为落实药品上市许可持有人的质量主体责任，近期，国家药监局制定了《药品上市许可持有人落实药品质量安全主体责任监督管理规定》，已于2023年3月1日施行。《规定》共六章三十五条，主要包括三方面内容：一是明确机构人员设置要求。持有人应当设立与生产经营规模相适应的管理机构，并配备数量足够具有相应资质的管理人员。对企业负责人、质量受权人等关键岗位责任进一步细化，要求企业负责人（即《药品管理法》中规定的主要负责人）应当具备医药相关领域工作经验，明确可以设置多名质量受权人，且质量放行职责可以临时转授权。二是强调全过程质量监督管理。持有人应当建立覆盖药品生产全过程的质量管理体系，具备法律要求的责任赔偿能力，严把原辅包审核关，严把生产检验放行关，严把储存运输关。委托生产的，应当落实“双放行”要求，持有人应当履行物料供应商评估批准、变更管理审核、产品上市放行以及年度报告等义务，对受托方的质量管理体系进行定期现场审核，确保双方质量管理体系有效衔接。三是建立持有人质量管理机制。明确各级质量管理人员关于药品质量风险防控的具体职责，提出建立“每批管控、季度分析、年度报告”的质量管理机制，建立对从事药品研发管理、生产管理、质量管理、销售管理、药物警戒、上市后研究的所有人员的培训管理制度等。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据2022年12月底以来国家卫生健康委员会陆续发布的《新型冠状病毒感染“乙类乙管”检测方案》《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》等文件内容，国家药监局器审中心对前期发布的《新型冠状病毒（2019-nCoV）核酸检测试剂注册审查指导原则》《新型冠状病毒（2019-nCoV）抗体检测试剂注册审查指导原则》《新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原检测试剂注册审查指导原则》相关内容进行了修订。现予发布。特此通告。附件：1.新型冠状病毒（2019-nCoV）核酸检测试剂注册审查指导原则2.新型冠状病毒（2019-nCoV）抗体检测试剂注册审查指导原则3.新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原检测试剂注册审查指导原则国家药品监督管理局医疗器械技术审评中心2023年3月2日附件1新型冠状病毒（2019-nCoV）核酸检测试剂注册审查指导原则（送审稿）本指导原则旨在指导注册申请人对新型冠状病毒（2019-nCoV）核酸检测试剂（以下简称“新冠病毒核酸检测试剂”）注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对新冠病毒核酸检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围新型冠状病毒（2019-nCoV）属于β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，直径约为60~140nm。具有5个必需基因，分别针对核壳蛋白（N）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和刺突蛋白（S）4种结构蛋白及RNA依赖性的RNA聚合酶（RdRp）。核壳蛋白（N）包裹RNA基因组构成核衣壳，外面围绕着病毒包膜蛋白（E），病毒包膜包埋有膜蛋白（M）、刺突蛋白（S）。新型冠状病毒感染实验室检查包括一般检查，病原学及血清学检查。病原学检查又包括核酸检测和抗原检测等。核酸检测主要采用荧光PCR方法，在鼻咽拭子、口咽拭子、痰液和其他下呼吸道样本中检测新型冠状病毒核酸。新型冠状病毒在流行过程中基因组不断发生变异，新的变异株可能在传播力、致病性、免疫逃逸能力等方面发生改变。变异株可能影响检测试剂的性能，甚至出现漏检风险，应密切跟踪试剂的检测能力。本指导原则适用于采用逆转录实时荧光 PCR法，对鼻咽拭子、口咽拭子、痰液或肺泡灌洗液等呼吸道样本中的新型冠状病毒(2019-nCoV )核酸进行体外定性的检测试剂。对于采用其他方法学的新冠病毒核酸检测试剂，可能部分要求不完全适用或本文所述内容不够全面，申请人应参照本指导原则，根据产品特性对适用部分进行评价，并补充其他的评价资料。本指导原则适用于新冠病毒核酸检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则针对新冠病毒核酸检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）等相关法规要求。二、注册审查要点（一）监管信息1. 产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如新型冠状病毒（2019-nCoV）核酸检测试剂盒（荧光PCR法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2. 其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。应详细说明产品所采用的技术原理及检测流程。提供不同适用机型的检测通量，即一次检测最多可检测的样本数。提供核酸提取（手工和自动提取方式应分别明确）和PCR扩增的时间，以及检测全过程所需的时间。不同检测流程，分别提供最少和最多检测样本量下的检测时间。与已上市同类产品进行比较，比较内容包括样本类型，检测原理，检测靶基因，组成成分，内标，质控品，判读规则，分析性能和临床性能等。预期用途中明确产品检测的靶基因，需选择保守性和特异性相对较高的基因，同时还应考虑基因的扩增效率。具体检测基因一般为ORF1ab和N基因，如果检测其他基因，应提供相关指南或文献，并分析所检测基因的灵敏度和特异性是否符合临床需求。（三）非临床资料1. 产品技术要求及检验报告注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（2022年第8号）的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。新冠病毒核酸检测试剂已有国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。新冠病毒核酸检测试剂的检出限水平应符合国家相关指南文件规定，申报产品对国家灵敏度标准品的检测结果应与声称的检出限水平相当。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。2. 分析性能研究注册申请人应采用在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行所有分析性能研究，提交具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。如申报产品适用不同的机型，需要提交采用不同机型进行性能评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格进行分析或验证。适用的不同样本类型应分别进行分析性能研究。分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本来源、样本类型、采集和处理方式、稀释方式、定值过程及数据等。研究中采用的新冠病毒阳性样本，应采用科学合理的方法确定其阴阳性和浓度水平，提交具体的试验资料。分析性能评估用样本一般应为真实样本，如涉及稀释后检测，应采用与适用样本类型一致的阴性基质。不可采用质粒进行分析性能评估。对于各项性能中采用的样本，在下述各项性能研究资料中分别提供样本信息列表。2.1样本稳定性考虑到病毒RNA极易被降解的特性，应对样本稳定性进行详细研究，包括采集后未经处理的样本，加入不同裂解液/消化液的样本，灭活处理后的样本，研究内容包括冷藏保存时间，冷冻保存时间，冻融次数等。如产品适用拭子、痰液等不同的样本类型，因其中干扰物质存在较大差异，可能对病毒RNA降解的影响不同，建议对每种样本类型均进行稳定性研究。如核酸提取液可不立即进行检测，还需对核酸提取液的保存条件和稳定性进行研究。2.2适用的样本类型列明产品适用的样本类型。2.3企业参考品验证根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。2.4精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。精密度评价试验应包含核酸提取步骤。设定合理的精密度评价周期，例如为期至少20天的检测。对检测数据进行统计分析，获得重复性、实验室内精密度、实验室间精密度、批间精密度等结果。采用临床样本进行精密度评价，应至少包含3个水平：阴性样本、临界阳性样本、中/强阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求，例如：阴性样本：待测物浓度为零，即未感染新型冠状病毒者的样本，其检测为阴性的比率应为100%（n≥20）。临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的检出限，阳性检出率应≥95%（n≥20）。中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%且Ct值的CV≤5%（n≥20）。2.5包容性2.5.1病毒样本的验证验证具有时间和区域特征性的至少20个不同来源的阳性样本（临床样本或病毒培养物），应包括检出限和重复性的验证。样本应覆盖目前国内流行的变异株型别，并适当纳入其他代表性的变异株。注意包容性研究样本和检出限研究样本不能重复。2.5.2对公开数据库中的毒株序列进行比对分析及样本验证按照变异株验证相关要求进行评价。2.6检出限2.6.1检出限的确定将不同来源的至少5个新冠病毒样本梯度稀释于与适用样本一致的基质中，进行检出限的确定。每个浓度梯度最少重复3次检测，以100%可检出的最低浓度水平作为估计检出限，在此浓度附近制备若干梯度浓度样本，每个浓度至少重复20次检测，通过直接检测或者Probit分析计算，将具有95%阳性检出率的最低浓度水平作为确定的检出限。2.6.2检出限的验证选择另外5个不同来源的新冠病毒样本在检出限浓度水平进行验证，应达到95%阳性检出率。2.7分析特异性2.7.1交叉反应需验证相关病原体和多例人类基因组DNA（表1）的交叉反应。除SARS冠状病毒和MERS冠状病毒可采用假病毒外，各病原体均应采用临床样本或培养物进行验证。建议在病毒和细菌感染的医学相关水平进行交叉反应的验证。通常，细菌感染的浓度水平为106CFU/mL或更高，病毒为105PFU/mL或更高，提供所有用于交叉反应验证的病原体样本的来源、阴阳性、种属/型别和浓度确认等试验资料。表1 需进行交叉反应验证的物质地方性人类冠状病毒（HKU1，OC43，NL63和229E）、SARS冠状病毒、MERS冠状病毒H1N1（新型甲型H1N1流感病毒（2009）、季节性H1N1流感病毒、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，呼吸道合胞病毒A、B型，副流感病毒1、2、3型，鼻病毒A、B、C组，腺病毒1、2、3、4、5、7、55型，肠道病毒A、B、C、D组，人偏肺病毒、EB病毒、麻疹病毒、人巨细胞病毒、轮状病毒、诺如病毒、腮腺炎病毒、水痘-带状疱疹病毒肺炎支原体、肺炎衣原体军团菌、百日咳杆菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肺炎克雷伯菌、结核分枝杆菌烟曲霉、白色念珠菌、光滑念珠菌、新生隐球菌等高浓度人类基因组DNA2.7.2竞争性干扰申请人应充分考虑临床上容易与新冠病毒合并感染的病原体，在高浓度的情况下对低浓度（例如检出限浓度）新冠病毒核酸检测的影响，进行竞争性干扰研究。2.7.3干扰试验应根据所采集样本类型，针对可能存在的内源/外源物质干扰情况进行验证。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行试验，检测包含临界阳性水平在内的新冠病毒样本。对结果进行合理的统计分析，对比添加干扰物质前后的 Ct 值差异。检测的潜在干扰物包括样本中的原有物质及在样本采集和处理期间引入的物质。表2 用于干扰试验的物质类别具体物质粘蛋白血液（人类）鼻腔喷雾剂或滴鼻剂苯福林、羟甲唑啉、氯化钠（含防腐剂）鼻用皮肤类固醇倍氯美松、地塞米松、氟尼缩松、曲安奈德、布地奈德、莫米松、氟替卡松缓解咽部症状的药物相关含片、喷剂等过敏性症状缓解药物盐酸组胺抗病毒药物α-干扰素、扎那米韦、利巴韦林、奥司他韦、帕拉米韦、洛匹那韦、利托那韦、阿比多尔抗生素左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢曲松、美罗培南全身性抗菌药物妥布霉素样本采集和处理期间引入的物质2.8核酸（RNA）提取/纯化性能在进行核酸检测之前，建议有核酸（RNA）提取/纯化步骤。该步骤的目的除最大量分离出目的RNA外，还应有相应的纯化作用，尽可能去除PCR抑制物。对配合使用的所有核酸提取试剂进行提取核酸纯度、浓度、提取效率的研究，并与质量较好的核酸提取试剂进行平行比对。若产品适用两种或以上核酸提取试剂，则每一种核酸提取试剂均需配合检测试剂进行抗干扰、精密度和检出限的验证。2.9反应体系2.9.1样本采集和处理2.9.1.1样本采集方式的选择2.9.1.2样本采集时间点的选择：是否受病程、临床症状、用药情况等因素的影响。2.9.1.3采样拭子及样本保存液的选择：对拭子头和拭子杆的材质要求。明确保存液或裂解液的成分、浓度、使用量的要求等。配套的不同保存液或裂解液需验证检出限和重复性。2.9.1.4样本处理方式的选择：研究产品适用的灭活方式，包括热灭活和化学灭活，研究内容包括胍盐的使用浓度及用量、样本用量。如适用，对痰液消化方式及消化液进行研究。2.9.2核酸提取和反应体系研究确定最佳核酸提取和反应体系，包括核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR加样体积、各种酶浓度、引物/探针浓度、dNTP浓度、阳离子浓度及反应各阶段温度、时间、循环数等。建议在保证核酸提取质量的情况下尽量扩大总反应体系和加样量，以提高检测灵敏度。反应体系研究应确保不同基因的检测能力具有一致性，对于结果为单基因阳性时需要复测的试剂，需使用至少10例临床样本梯度稀释，观察各基因检出情况是否存在显著差异，避免过高的复测率。提交不同适用机型基线和阈值循环数的确定资料。不同适用机型的反应条件如果有差异应分别详述，并提交验证资料。3. 稳定性研究申报试剂的稳定性主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶稳定性及冻融次数限制等研究，申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括具体的实施方案、详细的研究数据以及统计分析结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4. 阳性判断值研究阳性判断值一般为申报产品检测病毒核酸阳性的Ct值。阳性判断值研究用样本来源应具有多样性和代表性，考虑不同时间、地域、不同的感染阶段和生理状态等因素，尽量纳入较多弱阳性样本。在条件允许的情况下，建议覆盖目前的流行株进行阳性判断值研究。采用ROC曲线分析建立每个检测靶基因的阳性判断值，然后确定产品的判读规则（单基因阳性、双基因阳性等）。对于结果为单基因阳性时需要复测的试剂，建议对阳性判断值研究数据进行复测率的统计分析。如判定值存在灰区，应提供灰区的确认资料。如果产品适用不同样本类型，需要对各样本类型进行阳性判断值的验证。提交阳性判断值研究所用样本的背景信息列表，至少包括性别、年龄、临床诊断信息、样本来源机构、检测结果等信息。提供内标检测结果范围的确定方法和研究资料。5. 其他资料5.1主要原材料研究资料该类产品的主要原材料包括引物、探针、酶、dNTP、核酸分离/纯化组分（如有）、质控品、参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料、质控品的定值试验资料等。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供货方提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料。供应商应固定，不得随意更换。5.1.1引物和探针：应详述引物和探针的设计原则，提供引物、探针核酸序列、靶序列的基因位点及两者的对应情况。建议每种病毒设计两套或多套引物、探针以供筛选，通过序列比对和功能性试验等方式，对病毒进行包容性和特异性（如交叉反应）的评价，其中序列比对包括与已公布新冠病毒序列的比对，及与易产生交叉反应的其他病原体的序列比对；功能性试验包括对不同来源、不同滴度的新冠病毒核酸阳性样本，和不同的近缘病原体的检测。通过筛选确定最佳的引物和探针组合。引物、探针的质量标准应至少包括序列准确性、纯度、浓度及功能性实验等。