MUI/VialLaboratoires Delbert未进口原研药品欧盟上市77-18特考韦瑞胶囊Tecovirimat Capsules200 mgSiga Technologies Inc.未进口原研药品美国橙皮书77-19特考韦瑞胶囊Tecovirimat Capsules200 mgSiga Technologies Nehterlands B.V.未进口原研药品欧盟上市77-20盐酸卡马替尼片Capmatinib hydrochloride Tablets/Tabrecta150mgNovartis Europharm Limited未进口原研药品欧盟上市77-21盐酸卡马替尼片Capmatinib hydrochloride Tablets/Tabrecta200mgNovartis Europharm Limited未进口原研药品欧盟上市77-22复方氨基酸（16）双肽（1）注射液Compound Amino Acids(16)and Dipeptides(1)Injection/Nephrotect10%Fresenius Kabi欧盟上市77-23阿法骨化醇口服溶液Alfacalcidol Oral Solution/ALFAROL10ml:5μg中外製薬株式会社未进口原研药品日本上市77-24奥美沙坦酯阿折地平片Olmesartan Medoxomil and Azelnidipine Tablets每片含奥美沙坦酯10mg和阿折地平8mg第一三共株式会社未进口原研药品日本上市77-25奥美沙坦酯阿折地平片Olmesartan Medoxomil and Azelnidipine Tablets每片含奥美沙坦酯20mg和阿折地平16mg第一三共株式会社未进口原研药品日本上市77-26左氧氟沙星细粒剂Levofloxacin Fine Granules/CRAVIT10%(以左氧氟沙星计)第一三共株式会社未进口原研药品日本上市备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

流行性脑脊髓膜炎是由脑膜炎奈瑟氏球菌（简称脑膜炎球菌）感染引起的一种严重的急性呼吸道传染病，由于疾病早期阶段识别和诊断缺乏特异性，疾病进展后的病死率较高。接种脑膜炎球菌疫苗是群体预防和控制感染最为有效的措施之一。为引导企业科学研发脑膜炎球菌疫苗，科学制定临床试验技术标准，合理开展脑膜炎球菌疫苗试验，我中心组织起草了《脑膜炎球菌疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》，经中心内部讨论，形成了对外征求意见稿。我们诚挚地欢迎社会各界对征求意见稿提出宝贵意见和建议，并及时反馈给我们，以便后续完善。征求意见时限为自发布之日起1个月。您的反馈意见请发到以下联系人的邮箱：联系人：陈维，刘波联系方式： chenw@cde.org.cn，liub@cde.org.cn感谢您的参与和大力支持。国家药品监督管理局药品审评中心2023年12月7日附件：1、脑膜炎球菌疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）2、脑膜炎球菌疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）起草说明3、脑膜炎球菌疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）-征求意见反馈表《脑膜炎球菌疫苗临床试验技术指导原则（征求意见稿）》起草说明一、起草目的流行性脑脊髓膜炎（简称流脑）是由脑膜炎奈瑟氏球菌（简称脑膜炎球菌）感染引起的以脑脊髓膜炎和菌血症为主的一种严重急性呼吸道传染病。主要表现为突然发热、头痛、呕吐、肌肉酸痛、脑膜刺激征、意识障碍、皮肤出现瘀点（斑）等。由于疾病早期阶段识别和诊断缺乏特异性，疾病进展后的病死率较高。接种脑膜炎球菌疫苗是群体预防和控制感染最为有效的措施之一。为了科学引导企业研发脑膜炎球菌疫苗，科学制定临床试验技术标准，合理开展脑膜炎球菌疫苗临床试验，药品审评中心组织起草了《脑膜炎球菌疫苗临床试验技术指导原则》，经内部讨论后形成了征求意见稿。本指导原则旨在明确技术标准，包括对临床试验设计的具体考虑、申报上市的临床数据以及上市后的要求等，以期为业界和监管机构提供有益指导。二、起草过程本指导原则由生物制品临床部牵头，并纳入《药审中心2023年指导原则制修订计划》。2023年6-9月，起草小组梳理并总结了目前境内外同类品种的试验设计与评价的相关经验，结合卫生行政部门发布的技术文献和专家共识等，在充分调研的基础上于2023年9月末形成初稿，并经部门专业会和技术委员会讨论修订与审核，经中心内部征求意见后，修订形成公开征求意见稿。三、起草思路本指导原则旨在为采用脑膜炎球菌荚膜多糖成分的A、C、Y、W等群的脑膜炎球菌疫苗的临床试验设计及评价提供建议。目前国内B群脑膜炎球菌疫苗研发尚处于起步阶段，采用的技术路线可能与使用荚膜多糖成分的A、C、Y、W等群脑膜炎球菌疫苗不同，因此本指导原则主要针对使用荚膜多糖为抗原成分的脑膜炎球菌疫苗。指导原则首先概述了脑膜炎球菌及其所致疾病的特点，随后基于脑膜炎球菌疫苗临床试验的特殊性提出了试验设计和实施的总体考虑。在此基础上，重点对于早期探索性临床试验与确证性临床试验的具体设计与评价指标进行了相应论述，包括免疫持久性/加强免疫和安全性研究的关注点，旨在为上市许可提供充分的有效性（免疫原性）和安全性数据以评估疫苗的获益-风险，最后对上市后研究提出了要求。对于本指导原则适用范围以外的其他情形，如采用其他血清型别、其他技术路线的脑膜炎球菌疫苗，需根据实际情况具体考虑，相关企业如有意见也可在本次征求意见中一并提出。四、主要内容本指导原则分为五个章节和参考文献。主要内容包括：第一章节概述：主要阐述了流脑的发病特征和引起流脑的脑膜炎球菌的主要血清群，以及疫苗的临床需求。第二章节适用范围：明确了本指导原则适用的技术路线。第三章节总体考虑：对脑膜炎球菌疫苗临床试验的共性原则要求和设计的关键考虑要点进行初步讨论，在后续章节中对这些要点将进行更为详细的阐述。第四章节分为早期探索性试验和确证性临床试验两大部分。早期探索性试验：阐述了早期探索性临床试验（I期、Ⅱ期临床试验）开展的目的与设计的关键要点。重点是充分探索抗原剂量/配比及免疫程序（包括免疫持久性和加强免疫），为确证性临床试验的设计提供充足的依据。确证性临床试验：在参考国内外同类品种相关研究经验的基础上，基于科学原则并参考国内临床研究实践，按照受试者选择、免疫原性评价指标及标准、对照疫苗的选择、免疫持久性/加强免疫的要求、安全性评价展开阐述，包括了确证性临床试验的关键要素和审评考虑，以期为研发和审评提供指导。第五章节上市后研究：对品种获批上市后应在确证性临床试验继续开展的免疫持久性研究、免疫程序（包括加强免疫）的优化进行了要求，对其他上市后研究进行了论述。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

按照《中华人民共和国药品管理法》《药品标准管理办法》《省级中药饮片炮制规范修订的技术指导原则》《云南省中药材（民族药材）质量标准技术指导原则（试行）》的要求，红河州食品药品检验所申报制定的野蚕豆根中药材质量标准已完成复核、技术审评等工作，现向社会公开征求意见和建议。请将意见建议于2024年1月15日前以书面形式或电子邮件等方式反馈至省药监局，邮件标题请注明“野蚕豆根中药材质量标准修订意见反馈”。附件：野蚕豆根中药材质量标准征求意见稿.pdf云南省药品监督管理局2023年12月6日（联系人及电话：付方云，0871-68571802，905084061@qq.com）（此件公开发布）附件野蚕豆根中药材质量标准征求意见稿相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为深入贯彻落实自治区党委、政府关于创建“三区一高地”总体部署，进一步规范医用氧生产经营许可管理，促进医用氧产业发展，保障我区人民群众用氧需求及安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品经营质量管理规范》《药品生产质量管理规范》等规定，结合我区实际，现就有关事项通告如下：本事项所指的医用氧，是指收载《中华人民共和国药典》，取得药品批准文号，按照药品管理的氧，包含气态和液态两种形式。一、规范医用氧经营企业许可管理（一）新开办医用氧批发企业应当符合《西藏自治区医用氧批发企业验收标准》，经验收合格后，核发《药品经营许可证》，经营范围为“医用氧（液态、气态）”。（二）现有药品批发企业在取得危险化学品经营资质后，方可经营医用氧（液态、气态）。（三）新开办医用氧零售企业，参照《西藏自治区乙类非处方管理办法》，实行告知承诺制。申请人提交申请材料和承诺书后，符合条件的，准予许可，当日核发《药品经营许可证》，经营范围为“医用氧（气态）。自许可决定作出之日起三个月内药品监督管理部门组织开展技术审查和现场检查，发现承诺不实的，责令限期整改，整改后仍不符合条件的，撤销药品经营许可证。（四）现有药品零售企业在取得危险化学品经营资质后，方可经营医用氧（气态）。（五）对含氧量不符合医用氧要求的小型医用吸氧器，按照第二类医疗器械进行审批管理。（六）利用便携式医用吸氧设备充（罐）装医用氧的，该行为纳入药品监管，其管理可参照《西藏自治区乙类非处方管理办法》，实行告知承诺制。二、规范医用氧生产企业许可管理（七）液态氧的液液分装行为不属于药品生产行为。原国家食药监局《关于界定液态分装注册管理有关问题的复函》（食药监注便函〔2011〕121号）中明确，购入已有批准文号的液态氧，在进一步以液态氧的形式简单分装，不属于药品生产过程，无需办理药品生产许可证。（八）依据《药品生产质量管理规范》（医用氧附录）中规定，液态氧气化充装气态氧行为属药品生产行为。我区持有《药品生产许可证》的医用氧生产企业，具备液态氧分装条件的，允许向具有医用氧生产证明文件的企业购进液态氧并进行分装，但仅限于西藏自治区内销售使用；1.分装用液态医用氧的来源要相对固定，对购进和销售的液态医用氧要逐批全检，并建立分装记录和销售记录。2.分装液态医用氧的合格证上除规定的信息外，还应当注明液态氧的来源信息，包括但不仅限于购进液态医用氧企业名称、批准文号、生产批号、生产日期、有效期等。3.分装用液态氧生产企业应当在年度报告上报告液态医用氧的来源、购进信息、分装批次、分装数量、销售区域、销售范围等信息。（九）支持医用氧生产企业以新增生产地址方式在其他地（市）县设立分装厂。（十）鼓励和支持企业通过持有人变更方式，将医用氧批准文号落户我区。对申请医用氧生产许可证（B证），免于现场检查，实施附条件审批程序。西藏自治区药品监督管理局2023年12月5日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

