为严格落实执法责任，及时高效查处药品领域违法行为，现将云南省药品监督管理局委托云南省药品监督管理局稽查局实施行政处罚权有关事项公告如下：云南省药品监督管理局委托云南省药品监督管理局稽查局以云南省药品监督管理局的名义，实施疫苗、药品、医疗器械、化妆品领域违法违规行为的立案、调查取证、组织听证、审查、处罚决定、执行、处置与案件查处相关的工作。《云南省药品监督管理局关于委托云南省药品监督管理局稽查局开展药品医疗器械化妆品违法案件行政处罚工作的通知》（〔2021〕-1158）同时废止。特此公告。云南省药品监督管理局2023年2月17日（公开范围：主动公开）行政处罚委托书委托人：云南省药品监督管理局受委托人：云南省药品监督管理局稽查局根据《行政处罚法》第十九条、第二十条、第二十一条及《市场监督管理行政处罚程序规定》（国家市场监督管理总局令第61号）规定，受委托人作为案件承办机构，接受委托人的委托，在委托范围内以委托人的名义，履行与行政处罚案件查处有关的工作。一、委托事项：云南省药品监督管理局将职权范围内部分行政处罚权委托省局稽查局行使。二、委托权限：（一）适用简易程序的案件，作出行政处罚决定。（二）适用普通程序的一般案件：1.立案；2.调查取证；3.组织听证；4.审查；5.作出行政处罚决定；6.与行政处罚相关的其他工作。（三）情节复杂、重大违法行为以及需省局集体讨论决定的行政处罚案件，省局稽查局形成拟处罚意见后，依程序提请省局负责人集体讨论决定。三、委托要求（一）案件查办程序、执法文书严格执行《市场监督管理行政处罚程序规定》（国家市场监督管理总局令第61号）、《市场监督管理行政处罚听证办法》（国家市场监督管理总局令第3号）、《市场监管总局关于印发＜市场监督管理行政处罚文书格式范本（2021年修订版）＞的通知》（国市监法发〔2021〕42号）的规定。（二）拟给予责令停产停业、责令关闭、吊销许可证件、对自然人处以一万元以上、对法人或者其他组织处以十万元以上罚款（以及没收违法所得和非法财物价值达到该项数额）、裁量减轻处罚和从重处罚、对个人限制从业或提请公安机关对相关人员实施行政拘留的行政处罚案件，由省局稽查局负责人集体讨论决定。（三）严格按照委托权限以省局名义开展案件查办工作，对省局负责，接受省局的监督。（四）需加盖印章的执法文书，应当使用省局印章。（五）省局对委托行政处罚事项实施情况进行评估。四、委托期限上述委托事项自委托书签署之日起由省局稽查局组织实施。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为规范我区中药材（蒙药材）产地趁鲜切制加工行为，从源头提升中药（蒙药）质量，推动我区中药（蒙药）产业高质量发展，我局拟制定发布《内蒙古自治区第二批产地趁鲜切制加工中药材（蒙药材）品种目录》。现向区内药品生产企业、中药材（蒙药材）种植企业和农民专业合作社及其他相关单位公开征集内蒙古自治区产地趁鲜切制加工中药材（蒙药材）品种。征集的品种应当以内蒙古道地、大宗中药材（蒙药材）为主，包括有产地加工传统，适宜趁鲜切制，有依据支持趁鲜切制，对质量无不良影响的优势品种，以及其他适合趁鲜切制加工的中药材（蒙药材）品种。基原和质量（形态除外）应当符合《中国药典》等国家药品标准或者《内蒙古中药材标准》《内蒙古蒙药材标准》和《内蒙古蒙药饮片炮制规范》中的相应规定，种植、采收、加工等应当符合《中药材生产质量管理规范》要求。请区内相关单位按附件要求积极填报，于2023年3月20日前发至邮箱nmgypzcc＠163．com。（联系人：张桂霞，联系电话：0471－4507153）附件：内蒙古自治区药品监督管理局关于公开征集内蒙古自治区第二批产地趁鲜切制加工中药材（蒙药材）品种的通知（附件）.doc附件内蒙古自治区第二批产地趁鲜切制加工中药材（蒙药材）品种征集表中药材（蒙药材）品种区内主产地产地加工企业名称列入目录理由填报单位（盖章）：单位地址：联 系 人：联系电话：备注：1.主产地填至旗（县、区）；2.产地加工企业附营业执照复印件；3.列入目录理由应当有研究数据支持；4.若已制定趁鲜切制加工药材质量标准和加工规程，请作为附件一并填报；5.填报内容较多，此表可附页。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为进一步加强质量风险管理在产品质量控制中的应用，提高非无菌化学药品及原辅料微生物限度标准制定的科学性及合理性，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予以发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年2月17日非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究技术指导原则（试行）一、概述对于非无菌化学药品及原辅料，微生物限度是反映产品安全性和质量可控性的重要指标之一。为进一步加强质量风险管理在产品质量控制中的应用，提高非无菌化学药品及原辅料微生物限度标准制定的科学性及合理性，明确申报资料中微生物限度研究及控制的相关要求，制定本指导原则。本指导原则重点对非无菌化学药品及原辅料微生物限度研究中的控制策略、检测方法及限度的制定、生产过程控制及研究中的关注点进行了系统阐述，对微生物限度申报资料要求进行了明确。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识，随着科学研究的进展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。二、非无菌原辅料微生物限度研究1、微生物控制策略的建立原辅料微生物限度研究应基于风险评估，风险评估方法可以参考ICHQ9《质量风险管理》推荐的风险评估和管理工具，或者其他合理的方法。风险评估需综合考虑原辅料的性质、物料性质（包括起始物料、溶剂、试剂、催化剂等）、生产工艺、车间环境、设备清洁状态、人员素质、最差生产条件、历史数据及趋势等因素，参考ICHQ6A决策树#6（原料药和辅料的微生物限度检查）制定微生物控制策略。需要指出的是，药用辅料作为制剂的重要组成部分，其微生物控制对制剂具有重要影响，申报单位应引起足够的重视。1.1首先判断微生物能否在原辅料中生长或存活，若有足够的科学支持性数据表明微生物既不能生长也不能存活，结合风险评估结果可不考虑对微生物限度进行检测。反之，应进行研究和检查。需要说明的是，某些情况下原辅料不支持微生物的生长和繁殖，但仍需要对微生物限度进行研究和控制。例如，一些水分活度低的原辅料不适宜微生物的生长和繁殖，但如果原辅料的初始生物负载较高，某些耐受性较强的微生物仍可能存活并引入到终产品中。1.2若微生物可在原辅料中生长或存活，需制定合理的微生物限度要求，同时还应考察原辅料的合成/处理相关步骤是否会减少微生物。①若合成/处理相关步骤能够减少微生物，且有科学的研究结果证明相关步骤可使原辅料中生物负载小于可接受标准（且未检出常见指示菌），基于足够的支持性数据，可不考虑进行微生物限度检查；若检测结果大于可接受标准（或检出常见指示菌），需将微生物限度订入注册标准（登记标准）或放行标准并逐批检测。②若合成/处理相关步骤不能减少微生物，则应按照制定的微生物限度要求对样品实施检测。若多批次样品的微生物检测结果均小于可接受标准（且未检出常见指示菌），需将微生物限度进行定期抽样检测，抽样频率通过风险评估结果确定；若出现微生物限度检测结果大于可接受标准（或检出常见指示菌）的情况，或微生物增长趋势明显时，则需将微生物限度订入注册标准（登记标准）或放行标准并逐批检测。③微生物限度逐批检测和定期检测的控制策略并不是一成不变的，如果产品采用逐批检测，在多批次微生物限度检测数据均符合要求的情况下，可根据风险评估结果调整为定期检测；如果产品采用定期检测，但个别批次产品出现微生物检测结果大于可接受标准（或检出常见指示菌）的情况，或微生物增长趋势明显时，应及时进行原因调查并将控制策略调整为逐批检测。申报单位应充分重视生产过程中微生物风险评估的结果，若出现物料工艺、人员设备、车间环境等因素的偏差，应根据偏差调查结果确定是否需对控制策略进行调整。控制策略的调整还应结合原辅料自身特点进行，并参照《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则（试行）》相应要求进行申报。需要注意的是，对于无菌制剂中（如，注射剂和滴眼剂等）使用的非无菌原辅料，除非有足够的科学支持性数据表明微生物既不能生长也不能存活，否则应将微生物限度订入注册标准（登记标准）并逐批检测；对于部分水分活度较高的原辅料，建议微生物限度采用逐批检测的控制方式。制定控制策略时，若微生物限度检查订入注册标准（登记标准），申报单位应提供三批及以上商业化生产规模批次的微生物限度检测数据；若微生物限度检查不订入注册标准（登记标准），申报单位应提供足够批次样品的微生物限度检测数据及详实的风险评估资料，以作为不将微生物限度订入注册标准（登记标准）或降低检测频次的合理依据，同时应保证每批产品的微生物限度均符合规定。2、检测方法的选择一般情况下，可参考中国药典相关要求制定原辅料微生物限度的检查方法。在原辅料生产过程的质量控制或终产品放行过程中，当药典方法难以满足质量控制要求时，可根据风险评估结果，采用经验证的替代方法进行质量控制，如，基于微生物生长信息的检验技术、直接测定被测介质中活微生物的检验技术、基于微生物细胞所含有特定组成成份的分析技术等。3、限度的制定在制定原辅料的微生物限度标准时，可综合考虑中国药典相关要求、原辅料的特点、生产工艺和制剂的预期用途等因素，制定包括需氧菌总数、霉菌和酵母菌总数、控制菌以及其它不可接受微生物等一项或多项的限度标准。4、原辅料生产过程中的微生物控制非无菌药品中的原料药和辅料是微生物污染的重要来源，特别是天然来源的、水分活度较高的、生产过程中使用水处理以及非洁净环境下处理的原辅料。对于此类原辅料，不仅要关注终产品微生物限度制定的科学性和合理性，还需要关注生产过程中生物负载的监测和控制，特别是可能会增加生物负载的生产步骤，例如中间体的储存时限和储存条件等。生产过程中生物负载的监测和控制有助于最终产品微生物限度控制策略的制定。同时生产中还应减少由水系统、设备仪器、生产环境、人员等因素引入的微生物污染风险。申报单位应根据风险评估结果来制定研发和生产中微生物控制措施的相关质量文件。三、非无菌化学药品微生物限度研究1、微生物控制策略的建立非无菌化学药品微生物限度研究应基于风险评估，风险评估方法可以参考ICHQ9《质量风险管理》推荐的风险评估和管理工具，或者其他合理的方法。风险评估需综合考虑产品特点、组成成份、生产工艺、车间环境、设备清洁状态、人员素质、最差生产条件、历史数据及趋势等因素，参考ICHQ6A决策树#8（非无菌制剂的微生物限度检查），制定产品的微生物限度控制策略。1.1当制剂中含有抑菌剂或制剂本身具有抗菌效力时，应进行如下研究：如含有抑菌剂，应制定抑菌剂浓度可接受范围，通过抑菌效力试验来证明低于或等于拟定的抑菌剂最低浓度时的有效性；或提供科学依据证明制剂本身具有抗菌效力。需制定合理的微生物限度可接受标准，并对微生物限度进行逐批检测。①若每批微生物限度检测结果均符合可接受标准，可进行定期抽样检测，抽样频率通过风险评估结果确定，或提供科学依据证明可不考虑进行常规微生物检测。需要说明的是，对于部分非无菌化学药品如口服溶液剂、栓剂等中国药典中明确需进行微生物限度检查的剂型，应结合中国药典相关要求将微生物限度订入注册标准逐批检测。②若微生物限度检测结果大于可接受标准或微生物增长趋势明显时，则需将微生物限度订入注册标准并逐批检测。③若定期抽样检测样品出现微生物检测结果大于可接受标准或微生物增长趋势明显的情况，应及时进行原因调查并将控制策略调整为逐批检测。1.2如制剂中不含抑菌剂或制剂本身不具有抗菌效力，应判断制剂是否为固体制剂（如，口服固体制剂）。