5.1.2脱氧三磷酸核苷（dNTP）：包括dATP、dGTP、dCTP、dTTP、dUTP，应提供对其纯度、浓度、功能性等的详细验证资料。5.1.3酶：需要的酶主要包括DNA聚合酶、逆转录酶、尿嘧啶DNA糖基化酶等，应分别对酶活性、功能性等进行评价和验证。5.1.4质控品试剂盒一般包含阴性质控品和阳性质控品。阳性质控品应包含试剂盒检测的靶序列，可采用假病毒制备，建议采用弱阳性浓度水平。质控品需参与样本处理、核酸的平行提取和检测的全过程，以对整个提取和PCR扩增过程、试剂/设备、交叉污染等环节进行合理质量控制。提交试剂盒质控品有关原料选择、制备、定值过程、浓度范围等试验资料，对质控品的检测结果Ct值范围做出明确的要求。5.1.5内标内标，又称内对照，可对管内抑制导致的假阴性结果进行质量控制，应与靶核酸一同提取及扩增。申请人需对内标的引物、探针设计和相关反应体系的浓度做精确验证，既要保证内标荧光通道呈明显的阳性曲线又要尽量降低对靶基因检测造成的抑制。明确内标的检测结果Ct值范围。建议科学设置内标，对待测样本的取样质量、试剂的反应体系进行监控。5.1.6企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和重复性参考品。应根据产品性能验证的实际需要设置企业参考品。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品应采用临床样本，或者使用病毒培养物加入阴性基质。企业参考品的设置建议如下： 阳性参考品：应着重考虑不同来源的病毒样本和滴度要求，应至少选取不同来源的5个病毒样本。阴性参考品：主要涉及对交叉反应的验证情况，建议包括冠状病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、SARS冠状病毒（可采用假病毒）、MERS冠状病毒（可采用假病毒）、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等。检出限参考品：可采用95%阳性检出水平或略高于检出限的水平，如100%阳性检出水平。重复性参考品：建议包括高、低两个浓度的样本，其中一个浓度应为检出限附近的浓度。5.2生产工艺研究资料介绍产品主要生产工艺，可用流程图结合文字的方式表述。提交主要生产工艺的确定及优化研究资料。（四）临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验应满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类试剂临床试验中应关注的重点问题。该类试剂临床试验应按要求在三家以上临床试验机构进行，开展临床试验的机构应按要求经国家药品监督管理局医疗器械临床试验机构备案系统备案。1. 试验设计采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品进行比较研究，从而对产品临床性能进行确认。2. 受试者选择临床试验的入组人群应为产品的预期适用人群，该产品的适用人群包括：有新冠感染相关症状的就诊患者及重症高风险住院患者，以及根据国家卫生健康委员会相关规定需进行新冠病毒核酸检测的其他人群。临床试验入组人群应能代表适用人群的各种情形，如：最终确诊感染病例应包括不同病毒载量（根据对比试剂核酸检测结果确定）的病例，最终非新冠感染病例应适当纳入有相似症状的其他呼吸道病原体感染病例。国家卫生健康委员会发布了新型冠状病毒感染诊疗方案、《新型冠状病毒感染“乙类乙管”检测方案》和其他相关文件，申请人在进行临床试验时应考虑现行方案对检测对象的规定，按照规定入组病例进行临床试验。3. 临床试验样本要求试验体外诊断试剂可同时适用于上呼吸道样本和下呼吸道样本，也可仅适用于上呼吸道样本。建议按照《新冠病毒样本采集和检测技术指南》进行样本采集。应采用临床原始样本进行临床试验。临床试验所用样本类型、样本采集、样本处理、样本稳定性、核酸提取纯化及结果判读等应分别满足试验体外诊断试剂与对比试剂产品说明书的要求，并在临床试验小结和报告中明确上述内容。临床试验前应对上述内容进行充分的性能评估。4. 临床试验样本量应基于与对比试剂的比较研究估算临床试验样本量。根据已有研究数据进行初步估算，建议对比试剂（核酸检测试剂）检测阳性样本不少于200例，阴性样本不少于300例。如涉及多种样本类型，每种样本类型的阳性和阴性样本例数建议均不少于70例。应包括至少50例由对比试剂任一基因确定为弱阳性的样本(一般将任一基因的Ct值小于cutoff值3～5个Ct值的样本定义为弱阳性样本)，如涉及多种样本类型，弱阳性样本应覆盖每种样本类型。5. 对比方法应选择质量较好的已上市同类产品作为对比试剂。试验体外诊断试剂与对比试剂应针对同一份样本或同步采集的相同样本类型的样本（采样顺序应随机）进行检测。若尚无相同样本类型的核酸检测试剂批准上市，也可选择同源的、可比的样本，进行对比试剂的检测。申请人应对试验体外诊断试剂与对比试剂的可比性进行充分的论证。对于新的样本类型，申请人还应对新样本类型的适用性及其与对比试剂检测时所用同源样本类型的可比性进行充分论证。6. 统计分析6.1描述性统计分析应对入组人群进行人口学分析，包括年龄、性别和临床诊断背景信息等。6.2与对比试剂的总体一致性统计分析统计分析一般以2×2表的形式对结果进行总结，并据此计算阴性符合率、阳性符合率、总符合率及其95%置信区间。7. 其他7.1如试验体外诊断试剂同时适用于快检机型和常规机型，且经临床前验证试验体外诊断试剂在快检机型与常规机型上的检测性能没有显著差异，但在样本提取纯化或反应体系等方面存在明显差异，导致检测时间上存在明显差异的，建议以代表性快检机型为主机型进行临床试验，同时进行一定数量的代表性快检机型与代表性常规机型之间的比较研究。7.2如试验体外诊断试剂为包括新冠项目的多项联检试剂，应考虑联检的临床意义，确认多项联检试剂具有相同的适用人群，采用相同的样本类型。多项联检时，每个项目的检测均应满足相应指导原则的要求。每个项目均应按照试验体外诊断试剂和对比试剂产品说明书的要求进行临床试验，如：样本采集、保存液/采样液/处理液和核酸提取纯化试剂等的要求。7.3如试验体外诊断试剂包括不同样本类型，针对每种样本类型，可参考6.2 的相关内容，分别进行统计分析。针对总体统计分析及样本类型的分层统计分析，临床试验结果均应满足临床使用需求。7.4针对不一致结果，应结合患者的流行病学背景、临床症状和疾病转归等信息进行充分的分析。7.5此外，还应关注并计算试验体外诊断试剂的复测率。申请人应结合临床使用需求，严格控制复测率。8. 境外临床试验数据的认可境外临床试验数据应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》的相关要求。提交完整的临床试验方案、报告和伦理审查意见，以及该数据适用于中国患者人群的论证资料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料和临床试验质量管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。注册申请人应根据上述临床试验技术审评要求，论证境外临床试验数据的充分性。9. 临床评价资料的形式要求申请人应按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》、《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》及《体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则》等法规文件要求提交临床评价综述、各机构伦理审查意见、临床试验方案、临床试验小结、临床试验报告及临床试验数据库等。临床试验数据表作为临床试验小结的附件提交。数据表应包括唯一可追溯的样本编号、年龄、性别、样本类型、受试者临床诊断背景信息、新型冠状病毒感染的诊断结果、试验体外诊断试剂的检测结果和对比试剂的检测结果（如：各基因和内标的Ct值）等。具体内容详见附表。其中，受试者临床诊断背景信息应尽量收集各病例的流行病学史，临床表现如体征、症状，实验室检查包括一般检查和病原学与血清学检查，特别是临床诊疗过程中新冠病毒核酸的检测时间和结果等。应在各临床试验机构随机选择至少50个样本（包括强阳、中阳和所有弱阳性样本），提交试验体外诊断试剂与对比试剂的检测图谱。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书中技术内容应与注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，应以规范格式进行标注，并单独列明文献的相关信息。新冠病毒核酸检测试剂说明书编写应重点关注以下内容。1．【预期用途】本试剂盒用于体外定性检测具有新型冠状病毒感染相关症状人群、其他需要进行新型冠状病毒感染诊断或鉴别诊断者的xx样本中，新型冠状病毒（2019-nCoV）xx基因。本试剂盒检测结果应结合流行病学史、临床表现、其他实验室检查等进行综合分析，作出诊断。该产品在使用上应当遵守新型冠状病毒感染诊疗方案等文件的相关要求。开展新型冠状病毒核酸检测，应符合新冠病毒样本采集和检测技术相关指南的要求，做好生物安全工作。2.【检验原理】简述产品的核酸提取和RT-PCR原理。明确内标基因名称及其作用。如采用了防污染措施，进行简要描述。3.【主要组成成分】明确试剂盒中各组分及具体成分。明确需要但未提供的材料，例如核酸提取试剂，病毒保存液，痰液消化液等的产品名称，生产厂家，货号及注册证号、备案号等信息。4.【样本要求】需详细描述样本采集和处理方式，包括采样步骤，适用的拭子材质，保存液、消化液的使用体积，灭活方式等。描述样本及核酸提取液的保存稳定性。5.【检验方法】明确核酸提取用的样本体积、洗脱体积和PCR加样体积，阴、阳性质控品与待测样本同步进行核酸提取操作。明确各适用机型的反应参数设置。明确质控品和内标的检测结果Ct值范围，作为实验有效性的标准。6.【检验结果的解释】通过扩增曲线和Ct值进行结果阴阳性的判断，列明结果阴性、阳性、复测、无效等所有情形。7.【检验方法的局限性】7.1本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。7.2有关假阳性结果的可能性分析7.2.1 如果样本在运输、处理过程中发生交叉污染，则可能导致假阳性结果；7.2.2 实验环境有PCR产物等气溶胶污染，则可能导致假阳性结果；7.2.3 实验过程中使用的耗材、设备等受污染，则可能导致假阳性结果。7.3有关假阴性结果的可能性分析7.3.1不合理的样本采集、转运、储存及处理、样本中病原体含量过低均有可能导致假阴性结果；7.3.2该病原体待测靶序列的变异或其他原因导致的序列改变可能会导致假阴性结果；7.3.3 未经验证的其他干扰或PCR抑制因子等可能会导致假阴性结果。8.【产品性能指标】简述以下性能指标：8.1国家标准品和企业参考品的符合率。8.2检出限：简要介绍评价方法、所用样本情况以及评价结果。8.3对包容性的研究情况进行总结。描述新冠病毒变异株对产品检测结果的影响，例如影响产品的检出限或者导致单基因检测阳性等。8.4对精密度的研究情况进行总结。8.5分析特异性8.5.1交叉反应：详述交叉反应验证的病原体种类，及有/无交叉反应的浓度水平。8.5.2干扰试验：说明验证的干扰物质种类及有/无干扰反应的浓度水平。8.6临床试验：简要介绍试验方法、受试者及样本、试验结果和结论等。9.【注意事项】9.1临床实验室应严格按照《医疗机构临床基因扩增实验室管理办法》等有关分子生物学实验室要求及《医疗机构新型冠状病毒核酸检测工作手册》（试行第二版）执行。9.2试剂保存运输及使用过程中多种因素可能导致性能变化，如保存运输不当、样本采集、样本处理及检测过程操作不规范等，请严格按照说明书操作。因拭子等样本采集过程及病毒感染过程本身的特点，可能存在采集到的样本量不足等原因带来的假阴性结果，应结合临床其他诊疗信息综合判断，必要时复测。9.3生物安全防护相关内容9.4避免实验室污染的措施三、参考文献1.《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].2.《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].3. 中华人民共和国卫生健康委员会. 新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）[Z]. 2023-01-06.4.中华人民共和国卫生健康委员会.新型冠状病毒感染“乙类乙管”检测方案[Z].2022-12-27.附件2新型冠状病毒（2019-nCoV）抗体检测试剂注册审查指导原则（送审稿）本指导原则旨在指导注册申请人对新型冠状病毒（2019-nCoV）抗体检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对新型冠状病毒（2019-nCoV）抗体检测试剂的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件，但不包括审评审批所涉及的行政事项，亦不作为法规强制执行，应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供详细的研究资料和验证资料。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围新型冠状病毒（2019-nCoV）属于β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，直径约为60~140nm。具有5个必需基因，分别针对核壳蛋白（N）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和刺突蛋白（S）4种结构蛋白及RNA依赖性的RNA聚合酶（RdRp）。核壳蛋白（N）包裹RNA基因组构成核衣壳，外面围绕着病毒包膜蛋白（E），病毒包膜包埋有膜蛋白（M）、刺突蛋白（S）。新冠病毒侵入人体后，人体会产生相应的特异性抗体进行防御。其中特异性抗体IgM最早产生并进行早期防御，但该抗体维持时间短，消失快，在血中持续数日至数周；随后产生IgG抗体，在IgM接近消失时，IgG的含量达到高峰，并在血中持续较长时间。在临床应用中，因新冠病毒特异性IgG在病毒感染早期检出率较低，因此该标志物不单独用于新冠病毒感染的辅助诊断，应与新冠病毒特异性IgM抗体检测联合使用。新冠病毒疫苗的接种会刺激人体产生保护性抗体，随着大规模人群新冠病毒疫苗接种率的提高，在新冠病毒血清学检测过程中，应充分考虑疫苗接种对检测结果的影响，新冠病毒特异性抗体检测不适用于近期接种过新冠病毒疫苗的人群。在新冠病毒抗体临床应用上，我国新冠病毒疫苗接种技术指南明确规定，接种后不建议常规检测抗体作为免疫成功与否的依据。本指导原则适用的新冠病毒抗体检测试剂预期用途为体外定性检测人体血清、血浆、全血等样本中新冠病毒特异性IgM抗体/IgG抗体/总抗体。预期适用人群如下：新冠病毒特异性抗体检测预期适用于近期（六个月以内）未接种过新冠病毒疫苗且未感染过新冠病毒的有新冠感染相关症状人群。申报产品仅用作新冠感染诊断中与病原学检测协同使用，不能作为新型冠状病毒感染确诊的依据，不适用于一般人群的筛查。本指导原则不适用于检测新冠病毒IgA抗体以及中和抗体相关产品。本指导原则适用于新冠病毒抗体检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则针对新冠病毒抗体检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）等相关法规要求。二、注册审查要点（一）监管信息1. 产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如新型冠状病毒（2019-nCoV）抗体检测试剂盒（胶体金法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2. 其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中，产品描述中应详述检测原理、产品主要研究结果的总结和评价、与同类和/或前代产品的比较等。与同类和/或前代产品的比较，应着重从方法学、检验原理、产品主要性能等方面详细说明申报产品与目前市场上已获批同类产品之间的主要区别。（三）非临床资料1. 产品技术要求及检验报告1.1 产品技术要求注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（2022年第8号）的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。新型冠状病毒IgM、IgG检测试剂目前都发布了相应的国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。1.2 产品检验报告新冠病毒抗体检测试剂已有国家标准品，技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。2. 