局机关相关处室、药品审评查验中心：为贯彻落实《药品管理法》《药品生产监督管理办法》等法律法规要求，进一步规范药品检查行为，依据《国家药监局关于修订〈药品检查管理办法（试行）〉部分条款有关事宜的通知》（国药监药管〔2023〕26号）要求，省局组织对《辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）》进行了修订，主要修订完善了检查程序、缺陷整改、综合评定及结果处置等相关内容（附件1）。新修订《辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）》（附件2）已经2023年12月1日局务会议审议通过。现予印发，请认真贯彻执行。附件：1.辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）修订条款说明2.辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）辽宁省药品监督管理局2023年12月6日《辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）》修订条款说明一、将第一条修改为“为加强药品生产监督管理，规范药品生产检查行为，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》（以下简称《检查办法》）等相关法律法规规章及规范性文件，结合我省药品生产检查实际，制定本细则。”二、将第八条修改为“检查派出处室（生产处、注册处、稽查处）组织实施的药品生产监督检查按照以下程序执行。中心组织实施的符合性检查按照《检查办法》等规定程序执行。”三、将第十条修改为：“检查派出处室负责组建检查组实施检查。检查组一般由2名以上检查员组成。检查员应具备与被检查企业、品种相适应的专业知识、培训经历或者从业经验。检查组实行组长负责制，组员责任制。检查工作中遇到复杂疑难问题，可选派相关领域专家或向国家局申请派出检查员指导现场检查。”四、将第十五条修改为“按照风险管理原则，检查期间检查组可结合年度监督抽验计划、协查及有因检查等工作需要，按照《药品抽样原则及程序》，对被检查企业的产品、中间体、原辅包等同步开展抽样工作。所抽取样品的经费、检验费用由省局承担。”五、将第十六条修改为“检查期间发现被检查企业涉嫌存在违法违规问题或可能存在药品质量安全风险的，执法人员应立即依法开展调查、固定证据，必要时可采取协查、延伸检查、联合检查等方式开展深入调查，并将发现的问题和处理建议向检查派出处室负责人报告。检查组中执法人员不足2名的，负责被检查企业监管工作的处室应派出执法人员参与检查工作。检查派出处室应当在3日内对药品质量安全风险进行风险评估，对可能存在重大违法违规行为或严重安全隐患的，应在当日进行风险评估。如有证据证明药品存在质量问题或者其他安全隐患的，应依据《中华人民共和国药品管理法》第九十九条规定采取暂停生产、销售、使用等风险控制措施，同时责令被检查企业全面回顾分析已上市药品风险，必要时依法采取召回措施。涉及违法行为的应依法立案查办。被检查企业为受托生产企业（以下简称受托方），持有人为省内企业的，受托方所在地稽查处将与委托生产药品相关的涉嫌违法违规问题或药品质量安全风险通报持有人所在地稽查处，持有人所在地稽查处应当在上述规定时限内进行风险评估，采取相应风险控制措施，必要时监督持有人对已上市药品采取召回等措施；持有人为省外企业的，生产处将与委托生产药品相关的涉嫌违法违规问题或药品质量安全风险通报持有人所在地省级药品监督管理部门。”六、将原《细则》第二十九条现场检查结论内容调整为第二十一条，并修改为“现场检查结论分为符合要求、待整改后评定、不符合要求。许可现场检查结论分为符合要求、不符合要求。”七、将原《细则》第三十条内容调整到第二十二条。八、将原《细则》第二十三条序号调整为第二十五条，并修改为“现场检查结束后，被检查企业应当针对缺陷项目进行整改，并于30个工作日内向派出检查处室提交整改报告；缺陷项目经派出检查处室审核后作出调整重新发放的，整改时限可延长10个工作日；无法按期完成整改的，应当制定切实可行的整改计划，整改完成后，应当及时将整改情况形成补充整改报告报送派出检查处室。必要时，检查派出处室可以对被检查企业整改落实情况进行现场检查。被检查企业在整改期间应当主动结合发现的缺陷和风险，采取必要的风险控制措施。现场检查结论审核后为“不符合要求”的，按照本细则第三十九条执行。检查派出处室在后续现场检查时应确认被检查企业最近一次缺陷整改及整改计划完成情况。”九、将原《细则》第二十四条序号调整为第二十六条并修改为“各类检查应以发现违法违规问题和防控药品质量安全风险为中心，检查派出部门要全面分析被检查企业历史监管情况、生产企业的生产场地情况、变更情况及年度报告等内容，结合被检查企业品种特性、检查发起原因和年度检查工作要求，全面评估企业、品种风险，基于风险突出重点检查内容，制定针对性检查方案。”十、将第二十六条序号调整为第二十八条并修改为“每次检查内容以检查方案中重点检查内容为准。常规检查原则上应关注以下内容：（一）持有人、药品生产企业执行有关法律、法规、规章及药品质量标准情况；（二）持有人、药品生产企业执行药品生产质量管理规范和技术标准情况；（三）药品生产、质量、经营以及物料与产品管理等相关记录和数据的真实性、准确性、完整性和可追溯性，与财务相关数据的匹配性；（四）持有人及其关键人员主体责任清单落实情况；（五）持有人、药品生产企业质量管理、风险控制能力及药品上市后风险管理计划实施情况；（六）产品年度报告及变更管理情况；（七）最近一次监督检查缺陷整改完成情况；（八）药物警戒质量管理规范执行情况；（九）疫苗储存、运输管理规范执行情况；（十）药品委托生产协议及质量协议执行情况；（十一）药品上市许可持有人质量管理、风险防控能力；（十二）需要检查的其他内容。”十一、将原《细则》第四章“检查结论和评定标准”修改为“综合评定”。十二、将原《细则》第二十九条序号调整为第三十一条，并修改为“综合评定结论分为符合要求、不符合要求。综合评定结论的评定标准如下：（一）未发现缺陷或者缺陷质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全的，或者发现缺陷有一定质量安全风险经整改可以有效控制风险且质量管理体系能够有效运行的，评定结论为符合要求。（二）发现缺陷有严重质量安全风险，质量管理体系不能有效运行的，评定结论为不符合要求。发现缺陷有一定质量安全风险经整改仍未有效控制风险，或者质量管理体系仍不能有效运行的，评定结论为不符合要求。”十三、将原《细则》第三十一、三十二条部分内容合并，序号调整为三十二条，内容修改为“现场检查结束后，检查派出处室应及时审核现场笔录，形成审核意见。必要时检查派出处室可对缺陷项目和现场检查结论进行重新调整和认定，并及时将调整后的缺陷项目书面提供给被检查企业。现场检查结论审核后为“符合要求”的，综合评定程序可简化。现场检查结论审核后为“待整改后评定”的，检查派出处室应结合企业整改报告审核情况及时形成综合评定结论。必要时检查派出处室可现场确认企业整改情况。现场检查结论审核后为“不符合要求”的，检查派出处室依据审核意见形成综合评定结论。如遇复杂问题（如涉嫌存在违法违规、影响检查结论等问题），检查派出处室应及时组织风险研判，对存在质量安全风险的，及时采取风险防控措施。必要时可邀请监管、检验、审评、药物警戒等专家参加风险研判、综合评定。现场检查结论为待整改后评定、不符合要求及未形成现场检查结论的，综合评定过程应有记录。中心组织实施的符合性检查，综合评定过程应有记录。”删除“许可检查综合评定时限为20个工作日。”十四、新增“第三十三条 检查派出处室应及时将综合评定结论告知被检查企业。涉及符合性检查的，省局向被检查企业发放符合性检查告知书。”十五、将原《细则》第三十四条序号调整为第三十五条，内容调整为“结果处置按照以下标准执行：（一）综合评定结论为“符合要求”的，不需要采取其他风险控制措施。（二）现场检查时发现缺陷有一定质量风险，经整改后综合评定结论为“符合要求”的，必要时按照《中华人民共和国药品管理法》第九十九条第三款、《药品生产监督管理办法》第五十九条第（一）项相应采取告诫、约谈、限期整改等风险控制措施。（三）综合评定结论为“不符合要求”的，依据《中华人民共和国药品管理法》第九十九条第三款、《药品生产监督管理办法》第五十九条第（二）项相应采取暂停生产、销售、使用、进口等风险控制措施，对于影响已上市产品质量的，持有人、药品生产企业应采取召回措施。持有人、药品生产企业应召回而未召回的，应责令召回，消除安全隐患。除首次申请相关许可证的情形外，应按照《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条等相关规定进行处置。待持有人、药品生产企业申请解除风险控制措施时一并核查、确认缺陷整改情况。（四）检查发现违法违规行为属于《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条规定以外情形的，按照相关法律法规规定依法查处。”十六、将原《细则》第四十条序号调整为第四十一条，内容修改为“生产处负责跨省联合检查协调、信息通报工作。协调跨省委托生产、委托储存、委托运输的受托方所在地省局，配合组成联合检查组，对持有人跨省委托质量管理责任落实情况开展联合检查。联合检查组应当由双方各选派不少于2名检查人员组成，检查组长由省局选派，检查组成员包括持有人所在地稽查处监管人员等。”增加“联合检查组应当由双方各选派不少于2名检查人员组成，检查组长由省局选派。”十七、将原《细则》第四十四条序号调整为第四十五条，并修改为“中心应按照《检查办法》等相关规定，结合本细则检查内容及工作实际，建立符合性检查工作程序，强化检查发现问题与稽查办案的有效衔接，持续完善质量管理体系，提升检查实效。”十八、将原《细则》第四十六条序号调整为第四十七条，并修改为“中心收到检查报告后，在15个工作日内审核检查报告，发现被检查企业涉嫌存在违法违规问题或综合评定结论为“不符合要求”，但检查组现场未移交驻地稽查处的，应在报告审核后5个工作日内将涉嫌存在的违法违规问题书面移交驻地稽查处开展深入调查。中心将现场检查和综合评定过程中移交的问题同步报送生产处。”辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）第一章　总则第一条　为加强药品生产监督管理，规范药品生产检查行为，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药品生产监督管理办法》《药品检查管理办法（试行）》（以下简称《检查办法》）等相关法律法规规章及规范性文件，结合我省药品生产检查实际，制定本细则。第二条　本细则适用于辽宁省药品监督管理局（以下简称省局）对我省药品上市许可持有人（以下简称持有人）、药品生产企业及原料药登记人组织实施生产检查的管理。对持有人、药品生产企业药物警戒质量管理规范执行情况的检查；对药用辅料生产企业、直接接触药品包装材料和容器生产企业、经备案的中药提取物生产企业、医疗机构制剂室的生产检查参照本细则执行。第三条　药品生产检查遵循依法、科学、公正的原则，加强源头治理，严格过程管控，围绕上市后药品的安全、有效和质量可控开展。第四条　省局负责全省药品生产检查的组织、监督工作；负责建立职业化专业化检查员队伍。省局药品生产监督管理处（以下简称生产处）、药品注册管理处（以下简称注册处）、稽查处、辽宁省药品审评查验中心（以下简称中心）依职责开展药品生产检查工作。药品检验、审评、监测与评价等技术机构应为药品生产检查工作提供技术支撑。生产处、注册处、稽查处、技术机构应加强沟通、配合，确保现场检查、稽查执法、风险研判、结果处置紧密衔接，提升监管实效。第五条　根据检查性质和目的，药品生产检查分为许可检查、常规检查、有因检查、其他检查。（一）许可检查是省局在开展药品生产许可申请审查过程中，对申请人是否具备从事药品生产活动条件开展的检查。药品生产许可检查包括药品生产许可核发、变更、重新发放检查。（二）常规检查是根据省局制定的年度监督检查计划，对持有人、药品生产企业等遵守有关法律、法规、规章，执行相关质量管理规范以及有关标准情况开展的监督检查。常规检查包括日常监督检查、药品GMP符合性检查（以下简称符合性检查）等。1.日常监督检查是根据省局年度监督检查计划，对持有人、药品生产企业遵守有关法律、法规、规章、规范等情况开展的检查。2.符合性检查是对持有人、药品生产企业执行药品生产质量管理规范及有关技术标准情况开展的检查。符合性检查包括省局发起的符合性检查和持有人、药品生产企业申请的符合性检查。（三）有因检查是对持有人、药品生产企业可能存在的具体问题或者举报等开展的针对性检查。有下列情形之一的，经风险评估，可开展有因检查：1.举报或者其他来源的线索表明可能存在违法违规问题或质量安全风险的；2.检验发现存在质量安全风险的；3.药品不良反应监测提示可能存在安全风险的；4.对申报资料真实性存疑的；5.涉嫌严重违反法律、法规、规章或相关质量管理规范要求的；6.有严重不守信记录的；7.频繁变更管理人员登记事项的；8.生物制品批签发中发现可能存在安全隐患的；9.检查发现存在特殊药品安全管理隐患的；10.特殊药品涉嫌流入非法渠道的；11.其他需要开展有因检查的情形。（四）其他检查是除许可检查、常规检查、有因检查外的检查，包括各类专项检查、协查及麻醉药品、精神药品生产（需用）计划等相关检查。第六条　药品生产检查通常采用现场检查方式，特殊情况下可采用远程检查方式。按检查告知方式，药品生产检查分为预先告知和不预先告知（飞行检查）检查方式。持有人、药品生产企业主动申请的符合性检查、许可检查原则上采取预先告知检查方式；有因检查应当采取不预先告知检查方式；常规检查、其他检查以不预先告知检查方式为主。第七条　按照风险管理、全程管控原则，根据风险评估情况，省局于每年年初制定年度监督检查计划。年度监督检查计划至少包括检查对象、检查内容、检查时间、检查依据、检查方式等。具有以下情形之一的持有人、药品生产企业应纳入年度监督检查计划重点检查：（一）生产疫苗、血液制品、放射性药品、医疗用毒性药品、无菌药品等高风险品种的；（二）生产集采中选药品的；（三）上一年质量监督抽检出现不合格的；生产国家药品监督管理局（以下简称国家局）公布新增补充检验方法品种的；探索性研究提示存在风险的；（四）上一年发生违法违规行为的；（五）发生影响产品质量重大变更的；（六）上次检查存在较多缺陷的；（七）药品不良反应监测、投诉举报或者其他线索提示可能存在风险的；（八）间歇生产或长期停产拟恢复生产的；（九）结合监管实际，存在其他风险因素的。