①如制剂属于固体制剂，且具有足够的科学依据证明其具有抑制微生物生长的特性，可不考虑进行微生物限度检查。②如制剂不属于固体制剂，或虽属于固体制剂但没有足够的科学依据证明其具有抑制微生物生长的特性，可参照1.1①、②、③执行。制定控制策略时，若微生物限度检查订入注册标准，申报单位应提供三批及以上商业化生产规模批次的微生物限度检测数据；若微生物限度检查仅订入放行标准（逐批检测/定期检测），申报单位应提供足够批次样品的微生物限度检测数据及详实的风险评估资料，以作为不将微生物限度订入注册标准或降低检测频次的合理依据，同时应保证每批产品的微生物限度均符合规定。2、检测方法的选择一般情况下，可参照中国药典相关要求制定非无菌化学药品微生物限度检查方法（微生物计数及控制菌检查）。在药品生产过程的质量控制或终产品放行过程中，当药典方法难以满足质量控制要求或实际需求时，可根据风险评估结果，采用经验证的替代方法进行质量控制，具体方法可参见非无菌原辅料“2、检测方法的选择”项下内容。3、限度的制定3.1限度制定的一般原则制定非无菌化学药品微生物限度标准时，可综合考虑中国药典相关要求、原辅料来源、性质、生产工艺条件、给药途径及微生物污染对患者的潜在危险、目标患者人群等因素，提出合理安全的微生物限度标准。对于特殊品种（如，小规格的吸入制剂）可在对上述因素评估的基础上，考虑以最小包装单位规定限度标准，并提供相应的风险评估资料。对药品成份中含有动物内脏提取物、未经提取的动植物来源成分及矿物质，或与上述产品共线生产时，应对沙门菌进行检测。必要时，某些药品（如，用于免疫功能低下患者的药品）为保证其疗效、稳定性及避免对患者的潜在危害性，应制定更严格的微生物限度标准。境外上市药品申请进口时，应结合产品具体剂型并关注中国药典的要求，微生物限度标准原则上不低于中国药典的要求，或根据风险评估结果制定合理的控制策略。3.2洋葱伯克霍尔德菌群的控制洋葱伯克霍尔德菌群（Burkholderiacepaciacomplex，Bcc）是一类来源广泛、由20余个伯克霍尔德菌属的近缘种组成的革兰氏阴性条件致病菌，具有较强的耐药性。对于某些水性基质非无菌化学药品，Bcc是不可接受微生物。对于吸入用途的非无菌制剂以及口服、黏膜、皮肤和鼻腔给药的水性基质非无菌制剂，应参照相关技术要求对洋葱伯克霍尔德菌群进行风险管理和控制研究，制定相应的控制策略，必要时将Bcc订入产品放行/注册标准（登记标准）。对于其他不可接受微生物，可结合产品自身情况进行研究与控制。4、制剂生产过程中的微生物控制可从水分活度、生产工艺、中间产品存放时限和其他因素等多个方面关注制剂生产过程中的微生物控制。4.1水分活度非固体剂型（例如溶液剂、混悬剂、洗剂、乳膏剂、软膏剂和凝胶剂等）比固体剂型具有更高的水分活度，支持微生物生长的风险更高。水分活度是非无菌药品的重要属性，需关注原辅料自身水分活度、吸湿特性、环境条件（温度、湿度）、贮存条件、包装系统等对水分活度的影响。对于固体制剂、非水性基质液体制剂，水分活度较低时，微生物不易生长和繁殖，但制剂初始生物负载仍可能在有效期内持续存在，因此，对原辅料进行合理的微生物控制较为重要。4.2生产工艺某些工艺步骤可能在提高或降低生物负载方面有较大影响。应结合生产工艺的评估情况，对有微生物污染或生长繁殖风险的关键工艺步骤，如水分活度较高的工艺步骤（配液、制备包衣液等）或工艺时限较长的工艺步骤进行生物负载的研究。也可对能够降低生物负载的工艺步骤进行研究，通过研究证明微生物下降的程度（通常用下降对数值来表示），将有助于对工艺的理解和工艺参数的控制。4.3中间产品存放时限应对中间产品（如，可能更有利于微生物生长和繁殖的水性基质中间产品）的包装形式、存放时限及环境条件进行充分研究。必要时，应制定中间产品生物负载的限度标准，以监控工艺中微生物数量和种类变化，保证其生物负载可控。4.4其他因素生产过程中应减少由环境、设备、水系统、气体、清洁和消毒剂、人员等因素引入的微生物污染风险。对溶液剂、凝胶剂等高水分活度的制剂，申报单位应加强对水系统（纯化水）的监测和控制，对Bcc等不可接受微生物进行生产过程管理，拟定合理的风险控制策略。5、制剂微生物控制的其他考量除生产过程中的评估因素外，还可考虑将组成成份、给药途径、适用人群纳入风险评估范围。5.1组成成份药品生产所用的原辅料通常应符合中国药典非无菌药品微生物限度标准及药典通则〈药用辅料〉中的相应要求，并保证能够满足制剂的安全性和有效性。原辅料是药品微生物污染的重要来源，应确保其生物负载或微生物限度控制在一定水平之内。应关注处方中具有更高的污染风险的天然来源成份（如，以动物、植物来源的天然组份，蛋白质类等）。处方、工艺中使用的水应进行微生物控制。5.2给药途径应考虑制剂的给药途径，关注接触该制剂的身体部位（如，皮肤、呼吸道、胃肠道或泌尿道等），如上述部位有损伤则更易引起用药风险。5.3适用人群应考虑制剂的适用人群，对于外伤、手术、疾病或慢性病等所致的免疫缺陷患者，以及婴儿和老人等特殊人群，微生物导致的用药风险相对较大。四、微生物限度研究的其他关注点1、微生物限度检查的取样量要求微生物限度检查的取样量要求应参照中国药典的相关要求。特殊检验量可结合产品批产量、原辅料来源、生产工艺、微生物限度检查历史数据、国内外药典通则中的对取样量的建议等进行综合评估，需保证取样的代表性，并满足检验及标准判断的需求，同时提供相关评估资料。2、方法适用性试验中产品具有抑菌性时的解决方案进行微生物计数方法适用性试验时，如产品具有抑菌性影响微生物回收率，可采用增加稀释液或培养基体积、加入适宜的中和剂或灭活剂、采用薄膜过滤法、上述几种方法的联合使用，来消除产品或干扰物的抑菌性。若因没有适宜的方法消除供试品中的抑菌作用而导致微生物回收的失败，应采用能使微生物生长的更高稀释级供试液进行方法适用性试验。在选择更高稀释级时，还应考虑能够符合限度标准检验误差、检验条件环境背景的影响等因素，有必要的情况下可以通过增加接种量（试验平皿数等）来降低检验误差。若采用允许的最高稀释级供试液进行方法适用性试验还存在1株或多株试验菌的回收率达不到要求，那么应选择回收情况最接近要求的方法进行供试品微生物限度的检测，并提供相应的风险评估资料。3、微生物检验替代方法的认可当替代方法应用于药品生产过程的质量控制时，其结果与药典方法相比某些参数如准确性等可能存在差异，但二者应有明确的相关性。在进行过程控制的微生物检验时，鼓励增加使用快速微生物检验方法与药典方法并行。经过验证和风险评估后，可替代药典方法。当替代方法应用于终产品放行时，其应优于或等同于药典方法。五、微生物限度申报资料要求（一）申报资料涵盖内容申报资料中应包括微生物限度检测方法、方法适用性试验资料、微生物限度控制策略及制定依据。1、微生物限度检测方法应提供详细的微生物限度检测方法，包括：①取样量；②供试液制备方法；如使用的稀释液药典未收载，应注明配制和灭菌方法；③检验项目和具体试验方法。如使用平皿法还是薄膜过滤法，接种量是1ml还是10ml；如果使用薄膜过滤法，应明确冲洗液的种类、用量和冲洗方式、滤膜的材质和面积等；④检验依据参照的药典；⑤结果判定方法及限度要求。2、方法适用性试验资料应对微生物计数法和控制菌检查法进行方法适用性试验。方法适用性试验资料中应明确以下内容：①试验目的及试验依据；②试验用材料信息，包括产品信息、试验菌种、培养基、稀释液及试剂信息；③试验方法，包括供试液的制备方法、微生物计数方法适用性试验的具体操作、控制菌检查法适用性试验的具体操作；④试验结果，包括计数方法适用性中供试品对照组、菌液对照组生长菌落数，试验组生长菌落数、稀释剂对照组生长菌落数（如有）及回收率信息；控制菌检查中样品组、试验组、阴性对照的培养结果；如在试验过程中发现产品具有抑菌活性，应提供抑菌活性的去除或灭活方法及后续试验结果；若使用中和剂或灭活剂应确认其有效性及微生物无毒性；⑤试验结论，对试验结果进行总结，明确方法是否适用于产品的微生物限度检查。3、微生物限度控制策略及制定依据应提供非无菌原辅料/非无菌化学药品制定的微生物限度控制策略，并提供控制策略的制定依据如风险评估资料、方法的选择、限度的制定、生产过程中的过程控制等。（二）申报资料的其他关注点1、关于放行标准及注册标准中的微生物限度要求应结合产品特性，拟定放行标准及注册标准中微生物限度控制要求。如产品在贮存期间微生物有增长风险（水分活度较高或含有天然来源的成份等），与注册标准相比，放行标准可考虑制定较严格的微生物限度标准，并关注产品有效期内微生物数量的变化。对于制剂而言，如该剂型在中国药典剂型通则项下微生物限度属于必检项目，可将微生物限度在注册标准中单独列出，也可涵盖在“其他”项下；如微生物限度不属于必检项目，若申报单位经研究采用的控制策略为订入注册标准并逐批检验，则应将微生物限度在注册标准中单独列出。2、稳定性考察期间的微生物限度研究注册批次稳定性考察期间，应合理设置微生物限度考察时间点，在稳定性关键时间点和稳定性末期应进行微生物限度检查，充分评估产品在考察期间的微生物生长趋势。3、微生物限度检查的标准复核及样品检验微生物限度检查订入注册标准时，应对该项进行质量标准复核及样品检验。需要指出的是，经风险评估，微生物限度检查不订入注册标准时，申报单位应保证检测方法的可行性，必要时需进行质量标准复核及样品检验。试验菌株选择建议执行中国药典《药品微生物实验室质量管理指导原则》中的相关规定。申报单位需关注检测方法与菌株来源的匹配性。六、名词术语生物负载：非无菌原辅料、中间产品以及药品中存活的微生物种类和数量。微生物限度：非无菌药品的质量属性之一，为保证患者用药安全，需要控制非无菌药品的污染微生物不得超过一定水平。不可接受微生物：除药典规定控制菌以外，能够在药品中生存或繁殖，可导致特定给药途径下用药患者感染或威胁患者健康，或破坏该药品的性质及疗效的微生物。常见指示菌：药典中收载的控制菌及其他不可接受的微生物。水分活度（wateractivity，aw）：相同温度下产品水蒸气压（P）与纯水蒸气压（Po）的比值。在数值上等于封闭系统中由产品产生的相对湿度（RH）的1/100。是产品中微生物可利用水的量度，是影响微生物生长的关键因素之一。可接受标准：在微生物限度研究过程中，基于分析结果拟定的可接受的数值限度、范围和其他合适的测定值。注册标准、放行标准、登记标准：本指导原则中，注册标准为经国家药品监督管理局核准的药品质量标准，放行标准为药品质量放行时所使用的质量标准，登记标准为辅料生产企业在原辅包登记平台登记的质量标准。七、参考文献[1]《中国药典》（2020年版）四部通则1105,1106,1107,1121,9201,9202, 9203,9204, 0251，中国医药科技出版社,2020.[2]USP〈60〉,〈61〉,〈62〉,〈1111〉,〈1112〉,〈1115〉,〈1223〉,〈1227〉,2022.[3] EP10.8,〈2.6.12〉、〈2.6.13〉、〈5.1.4〉,2022.[4]ICHSteeringCommittee.Harmonised TripartiteGuideline Q6A:Specifications:TestProceduresandAcceptanceCriteriafor newDrugSubstancesandNewDrugProducts:ChemicalSubstances,1999.[5]ICHSteeringCommittee.HarmonisedTripartiteGuidelineQ9:QualityRiskManagement,2021.[6]FDA GuidanceforIndustry-MicrobiologicalQuality Considerations in Non-sterile Drug Manufacturing（DRAFT GUIDANCE）,2021.[7]PDATR67,ExlusionofObjectionableMicoorganiemsfromNonsterilePharmaceuticals,MedicalDevices,andCosmetics,2014.