分析性能研究注册申请人应采用在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行所有分析性能研究，提交具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。如申报产品适用不同的机型，需要提交采用不同机型进行性能评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格进行分析或验证。适用的不同样本类型应分别进行分析性能研究。分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本来源、样本类型、采集和处理方式、稀释方式、定值过程及数据等。研究中采用的新冠病毒阳性样本，应采用科学合理的方法确定其阴阳性和浓度水平，提交具体的试验资料。分析性能评估用样本一般应为真实样本，如涉及稀释后检测，应采用与适用样本类型一致的阴性基质。对于各项性能中采用的样本，在下述各项性能研究资料中分别提供样本信息列表。2.1样本稳定性样本稳定性研究应采用临床真实样本进行，通常应当至少包含一定数量阴性样本、弱阳性样本及阳性样本，考察样本在经历不同的储存条件后，试剂能否稳定输出符合要求的结果。样本稳定性可以包含样本冻融稳定性和运输稳定性的研究，以及样本经过处理后（如灭活）稳定性的研究。2.2适用的样本类型描述适用的样本类型，如：血清、血浆或全血等，血浆和全血需考察不同抗凝剂的适用性。如产品适用于血清和血浆，可采用同源比对验证样本的可比性。如产品适用于全血，可采用该样本类型进行全性能评估，亦可至少进行检出限、不同区域病毒样本的包容性和精密度研究，同时进行同源比对试验。研究样本采集时间点的选择：是否受病程、临床症状、用药情况等因素的影响。2.3校准品的量值溯源和质控品的赋值描述校准品的的量值溯源（如适用）。描述质控品的赋值（如适用）。需至少进行三批产品分别在不同适用机型的赋值研究。2.4精密度应对精密度指标，如标准差或变异系数等的评价标准做出合理要求（如适用）。精密度研究应采用临床样本。应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测，具体方案可参考性能评价相关文件进行。用于精密度评价的临床样本应至少包含4个水平：阴性样本、临界阳性样本、（中和强）阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求。阴性样本：待测物浓度为零，其检测为阴性的比率应为100%（n≥20）。临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的检出限，阳性检出率应≥95%（n≥20）。中阳性样本：待测物浓度呈中等阳性，阳性检出率为100%且CV≤15%（n≥20），或条带结果显色均一。强阳性样本：待测物浓度呈强阳性，阳性检出率为100%且CV≤15%（n≥20），或条带结果显色均一。2.5包容性提供具有时间和区域特征性的不同来源的患者真实临床样本进行验证。IgM抗体、IgG抗体检测试剂分别研究各10个不同患者样本，验证内容应包括检出限、重复性等，提供样本及浓度的确认方法、试验数据。其中应注意，包容性研究样本和检出限研究样本不能重复。2.6检出限检出限的确定：建议选取特定滴度的特异性抗体阳性样本梯度稀释进行检出限确定，每个梯度的稀释液重复3～5份，每份稀释液重复检测不少于20次，将具有95%阳性检出率的抗体水平作为检出限。IgM抗体、IgG抗体应分别选择不同来源具有代表性的5个临床样本进行检出限的确定。检出限的验证：选择具有时间和区域特征性的至少5个临床样本（与检出限确定不同样本）在检出限浓度水平进行验证，应达到95%阳性检出率。采用的稀释液应与适用样本类型的基质一致，可采用阴性样本进行稀释。抗体检测试剂应提供详细的抗体类型和滴度的确认方法及验证结果。2.7分析特异性2.7.1交叉反应验证（IgM抗体、IgG抗体检测试剂应分别验证）地方性人类冠状病毒（HKU1，OC43，NL63和229E）。H1N1（新型甲型H1N1流感病毒（2009）、季节性H1N1流感病毒）、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，呼吸道合胞病毒，鼻病毒A、B、C组，腺病毒1、2、3、4、5、7、55型，肠病毒A、B、C、D组，EB病毒、麻疹病毒、人巨细胞病毒、轮状病毒、诺如病毒、腮腺炎病毒、水痘-带状疱疹病毒。肺炎支原体。高浓度新型冠状病毒特异性IgG抗体与特异性IgM抗体的交叉反应验证。验证不少于20份正常人样本。提供所有用于交叉反应验证的病原体抗体阳性样本的来源、和浓度/滴度确认等详细的试验资料。2.7.2内源/外源物质干扰：不同样本类型其潜在干扰物质可能不同，应根据具体采集的样本类型，选择适用的干扰物质进行研究。建议申请人在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行评价，在病毒抗体临界阳性水平进行干扰试验验证。表 用于干扰试验的物质物质活性成分血液中干扰物质胆红素、血脂、血红蛋白、类风湿因子、抗核抗体、抗线粒体抗体、HAMA、总IgG、总IgM、红细胞压积（全血样本适用）等抗病毒药物α-干扰素、扎那米韦、利巴韦林、奥司他韦、帕拉米韦、洛匹那韦、利托那韦 阿比多尔抗生素左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢曲松、美罗培南全身性抗菌药妥布霉素过敏性症状缓解药物盐酸组胺2.8 高剂量钩状效应申请人应评估高剂量钩状效应并提交研究资料。2.9 IgM抗体破坏试验（IgM抗体检测试剂适用）：对至少5份含有病原体特异性IgM抗体的样本进行IgM破坏试验研究，方法为采用特定的化学制剂（如2－巯基乙醇或二硫苏糖醇）处理样本后，重新进行检测，IgM检测结果应为阴性。2.10企业参考品性能：根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。2.11反应体系研究2.11.1研究样本采集时间点的选择：是否受病程、临床症状、用药情况等因素的影响。2.11.2反应条件确定申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度/湿度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。2.11.3反应体系中样品加样方式及加样量确定：通过试验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，申请人还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。对于IgM抗体检测试剂，如采用间接法，建议考虑高浓度特异性IgG对结果的影响，合理设置IgG去除相关样本处理步骤，以降低特异性IgG可能造成的假阴性和假阳性。应对样本是否可以灭活，以及可采用的灭活方式、灭活时间进行研究确定。3. 稳定性研究一般应包含研究方案，采用的样本、仪器和试剂信息，数据（如检验结果、温度记录等）及试验结果等。3.1实时稳定性（货架有效期）提交至少三批申报产品在实际储存条件下保存至成品有效期后的实时稳定性研究资料。明确储存的环境条件（如温度、湿度和光照）及有效期。3.2使用稳定性提交申报产品实际使用期间稳定性的研究资料，应包括所有组成成分的开封稳定性。适用时提交复溶稳定性、机载稳定性及冻融次数研究资料等。如涉及校准品，还应提交校准频率或校准稳定性研究资料。明确产品使用的温度、湿度条件等。3.3运输稳定性提交申报产品可在特定或者预期的条件下运输的研究资料，应说明产品正确运输的环境条件（如温度、湿度、光照和机械保护等）。同时说明产品的包装方式以及暴露的最差运输条件。注意应考察经过运输条件后实时稳定性。4. 阳性判断值研究阳性判断值的确定：提交对申报试剂阴性/灰区/阳性等结果判断的阳性判断值（cut-off，CO）确定的研究资料，包括具体的试验方案、人群样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。确定阳性判断值使用的样本来源的选择应考虑到不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响。如适用，可采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式来选择确定合理的阳性判断值；如结果存在灰区（equivocal zone），应明确灰区建立的基础。应重点考察对弱阳性样本的区分能力，研究中应包含有统计学意义的弱阳性样本例数。如采用其他方法对阳性判断值进行确认研究，应说明这种方法的合理性。阳性判断值的验证：应搜集采用分布均匀的真实样本对所确定的阳性判断值进行验证。提交阳性判断值所用样本信息列表，至少包括性别、年龄、种族、临床诊断信息、样本来源机构、抗体检测结果等。注意，阳性判断值的验证样本不应与阳性判断值的确定样本以及临床试验样本重复。如果产品适用不同样本类型，需要对所有样本类型进行阳性判断值的验证。5.其他资料5.1主要原材料研究资料此产品的主要原材料包括抗原、抗体、质控品、参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供应商提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料，供应商应固定，不得随意更换。5.1.1新型冠状病毒特异的抗原、抗体病原体特异的抗原、抗体是该类产品的关键原材料。由于新型冠状病毒不同地域、不同人群感染的毒株之间存在的差异尚未明确，因此在选择抗原、抗体原料时，应注重抗原表位的选择，避免毒株间差异造成的假阴性，亦应考虑抗原在其他冠状病毒的表达情况，避免存在交叉反应出现假阳性。抗原、抗体原材料研究资料中应详述该方面的考虑。5.1.1.1新型冠状病毒抗体检测试剂所用特异性抗原首先应详述抗原表位及选择依据，此外应提交抗原来源、制备、筛选、纯化、鉴定及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、功能性试验等）详细试验资料。主要包括以下两种情况：5.1.1.1.1企业自制抗原如为天然抗原，则应对毒株选择、培养、抗原提取、纯化、鉴定等试验过程予以详述。如为重组抗原，则应提交有关特定基因选择、序列信息、克隆构建及转化、抗原表达及纯化、鉴定等详细资料，重组抗原应明确与天然抗原结构的异同。5.1.1.1.2企业外购抗原应详述抗原的名称、抗原生物学来源、供应商名称、提交供应商选择的研究资料及供应商出具的抗原性能指标及检验报告。重组抗原应描述关特定基因选择、序列信息，克隆构建及转化，抗原表达及纯化、鉴定等资料，重组抗原应明确与天然抗原结构的异同。5.1.1.2其他主要原材料除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原材料，如小鼠抗人IgM/IgG单克隆抗体、酶、抗体、胶体金等标记物、硝酸纤维素膜、微孔板、样本稀释液等，均应进行选择及验证，并提交相关资料。明确主要原材料的供应商和质量控制标准。免疫层析方法学的产品如适用于全血，应介绍血细胞去除方式，并验证去除效果。5.1.2试剂盒质控品/质控线产品应设置合理的质控品/质控线。质控品应至少包含阴性和阳性两个水平。抗体检测试剂阳性质控品可选择临床阳性样本，阴性质控品可选择临床阴性样本或阴性基质等。提交相关原料的来源、选择和性能确认等相关研究资料，明确供应商和质量控制标准。企业应对质控品的检测结果（如A值）做出明确的范围要求（试验有效性的判断）。5.1.3企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和重复性参考品。应根据产品性能验证的实际需要设置企业参考品。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品的基质应与待测样本相同。新型冠状病毒抗体检测试剂的企业参考品的设置建议如下： 5.1.3.1阳性参考品阳性参考品应考虑覆盖不同来源及特征的新型冠状病毒感染样本，可选择至少各5份确认为阳性的临床样本，并设置不同滴度水平。5.1.3.2阴性参考品阴性参考品应考虑检测特异性的评价，应纳入正常临床样本、含类风湿因子等干扰因素的样本及其他病原体特异性抗体、抗原阳性样本，建议包括冠状病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、流感病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等抗体阳性样本。5.1.3.3检出限参考品可设置临床阳性样本的系列稀释样本，其中应包含检出限水平。5.1.3.4重复性参考品建议包括高、低两个浓度的临床样本，其中一个浓度应为检出限附近的浓度。5.2生产工艺研究资料5.2.1产品基本反应原理介绍。5.2.2生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并提交研究资料说明每一步骤生产工艺的研究确定资料。5.2.3包被/标记工艺研究，申请人应考虑如包被/标记液量、浓度、时间、条件等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。5.2.4显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。（四）临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验应满足《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。新冠病毒抗体检测试剂临床试验应按要求在三家及以上临床试验机构进行，开展临床试验的机构应按要求经国家药品监督管理局医疗器械临床试验机构备案系统备案。采用试验体外诊断试剂与已上市同类产品进行比较研究，从而对产品临床性能进行确认。1. 临床试验设计新冠病毒抗体检测试剂临床试验设计与产品预期用途相关，该类产品预期用途一般为新冠病毒感染的辅助诊断，临床试验为观察性研究。临床试验中可选择与已上市同类产品进行临床检测结果的一致性比对。如临床试验选择试验体外诊断试剂与已上市同类产品进行一致性比对，在同类产品选择的过程中应注意产品适用样本类型、检测方法学、检测性能等方面应与试验体外诊断试剂具有较好的可比性。2. 受试者选择临床试验的入组人群应为产品的预期适用人群，新冠病毒特异性抗体检测试剂临床试验入组人群应为于近期（六个月以内）未接种过新冠病毒疫苗且近期已知未感染过新冠病毒的有新冠感染相关症状人群； 临床试验的入组人群应能够代表产品适用人群的各种类型，包括新型冠状病毒感染病例、未感染病例等。其中感染病例应包括不同疾病进程的患者（如发病早期、中期、恢复期患者等）。3. 临床试验样本要求新型冠状病毒抗体检测试剂适用的样本类型一般包括血清、血浆、静脉全血、毛细血管全血等，试剂盒样本采集建议按照新冠病毒样本采集和检测技术相关指南的要求进行。对于不同的样本类型，如临床前研究证实检测性能没有差异（如血清、血浆样本检测性能没有差异），则临床试验中可汇总统计，但应注意临床试验应保证每种样本类型均有试验体外诊断试剂检测阳性与阴性的样本。临床试验中亦可进行两种样本类型的同源比对。如产品适用的不同样本类型差异较大（如：血清与静脉全血、静脉全血与毛细血管全血），建议针对不同样本类型进行同源比对，亦可分别按照临床试验设计与已上市同类产品或临床参考标准进行比对。4. 临床试验样本量临床试验过程中建议根据产品性能及相关的统计学参数采用合理的统计模型对最低样本量进行估算。其中临床评价指标的确定应依据该产品前期研究情况。临床试验采用试验用体外诊断试剂与已上市同类产品进行比对的试验设计，建议对比试剂检测阳性样本不少于200例，阴性样本不少于300例。临床试验样本量除需满足上述最低样本量要求外，还应保证入组病例覆盖受试者的各种特征；如针对感染病例应涵盖疾病感染的各个进程，病毒感染早期、中期病例应分别不低于所有阳性病例的25%。如申报产品适用于不同样本类型，临床试验需进行不同样本类型的同源比对时，每种样本类型的阳性和阴性样本例数建议均不少于70例。5. 临床试验结果的统计分析临床试验目的为验证申报产品与已上市同类产品的一致性，统计分析一般以2×2表的形式总结两种分析方法的检测结果，并据此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等指标及其可信区间。除此之外，还应同时进行假设检验评价两种分析方法的一致性。如产品临床试验采用其他统计学模型进行统计分析，如优效性试验等，应充分说明其合理性。临床试验如涉及确认不同样本类型同源比对的临床性能，统计分析一般以2×2表的形式总结两种样本类型的检测结果，并据此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率、Kappa值等指标及其可信区间。除此之外，还应同时进行假设检验评价两种样本类型检测结果的一致性。6. 境外临床试验数据的认可境外临床试验数据应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》的相关要求。