应基于企业风险及信用情况确定药品生产检查频次，法律、法规、规章及国家文件有明确规定的，应当按其规定执行。一年内同一企业涉及多种检查的，可采取合并检查或联合检查等方式减少对企业检查频次。特殊管理药品检查按照以下频次执行：（一）麻醉药品、第一类精神药品、药品类易制毒化学品生产企业每季度检查不少于一次；（二）第二类精神药品生产企业每半年检查不少于一次；（三）放射性药品、医疗用毒性药品生产企业每年检查不少于一次。第二章　检查程序第八条　检查派出处室（生产处、注册处、稽查处）组织实施的药品生产监督检查按照以下程序执行。中心组织实施的符合性检查按照《检查办法》等规定程序执行。第九条　检查派出处室通过监管平台批准登记程序启动监督检查。第十条　检查派出处室负责组建检查组实施检查。检查组一般由2名以上检查员组成。检查员应具备与被检查企业、品种相适应的专业知识、培训经历或者从业经验。检查组实行组长负责制，组员责任制。检查工作中遇到复杂疑难问题，可选派相关领域专家或向国家局申请派出检查员指导现场检查。第十一条　检查组应按照风险管理原则，制定针对性检查方案。检查方案应明确检查事项、时间、人员、重点检查内容和检查方式等内容。检查内容按照第三章检查内容要求执行。检查员应提前熟悉检查方案及被检查企业情况。第十二条　检查组应通过文字、音像等形式对检查全过程进行记录，实现检查过程可追溯。第十三条　检查组到达被检查企业后，应向被检查企业出示《行政执法检查通知书》、执法证件等执法证明文件。原则上，现场检查开始时，检查组应组织召开首次会，告知被检查企业检查要求，落实配合检查人员，以及被检查企业享有的权利和义务，并予以记录。采取不预先告知检查方式的也应当告知被检查企业享有的权利和义务。第十四条　检查组应当严格按照检查方案实施检查。检查方案如需变更的，由组内讨论后确定。检查期间发现被检查企业存在检查任务以外问题的，检查组应当深入检查，综合评估检查发现问题对药品质量安全的影响。第十五条　按照风险管理原则，检查期间检查组可结合年度监督抽验计划、协查及有因检查等工作需要，按照《药品抽样原则及程序》，对被检查企业的产品、中间体、原辅包等同步开展抽样工作。所抽取样品的经费、检验费用由省局承担。第十六条　检查期间发现被检查企业涉嫌存在违法违规问题或可能存在药品质量安全风险的，执法人员应立即依法开展调查、固定证据，必要时可采取协查、延伸检查、联合检查等方式开展深入调查，并将发现的问题和处理建议向检查派出处室负责人报告。检查组中执法人员不足2名的，负责被检查企业监管工作的处室应派出执法人员参与检查工作。检查派出处室应当在3日内对药品质量安全风险进行风险评估，对可能存在重大违法违规行为或严重安全隐患的，应在当日进行风险评估。如有证据证明药品存在质量问题或者其他安全隐患的，应依据《中华人民共和国药品管理法》第九十九条规定采取暂停生产、销售、使用等风险控制措施，同时责令被检查企业全面回顾分析已上市药品风险，必要时依法采取召回措施。涉及违法行为的应依法立案查办。被检查企业为受托生产企业（以下简称受托方），持有人为省内企业的，受托方所在地稽查处将与委托生产药品相关的涉嫌违法违规问题或药品质量安全风险通报持有人所在地稽查处，持有人所在地稽查处应当在上述规定时限内进行风险评估，采取相应风险控制措施，必要时监督持有人对已上市药品采取召回等措施；持有人为省外企业的，生产处将与委托生产药品相关的涉嫌违法违规问题或药品质量安全风险通报持有人所在地省级药品监督管理部门。第十七条　有下列情形之一的，检查组组长应及时报告检查派出处室，并按照有关规定程序处置。对于可能产生严重药品质量安全风险的，检查派出处室负责人应立即向局领导报告。（一）需增加检查力量或开展联合检查、延伸检查的；（二）需立即采取暂停生产、销售、使用、召回等风险控制措施的；（三）需先行登记保存或采取查封、扣押等行政强制措施的；（四）需跨地区协查的；（五）违法行为严重需立即立案调查的；（六）需与公安机关联合执法或涉嫌犯罪应移送公安机关的；（七）其他需报告的事项。第十八条　检查期间检查组应对检查方案中要求的检查内容逐一开展检查，如实做好现场笔录。现场笔录详细记录检查时间、地点、现场状况及检查发现的问题等。现场笔录应及时、准确、完整，客观真实反映现场检查情况，确保全过程可追溯。第十九条　检查结束后，检查组应汇总现场检查情况，依据相关法律法规、质量管理规范，按照风险管理原则，结合被检查企业质量管理体系运行情况以及药品特性、适应症或者功能主治、使用人群、市场销售状况等因素，评估缺陷造成危害的严重性及危害发生的可能性，提出采取相应风险控制措施的处理建议。参考《药品生产现场检查风险评定指导原则》确定缺陷风险等级。缺陷风险等级分为严重缺陷、主要缺陷和一般缺陷，其风险等级依次降低，重复出现前次检查发现缺陷的，风险等级可以升级。第二十条　检查组按照评定标准评定缺陷等级，提出现场检查结论，并将现场检查结论和处理建议列入现场笔录。对于存在复杂问题或需要进一步开展调查、取证等情况的，现场可不形成现场检查结论。检查结论以综合评定结论为准。第二十一条　现场检查结论分为符合要求、待整改后评定、不符合要求。许可现场检查结论分为符合要求、不符合要求。第二十二条　现场检查结论的评定标准如下：（一）未发现缺陷或者缺陷质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全的，现场检查结论为符合要求。（二）发现缺陷有一定质量安全风险，但质量管理体系基本健全，现场检查结论为待整改后评定，包含但不限于以下情形：1.与《药品生产质量管理规范》要求有偏离，可能给产品质量带来一定风险；2.发现主要缺陷或者多项关联一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善。（三）发现缺陷为严重质量安全风险，质量体系不能有效运行，现场检查结论为不符合要求，包含但不限于以下情形：1.对使用者造成危害或者存在健康风险；2.与《药品生产质量管理规范》要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险；3.编造生产、检验记录，药品生产过程控制、质量控制的记录和数据不真实；4.发现严重缺陷或者多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不能有效运行。第二十三条　检查结束后，检查组组织召开末次会议，向被检查企业通报现场检查情况、缺陷内容（涉及进一步调查、检查的除外）及缺陷整改要求。被检查企业对现场检查通报的情况、缺陷内容有异议的，有权进行陈述和申辩，检查组应充分听取被检查企业陈述和申辩的意见，对其提出的事实、理由和证据，应现场核实。被检查企业提出的事实、理由、证据成立的，检查组应对现场笔录进行调整。第二十四条　现场笔录需由被检查企业核对，确认无误后，由被检查企业的当事人（法定代表人或企业负责人）在笔录上及笔录修改处逐页签名或按指纹，并在笔录终了处注明笔录真实性的意见，写明日期。检查人员在笔录相应位置签名、注明日期。当事人不在现场的，应由其书面授权其他人员履行签字职责。如被检查企业拒绝签字的，检查人员应在现场笔录中注明被检查企业拒绝签字，并由检查人员集体签字确认。检查组以《药品生产现场检查问题反馈表》（附件1）形式向被检查企业反馈缺陷项目。《药品生产现场检查问题反馈表》需经检查组人员和当事人签字确认，由双方各执一份。第二十五条　现场检查结束后，被检查企业应当针对缺陷项目进行整改，并于30个工作日内向派出检查处室提交整改报告；缺陷项目经派出检查处室审核后作出调整重新发放的，整改时限可延长10个工作日；无法按期完成整改的，应当制定切实可行的整改计划，整改完成后，应当及时将整改情况形成补充整改报告报送派出检查处室。必要时，检查派出处室可以对被检查企业整改落实情况进行现场检查。被检查企业在整改期间应当主动结合发现的缺陷和风险，采取必要的风险控制措施。现场检查结论审核后为“不符合要求”的，按照本细则第三十九条执行。检查派出处室在后续现场检查时应确认被检查企业最近一次缺陷整改及整改计划完成情况。第三章　检查内容第二十六条　各类检查应以发现违法违规问题和防控药品质量安全风险为中心，检查派出部门要全面分析被检查企业历史监管情况、生产企业的生产场地情况、变更情况及年度报告等内容，结合被检查企业品种特性、检查发起原因和年度检查工作要求，全面评估企业、品种风险，基于风险突出重点检查内容，制定针对性检查方案。第二十七条　首次申请核发《药品生产许可证》的，按照药品GMP有关内容开展现场检查，重点关注《药品生产监督管理办法》第六条相关内容。原址或者异地新建、改建、扩建车间或者生产线等应开展符合性检查。申请《药品生产许可证》重新发放的，结合持有人、药品生产企业遵守药品管理法律法规、GMP和质量管理体系运行情况，根据风险管理原则进行审查（含现场检查），必要时可以开展符合性检查。许可检查制定检查方案及实施现场检查工作时限为30个工作日。第二十八条　每次检查内容以检查方案中重点检查内容为准。常规检查原则上应关注以下内容：（一）持有人、药品生产企业执行有关法律、法规、规章及药品质量标准情况；（二）持有人、药品生产企业执行药品生产质量管理规范和技术标准情况；（三）药品生产、质量、经营以及物料与产品管理等相关记录和数据的真实性、准确性、完整性和可追溯性，与财务相关数据的匹配性；（四）持有人及其关键人员主体责任清单落实情况；（五）持有人、药品生产企业质量管理、风险控制能力及药品上市后风险管理计划实施情况；（六）产品年度报告及变更管理情况；（七）最近一次监督检查缺陷整改完成情况；（八）药物警戒质量管理规范执行情况；（九）疫苗储存、运输管理规范执行情况；（十）药品委托生产协议及质量协议执行情况；（十一）药品上市许可持有人质量管理、风险防控能力；（十二）需要检查的其他内容。第二十九条　有因检查应针对具体问题或者线索制定重点检查内容，以查清问题为原则，必要时可通过协查、延伸检查等方式开展深入检查。尚未开展日常监督检查的可一并开展，但应突出重点检查内容。第三十条　专项检查按照专项检查方案开展检查。特殊管理药品相关检查，重点关注特殊管理药品的物料平衡、安全管控和防止流入非法渠道等内容。第四章　综合评定第三十一条　综合评定结论分为符合要求、不符合要求。综合评定结论的评定标准如下：（一）未发现缺陷或者缺陷质量安全风险轻微、质量管理体系比较健全的，或者发现缺陷有一定质量安全风险经整改可以有效控制风险且质量管理体系能够有效运行的，评定结论为符合要求。（二）发现缺陷有严重质量安全风险，质量管理体系不能有效运行的，评定结论为不符合要求。发现缺陷有一定质量安全风险经整改仍未有效控制风险，或者质量管理体系仍不能有效运行的，评定结论为不符合要求。第三十二条　现场检查结束后，检查派出处室应及时审核现场笔录，形成审核意见。必要时检查派出处室可对缺陷项目和现场检查结论进行重新调整和认定，并及时将调整后的缺陷项目书面提供给被检查企业。（一）现场检查结论审核后为“符合要求”的，综合评定程序可简化。（二）现场检查结论审核后为“待整改后评定”的，检查派出处室应结合企业整改报告审核情况及时形成综合评定结论。必要时检查派出处室可现场确认企业整改情况或者要求被检查企业补充提交整改材料。（三）现场检查结论审核后为“不符合要求”的，检查派出处室及时形成综合评定结论。（四）现场未形成现场检查结论的，根据现场笔录审核情况、风险研判情况（如有），必要时可结合企业整改情况出具综合评定结论。如遇复杂问题（如涉嫌存在违法违规、影响检查结论等问题），检查派出处室应及时组织风险研判，对存在质量安全风险的，及时采取风险防控措施。必要时可邀请监管、检验、审评、药物警戒等专家参加风险研判、综合评定。现场检查结论为待整改后评定、不符合要求及未形成现场检查结论的，综合评定过程应有记录。中心组织实施的符合性检查，综合评定过程应有记录。第三十三条　检查派出处室应及时将综合评定结论告知被检查企业。涉及符合性检查的，省局向被检查企业发放药品GMP符合性检查告知书。第五章　结果处置第三十四条　检查派出处室根据综合评定结论，依职责形成检查结果处置意见。第三十五条　结果处置按照以下标准执行：（一）综合评定结论为“符合要求”的，不需要采取其他风险控制措施。（二）现场检查时发现缺陷有一定质量风险，经整改后综合评定结论为“符合要求”的，必要时按照《中华人民共和国药品管理法》第九十九条第三款、《药品生产监督管理办法》第五十九条第（一）项相应采取告诫、约谈、限期整改等风险控制措施。（三）综合评定结论为“不符合要求”的，依据《中华人民共和国药品管理法》第九十九条第三款、《药品生产监督管理办法》第五十九条第（二）项相应采取暂停生产、销售、使用、进口等风险控制措施，对于影响已上市产品质量的，持有人、药品生产企业应采取召回措施。持有人、药品生产企业应召回而未召回的，应责令召回，消除安全隐患。