根据《国家药监局国家中医药局国家卫生健康委国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号），浙江省药品监督管理局审核通过了白花蛇舌草等19个配方颗粒质量标准，现予以颁布。除本标准另有规定外，有关农药残留、重金属及有害元素、真菌毒素及二氧化硫残留等仍参照现行版《中国药典》中药饮片的规定执行。白花蛇舌草等19个配方颗粒质量标准自颁布之日起施行。对施行中遇到的问题，请及时反馈我局。特此通告。附件（下载全部）：1.白花蛇舌草配方颗粒质量标准（浙PF20230001）2.白薇（白薇）配方颗粒质量标准（浙PF20230002）3.大蓟炭配方颗粒质量标准（浙PF20230003）4.大血藤配方颗粒质量标准（浙PF20230004）5.淡豆豉配方颗粒质量标准（浙PF20230005）6.冬瓜皮配方颗粒质量标准（浙PF20230006）7.杠板归配方颗粒质量标准（浙PF20230007）8.枸杞子配方颗粒质量标准（浙PF20230008）9.绞股蓝配方颗粒质量标准（浙PF20230009）10.金荞麦配方颗粒质量标准（浙PF20230010）11.韭菜子配方颗粒质量标准（浙PF20230011）12.凌霄花（美洲凌霄）配方颗粒质量标准（浙PF20230012）13.片姜黄配方颗粒质量标准（浙PF20230013）14.三棱配方颗粒质量标准（浙PF20230014）15.砂仁（阳春砂）配方颗粒质量标准（浙PF20230015）16.石见穿（紫参）配方颗粒质量标准（浙PF20230016）17.食凉茶（柳叶蜡梅）配方颗粒质量标准（浙PF20230017）18.威灵仙（威灵仙）配方颗粒质量标准（浙PF20230018）19.仙灵脾（淫羊藿）配方颗粒质量标准（浙PF20230019）延伸阅读：浙江省药品监督管理局关于勘误炒白扁豆配方颗粒等3个品种质量标准有关内容的通告

各区市场监管局、房山区燕山市场监管分局、市市场监管局机场分局、经开区商务金融局，市药监局各分局，各药品上市许可持有人、药品经营企业：国家体育总局、商务部、国家卫生健康委员会、海关总署、国家药品监督管理局联合发布的《2023年兴奋剂目录公告》已于2023年1月1日起执行。现就执行中的有关工作要求通知如下：一、各药品上市许可持有人、药品经营企业应落实企业主体-1-责任，按照《反兴奋剂条例》《关于兴奋剂目录调整后有关药品管理的通告》（国家药品监督管理总局通告2015第54号）《2023年兴奋剂目录公告》的规定，梳理新增和调整的兴奋剂品种，做好含兴奋剂目录所列物质药品的生产、经营、进出口的管理，按规定开展生产经营活动。二、各级药品监管部门，应按职责督促相关药品上市许可持有人和药品经营企业落实主体责任，规范含兴奋剂药品的生产经营行为，强化含兴奋剂药品的监督管理，及时消除含兴奋剂药品管理中存在的风险和隐患。特此通知。附件：2023年兴奋剂目录公告北京市药品监督管理局2023年2月10日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为了指导申办者科学合理的设计真实世界研究，明确真实世界研究方案撰写的技术要求，药审中心组织制定了《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年2月6日药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）一、概述已发布的《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》和《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》为真实世界证据支持药物研发与审评奠定了基础。采用真实世界研究支持儿科药物、罕见疾病药物等监管决策的指导原则也相继发布。为了指导申办者科学合理的设计真实世界研究，明确真实世界研究方案撰写的技术要求，本指导原则将重点阐述药物研发及评价中真实世界研究设计以及研究方案制订的基本考虑，为药物研发中开展真实世界研究提供指导意见。本指导原则适用于通过真实世界研究获得药物评价的临床证据。真实世界证据支持药物研发和监管决策的适用情形参见《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。本指导原则也可供以非注册研究为目的的真实世界研究参考。二、真实世界研究设计的主要类型真实世界研究设计包括观察性（或非干预性）研究设计和干预性研究设计（如实用型临床试验）。单臂研究设计是一种特殊的设计形式，其研究组可以是干预性的，也可以是观察性的，其外部对照通常基于真实世界数据而设定。（一）观察性研究设计观察性研究可分为队列研究、病例对照研究和横断面研究等。以因果推断为目的的观察性研究通常采用队列研究设计。本指导原则后文若无特别说明，所述观察性研究均是指队列研究。根据研究方案中定义的真实世界研究起始时间和结局发生的时间，队列研究可分为回顾性、前瞻性和回顾前瞻性队列研究。回顾性队列研究收集的是历史数据，即研究开始前生成的数据；前瞻性队列研究收集的是研究开始后的数据；回顾前瞻性队列研究既收集已有的历史数据，也收集研究开始后的数据。队列研究设计主要考虑目标人群队列、因果推断和质量控制三个方面。其它方面的考虑在下文的研究方案部分有具体阐述。1.目标人群队列目标人群队列根据临床所关心的问题而定，具体以数据体现，即目标人群从研究的治疗开始到观察期结束所形成的纵向观测数据。目标人群队列的具体定义应基于研究目的、入排标准（包括本研究用治疗的初治者（本指导原则在实操上定义为：纳入研究队列之前在充分的洗脱期内未使用研究用治疗的病例）或非初治者）、数据来源和数据治理/管理计划综合考虑。鉴于数据来源的多样性，需充分评估研究人群的代表性及研究结论的外推性。目标人群所收集的重要变量包括治疗（含研究队列和对照队列）、基线、协变量（如基线协变量、时依变量）和结局变量等。观察性研究的样本量应在充分考虑混杂因素、缺失数据等因素的基础上满足统计假设的要求，通常不设上限，特别是回顾性研究。队列起始时间、观察期/随访期的长短和观测时间点/访视点的确定应符合所研究疾病的特征、临床实践和临床评价要求。2.因果推断观察性研究由于变量间因果关系的不确定性和复杂性使得因果推断具有挑战。不同分析模型的选择往往会导致分析结果不同，因此，为了避免结果驱动的偏倚，需要在设计阶段明确主分析将要采用的分析数据集、分析模型及其相对应的统计假设。为使研究结果更为准确和稳健，应考虑混杂偏倚、选择偏倚、信息偏倚等重要偏倚识别及控制方法，以及缺失数据的处理策略及其基于的假设；还应针对可能影响研究结果的各种因素，如模型假设背离或各类潜在偏倚来源，充分考虑敏感性分析及定量偏倚分析计划和策略。3.质量控制质量控制的主要目的是保证获得高质量的分析数据。一方面，需要事先制定数据治理计划（针对历史数据）或数据管理计划（针对前瞻性收集数据），保证所产生的数据能够满足适用性要求（参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》）；另一方面，应制定具体措施保障观测变量值的准确性，例如在保障测量工具、度量单位和评价方法的一致性方面的具体措施。（二）实用临床试验设计实用临床试验(pragmaticclinicaltrial，PCT)又称实操临床试验或实效临床试验，是指尽可能接近真实世界临床实践的临床试验，是介于传统的随机对照试验（randomized controlledtrail,RCT）和观察性研究之间的一种研究类型，属于干预性研究。与RCT不同的是：PCT的干预既可以是标准的，也可以是非标准的；既可以采用随机分组方式，也可以自然选择入组；受试病例的入选标准可以相对较宽泛；对干预结局的评价不局限于临床有效性和安全性；PCT更多地使用临床终点，而很少使用传统RCT中可能使用的替代终点；可以同时考虑多个治疗组，以反映临床实践中不同的标准治疗，或设置多个剂量组达到剂量探索目的；一般不设安慰剂对照；如果因难以实施而不采用盲法，应考虑如何估计和控制由此产生的偏倚；数据的收集通常依赖于患者日常诊疗记录，但也可以设置固定的随访时间点，其时间窗通常较RCT更宽。与观察性研究不同的是，PCT是干预性研究，尽管其干预的设计具有相当的灵活性。PCT设计应重点考虑以下因素：①收集到的数据是否适用于支持产生真实世界证据；②治疗领域和干预措施等是否符合各种形式的常规临床实践；③是否具有足够的可以用于评价的病例数（特别是临床结局罕见的情况）；④参与PCT的各试验中心甚至不同的数据库之间对终点的评价和报告方法是否一致；⑤是否采用随机化方法控制偏倚；⑥当盲法不可行时，应考虑非盲对结局变量，特别是患者报告的结局，可能产生的影响，可使用不受治疗分组影响的客观终点（如中风、死亡等），以减少非盲可能带来的偏倚；⑦分析方法的考虑可参照观察性研究的分析方法。对于实用随机临床试验，还需要特别阐明治疗策略的选择（如单次治疗策略或持续治疗策略）和有效性的主分析所基于的数据集。由于P-RCT在随机化之后出现的治疗策略更改、剂量改变、停药、转组、数据缺失等情况较RCT更为普遍，因此，相较于RCT通常基于ITT/mITT（调整ITT）进行主分析，P-RCT则需要考虑基于符合方案数据集是否更为合理的问题，或者考虑更加合适的数据集定义，并在样本量计算时予以充分考虑。（三）单臂研究设计采用单臂研究首先要考虑的问题是其前提条件是否充分，例如，采用RCT难以实施或具有重大伦理风险，属于危及生命、复发难治、无药可治或甚为罕见的疾病。单臂研究组如果是干预性的，为单臂试验；如果是非干预性的，为单臂观察性研究。无论是干预或非干预的，单臂研究设计通常应设置外部对照，外部对照采用的形式有基于疾病自然史队列数据或其他外部数据的历史对照或平行对照，或者目标值对照。为了减少偏倚，采用外部对照需考虑其目标人群特征（人口学、基线水平和临床特征等）、诊断和治疗标准、伴随治疗、结局的测量和评价标准等对结局（预后）有潜在影响的各种因素与研究组是否足够相似，以保证与研究组有较好的可比性。此外，单臂研究设计至少还应考虑以下内容。1.研究组设置研究组的设置主要分干预性和非干预性，前者更为常用。对于干预性设计，研究组需要定义标准干预，且在研究实施过程中严格执行所规定的干预措施；对于非干预性设计，研究的治疗通常没有统一标准，且在治疗过程中患者可能会同时接受其它治疗，使得治疗模式较为复杂多样，对此可通过设置合理的入选和排除标准来定义较明确的目标治疗。2.对照设置（1）历史对照以既往获得的疾病自然史队列或其它外部真实世界数据作为对照，应考虑人群异质性及不同历史时期对疾病的定义、诊断、分类、自然史和可用的治疗手段等对疗效可比性和一致性的影响。（2）平行外部对照收集与研究组同期的疾病自然史队列或其它外部真实世界数据作为对照。（3）目标值对照目标值的确定应有充分依据，优先依次考虑国家标准、行业标准和专家共识，否则，需要根据已有的相关信息，包括但不限于公开发表的文献、研究报告、相关研究的原始数据等，通过综合分析确定目标值。（4）混合对照将既往及研究同期获得的外部数据混合在一起形成对照臂。这些外部数据可以是日常的病例记录，也可以是过去开展不同的临床研究（观察性或干预性的）所获得的数据。研究开始前需评估外部数据的适用性、代表性和预先设定不同部分数据合成时的权重系数，建议预先设置敏感性分析评估混杂因素、不同权重系数等对研究结论的影响。