提交完整的临床试验方案、报告和伦理审查意见，以及该数据适用于中国患者人群的论证资料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料和临床试验质量管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。注册申请人应根据上述临床试验技术审评要求，论证境外临床试验数据的充分性。7. 临床评价资料的形式要求申请人应按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》等法规文件要求提交临床评价综述、各机构伦理审查意见、临床试验方案和临床试验小结以及临床试验总结报告。临床试验数据汇总表作为临床试验小结的附件提交。数据表中应包括检测病例的编号、年龄、性别、样本类型、采集时间、临床诊断背景信息、新型冠状病毒感染诊断结果、本产品检测结果、对比试剂检测结果等，临床应用的数据集中每一病例编号应能够溯源。鉴于抗体的产生与病原体感染病程密切相关，建议在临床背景信息中详述患者发病时间、症状变化、疾病转归等，为了确认入组病例是否为产品预期适用人群，建议提供病例的疫苗接种情况（具体要求参见附表）。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书中技术内容应与注册申报资料中的相关研究结果保持一致，如某些内容引用自参考文献，应以规范格式进行标注，并单独列明文献的相关信息。新型冠状病毒抗体检测试剂说明书编写应重点关注以下内容：1.【预期用途】产品预期用途的描述应符合现行的疾病诊疗指南，其临床试验入组病例应能够覆盖产品适用人群。建议产品预期用途包括如下内容：针对新冠病毒特异性抗体检测试剂，其预期用途为用于体外定性检测近期未接种新冠病毒疫苗且近期未感染过新冠病毒人群的血清、血浆、静脉全血、毛细血管全血（样本类型根据产品验证与确认情况而定）样本中新型冠状病毒（2019-nCoV）抗体。如针对该预期用途产品为IgM抗体、IgG抗体未在一个注册单元，建议分别在两个产品中明确联合检测的要求。本产品仅用作新冠感染诊断中与病原学检测协同使用，不能作为新型冠状病毒感染确诊的依据，不适用于一般人群的筛查。本试剂盒检测结果仅供临床参考，不得作为临床诊断的唯一标准。检测结果为阳性还需进一步确认，检测结果阴性不能排除感染的可能性。建议结合流行病学史、临床表现、实验室检查等综合分析。不能用于免疫状态的评估。开展新型冠状病毒抗体检测，应符合新冠病毒样本采集和检测技术相关指南的要求，做好生物安全工作。该产品仅限医疗机构使用。2.【样本要求】重点明确以下内容：2.1样本采集：明确采集时间、采集顺序、采集量等，是否受临床症状、用药情况等因素的影响。说明采集方法及样本类型，对于血浆、全血样本，应注明对抗凝剂的要求。2.2干扰物的影响：明确常见干扰物对实验结果是否产生影响，明确可接受的最大干扰物浓度。2.3样本处理及保存：样本处理方法、保存条件（如冷藏、冷冻等）及不同保存条件下的保存时限和运输条件等。冷藏、冷冻样本检测前是否需要恢复室温，冷冻样本的冻融次数限制等。2.4应包括样本应采用的灭活方式，采用该方式的依据，以及灭活需要的时间等。3.【检验方法】 详细说明试验操作的各个步骤：3.1实验环境：实验室的温度、湿度要求，检测试剂及样本的复温要求等。3.2试剂配制方法，试剂开封后使用方法等。3.3高浓度样本稀释的方法。3.4试验条件：操作步骤、温度、时间、仪器波长等。3.5质量控制：操作步骤，质控结果的要求（试验有效性的判断），质控结果不符合要求的处理方式。3.6对于胶体金法检测试剂可以图示形式显示正确的检验操作方法、程序等。特别注意应强调操作温度及湿度条件、读取结果的时间。3.7特别说明检验操作过程中的注意事项。4.【阳性判断值】建议将阳性判断值确定与验证的方法，采用的样本及例数总结至该项下。5.【检验结果的解释】结合质控线/对照品/质控品/校准品以及样本的检测结果，对所有可能出现的结果组合及相应的解释进行详述。对于胶体金法检测试剂可采用图示形式显示检测结果。检验结果的解释应以阳性判断值的研究结论为依据。如有适用的临床诊疗指南，则应在此项下引用，相应检验结果的解释应符合相关指南的要求。如有灰区判定，详细说明灰区样本的处理方法。6.【检验方法的局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息，对可能出现的局限性进行相关说明，建议包括以下内容：6.1本产品检测结果仅供临床参考，不应作为临床诊治的唯一依据，对患者的临床管理应结合其症状/体征、病史、其他实验室检测（尤其是病原学检测）、治疗反应及流行病学等信息综合考虑。6.2针对定性检测产品，应明确本产品检测结果不提供抗体滴度定量结果，不能作为定量试剂使用。6.3不合理的样本采集、转运、处理及不当的实验操作和实验环境均有可能导致假阴性或假阳性结果。6.4根据机体被病毒感染后产生抗体的基础理论，特异性IgM抗体产生较早，持续时间较短；IgG抗体产生较晚，持续时间较IgM抗体长。另外，由于病毒感染到机体产生特异性抗体需经一定时间、抗体的强度存在个体差异，与感染抗原的量及抗原的抗原性强度相关。所以应将IgM抗体检测结果、IgG抗体检测结果、采样时间、临床指征及出现时间等综合考虑。抗体检测阳性者也应结合其他临床指征综合判断。6.5感染初期，抗体可能未产生或者产生水平低于产品检出限，而产生阴性结果。检测阴性不能排除急性感染，对于可疑的样本建议进行病原学检测，或至少间隔7天再次检测。6.6评价血清学检测结果时需要结合患者的临床病程、基础状况以及年龄等因素综合考虑，如：免疫功能低下、缺陷或免疫功能受抑制的人群、产生抗体能力较低的婴幼儿，可能不产生或产生低滴度的抗体，其血清学抗体检测的参考价值有限，可能会导致错误的医学解释。6.7对于曾经感染过新冠病毒的人群，体内产生的新冠病毒特异性IgG抗体可能持续时间较长，IgG抗体检测阳性不一定代表目前处于感染状态，应合理解释。6.8注射过新冠病毒疫苗的人群，其抗体水平可能为阳性，其IgM、IgG抗体检测的参考价值有限，可能会导致错误的医学解释。6.9新冠病毒抗体检测的结果不能用于评估人体是否已经对新冠病毒具备免疫力，特别是不能用于评估新冠病毒疫苗的作用和功效。6.10在近几个月内接受过输血或其他血液制品治疗的人群，对其阳性检测结果的分析应慎重。6.11该产品为定性分析产品，结果并不能准确反映新型冠状病毒（2019-nCoV）IgM/IgG抗体的滴度。6.12其他需要说明的局限性等。7.【产品性能指标】简述以下性能指标：7.1国家标准品和企业参考品符合率。7.2检出限：简要介绍评价方法、所用样本情况以及评价结果。7.3对包容性的研究情况进行总结。7.4对精密度的研究情况进行总结。7.5分析特异性7.5.1交叉反应：详述交叉反应验证的病原体种类，及有/无交叉反应的浓度水平。7.5.2干扰试验：说明验证的干扰物质种类及有/无干扰反应的浓度水平。7.6临床试验：简要介绍试验方法、受试者及样本、试验结果和结论等。8.【注意事项】8.1本产品仅用于体外诊断。8.2明确本试剂盒所采用的生物学来源的组分，虽经灭活，但不能保证其不具有潜在传染性，需要严格按照生物安全有关规定操作，遵循实验室操作的常规规定。所有样品、洗涤液（如适用）和各种废弃物均应按污染物处理。8.3试剂操作的注意事项，如是否需要平衡至室温再使用，是否需要摇匀等。不同批号的试剂是否可以混用。8.4有关实验操作、样本保存及处理等其他注意事项。三、参考文献1.《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].2.《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].3. 中华人民共和国卫生健康委员会. 新型冠状病毒感染诊疗方案（第十版）[Z]. 2023-01-06.4. 中华人民共和国卫生健康委员会.新型冠状病毒感染“乙类乙管”检测方案[Z].2022-12-27.5. 中华人民共和国卫生健康委员会疾病预防控制局. 新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）[Z].2021-03-29.附件3新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原检测试剂注册审查指导原则本指导原则旨在指导注册申请人对新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门提供参考。本指导原则是对新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原检测试剂的一般要求，注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。本指导原则是对注册申请人和技术审评人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，也不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究和验证资料，相关人员应在遵循法规的前提下使用指导原则。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善以及科学技术的不断发展，相关内容也将适时进行调整。一、适用范围新型冠状病毒（2019-nCoV）属于β属冠状病毒，有包膜，颗粒呈圆形或椭圆形，直径约为60~140nm。具有5个必需基因，分别针对核壳蛋白（N）、包膜蛋白（E）、膜蛋白（M）和刺突蛋白（S）4种结构蛋白及RNA依赖性的RNA聚合酶（RdRp）。核壳蛋白（N）包裹RNA基因组构成核衣壳，外面围绕着病毒包膜蛋白（E），病毒包膜包埋有膜蛋白（M）、刺突蛋白（S）。新型冠状病毒感染的实验室检查包括一般检查，病原学及血清学检查。病原学检查又包括核酸检测和抗原检测等。本指导原则适用于以抗原抗体反应为原理，对鼻拭子、口咽拭子、鼻咽拭子等上呼吸道样本中的新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原进行体外定性检测的试剂。本指导原则适用于新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原检测试剂注册申请和变更注册申请的情形。本指导原则仅针对新型冠状病毒抗原检测试剂注册申报资料中的部分内容进行撰写，其他未尽事宜应当符合《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）等相关法规要求。二、注册审查要点（一）监管信息1. 产品名称及分类编码产品名称应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）及相关法规的要求，如新型冠状病毒（2019-nCoV）抗原检测试剂盒（胶体金法）。根据《体外诊断试剂分类规则》，该产品按照第三类体外诊断试剂管理，分类编码为6840。2. 其他信息还包括产品列表、关联文件、申报前与监管机构的联系情况和沟通记录以及符合性声明等文件。（二）综述资料综述资料主要包括概述、产品描述、预期用途、申报产品上市历史及其他需说明的内容。其中，产品描述中应详述检测原理、产品主要研究结果的总结和评价、与同类和/或前代产品的比较等。与同类和/或前代产品的比较，应着重从方法学、检验原理、产品主要性能等方面详细说明申报产品与目前市场上已获批同类产品之间的主要区别。（三）非临床资料1. 产品技术要求及检验报告1.1 产品技术要求注册申请人应当在原材料质量和生产工艺稳定的前提下，根据产品研制、前期评价等结果，依据国家标准、行业标准及有关文献资料，结合产品特性按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》（2022年第8号）的要求编写。该类产品作为第三类体外诊断试剂，应当以附录形式明确主要原材料以及生产工艺要求。如有适用的国家标准、行业标准，产品技术要求的相关要求应不低于相应的要求。1.2 产品检验报告新型冠状病毒抗原检测试剂已有国家标准品，产品技术要求中应体现国家标准品的相关要求，并使用国家标准品对三批产品进行检验。2. 分析性能研究注册申请人应采用在符合质量管理体系的环境下生产的试剂盒进行所有分析性能研究，提交具体研究方法、试验方案、试验数据、统计分析等详细资料。如申报产品适用不同的机型，需要提交在不同机型上进行评估的资料。如申报产品包含不同的包装规格，需要对各包装规格进行分析或验证。对于不同的样本类型应分别提交相应的分析性能评估资料。配套的不同保存液或裂解液至少应进行检出限、精密度、包容性、干扰研究。分析性能评估所用样本的基本信息均需明确，例如样本来源、样本类型、采集和处理方式、稀释方式、定值过程及数据等。研究中采用的新型冠状病毒样本，应采用合理方法对样本进行标定，包括拷贝数/mL、Ct值、TCID50/mL等。分析性能评估用样本应为真实样本或病毒培养物，如需稀释应采用阴性基质进行稀释。建议着重对以下分析性能进行研究：2.1 样本稳定性应充分考虑实际使用过程中样本采集、处理、运输及保存等各个阶段的条件，对不同类型样本的稳定性分别进行评价并提交研究资料。内容包括建议的保存条件、保存液、裂解液和运输条件（如涉及）等。如样本采集后需加入保存液、裂解液等，应同时对处理后的样本进行样本稳定性的研究。建议对不同的灭活方式进行验证（如适用）。2.2 适用的样本类型列明产品适用的样本类型。2.3 精密度对于精密度，应考虑运行、时间、操作者、仪器、试剂批次和地点等影响精密度的条件，设计合理的精密度试验方案进行评价。设定合理的精密度评价周期，例如：为期至少20天的检测，具体方案可参考性能评价相关文件进行。用于精密度评价的临床样本应至少包含3个水平：阴性样本、临界阳性样本、（中或强）阳性样本，并根据产品特性设定适当的精密度要求：①阴性样本：待测物浓度为零，即未感染新型冠状病毒者的样本，其检测为阴性的比率应为100%（n≥20）。②临界阳性样本：待测物浓度略高于试剂盒的检出限，阳性检出率应≥95%（n≥20）。③中/强阳性样本：待测物浓度呈中度到强阳性，阳性检出率为100%且CV≤15%（n≥20），或条带结果显色均一。2.4 包容性使用具有时间和区域特征性的不同来源的至少10例样本进行验证，验证内容应包括重复性、检出限等，提供样本及浓度的确认方法、试验数据。样本应覆盖目前国内变异株的常见类型，以考察对不同变异株的检出能力。2.5 检出限2.5.1检出限的确定建议对病毒进行梯度稀释后研究确定检出限，每个梯度的病毒稀释液重复3～5份，每份稀释液重复检测不少于20次，将具有95%阳性检出率的病毒水平作为检出限。应分别选择不同来源具有代表性的3个样本进行检出限的确定。2.5.2检出限的验证选择具有时间和区域特征性的至少3个样本（与检出限确定不同样本）在检出限浓度水平进行验证，应达到95%阳性检出率。应提供详细的病毒滴度的确定方法，同时应详细描述病毒样本的确认方法及验证结果。2.6 分析特异性2.6.1交叉反应验证地方性人类冠状病毒（HKU1，OC43，NL63和229E）；SARS冠状病毒、MERS冠状病毒。H1N1（新型甲型H1N1流感病毒（2009）、季节性H1N1流感病毒）、H3N2、H5N1、H7N9，乙型流感Yamagata、Victoria，副流感病毒Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，呼吸道合胞病毒A、B型，鼻病毒A、B、C组，腺病毒1、2、3、4、5、7、55型，肠病毒A、B、C、D组，EB病毒、麻疹病毒、人巨细胞病毒、轮状病毒、诺如病毒、腮腺炎病毒、水痘-带状疱疹病毒、人偏肺病毒。肺炎支原体、肺炎衣原体、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌、结核分枝杆菌、白色念珠菌。验证不少于20份正常人样本。除SARS冠状病毒和MERS冠状病毒可采用重组蛋白外，各病原体均应采用临床样本或培养物进行验证。提供所有用于交叉反应验证的病原体样本的来源、阴阳性、种属/型别和浓度/滴度确认等试验资料。建议在病原体的医学相关水平进行交叉反应的验证，如病毒浓度为105pfu/mL或更高。2.6.2内源/外源物质干扰建议在每种干扰物质的潜在最大浓度（“最差条件”）条件下进行评价，在病毒抗原临界阳性水平进行干扰试验验证。表1 用于干扰试验的物质物质活性成分粘蛋白纯化粘蛋白血液/抗病毒药物α-干扰素、扎那米韦、利巴韦林、奥司他韦、帕拉米韦、洛匹那韦、利托那韦、阿比多尔抗生素左氧氟沙星、阿奇霉素、头孢曲松、美罗培南全身性抗菌药妥布霉素过敏性症状缓解药物盐酸组胺鼻腔喷雾剂或滴鼻剂苯福林、羟甲唑啉、氯化钠（含防腐剂）鼻用皮肤类固醇倍氯美松、地塞米松、氟尼缩松、曲安奈德、 布地奈德、莫米松、氟替卡松2.7 高剂量钩状效应应评估高剂量钩状效应并提交研究资料。2.8 提供企业参考品验证资料：根据主要原材料研究资料中的企业参考品设置情况，采用三批产品对企业参考品进行检验并提供详细的试验数据。