除首次申请相关许可证的情形外，应按照《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条等相关规定进行处置。待持有人、药品生产企业申请解除风险控制措施时一并核查、确认缺陷整改情况。（四）检查发现违法违规行为属于《中华人民共和国药品管理法》第一百二十六条规定以外情形的，按照相关法律法规规定依法查处。第三十六条持有人、药品生产企业违反法律、法规情节严重，所生产、经营的产品足以或者已经造成严重危害、或者造成重大影响的，省局按程序及时向省政府和国家局报告。第三十七条检查派出部门依职责及时将检查信息上传至省局监管平台，并按照档案管理要求保存药品生产检查档案。自检查工作完成之日起15个工作日内填报国家药品（含疫苗）生产监督检查信息采集系统。第三十八条　省局依法公开检查结果。法律、法规、规章对检查结果公开另有规定的，从其规定。第三十九条　采取暂停生产、销售、使用等风险控制措施的，安全隐患排除后，被检查企业应向省局提出解除风险控制措施的申请，一并提交上次缺陷整改报告。检查派出处室依职责对缺陷整改情况进行评估，并开展现场检查。符合要求的，省局解除风险控制措施，并将决定予以公布。对于符合性检查综合评定结论为“不符合要求”的，被检查企业向省局提出解除风险控制措施的申请，应同时开展符合性检查。第四十条　省局依法依规做好失信行为的认定、记录、归集、共享、公开、惩戒和信用修复等工作。第六章　跨区域检查协作第四十一条　生产处负责跨省联合检查协调、信息通报工作。协调跨省委托生产、委托储存、委托运输的受托方所在地省局，配合组成联合检查组，对持有人跨省委托质量管理责任落实情况开展联合检查。联合检查组应当由双方各选派不少于2名检查人员组成，检查组长由省局选派，检查组成员包括持有人所在地稽查处监管人员等。第四十二条　受托方为我省药品生产企业的，纳入日常监管。生产处负责协调监管人员配合持有人所在地省局对受托方开展联合检查或延伸检查。第四十三条　生产处、稽查处协调其他省局协查时，应发出协助调查函，明确协助调查内容、时限等要求。协助其他省局调查时，承办处室应在接到协助调查函之日起15个工作日内完成协查工作并函复调查结果。紧急情况下，承办处室应在接到协助调查函之日起7个工作日内或者根据办案期限要求，完成协查工作并函复调查结果。需要延期完成的，应及时告知提出协查请求的省局并说明理由。第四十四条　持有人省内跨市委受托生产常规检查需要开展联合检查的，由持有人所在地稽查处发起，受托方所在地稽查处配合实施。第七章　符合性检查与稽查衔接第四十五条　中心应按照《检查办法》等相关规定，结合本细则检查内容及工作实际，建立符合性检查工作程序，强化检查发现问题与稽查办案的有效衔接，持续完善质量管理体系，提升检查实效。第四十六条　符合性检查期间，检查组发现被检查企业涉嫌存在违法违规问题或现场检查结论为“不符合要求”的，应及时报告中心，中心应当研判风险，并对检查组给予指导。执法人员应当依法固定证据。检查组现场向驻地稽查处书面移交相关问题及已收集的证据材料，稽查处应当及时派出执法人员进行交接。第四十七条　中心收到检查报告后，在15个工作日内审核检查报告，发现被检查企业涉嫌存在违法违规问题或综合评定结论为“不符合要求”，但检查组现场未移交驻地稽查处的，应在报告审核后5个工作日内将涉嫌存在的违法违规问题书面移交驻地稽查处开展深入调查。中心将现场检查和综合评定过程中移交的问题同步报送生产处。第四十八条　稽查处对检查组、中心移交的问题依法调查、处置，并将调查、处置结果反馈生产处和中心。中心结合调查、处置情况开展综合评定。涉及存疑问题的，稽查处、中心可与生产处沟通，综合研判风险控制措施和结果处置意见。第八章　工作要求第四十九条　药品监督管理部门依法进行检查时，被检查企业及个人应接受检查，积极予以配合，并提供真实完整准确的记录、票据、数据、信息等资料，不得以任何理由拒绝、逃避、拖延或者阻碍检查。第五十条　被检查企业拒绝、逃避监督检查，伪造、销毁、隐匿有关证据材料的，视为其产品可能存在安全隐患，药品监督管理部门应按照《中华人民共和国药品管理法》第九十九条的规定进行处理。被检查企业有下列情形之一的，应视为拒绝、逃避监督检查，伪造、销毁、隐匿记录、数据、信息等相关资料：（一）拒绝、限制检查员进入被检查场所或者区域，限制检查时间，或者检查结束时限制检查员离开的；（二）无正当理由不如实提供或者延迟提供与检查相关的文件、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；（三）拒绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；（四）以声称工作人员不在或者冒名顶替应付检查、故意停止生产经营活动等方式欺骗、误导、逃避检查的；（五）其他不配合检查的情形。第五十一条　检查有关人员应熟练掌握药品管理法律、法规、规章、规范和相关专业知识，严格遵守法律法规、廉洁纪律和工作纪律，不得向被检查企业提出与检查无关的要求，与被检查企业有利害关系的应主动回避。依照检查程序，客观、公平、公正开展检查工作。第五十二条　检查有关人员应严格遵守保密规定，严格管理涉密资料，严防泄密事件发生。不得泄露检查相关信息及被检查企业技术或者商业秘密等信息。第五十三条　检查派出部门有下列行为之一的，对直接负责的主管人员、其他直接责任人员给予党纪、政纪处分：（一）未及时对检查人员上报的重大风险隐患作出相应处置措施的；（二）未及时协调案件查办部门开展收集线索、固定证据、调查和处理相关工作的。第五十四条　检查人员有下列行为之一的，按规定对检查人员给予相应处分：（一）未及时上报发现的重大风险隐患的；（二）未及时移交涉嫌违法案件线索的。第九章　附则第五十五条　本细则中的检查派出部门是指承担药品生产检查工作的生产处、注册处、稽查处、中心。检查派出处室是指承担药品生产监督检查工作的生产处、注册处、稽查处。第五十六条　远程检查是采用视频、电话等方式开展的检查。第五十七条　本细则自发布之日起施行，国家局、省局发布实施新政策文件对药品生产检查工作另有规定的，从其规定。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

依据《国家药监局关于修订〈药品检查管理办法（试行）〉部分条款有关事宜的通知》（国药监药管〔2023〕26号）要求，结合我省药品生产监督检查工作实际，省局组织对《辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）》进行了修订，主要修订检查程序、缺陷整改、综合评定及结果处置等相关内容，现就有关问题解读如下：一、起草背景2023年国家局组织对2021年发布的《药品检查管理办法（试行）》进行了修订，新修订《药品检查管理办法（试行）》于7月19日发布实施。2022年我局依据原《药品检查管理办法（试行）》印发了《辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）》，依据国家局新修订《药品检查办法（试行）》（以下简称《实施细则》），省局对《辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）》进行了修订。二、起草经过2023年10月30日-11月3日通过辽宁省药监局官方网站向社会公开征求意见，对相关内容作出调整。三、适用范围《实施细则》适用于辽宁省药品监督管理局（以下简称省局）对我省药品上市许可持有人（以下简称持有人）、药品生产企业及原料药登记人组织实施生产检查的管理。对持有人、药品生产企业药物警戒质量管理规范执行情况的检查；对药用辅料生产企业、直接接触药品包装材料和容器的生产企业、经备案的中药提取物生产企业、医疗机构制剂室的生产检查参照《实施细则》执行。四、主要内容新修订《实施细则》包括总则、检查程序、检查内容、综合评定、结果处置、跨区域检查协作、符合性检查与稽查衔接、工作要求、附则，共九章五十七条。《细则》主要修订和完善了检查程序、缺陷整改、综合评定及结果处置等十八项内容：如检查程序增加检查后报告审核、缺陷调整等内容；将原《实施细则》中现场检查结论中的“基本符合”调整为“待整改后评定”；综合评定结论由“符合要求”“基本符合”“不符合要求”调整为“符合要求”“不符合要求”；缺陷整改时限由20个工作日调整为30个工作日，如缺陷发生调整的延长10个工作日。具体修订内容详见《辽宁省药品检查管理办法实施细则（药品生产）（试行）修订条款说明。解读单位：药品生产监督管理处　解读人：赵红菊　解读电话：024-31607035相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

一、本次修订增加了哪些内容？一是将新出台的《药品网络销售监督管理办法》《药品经营和使用质量监督管理办法》纳入“四张清单”；二是增加4项关于药品不予实施行政强制措施事项；三是规范包容审慎监管执法，设定指导原则；四是丰富了配套监管措施。二、推行包容审慎监管执法的配套监管措施有哪些？行政建议、行政提示、批评教育、行政告诫、行政约谈、责令限期改正。三、“四张清单”中“符合情形1”“符合情形2”指的是什么？在每个“清单”后，都附有标注，将相应情形归类，符合对应情形的，依据规定适用“清单”。四、市（地）、县（区）监管部门是否适用该“四张清单”？该“四张清单”仅黑龙江省药品监督管理局适用，市（地）、县（区）监管部门不适用，但可以参考制定本辖区“四张清单”。五、哪些情形不适用“四张清单”？对潜在风险大，可能造成严重不良后果的，严格监管；对故意违法给人民群众的生命和财产造成重大损失的，按照“四个最严”的要求坚决依法查处；市场主体经责令改正或自行承诺改正但未在限期内改正到位，或整改后再犯的；当事人有“四张清单”所列不予处罚、从轻处罚、减轻处罚、免予行政强制事项行为，同时又存在从重处罚甚至加重处罚情节的，或者不予处罚、减轻处罚、从轻处罚或者免予实施行政强制措施后一年内又实施该违法行为的；在自然灾害、事故灾难、公共卫生或者社会安全等突发事件期间实施的违法行为，国家、省委省政府有其他规定的。延伸阅读：黑龙江省药品监督管理局关于印发全面推行包容审慎监管执法“四张清单（试行）”（2023年修订版）的通知（黑药监规〔2023〕8号）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《软性内窥镜用高频手术器械注册审查指导原则》，经调研、讨论，现已形成征求意见稿（附件1），即日起在网上公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件2），以电子邮件的形式于2023年12月30日前反馈至我中心。邮件主题及文件名称请以“《软性内窥镜用高频手术器械注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人：常凤翥联系方式：010-86452645电子邮箱：changfz@cmde.org.cn附件：1.软性内窥镜用高频手术器械注册审查指导原则（征求意见稿）2.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年12月5日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各省、自治区、直辖市和新疆生产建设兵团药品监督管理局：为进一步明确“可降解膨胀止血绵”类产品的管理属性及类别，经研究，现将有关事项通知如下：一、“可降解膨胀止血绵”类产品为多聚醚型聚氨酯海绵，由（DL-丙交酯-co-ε-己内酯）-氨酯共聚物组成，一次性使用。产品经辐照灭菌，应无菌。用于鼻腔、中耳与外耳术后的暂时压迫止血与支撑。基于现有的科学认知，该产品的组成成分（DL-丙交酯-co-ε-己内酯）-氨酯共聚物是一种接触体液（如血液）后可被降解，且降解产物可被人体吸收的材料。参照《医疗器械分类目录》中类似风险产品“14-08-01可吸收外科止血材料”的管理属性和类别，该产品应当按照第三类医疗器械管理，分类编码：14-08。自本通知发布之日起，药品监督管理部门按照上述管理类别受理产品的注册申请。二、对于本通知发布之日前已取得第二类医疗器械注册证的，2025年12月31日前原第二类医疗器械注册证继续有效。各省级药品监督管理部门督促此类产品注册人按照相应管理类别的有关要求，积极开展注册证转换工作，于2025年12月31日前完成转换；督促相关注册人切实落实产品质量安全主体责任，确保上市产品的安全有效。国家药监局综合司2023年12月4日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：根据国家药品监督管理局2023年度医疗器械注册审查指导原则制修订计划的有关要求，我中心组织编制了《个体化用药基因检测试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿)》等3项体外诊断试剂注册审查指导原则（附件1-3），现向社会公开征求意见。