[8]国家药品监督管理局药品审评中心.《化学药品创新药上市申请前会议药学共性问题及相关技术要求》,2021.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为指导化学合成多肽药物药学的研究，提供可参考的技术标准，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）国家药监局药审中心2023年2月17日化学合成多肽药物药学研究技术指导原则（试行）一、前言多肽是由多个氨基酸通过酰胺键相连形成的化合物，可通过基因重组表达、生物提取、化学合成等方法制备。化学合成多肽药物在制备方法、结构确证、质量研究等方面均存在自身特性，不能简单的将其归属于小分子化学药物或生物制品。同时，许多国内外指导性文件均明确不涵盖多肽类药物。本指导原则在2007年版《合成多肽药物药学研究技术指导原则》的基础上，对合成多肽药物药学研究方面所涉及的特殊问题进行分析，结合国内外对多肽药物研究和评价的实践经验，提出化学合成多肽药物药学研究的一般性技术要求，供业界参考执行。本指导原则的起草是基于对多肽药物的当前认知，随着多肽药物研究技术的提高和相关法规的完善，本指导原则将不断修订。本指导原则仅适用于采用化学合成法制备的多肽药物。二、原料药制备工艺（一）合成工艺的选择根据反应载体不同，多肽原料药的合成工艺主要包括液相合成法和固相合成法。根据肽键形成的顺序，多肽原料药的合成工艺主要包括线性合成法和片段缩合合成法。在合成工艺选择时应结合目标肽链的长短和氨基酸特性综合考虑。需要注意的是，在多肽合成过程中会产生一些与目标肽链结构类似的杂质，如缺失肽、插入肽、错结肽和差向肽等，诸如此类杂质的产生和蓄积会增加多肽成品提纯的难度，合成工艺选择时应避免或减少此类肽相关杂质的产生。以固相合成工艺为例，在工艺开发时应关注氨基酸保护/脱保护策略、缩合剂选择依据、树脂选择依据、氨基酸偶联、裂解、纯化、肽链修饰和富集冻干等研究内容。对于多肽纯化方法的选择，需要综合考虑肽链长短、极性和荷电性以及粗品纯度等因素，对纯化前后样品进行质量对比研究，证明拟采用的纯化方式可有效起到提纯效果。在开发冻干工艺时需充分考虑冻干条件的合理性，提供详细的冻干工艺参数，并对冻干前后样品进行质量对比研究。过滤等工艺中若存在极端pH值或有机溶剂条件，还需考虑进行必要的滤膜相容性研究。（二）物料及控制根据ICHQ11及其问答文件等相关要求，在多肽原料药的合成工艺中，保护氨基酸或肽段的质量状况直接影响多肽药物质量，应定义为起始物料。保护氨基酸的质量控制项目一般应包括性状、、有关物质、手性异构体、残留溶剂、含量测定等。由于保护氨基酸中的杂质可能伴随化学反应而发生杂质传递和转化，继而增加多肽药物的提纯难度，应增加必要的杂质研究，同时制定合理的控制限度。应结合保护氨基酸的合成工艺确定杂质谱组成，以Fmoc保护氨基酸为例，常见的杂质包括保护不完全氨基酸、手性异构体、同分异构体、二肽衍生物、β-丙氨酸杂质等（如表1）。应开发出能有效检出各潜在杂质的分析方法，并对分析方法进行必要的方法学验证，充分证明所采用方法的可行性。保护氨基酸合成过程中如果使用了某些溶剂，如乙酸乙酯、乙酸等，需要对其残留进行合理控制，以避免在后续偶联反应中出现“封端”现象。表1　Fmoc保护氨基酸中常见的杂质杂质描述保护不完全氨基酸游离氨基酸（未保护）或部分保护的氨基酸手性异构体含有手性中心的氨基酸可能存在，如D-氨基酸中存在L-氨基酸二肽衍生物如Fmoc-Leu-OH中存在Fmoc-Leu-Leu-OHβ-丙氨酸（Ala）杂质在使用9-芴甲基N-琥珀酰亚胺碳酸酯（Fmoc-OSu）时，可能产生Fmoc-β-Ala-OH和Fmoc-β-Ala-AA-OH同分异构体如亮氨酸（Leu）中存在异亮氨酸（Ile）片段缩合合成法中，采用肽段作为起始物料，应提供肽段的合成工艺及必要的结构确证资料，应结合多肽终产品质量标准制定肽段的质控项目，如鉴别、纯度和含量测定等。肽段有关物质考察应重点关注可能引入到终产品中的其他短肽残留情况，建立相应的杂质控制策略，并提供必要的方法学验证资料。同时，也应该提供研究资料明确肽段的储存条件和时限。固相合成中，树脂作为必需物料，其质量可直接影响多肽药物质量，应提供树脂的来源、质量标准和检验报告，并对树脂的摩尔取代系数、所用合成条件下的膨胀系数和稳定性情况等予以说明。由于缺乏有效的表征手段和针对性的质控方法，不推荐与肽链C端氨基酸相连的树脂作为起始物料。（三）生产工艺1、工艺描述应提供详细的工艺描述，以代表性批次，如注册批、工艺验证批为例，按照工艺流程详细描述各步工艺操作，包括反应试剂、投料量、反应条件、过程控制等。如果纯化方法使用制备型液相色谱仪，应提供载样量、洗脱程序、收集范围以及各洗脱液的处理方式等。2、反应终点控制液相合成反应终点一般可采用色谱法（如TLC法、HPLC法）监测；固相合成反应的终点可采用茚三酮法、三硝基苯磺酸法和四氯苯醌法等监测；二硫键连接的反应终点可采用Ellman试验或HPLC法监测。除上述方法外，其他合适的方法也可以使用。监测方法应确保方法灵敏度符合检测要求。需要注意的是，有些情况下单独一种监测方法的检测灵敏度可能不够，可采用多种手段进行监测。3、中间体控制对于液相合成，应参照《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》对中间体的质量进行控制，特别要对缩合片段制订合理的质量控制措施（例如分子量、有关物质和含量等）。对于固相合成，在氨基酸偶联过程中，因肽链未与树脂裂解，缺少有效的中控手段，对肽链从树脂切割后的中间体应建立合理的控制措施。在综合分析后续纯化和冻干等步骤杂质谱变化情况的基础上，制定合理的中间体质控限度。三、结构确证多肽分子由多种氨基酸组成，通常分子量较大，通过小分子化学药物结构研究常用的一些方法（例如紫外光谱、红外光谱、核磁共振波谱等）来解析多肽的结构存在一定的困难。可采用适当的方法确证多肽药物一级结构（即氨基酸序列及其修饰情况），并酌情采用其他方法确证其高级结构。多肽原料药的一级结构确证中，应明确各氨基酸的连接顺序。对于具有氨基酸侧链修饰的多肽以及存在两个以上分子内环（如二硫键、酰胺键等）的环肽，应明确具体修饰位点、修饰物结构以及每个内环键的具体连接位点。氨基酸序列分析可采用多级质谱联用（MS-MS）、Edman降解等方法。多肽药物的高级结构一般包括二级结构（如螺旋、折叠、转角等）和三级结构，且与肽链所处的溶液环境密切相关。可先通过文献资料等论述说明是否存在高级结构，如存在，应结合药物制剂进行综合考察。对于具有一定高级结构才能发挥其生物活性或缓释作用的多肽创新药物，应分析其高级结构对体内生物活性的影响。对于多肽仿制制剂，应具有与参比制剂一致的高级结构。具体的研究方法例如：圆二色谱（CD）、傅里叶变换红外光谱（FTIR）、拉曼光谱、核磁共振波谱（NMR）、晶体X-射线衍射（XRD）、分析超速离心（AUC）、场流分离（FFF）、荧光光谱等。同时，可结合多肽药物的体内/体外生物活性研究结果，佐证其高级结构。四、制剂处方工艺化学合成多肽药物制剂研究应遵循小分子化学药物的一般规律，可参照《化学药物制剂研究基本技术指导原则》、《化学药品注射剂仿制药质量和疗效一致性评价技术要求》等开展相应研究。同时，需关注多肽药物的特殊性，如理化性质和稳定性等。（一）剂型的选择与小分子化学药物相比，多肽药物多具有稳定性差、易酶解、脂溶性差等特点，化学合成多肽药物通常选择注射途径给药。近年来，随着多肽药物研发的深入和制剂技术的进步，多肽药物剂型选择的范围逐步扩大，鼓励根据临床使用需要，开发临床需求广泛、顺应性好的剂型，如长效制剂、口服制剂、吸入制剂等。（二）处方筛选及工艺开发在进行多肽药物的制剂研究时，需要充分了解原料药的理化性质，如溶解度、pH值、pI、比旋度、高级结构、水分、油/水分配系数等，应关注原料药在不同pH值、离子强度、光、热、湿、氧化等条件下的稳定性情况。结合拟开发药物的关键质量属性，有针对性地进行研究。在整个处方工艺开发过程中需关注多肽药物的化学和物理稳定性。处方筛选时，可根据原料药性质和剂型特点进行辅料选择，应有利于提高多肽药物的稳定性，避免辅料与原料药的不良相互作用，同时应尽量减少不必要辅料的使用。关注辅料是否会引起多肽药物的杂质谱和/或高级结构发生变化，从而影响药物的安全性。例如，某些辅料中的醛基可能与肽链中的氨基发生反应；某些辅料可能引起体系的pH值、离子强度等发生变化，从而导致降解杂质增加、高级结构变化等。工艺开发时，应充分了解引起多肽药物不稳定的因素，在拟定生产工艺中应尽量避免多肽药物长期或短期处于不稳定条件下。表2列出了制剂工艺开发中部分需要考虑的不稳定因素。例如，配液过程中使用pH调节剂，可能会导致局部pH值过高/过低，进而引起多肽药物降解等问题；对于主药含量较低的多肽药物制剂，应关注容器、滤膜等的吸附情况；粉针剂的冻干过程可能存在缓冲剂结晶、pH值移位、稳定剂形态改变、高级结构改变等问题；多肽药物多具有引湿性，应关注辅料中的水分、生产过程的湿度控制等；注射使用的多肽药物，应关注无菌保障水平等。表2　多肽药物的不稳定因素类型产生原因影响因素化学不稳定性氧化多肽序列中含有Met、Cys、His、Trp、Tyr等易氧化的氨基酸残基氧、光、pH值、温度、缓冲液、金属离子等去酰胺化多肽序列中含有Asn、Gln或C端酰胺等pH值、温度、缓冲液、离子强度等门冬氨酸反应Asn-X、Asp-X（X=Gly、Ser等）异构化、环化、水解等pH值、温度、缓冲液、离子强度等二硫键交换或β消除多肽序列中含有Cys等pH值、氧、温度、缓冲液、金属离子等聚合多肽序列中含有-SH、-NH2、-COOH等活性基团pH值、温度、浓度、缓冲液等物理不稳定性吸附多肽与包材、滤膜等发生相互作用多肽的表面性质、包材和滤膜的材质等高级结构改变多肽分子的微环境发生变化等温度、pH值等（三）工艺描述及中间体控制工艺描述中应结合工艺开发时确定的关键生产步骤，提供工艺操作细节，以保证制剂的批内和批间质量一致性。结合药物生产过程，制定必要的中间体控制措施，建立合理的控制限度，以保证生产可持续进行。多肽药物多为注射剂，需对生物负载进行常规中控监测，对中间体存放条件和时限进行研究。五、质量研究与控制（一）原料药的质量研究合成多肽原料药的质量研究除参考小分子化学药物的研究思路进行常规项目的研究外，还应根据合成多肽的制备工艺、结构和理化特性等增加一些特定的考察项目，例如氨基酸组成分析、反离子含量等。表3列举了合成多肽原料药的质控项目作为参考，仅作为示例展示，并不代表全部情况，应根据产品特性拟定具体考察项目。表3　合成多肽原料药的质控项目检查项注释鉴别高效液相色谱（HPLC）供试品溶液与对照品溶液主峰的保留时间一致，推荐采用等剂量混合进样，应得到单峰质谱（MS）应在理论值(单同位素分子量或平均分子量)±1.0Da范围内，大于2kDa的多肽建议使用高分辨率仪器氨基酸组成分析（AAA）应明确水解和衍生化方法检查氨基酸比值应明确水解、衍生化方法和计算方法，需开展方法学验证反离子含量应明确是否存在反离子；根据多肽药物结构中的理论反离子含量在质量标准中拟定合理的上下限范围肽相关杂质（或称有关物质）应采用杂质对照品进行方法学验证（如工艺杂质、降解杂质、差向肽杂质等），关注方法的专属性残留溶剂重点关注生产过程中接近终产品工艺步骤所用到的溶剂元素杂质参考ICHQ3D根据风险评估结果对可能引入的元素杂质进行控制水分多肽通常具有引湿性，水分可能显著影响药物的含量和稳定性，应根据开发过程和稳定性考察的历史批次数据在质量标准中设定水分的可接受标准。含量测定高效液相色谱（HPLC）可参考有关物质/鉴别方法（与对照品比较）注：注射用原料药建议对微生物限度和细菌内毒素进行研究。1、鉴别多肽药物的鉴别方法应具有专属性，通常采用反相高效液相色谱（RP-HPLC）和质谱法（MS）。