2.9 反应体系2.9.1反应条件确定：注册申请人应考虑反应时间、判读时间、反应温度、洗涤液体积和洗涤次数（如涉及）等条件对产品性能的影响，通过试验确定上述条件的最佳组合。2.9.2反应体系中样本加样方式及加样量确定：通过试验确定最佳的加样方式及加样量。如样本需采取稀释或其他必要的方法进行处理后方可用于最终检测，还应对样本稀释液及其用量、其他必要的处理方法等进行研究。2.9.3采样拭子及样本保存液的选择：对拭子头和拭子杆的材质要求。明确保存液或裂解液的成分、浓度、使用量的要求等。3. 稳定性研究资料稳定性研究主要包括实时稳定性（有效期）、开瓶（开封）稳定性、高温加速破坏稳定性、运输稳定性等，注册申请人可根据实际需要选择合理的稳定性研究方案。稳定性研究资料应包括研究方法的确定依据、具体的实施方案、详细的研究数据以及结论。对于实时稳定性研究，应提供至少三批样品在实际储存条件下保存至成品有效期后的研究资料。4. 阳性判断值研究提交对申报试剂阴性/灰区/阳性等结果判断的阳性判断值（cut-off,CO）确定的研究资料，包括具体的试验方案、人群及受试者样本选择、评价标准、统计学分析和研究数据等。建立阳性判断值使用的样本来源的选择应考虑到不同的地理区域、不同的感染阶段和生理状态等因素的影响。如果产品适用不同样本类型，需要对所有样本类型进行阳性判断值的验证。如适用，可采用受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式来选择确定合理的阳性判断值；如结果存在灰区（equivocal zone），应明确灰区建立的基础。如采用其他方法对阳性判断值进行确认研究，应说明这种方法的合理性。5. 其他资料 5.1主要原材料研究资料此产品的主要原材料包括抗体、质控品（线）、参考品等。应提供主要原材料的选择与来源、制备过程、质量控制标准等相关研究资料。如主要原材料为企业自制，应提供其详细制备过程；如主要原材料源于外购，应提供资料包括：选择该原材料的依据及对比筛选试验资料、供应商提供的质量标准、出厂检验报告，以及该原材料到货后的质量检验资料，供应商应固定，不得随意更换。5.1.1新型冠状病毒特异的抗体病原体特异的抗体是该类产品的关键原材料。由于新型冠状病毒不同地域、不同人群感染的毒株之间存在的差异尚未明确，因此在选择抗体原料时，应注重结合表位的选择，避免毒株间差异造成的假阴性，亦应考虑抗原在其他冠状病毒的表达情况，避免存在交叉反应出现假阳性。原材料研究资料中应详述该方面的考虑。首先应详述抗体所针对的抗原表位、抗体制备所用免疫原以及确定该抗体作为主要原材料的依据，此外应提交抗体来源、制备、筛选、鉴定及质量标准（外观、蛋白浓度、纯度、分子量、效价、功能性试验等）等详细试验资料。自制抗体，如使用天然抗原作为免疫原，应提供该天然抗原的来源；如使用重组抗原或其他人工合成抗原作为免疫原，应提供相应的核酸或者蛋白序列信息。针对抗体的制备、鉴定等过程，应提交详细的研究资料和工艺稳定性验证资料。外购抗体，应详述抗体的名称及生物学来源，供应商名称；提交供应商选择的研究资料及供应商出具的抗体性能指标及检验报告。5.1.2其他主要原材料除上述主要原材料外，产品中包含的其他主要原材料，如二级抗体、胶体金等标记物、硝酸纤维素膜、样本稀释液、提取液等，均应进行选择及验证，并提交相关资料。明确供应商和质量控制标准。5.1.3试剂盒质控品/质控线产品应设置合理的质控品/质控线。质控品应至少包含阴性和阳性两个水平。提交相关原料的来源、选择和性能确认等相关研究资料，明确供应商和质量控制标准。注册申请人应对质控品的检测结果做出明确的范围要求（试验有效性的判断）。5.1.4企业参考品该类产品的企业参考品一般包括阳性参考品、阴性参考品、检出限参考品和重复性参考品。应根据产品性能验证的实际需要设置企业参考品。应提交企业参考品的原料来源、选择、制备、阴阳性及浓度/滴度确认方法或试剂等相关验证资料。企业参考品应采用临床样本，或者使用病毒培养液加入阴性基质。企业参考品的设置建议如下： 5.1.4.1阳性参考品阳性参考品应考虑覆盖不同来源及特征的样本，可选择至少各5份确认为阳性的样本，并设置不同滴度水平。5.1.4.2阴性参考品阴性参考品应考虑检测特异性的评价，建议包括冠状病毒（HKU1、OC43、NL63、229E）、流感病毒、肠道病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等抗原阳性样本。5.1.4.3检出限参考品可设置系列稀释样本，其中应包含检出限水平。5.1.4.4重复性参考品建议包括高、低两个浓度的样本，其中一个浓度应为检出限附近的浓度。5.2 生产工艺的研究资料5.2.1产品基本反应原理介绍。5.2.2生产工艺介绍，可用流程图方式表示，并简要说明主要生产工艺的确定依据。5.2.3包被/标记工艺研究，注册申请人应考虑如包被/标记液量、浓度、时间、条件等指标对产品性能的影响，通过试验确定上述指标的最佳组合。5.2.4显色系统、酶作用底物等的介绍以及最适条件研究。（四）临床评价资料该类试剂应通过临床试验路径进行临床评价。临床试验应符合《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）、《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》（国家药品监督管理局通告2021年第72号）的要求，如相关法规、文件有更新，临床试验应符合更新后的要求。下面仅说明该类产品临床试验中应关注的重点问题。1. 产品临床性能评价1.1试验方法采用试验体外诊断试剂与已上市、灵敏度较高的新型冠状病毒核酸检测试剂进行对比试验的方法，对产品临床性能进行评价。考虑到产品可能的适用人群和使用场景，试验体外诊断试剂检测可由经专业培训的实验室人员操作，或者由非专业使用者进行检测。如试验体外诊断试剂检测由非专业使用者进行检测，为了实现盲法操作，避免因受试者已经知晓自身的感染状态而引入偏倚，临床试验应按照方案要求顺序纳入具有新型冠状病毒感染相关症状的病例，不应纳入已知感染状态的受试者。样本量应根据筛选人群发病率进行适当的统计学估算，最终入组受试者中阳性例数应满足最低要求。这种试验方法主要适用于人群发病率较高时的情形。如试验体外诊断试剂由经专业培训的实验室人员检测，则为了充分评价试验体外诊断试剂对于所有目标人群及使用场景的适用性，还应同时选取一定量受试者进行新型冠状病毒抗原检测试剂非专业使用者检测与经专业培训的实验室人员检测的对比试验。非专业使用者检测时除了产品说明书等生产企业提供的必要信息外不应接受任何形式的培训和指导。对比试验中，试验体外诊断试剂与对比试剂应尽量针对同一份样本或同步采集的相同样本类型（采样顺序应随机）样本进行检测。若尚无相同样本类型核酸检测试剂批准上市，也可选择适合的同源样本，如鼻咽拭子或口咽拭子样本进行对比试剂检测。应对对比试剂的选择进行充分论述，特别是对比试剂灵敏度能否满足评价要求、试验体外诊断试剂与对比试剂的可比性等，应进行充分讨论。对比试剂检测过程应符合该产品说明书要求。1.2受试者选择临床试验的入组人群应来自产品的预期适用人群。根据前期研究数据，新型冠状病毒抗原检测主要适用于感染早期患者，建议为出现症状后7天之内的患者。临床试验方案中应根据相关研究数据明确受试者入组标准，并说明依据。入组受试者应能够代表产品适用人群的各种情形，例如：应包括不同年龄、性别受试者；阳性病例应包括不同病毒载量（根据同步核酸检测结果确定）的病例，以及出现症状不同时间（1～7天）的病例；阴性病例应包括有相似症状的其他呼吸道病原体感染病例等。临床试验中需要进行非专业使用者检测操作的受试者应为无医学或实验室检验相关专业背景、且不具有任何体外诊断试剂操作经验、符合产品预期适用范围的人，并能够代表不同年龄段、不同教育水平、不同专业背景人群。特别是60岁以上的老年人以及初中或初中以下教育水平的受试者应占有一定的比例。非专业使用者采样应先于专业人员采样，以充分评价无专业背景对检测的影响。1.3样本量针对新型冠状病毒抗原检测试剂与新型冠状病毒核酸检测试剂的对比试验，根据已有研究数据进行初步估算，建议对比试剂（核酸检测试剂）检测阳性样本不少于200例，阴性样本不少于300例。为了对产品临床性能进行充分评价，阳性样本中，不同病毒载量样本（依据对比试剂检测结果确定）应分别具有足够的样本量：以核酸检测试剂阳性判断值Ct≤38为例，建议Ct值≤30的阳性样本例数不低于170例，Ct值＞30的阳性样本例数不低于30例。针对新型冠状病毒抗原检测试剂非专业使用者检测与经专业培训的实验室人员检测的对比试验，建议纳入至少70例抗原阳性受试者，70例抗原阴性受试者，应尽可能纳入尚未确认新型冠状病毒感染状态的有相关症状的人群。当人群发病率维持较低水平时，根据临床试验需要，阳性受试者可以视情形纳入已知感染状态的受试者。如果试验体外诊断试剂同时适用于多种上呼吸道样本类型，则每种样本类型应分别具有一定数量的阳性和阴性样本，建议均不少于70例。除上呼吸道样本之外，如试验体外诊断试剂还适用于其他样本类型，建议针对样本类型的适用性进行充分的论证与临床研究，相关样本类型的样本量应进行合理的统计学估算。新型冠状病毒抗原检测中样本采集和处理方式是影响产品性能的重要因素，应在非临床研究中进行充分评价，并在临床试验过程中严格遵循说明书要求。如试验体外诊断试剂同时适用于多种反应体系（包括不同样本保存液等），且经非临床研究证明，分析性能没有差异，可选择典型的反应体系进行临床试验；如非临床研究证明，分析性能存在差异，则应针对不同的反应体系分别进行临床试验，并分别计算样本量。1.4临床试验机构临床试验应在不少于3家（含3家）、具备相应条件且按照规定备案的医疗器械临床试验机构开展。1.5临床试验结果的统计分析描述性统计分析，应对入组人群进行人口学分析，包括年龄、性别和临床诊断背景信息等。临床试验结果一般以2×2四格表的形式进行总结，并据此计算阳性符合率、阴性符合率、总符合率及其95%置信区间。同时应针对不同病毒载量（根据核酸检测结果确定）和不同样本类型等进行分层分析。临床试验中所有不一致结果均应结合患者同步临床诊断结果或其他检测试剂检测结果等信息进行充分的分析。2.可用性评价可用性评价的目的在于确认说明书易读性以及非专业使用者按照说明书完成全部检测流程的能力。入组人群应参考“1.2中受试者选择”中的相关要求，总例数建议不少于30例，无需纳入新型冠状病毒感染阳性病例。可用性评价中由非专业使用者按照说明书要求完成采样、检测、结果解读等全部过程，整个过程由一位专业人员观察并记录，记录内容应至少包括主要的质控点，例如样本采集方式是否正确、样本量是否充足、是否可能发生样本污染、检测过程是否正确、结果判读是否正确等，特别是过程中遇到的任何困难，应详细记录，并给出总体可用性评价。上述过程完成后，受试者应填写统一的问卷，以评价说明书的易读性，问卷内容应包括样本采集、检测过程、结果判读及注意事项等各个方面，以及对产品说明书易读性的总体评价。3.结果判读能力评价所有参与可用性评价的受试者应针对各种类型检测结果进行判读（应为检测后的检测实物，可以使用模拟样本获得检测结果），评价受试者的判读正确率，供判读的结果应包括阳性、弱阳性、阴性、无效结果。4.境外临床试验数据的认可境外临床试验数据应符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》和《使用体外诊断试剂境外临床试验数据的注册审查指导原则》的相关要求。提交完整的临床试验方案、报告和伦理审查意见，以及该数据适用于中国患者人群的论证资料、境内外临床试验质量管理差异的对比资料和临床试验质量管理差异对于临床试验结果影响的论证资料。注册申请人应根据上述临床试验技术审评要求，论证境外临床试验数据的充分性。有关可用性评价和结果判读能力评价应在境内完成。5. 临床评价资料的形式要求申请人应按照《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）、《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（2021年第122号）等法规文件要求提交临床评价综述、各机构伦理审查意见、临床试验方案、临床试验小结以及临床试验报告。资料内容及格式应符合《体外诊断试剂临床试验技术指导原则》的相关要求，其中临床试验数据库应符合《体外诊断试剂临床试验数据递交要求注册审查指导原则》的相关要求。临床试验数据汇总表作为临床试验小结的附件提交。数据表中应包括检测病例的编号、年龄、性别、样本类型、患者发病时间、样本采集时间、临床诊断背景信息、新型冠状病毒感染的诊断结果、试验体外诊断试剂检测结果以及对比试剂检测结果等。（五）产品说明书和标签样稿产品说明书格式应满足《体外诊断试剂说明书编写指导原则》的要求。产品说明书的所有内容均应与注册申请人提交的注册申报资料的相关研究结果保持一致。如某些内容引用自参考文献，则应以规范格式对此内容进行标注，并单独列明参考文献的相关信息。产品说明书编写建议参考附件中的模板。1.【预期用途】本产品用于体外定性检测具有新型冠状病毒感染相关症状人群、其他需要进行新型冠状病毒感染诊断人群XX样本（根据具体情况描述）中新型冠状病毒（2019-nCoV）XX抗原（根据实际情况描述）。本产品主要适用于感染早期人群，不能单独用于新型冠状病毒感染的诊断，抗原检测阳性仅作为新型冠状病毒感染的病原学证据，应结合流行病学史、临床表现、其他实验室检查等进行综合分析，做出诊断。阴性结果不能排除新型冠状病毒感染。本产品不得单独作为作出治疗和疾病管理决定的依据。该产品在使用上应当遵守新型冠状病毒感染诊疗方案等文件的相关要求。开展新型冠状病毒抗原检测，应符合新冠病毒样本采集和检测技术相关指南的要求，做好生物安全工作。2.【检验原理】描述试剂盒的技术原理，可结合图示进行说明。3.【主要组成成分】3.1详细说明试剂盒内各组分的名称、数量、成分、浓度等信息，如含有生物源性物质，应说明其（生物学）来源、活性及其他特性；对于胶体金、荧光免疫层析法等试剂应描述试剂条/卡结构组成。说明不同批号试剂盒中各组分是否可以互换。3.2试剂盒中不包含但对该项检测必需的组分，应列出相关试剂的生产企业、产品名称以及注册证号等信息。4.【储存条件及有效期】说明试剂盒的效期稳定性、开封稳定性等，应标明具体的储存条件及效期，明确温湿度要求。5.【适用仪器】（如适用）注明所有适用的仪器型号，并提供与仪器有关的重要信息以指导用户操作。酶标仪应明确波长要求。6.【样本要求】说明对样本采集、处理、保存等方面的要求，包括采样要求、采集器的要求、离心条件、运送条件、保存条件及效期、冻融要求、预处理方法等，相关内容应经过前期验证。7.【检验方法】7.1试验环境：检测试剂及样本的复温要求等。7.2试剂配制方法，试剂开封后使用方法等。7.3样本稀释的方法。7.4试验条件：操作步骤、温度、时间、仪器条件等。7.5质量控制：操作步骤，质控结果的要求（试验有效性的判断），质控结果不符合要求的处理方式。7.6可采用图示形式显示正确的检验操作方法、程序及注意事项等。特别注意应强调操作温度及湿度条件、读取结果的时间。7.7特别说明检验操作过程中的注意事项。8.【阳性判断值】（如适用）明确阳性判断值，简要描述阳性判断值确定的试验方法。9.【检验结果的解释】描述检测结果的判定标准或计算方法，如有灰区判定，应详细说明灰区样本的处理方法。建议可采用图示形式描述结果判读方法（例如胶体金、荧光免疫层析法等试剂）。10.【检验方法的局限性】综合产品的预期用途、临床背景、检测方法及适用范围等信息，对可能出现的局限性进行相关说明。例如：10.1本试剂盒的检测结果仅供临床参考，对患者的临床诊治应结合其症状/体征、病史、其他实验室检查及治疗反应等情况综合考虑。10.2有关假阳性结果的可能性分析如果样本在运输、处理过程中发生交叉污染，则可能导致假阳性结果；试验过程中使用的耗材、设备等受污染，则可能导致假阳性结果。10.3有关假阴性结果的可能性分析不合理的样本采集、转运、储存及处理、样本中病原体含量过低均有可能导致假阴性结果；该病原体的突变可能会导致假阴性结果。11.【产品性能指标】简述以下性能指标：11.1国家标准品和企业参考品符合情况。11.2检出限：简要介绍评价方法、所用病毒株或样本情况以及评价结果。11.3对包容性的研究情况进行总结。11.4对精密度的研究情况进行总结。11.5分析特异性11.5.1交叉反应：详述交叉反应验证的病原体种类，及有/无交叉反应的浓度水平。11.5.2干扰物质：说明验证的干扰物质种类及有/无干扰反应的浓度水平。11.6钩状（HOOK）效应：对高剂量钩状效应的验证情况进行总结。11.7临床试验：简要介绍试验方法、受试者及样本、试验结果和结论等。12.【注意事项】有关试验操作、样本保存及处理等注意事项。三、参考文献1.《体外诊断试剂注册与备案管理办法》（国家市场监督管理总局令第48号）[Z].2.《关于公布体外诊断试剂注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》（国家药品监督管理局公告2021年第122号）[Z].3. 中华人民共和国卫生健康委员会. 新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）[Z]. 2023-01-06.4.中华人民共和国卫生健康委员会.新型冠状病毒感染“乙类乙管”检测方案[Z].2022-12-27.