如有意见和建议，请填写意见反馈表（附件4），以电子邮件的形式于2023年12月15日前反馈至我中心相应联系人。邮件主题及文件名称请以“《XX注册审查指导原则（征求意见稿）》意见反馈+反馈单位名称”格式命名。联系人及方式：1.个体化用药基因检测试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：刘容枝、李冉电话：010-86452532；010-86452536电子邮箱：liurz@cmde.org.cn；liran@cmde.org.cn2.HLA-B27基因检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：刘容枝、何琼、雷山电话: 010-86452532、021-68662160、010-86452583电子邮箱：liurz@cmde.org.cn；heqiong@ydcmdei.org.cn;leishan@cmde.org.cn3.结直肠癌相关基因甲基化检测试剂盒临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）联系人：何静云电话：010-86452544电子邮箱：hejy@cmde.org.cn附件：1.个体化用药基因检测试剂临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）2.HLA-B27基因检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）3.结直肠癌相关基因甲基化检测试剂盒临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）4.意见反馈表国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年12月6日个体化用药基因检测试剂临床评价指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对个体化用药基因检测试剂临床评价资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对个体化用药基因检测试剂临床评价的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审查人员的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围近年来，药物基因组学得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物相继涌现，比较典型的标志物如：药物代谢酶、和药物作用靶点的基因变异。药物代谢酶和药物作用靶点的基因变异可通过影响药物的体内浓度和靶组织对药物的敏感性，导致药物反应（如药物疗效和药品不良反应）的个体差异。药物基因组生物标志物的检测，即个体化用药基因检测，是临床实施个体化药物治疗的前提。个体化用药基因检测目的主要有以下两方面：1.根据个体遗传信息预测药物疗效，从而调整用药剂量或更换用药种类，以改善药物疗效。2.根据个体遗传信息预测药物不良反应，从而调整用药剂量或更换用药种类，以避免或减少药品不良反应。本指导原则所述个体化用药基因检测试剂即指药物代谢酶和药物作用靶点基因变异检测试剂，适用于采用基因检测方法检测人体样本中基因组特定变异，从而指导特定药物使用的检测试剂。本指导原则不适用于伴随诊断试剂。本指导原则适用于进行体外诊断试剂产品注册申请和变更注册申请的产品，重点针对个体化用药基因检测试剂临床评价资料的准备及撰写明确要求。二、注册审查要点（一）个体化用药基因检测试剂基因变异及配对药物的选择个体化用药基因检测试剂在产品设计中最关键的问题在于特定基因变异及其指导的特定药物的选择。在该类试剂的设计开发过程中，申请人应充分考虑备选基因变异和药物的临床需求和临床认可度、以及备选基因变异各基因型在中国人群的发生频率等，充分调研国内外药品说明书、权威数据库（如：PharmGKB数据库、CPIC数据库和DPWG数据库）和相关指南，选择适当的基因变异和药物组合。应特别提醒的是：1.申请人应特别关注针对中国人群的研究数据，基因变异和药物组合应适合中国人群的特点，满足中国人群的临床使用需要。2.针对与药品不良反应相关的个体化基因检测试剂，其临床意义的确认，主要依赖诊疗指南、权威数据库、药品说明书或临床研究证据等。在开发该类试剂时，建议申请人进行充分调研后，选择基因变异与药品不良反应关系明确的基因和药物组合进行产品研发。3.针对个体化多基因联合检测试剂，在产品设计开发时，应充分考虑多基因联检时，所指导的单个或多重用药仅在具有适用人群时，方可考虑联检组合。（二）个体化用药基因检测试剂临床评价要求1.临床评价内容该类试剂的临床评价包括如下两大部分内容：1.1产品临床意义的确认，即基因变异与药物反应的确认，可通过诊疗指南、权威数据库、药品说明书或高水平临床研究证据等提供临床证据。产品临床意义确认的证据，可为多种证据类型的组合。1.2产品临床检测性能的确认，应通过临床试验提供临床证据。1.3如通过临床试验提供临床证据，应注意：1.3.1境内临床试验应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《医疗器械临床试验质量管理规范》及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》等现行法规的要求。1.3.2如为境外临床试验数据，还应评估境内外人种差异对临床试验结果的影响，如有必要，应根据《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》补充相关临床证据。2.针对产品临床检测性能进行的临床试验下面仅说明该类试剂临床试验中应关注的重点问题。2.1临床试验机构临床试验应在不少于3家（含3家）、具备相应条件且按规定备案的医疗器械临床试验机构开展。2.2对比方法对于中国境内已有同类产品上市的试剂，可选择中国境内已上市的、具有可比性的同类产品作为对方法，或采用具有可比性的临床参考方法（如：一代测序等）作为对比方法进行比对研究对于已在中国有同类产品上市的试剂，建议优选选择同类产品作为对比方法。对于中国境内尚无同类产品上市的试剂，采用申报产品与具有可比性的临床参考方法（如：一代测序等）作为对比方法。对比方法的可比性应关注：适用样本类型的可行性、预期用途（适用人群、所检基因变异及指导药物）的可比性以及产品性能指标的可比性等。2.3受试者选择临床试验的入组人群应来自申报产品的预期适用人群，应为所指导药物的预期使用人群，并根据申报产品的预期用途，纳入相关人群进行临床试验。临床试验方案应明确受试者入排标准，并说明依据。入组受试者应能够代表产品适用人群的各种情形，例如：应包括不同年龄、性别受试者；如涉及多个适应证，每种适应证患者均应纳入一定数量。2.4样本量临床试验样本量应采用适当的统计学方法进行估算，并详细描述所使用统计方法及各参数的确定依据。此部分临床试验目的为评估两种检测方法之间的一致性，建议采用单组目标值法进行最低样本量的估算。通过阳性符合率和阴性符合率来分别计算所需阳性样本和阴性样本的例数，应针对各基因每个变异位点分别进行样本量的估算。针对每个变异位点，阴、阳性符合率的临床可接受标准（P0）一般不低于95%。当评价指标PT接近100%时，该样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算和统计学分析，如精确概率法等。公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。针对每个变异位点，所估算的阳性样本量应为纯合突变型和杂合型的总和，要求纯合突变型和杂合型均应具有一定的例数。如纯合突变型或杂合型样本由于临床发生频率低较难获得，可回顾性临床原始样本进行富集。对于具有明确临床意义的变异位点，如确属罕见突变型（应提供证据），在该变异位点总体阳性样本量满足要求的前提下，可酌情减少纯合突变型或杂合型的例数。对于临床意义尚未明确的新的变异位点，可采用回顾性临床原始样本进行临床研究，保证纯合突变型或杂合突变型评价的充分性。临床试验总样本量确定时应在上述阴、阳性样本最低样本量估算的基础上，同时考虑其他可能造成受试者脱落的情况，根据实际情况适当增加入组样本量。2.5 统计分析应对所入组人群进行人口学分析，包括性别、年龄、疾病类型和基因型例数总结等。针对每个变异位点，一般以3x3格表分别总结申报产品与对比方法的定性检测结果，计算两种方法的阳性符合率（包括纯合突变型和杂合型总体）、阴性符合率（野生型）、纯合突变型的符合率、杂合型符合率、野生型符合率、总和符合率及相应的95%置信区间。针对不一致样本，应采用合理的方法进行确认，对不一致的原因综合进行分析。3. 针对产品临床意义（临床有效性）确认的临床证据3.1已有同类产品上市的申报产品对于在中国已有同类产品上市的申报产品，可认为其临床意义已得到认可，无需再进行临床有效性的确认。3.2无同类产品上市的申报产品3.2.1如新变异位点与药物反应的关系已在国内相关诊疗指南、或国内药品说明书中被明确说明，并且具有较高的证据级别（如涉及证据级别），可认为其临床意义已得到认可，无需再进行临床有效性的确认。3.2.2如新变异位点与药物反应的关系已在国外相关指南、权威数据库或国外药物说明书中被明确说明，具有较高的证据级别（如涉及证据级别），且包含充分的中国人群的临床数据，可认为其临床意义已得到认可，无需再进行临床有效性的确认。3.2.3如新变异位点与药物反应的关系已在国外相关指南、权威数据库或国外药物说明书被明确，并且具有较高的证据级别（如涉及证据级别），但上述认可并未包含中国人群的临床数据，申请人应充分评价国内外人种的差异对变异位点与药物反应关系的影响，如有必要，应提交基于中国人群的临床证据。3.2.4如新变异位点与药物反应的关系尚未在境内外诊疗指南、药品说明书和权威数据库等方面获得认可，申请人可通过以下方式证明变异位点与药物的关系。3.2.4.1 通过国内循证医学证据。申请人应采用系统评价的方法，确定合理的临床问题，并制定科学的检索路径和关键词、进行有效的文献筛选和数据处理等，对高水平临床研究数据进行完整的系统评价，并提供系统评价报告。应提醒注意的是，该部分结论的获得应是基于高水平研究数据获得得。3.2.4.2通过国内临床试验3.2.4.2.1临床试验机构临床试验应在不少于2家、具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展3.2.4.2.2临床试验设计应采用临床原始样本进行申报产品的检测，并前瞻性或回顾性收集临床病例使用配对药物的临床结局（如：疗效或不良反应等），分析特定变异位点不同基因型与临床结局的关系，最终给出特定变异位点不同基因型可指导药物使用的结论。如采用回顾性方式，应连续纳入一段时间内的相关患者，不得进行病例挑选。临床结局表征指标的设定应有充分的依据，应在临床试验资料中明确设定的依据，并提供充分的支持资料。与药品不良反应相关的产品，临床结局表征指标可以为是否发生某种不良反应，或能够代表病例是否发生不良反应的检测指标。与药物疗效相关的产品，临床结局表征指标可以为是否有效，或能够代表病例是否有效的检测指标。该部分临床试验申报产品的检测结果，可采用申报产品临床检测性能确认时的检测结果。3.2.4.2.3受试者选择临床试验的入组人群应来自申报产品的预期适用人群，应为所指导药物的预期使用人群，应为药物说明书“适应证”部分描述患者。临床试验方案应明确受试者入组标准，并说明依据。入组受试者应能够代表产品适用人群的各种情形，例如：应包括不同年龄、性别受试者；如涉及多个适应证，每种适应证的患者均应纳入一定数量。3.2.4.2.4样本量临床试验样本量应采用适当的统计学方法进行估算，并详细描述所使用统计方法及各参数的确定依据。此部分临床试验目的为评估变异位点与配对药物的相关性，因此，针对每一变异位点，不同基因型的病例（纯合突变型、杂合型和野生型）应均有一定的数量，以便进行有效的统计学分析。3.2.4.2.5 统计分析应对所入组人群进行人口学分析，包括性别、年龄、疾病类型和基因型例数总结等，同一变异位点不同基因型的人群应具有相同的人口基线。针对每个变异位点，应分别分析不同基因型（纯合突变型、杂合型和野生型）与配对药物的相关性，并进行统计学分析，最终结论应能支持变异位点可有效指导特定药物的使用。3.2.5对于新变异位点临床意义的确认，可为上述多种证据的组合。