此外，还可考虑使用氨基酸组成分析（AAA）、肽图分析或核磁共振波谱（NMR）等不同原理的鉴别方法进行正交确认。2、氨基酸比值氨基酸分析数据可用于计算多肽药物的氨基酸比值。氨基酸分析的水解方法可参考相关技术指南进行。通常选择在水解处理中稳定的氨基酸用于多肽的定量研究，此类氨基酸主要有门冬氨酸、谷氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、赖氨酸和精氨酸。可根据多肽药物的氨基酸序列及不同氨基酸测定方法调整用于定量研究的氨基酸种类。需明确氨基酸比值水解方法和计算方法，同时，应进行相应的分析方法验证工作，证明方法的适用性。3、杂质根据化学合成多肽药物的杂质特点，可将其分为肽相关杂质和非肽杂质。（1）肽相关杂质肽相关杂质（或称有关物质）是指与目标分子结构有关的杂质，是反映多肽化学纯度的重要指标之一。肽相关杂质可由起始物料引入、生产工艺副反应或长期放置过程中降解产生。表4列举了肽相关杂质的常见类别及来源，仅作为常见示例展示，并不能代表全部情况，应结合产品特性进行评估和分析。表4　肽相关杂质的类别及来源类别描述来源缺失肽缺少一个/多个氨基酸合成或降解插入肽存在一个/多个额外的氨基酸起始物料或合成错结肽存在一个/多个（与目标序列）不同的氨基酸起始物料或合成差向肽存在一个/多个差向异构化的氨基酸起始物料，合成或降解Asp/Asn相关杂质含有门冬氨酸/琥珀酰亚胺的序列分别从Asp或Asn的侧链失去水或氨而环化到主链含β-Asp的序列合成或储存过程中门冬氨酸/琥珀酰亚胺中间体的水解开环Asp立体异构体（非对映异构体）门冬酰胺/琥珀酰亚胺中间体差向异构化，然后在合成或储存过程中开环断链产物合成或储存过程中门冬酰胺/琥珀酰亚胺中间体的完全水解焦谷氨酸含有N端谷氨酰胺或谷氨酸的序列合成聚合物端基具有反应活性或为二硫键改变等引发肽聚合合成或降解含硫杂质巯基氧化二硫键氧化或还原合成或降解其他谷氨酰胺、门冬酰胺或C端的脱酰胺合成或降解氨基官能团的乙酰化合成或降解由于部分肽相关杂质的结构、性质与主成分较为相似，采用单一原理的分析方法可能无法完全分离，推荐采用多种不同原理的检测方法进行有关物质检查。有关物质检查方法除常见的高效液相色谱外，还可考虑使用离子交换色谱、毛细管电泳法等。聚合物检查可采用分子排阻色谱、聚丙烯酰胺凝胶电泳法等。差向肽类杂质的色谱行为多与主成分非常接近，鉴定和分离难度大。可使用氘代试剂水解多肽（例如氯化氘(DCl)/氘代水(D2O)），采用Marfey试剂（FDAA）、邻苯二甲醛（OPA）或三氟乙酸酐（TFAA）等对水解后的氨基酸进行衍生，采用相应检测手段测定每个氨基酸手性异构体的含量，判断出肽链中易发生消旋的氨基酸，进一步制备相应的异构体杂质对照品进行针对性研究。有关物质检查方法学验证过程中应重点关注专属性问题，可选择与目标肽结构相近的工艺杂质和降解杂质对照品进行分离度考察，或采用多肽粗品和强制降解试验样品检验主峰峰纯度。由于多肽一般为末端吸收，采用DAD检测器无法有效反映峰纯度，可采用液质联用等方法对主峰峰纯度进行研究。结合有关物质项目中确定的特定杂质，采用相应的杂质对照品进行全面的方法学验证。本指导原则将肽相关杂质的报告限、鉴定限和质控限分别制定为0.1%、0.5%和1.0%。如发现多肽药物杂质存在安全性隐患，应适当收紧杂质限度要求。（2）非肽杂质非肽杂质是工艺过程中引入的与目标分子结构不相关的杂质，包括反应试剂和溶剂、金属催化剂、缩合剂等残留物，此类杂质的研究可参照小分子化学药物相关指导原则进行。多肽药物在合成过程中，需使用不同类型的缩合剂、保护基团等，此类物质在反应过程中可能生成含有警示结构的小分子副产物。应制定合理的控制策略，例如，可采用具有代表性的化合物或接近终产品工艺步骤生成的化合物进行针对性的清除效力研究，以证明采用的分离纯化方式可有效去除相应杂质。4、含量测定含量测定是评价多肽质量的重要指标之一，通常在无水、无反离子的基础上进行研究。一般可采用HPLC法，通过与对照品进行比较，得到目标多肽占总物质的百分比。若经充分的方法学验证，也可采用其他原理的分析方法。（二）制剂的质量研究化学合成多肽制剂的质量研究基本思路和要求可参照小分子化学药物相关指导原则进行，同时提供充分的试验资料。多肽药物注射剂的质量标准包括但不限于以下项目：性状、鉴别、溶液的澄清度与颜色、pH值、有关物质、装量/装量差异、可见异物、渗透压摩尔浓度、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、含量测定等。若处方中添加了抑菌剂、抗氧剂等，需对抑菌剂含量、抗氧剂含量进行定量检查。根据多肽药物的稳定性特征和剂型特点，应重点研究制剂的降解杂质（如脱酰胺、氧化和乙酰化杂质等）、制剂工艺相关杂质（包括原料药与辅料和/或内包材的反应产物等）。另外，为降低不良反应发生率，还应对聚合物进行针对性研究，关注制剂工艺过程、外源因素等的变化对聚合物的影响。杂质分析方法的选择和相关验证工作可参考原料药部分进行。六、稳定性研究合成多肽药物稳定性研究的基本原则应遵循《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则（修订）》的一般性要求。结合工艺开发过程中发现的药物不稳定性因素，在稳定性考察中重点关注。七、参考文献[1] ICH Q7: Good ManufacturingPracticeGuideforActivePharmaceuticalIngredients.2000[2]ICHQ11:DevelopmentandManufactureofDrugSubstances(Chemical Entities and Biotechnological/Biological Entities).2012[3]ICHM7(R1):AssessmentandControlofDNAReactive (Mutagenic)ImpuritiesinPharmaceuticals toLimitPotential CarcinogenicRiskM7.2017[4]原国家食品药品监督管理局.《合成多肽药物药学研究技术指导原则》.2007年9月[5] 原国家食品药品监督管理局.《化学药物制剂研究基本技 术指导原则》.2005年3月[6] 国家药品监督管理局.《化学药品注射剂仿制药质量和疗 效一致性评价技术要求》.2020年5月[7]FDAGuidanceforIndustry. ANDAsforCertainHighly PurifiedSyntheticPeptideDrugProductsThatRefertoListed Drugs of rDNAOrigin.2021[8] USP-NF〈1503〉QualityAttributesofSyntheticPeptideDrugSubstances.[9]USP-NF〈1504〉QualityAttributesofStartingMaterialsfor theChemicalSynthesisofTherapeuticPeptides (PFOnline).[10] Ph.Eur Substances for Pharmaceutical use (monograph2034).相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为推进医疗器械唯一标识（以下简称 UDI）实施，指导医疗器械注册人/备案人、经营企业、医疗机构开展 UDI 实施应用工作，依据《医疗器械监督管理条例》等法规及国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会、国家医疗保障局联合发布的有关 UDI 实施工作的系列通知、公告及标准等文件规定，落实《北京市医疗器械唯一标识工作质量提升方案》，结合我市实际，北京市药品监督管理局起草了《北京市医疗器械注册人/备案人唯一标识实施指南（征求意见稿）》、《北京市医疗器械经营企业唯一标识实施指南（征求意见稿）》和《北京市医疗机构唯一标识实施指南（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见，欢迎社会各界提出意见建议。公开征集意见时间为：2023年2月20日至2月27日。意见反馈渠道如下：一、电子邮箱：ylqxzcglc@yjj.beijing.gov.cn（邮件名称请注明：《北京市医疗器械注册人/备案人唯一标识实施指南（征求意见稿）》等三个文件反馈意见）。二、通讯地址：北京市西城区枣林前街70号中环广场A座1517房间，北京市药品监督管理局医疗器械注册管理处 邮编100053。三、电话：010-83979559四、传真：010-83560780附件：1.北京市医疗器械注册人/备案人唯一标识实施指南（征求意见稿）2.北京市医疗器械经营企业唯一标识实施指南（征求意见稿）3.北京市医疗机构唯一标识实施指南（征求意见稿）北京市药品监督管理局2023年2月20日北京市医疗器械注册人/备案人唯一标识实施指南（征求意见稿）一、目的和依据为推进医疗器械唯一标识（以下简称UDI）实施，指导医疗器械注册人/备案人开展UDI实施应用工作，依据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册与备案管理办法》、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《医疗器械生产监督管理办法》、《医疗器械经营监督管理办法》、《医疗器械唯一标识系统规则》等法规规定，以及国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会、国家医疗保障局发布的关于UDI实施工作的通知、公告及标准等文件，落实《北京市医疗器械唯一标识工作质量提升方案》，特制定本指南。二、适用范围本指南可作为北京市医疗器械注册人/备案人实施应用UDI的指导，旨在增强医疗器械注册人/备案人对UDI相关知识的了解和掌握，为UDI实施应用提供实际操作指导。三、实施流程（一）建立健全实施团队组建由企业法定代表人或负责人为组长，生产、法规、注册、信息、质量体系、财务、物流（库存管理）等相关部门为组员的UDI推进工作组，学习和了解国家和地方的UDI相关政策法规及标准，为企业UDI推进工作提供组织和资源保障。（二）制度体系建设企业应在已有的制度和体系文件的基础上，将UDI实施需要变更与完善的内容更新到制度与文件中，特别是实施具体操作的重点环节，需要编制明确的作业指导文件。可编制实施流程图，参考附录1。（三）具体实施步骤1.学习UDI相关法规与知识参考附录1、2中的标准文件、相关网站资料及法规文件。2.选择发码机构目前符合要求的发码机构有三家，分别是中国物品编码中心、中关村工信二维码技术研究院、阿里健康科技（中国）有限公司。企业根据发展需求从上述3家中任选1家。3.选择数据载体UDI数据载体应当满足自动识别和数据采集技术以及人工识读的要求。自动识别和数据采集技术包括一维码、二维码或者射频标签等形式。采用一维码时，可将产品标识和生产标识串联，也可多行并联；采用射频标签时，应当同时具备一维码或者二维码。三种载体的区别在于数据存储量和识读方式的不同，无论载体采用什么形式，UDI的结构与编制方法不变。一维码是只在一维方向上表示信息的条码符号，应用多年已经很成熟，成本低，能很好兼容市面上现有的扫码设备，但一维码所占空间大，破损纠错能力差。二维码是在二维方向上都表示信息的条码符号，相比于一维码，相同空间能够容纳更多的数据，在器械包装尺寸受限的时候能发挥很好的作用，具备一定的纠错能力，但对识读设备的要求相较于一维码要高。射频标签具有信息存储功能，能接收读写器的电磁调制信号，并返回相应信号的数据载体。射频标签的载体成本和识读设备成本相较于一维码和二维码要高，但RFID读取速度快，可以实现批量读取，在某些环节和领域能够发挥作用。