3.其它考虑采用外部对照的单臂研究由于混杂因素、人群异质性和各种可能偏倚的影响，因果推断结论具有较大的不确定性。为克服或减少这些局限，除上述考虑外，还应注意：①主要终点采用客观指标，如肿瘤临床研究的客观缓解；②明确并严格把握入组人群的入排标准及筛选过程；③要确保所采集的数据符合真实世界数据的适用性要求；④较之于历史对照，更鼓励采用平行外部对照；⑤事先恰当地定义主分析的统计分析方法，如合理利用多因素模型、倾向评分方法，虚拟对照方法、工具变量方法等；⑥若对照组选择或主分析模型采用基于匹配的方法，应在方案中事先明确匹配标准；⑦要充分使用敏感性分析和偏倚的定量分析来考察未知或未测量的混杂因素、效应异质性、模型假设不成立以及其它各种可能偏倚对分析结果的影响。三、真实世界研究方案的主体框架不同设计类型的真实世界研究方案的主体框架基本相同，个别不同之处将在主体框架下相应内容中分别阐述。以下是真实世界研究方案的建议框架，但并不排除个别研究项目的某些特殊考虑。（一）方案摘要以表格形式摘录研究方案的主要内容，突出重点，力求简洁。主要内容包括：标题、研究背景、研究目的、研究假设、整体设计、研究人群（含诊断标准、入选标准、排除标准、剔除标准等）、治疗或干预（定义研究组和对照组）、研究终点、基线变量与重要协变量、安全性指标、观察期与观测时间点、数据来源、数据治理或数据管理、样本量及其确定依据、统计分析、偏倚控制等。（二）研究背景简要介绍研究背景，包括国内外研究的现状和意义，本研究的前期基础等。应充分论述选择真实世界研究路径的主要依据（如其它研究类型的不可行性和伦理风险等），以及本研究的定位，例如用于注册的关键支持证据、辅助支持证据、或基于探索目的的研究等。（三）研究目的根据目标人群、治疗（含对照）和结局，简要阐述研究目的，即本研究计划回答的临床科学问题，明确主要目的和次要目的（如果有），也可包括探索性目的。（四）研究假设根据研究目的提出研究假设。（五）整体设计简述研究的整体设计，包括多中心或单中心、观察性或干预性、单臂或双臂/多臂等要素。若是观察性研究，应说明是回顾性的还是前瞻性的，或回顾前瞻性的。干预性研究应说明是否采用随机化分配，如果采用，应详细说明具体的随机化分配方法及实施过程；是否采用盲法，如果采用盲法（单盲或双盲），应说明具体实施办法；如果采用开放设计，需说明终点事件是否采用盲评，若采用盲评，如何实施。单臂研究应说明研究组是干预性还是观察性的，以及采用何种形式的外部对照。（六）研究人群1.诊断标准如果所研究的疾病有不同诊断标准，应该说明本研究所采用的诊断标准及其出处，并给出所采用诊断标准的具体内容，若内容较多可以在附件中呈现。还应标明疾病代码（如ICD9/ICD10等）。2.入选/排除标准入排标准的制定应能代表研究的目标人群。一般而言，观察性研究的入排标准较干预性研究宽松。应注意入排标准可能导致的恒定时间偏倚或选择偏倚，必要时对重要的入排标准做出解释，并评估其对分析结果的影响。（七）治疗或干预本指导原则中，关于采用研究药物或治疗策略的人群队列，对于观察性研究，称之为“治疗组”或“治疗队列”；对于干预性研究（如PCT），称之为“试验组”。关于采用非研究药物或治疗策略的人群队列，称之为“对照组”或“对照队列”。1.治疗组/试验组对于治疗组的定义，应阐明具体治疗方法，如药物治疗的剂量、频次、给药途径、疗程等，以及药物的商品名和生产厂家；如果是物理治疗（如放疗或激光治疗），应给出具体的治疗参数。观察性研究中治疗策略和治疗模式由临床实践所决定，因此具有多样性，在数据收集、因果推断和结果解释时应予以考虑。对于试验组的定义，与观察性研究不同的是，治疗方法通常应固定下来，形成相对标准的治疗策略。2.对照组真实世界研究通常选择阳性对照或标准治疗对照，阳性对照应是目前或数据采集的起止期（如回顾性研究）临床实践中公认的疗效明确的治疗方法或治疗策略。对照组应像治疗组或试验组一样描述具体的治疗方法或策略。除单臂研究的历史对照外，观察性研究对照的选择应与治疗组同时期。对于回顾性研究，为了避免病例选择偏倚，原则上应选择研究所定义的数据采集的起止期内所有的治疗组和对照组的病例，或者采用严格的随机抽样方法选择病例（例如因为已有数据量太大而无法承受治理和分析全部数据的情况）。对于前瞻性研究，对照组的选择标准，特别是与治疗组的匹配方法，应明确定义。干预性研究对照组的选择与RCT类似。单臂研究对照的选择见上述第三章的“（三）单臂研究设计”中的“对照设置”一节。3.伴随治疗真实世界研究中，伴随治疗的情况较为常见，应在方案中尽可能地阐述清楚可能出现的伴随治疗，对于未能预见的伴随治疗，也需要在分析过程中予以充分考虑。（八）研究终点1.有效性终点应定义主要终点和次要终点，如必要还需定义关键次要终点。有效性终点应完整定义，包括终点的名称、观测的时间点或时间段、测量方法与工具、计算方法、评价方法等。必要时，可设置独立第三方终点事件判定委员会，并描述实施办法，例如所执行的标准操作程序（SOP）。应注意，真实世界研究的主要终点通常不采用替代终点，如采用需充分说明理由。2.安全性终点根据研究目的，安全性终点可以是主要终点、（关键）次要终点、或者探索性终点。除了明确定义终点事件外，还应考虑对终点事件的编码（如用MedDRA编码）、分级（如用CTCAE对安全性事件的严重程度分级）、发生时间、发生频率（如反复多次发生，如何计算发生率）等加以说明。需要指出的是，与有效性终点不同，安全性终点在大多数情况下无法预先确定具体终点事件及其发生的时间和严重程度，因此其不确定性给统计分析和结果的解释带来挑战，具体考虑可参照相关临床试验指南。3.探索性终点（如果有）研究如有需要，也可以设置某个/些探索性终点，例如药物经济学终点等。（九）基线变量及重要协变量研究方案中应明确基线变量和重要的协变量，以及它们的度量单位和观测时间。这些变量的确定依据主要来自对目标研究人群现有的研究成果，例如指南、专家共识、公开发表的文献、会议报告等提及的影响疗效的变量/因素，也有来自项目组专家的认识。重要协变量的确定应具备合理性，可结合各因素间的因果路径图确定，并综合考虑前期数据评估结果。在已确定的重要协变量中，建议在方案中明确协变量的属性，如效应修正因素、危险因素、混杂因素（包括时依混杂因素）、中间变量、碰撞变量、工具变量等。（十）观察期/随访期与观测/随访时间点应明确研究的观察期或随访期，以及观测对象的观测或随访的起始时间、时间间隔和时间点，合理定义窗口期。（十一）数据治理/数据管理计划在真实世界研究中，应准确理解数据治理和数据管理的概念。对于既往数据，无论是病历记录的原始数据，还是开展不同临床研究所获得的数据，都应经过统一的数据治理使其满足分析的要求。对于前瞻性收集的数据，应通过严格和规范的数据管理，为研究提供高质量的用于分析的数据。数据治理计划通常应与研究方案同步完成。应明确研究数据来源，包括所来自的研究中心、收集数据的起止时间、数据存储的系统和记录形式。如果是来源于既往的研究，应描述原始数据的记录和存储形式，以保证研究数据可追溯。数据治理和数据安全的具体要求可参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》。（十二）偏倚考虑偏倚是真实世界研究特别需要考虑的问题，在方案中应充分考虑各种潜在偏倚及其影响，并制定控制偏倚的有效措施。常见的偏倚包括：因测量、数据收集或评价方法的不准确或不一致导致的信息偏倚，因选择性地入选和/或排除数据或失访、退出、剔除、记录缺失等导致的选择偏倚，因人群变化、治疗变化、研究背景变化等原因导致的疗效异质性，因分析中未能充分控制混杂因素导致的混杂偏倚，因未事先确定主分析方法而选择采用不同分析方法中最有利的结果导致的结果驱动等偏倚。此外，不同的研究中还可能发生其它具体的信息偏倚，例如，在记录生存时间时可能产生的恒定时间偏倚或领先时间/起点时间偏倚，基于文献的meta分析可能存在的发表偏倚，回顾性研究中回忆以往事件可能产生的回忆偏倚，因入选非初治病例而产生的幸存者偏倚等。（十三）统计分析计划为了避免结果驱动偏倚和保证研究过程的透明性，真实世界研究特别强调，至少主分析计划应该与研究方案同步确定，这与RCT中规定统计分析计划可以在数据库锁定之前完成有很大不同。如果主分析计划篇幅较大，可以附件形式呈现。独立的主分析计划除了摘录方案中的一些关键要素外，如研究目的、目标人群、终点指标及其定义等，在统计分析方面至少应该包含以下内容。1.样本量估计临床试验的样本量估计通常要考虑的因素有：研究类型、比较类型（优效性或非劣效性）、统计分析方法、结局变量预期的效应量或参数、统计分布、检验水准、单双侧检验、检验效能、分配比例、多重性、脱落剔除率、依从性等。真实世界研究应采用主分析所对应的样本量估计方法，在估计时，除了需要考虑上述因素外，还需考虑混杂因素等的调整对样本量的影响。需注意，对于采用外部对照组的单臂试验研究，对照组的样本量通常应不少于治疗组的样本量，或可以数倍于治疗组。另外，观察性研究（特别是回顾性研究）的数据缺失率较高，设计时应留有充分余地。2.数据集定义真实世界研究的数据来源及其质量有很大差异，而且不同分析回答的问题各异，应根据不同的分析定义不同的数据集，如有效性数据集和安全性数据集。如果涉及随机分配，应基于随机分组定义数据集。如果分析的目标人群是数据集的一个子集，应将子集标记为对应的目标人群。3.缺失数据处理真实世界研究中，数据缺失较为普遍，甚至缺失比例较大。在数据治理及数据管理过程中，应尽可能追踪捕捉遗漏的记录，使数据质量有所改善。尽管如此，主分析或敏感性分析中仍面临缺失数据的处理问题，在主分析计划中和敏感性分析计划中（如适用）应阐述缺失数据的处理方法，并说明其理由。4.描述性分析描述性分析能够刻画变量（特别是基线变量）的主要特征。所有指标/变量，包括终点变量，均应进行描述性分析，所采用的描述统计量应根据变量的分布特征合理选择。5.异质性分析应事先考虑可能的异质性因素，如研究中心、年龄、性别、病情程度等，为亚组分析或分层分析打好基础。同时阐述异质性的评估方法，如采用何种分析模型；以及异质性的判断标准，例如以0.10的检验水准判断分组与潜在异质性因素是否存在交互作用，但应注意异质性判断标准的确定应结合研究目的和临床意义综合考虑。6.主分析主分析围绕主要终点进行统计分析，是研究结论的最主要依据，应给予详尽和严谨的阐述，包括但不限于：统计假设；非调整分析和调整分析所采用的模型及其所基于的假设；拟纳入调整分析的协变量的初步考虑以及明确在分析过程中根据观测数据筛选各类变量的明确规则，包括混杂因素/时依混杂因素、风险因子、中间变量和潜在异质性因素的识别；如果采用倾向性评分匹配方法，应定义匹配比例、匹配方法及其具体参数设置（如卡钳值），以及匹配的均衡性验证方法；对于生存结局的分析需考虑是否存在竞争风险问题。此外应对模型假设进行必要的验证，如非线性关系、非等比例风险等。需要指出，即使PCT设计中采用随机分配策略，其主分析对协变量的考虑仍建议与观察性研究相同，因为在研究的实施过程中，PCT（特别是群随机设计）对基线均衡性的控制远不如RCT严格。有关因果推断的具体方法可参阅《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》的附录部分和其它相关专业文献。7.