4.涉及临床试验时的临床试验方案、小结和报告各临床试验机构应采用同一临床试验方案，并在整个临床试验过程中严格执行，不可随意改动。方案应对试验设计类型、对比方法选择、受试者选择、评价指标、统计分析方法、样本量估算和质量控制要求等做出明确的规定，并根据各临床试验机构情况合理确定样本量分配计划。各临床试验机构应对临床试验数据和实施情况进行总结，出具临床试验小结。临床试验报告应对整体临床试验实施过程、结果分析、试验结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法，最后得出临床试验结论。临床试验报告的撰写参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求。数据汇总表中应提供唯一可溯源的受试者编号、样本编号、基本人口学信息（性别、年龄等）、临床诊断背景信息、疾病类型、申报产品及对比方法的检测结果等信息。如涉及委托第三方机构进行参考方法检测的，应提供临床试验机构与第三方机构签订的委托协议。同时应提供参考方法的详细资料，如：方法原理、所需试剂及仪器、参考方法的性能验证、参考方法质控、典型的试验图谱及数据等。上述资料应由临床试验机构签章确认。HLA-B27基因检测试剂注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对人类白细胞抗原B27（HLA-B27）基因检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对HLA-B27基因检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则为注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围强直性脊柱炎是一种慢性炎性疾病，本病常发于青壮年男性，主要侵犯骶髂关节、脊柱骨突、脊柱旁软组织和外周关节，可伴发前葡萄膜炎等关节外表现，严重者发生脊柱畸形和强直。HLA-B27基因位于人类第6号染色体短臂HLA基因B座，具有高度基因多态性，其表达产物为HLA-B27抗原。HLA-B27 抗原表达与强直性脊柱炎高度相关，超过90%的强直性脊柱炎患者的HLA⁃B27 抗原表达为阳性，而普通人群中仅5% ~10% 为阳性。HLA-B27在其他脊柱关节炎疾病中也有不同的检出，在反应性关节炎中阳性率可达60%-90%，在银屑病关节炎和炎性肠病关节炎中阳性率均可达50%-60%。HLA-B27约有167个基因亚型，各亚型分布存在地域和人种差异。HLA-B*2705是全球分布最广的亚型，被认为是其他基因亚型的祖基因。在中国汉族人群中，HLA-B*2704和HLA-B*2705是主要优势亚型，同时还存在HLA-B*2702、HLA-B*2703、HLA-B*2706、HLA-B*2707、HLA-B*2709。HLA-B*2702、HLA-B*2704、HLA-B*2705和HLA-B*2707是疾病易感基因，而HLA-B*2703、HLA-B*2706和HLA-B*2709与疾病的关系尚存在争议。本指导原则适用于基于荧光PCR法，定性检测人静脉全血样本中的HLA-B27基因的试剂，用于强直性脊柱炎的辅助诊断。对于采用其他分子生物学检测方法（如基因测序法）或其他样本类型的检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面；申请人可参考本指导原则，同时依据产品特性对适用部分进行评价，对不适用部分阐述不适用的理由，并验证替代方法的科学合理性。本指导原则针对相关产品注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合相关法规要求。二、注册审查要点（一）监管信息1.产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》及相关法规的要求，同时建议申请人参考已上市同类产品的产品名称。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2.其他信息还包括产品列表（应包含医疗器械唯一标识）、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中,产品描述应详述技术原理、产品主要研究结果的总结和评价、与同类和/或前代产品的比较等。与同类和/或前代产品的比较应着重从预期用途、技术原理、主要组成成分、性能指标、临床应用情况等方面详细说明申报产品与已获批准的同类/前代产品之间的主要区别。（三）非临床资料1.产品技术要求及检验报告注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据相关文件资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。第三类体外诊断试剂应当提供三个不同生产批次产品的检验报告。目前已有适用的国家标准品发布，技术要求中应体现国家标准品的相关要求。可提交以下任一形式的检验报告：（1）申请人出具的自检报告。（2）委托有资质的医疗器械检验机构出具的检验报告。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。2.分析性能研究注册申请人应提交在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行的所有分析性能评估资料，包括具体试验方案、试验数据、统计分析结果及结论等详细资料。有关试验的背景信息也应在申报资料中进行描述，包括试验地点，采用的试剂名称、规格和批号，仪器名称和型号，样本的背景信息（来源、样本编号、样本类型、采集及处理方式、基因型和浓度确认方法及结果）等。分析性能评估用样本应为真实样本，如声称多种适用样本类型，注册申请人应针对不同样本类型分别完成性能评估研究。分析性能评估的试验方法可以参考国际或国内有关体外诊断试剂性能评估的指导原则进行，对于本类产品建议着重对以下分析性能进行研究。2.1样本稳定性及适用的样本类型应充分考虑样本采集/处理、运输、保存等各环节的影响，确定样本的保存条件及保存时间并对样本稳定性进行充分验证。如样本提取后不立即进行检测，则还需对提取后的DNA稳定性进行充分研究。如声称多种适用样本类型，注册申请人应针对不同样本类型分别进行样本稳定性研究。对于全血样本，如适用多种抗凝剂，建议通过同源比对研究对一定数量的临床样本验证各种抗凝剂的适用性。2.2质控品的赋值描述质控品的赋值过程，并提交三批产品在不同适用机型上的赋值研究资料。2.3准确度可通过申报产品与测序结果或已上市同类产品进行方法学比对研究，评价申报产品的准确度；也可通过检测参考品（盘）分析申报产品检测结果与经确认结果的符合情况，评价申报产品的准确度。评价准确度的样本应由若干份临床样本组成，样本类型应与产品适用范围一致，包含不同浓度水平。2.4精密度包括重复性、中间精密度和再现性。精密度评价应采用真实样本进行研究，纳入阴性样本、弱阳（检出限附近）样本和强阳样本。试验操作应按照说明书执行，需包含核酸提取/纯化等样本处理步骤。精密度评价需满足如下要求：2.4.1对可能影响检测精密度的主要因素进行验证，除检测试剂（包括核酸提取/纯化组分）本身外，还包括仪器、操作者、地点、时间、检测轮次、试剂批次等。2.4.2设定合理的精密度评价周期，并对批内/批间、日内/日间、不同操作者间和不同实验室间的精密度进行综合评价。2.4.3可结合产品的特点，对精密度指标评价标准做出合理要求，如CV值。2.5最低检出限和检测上限2.5.1最低检出限和检测上限的建立最低检出限为在满足检测准确性和精密度的条件下，能够检出目标基因的人基因组DNA最低浓度。可采用梯度浓度的人基因组DNA样本进行多次重复检测，确定95%检出率水平下的人基因组DNA最低浓度，即为最低检出限。系列稀释度应能够覆盖大部分检出概率区间（0～100%），可根据各浓度梯度检测结果直接判定，也可通过适当的模型（如Probit分析）和其他分析方法计算申报产品在设定概率下的检出限，一般在该检测浓度下应具有95%的检出率。同时，申请人亦应评价可准确检出的人基因组DNA浓度上限，即适当检出率水平下的人基因组DNA最高浓度。应采用临床样本进行检出限及检测上限研究。2.5.2最低检出限和检测上限的验证选取与建立不同的临床样本进行验证，建议对最低检出限和检测上限附近浓度水平的样本进行至少20次的重复检测，应满足95%以上检出率要求。2.6 分析特异性2.6.1干扰试验可通过在临床样本中添加干扰物质的方式，评价添加前后干扰物质对靶基因检测的影响。研究用样本应包含阴性样本、弱阳性样本和中阳性样本（正常白细胞浓度水平样本）。建议注册申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行评价，如有干扰，应确定不产生干扰的最高浓度。应针对可能的内源和外源性干扰物进行干扰试验研究。对于全血样本，内源性干扰物质应包括血红蛋白、甘油三酯、胆红素、白蛋白、；外源性干扰物质应包括抗凝剂、乙醇、乙醛、预期人群常用治疗药物等如消炎痛、泼尼松、吡罗昔康、美洛昔康、 塞来昔布、 双氯芬酸钠、 吲哚美辛、 萘丁美酮、 布洛芬、 萘普生、柳氮磺胺吡啶等。同时纳入有代表性的患者样本，通过对申报产品与不受该干扰物影响的测量方法检测结果进行对比，进行干扰物质研究。2.6.2交叉反应应对与靶基因序列相近或具有同源性、易引起交叉反应的其他HLA基因的基因序列进行交叉反应研究。对于全血样本，需提供血源性感染常见的病原体（如：乙肝、丙肝、HIV、梅毒）的交叉反应研究。2.7其他性能研究2.7.1如申报产品的检测靶标为具体基因亚型且不能分型，分析性能研究中应对申报产品声称的每种基因亚型进行研究和验证。2.7.2包容性研究如申报产品的检测靶标为HLA-B27基因，应证明申报试剂具有检出不同HLA-B27亚型的能力。应至少包括中国人群已知常见亚型B2702、B2704、B2705、B2707等。包容性研究应分别对上述常见亚型进行精密度（重复性、中间精密度和再现性精密度）研究和最低检出限的验证。2.8核酸提取/纯化性能在进行核酸检测之前，建议有核酸提取/纯化步骤。对配合使用的所有核酸提取试剂进行提取核酸纯度、浓度、提取效率的研究，并与质量较好的核酸提取试剂进行平行比对。若产品适用两种或以上核酸提取试剂，则每一种核酸提取试剂均需配合检测试剂进行精密度、检出限和抗干扰的验证。2.9反应体系研究2.9.1样本采集和处理请详述样本的采集及处理方式，明确样本的保存介质。2.9.2反应体系应依据产品特性，提供反应体系的确定研究资料。包括但不限于核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR反应中样本和试剂的加样体积、各种酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度及反应条件（如：温度、时间、循环数）等。如有多个适用机型，需提供不同适用机型基线和阈值的确定资料。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述，并提交验证资料。3.稳定性研究申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的试验方案、试验数据、结果以及结论。3.1实时稳定性研究提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。明确储存的环境条件（如温度、湿度和光照）及有效期。3.2使用稳定性提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料，应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、机载稳定性及冻融次数研究资料等。明确产品使用的温度、湿度条件等。3.3运输稳定性以文字结合图示的方式详细描述运输包装，明确产品实际运输的环境条件（如温度、湿度、光照和机械保护等）及暴露的最差运输条件。提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料。4.阳性判断值研究阳性判断值即为能够获得理想的检测准确性的临界值（Cut-off）。研究样本应为预期使用人群的真实样本，涵盖中国人群常见HLA-B27亚型。样本来源应具有地域和民族多样性，考虑不同时间和生理/病理状。采用受试者工作特征（ROC）曲线的方式进行研究，亦可采用其他科学合理的方法进行阳性判断值研究。