注册人/备案人可根据产品的特征、价值、主要应用场景等因素选择适当的医疗器械唯一标识数据载体。3.软硬件匹配评估企业现有的软件系统是否需要更新升级来满足UDI实施的需求，包括：标签设计打印软件、生产计划与排产软件系统、库存管理软件系统、财务软件系统等需要应用UDI的软件。确认企业已有硬件设施是否满足软件系统的需要，包括：标签打印设备、标签载体信息读取设备、标识载体打印质量检测设备等。软硬件评估满足UDI实施需求时，进行相关的系统应用测试，在测试过程中查找问题并予以解决，当应用顺畅无碍时可以进入实际应用阶段。4.实施过程质量管理（1）产品赋码控制UDI应当具有唯一性、稳定性和可扩展性。唯一性是确保产品精确识别的基础，是唯一标识发挥功能的核心原则。由于医疗器械产品的复杂性，唯一性应当与产品识别要求相一致，对于相同特征的医疗器械，唯一性应当指向单个规格型号产品；对于按照批次生产控制的产品，唯一性指向同批次产品；而对于采用序列号生产控制的医疗器械，唯一性应当指向单个产品。稳定性是指唯一标识一旦分配给医疗器械产品，只要其基本特征没有发生变化，产品标识就应该保持不变。当医疗器械停止销售、使用时，其产品标识不得用于其他医疗器械；重新销售、使用时，可使用原产品标识。可扩展性是指唯一标识应当与监管要求和实际应用不断发展相适应，“唯一”一词并不意味着对单个产品进行序列号化管理，在唯一标识中，生产标识可以和产品标识联合使用，实现规格型号、批次和单个产品三个层次的唯一性，从而满足当前和未来对医疗器械的识别需求。（2）标签、条码设计赋码后产品条码符号设计主要从印刷尺寸、颜色搭配、印刷位置三方面考虑，要执行相关国家标准（如印刷尺寸、颜色搭配可参考GB/T 15425-2014《商品条码128条码》和GB/T 41208-2021《数据矩阵码》等，印刷位置可参考GB/T 14257-2009《商品条码条码符号放置位置》）注：条码是产品外观的一部分，颜色搭配除了要注重美观和包装配合协调之外，更重要的能否顺利扫描识读；条码颜色搭配是指条码中条的颜色与空的颜色所产生的的反差是否符合标准。一般来说，白色做底，黑色做条是最常见也是最理想的颜色搭配。搭配标准见下图：（3）标签打印质量检验控制印制（打印）条码符号。为确保条码符号的印刷（打印）质量、数据载体应用符合性和数据结构是否符合发码机构对应的规则，建议在批量印刷（打印）之前，先印制（打印）包装小样到具有检测能力的机构进行检测，符号质量、数据载体应用符合性和数据结构符合发码机构对应的规则再进行大批量印刷，从而达到控制条码质量的目的。见下图可接受符号等级标准≧1.5，可参考GB/T 18348-2022《商品条码条码符号印制质量的检验》和GB/T 23704-2017《二维条码符号印制质量的检验》等。对于生产量大，标签种类多的企业建议购置专业设备自行检测控制。（4）数据维护企业应遵守法规规定：注册人/备案人应当按照相关标准或者规范要求上传、维护和更新唯一标识数据库中的相关数据，并对数据的真实性、准确性、完整性负责。数据信息需要维护上传到国家医疗器械唯一标识管理信息系统医疗器械唯一标识管理信息系统用户通过国家药品监督管理局网上办事大厅（简称：网上办事大厅）在线进行注册及账号绑定（操作方法详见：https://zwfw.nmpa.gov.cn/web/index/help#account_security），只有账号绑定后，才可以对医疗器械产品标识申报（申报登录：https://zwfw.nmpa.gov.cn/web/taskdir/corporate，选择医疗器械产品标识申报—在线办理；对基本信息维护后—进行产品标识申报；进入标识导入管理可下载模板，在模板中填写资料可进行批量申报。可参考《医疗器械唯一标识管理信息系统产品标识导入管理操作指导》后按指导进行导入。）（5）完善制度文件根据企业实施UDI的需要，完善制度文件，作为实施过程的制度、标准化程序、作业指导文件。建议文件包含：DI的分配原则；PI的组成；追溯的管理；生产批号（序列号）的管理；标签条码的质量控制等。（6）持续改善UDI实施后，应当根据国家法规的最新要求和客户的最终需求，在符合《医疗器械唯一标识系统规则》与相应的法规、标准的基础上进行持续的改进与完善。四、相关说明（一）定义和缩略语1.医疗器械唯一标识（UDI）：是指在医疗器械产品或者包装上附载的，由数字、字母或者符号组成的代码，用于对医疗器械进行唯一性识别。2.产品标识（UDI-DI）：是识别注册人/备案人、医疗器械型号规格和包装的唯一代码。3.生产标识（UDI-PI）：是由医疗器械生产过程相关信息的代码组成，根据监管和实际应用需求，可包含医疗器械序列号、生产批号、生产日期、失效日期等。4.条码：由一组规则排列的条、空组成的符号，可供机器识读，用以表示一定的信息，包括一维条码和二维条码。（二）实施流程图五、附录（一）相关标准文件YY/T 1630-2018医疗器械唯一标识基本要求YY/T 1681-2019医疗器械唯一标识系统基础术语YY/T 1752-2020医疗器械唯一标识数据库基本数据集YY/T 1753-2020医疗器械唯一标识数据库填报指南YY/T 1879-2022医疗器械唯一标识的创建和赋予GB/T 38155-2019重要产品追溯追溯术语（二）相关网站网址国家标准全文公开系统查询https://openstd.samr.gov.cn/bzgk/gb/index医疗器械唯一标识管理信息系统（法人登录）https://zwfw.nmpa.gov.cn/web/user/login中国商品信息服务平台（GS1)https://www.gds.org.cn统一标识代码注册管理中心(MA)https://www.idcode.org.cn/码上放心（AHM）https://www.mashangfangxin.com/北京市医疗器械经营企业唯一标识实施指南（征求意见稿）一、目的和依据为推进医疗器械唯一标识（以下简称UDI）实施，指导医疗器械经营企业开展UDI实施应用工作，依据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册与备案管理办法》、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《医疗器械生产监督管理办法》、《医疗器械经营监督管理办法》、《医疗器械唯一标识系统规则》等法规规定，以及国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会、国家医疗保障局发布的关于UDI实施工作的通知、公告及标准等文件，落实《北京市医疗器械唯一标识工作质量提升方案》，特制定本指南。二、适用范围本指南可作为北京市医疗器械经营企业实施应用UDI的指导，旨在增强经营企业对UDI相关知识的了解和掌握，为UDI实施应用提供实际操作指导。三、实施流程（一）建立健全UDI实施团队组建由企业法定代表人或负责人为组长，由企业质量、物流和信息等相关人员为组员的UDI推进小组；学习和了解国家和地方的UDI相关政策法规、标准及实施方案，为企业UDI推进工作提供组织和资源保障。制定本企业内部UDI实施应用相关管理制度并监督执行。（二）质量管理体系要素策划依据医疗器械经营质量管理规范（GSP）的法规框架，识别企业内部管理制度、人员培训、岗位职责、操作流程等相关管理内容，在业务开展流程中融入UDI要素，进行UDI体系升级。1.首营环节：对企业内部存量医疗器械产品数据与国家UDI数据库中的数据进行映射。新增医疗器械产品在首营审核环节，收集UDI-DI标识，建立包含UDI-DI信息的医疗器械产品的主数据管理机制。2.采购销售环节：在采购和销售业务开展过程中，医疗器械产品数据能够对应UDI-DI信息，可进行医疗器械产品的准确识别和查询。3.入库、出库环节：针对出入库环节，能够自动扫描解析标签中的UDI标识信息，包括但不限于医疗器械产品名称、规格型号、批号或序列号、生产日期或失效日期等关键信息，提高仓储物流现场收发货管理效率和验收复核信息的准确性，同时为质量追溯以及召回、不良事件处理过程中的信息查询奠定数据基础。4.库存管理环节：能够有效利用UDI信息，优化医疗器械商品库存的查询、盘点与日常管理。5.可追溯管理：企业应对内部全流程的UDI信息进行记录，实现企业内部基于UDI的全过程可追溯。当发生医疗器械不良事件或者质量问题时，可以对医疗器械产品进行快速的锁定，提升召回效率，有效降低医疗器械使用安全风险。6.质量疑问处理：在医疗器械经营环节的质量控制节点，通过标签识别等方式，发现UDI-DI或UDI-PI信息异常以及标识识读异常时，应及时与医疗器械注册人/备案人取得联系，以防止存在产品质量或标签质量隐患的产品继续流通。（三）软件系统升级改造识别医疗器械质量管理体系中UDI可融入环节，在企业内部信息化管理系统（如ERP、WMS等）中进行流程的固化和功能的升级改造，确保UDI在开展业务的采购、存储、销售等全过程进行实施应用，做到全程有码，全程用码。1.数据模块：支持企业内部医疗器械产品数据和国家UDI数据库的联通，并与国家UDI数据库数据保持动态更新。2.UDI标签扫描模块：支持存储和记录符合要求的发码机构的UDI编码标识，并可进行校验核准。3.记录单据：支持内部首营、采购、入库、出库、销售、退货等环节的UDI采集与记录，业务流程各环节中的UDI信息准确、真实、有效，并便于进行实时查询。（四）硬件匹配性升级根据企业自身情况，配备与企业规模适应数量的UDI标签识读扫码设备。扫码设备可支持扫描符合要求的发码机构、不同UDI载体的UDI标签，并符合发码机构和相关标准对数据输出格式、转码的要求。（五）上下游协同1.信息化联通：在UDI实施推进过程中，鼓励经营企业探索与上游厂家和下游客户基于UDI的电子订单应用，提升产业链数字化水平，降本增效。2.信息反馈：在UDI实施推进过程中，当遇到国家UDI数据库或医疗器械产品UDI标识识读等问题，应积极向监管部门、医疗器械注册人/备案人、医疗机构反馈；并及时总结和输出UDI应用实践成果，配合其他UDI推进工作等。四、相关说明（一）定义和缩略语1.医疗器械唯一标识（UDI）：是指在医疗器械产品或者包装上附载的，由数字、字母或者符号组成的代码，用于对医疗器械进行唯一性识别。2.产品标识（UDI-DI）：是识别注册人/备案人、医疗器械型号规格和包装的唯一代码。3.生产标识（UDI-PI）：是由医疗器械生产过程相关信息的代码组成，根据监管和实际应用需求，可包含医疗器械序列号、生产批号、生产日期、失效日期等。（二）实施流程图北京市医疗机构唯一标识实施指南（征求意见稿）一、目的和依据为推进医疗器械唯一标识（以下简称UDI）实施，指导医疗机构开展UDI实施应用工作，依据《医疗器械监督管理条例》、《医疗器械注册与备案管理办法》、《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《医疗器械生产监督管理办法》、《医疗器械经营监督管理办法》、《医疗器械唯一标识系统规则》等法规规定，以及国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会、国家医疗保障局发布的关于UDI实施工作的通知、公告及标准等文件，落实《北京市医疗器械唯一标识工作质量提升方案》，特制定本指南。二、适用范围本指南可作为北京市医疗机构实施应用UDI的指导，旨在增强医疗机构对UDI相关知识的了解和掌握，为UDI实施应用提供实际操作指导。三、实施流程（一）建立健全实施团队成立以医疗机构领导、相关医疗器械管理部门负责人组成UDI实施应用工作组：院级领导担任组长，医疗器械管理部门负责人担任副组长，实施应用工作组成员由医疗器械管理部门、医务、医保、护理、信息、财务等重点部门及重点临床使用科室相关人员参与。（二）建立完善制度体系结合本单位内部医疗器械管理相关管理制度和体系文件，补充和完善UDI实施应用的相关管理要求和条款，明确各有关部门工作目标和任务，组织学习UDI相关政策法规、标准及实施方案，开展对相关人员的培训，了解UDI实施应用的重要意义，研究确定UDI实施应用具体路径。