亚组分析应根据现有的研究结论和认知、可能的异质性因素等明确定义需要进行亚组分析的因素，此外也可考虑主要协变量中与分组变量交互显著的因素进行亚组分析。有关亚组分析的具体方法可参阅《药物临床试验亚组分析指导原则（试行）》。8.敏感性分析由于真实世界研究中因果推断结论具有不确定性，因此结论的稳健性尤其重要，充分的敏感性分析有助于判断结论的稳健性。敏感性分析应根据不同的假设情景展开，这些情景包括但不限于：缺失数据的不同处理机制；不同的数据集定义；不同的分析方法；模型中不同的协变量组合；未知或不可测的混杂因素影响等。9.定量偏倚分析偏倚对研究结论的影响是因果推断中需要特别考虑的。鼓励对于各种可能的偏倚，明确判断其是否存在，或设置相关偏倚参数值或分布的方法，并基于偏倚的定量分析考察其对结果的影响，例如，根据剔除标准，分别对剔除病例的数据集和不剔除病例的数据集进行分析，比较其结果的差异以判断是否存在选择偏倚；根据混合型研究中内部数据与外部数据间的疗效差异，判断是否存在效应异质性偏倚，并根据结果设置异质性偏倚参数分布进行校正分析。偏倚参数的分布反映偏倚的大小和不确定性，利用临界点分析考察各种可能偏倚的影响也可视为定量偏倚分析的一种方法。另外，敏感性分析与定量偏倚分析亦可合并描述。10.安全性分析真实世界研究，特别是回顾性研究，对安全性事件的主动监测存在较明显的不足，可能需要提供某些外部证据以弥补其不足，例如研究药物在其它研究中的安全性信息和不良反应监测系统报告的信息。如果研究假设要回答研究药物比对照药物具有更好的安全性，还应提供充分的对照药物的安全性信息。对于主要研究目的是回答安全性问题的情况，可参阅相关指导原则或文献。需要指出，上述与研究方案同步的主分析计划主要是呈现事先确定的将要做的各种分析以及这些分析的假设和条件，而与分析对应的结果的具体输出形式（统计图表）可以在正式的数据分析之前确定。（十四）质量控制一般而言，真实世界研究的质量控制的目标与RCT类似，但需要特别关注数据治理过程的质量控制，具体可参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》。（十五）伦理真实世界研究的伦理要求可参照国家卫生健康委员会《涉及人的生物医学伦理审查办法》等管理要求执行，回顾性观察性研究经伦理委员会审查批准后可采用泛知情同意等形式。（十六）注册登记应描述本研究在公共网站注册登记的情况。（十七）方案修订在真实世界研究的实施过程中，如果更改数据治理计划或统计分析计划中的主分析计划，属于方案的实质性变更，需将修订方案与药审中心充分沟通以达成一致。（十八）组织实施可参照一般的临床研究方案，并根据实施项目的特点，制定实施计划。四、真实世界研究设计的其它考虑（一）真实世界研究路径的可行性在进行研究设计前，应首先对采用真实世界研究路径的可行性进行评估，包括但不限于以下考虑：①传统RCT是否不可行；②是否有比RCT更好或可替代的研究路径；③真实世界数据是否足以支持将要开展的研究。无论是数据的质量还是数量（样本量）应均能支持统计分析并产生真实世界证据；④该项真实世界研究在药物研发中的定位，明确该研究所形成的证据在整个证据链中的作用。（二）目标人群的代表性观察性研究中目标人群的代表性非常重要，确定研究人群的理想方法是采用严格的随机抽样。然而，由于临床研究的实际情况，研究人群通常采用的是便利抽样的方法确定的，因此，应充分评估研究人群与目标人群的特征是否存在异质性，及其对研究结论外推性（即外部效度）的潜在影响。（三）混合型研究设计本指导原则中，混合型研究是指同时基于真实世界数据和真实世界数据外的研究数据的研究。含有实用元素的随机对照试验和利用真实世界数据混合形成研究臂和/或对照臂（以下简称混合臂）而开展的研究是其中较为典型的应用。混合臂研究设计的关键是将内部数据与外部数据的合并应基于合理的统计模型和方法，以保证内部人群与外部人群特征相一致为原则，将外部数据根据个体水平或整体水平、匹配或赋权等方式与内部数据进行融合，并尽可能进行充分的敏感性分析和定量偏倚分析。若采用基于贝叶斯理论的方法，还应配合充分的针对先验分布和其它相关参数设置的模拟分析。由于内外部人群特征重叠程度及效应一致性程度都会影响外部数据所能够提供的有效样本量，因此，混合臂研究估算所需样本量时应确保当前试验纳入足够数量的受试者，使分析结果达到稳健和可靠。（四）估计目标ICHE9(R1)将临床试验中构建估计目标归纳为五个重要属性，即目标人群、治疗、终点、伴发事件和汇总统计量。真实世界研究中，如何构建估计目标目前仍处于探索阶段，但与传统的RCT相比，还需考虑一些更复杂的问题，例如，研究人群的异质性、治疗方法的灵活性、伴发事件的多样性、终点选择的特殊性、敏感性分析的复杂性等。现阶段，本指南对真实世界研究中围绕估计目标的主线进行设计并无特定要求，但也鼓励真实世界研究设计中积极探索估计目标实施的可行性。以下是真实世界研究设计中估计目标需要特别考虑的问题。1.研究人群的异质性由于真实世界研究中的入选标准较为宽松，且不采用随机化或不能严格按照随机分配方案实施，故人群异质性是普遍存在的，其来源除了人口学特征、临床特征、地域和研究中心等外，还可能包括不愿意参加RCT的患者或RCT中代表性不足的患者群体（例如少数民族、老年人和居住在偏远地区的人）。因此，在疗效估计中应考虑所适用的目标人群。2.治疗方法的灵活性真实世界研究中，对患者的治疗策略通常有较多的选择，如不同的治疗剂量、合并治疗、疗程等。患者的治疗依从性以及对治疗选择的偏好等，都是定义治疗时需要考虑的。3.伴发事件的多样性真实世界研究中，除了需要考虑RCT中常见的因安全性、不耐受性、缺乏疗效等引起的伴发事件和终点伴发事件（如死亡）外，还应考虑因患者行为因素（如患者对治疗的偏好、治疗的便捷性、医患关系等）和非行为因素（如医保政策的调整影响现在接受的治疗药物、健康状况改善等）导致治疗中断的伴发事件，它们对疗效的影响是不同的。4.研究终点选择的特殊性真实世界研究一般选择临床终点而非替代终点，最好选择单一测量、易观测的临床结果（例如死亡或住院）；复合临床终点的使用应确保构成复合事件的每一组成部分能够获得有效记录，否则要慎重考虑其可行性，例如使用量表工具时，某一维度或条目记录的严重缺失，可能导致整个量表的评价结果失效。5.敏感性分析的复杂性真实世界研究由于需要控制混杂和偏倚而使得因果推断具有复杂性，同时为使估计量更为准确和可靠（稳健），也对敏感性分析提出了更高的要求。此外，真实世界研究中还有许多面临挑战的问题，如数据融合问题，观察性研究中个体生存时间记录的区间删失等，有待深入研究和探索。（五）模仿目标临床试验模仿目标临床试验是一种真实世界研究方法，即基于现有的真实世界数据，模仿一个良好的RCT设计（明确的入排标准、治疗策略、治疗分配方法、随访期限和时间点、终点事件评价和统计分析计划等），产生一个真实世界研究的子集，通过因果推断得出研究结论。该法有助于思考、识别和避免不必要的偏倚，如恒定时间偏倚、非初治者偏倚等，并提供合理的方法来阐明在观察性研究中可能需要做出的权衡。模仿目标临床试验要考虑使用的场景，该法的前提是需要拥有非常大样本量的适用真实世界数据，并且具有较高的RCT的仿真度，目前在应用方面有待获得共识，但不失为一种值得探索的方法。五、与药审中心的沟通就真实世界研究相关技术问题与药审中心的沟通交流可参照《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》。参考文献[1]国家药品监督管理局.真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）.2020.[2]国家药品监督管理局.用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）.2021.[3]国家药品监督管理局.真实世界研究支持儿童药物研发与审评的技术指导原则（试行）.2020.[4]国家药品监督管理局.基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）.2022.[5]国家药品监督管理局.罕见疾病药物临床研发技术指导原则（试行）.2022.[6]国家药品监督管理局.罕见疾病药物临床研究统计学指导原则（试行）.2022.[7]国家药品监督管理局.单臂试验支持上市的抗肿瘤药上市许可申请前临床方面沟通交流技术指导原则（试行）.2020.[8]国家药品监督管理局.单臂试验支持上市的抗肿瘤药进入关键试验前临床方面沟通交流技术指导原则（试行）.2020.[9]国家药品监督管理局.药物临床试验亚组分析指导原则（试行）.2020.[10]DukeMargolisCenterforHealthPolicy. 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TheStrengtheningtheReportingof ObservationalStudiesin Epidemiology(STROBE)statement: guidelinesfor reportingobservationalstudies[J]. Ann. Intern. Med. 2007, 147(8): 573-577.附录1名词解释1.初治者（NewUser）：纳入研究队列之前在充分的洗脱期内未使用研究用治疗的病例。2.单臂临床研究（Single-arm/One-armStudy）：一种只设置试验组或治疗组的非随机临床研究，通常采用外部对照，如历史对照、平行对照或目标值对照等。3.定量偏倚分析（QuantitativeBias Analysis,QBA）：可用于评估研究结果对各种可能的系统误差来源（如错误分类、不受控制的混杂和选择偏倚等）敏感性的一类方法，可基于设置的各类偏倚大小及其分布考察各类偏倚对效应估计结果的影响方向和程度，亦可用于提供进一步校正各种可能偏倚后的分析结果。4.估计目标（Estimand）：对治疗效应的精确描述，反映了针对临床试验目的提出的临床问题。它在群体水平上汇总比较相同患者在不同治疗条件下的结局。5.观察性研究（ObservationalStudy）：又称非干预性研究，根据特定研究问题，不施加主动干预的、以目标人群为对象的、探索治疗与结局因果关系的研究。6.回顾性观察性研究（Retrospective ObservationalStudy）：在研究开始时确定目标人群、并根据历史数据（研究开始前生成的数据）开展的观察性研究。7.模仿目标临床试验（TargetTrialEmulation）：是一种真实世界研究方法，即基于现有的真实世界数据，模仿一个良好的RCT设计，产生一个真实世界研究的子集，通过因果推断得出研究结论。8.偏倚（Bias）：任何在研究设计、数据收集、分析、结果解释、报告中系统性地导致估计量偏离真值的倾向。9.前瞻性观察性研究（ProspectiveObservationalStudy）：在研究开始时确定目标人群、并在研究开始前确定将要收集的治疗和结局数据的观察性研究。10.实用临床试验（PragmaticClinicalTrial/Pragmatic Trial,PCT）：又称实操/实效临床试验，指尽可能接近临床真实世界环境的临床试验，是介于RCT和观察性研究之间的一种研究类型。11.