申请人应详述试验方案，列明所用试剂、仪器、对比方法、样本量、样本入组标准；提交阳性判断值研究所用样本的背景信息列表，至少包括民族、性别、年龄、来源、唯一可溯源编号、临床诊断信息等）及试验结果等。如果试剂判读存在灰区，应解释说明灰区范围的确定方法。提供内标检测结果范围的确定方法和研究资料。5.其他资料5.1主要原材料研究资料该类产品的主要原材料包括引物、探针、酶、dNTP、核酸分离/纯化组分、质控品、参考品等。应提供主要原材料的选择、来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料。如主要原材料为企业自制，应提供详细的制备过程及支持性资料；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供货方提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。5.1.1引物和探针应详述引物、探针的设计原则，提供引物探针序列、靶基因序列及两者的对应情况。建议设计两套或多套引物探针以供筛选，针对待测位点的检测灵敏度和特异性等进行评价，选择最佳引物探针组合，并提交详细的筛选研究数据。同时应针对引物、探针及检测靶序列与公开数据库进行同源性分析，如有同源序列应着重评价是否会有交叉反应。申请人应针对选定的引物、探针原材料进行质量评价，一般包括：外观、分子量、纯度、浓度、探针荧光标记基团的激发波长和发射波长，以及功能性试验等，并依据评价结果建立合理的质量标准。5.1.2脱氧三磷酸核苷（dNTP）包括dATP、dCTP、dGTP、dTTP或dUTP；应提交对其纯度、浓度、保存稳定性以及功能性试验等资料，并确定质量标准。5.1.3酶可能涉及到的酶包括DNA聚合酶、尿嘧啶DNA糖基化酶等，应分别对酶活性、热稳定性、功能性试验等进行评价和验证，并确定质量标准。DNA聚合酶应具有DNA聚合酶活性，无核酸内切酶活性，具热稳定性。UDG/UNG应具有水解尿嘧啶糖苷键的活性，无核酸外切酶及核酸内切酶活性。5.1.4质控品选择检测范围内一种或多种亚型制备阳性质控品，同时设置不含待测靶序列的空白质控品用于交叉污染的质控。HLA-B基因存在个体差异，并非所有人体均具有HLA-B27，因此试剂盒中需另外设置内标对照。质控体系应能够对检测全过程进行有效的质量控制，包括试剂及仪器性能、可能的扩增反应抑制物（管内抑制）、交叉污染等因素造成的假阴性或假阳性结果。质控品可采用临床样本核酸提取液或细胞系等。空白质控品应参与样本核酸的平行提取。申请人应针对质控品原料来源、选择、制备、定值过程等提供详细的研究资料，并对质控品的检测结果做出明确的范围要求。5.1.5 内标内标，又称内对照，可对管内抑制导致的阴性结果进行质量控制，应与靶核酸一同提取及扩增。申请人需对内标的引物、探针设计和相关反应体系的浓度做精确验证，既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成的抑制。明确内标的检测结果Ct值范围。建议科学设置内标，对待测样本的取样质量、试剂的反应体系进行监控。5.1.6核酸提取/纯化试剂（如有）应提供试剂的主要组成、原理介绍及相关的筛选及验证资料。5.1.7企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和精密度参考品。企业参考品应为真实样本，且应根据产品特点和性能验证的实际需要进行设置。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、浓度及基因亚型确认方法或试剂等相关研究资料。企业参考品的设置建议如下：阳性参考品应包含可检出的各HLA-B27亚型，且应设置不同浓度水平。阴性参考品应考虑检测特异性的评价，纳入同源序列交叉反应样本、干扰样本、HLA-B27阴性样本等。检出限参考品的设置与阳性参考品相同，浓度水平应包括最低检出限浓度或略高于最低检出限浓度。精密度参考品至少包括HLA-B2704和HLA-B2705；每个亚型包括高、低两个浓度水平，其中一个浓度应为检出限附近的浓度。5.2生产工艺研究资料该类产品生产工艺研究资料主要包括工作液配制（引物探针浓度、酶浓度、dNTP浓度、缓冲液离子浓度等）、分装和冻干、荧光标记等工艺过程的描述及确定依据。生产过程应对关键参数进行有效控制，可结合工艺流程图描述生产工艺过程，明确关键工艺质控步骤，并详细说明该步骤的质控方法及质控标准。并提交主要生产工艺的确定及优化研究资料。（四）临床评价资料临床试验的开展、方案的制定以及报告的撰写等均应符合相关法规及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。1.临床试验机构应选择至少3家（含3家）已备案的临床试验机构，按照相关法规的要求开展临床试验。申请人应根据产品特点及预期用途，综合不同地区人种和流行病学背景等因素选择临床试验机构。临床试验机构应具有分子生物学方法检测的优势，实验操作人员应有足够的时间熟悉检测系统的各环节，熟悉临床试验方案。2.临床试验方法如申报产品已有同类产品上市，建议申请人选择境内已批准上市的同类产品作为对比试剂/方法，采用申报产品与之进行对比试验研究，评价申报产品的临床性能。对比试剂的选择应从预期用途、样本要求、检测性能等方面，确认其与申报产品具有较好的可比性。如对比试剂不可分型，还应选择临床参考方法（如：一代测序）对临床试验中的阳性样本进行分型，确认申报产品所声称的基因亚型均被验证。3.受试者选择和样本类型3.1受试者选择受试者应为强直性脊柱炎疑似患者，应具有相关疑似症状或体征等，如：炎性腰背痛、外周关节炎和足趾炎等；临床试验还应纳入部分需要鉴别诊断的其他患者，如：类风湿关节炎和系统性红斑狼疮的患者等症状相似人群。3.2 样本类型适用的样本类型一般为静脉全血。临床试验应纳入临床原始样本，不应直接采用提取的基因组DNA进行试验。临床样本的采集、处理、保存和提取等应同时满足申报产品说明书以及对比试剂说明书（如适用）的相关要求。4.临床试验样本量临床试验样本量应满足统计学要求，可采用适当的统计学方法进行估算，同时应满足法规最低样本量的要求。建议采用单组目标值法进行样本量估算。阳性符合率和阴性符合率的临床可接受标准（P0）建议均不低于95%。当评价指标PT接近100%时，该样本量估算方法可能不适用，应考虑选择更加适宜的方法进行样本量估算和统计学分析，如精确概率法等。上述公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为申报产品评价指标预期值。临床试验总体样本量确定时应在上述阳、阴性样本最低样本量估算的基础上，同时考虑其他可能造成受试者脱落的情况以及可能需要纳入的干扰样本、交叉反应样本等情况适当增加入组样本量.如申报产品的检测靶标为具体基因亚型且不能分型，临床试验应对申报产品声称的每种基因亚型进行验证，每种基因亚型均应有一定的阳性例数。如申报产品的检测靶标为HLA-B27基因，临床试验至少应对常见基因亚型进行验证，至少应验证HLA-2704、HLA-2705、HLA-2702和HLA-2707等,每种基因亚型均应具有一定的阳性例数。5.统计学分析应对入组人群进行人口学分析，包括年龄、性别和临床诊断背景信息等。应总结各基因亚型的例数，以2×2表分别总结两种试剂的定性检测结果，并分别计算阳性符合率、阴性符合率和总符合率及其95%置信区间。对于可分型的试剂，应以2×2表分别总结两种试剂不同基因亚型的定性检测结果，并分别计算不同基因亚型的符合率和总符合率及其95%置信区间。在数据收集过程中，对于两种试剂检测结果不一致的样本，应采用合理方法进行复核，并对差异原因进行分析。如无需复核，应说明理由。6.伦理学要求临床试验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则。研究者应考虑临床试验用样本的获得和试验结果对受试者的风险，提请伦理委员会审查，并获得伦理委员会的同意。注册申报时应提交伦理委员会的审查意见。7.临床试验方案各临床试验机构的方案设置应基本一致，且保证在整个临床试验过程中遵循预定的方案，不可随意改动。整个试验过程应在临床试验机构的实验室内并由本实验室的技术人员操作完成，申报单位的技术人员除进行必要的技术指导外，不得随意干涉实验进程。试验方案应确定严格的入选/排除标准，任何已入选的样本被排除出临床试验都应记录在案并明确说明原因。在试验操作过程和结果判定时应采用盲法以保证试验结果的客观性。各临床试验机构选用的对比试剂/方法应保持一致，以便进行合理的统计学分析。8.质量控制临床试验开始前，建议进行临床试验的预试验，以熟悉并掌握相关试验方法的操作、仪器、技术性能等，最大限度控制试验误差。整个试验过程都应处于有效的质量控制下，最大限度保证试验数据的准确性及精密度。9.临床试验报告撰写临床试验报告应该对试验的整体设计及各个关键点给予清晰、完整的阐述，应该对整个临床试验实施过程、结果分析、结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的基础数据和统计分析方法，最后得出临床试验结论。临床试验报告的撰写参考《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求。（五）产品说明书产品说明书格式应符合《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书的技术内容应与注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，应以规范格式对此内容进行标注，并单独注明文献的相关信息。以下内容仅对HLA-B27基因检测试剂说明书的重点内容进行详细说明，说明书其他内容应根据《体外诊断试剂说明书编写指导原则》要求进行编写。1.【预期用途】 应至少包括以下几部分内容：1.1本产品用于体外定性检测人体静脉外周血样本中的HLA-B27基因。1.2介绍被测基因与临床适用症的关系，明确HLA-B27在中国人群中的分布频率，在临床适用症人群中的发生频率。1.3明确本产品检测结果仅供临床参考，临床医生应结合患者病情、疗效及其他实验室检测指标等对本产品的检测结果进行综合判断。2.【检验原理】2.1对被测靶基因在HLA-B基因中的区域位置，片段大小、保守与否等进行详细描述，对试剂盒所用探针、引物、阳性结果的判定方式等进行详细的介绍；明确内标基因的名称及其作用。对不同样本反应管组合、质控品设置及荧光信号检测原理等进行介绍。2.2如反应体系中添加了相关的防污染组分（如UNG酶），也应对其作用机理进行简要介绍。3.【主要组成成分】明确试剂盒中各组分的名称、数量和装量。明确各组分中的引物、探针、酶、dNTP、缓冲液名称、防腐剂名称。明确需要但未提供的材料，例如核酸提取试剂等的产品名称、注册人，货号及注册证号。明确不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。4.【检验方法】详细说明试验操作的各个步骤，包括：4.1试验条件：必要时，应明确实验室分区、试验环境的温度、湿度和空调气流方向控制等注意事项。4.2试剂配制方法和注意事项。4.3详述核酸提取纯化的条件、步骤及注意事项，列明全血样本用量、洗脱体积等；对核酸提取纯化环节进行合理的质量控制，明确提取核酸的浓度纯度等质量要求。4.4扩增反应前准备：加样体积、顺序等。4.5 PCR各阶段的温度、时间设置、循环数设置或相应的自动化检测程序及相关注意事项。4.6仪器设置：特殊参数、探针的荧光素标记情况、各荧光通道选择等。5.【阳性判断值】明确靶基因和内标基因的阳性判断值，简要说明建立和验证阳性判断值的基本信息，包括样本量、人群特征（民族、性别、年龄、生理/病理状态等）和采用的统计学方法。6.【检验结果的解释】以列表形式详述所有可能出现的结果及相应的解释。7.【检验方法的局限性】7.1列明可检测的HLA-B27亚型，明确其他亚型未进行验证。7.2明确可能出现的交叉反应。列明可检出的同源序列、其他HLA基因等。7.3有关假阴性结果的可能性分析。7.3.1不合理的样本采集、运送及处理或核酸过度降解均有可能导致假阴性结果。7.3.2未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果（如有）。7.4明确是否可区分HLA-B27杂合或纯合。7.5明确正常人群中也可表达HLA-B27，临床使用中应结合检测结果、其他症状/体征、病史、实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。8.【产品性能指标】8.1符合国家标准品的情况。8.2准确度研究方案和结果。8.3精密度研究的总结，包括实验方案、样本量、各样浓度水平、不精密度考虑因素（时间、地点和人员等）。