（三）实施步骤及相关匹配软件、硬件1.调研本单位内部使用的医疗器械（包含但不限于医用设备、耗材、体外诊断试剂等）UDI基础数据、UDI标识基本情况，调研各使用环节所需的软件功能情况，配置相关匹配硬件，如可识读UDI条码扫码枪、智能RFID耗材柜、条码打印机等情况。2.改造或新建内部医疗器械信息管理系统，建立包含UDI基础数据信息的标准化字典；对接国家药监局医疗器械唯一标识数据库及上游供应商UDI实施应用基础数据信息；实现不同包装层级的UDI编码的解析识读；实现UDI编码、医保医用耗材分类编码、省级阳光集采平台结算编码、内部HIS收费编码的“四码映射”。3.修订和完善本单位内部新增准入或变更使用医疗器械UDI基础数据字典、院内HIS收费价格等基础数据字典信息变化的动态维护、更新的管理制度和流程。4.建立本单位内部“医疗器械信息管理系统”与“HIS医嘱计费信息管理系统”、“智能设备RFID信息管理系统”、“移动医护信息管理系统”的基本数据信息互联互通的动态管理和内控机制。5.实现进入本单位使用的医疗器械的信息流与验收入库的实物流的对应：扫描不同包装层级的实物UDI条码的自动识别；实现IWMS智能仓储管理系统条码自动识别的出入库精细化管理；实现验收入库时实时扫描单个包装、最小销售包装的实物UDI码与相关信息管理系统内UDI码匹配。6.实现末端使用环节扫描最小使用包装UDI条码的HIS医嘱自动计费，“医疗器械信息管理系统”与“HIS医嘱计费信息管理系统”分别自动记录相匹配使用的医疗器械信息和患者信息，实现医疗器械UDI条码全流程追溯管理。（四）实施质量管理与持续改进1.确保本单位内部使用的医疗器械的UDI基础数据字典的标准化维护质量，确保本单位内部各相关信息管理系统的“四码映射”匹配效果和动态质量保证。2.确保各厂家、供应商提供的医疗器械UDI条码（一维码、二维码、RFID码）外观清晰、可扫码识别、可实时解析、记录及提供合适数量的实物条码。3.确保本单位内部使用的植介入或重点监管的医疗器械UDI与智能RFID条码准确匹配。4.必要时本单位内部配置标准UDI条码打印设备及智能RFID条码匹配设备。5.建立医疗器械UDI条码使用全过程各关键环节不良事件的追溯管理，运用PDCA管理工具，，持续推进UDI实施应用工作，不断提升本单位医疗器械高质量管理水平。（五）拓展应用不断扩展和提升本单位内部医疗器械UDI实施应用工作的范围和深度，实现基于移动医护的医疗器械HIS医嘱执行和计费，扫描患者腕带条码、扫描普通低值医疗器械UDI条码和HIS中的对应医嘱相匹配，确保各品种品规的医疗器械准确计费和使用环节的精细化管理。四、相关说明（一）定义和缩略语1.医疗器械唯一标识（UDI）：是指在医疗器械产品或者包装上附载的，由数字、字母或者符号组成的代码，用于对医疗器械进行唯一性识别。2.产品标识（UDI-DI）：是识别注册人/备案人、医疗器械型号规格和包装的唯一代码。3.生产标识（UDI-PI）：是由医疗器械生产过程相关信息的代码组成，根据监管和实际应用需求，可包含医疗器械序列号、生产批号、生产日期、失效日期等。4.RFID:无线射频识别即射频识别技术（Radio Frequency Identification,RFID）。5.IWMS:智能仓库管理系统(Intelligent Warehouse Management System,IWMS)。6.HIS：医院管理信息系统（Hospital Information System,HIS）7.四码映射：医疗器械UDI编码、医保分类编码、省级阳光集采平台结算编码、HIS收费编码建立的映射关系。（二）实施流程图相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为深化医疗器械“放管服”改革，规范新版医疗器械生产许可证、备案凭证的产品标签和说明书管理，减少浪费，减轻企业负担。根据《医疗器械监督管理条例》《医疗器械生产监督管理办法》《国家药监局关于实施〈医疗器械生产监督管理办法〉〈医疗器械经营监督管理办法〉有关事项的通告》（2022年第18号），结合云南实际，现将有关事项通告如下：自2022年5月1日起，变更、延续、补发的《医疗器械生产许可证》的编号方式由“滇食药监械生产许XXXXXXXX号”变更为“滇药监械生产许XXXXXXXX号”；变更、补发的《第一类医疗器械生产备案凭证》编号方式由“滇X食药监械生产备XXXXXXXX号”变更为“滇X药监械生产备XXXXXXXX号”。涉及上述证件变化的企业，自取得新版《医疗器械生产许可证》《第一类医疗器械生产备案凭证》之日起，标识为“滇食药监械生产许XXXXXXXX号”“滇X食药监械生产备XXXXXXXX号”的现有库存产品标签、说明书和包装材料，可延续使用6个月。使用的标签、标识和说明书内容应当符合现行法律、法规、规章和强制性标准的规定。云南省药品监督管理局2023年2月21日（此件公开发布）相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为鼓励2型糖尿病药物临床研发，进一步规范临床研究设计和相关技术要求，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了《成人2型糖尿病药物临床研发技术指导原则》（见附件）。根据《国家药监局综合司关于印发药品技术指导原则发布程序的通知》（药监综药管〔2020〕9号）要求，经国家药品监督管理局审查同意，现予发布，自发布之日起施行。特此通告。附件：成人2型糖尿病药物临床研发技术指导原则国家药监局药审中心2023年2月17日成人2型糖尿病药物临床研发技术指导原则一、背景2型糖尿病（Type2diabetesmellitus，T2DM）是一种主要由于胰岛素分泌不足和/或胰岛素抵抗导致血糖水平升高的慢性、代谢性疾病，是糖尿病中最常见的类型。随着经济快速发展和生活方式的改变，我国2型糖尿病的患病率具有逐年升高趋势，2015至2017年我国成人糖尿病患病率已达11.2%[1]，其中2型糖尿病占90%以上。2型糖尿病的并发症是影响患者生活质量甚至生存的最重要因素，除低血糖、酮症酸中毒等急性并发症以外，糖尿病的慢性并发症如微血管和大血管病变是导致患者致残致死的重要原因。此外，2型糖尿病患者常常伴有其它代谢性疾病和心血管疾病的危险因素，如高血压、血脂异常、肥胖、脂肪肝等，进一步增加了并发症风险，影响患者生命健康，给患者的生活质量及社会带来了沉重负担。生活方式的改善是2型糖尿病的基础治疗，包括饮食控制及体育锻炼等，对于经改善生活方式仍不能控制血糖的患者，可根据患者具体情况选择药物治疗。我国已有多种不同作用机制药物获批上市用于改善2型糖尿病患者的血糖控制。虽然当前可选择的降糖药物种类较多，但仍然存在未被满足的临床需求，例如部分药物疗效不佳或疗效不可持续，或药物不良反应如低血糖（磺脲类、胰岛素类等）、体重增加（噻唑烷二酮类、胰岛素类等）、胃肠道反应[二甲双胍、α-糖苷酶抑制剂、胰高糖素样肽-1受体激动剂（glucagon⁃likepeptide⁃1receptoragonist，GLP-1RA）等]、泌尿/生殖系统感染[（钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium⁃glucosecotransporter2 inhibitor，SGLT2i）等]或其它潜在安全性风险。因此，寻求安全、有效、平稳的降糖药物对于2型糖尿病的新药开发是非常必要的。同时，随着降糖药物临床研发进展，一些药物通过临床研究证实其长期用药的安全性，在降低血糖的同时还具有其它临床获益，如改善体重控制、降低心血管疾病、肾脏疾病发生和发展的风险，为2型糖尿病患者获得更加安全、有效和精准治疗提供了更优的选择。因此，随着2型糖尿病治疗理念及临床实践的变化，当前2型糖尿病药物的临床研发应以患者为核心，通过科学、严谨的研究设计，获得充分的数据，形成完整的证据链条，证实药物在目标人群中的获益大于风险，并积极在研发过程中探索及证实药物临床获益，明确药物治疗定位。本指导原则是在药审中心于2012年发布的《治疗糖尿病药物及生物制品临床试验指导原则》[2]基础上，结合2型糖尿病疾病特征、治疗理念及临床实践变化、临床诊疗指南更新以及药物临床研发进展，针对当前2型糖尿病降糖药物临床试验设计所提供的建议。本指导原则主要适用于针对成人2型糖尿病的非胰岛素类、单一组分降糖药物的化学药品和治疗用生物制品，不涉及1型糖尿病药物研发，其它类型的新药如胰岛素类药物或其它治疗方法也可参考本指导原则当中的建议。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认知。随着医学科学和临床试验的发展，本指导原则中的相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则进行研究设计和实施研究时，请同时参考药物临床试验质量管理规范（goodclinical practice，GCP）、国际人用药品注册技术协调会（InternationalCouncilforHarmonisationof Technical Requirementsfor PharmaceuticalsforHumanUse,ICH）和其它国内已发布的相关指导原则。二、总体考虑（一）全程、全面兼顾多种代谢异常进行研发2型糖尿病患者常合并代谢综合征的一个或多个组分，如高血压、血脂异常、肥胖等，而包括高血糖在内的代谢综合征各个组分的异常有共同的病因如胰岛素抵抗。体内代谢是一个复杂、互相影响的过程，其它代谢异常也会使2型糖尿病并发症的发生风险、进展速度及危害显著增加。降糖药物的临床研发，应从立项开始就考虑到试验药物对高血糖之外的代谢综合征各个组分的影响，通过临床研究探索试验药物对包括糖代谢在内的整个代谢过程的影响，以不引起或增加其它代谢异常风险为安全底线，同时探索其潜在获益。例如，当前已有研究显示，多个GLP⁃1RA不仅可显著改善血糖控制，还可以改善脂代谢异常、高血压和体重。对于合并肥胖的2型糖尿病患者，当生活方式干预无效时，则可使用此类药物同时进行血糖及体重的控制[3]。（二）建立科学、严谨的整体研究计划降糖药物新药的研发需以临床需求为导向，通过明确药物作用机制及特点，在研发之初建立整体研究计划。新药开发需要通过体外、体内等药效动力学（pharmacodynamics，PD）研究，充分阐明试验药物的作用机制和药理学特征。这一方面有助于在早期探索性研究中对所关注的合理PD指标进行验证，另一方面有利于早期识别试验药物潜在风险或提示其它临床获益，确定更加合理的潜在获益人群。2型糖尿病药物的主要治疗目的为改善患者血糖控制。有效降糖是监管机构批准降糖药物上市最核心的条件之一。血糖改善是降糖药物开发的首要目的，但作为慢性病长期用药，其不应作为药物开发的唯一目标及研发终点。安全、平稳降糖是目前降糖药物评价的重要关注内容。以磺脲类药物为代表的胰岛素促泌剂在降低血糖方面具有明确的疗效，但低血糖是此类药物一直以来最突出的安全性问题；虽然近年来上市的新降糖机制药物如SGLT2i等，在单独使用时未增加低血糖发生风险，但也暴露出了增加泌尿/生殖系统感染风险等缺点；此外，2型糖尿病患者可能同时伴有多种合并症及并发症且本身发生心血管、肾脏等疾病的风险较高，试验药物需要通过临床安全性汇总数据，证实试验药物长期应用后不会进一步增加相关风险而导致严重的结局。因此，在降糖药物研发过程中应全面收集安全性数据并予以分析，以综合评估药物的获益风险。糖尿病的并发症和合并症是2型糖尿病患者临床治疗中选择降糖药的重要依据。