数据治理（DataCuration）：指针对特定临床研究问题，为适用于统计分析而对原始数据所进行的治理，其内容至少包括数据采集（可包含多个数据源）、数据安全性处理、数据清洗（逻辑判断及异常数据处理、数据完整性处理等）、数据导入和结构化（通用数据模型、归一化、自然语言处理、医学编码、衍生点位等）、数据传输等若干环节。12.外部对照（ExternalControl）：在临床试验中，以研究对象以外的数据为对照，以评价所研究的治疗或干预效果。外部对照可以是历史数据，也可以是平行观测所获得的数据，还可以是目标值。13.虚拟对照方法（MethodofVirtualControl）：基于反事实论证思路，首先根据单臂设计所考虑的重要变量，利用现有真实世界数据建立不用试验药物的预后预测模型；然后将单臂试验所获得的协变量数据代入预测模型，计算得到假设不用试验药物的预后预测结果作为对照（虚拟对照）；最后将试验药物实际观测到的结果与虚拟对照进行比较，从而做出是否有效的推断。14.因果推断（CausalInference）：基于真实世界数据，刻画干预或治疗与临床结局或健康结局的因果关系路径，充分考虑各种协变量和已测或未测混杂因素的影响，并控制可能的偏倚，采用恰当的统计模型和分析方法，做出干预或治疗与临床结局或健康结局的因果关系的推断结论。15.真实世界数据（Real-WorldData,RWD）：来源于日常所收集的各种与患者健康状况和/或诊疗及保健有关的数据。并非所有的真实世界数据经分析后都能成为真实世界证据，只有满足适用性的真实世界数据才有可能产生真实世界证据。16.真实世界研究（Real-World Research/Study，RWR/RWS）：指针对预设的临床问题，在真实世界环境下收集与研究对象健康状况和/或诊疗及保健有关的数据（真实世界数据）或基于这些数据衍生的汇总数据，通过分析，获得药物的使用情况及潜在获益-风险的临床证据（真实世界证据）的研究过程。17.真实世界证据（Real-WorldEvidence，RWE）：指通过对适用的真实世界数据进行恰当和充分的分析所获得的关于药物的使用情况和潜在获益-风险的临床证据。18.中间变量（Intermediate Variable）：指处于因果关系链中间、既受药物治疗影响、同时又影响结局的变量，或与结局有关联的变量；前者又称中介变量（mediator）。19.主分析（PrimaryAnalysis）：指针对主要终点采用的统计分析方法。20.主分析计划（PrimaryAnalysisPlan）：指针对主要终点采用的统计分析方法以及相应的增加结果稳健性的敏感性分析计划。在真实世界研究中，特别强调主分析计划应在研究方案中事先确定下来，如果在研究过程中修订主分析计划，属于方案的重大调整。附录2中英文词汇对照中英文词汇对照表中文英文标准操作程序Standard Operation Procedure, SOP病例对照研究Case-control Study初治者New User定量偏倚分析Quantitative Bias Analysis, QBA队列研究Cohort Study发表偏倚Publication Bias工具变量Instrumental Variable估计目标Estimand观察性研究Observational Study恒定时间偏倚Immortal-time Bias横断面研究Cross-sectional Study患者报告结局Patient Reported Outcome, PRO回顾性研究Retrospective Study回忆偏倚Recall Bias混杂因素Confounder可追溯性Traceability每个协变量阳性事件数Events per Variable, EPV碰撞变量Collider Variable领先时间偏倚Lead-time Bias模仿目标临床试验Target Trial Emulation目标临床试验Target Trial起点时间偏倚Zero-time Shift Bias前瞻性研究Prospective Study倾向评分Propensity Scores，PS时依变量Time-varying Variable实用临床试验Pragmatic Clinical Trial, PCT数据管理Data Management数据治理Data Curation实用随机临床试验Pragmatic Randomized Clinical Trial, P-RCT统计分析计划Statistical Analysis Plan, SAP幸存者偏倚Survivor Bias虚拟对照Virtual Control衍生变量Derived Variable因果推断Causal Inference真实世界数据Real World Data, RWD真实世界研究Real World Research/Study, RWR/RWS真实世界证据Real World Evidence, RWE中间变量Intermediate Variable主分析Primary Analysis主分析计划Primary Analysis Plan相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为促进真实世界证据在药品注册申请中的应用实践，提高研发效率，针对申请人与审评机构开展真实世界证据支持注册申请的沟通交流给出具体要求和指导性建议，药审中心组织制定了《真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年2月6日真实世界证据支持药物注册申请的沟通交流指导原则（试行）一、概述根据《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，利用真实世界证据支持药品注册，需要与药品审评机构进行充分的沟通交流，以确保双方对使用真实世界证据以及开展真实世界研究等方面达成共识。本指导原则在《药品注册管理办法》、《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》基础上，明确了使用真实世界证据支持注册申请时，沟通交流要讨论的核心问题、会议资料要求等，为申办者在关键时间节点开展沟通交流提供建议，以提升药物临床研发效率。本指导原则适用于将真实世界证据作为有效性和/或安全性评价的关键证据来支持药物注册申请时的沟通交流，具体流程按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》进行管理实施。二、沟通交流会议讨论的核心问题（一）真实世界研究路径的必要性和可行性与审评机构进行沟通交流前，申办者需明确所研究药物的整体临床研发策略，以及选择真实世界研究路径的必要性。申办者首先应明确需要回答的临床问题，其次需要考虑使用真实世界证据是否能够回答面对的临床问题，应从科学、监管、伦理和可操作性方面进行评估。基于拟开展的真实世界研究目的及定位，申办者在沟通交流时需对背景信息（如疾病背景、临床需求等）和开展真实世界研究路径的必要性进行阐述。使用真实世界证据支持药物监管决策的具体情形详见《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》。申办者还应对开展真实世界研究的合理性和可行性进行探讨，包括对目标人群代表性、疗效评价涉及的重要因素、数据获取及其治理/管理、伦理、合规等方面进行评估，判断其是否满足研究目的并支持监管决策。（二）研究方案的关键要素对于拟开展的真实世界研究，应事先在研究方案中明确阐述具体的研究目的、设计类型、人群选择、样本量估计等。此外，还应包括对真实世界数据源的描述。在研究实施前的沟通交流，申办者至少应提供真实世界研究方案摘要，包括但不限于以下关键要素：目标人群及入组排除标准、有效性和安全性终点选择、对照组设置、样本量确定、可能的偏倚及控制、主要统计分析方法、敏感性分析、产生证据过程的透明性。针对方案关键要素中具体问题提出沟通交流的，为提高沟通效率，应就问题附上申办者意见及相应依据。有关对方案的具体要求参见《药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）》。（三）真实世界数据的适用性申办者应对真实世界数据来源和质量进行阐述，并基于其研究目的和所选择的设计类型对源数据或经治理数据进行初步适用性评价的相关情况进行说明。申办者应制订并递交真实世界数据治理计划书。具体技术要求参见《用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）》。（四）真实世界研究的透明性申办者应阐述对真实世界研究透明性的考虑，包括真实世界数据收集与治理/管理的全过程如何保证透明、清晰，是否具有可追溯性，尤其是暴露/治疗、关键协变量以及结局变量等应能追溯到源数据。数据治理计划和主分析计划应与研究方案同步制修订。申办者与审评机构的及时沟通交流、研究方案关键信息公开等措施有助于增加研究的透明性。三、沟通交流资料要求（一）研究实施前申办者根据临床研发策略，计划将真实世界研究作为关键证据支持药品注册，应主动与审评机构就研究计划和方案等开展沟通交流。申办者可提出拟讨论的技术问题，准备资料至少包括整体临床研发路径、研究背景、研究必要性、可行性评估、研究方案摘要、初步的数据适用性评估等。在沟通交流完成后，申办者应基于会议讨论结果递交修订后的完整的方案、真实世界数据治理/管理计划书和主分析计划。其中，主分析计划可以在方案中详细阐述，也可以单独成文作为方案的附件。（二）研究进行中在研究进行中，对于方案关键要素发生实质性变更的，包括由此引起的数据治理计划和/或统计分析计划的相应变更，申办者应及时提出沟通交流申请。申办者申请沟通交流提出拟讨论的技术问题时，准备资料至少包括研究方案、研究进展、拟讨论的问题、申办者对拟讨论问题的意见和依据等。对可能显著增加受试者安全风险的实质性变更，应按照《药品注册管理办法》等相关法规要求，提出补充申请。（三）递交上市注册申请前在研究完成后递交上市注册申请前，申办者应就真实世界研究结果等与审评机构进行沟通交流。准备资料至少包括研究概述、终版研究方案及历版修订说明、数据治理/管理计划书、数据适用性评估、前期沟通交流情况、初步研究结果、拟讨论的问题、申办者对拟讨论问题的意见和依据等。四、会后要求会后，应按照《药物研发与技术审评沟通交流管理办法》，根据会议讨论结果与药审中心形成会议纪要。提交药品上市注册申请之前的会议资料，如会议纪要等，申办者应归入申报资料一并提交。参考文献1.国家药品监督管理局.药品注册管理办法.2020.2.国家药品监督管理局.药物研发与技术审评沟通交流管理办法.2020.3.国家药品监督管理局.真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）.2020.4.国家药品监督管理局.用于产生真实世界证据的真实世界数据指导原则（试行）.2021.5.国家药品监督管理局.药物真实世界研究设计与方案框架指导原则（试行）.2022.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为了规范和指导化学仿制药溶液型滴眼剂的药学研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则国家药监局药审中心2023年2月6日化学药品仿制药溶液型滴眼剂药学研究技术指导原则一、概述眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂。眼用制剂可分为眼用液体制剂（滴眼剂（溶液、混悬液或乳状液）、洗眼剂、眼内注射溶液）、眼用半固体制剂（眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂）、眼用固体制剂（眼膜剂、眼丸剂、眼内插入剂）等。[1]本指导原则适用于化学药品仿制药溶液型滴眼剂。本指导原则结合溶液型滴眼剂仿制药的制剂特点，提出仿制药开发过程中药学研究的技术要求，旨在为该类仿制药的研发提供技术指导。涉及的一般性问题可参照已发布的相关指导原则执行。本指导原则的起草是基于对该类药物的当前认知，随着相关法规的不断完善以及药物研究技术要求的提高，本技术指南将不断修订并完善。二、整体研究思路申请人应全面了解已上市滴眼剂的国内外上市背景、安全性和有效性数据、上市后不良反应监测情况，评价和确认其临床价值。申请人应按照国家药监局发布的《化学仿制药参比制剂遴选与确定程序》科学选择参比制剂，参照本技术要求和国内外相关技术指导原则开展仿制药与参比制剂（RLD）的药学对比研究工作。三、处方工艺研究（一）处方规格：仿制药的规格建议采用浓度结合装量的表述方式，对于单方制剂，示例如下：xx%（XXml：XXmg）；xx%（XXml：XXmg，按CaHbNcOd计）；对于复方制剂，示例如下：XXml:活性成分一XXmg与活性成分二XXmg。仿制药活性成分的浓度应与参比制剂保持一致。[2]装量：装量原则上应与参比制剂保持一致。滴眼剂中辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，辅料的用量相同是指仿制药辅料用量为参比制剂相应辅料用量的95%~105%[3-8]。申请人可以提交与参比制剂渗透压调节剂用量、缓冲剂用量和pH调节剂不同的处方，但需标注不同之处，阐述选择的理由，并研究证明上述不同不影响所申请产品的质量属性（如渗透压摩尔浓度、缓冲容量、pH值等物理化学特性）、安全性和有效性[9.10]。对于其他辅料种类和用量与参比制剂不一致的情况，必要时需进行相应的非临床试验、临床对比试验作为支持性依据。[3,6,8,11-13]多剂量滴眼剂一般应加适当抑菌剂，抑菌剂的用量应按照《中国药典》四部通则1121抑菌效力检查法进行筛选确定。处方的抑菌效力应符合中国药典抑菌效力检查法的规定，并确保其可保障产品整个生命周期（包括使用期）的质量要求[14-16]。辅料的浓度或用量需符合相关辅料数据库中眼用用途的限度要求，或提供充分依据。过量投料建议参考ICHQ8相关要求。（二）生产工艺[17-22]1.工艺研究滴眼剂为无菌制剂，常用生产工艺为无菌工艺，应参考灭菌/无菌工艺相关的指导原则进行研究和验证。按相关指导原则开展工艺研究，确定生产工艺关键步骤和关键工艺参数。根据生产工艺进行过滤器相容性研究。参考《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》，根据溶液的特点和生产工艺进行管路类（硅胶管）、密封件等直接接触药液器件的相容性研究。2.工艺验证2.1无菌工艺验证对于溶液型滴眼剂通常采用的无菌生产工艺，应至少进行并提交以下验证报告：●除菌过滤系统验证；●无菌工艺模拟试验验证；●包装系统密封性验证：可参考《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》。●直接接触药品的内包材的灭菌方法及灭菌验证资料或供应商出具的相关证明资料。●保持时间（含化学和微生物）验证。如生产中部分工序采用了湿热灭菌工艺，还应至少进行灭菌工艺验证。2.2生产工艺验证提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。3.无菌/灭菌工艺控制基于产品开发及验证结果，确定无菌/灭菌工艺控制要求，如除菌过滤参数（除菌滤器上下游压差、滤器使用时间/次数、滤器完整性测试等）、灭菌参数（温度、时间），生产关键步骤的时间或保持时间。对除菌过滤前/灭菌前料液的微生物污染水平进行常规中控监测。4.批量注册批样品批量参照发布的《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》执行。[23]同时应提交代表性批次的批生产记录及生产工艺信息表。四、原辅包质量控制技术要求（一）原料药制剂生产商需结合原料药生产工艺，根据现有指导原则、相关文件和国内外药典标准对原料药的质量进行充分研究与评估，必要时修订有关物质检查方法，增加溶液澄清度与颜色、溶剂残留、微生物限度等检查，并提供相关的验证资料，以满足滴眼剂工艺和质量的控制要求；对于高分子聚合物原料药，需关注影响制剂性能的功能性相关指标，如：分子量及其分布、聚合度、黏度、酯值（水解度）；同时需关注对元素杂质和致突变杂质的研究和评估。制剂生产商需根据滴眼剂持续稳定生产的需要，对原料药来源和质量进行全面的审计和评估，在后续的商业化生产中保证供应链的稳定。（二）辅料应根据眼用制剂质量要求，合理制定辅料的内控标准，关注关键辅料的质量特性对制剂关键质量属性的影响。除特殊情况外，辅料的内控标准应符合现行中国药典要求。（三）直接接触药品的包装材料和容器[24-27]应根据参比制剂所用包材和产品特点选择合适的包装材料。原则上，所选择内包材在对产品保护性、功能性方面，应不低于参比制剂所用包材。滴眼剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合国家药监局颁布的包材标准，或USP、EP、JP的要求。可参考《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》等相关技术指导原则开展包装材料和容器的相容性研究。根据加速试验、长期试验和包材相容性研究结果确定所采用的包装材料和容器的合理性，建议在稳定性考察过程中增加样品倒置（平放）等考察，以全面研究内容物与内塞等密封组件、标签和/或油墨的相容性。五、质量研究与控制技术要求[1,15,16,28-29]（一）建议根据产品特性和相关技术指导原则科学设计试验，提供充分的试验资料与文献资料。（二）通常滴眼剂的质量属性包括但不限于以下研究：性状、鉴别、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压摩尔浓度、pH值、黏度（如适用）、相对密度、可见异物、有关物质（异构体）、元素杂质、无菌、含量测定、滴出量、装量/装量差异、缓冲容量（如适用）等。若制剂处方中添加了抑菌剂、抗氧剂等，需对抑菌剂含量、抗氧剂含量进行定量检查（包括整个货架期）。1.有关物质重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。原料药的工艺杂质一般不需要在制剂中进行监测或说明。根据产品的特点，按照相关技术指导原则以及国内外药典的收载情况，科学合理的选择有关物质检查方法，并进行规范的方法学验证。结合相关技术指导原则要求，参考参比制剂的研究信息和国内外药典收载的杂质信息，制定合理的有关物质限度。2.异构体对于存在几何异构体和手性异构体等情况，根据产品特点和生产工艺等方面的研究，确定是否订入标准。3.致突变杂质根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的致突变杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。4.元素杂质根据ICHQ3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。（三）所申请产品应与参比制剂进行全面的质量对比研究（包括pH、渗透压摩尔浓度、杂质谱、黏度、相对密度、滴出量、缓冲容量、含量等），保证所申请产品与参比制剂质量一致。原则上应提供多批次参比制剂的考察数据。六、稳定性研究技术要求[3,10,30-34]滴眼剂稳定性研究内容包括影响因素试验、加速试验和长期试验，必要时应进行中间条件试验考察。滴眼剂包装容器一般为半渗透性容器，需参照ICHQ1A、“化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则”等设计试验条件（低湿条件），并增加对失水率的考察。应根据药液与包装系统（含标签、油墨）的接触情况，设置合理的稳定性考察样品放置方式。对低温下可能不稳定的滴眼剂建议进行低温试验或冻融试验。依据参比制剂说明书进行使用中稳定性试验，建议采用近效期样品，如不能获得近效期样品的数据，应在所递交的稳定性研究的最后一个时间点进行研究。稳定性研究过程中，应考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目。若滴眼剂处方中含有抗氧剂、抑菌剂等辅料，在稳定性研究中还需考察上述辅料含量的变化情况。仿制药的稳定性应不低于参比制剂。根据稳定性研究结果，参照参比制剂确定贮藏条件。七、参考文献1. 《中国药典》2020年版四部通则0105眼用制剂2. EMA: QRDRECOMMENDATIONSON THE EXPRESSIONOFSTRENGTHIN THENAMEOF CENTRALLY AUTHORISED HUMAN MEDICINALPRODUCTS（ASSTATEDINSECTION1OF SPC, ANDINTHENAMESECTIONOFLABELLINGANDPL）, November2009.3. FDA: ANDASubmissions–Refuse-to-ReceiveStandardsGuidanceforIndustry（Revision2）, December2016.4. FDA: https: //www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/psg/Bromfenac%20sodium_ophthalmic%20solution_NDA%20021664_RV08-17. pdf. Recommended Mar 2009;Revised Oct20175. FDA: https: //www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/psg/Latanoprost_draft_Ophthalmic%20solution_RLD%2020597_RC07-18. pdf. RecommendedSept2008;RevisedJul2017;Jul2018.6. 厚生労働省医薬・生活衛生局医薬品審査管理課《关于实施滴眼剂仿制药的生物等效性试验的基本思路》（平成30年）7. EMEA/CHMP/QWP/396951/2006: GUIDELINEON EXCIPIENTSINTHEDOSSIERFOR APPLICATIONFOR MARKETING AUTHORISATIONOF AMEDICINAL PRODUCT, 19June20078. EMA/CHMP/QWP/708282/2018: Draftguideline on qualityandequivalenceof topicalproducts, 18October 2018.9. TITLE21--FOODANDDRUGSCHAPTERI--FOOD ANDDRUG ADMINISTRATIONDEPARTMENTOF HEALTH ANDHUMANSERVICESSUBCHAPTERD--DRUGSFORHUMAN USE, 314. 