相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各市、州市场监管局，各相关医疗机构，局机关相关处室、直属各单位：为加强和规范医疗机构应用传统工艺配制中药制剂的备案管理工作，依据《国家食品药品监督管理总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》要求，2019年8月省药品监管局、省卫生健康委制定印发了《青海省医疗机构应用传统工艺配制中药民族药制剂备案管理实施细则（试行）》，试行期2年。经与省卫生健康委沟通，补充完善了近年来我省印发出台的关于中藏医药有关规定和技术要求（征求意见稿中红色字体部分），形成了《青海省医疗机构应用传统工艺配制中药民族药制剂备案管理实施细则（征求意见稿）》，并将以两部门名义正式印发执行。现征求各单位、各部门意见建议，并请于2023年3月3日前书面反馈我局。联 系 人：赵宝山联系电话：0971—8865625电子邮箱：qhsyjjypzcc@126.com青海省药品监督管理局办公室 2023年2月23日 附件：《青海省医疗机构应用传统工艺配制中药民族药制剂备案管理实施细则（征求意见稿）》.docx附件青海省医疗机构应用传统工艺配制中药民族药制剂备案管理实施细则（征求意见稿）第一条 为贯彻实施《中华人民共和国中医药法》和《中华人民共和国药品管理法》，做好医疗机构应用传统工艺配制中药民族药制剂（以下简称传统中药民族药制剂）备案工作，促进中药民族药制剂健康、有序发展，依据原国家食品药品监督管理总局《关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》（2018年第19号），结合实际，制定本实施细则。第二条 青海省内医疗机构应用传统工艺配制中药民族药制剂首次备案、变更备案、年度报告备案以及相关监督管理工作，适用本细则。第三条 传统中药民族药制剂备案，是指符合《原国家食品药品监督管理总局关于对医疗机构应用传统工艺配制中药制剂实施备案管理的公告》(2018年第19号)要求的相关医疗机构按要求提交传统中药民族药制剂配制备案资料、变更研究资料以及年度报告等过程。第四条 传统中药民族药制剂包括：（一）由中药民族药饮片或净药材经粉碎或仅经水或油提取制成的固体（丸剂、散剂、丹剂、锭剂等）、半固体（膏滋、膏药等）和液体（汤剂等）传统剂型；（二）由中药民族药饮片经水提取制成的颗粒剂以及由中药民族药饮片经粉碎后制成的胶囊剂；（三）由中药民族药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂；（四）在中医民族医药理论指导下，由中药民族药材或其饮片用少数民族传统方法制成的民族药传统剂型。第五条 医疗机构申请传统中药民族药制剂备案，应严格论证中药民族药制剂立题依据的科学性、合理性和必要性，按照制剂研究技术要求、内控标准（质量标准）起草等技术要求进行相应的处方筛选、配制工艺、质量指标、药理、毒理学等临床前研究。制剂内控标准（质量标准）的检查项应符合现行版《中国药典》制剂通则项下的有关要求，鼓励医疗机构提升制剂内控标准。第六条 医疗机构应对其配制的中药民族药制剂实施全过程质量管理，对制剂安全、有效、质量可控负总责。第七条 医疗机构所备案的传统中药民族药制剂应与其《医疗机构执业许可证》所载明的诊疗范围一致。属于下列情形之一的，不得备案：（一）《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》中规定的不得作为医疗机构制剂申报的情形；（二）与市场上已有供应品种相同处方的不同剂型品种；（三）中药配方颗粒；（四）制剂质量标准不足以控制产品质量的；（五）备案材料不完整，字迹、图片不清晰的；（六）其他不符合国家有关规定的制剂。第八条 传统中药民族药制剂备案主体为青海省内医疗机构，且应当取得《医疗机构执业许可证》和《医疗机构制剂许可证》。未取得《医疗机构制剂许可证》或者《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的“医院”类别的医疗机构,向省药品监督管理局备案后，可委托省内符合条件的药品生产企业、医疗机构配制，但须在提交品种备案资料时，同时提交委托双方相关资料。第九条 委托配制的双方应当签订书面合同,内容应当包括质量协议，明确双方的权利与义务，并具体规定双方在药品委托配制管理、质量控制等方面的质量责任及相关的技术事项，且应当符合《医疗机构制剂配制监督管理办法（试行）》等法律法规。委托方对委托配制制剂的质量负责，委托方应当对受托方的配制条件、技术水平和质量管理情况进行详细考查，向受托方提供委托配制制剂的技术和质量文件，确认受托方具有受托配制制剂的条件和能力。受托方应当严格执行质量协议，有效控制配制过程，确保委托配制制剂及其配制符合备案和《药品生产质量管理规范》或者《医疗机构制剂配制质量管理规范》的要求，并按规定保存所有受托配制的文件和记录。委托配制制剂的质量标准应当执行备案内控制剂标准，其制剂名称、剂型、规格、处方、配制工艺、原辅料来源、直接接触药品的包装材料和容器、包装规格、标签、说明书、备案号等应当与委托方持有的制剂备案证明文件的内容相同。第十条 传统中药民族药制剂的名称，应当按照原国家食品药品监督管理总局颁布的《中成药通用名称命名技术指导原则》（2017年第188号）和青海省卫生健康委员会 青海省药品监督管理局印发的《青海省藏药制剂通用名称翻译指导原则（试行）》（青卫健〔2021〕141号）规定命名。第十一条 传统中药民族药制剂的说明书及标签应当符合《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》有关规定，按照国家药品监督管理局关于药品说明书和包装标签的管理规定和《青海省藏药制剂通用名称翻译指导原则（试行）》技术要求印制，说明书及标签应当注明传统中药民族药制剂名称、备案号、医疗机构名称、配制单位名称等内容。中药民族药制剂名称、说明书及标签应当有汉语言文字及对应民族的语言文字。第十二条 医疗机构应当通过“青海省中药制剂备案管理平台”（http://125.72.41.6:8089/index.html），申请账号注册，填写《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》，并填报上传完整备案资料（Word格式或清晰扫描成彩色PDF格式电子版，备案资料目录详见附件2）。医疗机构应当对资料真实性、完整性、规范性和可溯源性负责，并将《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件，连同其他备案材料，并逐页在文字处加盖备案医疗机构公章，一式两份报送省药品监督管理局。第十三条 备案材料符合要求的，省药品监督管理局在30个工作日内在青海省中药制剂备案管理平台公开备案号及其他信息；不符合要求的，一次性告知备案医疗机构补正相关材料，补正资料时间不计入备案时限。补正资料不符合要求的，不予备案。已取得制剂批准文号的传统中药民族药制剂，在该批准文号有效期届满后，不予再注册，符合备案要求的，可按规定进行备案。不再受理符合备案要求的传统中药民族药制剂的注册申请。通过备案后，原制剂批准文号自动注销。第十四条 公开信息包括备案制剂名称、医疗机构名称、配制单位名称、配制地址、备案时间、备案号、配制工艺路线、不良反应监测信息。传统中药民族药制剂备案中的内控制剂标准（制剂质量标准）、处方、辅料、工艺参数等资料不予公开。第十五条 青海省传统中药民族药制剂备案管理平台按备案顺序自动生成传统中药民族药制剂备案号。备案号格式为：青药制备字Z+4位年号+4位顺序号+3位变更顺序号（首次备案3位变更顺序号为000）。第十六条 传统中药民族药制剂处方不得变更，其他备案信息不得随意变更，已备案的传统中药民族药制剂，涉及中药民族药药材标准、中药民族药饮片标准或者炮制规范、炮制及生产工艺（含辅料）、包装材料、内控制剂标准、配制地址和委托配制单位变更等影响制剂质量的信息发生变更的，备案医疗机构应当提交变更情况的说明及相关证明文件、研究资料，按照首次备案的程序和要求进行变更备案。其他信息发生变更的，备案医疗机构可通过备案信息平台自行更新相应的备案信息。变更备案完成后，传统中药民族药制剂将获得新的备案号。第十七条 传统中药民族药制剂不得在市场上销售或者变相销售，不得发布医疗机构制剂广告。传统中药民族药制剂限于取得该制剂品种备案号的医疗机构使用，一般不得调剂使用，需要调剂使用的，按照国家相关规定执行。第十八条 医疗机构应当于每年1月10日前按备案程序和要求向省药品监督管理局汇总提交上一年度所配制的传统中药民族药制剂变更情形、临床使用数据、质量状况、不良反应监测等的年度报告。年度报告备案完成后，传统中药制剂备案号不变。年度报告内容将作为备案申请事项审核的重要参考。上一年度未配制的传统中药制剂也应按要求上报。长期不配制的制剂，医疗机构应主动注销相关备案信息。第十九条 医疗机构应当保留一份完整的备案材料（原件）存档备查。并进一步积累临床使用中的有效性数据，严格履行不良反应报告责任，建立不良反应监测及风险控制体系。第二十条 省药品监督管理局负责组织对全省传统中药民族药制剂品种配制、使用的监督检查。各市、州负责药品监督管理的部门对辖区内传统中药民族药制剂品种在首次备案后进行监督检查，实地确认其备案资料的真实性、准确性和完整性及实际研制、配制过程是否相符等，并负责日常监督检查。备案信息作为监督检查的重要依据。第二十一条 在监督检查中发现存在以下情形之一的，取消医疗机构该制剂品种的备案，并公开相关信息：（一）备案资料与配制实际不一致的；（二）属本细则第七条规定的不得备案情形的；（三）质量不稳定、疗效不确切、不良反应严重或者风险大于效益的；（四）不按要求备案变更信息或履行年度报告的；（五）其他不符合规定的。第二十二条 医疗机构备案资料不真实以及医疗机构未按备案资料的要求进行配制的，依据《中医药法》第五十六条进行查处。第二十三条 本实施细则自2023年4月1日起施行。此前印发的相关文件与本实施细则规定不一致的，以本实施细则为准。第二十四条 本实施细则由青海省药品监督管理局、青海省卫生健康委员会负责解释。附件：1.医疗机构应用传统工艺配制中药民族药制剂备案表2.青海省传统中药民族药制剂备案资料目录及要求3.标签（参考格式）4.说明书（参考格式）附件1医疗机构应用传统工艺配制中药民族药制剂备案表编号：声明我们保证：①本次备案遵守《中华人民共和国中医药法》《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国药品管理法实施条例》和《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》等法律、法规和规章的规定；②备案内容及所有备案资料均真实、来源合法、未侵犯他人的权益；③一并提交的电子文件与打印文件内容完全一致。如有不实之处，我们承担由此导致的一切法律后果。备案事项备案类型□ 首次 □ 变更 □ 年度报告备案事由制剂基本信息制剂名称通用名称剂型规格有效期汉语拼音处方（含辅料）处方在本医疗机构是否具有5年以上（含5年）使用历史□ 是□ 否处方中药味是否存在以下情形含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味□ 是□ 否备注含有十八反、十九畏配伍禁忌□ 是□ 否配制工艺（含辅料）功能主治用法用量辅料信息名 称生产企业执行标准包装材料信息名 称生产企业执行标准备案机构信息名 称《医疗机构执业许可证》登记号有效期限年 月 日至年 月 日《医疗机构制剂许可证》□ 有有无此配制范围□ 有编号有效期限年 月 日至 年 月 日□ 无□ 无制剂配制信息是否委托配制□ 否制剂配制地址□ 是制剂配制单位名称《医疗机构制剂许可证》□ 是编号有效期限年 月 日至 年 月 日《药品生产许可证》□ 是制剂配制地址　　联系人电话制剂配制单位法人代表（签字）　 （公章）年 月 日备案变更信息（变更备案时填写）序号历次备案号变更时间变更内容变更原因概述　　　　　年度报告信息（年度报告时填写）报告年度年 月 日至 年 月 日配制的总批次数：内控制剂标准全检不合格的批次数：使用数量：变更情形汇总变更内容变更时间对应的备案号不良反应监测情况不良事件/反应报告□ 有报告例数：□ 无风险控制主要措施□ 有主要措施：□ 无备案资料有无无需备注□《医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案表》原件□制剂名称及命名依据□立题依据和目的、同品种及其他剂型中药制剂的市场供应情况□证明性文件□标签及说明书设计样稿□处方组成、来源、理论依据以及使用背景情况□详细的配制工艺及工艺研究资料□质量研究的试验资料及文献资料□制剂的内控标准及起草说明□制剂的稳定性试验资料□连续3批样品的自检报告书□原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等□直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准□主要药效学试验资料及文献资料□单次给药毒性试验资料及文献资料□重复给药毒性试验资料及文献资料□变更研究资料□变更情形年度汇总□质量情况年度分析□使用、疗效情况年度分析□不良反应监测年度汇总□其他资料：具体资料名称：备案负责人职位电话联系人职位电话传真法定代表人（签名）（加盖公章处）　 年 月 日附件2青海省应用工艺传统中药民族药制剂备案资料目录及要求一、备案资料目录及要求（一）《医疗机构应用传统工艺配制中药民族药制剂备案表》原件备案医疗机构登录备案管理平台填报单位信息及传统中药民族药制剂信息后，《医疗机构应用传统工艺配制中药民族药制剂备案表》将自动生成，打印、签字、盖章后，扫描并上传至备案系统内。（二）制剂名称及命名依据1.备案医疗机构应当按照原国家食品药品监督管理总局颁布的《中成药通用名称命名技术指导原则》和青海省卫生健康委员会 青海省药品监督管理局印发的《青海省藏药制剂通用名称翻译指导原则（试行）》（青卫健〔2021〕141号）规定命名，包括中文名、汉语拼音名、藏文翻译名，阐释命名依据。2.制剂名称应明确、简短、规范，不得使用商品名称，不得与已批准的药品重名，不得使用容易混淆或暗示疗效功能的名称，不得有夸大功能主治的命名，不得使用含糊不清的命名，不得使用个人姓氏或名字命名，不得使用代号和外文。3.备案医疗机构需提供在国家药品监督管理局网站上的查询材料，以证明备案制剂名称与已批准注册的药品名称不重名，应避免“同名异方、同方异名”。（三）立题目的和依据。同品种及该品种其他剂型的市场供应情况1.立题目的和依据主要论述开发该制剂的科学性、合理性和必要性。针对本制剂拟定的主治病证（适应症）或适用的人群，应提供所拟主治病证的病因病机、临床表现及流行病学等方面的概况。简述拟定主治病证的治疗现状、存在的问题，现有临床治疗药物的局限性以及本制剂拟解决的问题、作用特点、临床意义及优势等。有研究报道的，应加以叙述,必要时附原文。2.同品种及该品种其他剂型的市场供应情况：应提交同品种及该品种其他剂型的市场供应情况说明，如在国家药品监督管理局的批准情况，标准收载情况，临床使用情况等，证明备案制剂不属于市场供应的品种及该品种其他的剂型。（四）证明性文件，包括1.《医疗机构执业许可证》复印件、《医疗机构制剂许可证》复印件。2.医疗机构制剂或者使用的处方、工艺等的专利情况及其权属状态说明，以及对他人的专利不构成侵权的保证书。3.直接接触制剂的包装材料和容器的注册证书复印件或核准编号。4.未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构还应当提供以下资料：（1）委托配制中药民族药制剂双方签订的委托配制合同复印件；（2）制剂受托配制单位的《医疗机构制剂许可证》或《药品生产许可证》复印件。5.备案材料真实性承诺书：医疗机构应对提交备案资料的真实性负责，并承担相应法律责任。提交真实性申明原件，加盖医疗机构公章。6.已取得批准文号的传统中药民族药制剂，还需提供制剂批准证明文件及其附件的复印件。包括与本品有关的各种批准文件，如制剂注册批件、历次补充申请批件、制剂再注册批件、统一换发批准文号文件等。附件包括上述批件的附件，如制剂质量标准、说明书、标签样稿及其他附件。7.备案申请人可以委托符合要求的机构进行制剂的研究或者进行单项试验、样品试制等。委托方应当提供与被委托方签订的委托研究合同，以及受托单位必要的资质证明。（五）说明书及标签设计样稿1.说明书和标签应符合《药品说明书和标签管理规定》（局令第24号）的要求。应当按照国家局《中药、天然药物处方药说明书撰写指导原则》的有关规定和《青海省藏药制剂通用名称翻译指导原则（试行）》技术要求印制并附设计样稿。2.说明书应至少包括：【制剂名称】（包括中文名称、汉语拼音和对应的民族语言文字）、【成份】、【性状】、【功能主治】、【规格】、【用法用量】、【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】、【贮藏】、【包装】、【有效期】、【执行标准】、【备案号】、【配制单位】（此项内容包括配制单位名称、生产地址、邮政编码、电话号码、传真号码。