近年来，已有多种GLP⁃1RA通过心血管结局试验（CardiovascularOutcomesTrials，CVOT）证实了可以降低伴有动脉粥样硬化性心血管疾病的成人2型糖尿病患者的主要心血管不良事件发生风险，部分GLP⁃1RA在改善体重方面显示了良好的疗效；SGLT2i除了在具有心血管疾病高危因素的成人2型糖尿病患者中有心血管获益外，还在具有慢性肾病（chronickidneydisease，CKD）和心衰的成人2型糖尿病患者中被证实具有改善肾脏和心衰临床结局的作用。这些除降糖研究以外更多的临床研究数据为上述药物的临床定位及获益人群的用药选择提供了充分、有力的证据。鼓励在临床研发过程中，根据药物作用特点，有计划的纳入潜在获益人群，充分探索试验药物降糖以外的临床获益。（三）适时开展药物相互作用及特殊人群用药研究建议在临床研发中尽早开展药物相互作用及特殊人群用药研究，为给药方案是否需要调整及获益风险评估提供充分依据。1、药物相互作用研究2型糖尿病患者常伴有其它代谢异常或基础疾病，患者会接受一种或多种其它药物，多重用药可能增加药物相互作用的风险，因此鼓励在研究过程中积极探索试验药物与常用合并用药的相互作用。此外，二甲双胍目前仍然为临床指南中被广泛推荐的一线用药，建议在新药开发的早期考虑试验药物与二甲双胍联合用药的可行性，开展与二甲双胍联合用药对药代动力学影响研究。2、特殊人群用药研究糖尿病肾病是糖尿病患者主要的慢性并发症之一，我国约20%~40%的糖尿病患者合并糖尿病肾病，其中2型糖尿病患者在诊断时即可伴有糖尿病肾病[4]。随着肾脏微血管病变进展，患者逐渐出现微量白蛋白尿等早期肾脏病变表现，进而由于肾脏功能失代偿引起更严重的肾脏损伤，而糖尿病肾病已成为CKD和终末期肾病的主要原因。针对糖尿病肾病在2型糖尿病患者中较为广泛等患病特点，为实现试验药物适用范围可以覆盖更加全面的人群，建议尽早在肝、肾功能损伤患者中开展研究，尤其关注试验药物在不同肾功能水平患者中的获益风险。2型糖尿病患者以中、老年为主，在考虑合并用药及肝、肾功能的同时，也鼓励在研究中纳入不同年龄段的研究人群，如年龄≥65岁以上的老年患者；近年来青少年2型糖尿病患病率逐渐增加，若药物对生长发育无影响，在成人患者中获得相对充分的数据后，可考虑在合适的研究中按年龄逐步纳入小于18岁的人群。三、临床试验设计要点（一）探索性研究阶段1、研究人群考虑1.1健康人群为尽量减少其他因素对研究结果的干扰，建议首先在健康人群中开展首次人体试验，探索试验药物单次及多次剂量递增研究，探索药物初步的耐受性、安全性、药代动力学（pharmacokinetics，PK）及免疫原性等特征。在充分评估受试者获益风险的情况下，多次给药剂量递增研究也可在患者中进行。适当进行PD指标考察。1.2患者人群诊断标准当前临床诊疗中推荐的诊断标准[4]包括世界卫生组织（WorldHealthOrganization，WHO）糖尿病诊断标准（1999年）以及将WHO对于采用糖化血红蛋白（glycated hemoglobinA1c，HbA1c）诊断的建议（2011年）作为其补充诊断标准，该诊断标准适用于Ⅰ-Ⅲ期研究。2型糖尿病临床试验中通常建议在满足上述诊断标准条件下，对基线HbA1c值予以规定，HbA1c一般不低于7.0%，也可根据研究目的及更新数据进行调整。对于基线以及主要终点HbA1c的检测应采用有资质的中心实验室检测。初治人群对于体现试验药物的初步疗效及安全性特征等方面，干扰因素较少，因此通常选择未接受过降糖药物治疗的2型糖尿病患者，即生活方式干预3个月以上血糖控制不佳的患者，作为早期探索性临床试验的人群。研究中也可选择经当前降糖药物治疗后疗效不佳的患者开展探索性研究，为后续联合用药的剂量确定提供进一步依据根据临床药理学试验(PK/PD)的可用数据，选择多种不同给药方案，在目标人群中开展多次给药的剂量探索研究，明确量效关系。对于与二甲双胍可能存在相互作用的试验药物，在获得药物相互作用影响的研究数据后，也可在初治人群基础上，纳入二甲双胍疗效不佳的患者，探索试验药物联合二甲双胍在该人群的初步疗效及安全性数据。2、剂量选择2.1起始剂量选择药物起始剂量的选择应遵循药理毒理相关指导原则和技术要求[5]。2.2建立明确量效关系综合早期健康受试者及患者研究的PK、PD、安全性、耐受性、初步有效性数据，在合理剂量范围内选择Ⅱ期探索性研究的推荐剂量。建立量效关系是降糖药物新药研发最关键的阶段之一。通常，试验组建议不少于3种给药方案，研究治疗观察周期不少于12周；由于既往有研究提示，试验药物在短期探索性研究中虽然显示了良好的疗效，但随着治疗时间延长，呈现出疗效无法持续的特征，或出现新的安全性信号。因此对于全新作用机制药物，建议适当延长探索性研究的观察时间。选择合理的PD指标，在常用的HbA1c、空腹血糖、餐后2h血糖等指标外，鼓励基于药物机制开发生物标志物，例如二肽基肽酶Ⅳ（dipeptidylpeptidaseⅣ，DPP⁃4）酶抑制率目前已作为DPP⁃4抑制剂临床研究中重要的药效学生物标志物，常作为剂量选择的重要依据。鼓励采用连续葡萄糖监测（continuousglucosemonitoring，CGM）了解药物的药效动力学特征。鼓励应用定量药理学工具，如采用模型引导的药物研发（model-informeddrugdevelopment，MIDD），开展群体药代动力学、药效动力学研究，综合应用生理药动学模型、定量系统药理学模型等多种模型研究技术，建立较为明确的剂量-暴露量-有效性关系以及剂量-暴露量-安全性关系。如拟通过MIDD等方法进行剂量选择，需要充分验证PD指标与常规降糖指标之间的相关性。当有同类作用机制药物上市时，除安慰剂对照外，建议在探索性研究中纳入阳性对照药，有助于选择合理剂量。2.3关键研究剂量推荐综合考虑安全性、有效性及依从性，选择关键研究剂量。暴露量-安全性、暴露量-有效性关系作为剂量选择的重要依据。关键研究的剂量选择是降糖药物临床试验的重点内容，情形复杂，建议积极与监管机构进行沟通。（二）关键研究阶段1、关键研究总体原则为满足暴露量及获益风险评价要求，2型糖尿病非胰岛素制剂的关键临床试验需要至少完成2项研究，通常为一项确证试验药物单药治疗安全性和有效性的临床试验以及一项确证试验药物联合二甲双胍治疗获益和风险的临床试验。由于二甲双胍仍然是当前临床诊疗指南推荐的2型糖尿病患者一线标准治疗，因此联合用药研究建议首先选择开展与二甲双胍联合用药临床试验。基于不同患者的临床需求及药物治疗定位，也可计划开展与其他降糖药物联合的临床试验，建议就联合用药合理性与监管机构沟通达成一致意见。单药研究的目的为确证试验药物的绝对疗效，通常不应明显低于现有治疗药物中有临床意义的历史数据；二甲双胍仍然是目前2型糖尿病患者的基础治疗药物，因此在新药研发的过程中，还应开展一项与二甲双胍联合的用药研究，以支持药物上市；为保证临床研究中患者属于经过充分二甲双胍治疗无效的患者，建议二甲双胍剂量≥1500mg/日或为受试者最大耐受剂量。在临床试验过程中，需对受试者进行健康生活方式（包括运动和饮食）的指导。2、关键设计要点试验设计：两项研究原则上均应采用双盲、随机、对照研究设计。对于计划采用阳性对照药，确实无法实现双盲时，建议提前与监管机构进行沟通。研究人群：关键研究人群与探索研究患者人群采用的诊断标准相同。关注入选患者合并症、合并用药。如已通过探索研究充分评估试验药物对特殊人群的影响，明确此类人群的剂量推荐时，关键研究可纳入适当比例的此类患者。对照药：根据创新药物研发的一般原则，关键研究通常均应选择安慰剂作为对照药。根据药物目标的治疗定位，为更好地体现试验药物与现有药物相比的疗效或安全性特征，二甲双胍联合用药研究中可选择阳性对照药。在已有多个同类药物获批上市且被广泛应用时，为保证试验药物获益风险比不低于同类药物，获得试验药物与同类药物对照的数据通常将作为批准要求。研究周期：研究周期应基于药物的作用机制和作用强度设置，出于安全性观察需要，通常建议整体试验周期不少于12个月。如试验药物前期数据提示某些重要安全性风险，尤其是对于全新靶点药物而言，除在关键研究中针对相关风险进行重点观察外，也可能需要更长周期的安全性观察时间。如拟通过其他临床试验（如CVOT等）提供长期安全性暴露数据，建议在关键研究沟通交流时，与监管机构讨论。由于较长时间安慰剂治疗可能产生伦理问题，如前期试验药物疗效数据较为充分，通常建议安慰剂组治疗时间不超过6个月，后续可转至试验药物治疗。无安慰剂对照的试验药物治疗期间所获得的安全性数据是对安慰剂对照试验期间安全性数据的补充。伴发事件：建议根据ICH-E9R1，合理考虑伴发事件及其处理策略等，并在探索性研究中及早考虑III期研究中估计目标相关内容。疗效终点及评价：降糖相关疗效终点主要疗效终点：HbA1c较基线的变化仍是当前降糖药物临床试验中公认的替代终点，作为关键研究中的主要疗效终点评估药物降糖效果。临床研究中，通常采用经稳定剂量治疗后6个月为主要疗效评估的时间点。对于需要采用剂量递增方案的药物，试验药物主要疗效评估时间点的确定还需要考虑包括递增至目标剂量的时间、目标剂量疗效稳定期、对照药选择、对照组患者伦理等多个影响因素。根据对照药的不同，选择优效性或非劣效设计。以安慰剂为对照的研究采用优效性设计，HbA1c较基线的变化（减去安慰剂效应后）除符合优效性设计的一般统计原则外，还应具有临床意义，通常点估计值不应低于0.5%。以阳性药比较的非劣效研究，可接受的HbA1c非劣效界值不高于0.4％。次要或探索性疗效终点：通常包括不同随访时间的HbA1c较基线变化、空腹血糖、空腹胰岛素、餐后2h血糖、HbA1c达标比例等。建议在临床研究报告中增加采用图形展示的疗效随时间变化的趋势。鼓励在部分或全部受试者中采用CGM中计算出的葡萄糖目标范围时间（timeinrange,TIR）、葡萄糖高于目标范围时间（timeaboverange,TAR）、葡萄糖低于目标范围时间（time belowrange,TBR）等参数，作为次要疗效终点进一步反映血糖波动情况和药物的药效动力学特征。支持其它临床获益终点2型糖尿病患者常伴有一种或多种其它代谢异常类疾病，因此体重、血压、血脂、血尿酸、尿微量白蛋白/肌酐比值（ACR）、肝转氨酶等指标不仅可作为安全性观察指标，也可作为降糖药物开发其它临床获益的疗效指标，建议综合胰岛素抵抗相关指标及上述指标综合评价药物获益风险。此类指标在试验方案中作为安全性或疗效指标，应取决于试验药物前期研究结果：一般情况下，可作为安全性指标评价试验药物是否引起或增加其它代谢异常风险；如早期研究中提示试验药物具有除降糖以外的一种或多种潜在临床获益，则可作为次要疗效终点继续观察，为后续开展其它临床获益的相关研究提供支持。通常，由于研究目的不同导致疗效指标、评估周期等方面均可能有所差异，如计划在降糖药物关键研究中同时确证其它临床获益，对人群选择、统计学假设、样本量等方面将存在较大挑战，因此如计划证实降糖以外的其它临床获益，建议开展另外的关键研究，并积极与监管部门进行沟通交流。患者报告结局（patient-reportedoutcome，PRO）是临床结局的形式之一，在药物注册临床研究中得到越来越广泛的使用，并日益受到重视。鼓励应用PRO，以反映药物对患者生活质量、体验的改善和其临床价值[6]。（三）其它需要关注内容1、开发合理剂型及给药间隔临床研究中应考虑2型糖尿病患者的长期用药以及患者合并用药较多的特点，鼓励开发适合2型糖尿病患者的剂型及给药间隔。需要注意的是，由于成人2型糖尿病患者通常会由于伴有多种代谢异常而同时服用其他口服用药，因此在普通片及胶囊剂型基础上，仅针对降糖药物开发口崩片及口服溶液不认为具有更加显著的临床获益。注射制剂可能存在长期注射导致的皮下组织发生病理性改变等问题，建议考察多种不同注射部位的PK差异，以满足患者轮换注射部位给药的需求。2、其它类型联合用药研究联合用药需要基于临床需求及患者获益进行设计，不建议简单、盲目的组合方式。具备的条件需要包括单药研究充分性、联合用药机制合理性、联合用药潜在安全性、充分的药物相互作用研究、联合用药预期临床获益。鉴于当前二甲双胍仍然是2型糖尿病的一线治疗药物，原则上，当前降糖药物联合用药研究人群应为二甲双胍治疗后疗效不佳的人群，联合用药需在与二甲双胍联合使用的基础上开展。如计划开展与其它降糖药物的联合用药研究，建议尽早与监管机构进行沟通交流。四、安全性评估（一）暴露量要求ICH行业指导原则在E1（TheExtent ofPopulationExposuretoAssessClinicalSafety:ForDrugsIntendedforLong-TermTreatmentofNon-Life-ThreateningConditions）中提出，评价无生命威胁条件下长期治疗药物的临床安全性的人群暴露程度，推荐暴露人群数量总计至少纳入1500名受试者（其中包括100名患者至少1年研究）来评价新药的安全性。目前我国降糖药物通常建议在首次申报上市时，试验药物的暴露量达到500人年以上。使用安慰剂对照试验（尤其是在长期研究中）可能有较高的脱落率，这使得研究结果评价复杂化。因此，有必要采用有效的非药物干预措施来提高受试者的保留率，申办者应尽力采取所有可能的措施来最大限度地降低脱落率。在随机分组前及试验过程中，应向所有患者提供健康生活方式方面的指导。（二）安全性风险评估慢性疾病的长期应用药物，需要考察对肝、肾功能的影响。生物制品关注免疫原性、注射部位反应。2型糖尿病药物临床研究中特殊关注内容包括：1、低血糖风险低血糖风险是降糖药物临床研发安全性风险评估的必要指标之一。对于接受药物治疗的糖尿病患者，低血糖诊断标准为血糖