94. Mar29, 2022.10. FDA: Considerationsfor WaiverRequestsforpH Adjusters in Generic Drug Products Intended for Parenteral, Ophthalmic, orOticUseGuidanceforIndustry（CDER）, April2022.11. EMA: https: //www. ema. europa. eu/en/documents/product-information/ganfort-epar-product-information_en. pdf.12. EMA: https: //www. ema. europa. eu/en/documents/product-information/lumigan-epar-product-information_en. pdf.13. FDA: https: //www. accessdata. fda. gov/drugsatfda_docs/nda/2006/021994s000_MedR. pdf.14. FDA: GuidanceforIndustryANDAs: StabilityTesting of Drug Substances and Products Questions and Answers（CDER）, May2014.15. USP〈771〉OPHTHALMIC PRODUCTS—QUALITYTESTS.16. Ph. Eur. monograph1163EyePreparations.17. EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015: Guideline onthesterilisationofthemedicinal product, activesubstance, excipientandprimarycontainer. 6March2019.18. 《无菌制剂GMP实施指南》, 2010.19. 国家药品监督管理局. 《除菌过滤技术及应用指南》（2018年第85号）.20. 国家药监局药审中心. 《化学药品注射剂灭菌和无菌工艺研究及验证指导原则（试行）》的通告（2020年第53号）.21. USP〈1207〉、〈1207. 1〉、〈1207. 2〉、〈1207. 3〉.22. 国家药品监督管理局药品审评中心. 《化学药品注射剂包装系统密封性研究技术指南（试行）》（2020年第33号）.23. 国家食品药品监督管理总局药品审评中心. 《化学仿制药注册批生产规模的一般性要求（试行）》（2018年6月）.24. 国家药品监督管理局药品审评中心. 《化学药品注射剂生产所用的塑料组件系统相容性研究技术指南（试行）》（2020年第33号）.25. 国家食品药品监督管理总局. 《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》（国食药监注〔2012〕267号）.26. 国家食品药品监督管理总局. 《化学药品与弹性体密封件相容性研究技术指导原则（试行）》（2018年第14号）.27. EMEA, CPMP/QWP/4359/03 and EMEA/CVMP/205/04: Guideline on plastic immediate packagingmaterials, 19May2005.28. USP〈51〉、〈789〉、〈788〉.29. JP〈6. 08〉InsolubleParticulateMatterTestforOphthalmicSolutions30. ICHSteeringCommittee. HarmonisedTripartite GuidelineQ1A: Stability TestingofNewDrugSubstancesand Products. 2003.31. 国家食品药品监督管理总局. 《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》.32. FDA. GuidanceforIndustryANDAs: StabilityTesting of DrugSubstancesandProducts, June2013.33. 化学药品注射剂基本技术要求（试行）（国食药监注〔2008〕7号）34. EMEA, CPMP/QWP/2934/99: NoteforGuidanceonIn-useStabilityTestingofHumanMedicineProducts. September2001.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团医疗保障局：为更好推进职工医保门诊共济保障机制改革，不断提高人民群众医疗保障水平，切实贯彻落实好《关于建立健全职工基本医疗保险门诊共济保障机制的指导意见》和《零售药店医疗保障定点管理暂行办法》有关要求，现就进一步做好定点零售药店纳入门诊统筹管理有关事项通知如下。一、高度重视定点零售药店纳入门诊统筹工作职工医保门诊共济保障机制改革是党中央、国务院作出的重大决策部署，对更好发挥职工医保门诊医药费用保障功能，切实保障参保人员权益具有重要意义。将定点零售药店纳入门诊统筹管理是改革的重要组成部分，有利于提升参保人员就医购药的便利性、可及性。各地医保部门务必提高政治站位，统一思想认识，将门诊统筹基金用于扩大医药服务供给，释放医保改革红利，增强人民群众获得感、幸福感、安全感。二、积极支持定点零售药店开通门诊统筹服务各级医保部门要采取有效措施，鼓励符合条件的定点零售药店自愿申请开通门诊统筹服务，为参保人员提供门诊统筹用药保障。申请开通门诊统筹服务的定点零售药店应当符合医保部门规定的医保药品管理、财务管理、人员管理、信息管理以及医保费用结算等方面的要求，能够开展门诊统筹联网直接结算。省级医保部门要因地制宜制定具体的管理办法、公开办理流程，并加强对统筹地区相关政策的协调。统筹地区医保部门要优化申请条件、完善服务流程，及时为符合条件的定点零售药店开通门诊统筹服务。三、完善定点零售药店门诊统筹支付政策（一）明确门诊统筹基金支付范围。参保人员凭定点医药机构处方在定点零售药店购买医保目录内药品发生的费用可由统筹基金按规定支付。定点零售药店门诊统筹的起付标准、支付比例和最高支付限额等，可执行与本统筹地区定点基层医疗机构相同的医保待遇政策。定点零售药店根据参保人员需要可提供配送服务，配送费用不纳入医保支付范围。（二）完善门诊统筹总额预算管理。统筹地区医保部门要根据近年来本地区门诊费用情况，结合参保人数、年龄结构、疾病谱变化以及待遇水平、政策调整等因素，科学编制年度门诊医保基金支出预算。探索建立定点零售药店门诊统筹总额预算管理,充分发挥医保基金的激励约束作用。（三）加强门诊统筹医保服务协议管理。各统筹地区医保经办机构要适应职工医保门诊共济保障机制改革新形势，及时修订医保服务协议或签订补充协议，针对门诊统筹特点完善医保经办规程，细化医保管理各项措施。要加强对纳入门诊统筹管理的定点零售药店的监督考核，开展年度绩效评价，健全退出机制，实现“有进有出”的动态管理。对违反医保服务协议的，严格按照有关规定处理。（四）做好门诊统筹费用审核结算。各统筹地区医保经办机构要加强日常管理，做好门诊统筹费用审核，确保基金规范支出。原则上医保经办机构自收到定点零售药店结算申请之日起30个工作日内完成医保结算，并及时拨付结算费用。定点零售药店应按要求向医保部门上传药品“进销存”数据、医保费用支出明细等信息，确保上传数据全面、准确、及时。四、明确定点零售药店纳入门诊统筹的配套政策（一）加强药品价格协同。定点零售药店应当遵循公平合法、诚实信用和质价相符的原则，为参保人员提供价格适宜的药品，既要尊重市场机制又要坚持好承担好定点属性，加强自律。支持定点零售药店通过省级医药采购平台采购药品，鼓励自愿参与药品集中带量采购。倡导参考省级医药采购平台价格销售医保药品。（二）加强处方流转管理。依托全国统一的医保信息平台，加快医保电子处方中心落地应用，实现定点医疗机构电子处方顺畅流转到定点零售药店。定点医药机构可为符合条件的患者开具长期处方，最长可开具12周。（三）加强基金监管。通过日常监管、智能审核和监控、飞行检查等多种方式，严厉打击定点零售药店欺诈骗保等违法违规行为，对违反有关法律法规的，依法依规严肃处理，情节严重的移交司法机关。五、强化组织保障（一）加强组织领导。省级医保部门要加强组织领导和统筹谋划，及时制定完善定点零售药店有关政策，加强对所辖统筹地区的指导和督促。统筹地区医保部门要承担主体责任，及时将符合条件的定点零售药店纳入门诊统筹管理，完善相关配套措施。国家医保局将开展专项工作调度，确保政策落地，切实提高人民群众看病就医便利性。（二）做好政策宣传。各地要加大宣传力度，创新宣传方式,丰富宣传手段，增强政策宣传的针对性、时效性，提高参保人员的政策知晓度。坚持正确舆论导向，积极回应社会关切，引导参保人员合理购药，营造良好环境氛围。（三）强化部门协同。各地医保部门要主动加强与相关部门的政策协调，完善处方流转、药品配备、数据衔接、规范行为等相关政策措施，打通落地环节，形成工作合力，稳步提高参保人员就医用药保障水平。国家医疗保障局办公室2023年2月16日

为进一步优化医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理，保障医疗机构中药制剂质量安全，根据《国家药监局关于印发进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展若干措施的通知》（国药监药注〔2023〕1号）和《食品药品监管总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号）有关要求，现就有关事项通告如下：一、严格备案管理。省局按照规定开展医疗机构应用传统工艺配制中药制剂的备案管理工作，加强事中事后监管，及时对已备案的医疗机构制剂进行技术核查和现场检查，必要时按照相关规定开展抽样检验。二、优化备案程序。（一）医疗机构登录“湖北政务服务网”官方网站，选择相应事项，填写备案信息，在线打印《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》，并按照《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案资料项目及说明》，将备案资料加盖备案医疗机构公章，扫描成PDF文件上传。（二）省局自签收备案资料之日起5个工作日内进行形式审查，作出是否予以接收备案的决定。（三）对已备案的医疗机构中药制剂，省局审评中心应当在20个工作日内进行技术审查，并组织现场检查，必要时开展抽样检验。现场检查和抽样检验的时间，不计入技术审查时限。经技术审查符合要求的，省局审评中心将审查意见报省局。经技术审查需补充资料且医疗机构在80个工作日内未按要求予以完善的，或经技术审查不符合要求的，形成不予通过的综合审查意见报省局。