如有委托配制单位，应增加【委托配制单位】项，列出委托配制单位相应的上述信息）。3.在说明书标题下方应以醒目的黑体字注明“请仔细阅读说明书并在医师指导下使用”的忠告语。4.标签应当以说明书为依据，其内容不得超出说明书的范围，不得印有暗示疗效、误导使用和不适当宣传产品的文字和标识。标签除应标注配制批号、配制日期外，其内容应与说明书一致，不应超出说明书的范围；各项中文字内容较多、不能完全注明的应加注“详见说明书”字样；不可夸大疗效或突出印制部分功能主治。5.说明书和标签均需标注“本制剂仅限本医疗机构使用”字样。6.外用制剂在说明书的右上角标明专用标识“外”，内服制剂则不标。对于既可内服，又可外用的中药制剂，可不标注外用药品标识。7.【不良反应】、【禁忌】、【注意事项】依据各品种情况填写，尚不清楚的则标明“尚不明确”。【包装】必须列出药包材和包装规格，药包材按照包装材料和容器的注册证书或核准内容的名称填写，包装规格一般指最小包装的规格。【有效期】应以月为单位表述。民族药制剂应有对应民族语言文字的标签、说明书。（六）处方组成、来源、理论依据及使用背景情况1.处方组成必须列出处方中的全部药味和辅料，并按方中君、臣、佐、使或主药、辅药的顺序依次排列。处方药味若涉及炮制的应注明，炮制方法独特的应在资料中详细说明炮制方法。处方中药味用量应采用法定计量单位：重量以“g”、容量以“ml”表示。药味名称以规范的、最新版本国家药品标准中收载的名称为准。对功能主治的表述必须使用中医术语、中医病名或民族医药专业术语。2.处方量。由中药民族药饮片直接粉碎后制成的固体传统剂型（丸剂、散剂、丹剂、锭剂等）及胶囊剂，申报资料中应提供该品种的基础处方量。由中药民族药饮片经水或油提取制成的液体传统剂型（汤剂等），由中药民族药饮片经水提取制成的颗粒剂，应按制成总量提供处方量。其他由中药民族药饮片经水或油提取制成的半固体传统剂型（膏滋、膏药等），由中药民族药饮片用传统方法提取制成的酒剂、酊剂，申报资料中处方量可根据实际制备情况确定。3.用中医药理论对主治病症的病因、病机、治法进行论述，对处方的基本配伍原则（如君、臣、佐、使等）及组成药物加以分析，以说明组方的合理性。有研究报道的，应作叙述。4.本医疗机构协定处方、临床经验方应提供处方的筛选或演变过程、临床应用经验，并提供使用该处方的科室及其负责人等信息；按传统医药理论或文献研制的，应提供有关传统医药理论依据及古籍文献资料综述等；其他来源的处方如古方、秘方等应详细说明其具体出处、演变情况以及作为本医疗机构制剂临床应用的相关情况。5.医疗机构应组织专家对处方的安全性和有效性进行论证，并提供专家组成员的人员详细信息、专家论证结论及相关资料。专家组应由备案机构以外且无利益冲突的药学、药效毒理、临床等相关专业副高及以上职称专家组成，人数不少于5人。论证内容应包括制剂的安全性、有效性、科学性、合理性和必要性等，论证结论应由专家组全体成员签字确认。6.处方在本医疗机构如果具有5年以上（含5年）使用历史，备案医疗机构应提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料。形式包括但不限于医师处方、科研课题记录、临床调剂记录、发表论文等，内容应包括处方组成、使用剂量、使用时间、病例数分布、功能主治等，并提供不少于60例的相对完整的临床病历（每年不少于10例）。（七）详细的配制工艺及工艺研究资料。包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料配制工艺应做到科学、合理、可行，使制剂达到安全、有效、可控和稳定。应对整个工艺过程进行详细研究，并对工艺及工艺参数设定的合理性进行阐述。制备工艺研究资料一般应包括：制剂处方、制法、工艺流程、工艺合理性研究、中试资料及参考文献等内容。1.工艺路线的设计一般应考虑处方的特点和中药饮片的性质、制剂的类型和临床用药要求、生产的可行性和生产成本，以及环境保护的要求等。制备工艺流程图应直观、简明，并提供工艺研究确定的详细制法、工艺技术参数、设备、工艺研究资料及文献资料等内容。2.工艺合理性研究应包括剂型选择、药材的加工处理、提取、浓缩与干燥及成型工艺等。3.投料量原则上应不少于制剂处方量（以制成1000个制剂单位计）的10倍进行三批以上中试或生产规模样品的生产，提供各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。评价工艺的稳定性、可行性，并注意建立中间体的内控质量标准。（八）质量研究的试验资料及文献资料1.药材质量研究的试验资料及文献资料（1）处方中的药材，应具有法定药品标准，包括《中国药典》标准、部颁标准和青海地方标准等，配制制剂的药材均应符合相应的质量标准；处方中药材的炮制方法也应注明，与法定标准炮制方法不同的炮制品要明确提出，说明炮制的目的，提供方法依据。（2）处方中含有毒性药材时，应根据处方量和制成总量、用量等计算出毒性药材的日用量，不得超过《中国药典》和青海地方药材标准规定。2.制剂质量研究的试验资料及文献资料（1）制剂质量研究的内容应尽量全面，指导质量标准的制定，最终能控制产品的质量。质量研究的内容一般包括性状、鉴别、检查、含量测定、浸出物等项目。质量研究的具体项目、检测方法、验证内容应参照现行版《中国药典》及相关通则。（2）质量研究用样品应在三批以上中试或生产规模下生产，且处方固定、原辅料来源明确、制备工艺稳定。（3）阐述质量研究的试验项目及试验数据，并附相应图谱及文献等。（九）内控制剂标准及起草说明1.起草质量标准草案：按照现行版《中国药典》的格式，起草质量标准草案，其内容包括【制剂名称】（中文名称和汉语拼音）、【处方】、【制法】、【性状】、【鉴别】、【检查】、【含量测定】、【浸出物】、【功能与主治】、【用法与用量】、【注意】、【规格】、【贮藏】、【有效期】等项。2.制剂的质量标准应符合现行法规、技术规范、国家标准、青海地方标准等规定。处方中含有的法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味，必须建立相应的毒性成分限量检查。3.撰写质量标准草案起草说明：针对质量标准草案中列入的项目，说明确定该项目的理由及确定相应限度的依据，并附相应的图谱。（十）制剂的稳定性试验资料制剂的稳定性研究参照《中药、天然药物稳定性研究技术指导原则》执行。稳定性研究试验设计应根据不同的研究目的，结合药材的性质、剂型的特点和具体的处方及工艺条件进行。考察项目（或指标）应根据所含成分和/或制剂特性、质量要求设置，应选择在制剂保存期间易于变化，可能会影响到制剂的质量、安全性和有效性的项目，以便客观、全面的评价制剂的稳定性。一般以质量标准及《中国药典》制剂通则中与稳定性相关的指标为考察项目，必要时，应超出质量标准的范围选择稳定性考察指标。一般要求：应提供连续三批样品的试验数据；供稳定性研究的样品，必须是中试以上或生产规模的；所用包装材料和封装条件与拟上市包装一致。稳定性研究报告的申报资料应包括以下内容：（1）供试制剂的名称、规格、剂型、批号、批产量、生产者、生产日期和试验开始时间。（2）稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容器等。应明确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。（3）稳定性研究中各检测方法和指标的限度要求。（4）在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交，并附相应的图谱。（5）检测的结果应如实申报，不宜采用“符合要求”等表达。检测结果应该用每个制剂单位含有有效成分的量（或有效成分标示量的百分数），如μg、mg、g等表达，并给出其与0月检测结果比较的变化率。（6）应对试验结果进行分析并得出初步结论（贮存、包装、有效期）。（十一）连续3批样品的自检报告书应提供连续3批样品按质量标准草案进行检验的检验报告书，报告书中应含有实测数据及结果。无检验能力的医疗机构，请提交具有药品检验资质的检验检测机构出具连续3批样品的检验报告书。未取得《医疗机构制剂许可证》或《医疗机构制剂许可证》无相应制剂剂型的医疗机构，应当提供受委托配制单位出具的连续3批制剂样品的自检报告。（十二）原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等1.提供处方中所有药材的来源、质量标准、检验报告及购货发票等证明性文件复印件，实施批准文号管理的中药材、中药饮片还应提交批准证明文件及附件的复印件。明确中药饮片来源的药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。2.医疗机构配制制剂使用的辅料应当是国家药品监督管理局已经批准上市（或备案）的辅料。应提供所用辅料的来源、质量标准和检验报告书等证明性文件。（十三）直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准1.包材选择应以制剂的性质、包材的性质及制剂稳定性考核的结果为依据。配制制剂使用的直接接触制剂的包装材料和容器，应当是国家药品监督管理局已经批准上市（或备案）的药品包装材料和容器。2.提供直接接触制剂的包装材料和容器的来源、质量标准和检测报告书等证明性材料。（十四）主要药效学试验资料及文献资料1.中药民族药制剂的药效研究，以中医民族医药理论为指导，运用现代科学方法，制订具有中医民族医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法，确定合理的试验项目、检测指标、给药剂量、给药时间、对照、检测时间点等方面内容，得出试验结果和试验结论，为有效性评价提供科学依据。试验应符合药物非临床研究质量管理规范有关要求。2.备案医疗机构应提供制剂药效学试验背景、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、试验结论、参考文献等内容。3.试验报告应有试验负责人签字及试验单位盖章。（十五）单次给药毒性试验资料及文献资料1.单次给药毒性试验应参照《药物单次给药毒性研究技术指导原则》执行，并符合药物非临床研究质量管理规范有关要求。2.备案医疗机构应提供制剂试验背景、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、试验结论、参考文献等内容。3.试验报告应有试验负责人签字及试验单位盖章。（十六）重复给药毒性试验资料及文献资料1.重复给药毒性试验应参照《药物重复给药毒性研究技术指导原则》执行，并符合药物非临床研究质量管理规范有关要求。2.备案医疗机构应提供试验背景、试验目的、试验材料、试验方法、试验结果、试验结论、参考文献等内容。3.试验报告应有试验负责人签字及试验单位盖章。（十七）处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，其制剂可免报资料项目（十四）至（十六）。有下列情形之一的，需报送资料项目（十五）、（十六）：“本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史”，是指能够提供在本医疗机构连续使用5年以上的文字证明资料（如医师处方，科研课题记录，临床调剂记录等），并提供60例以上相对完整的临床病历。临床病历可以为门诊病历或住院病历，符合《处方管理办法》和《病历管理基本规范》的要求；根据病症必要时能够提供客观诊断证明，用药期间不宜合并使用同类药物，并且有用药后的随访记录；整个过程应能够反映用药的安全性及疗效，病历的收集应能完整的反映整个处方的演变过程，原始病历资料及有关证明性材料应保存完整。情形一：处方中含法定标准中标识有“剧毒”“大毒”及现代毒理学证明有明确毒性的药味；情形二：处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌。1.处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的，按照上述“资料（六）”中有关要求提交证明材料。2.法定药材标准中标注为“剧毒”“大毒”药材是指国务院《医疗用毒性药品管理办法》（1988年）颁布的毒性药材和历版《中国药典》、部颁标准、地方药材标准中标注为大毒（或剧毒）的药材，各级标准中药民族药药材的毒性大小分类不一致的，以毒性高的分类标准为依据。现代毒理学证明有明显毒性的药味可以参考国家药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》中有明显不良反应的报道。（十八）已取得制剂批准文号的传统中药民族药制剂申请备案，仅需提交资料（一）、（四）3-4、（五）、（七）、（九）、（十二）和（十三）免报范围：1.根据中医药理论组方，利用传统工艺配制（即制剂配制过程没有使原组方中治疗疾病的物质基础发生变化的），且该处方在本医疗机构具有5年以上（含5年）使用历史的中药民族药制剂，可免报资料项（十四）～（十七）。2.来源于国医大师、国家级名中医、青海省级名中医、青海省国医名师、青海省基层名中医的固定处方以及古代经典名方（经过省级卫生健康部门认定），利用传统工艺配制，在临床上使用3年以上（含3年），且能够提供医师处方、科研课题记录、临床调剂记录、病历档案（不少于60例）、诊疗手册等证明材料，经过省级药监部门评审，可以根据提供的临床资料及使用情况，免报资料项（十四）～（十七）。3.来源于我省少数民族地区，由省级卫生健康部门认定的民族医典古籍收载的经典处方，且能够提供在少数民族地区使用3年以上（含3年）、安全可靠、疗效确切的证明资料（其中病历档案不少于60例），在保持其处方、工艺不变的情况下，提供可靠的有关安全性及风险的分析评估报告，可免报资料项（十四）～（十七）。4.在减免（十四）～（十七）项资料时，如果有下列情况之一者需报送资料项目（十四）、（十五）：1.处方组成含有法定标准中标识有毒性或现代毒理学证明有毒性的药材；2.处方组成含有十八反、十九畏配伍禁忌；3.处方中的药味用量超过药品标准规定的；4.特殊人群用药：用于儿童、孕妇等特殊人群。5.“固定处方制剂”，是指制剂处方固定不变，配制工艺成熟，并且可在临床上长期使用于某一病症的制剂。备案资料应当通过“青海省传统中药民族药制剂备案管理平台”填写，同时A4纸张打印，每项材料加隔页，隔页上注明制剂名称、资料名称、试验单位名称（盖章）、试验负责人、试验完成人、试验起止日期、申请人名称（盖章）、联系人、联系电话、左上角注明该项资料编号。二、备案变更资料要求涉及中药民族药材标准、中药民族药饮片标准或者炮制规范、炮制及生产工艺（含辅料）、包装材料、内控制剂标准、配制地址和委托配制单位等影响制剂质量的信息发生变更的，备案医疗机构应当参照《医疗机构制剂注册管理办法》中的《医疗机构制剂补充申请注册事项及申报资料要求》开展相关研究，提交变更情况的说明及相关证明文件、研究资料。三、年度报告资料要求年度报告应包括上一年度医疗机构所配制的传统中药民族药制剂的配制使用情况、变更情形、质量状况以及不良反应监测等年度汇总结果及相关说明。四、已有标准的传统中药民族药制剂备案资料要求为加强备案资料规范化管理，已有标准的传统中药民族药制剂在备案时提供的资料，应当对应资料目录进行网上资料上传。（一）《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》实施前完成注册的传统中药民族药制剂该类制剂品种应当参照本次备案资料项目，根据品种实际情况，对应以下要求提交获批时相应资料或重新研究资料。原批准资料缺失的应提交新的研究资料。1.《医疗机构应用传统工艺配制中药民族药制剂备案表》原件。2.制剂名称及命名依据。3.立题目的和依据；同品种及该品种其他剂型的市场供应情况。4.证明性文件，其中文件2可以提交原注册批准证明文件。5.说明书及标签设计样稿。6.处方组成、来源、理论依据及使用背景情况。7.资料（七）详细的配制工艺。（因不再具备配制资格或条件而批准文号失效拟重新配制品种，应提交新的配制工艺研究资料，包括工艺路线、所有工艺参数、设备、工艺研究资料及文献资料。）8.质量研究的试验资料及文献资料。9.制剂标准及起草说明。10.制剂的稳定性试验资料。（因不再具备配制资格或条件而批准文号失效拟重新配制品种，应重新研究。）11.连续3批成品（样品）的自检报告书。12.原、辅料的来源及质量标准，包括药材的基原及鉴定依据、前处理、炮制工艺、有无毒性等。13.直接接触制剂的包装材料和容器的选择依据及质量标准。14.主要药效学试验资料及文献资料。15.单次给药毒性试验资料及文献资料。16.重复给药毒性试验资料及文献资料。符合备案资料要求中（十七）项下可免报部分资料的情形，按照资料要求（四）项下4的要求提交佐证资料。（二）《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》实施后完成注册的传统中药民族药制剂《医疗机构制剂注册管理办法（试行）》实施后，注册申报资料明确，注册资料保存规范。该类制剂品种注册转备案应当将原注册资料对应备案目录上传全部资料。符合备案资料要求中（十七）项下可免报部分资料的情形，按照资料要求（四）项下4的要求提交佐证资料。因不再具备配制资格或条件而批准文号失效拟重新配制品种，应对资料目录中的（七）、（十）、（十一）项内容进行重新研究。附件3XXXX丸标签(参考格式)【制剂名称】通用名称：XXXX丸汉语拼音：【成份】小檗皮 、姜黄 、 诃子（去核） 、余甘子（去核）四味药材。【性状】本品为黄棕色至棕褐色的水丸，气微腥，味苦。【功能主治】用于急慢性肾炎，前列腺炎，糖尿病及尿路感染等症。【规格】每丸重0.35g。【用法用量】嚼服或研碎开水送服。一次3～4丸，一日2-3次。【不良反应】 尚不明确。（依据实际情况书写）【禁忌】 尚不明确。（依据实际情况书写）【注意事项】（依据实际情况书写）【贮藏】密封。【生产日期】xxxx年xx月xx日【产品批号】【有效期】有效期至xxxx年xx月xx日或xxxx年xx月（默认为该月最后1天）【执行标准】【备案号】【配制单位】【委托配制单位】：生产地址：其中，功能主治、用法用量、不良反应、禁忌、注意事项不能全部注明的，应当标出主要内容并注明“详见说明书”字样。附件4XXXX丸使用说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用（参考格式）【制剂名称】通用名称：XXXX丸汉语拼音：【成份】小檗皮 、姜黄 、 诃子（去核） 、余甘子（去核） 、等四味药材。【性状】本品为黄棕色至棕褐色的水丸，气微腥，味苦。【功能主治】用于急慢性肾炎，前列腺炎，糖尿病及尿路感染等症。【规格】每丸重0.35g。【用法用量】嚼服或研碎开水送服。一次3～4丸，一日2-3次。【不良反应】 尚不明确。（依据实际情况书写）【禁忌】 尚不明确。（依据实际情况书写）【注意事项】（依据实际情况书写）【贮藏】密封。【包装】药用高密度聚乙烯塑料瓶装。每瓶100丸。【有效期】36个月【执行标准】【备案号】【配制单位】【委托配制单位】生产地址：邮政编码：电话：传真：【使用范围】本制剂仅限本医疗机构使用。相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