根据国家局2019年3月28日发布的《关于发布化学仿制药参比制剂遴选与确定程序的公告》（2019年第25号），我中心组织遴选了第六十七批参比制剂（见附件），现予以公示征求意见。公示期间，请通过参比制剂遴选申请平台下“参比制剂存疑品种申请”模块向药审中心进行反馈，为更好服务申请人，反馈意见请提供充分依据和论证材料，反馈材料应加盖单位公章，并提供真实姓名和联系方式。公示期限：2023年2月21日～2023年3月6日（10个工作日）。国家药品监督管理局药品审评中心2023年2月21日附件：1、《化学仿制药参比制剂目录（第六十七批）》（征求意见稿）2、化学仿制药参比制剂异议申请表《化学仿制药参比制剂目录（第六十七批）》（征求意见稿）序号药品通用名英文名规格持证商备注1备注267-1氯化镭[223Ra]注射液Radium[223Ra] chloride Injection/多菲戈/Xofigo在基准日期中午12点(欧洲中部时间)时,放射性浓度为1100 kBq/mL(30 μCi/mL),总的放射性活度为6600 kBq/瓶(178 μCi/瓶),每瓶6 mL。BAYER AG国内上市的原研药品原研进口67-2门冬氨酸钾镁注射液Potassium Aspartate and Magnesium Aspartate Injection/PANANGIN(潘南金)10ml：400mg无水门冬氨酸镁和452mg无水门冬氨酸钾Gedeon Richter Plc.国内上市的原研药品原研进口67-3吸入用一氧化氮Nitric Oxide for Inhalation800ppmINO Therapeutics LLC国内上市的原研药品原研进口67-4吸入用一氧化氮Nitric Oxide for Inhalation/INOmax800ppmINO Therapeutics LLC未进口原研药品美国橙皮书67-5二巯丁二酸胶囊Succimer Capsules/CHEMET100mgRECORDATI RARE DISEASES INC未进口原研药品美国橙皮书67-6复方电解质注射液（Ⅴ）Multi-Electrolyte Injection/ISOLYTE S PH 7.4 IN PLASTIC CONTAINER500mg/100mlB Braun Medical Inc未进口原研药品美国橙皮书67-7克林霉素磷酸酯阴道凝胶Clindamycin Phosphate Vaginal Gel/XACIATO2%（25g：500mg）DARE BIOSCIENCE INC未进口原研药品美国橙皮书67-8铜[64Cu]氧奥曲肽注射液Copper Cu 64 Dotatate Injection/DETECTNET4mL(1mCi/ml)RADIOMEDIX INC未进口原研药品美国橙皮书67-9注射用亚锡二巯丁二钠kit for the preparation of technetium Tc 99m succimer injection/NEPHROSCAN1.0 mgTheragnostics Inc.未进口原研药品美国橙皮书67-10甘油磷酸钠注射液Sodium Glycerophosphate Injection/GLYCOPHOS20ml:4.32gFresenius Kabi Nederland B.V.未进口原研药品欧盟上市67-11复方克霉唑乳膏（Ⅱ）Betamethasone Dipropionate,Clotrimazole and Gentamycin Sulfate Cream (Ⅱ)/Triderm Cream每克乳膏含有二丙酸倍他米松0.64mg(相当于倍他米松0.5mg)、克霉唑10mg、硫酸庆大霉素（以庆大霉素计）1.0mgMerck Sharp & Dohme D.O.O.未进口原研药品欧盟上市67-12苯磺酸氨氯地平口崩片Amlodipine Besilate OD Tablets/ノルバスク（Norvasc）2.5mgヴィアトリス製薬株式会社未进口原研药品日本上市67-13苯磺酸氨氯地平口崩片Amlodipine Besilate OD Tablets/ノルバスク（Norvasc）5mgヴィアトリス製薬株式会社未进口原研药品日本上市67-14苯磺酸氨氯地平口崩片Amlodipine Besilate OD Tablets/ノルバスク（Norvasc）10mgヴィアトリス製薬株式会社未进口原研药品日本上市67-15黄素腺嘌呤二核苷酸钠糖浆Flavin Adenine Dinucleotide Sodium Syrups/Flavitansyrups 0.3％0.30%トーアエイヨー株式会社未进口原研药品日本上市67-16维生素C注射液VITACIMIN INJECTION/ビタシミン注射液2ml：0.5g武田テバ薬品株式会社未进口原研药品日本上市67-17丙酸交沙霉素干糖浆剂Josamycin PropionateDry Syrup/Josamy100mg/1g（10%）LTLファーマ株式会社未进口原研药品日本上市67-18甘油灌肠剂Glycerin Enema Solution50%（500ml）日本東豊薬品株式会社未进口原研药品日本上市备注1.目录中所列尚未在国内上市品种的通用名、剂型等，以药典委核准的为准。2.参比制剂目录公示后，未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。3.欧盟上市的参比制剂包括其在英国上市的同一药品。4.选择未进口参比制剂开展仿制药研究除满足其质量要求外，还需满足现行版《中国药典》和相关指导原则要求。5.放射性药物不同于普通化学药物，具有一定的特殊性如放射性、时效性、按放射性活度给药等特点，参比制剂主要用于明确其研发目标和基本要求，可根据其药物特性同时结合参比制剂的可获得性进行研究。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

1、问：浸液式面膜应如何选择产品剂型和使用方法？答：浸液式面膜产品的分类编码剂型应选择“02液体”和“10贴、膜、含基材”，使用方法应当选择“02驻留”。2、“卡松”中的硝酸镁和氯化镁是否可以免除在标签上标识？答：“卡松”中的氯化镁与硝酸镁不能免除在标签全成分中标识。“卡松”即《已使用化妆品原料目录（2021年版）》第08825号原料，中文名称为“甲基氯异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉酮与氯化镁及硝酸镁的混合物（甲基氯异噻唑啉酮:甲基异噻唑啉酮为3:1）”，氯化镁和硝酸镁均为构成“卡松”的主要成分之一。“卡松”中甲基氯异噻唑啉酮和甲基异噻唑啉酮作为活性成分，硝酸镁及氯化镁作为稳定剂，但硝酸镁和氯化镁含量较高，一般远高于活性成分，其不属于“在原料中添加的极其微量的稳定剂”情形。3、问：同一原料在不同步骤阶段中使用，生产工艺简述应如何进行区分？答：根据《化妆品注册备案资料管理规定》，同一原料在不同步骤阶段中使用，应当予以区分。如1号原料在生产工艺步骤一、步骤二、步骤三均有使用，步骤一、步骤二应标注“1（部分）”，步骤三应标注“1（剩余）”。4、问：香精在成分的安全评估时，是否可以使用《已使用化妆品原料目录（2021年版）》中最高历史使用量作为评估依据？答：香精为类别原料，不可使用《已使用化妆品原料目录（2021年版）》中“香精”最高历史使用量作为评估证据。应按照《化妆品安全评估技术导则》的原则和要求对香精进行完整的安全评估，或提供产品所用香精符合国际日用香料协会（IFRA）实践法规要求或符合我国相关国家标准的证明文件。5、问：生产工艺中特意添加，按照生产质量管理规范在化妆品包装为成品之前除去的物质，是否应当在产品标签上进行标注？答：虽在生产工艺中添加，但不与加入的其他成分发生化学反应，在最终产品中不存在的加工辅助剂，可以不在标签上进行标注，但系统填报产品配方应当是生产投料配方。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各设区市市场监督管理局、卫生健康委员会，省药监局各检查分局：为贯彻落实国家药监局、国家卫生健康委关于注射用A型肉毒毒素追溯体系建设相关部署（见附件），进一步发挥电子追溯在加强注射用A型肉毒毒素管理、保障群众用药安全等方面的重要作用，现就我省加快推进注射用A型肉毒毒素追溯体系建设工作有关事项通知如下：一、持续完善经营环节药品重点品种追溯体系建设省药监局各检查分局要及时督促辖区内药品批发企业将注射用A型肉毒毒素电子追溯纳入药品重点品种电子追溯范畴，在继续做好麻醉药品、精神药品、血液制品、集采中选药品以及其他生物制品（试剂除外）等药品重点品种电子追溯工作的基础上，于2023年3月31日前完成追溯系统注射用A型肉毒毒素基础信息的维护，确保药品批发企业注射用A型肉毒毒素经营活动全过程可追溯。二、有序开展医疗机构注射用A型肉毒毒素电子追溯工作各地卫生健康部门要会同当地市场监管部门加强对辖区内医疗机构开展注射用A型肉毒毒素电子追溯工作的指导，督促医疗机构于2023年5月31日前在追溯系统中完成注射用A型肉毒毒素基础信息的维护，及时采集并上传追溯数据。医疗机构在采购注射用A型肉毒毒素时，要向上游企业索取相关追溯信息；验收时，要逐一核对并将核对信息及时通过追溯系统反馈上游企业；使用时，要在追溯系统内更新，体现已使用状态，并通过追溯码关联到具体使用人，保障数据真实、完整、准确。三、切实落实有关单位追溯体系建设的主体责任各级药品监管部门、卫生健康部门要督促药品批发企业、医疗机构、追溯系统运营单位落实主体责任，加强注射用A型肉毒毒素经营使用运营质量管理，制定注射用A型肉毒毒素电子追溯管理制度，对追溯数据安全和使用进行约定；未经数据所有方授权，其他药品批发企业、医疗机构、追溯系统运营单位等不得泄露和使用。四、提高药品重点品种追溯监管效能各级药品监管部门、卫生健康部门要将注射用A型肉毒毒素电子追溯工作与日常监管相结合，积极推进注射用A型肉毒毒素电子追溯工作，督促辖区内相关药品批发企业、医疗机构、追溯系统运营单位切实落实注射用A型肉毒毒素电子追溯工作要求，确保辖区内药品批发企业、医疗机构在规定时间内高效完成注射用A型肉毒毒素电子追溯工作。江苏省药品监督管理局　江苏省卫生健康委员会2023年2月21日延伸阅读：关于加快推进注射用A型肉毒毒素追溯体系建设工作的通知相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。