（四）对综合审查不予通过的，医疗机构应当按照程序申请取消备案，或省局按程序予以取消备案。三、加强质量监管。各级药品监管部门依职责加强医疗机构中药制剂配制和使用环节的日常监管，纳入监督检查计划，保障医疗机构中药制剂质量安全。省局各分局督促辖区内医疗机构应当于每年1月10日前通过备案信息平台向省局提交已备案品种上一年度所配制的传统中药制剂年度报告，年度报告包括变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等信息。四、本通告自发布之日起施行，此前相关文件与本规定不一致的，以本规定为准。特此通告。湖北省药品监督管理局2023年2月11日（公开属性：主动公开）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各有关单位：为进一步贯彻落实“放管服”改革和优化营商环境的要求，全面深化医疗器械审评审批制度改革，推动医疗器械产业高质量发展，我局起草了《境内已注册第二类医疗器械在渝申报注册资料指南（征求意见稿）》（附件1），现公开征求意见。如有意见建议，请填写《修改意见反馈表》（附件2）于2023年2月22日前以电子邮件方式反馈我局。联系人：桑攀逢，联系电话：023-60353678，电子邮箱：qixie_1007@qq.com。附件：1.境内已注册第二类医疗器械在渝申报注册资料指南（征求意见稿）.doc 2.修改意见反馈表.doc重庆市药品监督管理局2023年2月14日附件1：境内已注册第二类医疗器械在渝申报注册资料指南（征求意见稿）一、法律依据依据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册与备案管理办法》、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》等相关规定，参照《国家药监局关于进口医疗器械产品在中国境内企业生产有关事项的公告》(2020年 第104号)等相关文件，制定本指南。二、适用范围境内已注册且注册证在有效期内的第二类医疗器械的关联企业在渝申报注册的，适用于本指南。注册申请人应与已取得第二类医疗器械注册证的注册人隶属于同一集团，或是母公司与子公司的关联关系。注册申请人应为注册在重庆市内的能够承担相应法律责任的企业或者研制机构。三、工作原则基于医疗器械科学监管的原则，在产品设计不发生改变、质量体系保持基本一致，产品安全性和有效性没有发生显著变化的前提下，通过认可部分境内已注册医疗器械的原注册申报资料，从而优化相应审查资料要求，避免资料的重复提交。四、注册申报要求（一）拟申报产品未包含在《医疗器械分类目录》《6840体外诊断试剂分类子目录》及有关分类界定文件中的，市内注册申请人应按照《关于规范医疗器械产品分类有关工作的通知》（食药监办械管〔2017〕127号）在注册申报前申请产品分类界定。（二）注册申请人提出产品注册申请的内容除注册人名称、住所、生产地址外，原则上应当与所对应的境内已注册医疗器械注册证及其附件载明的相关事项保持一致。（三）注册申请人按照《关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局2021年第121号公告）、《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局2021年第122号公告）等格式要求提交注册申报资料。其中，医疗器械产品的综述资料、研究资料、临床评价资料、产品风险分析资料，体外诊断试剂产品的综述资料、分析性能评估资料、阳性判断值或参考区间确定资料、稳定性研究资料、临床评价资料、产品风险分析资料，可提交已注册医疗器械的原注册申报资料。原注册人和新注册申请人应提交一致性声明，确保上述资料与本次注册申请的相关性和支持性。（四）注册申请人除按照121号公告、122号公告提交完整的注册申报资料外，还应在注册申报时提交以下资料：1.提供关联关系的证明性文件，至少包括以下资料：注册申请人与原医疗器械注册人属同一集团或是母公司与子公司关联关系的股权关系（包括说明文件，应当附相关协议、质量责任、股权证明等文件）。2.注册申请人提供在渝申报产品与已取得注册证的产品对比情况。包括：（1）申报产品与已注册产品相比发生设计变更的情况；（2）列出产品名称、规格型号、结构组成、工作原理、预期用途、技术要求、生产条件、生产工艺等方面的差异；（3）质量管理体系自查报告及与原注册人的质量管理体系等同性对比报告。注册申请人对以上对比情况和差异部分进行综合评估，差异部分对产品安全性和有效性不应产生影响。3.注册申请人提供的其他资料：原注册最终版申报资料、一致性声明及原注册人同意注册申请人使用全部注册申报资料的授权书，并加盖原注册人和现注册申请人公章；已取得第二类医疗器械注册证、变更文件、说明书、技术要求复印件及相关检验报告，历次变更注册情况。产品获批后如有强制性标准/国家标准品的发布与实施，需提交符合要求的检验报告及关联性支撑材料。（五）按照本指南要求提交注册申请并获得批准的，注册证备注栏中应当载明相关已获准注册的产品的医疗器械注册证号。五、注册前沟通要求（一）注册申请人正式注册申报前，关于注册申报的可行性以及申报资料准备情况等问题可通过电话、电子邮件、现场等方式开展受理前的沟通咨询。（二）注册申请人一次性申报10个以上体外诊断试剂产品或3个以上普通医疗器械的，或申报产品符合《重庆市医疗器械产品注册优先审评审批规定》的，经企业申请，由器械注册处牵头，审评查验中心、检验中心参与以联席会议的形式为注册申请人提供注册前咨询服务。联席会议后，各部门可根据实际情况采用主动对接、提前介入等方式，指导注册申请人完善申报资料。六、办理流程要求（一）受理要求行政审批服务中心应自收到申请之日起1个工作日内对注册申请人提交的注册申报资料进行形式审查，对资料齐全、形式符合要求的应予受理，将该注册事项标记为“境内已注册产品在渝申报”，申报资料应及时流转至审评查验中心。行政审批服务中心开展形式审查时，必要时可就注册申报的可行性会商器械注册处和审评查验中心。（二）技术审评要求审评查验中心应自收到申报资料之日起10个工作日内完成技术审评。技术审评环节对产品技术要求、检验报告、产品说明书进行重点审评。（三）注册核查要求审核查验中心应在申报资料受理后10个工作日内组织开展现场核查并及时提交体系核查结果。以联席会议形式开展咨询的申报产品，审核查验中心可根据情况提前组织开展现场检查。注册核查是对注册人的全面核查，重点关注质量管理体系的等同性、溯源性，以及变更生产过程带来的体系变化是否会产生新的风险，引起注册事项的变更。注册申请人应当承诺主要原材料和生产工艺不发生改变，提供生产质量管理体系符合《医疗器械生产质量管理规范》的自查报告、与原注册人的质量管理体系等同性对比报告。对因不可抗力因素导致注册申请人无法按期接受现场核查，应向审核查验中心提出延迟核查书面申请，阐明原因和拟接受核查的时间。延迟检查、整改及复查时间，不计入审评时限。（四）产品检验要求重庆医疗器械质量检验中心对注册申请人提交的产品注册检验申请和补充检验申请优先检验，及时出具检验报告。（五）注册审批要求器械注册处收到审评报告2个工作日内作出决定，符合条件的当日发证。附件：境内已注册产品在渝申报咨询信息表附件：境内已注册产品在渝申报咨询信息表注册申请人名称住所生产地址注册申请人简介原注册申请人及其住所、生产地址、简介拟申报产品简介（包括工作原理、结构组成、主要成分、预期用途、生产条件和工艺等）已取得注册证的境内产品简介（包括产品名称、注册证号、工作原理、结构组成、规格型号、主要成分、预期用途、生产条件和工艺等）与已取得注册证的境内产品的对比（逐一列出产品名称、规格型号、结构组成、工作原理、预期用途、生产条件和工艺等方面的差异）咨询问题企业联系人及联系方式备注：局器械注册处负责医疗器械产品管理属性和管理类别、注册审批等方面问题的咨询,联系人及电话：电子邮箱：审评查验中心审评科负责医疗器械技术审评方面的问题咨询，联系人及电话：电子邮箱：审评查验中心检查科负责器械注册核查方面的问题咨询，联系人及电话：电子邮箱：重庆医疗器械质量检验中心负责医疗器械检验方面的问题咨询，联系人及电话：电子邮箱：附件2：修改意见反馈表序号修改前内容修改后内容修改原因（本意见反馈表电子版请发送至电子邮箱：qixie_1007@qq.com）填报人：填报单位：联系电话：相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为指导我国放射性体内治疗药物的临床研发，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则国家药监局药审中心2023年2月6日放射性体内治疗药物临床评价技术指导原则一、前言放射性治疗药物是将具有细胞毒性水平的放射性核素选择性地输送到病变部位，利用放射性核素的衰变特征释放射线或粒子对病变细胞产生杀伤作用，从而达到治疗目的的一类药物。根据给药途径不同可分为系统给药和局部给药，系统给药包括口服或静脉给予的同位素药物（例如碘[131I]化钠、氯化镭[223Ra]等），和放射性配体药物（例如lutetium Lu177dotatate、lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan等）；局部给药包括植入放射性粒子（例如碘[125I]密封籽源）和放射性栓塞微球（例如钇[90Y]微球）等。由于放射性药物具有独特的作用机制和安全性特征，其临床研究和评价体系也具有一定的独特性，研发过程中的管理应遵循《放射性药品管理办法》的相关要求。国家药品监督管理局（NMPA）已于2020年10月发布了《放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则》和《放射性体内诊断药物临床评价技术指导原则》。为更好的推动和指导申办者开展放射性治疗药物领域的临床研究、明确技术标准，结合国内外放射性治疗药物研发经验，借鉴国际相关技术要求制定了本指导原则。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，不具有强制性的法律约束力。随着新技术的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时，还请同时参考药物临床试验质量管理规范（GCP）、国际人用药品注册技术协调会（ICH）和其他国内外机构发布的相关指导原则。本指导原则仅针对放射性体内治疗药物临床试验的特殊原则进行撰写，药物研发的一般原则可参考国家药品监督管理局发布的《药物临床试验的一般考虑》和其他相关指导原则。二、适用范围因给药途径不同，局部给药和系统给药的放射性治疗药物进入体内后的吸收、分布、代谢和消除过程存在显著差异，两种不同给药途径的放射性治疗药物在临床研究的各个方面均存在较大差异。本指导原则仅适用于系统给药的放射性治疗药物的临床研究。三、放射性治疗药物的特点（一）作用机制放射性治疗药物的作用机制与不含放射性核素的非放射性药物不同，为了避免放射性药物的非必要辐射暴露，需要利用靶向作用将放射性核素递送到目标病变部位。通常，靶向作用通过两种途径实现，一种是靶向组分（配体），例如小分子、肽或单克隆抗体，该配体通过连接体/螯合剂与放射性核素结合；另外一种是一些放射性核素，其具有的被称为“亲器官物质”的内在靶向化学性质，在进入体内后会在特定器官或肿瘤组织中自然蓄积，例如镭[223Ra]（一种亲骨物质，用于治疗前列腺癌骨转移）和碘[131I]（一种亲甲状腺物质，用于治疗甲状腺功能亢进和分化型甲状腺癌）。放射性治疗药物通过放射性核素发射的射线或粒子诱导细胞死亡，其生物学效应主要由DNA的损伤等引起。除了对靶细胞的直接杀伤外，还可能通过辐射产生的“交叉火力”和“旁观者”效应对邻近（肿瘤）细胞产生间接杀伤，甚至通过辐射诱导的免疫反应远隔效应对远处细胞产生额外杀伤[1]。（二）不同放射源的药物作用特点根据放射性核素的衰变类型，放射性治疗药物可分为以下类别[2]：●·α放射性治疗药物[2]（采用发射α粒子的放射性核素，例如镭[223Ra]、锕[225Ac]、钍[227Th]、砹[211At]、铅[212Pb]、铋[213Bi]等）●β放射性治疗药物[3]（采用发射β粒子的放射性核素，例如镥[177Lu]、碘[131I]、钇[90Y]、铜[67Cu]、铼[188Re]等）●俄歇电子（Auger electrons,AEs）放射性治疗药物[4]（采用通过电子俘获衰变的放射性核素，例如碘[125I]，铟[111In]等）α粒子具有传能线密度（LinearEnergyTransfer，LET）高、电离辐射效应大、细胞杀伤效率高和射程短的特点，通常在组织中穿透距离约40-100μm（