8.4最低检出限。明确可检出DNA浓度水平范围。8.5干扰研究结果。明确各内源和外源性干扰物对检测结果不产生影响的最高浓度。8.6交叉反应研究结果。明确纳入研究的同源序列/HLA基因是否存在交叉反应。8.7包容性研究总结。明确可检出的亚型。8.8临床试验总结。9.【注意事项】应至少包括以下内容：9.1如该产品含有人源或动物源性物质，应给出具有潜在感染性的警告。9.2临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》等有关分子生物学实验室、临床基因扩增实验室的管理规范执行。（六）质量管理体系文件申请人应当在申请注册时提交与产品研制、生产有关的质量管理体系相关资料。详述产品的生产过程，提供生产工艺流程图。明确申报产品反应及检测原理和过程，标明主要控制点与项目及主要原材料、采购件的来源及质量控制方法。如适用，应当提供拟核查产品与既往已通过核查产品在生产条件、生产工艺等方面的对比说明。结直肠癌相关基因甲基化检测试剂盒临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）本指导原则旨在指导注册申请人对结直肠癌相关基因甲基化检测试剂盒的临床试验开展及临床试验资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对结直肠癌相关基因甲基化检测试剂盒的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由并提供相应的科学依据，同时依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围我国结直肠癌（Colorectal cancer，CRC）的发病率和死亡率均保持上升趋势，多数患者在确诊时已属于中晚期，结直肠癌早期诊断能够有效的提升患者的生存率。结直肠镜检查结合病理活检作为结直肠癌确诊的金标准，由于其有创检测的特性而存在一定的局限性，临床患者依从性较低。通过检测粪便或外周血样本中相关基因甲基化水平辅助诊断结直肠癌具有一定的临床使用价值，是对传统诊断方法的有效补充。本指导原则所述基因甲基化检测试剂盒是指基于核酸聚合酶链式反应（PCR法）或其他分子生物学方法，用于体外定性检测人粪便或外周血血清/血浆样本中的人基因甲基化的体外诊断试剂，临床用于结直肠癌的辅助诊断。适用人群仅限于临床医生建议进行结肠镜检查，但因病人依从性差或其他医学原因不适合接受结肠镜检查的患者。本指导原则不适用于结直肠癌筛查用途的产品。对于其他被测物、适用于相同预期用途的产品，例如基因突变检测等，可根据产品特点考虑本指导原则的适用性，并参考执行。二、注册审查要点（一）临床评价资料1.临床评价路径和基本要求该类产品应通过临床试验路径进行临床评价，临床试验的开展应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《医疗器械临床试验质量管理规范》以及《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求，如相关法规、规章、规范性文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。2.临床试验开展应具备的基础临床试验开展应建立在充分的临床前研究基础之上，包括科学的产品设计、充分的分析性能研究、阳性判断值研究等。并在此基础上确定明确的产品预期用途，包括适用场景和适用人群。3.临床试验设计和实施的要求临床试验应选择不少于3家（含3家）符合要求的临床试验机构开展。临床试验应按照产品说明书的要求采集样本、评价样本质量、完成样本处理、检测和结果解读。试验中按要求进行相应的设盲操作，试验全过程注意避免引入偏倚。临床试验产生的所有信息应进行详实的记录。临床试验建议从以下三个方面对产品临床性能进行评价。3.1结直肠癌辅助诊断临床性能的评价3.1.1试验方法建议采用试验体外诊断试剂与结直肠癌诊断的临床参考标准进行比较研究，评价试验体外诊断试剂对于结直肠癌辅助诊断的临床灵敏度、临床特异度等指标。按照结直肠癌诊疗指南和诊疗规范的相关要求，临床参考标准建议采用结肠镜检查结合组织病理学检查。3.1.2入组标准入组受试者应为临床医生建议进行结肠镜检查的结直肠癌或结直肠癌前病变疑似病例。入组受试人群应包括结直肠癌不同分期（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）患者、结直肠癌前病变期患者（包括进展期腺瘤等）、消化道良性疾病患者（肠息肉、肠腺瘤、肠炎等）。为了对产品临床特异度进行充分评价，还应纳入其他消化道肿瘤患者包括胃癌、肝癌、食管癌、胆管癌、胰腺癌等，对于血液样本检测试剂还应纳入常见非消化道肿瘤患者包括肺癌、乳腺癌、宫颈癌、甲状腺癌等。各种肿瘤疾病患者的诊断依据相关疾病诊疗规范执行。注意样本采集时间应在结肠镜检查之前，且与结肠镜检查时间间隔不宜过久（不超过3个月）。3.1.3样本量可采用单组目标值法公式估算最低样本量：公式中，n为样本量；Z1-α/2、Z1-β为显著性水平和把握度的标准正态分布的分数位，P0为评价指标的临床可接受标准，PT为试验体外诊断试剂评价指标预期值。应分别估算结直肠癌患者例数、癌前病变患者例数、干扰组病例数（包括肠道良性疾病患者、其他癌症患者等）以及肠道无占位性病变患者例数。各组目标值设定建议参考3.1.5中相关指标的最低可接受标准。根据已有同类产品临床性能水平及相关文献报道，对上述各亚组样本量进行初步估算，提出如下建议：结直肠癌病例建议不少于300例，其中各分期病例建议I期不少于80例，其他各期分别不少于50例；结直肠癌前病变期病例中进展期腺瘤建议不少于200例；肠道良性疾病患者中，肠息肉患者建议不少于200例；其他各种癌症病例建议分别不少于30例；肠道无占位性病变患者不少于230例。3.1.4样本类型如申报产品同时适用于粪便样本和血清/血浆样本，应针对不同样本类型分别开展临床试验。血清、血浆样本类型如同时适用，且临床前研究证明性能没有差异，可分别入组一定例数并汇总统计。3.1.5临床评价指标和统计学分析一般采用四格表方式对临床试验结果进行总结，计算灵敏度、特异度并计算95%置信区间。同时应针对结直肠癌不同分期、以及进展期腺瘤患者分别计算临床灵敏度；针对不同类型肠道良性疾病患者、其他不同癌种病例以及肠道无占位性病变患者分别分析临床特异度。所有评价指标均应计算95%置信区间。依据临床需求和已报道研究数据，部分关键亚组临床性能评价指标推荐的最低可接受标准（95%置信区间下限）参下表：亚组评价指标预期可接受标准CRC临床灵敏度80%进展期腺瘤临床灵敏度50%肠息肉临床特异度80%其他恶性肿瘤临床特异度80%肠道无占位性病变患者临床特异度90%对于检测结果与临床诊断结论不一致的样本，应结合患者疾病背景信息、其他临床实验室检验结果等对差异原因进行合理分析。3.2基因甲基化检测性能的评价针对所有被测基因，建议采用境内已上市同类产品作为对比试剂，采用试验体外诊断试剂与之进行比较研究。如该基因甲基化检测尚无同类产品上市，可采用适合的基因甲基化检测实验室参考方法作为对比方法，例如Sanger测序法、NGS、数字PCR等。实验室方法应进行充分的性能验证，包括最低检测限、准确性、精密度等，确认与试验体外诊断试剂具有良好的可比性。同时提供详细的方法建立和性能验证资料。如对比方法检测试验委托第三方实验室或检测机构完成，应提供临床试验机构委托该试验的委托协议，并确认第三方实验室或检测机构有相应的检测资质。入组受试者应为临床医生建议进行结肠镜检查的结直肠癌或结直肠癌前病变疑似病例，按照阳性符合率和阴性符合率分别估算阳性、阴性样本例数，目标值（P0）建议均不低于90%。有关样本采集、样本类型的基本要求参3.1.2、3.1.4。采用四格表方式对临床试验结果进行总结，计算阳性符合率、阴性符合率和总符合率，并计算95%置信区间。如为多项基因甲基化联合检测，应针对不同基因甲基化分别估算样本量，并分别进行统计分析。对于检测结果不一致的样本，建议选择另一检测方法进行复核，并结合患者疾病背景信息、其他临床实验室检验结果等对差异原因进行合理分析。3.3手术前后基因甲基化检测评价对于尚无同类产品上市的产品，开展临床试验时建议入组一定数量罹患结直肠癌或癌前病变、且治疗前本产品检测为阳性的患者，收集其手术前后的样本，采用试验用体外诊断试剂进行检测，评价术后阴转百分比（参下表）。对于未见阴转的病例，应结合患者疾病治疗效果进行合理分析。术前术后阴转百分比检测阳性ab（a-b）/a*100%术前术后采样时间应结合疾病发展规律及治疗后监测时间要求进行科学设定，建议收集患者手术后半年内的样本进行检测。此部分样本量建议不少于40例。4.临床试验方案、小结和报告各临床试验机构应采用同一方案，并在整个临床试验过程中严格执行，不可随意改动。方案中对试验设计类型、对比方法选择、受试者选择、评价指标、统计分析方法、样本量估算和质量控制要求等做出明确的规定，并根据各临床试验机构情况合理确定样本量分配计划。各临床试验机构选用的对比方法应保持一致，以便进行合理的统计学分析。各临床试验机构应对临床试验数据和实施情况进行总结，出具临床试验小结。临床试验报告应对整体临床试验实施过程、结果分析、试验结论等进行条理分明的描述，并应包括必要的数据和统计分析方法。数据汇总表应详细填写患者的临床背景信息，包括临床诊断的确诊依据、癌症的分类分期等结果。（二）产品说明书产品说明书中【预期用途】项下建议描述为：本产品用于体外定性检测人XX样本中XXX基因的甲基化。本产品仅适用于临床医生建议进行结肠镜检查、因病人依从性差或其他医学原因不适合接受结肠镜检查的患者。用于结直肠癌的辅助诊断，检测结果仅供临床参考。不能作为肿瘤早期诊断或确诊的依据。本产品检测结果为阳性不是CRC的确证证据，相关患者应转诊结肠镜检查；本产品检测结果为阴性并不能保证没有CRC，如有必要，仍应建议患者继续接受临床诊疗规范中适用的其他诊断措施。临床医生应结合患者症状、体征、其他临床诊断结果及个人结直肠癌相关风险因素等对患者病情进行综合判断。本产品不能替代肠镜，不能用于普通人群的肿瘤筛查。本产品不适用于已确诊结直肠息肉、结直肠癌或相关肠道疾病，如炎症性肠病（IBD）、慢性溃疡性结肠炎（CUC）、克罗恩病、家族性腺瘤性息肉病（FAP）病史的患者，亦不适用于有CRC家族史（有两个或两个以上的一级亲属，或一个或一个以上的一级亲属年龄小于50岁的CRC）的患者。三、参考文献[1]国家市场监督管理总局.体外诊断试剂注册与备案管理办法:国家市场监督管理总局令第48号[Z].[2]国家药监局 国家卫生健康委.医疗器械临床试验质量管理规范:国家药监局 国家卫生健康委关于发布《医疗器械临床试验质量管理规范》的公告（2022年第28号）[Z].[3]国家药监局.体外诊断试剂临床试验技术指导原则:国家药监局关于发布体外诊断试剂临床试验技术指导原则的通告（2021年第72号）[Z].[4]国家卫生健康委员会医政司,中华医学会肿瘤学分会. 国家卫生健康委员会中国结直肠癌诊疗规范（2023版）[J].中华普通外科杂志,2023,38（8）:561-581.[5]国家癌症中心中国结直肠癌筛查与早诊早治指南制定专家组.中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京）. 中华肿瘤杂志,2021,43（01）:16-38.[6]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Colon Cancer. Version 2.2021.[7]Shaukat A, Kahi CJ, Burke CA, Rabeneck L, Sauer BG, Rex DK. ACG Clinical Guidelines: Colorectal Cancer Screening 2021. Am J Gastroenterol. 2021 Mar 1;116（3）:458-479.[8]中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南2021[M].人民卫生出版社,2019.[9]国家消化系统疾病临床医学研究中心（上海）,国家消化道早癌防治中心联盟,中华医学会消化内镜学分会,等. 中国早期结直肠癌筛查流程专家共识意见（2019，上海）. 中华健康管理学杂志,2019,13（5）:376-386.[10]中国抗癌协会大肠癌专业委员会中国结直肠肿瘤早诊筛查策略制订专家组.中国结直肠肿瘤早诊筛查策略专家共识.中华胃肠外科杂志,2018,21（10）:1081-1086.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。