序号事项承办部门完成时间1《安徽省药品监管领域轻微违法行为免予处罚清单实施后行政指导意见》政策法规处2023年9月2《安徽省药品监督管理局关于实行经营乙类非处方药告知承诺制的规定》政策法规处2023年11月相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为督促企业落实化妆品质量安全主体责任，近期，国家药监局组织制定了《企业落实化妆品质量安全主体责任监督管理规定》，自2023年3月1日起施行。《规定》共五章三十三条，主要包括以下两方面内容：一是明确质量安全关键岗位要求。企业法定代表人（主要负责人）对化妆品质量安全工作全面负责，应当加强化妆品质量安全管理和相关法律法规知识学习，具备对化妆品质量安全重大问题正确决策的能力。企业质量安全负责人应当协助法定代表人承担相应的产品质量安全管理和产品放行职责；应当具备专业知识应用、法律知识应用、组织协调、风险研判等相应履职能力；应当负责组织落实本企业化妆品质量安全责任制；应当定期对本企业质量安全相关部门落实化妆品质量安全责任制情况进行评估，并将评估结果报告法定代表人。二是建立质量安全管理机制。企业应当建立基于化妆品质量安全风险防控的动态管理机制，结合企业实际，建立并执行化妆品注册备案资料审核、生产一致性审核、产品逐批放行、有因启动自查、质量管理体系自查等工作制度和机制，并对质量安全负责人加强考核培训。规范化妆品质量安全管理行为，保证化妆品质量安全！相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《河南省药品监督管理局综合处关于印发河南省中药配方颗粒标准制定工作程序及申报资料要求的通知》（豫药监综药注〔2021〕49号）要求，我局完成了第6批10个品种河南省中药配方颗粒标准草案的审评工作（详见附件）。为确保标准的科学性、合理性和适用性，现公示征求社会各界意见。公示期10日。联系人：江 娟联系电话：0371-65567270电子邮箱：hnyhzcc@163.com附件：河南省中药配方颗粒标准（第6批10个品种）公示稿2023年3月1日10个配方颗粒质量标准公示稿豫PFKL20230001柏子仁配方颗粒质量标准豫PFKL20230002炒柏子仁配方颗粒质量标准豫PFKL20230003炒川楝子配方颗粒质量标准豫PFKL20230004炒六神曲配方颗粒质量标准豫PFKL20230005醋五灵脂配方颗粒质量标准豫PFKL20230006红参配方颗粒质量标准豫PFKL20230007木瓜配方颗粒质量标准豫PFKL20230008通草配方颗粒质量标准豫PFKL20230009土鳖虫（地鳖）配方颗粒质量标准豫PFKL20230010小茴香配方颗粒质量标准相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

为持续深化“放管服”改革，全面提高政务服务效能，根据省政府电子证照应用工作部署，我局决定对医疗器械生产许可试行电子证照，现将试行期间有关事项公告如下：1.自2023年4月1日起，按照《医疗器械生产监督管理办法》提出申请并获准生产、延续、变更的医疗器械生产企业，开始发放医疗器械电子生产许可证。2.试行期间，纸质证照和电子证照同步运行，企业如需纸质证照，按原领取途径线下领取。3.此前已发放的纸质证明在有效期内依然有效。4.电子证明与纸质证明具有同等法律效力。电子证明具有即时送达、短信提醒、扫码查询、在线验证、全网共享、防伪等功能。5.正式实施医疗器械电子生产许可证的时间，另行公告。政务服务窗口电话：0731-82213687，82210162；行政审批系统技术咨询电话：0731-88633388，88633389。政务服务窗口地址：长沙市天心区银杏路6号，省政务服务大厅省药监局窗口。特此公告。湖南省药品监督管理局2023年2月28日相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各设区市市场监督管理局、卫生健康委员会、医疗保障局，自治区药监局各检查分局，各相关单位：根据国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会、国家医疗保障局《关于深入推进试点做好第一批实施医疗器械唯一标识工作的公告》（2020年第106号），《关于做好第二批实施医疗器械唯一标识工作的公告》（2021年第114号）有关部署要求，为加强医疗器械全生命周期管理，依法推进实施广西医疗器械唯一标识系统建设，结合我区实际，制定《广西推进医疗器械唯一标识系统全域工作方案》，现印发给你们，请严格遵照执行。广西壮族自治区       广西壮族自治区    广西壮族自治区药品监督管理局         卫生健康委员会         医疗保障局2023年2月27日附件：广西推进医疗器械唯一标识系统全域工作方案 广西推进医疗器械唯一标识系统全域工作方案为贯彻落实中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）精神，推进实施新修订的《医疗器械监督管理条例》，根据国家药品监督管理局、国家卫生健康委员会、国家医疗保障局《关于深入推进试点做好第一批实施医疗器械唯一标识工作的公告》（2020年第106号），《关于做好第二批实施医疗器械唯一标识工作的公告》（2021年第114号）有关工作部署，为加强医疗器械全生命周期管理，依法推进实施广西医疗器械唯一标识系统建设，广西壮族自治区药品监督管理局会同广西壮族自治区卫生健康委员会及广西壮族自治区医疗保障局联合推进广西壮族自治区医疗器械唯一标识系统全域工作，结合我区实际，特制定本工作方案。一、指导思想深入贯彻党的二十大精神，以及党中央、国务院关于实施健康中国战略和深化医药卫生体制改革的决策部署，落实“四个最严”要求，加强对医疗器械全生命周期监管，建立医疗器械唯一标识系统，实现医疗器械唯一标识在产品全生命周期各环节快速、准确识别，促进医疗器械注册、生产、经营、使用等各环节的精准化管理，形成从源头注册生产到最终临床使用全链条联动，推进医药、医疗、医保的全域应用，提高监管效能和社会治理能力，切实保障公众用械安全。二、工作目标（一）探索构建追溯体系。探索建立唯一标识在医疗器械注册、生产、流通和使用等各环节的全域实施应用，指导和督促各单位做好医疗器械唯一标识系统工作，实现医疗器械唯一标识的创建、赋予以及数据上传下载和共享功能。（二）深化三医联动。推进唯一标识在医药、医疗、医保的衔接应用，探索实现注册、生产、流通、使用、结算等信息平台的数据共享。及时总结经验，形成操作规范，推广扩大医疗器械唯一标识应用的产品范围。（三）拓展系统应用。不断探索开展唯一标识在医疗器械生产、经营、使用、支付结算等各环节实施应用，探索开展唯一性标识在医疗器械不良事件报告、产品召回等各环节的实施应用。三、实施范围（一）实施品种1.我区医疗器械生产企业注册生产的全部第三类医疗器械品种；2.鼓励我区口腔科器械、临床检验器械、体外诊断试剂等第二类医疗器械生产企业，结合自身实际，优先实施唯一标识，推动我区其他第一、二类医疗器械逐步实施唯一标识。（二）实施单位1.拟申报实施品种的注册申请人或持有实施品种注册证的注册人；2.医疗器械经营企业；3.医疗机构。四、职责分工（一）医疗器械注册人确立实施品种，按照国家药品监督管理局《医疗器械唯一标识系统规则》（2019年第66号公告），对其产品创建并赋予唯一标识；可在国家药品监督管理局网站（国家药品监督管理局医疗器械唯一标识数据库https://udi.nmpa.gov.cn/）中选择发码机构。负责向国家药品监督管理局唯一标识数据库上传相关数据，向下游企业或者使用单位提供唯一标识信息，并对数据的真实性、准确性、完整性负责。与经营企业或使用单位积极交流，探索建立在产品追溯中唯一标识的应用模式，及时评估实施效果，形成相应操作规范。（二）医疗器械经营企业探索建立医疗器械经营业务中应用唯一标识的工作流程，以及唯一标识数据库数据与医疗器械经营管理信息系统的对接操作流程，验证多码并行的操作性。参与高值医用耗材集中采购的医疗器械经营企业、为其他生产经营企业提供配送服务的医疗器械经营企业负责医疗器械唯一标识的扫码使用管理，实现对所有已赋码的产品进行扫码入库、出库，并做好与上下游单位数据衔接工作。鼓励其它医疗器械经营企业尽快参与实施唯一标识系统的运行。探索与医疗器械注册人、使用单位、监管部门的协同机制，及时反馈对接应用过程中存在的问题。（三）医疗机构研究解决唯一标识与医疗器械管理、临床应用等系统之间的衔接问题，以两码映射使用为抓手，结合医疗器械唯一标识、国家医保局耗材编码与医疗业务等系统的对接，逐步整合医疗器械采购、使用、报销、追溯等各环节信息，做好信息化管理与统计分析，完成信息化系统的改造升级，做好医疗器械唯一标识与医疗业务系统的衔接工作。（四）医疗器械行业协会广西医疗器械行业协会及时组织企业进行相关业务知识培训和政策宣贯，收集和汇总生产流通企业、使用单位、发码机构的反馈意见，提出推进建议。（五）发码机构负责开展制定针对本机构的唯一标识编制标准及指南，指导医疗器械注册人开展唯一标识创建、赋码工作，验证本机构唯一标识编制标准符合国家药品监督管理局制定的相关标准，建立唯一标识发码服务体系和服务机制，解决企业发码过程中的相关问题，并确保唯一标识的唯一性，验证唯一标识在流通、使用等环节可识读性。（六）药品监督管理部门自治区药监局统筹指导唯一标识实施工作，协调相关单位研究解决唯一标识实施过程中出现的问题，做好与国家药品监督管理局的工作衔接，探索唯一标识在医疗器械全生命周期监管和追溯等工作中的应用。自治区药监局及检查分局指导督促自治区内相关医疗器械注册人做好唯一标识数据上传、维护和更新等工作，探索唯一标识在日常监管工作中的应用。各设区市市场监督管理局督促相关医疗器械经营企业落实唯一标识在经营环节的系统建设工作。鼓励其他医疗器械经营企业尽快参与实施唯一标识系统的运用。（七）卫生健康管理部门自治区卫生健康委员会同自治区药监局、自治区医疗保障局组织使用单位参与试点工作，自治区卫生健康委负责指导辖区内医疗机构积极应用唯一标识，加强医疗器械在临床应用中的规范管理。各市、县（市、区）卫生健康委（局）要指导辖区内医疗机构积极应用唯一标识，加强医疗器械在临床应用中的规范管理。（八）医疗保障部门自治区医疗保障局根据医保标准化建设的要求，联同自治区药监局、自治区卫生健康委员会做好医保定点医疗机构医用耗材代码与医疗器械唯一标识的衔接工作，并积极向国家医疗保障局反馈；负责研究医疗器械唯一标识实施品种在集中采购、医保结算领域的衔接应用工作，根据需要协调医疗器械唯一标识系统与自治区医药集中采购平台进行对接。五、工作要求（一）加强组织领导。医疗器械唯一标识系统是一项重要的系统性工程，是提高医疗器械监管效能、提升卫生管理效率和推进医疗卫生体制改革的关键举措。其中，医疗器械唯一标识与医保医用耗材代码的衔接，是三医联动创新管理模式的重要方式，各实施企业和单位要高度重视，指派专人负责，确保工作顺利开展。（二）落实部门职责。各单位应加强协作配合，认真做好涉及本部门的医疗器械唯一标识实施相关工作，做到信息互通、资源共享，形成工作合力。（三）保障数据质量。生产企业要严格按照《医疗器械唯一标识系统规则》的要求开展医疗器械唯一标识编码赋码，并保障在国家药监局医疗器械唯一标识数据库中上传数据真实、完整。（四）汇报工作进展。广西医疗器械行业协会要及时收集和汇总生产企业、流通企业、使用单位、发码机构的反馈意见及相关业务培训情况，并形成书面报告，于每年年底之前报送自治区药监局审批注册处。发码机构协助广西医疗器械行业协会完成相关工作。六、联系方式自治区药监局审批注册处，电话：0771-5854946；自治区药监局医疗器械监管处，电话：0771-5845639；自治区卫生健康委员会医政医管处，电话：0771-2803623；自治区医疗保障局（自治区医保中心待遇审核科），电话：0771-5881060。广西医疗器械行业协会秘书处，电话：0771-5858261。七、其他本方案自发布之日起实施，如果国家相关部门对实施医疗器械唯一标识工作有新的要求，按有关规定执行。附件：1.医疗器械唯一标识基础知识 2.医疗器械生产企业实施唯一标识流程图示例 3.医疗器械经营企业实施唯一标识流程图示例 4.医疗机构实施唯一标识流程图示例附件1附件2附件3附件4相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

根据《中华人民共和国药品管理法》《国家药监局 国家中医药局 国家卫生健康委 国家医保局关于结束中药配方颗粒试点工作的公告》（2021年第22号）有关规定，按照《国家药监局关于发布〈中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求〉的通告》（2021年第16号）《河北省中药配方颗粒标准制定工作程序及申报资料要求（试行）》《河北省中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求（试行）》《关于规范省外已发布中药配方颗粒质量标准转化为本省试行标准工作程序的通告》有关要求及国家药品标准规定的相关程序，我局组织完成了第五批26个中药配方颗粒质量标准（试行）的审定工作，现予以发布，自2023年3月1日起实施。如国家颁布实施同品种配方颗粒药品标准，我省相应中药配方颗粒质量标准即行废止。特此公告。附件：河北省中药配方颗粒质量标准（试行）品种目录河北省中药配方颗粒质量标准（试行）26个河北省药品监督管理局2023年2月24日河北省中药配方颗粒质量标准（试行）品种目录序号品种名称001阿胶配方颗粒002半枫荷配方颗粒003蚕沙配方颗粒004沉香配方颗粒005川木通（小木通）配方颗粒006醋艾炭配方颗粒007醋没药（天然没药）配方颗粒008独脚金配方颗粒009茯神配方颗粒010龟甲胶配方颗粒011鬼箭羽配方颗粒012海风藤配方颗粒013鸡矢藤配方颗粒014焦六神曲配方颗粒015橘叶配方颗粒016六月雪（白马骨）配方颗粒017龙葵配方颗粒018龙眼肉配方颗粒019芦荟配方颗粒020马勃（大马勃）配方颗粒021蜜金樱子配方颗粒022牛大力配方颗粒023桑螵蛸（大刀螂）配方颗粒024使君子配方颗粒025夏天无配方颗粒026制天南星（天南星）配方颗粒相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。

各地、州、市市场监督管理局、公安局、邮政管理局：为进一步强化我区复方地芬诺酯片、复方曲马多片、氨酚曲马多片以及右美沙芬口服单方制剂、依托咪酯注射剂的监督管理，严厉打击违法违规行为，有效遏制上述药品流入非法渠道和滥用，杜绝对公众特别是青少年身心健康和生命安全的危害，保障公众用药安全，根据《国家药监局综合司公安部办公厅国家邮政局办公室关于进一步加强复方地芬诺酯片等药品管理的通知》（药监综药管〔2023〕13号）要求，自治区药监局、公安厅、新疆邮政管理局全面加强对上述药品的联合监管，形成《关于进一步加强复方地芬诺酯片等药品管理的通知》，现印发你们，请认真贯彻执行。自治区药品监督管理局 自治区公安厅 新疆邮政管理局2023年2月25日（公开属性：主动公开）附件：新药监药[2023]39号（关于进一步加强复方地芬诺酯片等药品管理的通知，联合发文）附件相关推荐CIO提供以下相关文库下载、合规服务以及线上培训课程学习。