各设区市市场监督管理局，省局各处室、检查分局、直属单位，省局审评核查各分中心：经省局党组同意，现将《关于深化“面对面”对接服务推动生物医药领域经济运行率先整体好转的若干政策措施》印发你们，请认真贯彻落实。江苏省药品监督管理局2023年2月14日关于深化“面对面”对接服务推动生物医药领域经济运行率先整体好转的若干政策措施为深入贯彻党的二十大精神，全面落实省政府《关于推动经济运行率先整体好转的若干政策措施》（苏政规〔2023〕1号）相关部署，推动高效完成《省政府办公厅印发关于优化审评审批服务推动创新药械使用促进医药产业高质量发展行动方案（2022－2024年）的通知》（苏政办发〔2022〕1号）年度目标任务，按照“六减”工作要求，持续推进审评审批制度改革，深化“面对面”对接服务，优化药品监管领域营商环境，进一步提升企业的获得感和满意度，提振医药领域市场主体发展信心，促进生物医药领域经济运行率先整体好转，现提出如下政策措施。一、全面落实现行政策工作目标（一）持续减免药品领域涉企收费。免征小微企业医疗器械产品首次注册费。2023年底前，按现行标准的80%收取药品再注册费、医疗器械变更注册和延续注册费；对进入药品特别审批程序、用于治疗和预防新型冠状病毒感染的药品，进入医疗器械应急审批程序并与新型冠状病毒相关的防控产品，免征注册费；对一般医疗器械企业产品检验收费减免5%，对小微医疗器械企业产品检验收费减免10%。（二）进一步压缩业务办理时限。第二类医疗器械延续注册审评、生产许可证延续办理时限分别缩减至30个、10个工作日。有源类、无源类医疗器械检验时限分别缩减至85个、60个工作日。药品注册检验时限缩减至45个工作日，需标准复核的时限缩减至70个工作日。（三）加快推进技术分支机构建设。2023年6月底前，省药监局审评核查南京、南通、扬州分中心启动赋权；无锡、徐州、常州、苏州、连云港、泰州6个审评核查分中心启动二、三类事项赋权。2023年12月底前，省食品药品监督检验研究院无锡、苏州检验室和泰州检验室化学药品实验室建成运行；省医疗器械检验所徐州、南京高淳检验室建成运行；对符合条件的审评核查分中心完成第三类事项赋权。二、持续优化监管服务举措（四）支持防疫药械研发生产。建立“一企一专班”，开辟绿色通道，对用于治疗和预防新型冠状病毒感染的药品、医疗器械实施应急审批。对有扩能增产需求的防疫药械即到即审，开展研审联动、风险会商，加快产品上市。（五）加大重点领域支持力度。建立健全重点园区重点企业重点产品服务保障制度，完善“一对一”服务机制，助推创新产品上市、企业做大做强、园区创新发展。对第三类高端医疗器械实施审评重心前移，推行注册受理前技术咨询。对转型快、技术优、有影响力的龙头企业，定期联系沟通指导、及时解决企业困难问题。发挥省药监局审评核查分中心、省食品药品监督检验研究院和省医疗器械检验所驻外检验室作用，鼓励支持园区设立创新服务站，培育注册申报服务专员队伍。对省级重大项目及涉药领域重点外资项目，明确具体联系人，全过程跟踪服务。（六）全面优化审评审批流程。药品上市后生产场地变更审评不再要求提交《药品生产许可证》、GMP符合性检查、直接接触制剂的包装材料和容器等批准证明文件。依托省药品智慧监管综合平台，对医疗机构制剂注册免于提交《医疗机构执业许可证》《医疗机构制剂许可证》《医疗机构制剂临床试验批件》等批准证明文件。以有源医疗器械为试点，全面推行二类医疗器械首次注册立卷审查。探索药品经营批发零售一体化许可工作新模式。（七）完善医药产业创新发展平台。充分发挥国家药监局医疗器械创新江苏服务站作用，为疫情防控、“卡脖子”技术、临床急需、治疗罕见病相关产品注册申报提供前置指导；重点关注医疗器械领域揭榜挂帅的人工智能和生物材料项目，助推关键核心技术攻关。建设省食品药品监督检验研究院药品创新发展技术服务平台，就产品设计、标准研究、质量控制等关键技术提供指导。组织开展我省国家药监局重点实验室进园区活动，搭建实验室与企业共享交流合作平台；举办“药师周”“苏药学堂”等品牌学术交流活动，为企业提供专业咨询服务。（八）扩充检验检测服务资源。构建“一体多翼”检验服务新格局，加快推进省食品药品监督检验研究院、省医疗器械检验所10个驻外检验室建设。支持省内具备条件的医疗器械第三方检验机构申请国家资质认定，承担注册检验任务。推动省医疗器械检验所再扩增16项医用电气设备GB9706系列标准检验资质。发挥常州新北、苏州昆山、无锡宜兴等医疗器械服务站作用，为企业提供检验检测咨询指导服务。（九）提升服务便利化水平。落实“一网通办”，推行申报资料电子化、标准化、模板化，探索运用智能比对、数据分析等技术提升审评审批效率。对第二类医疗器械创新注册、优先注册等情形，设置便捷通道，开展集中会审、同步核查、优先注册检验。将检验、审评和核查等环节由串联变为并联，对简单事项实行即到即办，对关联事项实行同审同办。加强审评核查分中心赋权管理，组织开展赋权增项，就近服务地方产业发展。支持自贸区及其联动创新发展区开展生物医药研发用物品进口“白名单”制度试点。（十）规范药品领域市场秩序。开展药品安全专项整治，集中打击整治危害药品安全违法犯罪行为。进一步落实涉疫药品和医疗用品稳价保质专项行动实施方案有关工作要求，保障涉疫药品和医疗器械质量安全。开展风险信用监管，综合运用书面检查、远程非现场检查等多种手段，减少对企业的现场检查频次。落实行政处罚法、长三角地区市场监管部门和省市场监管局关于轻微违法不罚、初次违法不罚、无主观过错不罚、从轻减轻处罚等相关规定，探索柔性执法、说理式执法。（十一）对上争取政策支持。建立与国家药监局常态化汇报沟通机制，选派人员赴国家药监局相关司局、直属单位挂职学习，精准掌握上级政策要求。全面梳理全省医药产业重点项目，实施清单式管理，及时跟踪研发上市进度，指导企业加强沟通对接，推动一类创新药、新冠治疗药物、创新医疗器械等重点产品加快获批。三、健全完善服务发展保障措施（十二）完善“面对面”服务机制。加强对各设区市医药产业情况研究分析，摸排整理问题诉求清单，开展省委省政府促进产业发展政策措施、药品监管法律法规、省药监局优化审评审批服务具体举措等宣传解读，拓展“苏药e家”系统功能，为各地提供高效精准“面对面”服务（具体方案见附件）。（十三）加强部门协同联动。发挥省药品安全委员会及其办公室职能作用，针对药品医疗器械研发、临床试验、注册上市、经营使用等事项，开展部门会商，完善政策衔接。加强与国家药监局、长三角分中心“一网通办”事项业务交互，强化医疗、医保药品数据衔接应用，实现数据共享、业务协同。（十四）强化督查督办。对企业问题诉求实施“清单式”管理、“对账销号式”落实，明确时间表和路线图，扣紧责任链条，对办理情况及时督查督办、跟踪问效。对久拖未办、推诿扯皮、无正当理由未按时办结的事项，严肃追责问责。附件：2023年省药监局“面对面”对接服务活动方案附件2023年省药监局“面对面”对接服务活动方案一、省药监局领导挂钩服务各设区市计划安排表局领导挂钩挂钩服务牵头处室设区市处室负责同志联络员田丰苏州办公室、行政审批处杨奇夏晨沈晓洁简祖强姜伟南京行政审批处沈晓洁简祖强徐州行政审批处丁峰简祖强常州行政审批处常林凤简祖强陈和平南通医疗器械生产监管处张大威冯志远扬州医疗器械生产监管处张大威冯志远泰州医疗器械生产监管处张大威冯志远于萌无锡药品生产监管处殷志勇许慧镇江药械经营监管处张坤周静张春平淮安化妆品监管处王宗敏周家杰宿迁政策法规处倪永兵张雪莉万煜华连云港稽查处衡萍单楚飞盐城稽查处刘雨治闫亮二、活动流程（一）活动准备以优化产业布局，服务指导企业，加速创新产品上市为主导，由“末端提速”转变为“前端帮扶，全程提速”。聚焦各市医药产业发展规划和现状，收集整理重点医药园区和重点项目的帮扶建议，形成个性化对接服务方案。（各设区市市场监督管理局、省局各检查分局、省局审评核查各分中心负责）（二）现场活动局领导带队，实地走访各市重点园区和企业，召开座谈会。1.情况通报。2022年各设区市新获批上市药品和第二、三类医疗器械产品情况；有审评核查分中心的设区市，通报2022年分中心受理和一类赋权事项办理情况；2022年“面对面”对接服务活动收集企业诉求的反馈情况；在相关设区市（无锡、徐州、泰州）通报5个涉药领域重点外资外贸项目全过程跟踪服务情况等。（行政审批处负责）各牵头处室可增加通报内容。（各牵头处室负责）2.政策解读。省局贯彻落实省政府《关于推动经济运行率先整体好转的若干政策措施》（苏政规〔2023〕1号）、省政府办公厅《关于优化审评审批服务推动创新药械使用促进医药产业高质量发展的行动方案（2022－2024年）》（苏政办发〔2022〕1号）相关举措，以及省局“提速畅通工程”具体内容；2023年国家药监局第三类重点创新医疗器械审评相关政策；江苏省医疗器械创新服务站与国家药监局医疗器械技术审评中心及长三角分中心对接工作机制；有源医疗器械GB9706贯标要求等。（行政审批处负责）对无锡、徐州、常州、苏州、连云港、泰州6个设区市，解读分中心第二、三类审评核查事项赋权有关标准要求；对南京、南通、扬州3个设区市，解读分中心首次赋权条件、事项及考核要求。解读我省实施第二类有源医疗器械拟上市注册立卷审查要求等。（行政审批处牵头，省局审评中心、省局审核查验中心负责）各牵头处室可增加政策解读内容。（各牵头处室负责）3.交流互动。与重点医药产业园区交流产业发展现状、存在问题、下一步发展方向及需要省级层面指导支持的事项；与重点医药企业交流产品研发生产监管等情况，现场听取解答企业问题和诉求；现场征求对省局职能处室、直属单位、检查分局、审评核查分中心改进工作作风、勤政廉政等方面的意见建议。（各牵头处室负责）日常通过“苏药e家”线上服务平台收集各园区、企业诉求建议并反馈。（行政审批处负责）（三）活动总结和宣传现场活动结束后及时做好问题梳理、解决和跟踪反馈等工作，做到闭环管理，全面提升“面对面”对接服务影响力，助力生物医药领域经济运行率先整体好转。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。